HU211163A9 - Substituted salicylic acids - Google Patents
Substituted salicylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU211163A9 HU211163A9 HU95P/P00492P HU9500492P HU211163A9 HU 211163 A9 HU211163 A9 HU 211163A9 HU 9500492 P HU9500492 P HU 9500492P HU 211163 A9 HU211163 A9 HU 211163A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- hydrogen
- reaction mixture
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-2-methoxyquinolin-6-yl)-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical group C=1C=C2N=C(OC)C(CC)=CC2=CC=1C(=O)C1CCC(OC)CC1 IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 120
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 41
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical group OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 15
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 14
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 14
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 10
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-pyridin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 5
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHAJZNBLNBPKEL-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 OHAJZNBLNBPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=C(F)C=C1O FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonyl chloride Chemical group CC1=NOC(C)=C1S(Cl)(=O)=O GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVJOPMZYLFONJ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 ZJVJOPMZYLFONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJMCAMIBHVJHI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 SSJMCAMIBHVJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLQHSSKMRVRVHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 ZLQHSSKMRVRVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJURZUDJCCSXDC-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 GJURZUDJCCSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDBJXQPUVPCZND-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 HDBJXQPUVPCZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHXPUUHDYWONM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2(C=CC(S(O)(=O)=O)=CC2)I)C=CC=C1 Chemical compound CC1=C(C2(C=CC(S(O)(=O)=O)=CC2)I)C=CC=C1 LRHXPUUHDYWONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N ammonium iodide Chemical compound [NH4+].[I-] UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1.CCCCN(CCCC)CCCC GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-ethynylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NIHLYLFBHPTQIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC=1C(=NC=CC=1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N NIHLYLFBHPTQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVWXOQIORBNPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)-n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC(C)(C)O)C=C1 NRVWXOQIORBNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUELKANZXNORJO-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-n-pyridin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 SUELKANZXNORJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVPAYCOPULQCA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,2-oxazol-2-amine Chemical compound CC1=CCN(N)O1 JQVPAYCOPULQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNSYUDBKSJFHW-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1=C(C(=O)OCC)C=C(C=C1)CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C(=O)OCC)C=C(C=C1)CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)Cl CQNSYUDBKSJFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJVCHOJBKSFKT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O DZJVCHOJBKSFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFFXTSAYSCYPK-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 PVFFXTSAYSCYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKAAQSFILNZSC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC=C1)C1(CC=CC=C1)C#C Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)C1(CC=CC=C1)C#C DLKAAQSFILNZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRNPPNVIVIBQT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC=C1)C1(CC=CC=C1)I Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)C1(CC=CC=C1)I PFRNPPNVIVIBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRJAYHDQANKAH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C2(CC=C(C=C2)S(=O)(=O)O)C#C[Si](C)(C)C Chemical compound CC1=CC=CC=C1C2(CC=C(C=C2)S(=O)(=O)O)C#C[Si](C)(C)C ZTRJAYHDQANKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHAFTHIXQMEHX-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=C(C=CC1)S(=O)(=O)N)C1=NC=CC=C1 Chemical compound CC=1C(=C(C=CC1)S(=O)(=O)N)C1=NC=CC=C1 VQHAFTHIXQMEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWKUYANNAJPYEL-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)O.FC1=CC(=C(C(=O)OCC)C=C1)O Chemical compound FC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)O.FC1=CC(=C(C(=O)OCC)C=C1)O YWKUYANNAJPYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMDEQPWCIPMNN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C(=O)OCC)C=C1)O.FC1=CC(=C(C(=O)OCC)C=C1I)O Chemical compound FC1=CC(=C(C(=O)OCC)C=C1)O.FC1=CC(=C(C(=O)OCC)C=C1I)O MAMDEQPWCIPMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNIKSBQQWZTVRI-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=O)OCC(C)C)C=C(C=C1)I.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound OC1=C(C(=O)OCC(C)C)C=C(C=C1)I.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O YNIKSBQQWZTVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- JOCVRAGLQJDRAO-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].CC(C)COC(=O)c1cc(C=Cc2ccc(cc2)S([O-])(=O)=O)ccc1O.CC(C)COC(=O)c1cc(C=Cc2ccc(cc2)S([O-])(=O)=O)ccc1O Chemical compound [K+].[K+].CC(C)COC(=O)c1cc(C=Cc2ccc(cc2)S([O-])(=O)=O)ccc1O.CC(C)COC(=O)c1cc(C=Cc2ccc(cc2)S([O-])(=O)=O)ccc1O JOCVRAGLQJDRAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTTHFKVYULBWAE-UHFFFAOYSA-N [phenyl(propyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CCC)C1=CC=CC=C1 BTTHFKVYULBWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- WTSSRZUUXRDFPD-UHFFFAOYSA-N azane;4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 WTSSRZUUXRDFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical group 0.000 description 1
- MDTHTJUOXLGIRF-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 MDTHTJUOXLGIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNFQYLRYCQTBEP-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dibenzoate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 QNFQYLRYCQTBEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C=C GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(4-methylphenoxy)sulfonylphenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethynyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OUXAMGADSWZSFV-UHFFFAOYSA-N ethynyl benzoate Chemical compound C#COC(=O)C1=CC=CC=C1 OUXAMGADSWZSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=CC=C1O SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQRNNVMBJNSFD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(C(=O)OC)=C1 UYQRNNVMBJNSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CURCMGVZNYCRNY-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;iodide Chemical compound I.CN(C)C CURCMGVZNYCRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Régóta ismert, hogy az olyan vegyületek, amelyek a benzolszulfonsavrész gyűrűjéhez -N=N- (=-A-) redukciós úton lehasítható hídon keresztül kapcsolódó szalicilsav-szerkezetet tartalmaznak, és a benzolszulfonsav-származék amidéit aminocsoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűt is tartalmaz, és a heterociklusos gyűrű konjugált kettőskötéseket tartalmaz, gyógyászati hatásúak az ulceratív kolitis és a reumatoid artritisz és egyéb autoimmun betegséggel szemben. Erre vonatkozó irodalmak a következők: Askelöf és munkatársai, US-A 2 396 145, Agback és Lindblom, US-A 3 915 951, T. Pullar: Br. J. Clin. Pharmacol., 30. kötet, 501-510. oldal (1990), I. G. Tumanova, la A. Sigidin: Ter-Arkh., 59. kötet, 80-83. oldal (1987), S. Pacheco, K. Hillier, C. L. Smith, Brazílián J. Med. Bioi. Rés., 23. kötet, 1323-34. oldal (1990) és C. Astbury, 1 Hill, J. R. Lowe, D. Campbell, H. A. Bírd, British J. Rheumatology. 29. kötet, 465-467. oldal (1990). Autoimmun betegségeket ismertet és mutat be többek között I. Roitt, J. Brostoff, D. Male: Immunology, 2. kiadás, 1989.
Az említett gyógyhatással rendelkező legjobb ismert vegyület a szulfaszalazin. A szulfaszalazin analógjait is leírták, de egyik sem alkalmas gyógyszerként. A szulfaszalazin gyógyászatilag hatásos az autoimmun betegségek kezelésére, ilyenek például a reumatoid artritisz, az ulcerativ colitis, az ankylosis spondylitis, a reaktív artritisz, a pszoriázis és a pszoriázis artritisz. Erre vonatkozó irodalmak a következők: D. R. Porter és H. A. Capell: Bailliers Clin. Rheumatol., 4. kötet, 535-551. oldal (1990), Μ. B. Ferraz, P. Tugwell. C. H. Goldsmith és E. Atra: J. Rheumatol., 17. kötet, 14821486. oldal (1990), A. K. Gupta, C. N. Ellis, Μ. T. Siegel, E. A. Duell, C. Ε. M. Griffiths, T. A. Hantikon, B. ]. Nickoloff és J. J. Voorhees: Arch. Dermatol., 126. kötet, 487-493. oldal (1990), G. Watkinson: Drugs, 32. kötet, 1. kiegészítés. 1-11. oldal (1986).
A reumatoid artritisz kezelésére leírt gyógyszerek általában gyulladáscsökkentő gyógyszerek, ún. NSAID-vegyületek (Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek). Ezek a hatóanyagok a betegségek tüneteit csökkentik. A szulfaszalazint betegség módosító hatóanyagként is ismerik. Hasonló típusú hatóanyagok az aranysók, a penicillamin, a klorokin és az immunoszuppresszív hatóanyagok, a metotrexát, az azatioprin és a ciklofoszfamid, amelyeknek a szerkezete lényegesen különbözik egymástól.
Számos modellrendszer ismert az autoimmun megbetegedések kezelésére potenciálisan alkalmas hatóanyagok vizsgálatára. Az NSAID-vegyületek legfontosabb tulajdonságát képezi ezekben a modellrendszerekben a vegyületnek a prosztaglandin-szintézist és az ezzel kapcsolatos biológiai hatásokat gátló képessége.
A szulfaszalazin radikálisan különbözik az NSAIDhatóanyagoktól a modellrendszerekben mind klinikailag, mind kísérletileg. A szulfaszalazinra számos olyan modell jellemző, amely a betegséget módosító hatóanyagra vonatkozik. így például az immunkompetens és gyulladásgátló sejtek aktiválását a szulfaszalazin befolyásolja, mivel gátolja a T-limfociták aktiválást és szaporodását, továbbá a granulociták aktiválását, és a mediátorok felszabadulását.
A szulfaszalazin klinikai hatása ulceratív kolitisz kezelése esetén az 5-amino-szalicilsavnak tulajdonítható, amely az anyamolekula reduktív hasítása révén keletkezik a vastagbélben. Egyidejűleg szulfapiridin is keletkezik. Más autoimmun betegségeknek, így például a reumatoid artritisznek a kezelése során a hatásos komponens az érintetlen szulfaszalazin molekula, vagy a szabaddáváló szulfapiridin, vagy legvalószínűbben mindkettő. A szulfaszalazin szekunder hatásai lényegében a szabaddáváló szulfapiridin hatásával rokonok.
Új típusú szulfaszalazin-analógot találtunk, amely jó biológiai hozzáférhetőségű, és az autoimmun betegségek, így a reumatoid artritisz és az ulceratív kolitisz tanulmányozására vonatkozó modellben hatásos. Az analóg vegyületek az előzőekben ismertetett szerkezettel rendelkeznek, de az azocsoportot (A) olyan híd helyettesíti, amely stabil in vivő a hidrolízissel és/vagy a redukcióval szemben például a vastagbélben. Ezek a vegyületek újak. így tehát találmányunk tárgyát képezik az (1) általános képletű vegyületek.
Het-NR-SO2-Ph'-A-Ph2(COOH) (OH) (I) és tautomer alakjaik, sóik, valamint szolvátjaik, és adott esetben a karboxilcsoporton képzett 1-6 szénatomos alkilésztereik.
Az (I) általános képletben Hét jelentése az előzőek szerint definiált heterociklusos gyűrű, Ph1 jelentése benzolgyűrű, Ph2(COOH) (OH) jelentése egymáshoz képest orto-helyzetben karboxil- és hidroxilcsoportot tartalmazó benzolgyűrű, R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport. Hét, Ph1. Ph2(COHH) (OH) és az A híd lehet helyettesített.
A vegyületekre az jellemző, hogy az A híd olyan, hogy stabil hidrolízissel és/vagy redukálással szemben biológiai rendszerekben. A jelentése előnyösen egyenes szénláncú, legfeljebb három szénatomos (-C-CC-) csoport, amely szén-szén egyszeres, kétszeres vagy háromszoros kötést, és adott esetben egy oxo-csoportot (=0) tartalmaz a lánc egyik szénatomján. A „hidrolízissel és/vagy redukálással szemben stabil” kifejezés azt jelenti, hogy az A híd nem tartalmaz nitrogén-nitrogén kötést, így azo-kötést, és adott esetben hidrolízissel szemben érzékeny észter- vagy amidkötést a Ph1 és Ph2 csoportok között.
A és SO2 előnyösen para- vagy meta-helyzetben helyezkedik el egymáshoz viszonyítva Ph'-en, és a hidroxilcsoport és A para-helyzetben helyezkedik el Ph2-n.
A találmány szerint Ph1 jelentése előnyösen 1,4vagy 1,3-helyettesített benzolgyűrű, és Ph2(COOH) (OH) jelentése orto-karboxil-hidroxil-helyettesített fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, vagy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal is helyettesítve lehet a 3-, 4vagy 6-helyzetben. -A- jelentése -C=C-, -CH=CH-, -CH2CH2-. -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, -CH2COcsoport.
HU 211 163 A9
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint a Hét heterociklusos gyűrő 5- vagy 6-tagú, és kettő vagy három konjugált kettőskötést tartalmaz. A heterociklusos gyűrű Hét jelentésében lehet monociklusos vagy biciklusos. Hét jelentése előnyösen (R,, R2, R,)-Het'ahol Het'-jelentése n
ahol a N=C- csoportnak szakad vegyértéke az NR molekularészhez kapcsolódik, és X jelentése (i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NHN=CH-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NHCH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-,
-CH=N-NH- vagy (ii) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CHCH=CH- képletű csoport, ahol a vastaggal kiemelt (H) szomszédos hidrogénatomok helyettesítve lehetnek -CH=CH-CH=CH- képletű csoporttal, és így biciklusos szerkezetet alkotnak.
Hét'jelentése különösen előnyösen piridin.
Rjelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
R,. R2 és R3 a Hel' csoport szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensek. Jelenthetnek hidrogénatomot, rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, hidroxil-, ciano-, karboxilcsoport, rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot, rövid szénláncú, 1-7 szénatomos acilcsoportot, így acetil-, benzoil-, fenil-, benzilcsoportot, és a benzolgyűrűk helyettesítve lehetnek.
Leírásunkban és az igénypontokban a rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú acilcsoport kifejezések
1-6, illetve 1-7 szénatomos csoportokat jelentenek, amelyek adott esetben az előzőek szerint helyettesítettek. A jelentése -CsC-, adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített transz- vagy ciszCH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, —CO—, -CH2-CO-, -CH2-, előnyösen -C^Cvagy transz-CH=CH- képletű csoport.
A találmány szerint Hét1 jelentése előnyösen piridin, A jelentése előnyösen -ÖC- vagy -CH=CHképletű csoport.
R3 jelentése metilcsoport, előnyösen a piridingyürű -NRSO2 szubsztituenséhez képest orto-helyzetű és jelentése hidrogénatom.
Ph2 jelentése C6H6R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint tautomer alakjaik és alkálifémekkel, előnyösen nátriummal, kalciummal vagy magnéziummal képzelt sóik, vagy gyógyászatilag elfogadható aminokkal képzett sóik, így kristály szolvátjaik, amelyek például gyógyászatilag elfogadható oldószereket, így vizet, acetont és etanolt tartalmaznak, valamint gyógyászati készítményeik.
A találmány tárgyát képezi a vegyületeknek hatóanyagként elsődlegesen autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazása a szulfaszalazin alkalmazásával analóg módon, továbbá potenciálisan más gyulladásos tünetek kezelésére történő alkalmazása is. Találmányunk tárgyát képezi a vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása, amelyeket a már említett orvosi indikációs területeken használhatunk.
A találmány szerinti vegyületek biológiai rendszerekben immunmoduláló hatásúak, például gátolják az immunkompetens és gyulladásos sejtaktiválódást, farmakológiai hatásirányukban hasonlóak a szulfaszalazinhoz, de gyakran annál sokkal aktívabbak. így tehát a találmány szerinti vegyületek potenciális hatóanyagok az autoimmun megbetegedések kezelésére, mint amilyen a reumatoid artritisz, az ulcerativ kolitis, az akynolízis, a spondylitis, a reaktív artritisz, a pszoriázis, a pszoriázis artritisz, a Morbus Crohn-féle megbetegedés, az izomgyengeség, a Sjörgrens-szindróma, a szisztematikus lupus erythematosus és a krónikus asztma. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók más megbetegedések, különösen olyanok kezelésére is, amelyek immunológiai alapúak, függetlenül attól, hogy a vegyületeknek ilyen téren történő alkalmazása ismert vagy nem.
Mivel a találmány szerinti új vegyületekből nem képződhet szulfapiridin vagy más toxikus analóg, a vegyületek nagy valószínűséggel nem mutatnak a szabad szulfapiridinre jellemző mellékhatást. Kísérleteink azt mutatták, hogy a laboratóriumi állatok gyakran sokkal jobban felhasználhatók a találmány szerinti vegyületekkel végzett biológiai kísérletekben, mint a szulfaszalazinnal vagy ennek analógjaival végzett kísérletekben.
Összefoglalva, a találmány szerinti vegyületek nagyon jól alkalmazhatók az autoimmun megbetegedések gyógyítására, az új találmány szerinti vegyületek többféle módon állíthatók elő.
Egyik eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet (R,, R2, R,)-Het'-NR-SO2-Ph ’-X (II) egy (III) általános képletű vegyülettel
Y-C6H2-R4, (COORj) (OH) (II) reagáltatunk, ahol R, R|, R2, R,, R4, Ph’ és Hét'jelentése a megadott, R5 jelentése hidrogénatom, vagy előnyösen legfeljebb 6 szénatomos, rövid szénláncú alkilcsoport, és X és Y jelentése -OCH és R|-; Z, és HOC-; -CH=CH2 és Z,-; Z, és -CH=CH2- -CO-CH, és HCO-; -COH és CH,-CO-; -CH2COZ2 és H-; -CHO és Z3CH2-; illetve Á2H2Z, és HCO-; ahol Z] jelentése bróm- vagy jódatom, Z2 jelentése halogénatom, előnyösen klór3
HU 211 163 A9 atom és Z3 jelentése Wittig-típusú szerves foszforvegyületből származó maradék, például trifenil-foszfónium-csoport vagy dialkil-foszfonát-csoport.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket ismert módon reagáltatjuk, majd abban az esetben, ha R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a kapott terméket hidrolizáljuk, előnyösen alkálifém-hidroxid jelenlétében, majd az így kapott terméket megsavanyítjuk, majd izoláljuk.
Ha X és Y jelentése -CsCH- csoport és Z, vagy Z, és HC^C- képletű csoport, az előbb említett reakciót előnyösen az úgynevezett Heck-féle reakció módjára folytatjuk le, amelyben palládium-vegyülettel és rézvegvülettel lefolytatott katalízist alkalmazunk bázis és oldószer jelenlétében. A palládium vegyület lehet például diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium, diklórbisz[trisz(2-metil-fenil)]palládium vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium. A megfelelő palládium-vegyületet adott esetben in situ állítjuk elő, például palládium-kloridot vagy palládium-acetátot trifenil-foszfinnal trisz(2-metil-fenil)-foszfinnal vagy 1,3-bisz(difenilfoszfinoj-propánnal, stb. reagáltatva. Megfelelő rézvegyületek a réz(I)-jodid és a réz(I)-bromid. Megfelelő bázisok az aminok, előnyösen a tercier-aminok, így például a trietil-amin vagy a tributil-amin, vagy más szervetlen vagy szerves bázisok, így például a nátriumhidrogén-karbonát vagy a nátrium-acetát. Megfelelő oldószerek például az Ν,Ν-dimetil-acetamid, az N,Ndimetil-formamid. az etanol, az aceton, a tetrahidrofurán, a dioxán, a loluol, előnyös az Ν,Ν-dimetil-acetamid.
Ha X és Y jelentése -CH=CH2 és Zh illetve Zj és -CH=CH2 képletű csoport, a reakciót előnyösen az úgynevezett Heck-féle reakció módjára folytatjuk le palládium-vegyületet katalizátorként alkalmazva bázis és oldószer jelenlétében. Megfelelő palládium-vegyületek a kétértékű szervetlen vagy szerves palládiumsók, például a palládium(II)-klorid és palládium(II)-acetát. A sókat adott esetben a szokásos Jigandumokkal stabilizálhatjuk. például trifenil-foszfinnal például diklórbisz(trifenil-foszfin)-palládium formájában. Nulla vegyértékű palládium-vegyület is használható, így például bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium. Megfelelő bázisok a tercier-aminok, így például a trietil-amin vagy a szervetlen bázisok, így a nátrium-hidrogén-karbonát és a nátrium-acetát. Megfelelő oldószerek például az Ν,Νdimetil-acetamid, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a toluol, a tetrahidrofurán, a dioxán és az aceton, stb.
Az (Rj. Rj. Rj)-Het'-NR-SO2-Ph'-X általános képletű vegyületek, ahol X jelentése etenil-csoport, többféle módon állíthatók elő, ezek mind ismert eljárások, de a vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az (R|, R2, R3)-Het'-NR-SO2-Ph'-X általános képletű vegyület - ahol X jelentése bróm- vagy jódatom etilénnel reagáltatjuk katalitikus mennyiségű palládium-vegyület, bázis és oldószer jelenlétében, ahol a katalizátorok és az oldószerek a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál megadottakhoz hasonlóak. További eljárás lehet a megfelelő etinil-vegyületnek gázhalmazállapotú hidrogénnel történő részleges redukálása ilyen célra megfelelő katalizátor jelenlétében.
Az X helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő, például a megfelelő halogén-benzolszulfonil-kloridból megfelelő heterociklusos aminnal, bázis, például piridin vagy heterociklusos amin feleslege jelenlétében.
Ha a (II) és (III) általános képletben X és Y jelentése -CO-CH, és HCO- vagy -CHO- és CH3-COképletű csoport, a reakciót ismert módon folytatjuk le oldószer és bázis vagy sav kondenzálószer jelenlétében. Megfelelő bázisok például a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid. Megfelelő savak az erős ásványi savak, így a sósav és a kénsav. Megfelelő oldószerek a víz, a rövid szénláncú alkoholok vagy ezek elegye. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése -CO-CH3 vagy -CHO képletű csoport, ismert módon állíthatjuk például úgy elő, hogy a megfelelő formil-benzolszulfonil-kloridot vagy acetil-benzolszulfonil-kloridot megfelelő heterociklusos aminnal reagáltatjuk bázis, például piridin vagy heterociklusos amin feleslege jelenlétében.
Ha a (II) általános képletben X és Y jelentése -CH2COZ2 és hidrogénatom, a reakciót ismert módon Friedel-Crafts-féle eljárásban folytatjuk le Lewis-sav, előnyösen alumínium-klorid jelenlétében, inért oldószerben, így például klórozott szénhidrogénben. Az X helyén -CH2COZ2 általános képletű csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket ismert módon például ügy állítjuk elő, hogy a megfelelő alkoxi-karbonil-benzolszulfonil-kloridot megfelelő heterociklusos aminnal reagáltatjuk bázis, például piridin, vagy heterociklusos amin feleslegének jelenlétében, majd a kapott intermedier amin-vegyületet a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk, és ezt ismert módon, például tionil-kloriddal vagy foszfor-halogeniddel halogénezzük.
A találmány szerinti vegyületek másik előállítása módja szerint egy (IV) általános képletű vegyületet (R|, R2, R3)-Het'-NRH (IV) egy (V) általános képletű vegyülettel
Cl-SO^Ph'-A-QiHr-R^COORj) (ORJ (V) reagáltatjuk, ahol Hét', Ph1, R, R,, R2, R3, R4 és Rs jelentése a megadott, és R6 jelentése rövid szénláncú acilcsoport, előnyösen acetil-csoport, vagy alifás vagy aromás szulfonsavból származó csoport, előnyösen metilszulfonil- vagy p-toluol-szulfonil-csoport. A reakciót bázisos kondenzálószer és oldószer jelenlétében folytatjuk le, ahol a bázisos kondenzálószer lehel a (IV) általános képletű vegyület feleslege, vagy előnyösen szerves bázis, például piridin. A kapott intermedier vegyületet bázissal katalizált hidrolízisnek vetjük alá, előnyösen alkálifém-hidroxidot használunk vízben. Az (V) általános képletű vegyületet ismert módon állítjuk elő a megfelelő szulfonsavnak vagy alkálifém-szulfonát-származékának megfelelő klórozószerrel, például tionil-kloriddal történő reagáltatása útján N.N-dimetil4
HU 211 163 A9 formamid jelenlétében. A szulfonsavat ismert módon állítjuk elő az előzőekben ismertetett általános eljárások szerint, előnyösen a megfelelő etinil- vagy etenilaril-vegyületnek aril-jodiddal vagy aril-bromiddal történő reagáltatása útján.
A találmány szerinti vegyületek előállításának harmadik módja szerint a találmány szerinti vegyületekben lévő A hidat vagy az ennek megfelelő (VI) általános képletű intermedier vegyületben lévő hidat ismert módon másik híd-elemmé alakítjuk, adott esetben ezt követően az intermediernek a végtermékké történő átalakításával. Ilyen átalakítás történhet a (VI) általános képletű vegyülethez (R„ R2, R3)-Hrt'-NR-SO2Ph,-A-C6H2-R4 (COOR7)(OR8) (VI) víznek az adagolásával. A képletben R, R,, R2, R3, Hét', Ph1, R4 jelentése a megadott, R7 jelentése hidrogénatom vagy R5, ahol R5 jelentése a megadott, R8 jelentése hidrogénatom vagy Ahol R6 jelentése a megadott, és -A-jelentése -C=C- képletű csoport. így olyan (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében A=-CH2CO- képletű csoport. Az így kapott, hármaskötést tartalmazó vegyülethez vizet adagolunk ásványi sav vagy erős szerves sav, előnyösen hangyasav jelenlétében, adott esetben fémsók, így például higany- vagy palládiumsók jelenlétében, majd ezt követően lúgos hidrolízist folytatunk le, ha R7 és/vagy Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő. Másik módszer szerint az olyan (VI) általános képletű vegyületet. ahol R. R,, R2, R3. Hét', Ph1, R4, R7 és Rs jelentése a megadott, és -A- jelentése -CH2CO képletű csoport, megfelelő olyan vegyületté redukáljuk, ahol -A-jelentése -CHiCHOH- képletű csoport, majd ezt a vegyületet ásványi savval kezeljük, így a vizet elimináljuk, és olyan vegyületeket kapunk, ahol -A- jelentése -CH=CH- képletű csoport, és ezután lúgos hidrolízist folytatunk le, ha R7 és/vagy R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Egy harmadik eljárás szerint a (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, R,, R2, R3, Hét', Ph1, R4, R7 és Rs jelentése a megadott, és -A- jelentése -CsC- vagy -CH=CH- képletű csoport, ismert módon katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő olyan vegyületté redukáljuk, ahol -A- jelentése -CH2-CH2- képletű csoport, majd a kapott vegyületet abban az esetben, ha R7 és/vagy R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő, lúgosán hidrolizáljuk.
A találmány szerinti vegyületek sóit előállíthatjuk például úgy, hogy először előállítjuk a megfelelő savat, majd a savat a megfelelő sóképző vegyülettel reagáltatjuk, így például fém-hidroxiddal vagy szerves aminnal oldószer, előnyösen víz vagy víznek és egy vagy több szerves oldószernek vagy adott esetben csak szerves oldószemek a jelenlétében. Ha a só nem jól oldódik az alkalmazott oldószerben, a sót előnyösen az oldószerből kristályosítjuk, és szűréssel vagy más módszerrel izoláljuk. Ha a rosszul oldódó só alkálifémsó, előnyösen nátrium- vagy káliumsó, akkor a védőcsoportok eltávolítására szolgáló hidrolízises lépést lefolytathatjuk úgy. hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, és a kívánt sót közvetlenül az elegyből kristályosítjuk. Ha a só viszonylag jól oldódik az alkalmazott oldószerben, a sót előnyösen ekvimoláris mennyiségű reagensek reagáltatásával állítjuk elő, majd az oldószert lepároljuk.
Bizonyos esetekben a vegyületek az oldószerrel szolvátokat képezhetnek. A szolvátok meghatározottmennyiségű oldószert tartalmaznak, és ezek is találmányunk tárgyát képezik, ha az oldószerek gyógyászatilag elfogadhatóak. Ilyen oldószerek például a víz, az aceton és az etanol. A szolvátokat az oldószerekből vagy adott esetben ezeknek más oldószerekkel képzett elegyéből történő kristályosítással állítjuk elő. Adott esetben a kristályosítást lefolytathatjuk úgy, hogy a vegyület oldható sóját szolvátképző oldószer jelenlétében savanyítjuk meg.
Találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek a különösen orális alkalmazásra megfelelő (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák adott esetben orális felhasználásra alkalmas szerves vagy szervetlen inért hordozóanyaggal és/vagy egyéb szokásos adalékanyaggal együtt. A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületnek a megfelelő hordozóanyaggal és/vagy egyéb adalékanyaggal történő összekeverése, majd ennek a keveréknek a kívánt galenikus formává történő alakítása útján. Az oldatokat és szuszpenziókat gyógyászatilag megfelelő adalékanyagok felhasználásával ismert módon állítjuk elő. Az adagolási mennyiség a követelményeknek megfelelően általában 502000 mg/nap felnőtt embereknél.
Példák
A vegyületek szerkezetét NMR spektrummal, tisztaságukat vékonyréteg-kromatográfiásan (TLC) vagy folyadékkromatográfiásán mértük. Az NMR proton spektrumokat 500 Hz-en NMR spektrométerrel mértük, oldószerként más meghatározás hiányában deutériumozott dimetil-szulfoxidot használva. Az NMR spektrum csúcsait ppm-ben adjuk meg.
1. példa
2-Hidroxi-5-</4-l(3-piridinil-amino)-szulfonil]-fenilj-etinil>-benzoesav
Ja. példa
Metil-5-l(trimetil-szilil)-etinilJ-2-hidroxi-benzoát
Metil-2-hidroxi-5-jód-benzoáthoz (275 g, 0,92 mól) száraz trietil-aminban (2000 ml) hozzáadtunk diklór-bisz(trifenil-foszfin)-paHádiumot (3 g, 0,004 mól) és réz(I)-jodidot (1,6 g, 0,008 mól). A reakcióelegyből a levegőt nitrogénnel eltávolítottuk. A kapott reakcióelegyhez trimetil-szilil-acetilként (100 g, 1,0 mól) adtunk fecskendővel, és az így kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre melegítettük. 30 perc elteltével számottevő mennyiségű amin-hidrojodid csapadék keletkezett, és 2 óra elteltével a reakció a TLC vizsgálat alapján befejeződött. A reakcióelegyet ezután szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot száraz flash-kromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként toluolt használva. Kitermelés: 211 g (92%).
HU 211 163 A9
I b. példa
Metil-5-etiniI-2-hidroxi-benzoát
Metil-5-[(trimetil-szilil)-etinil]-2-hidroxi-benzoátnak (100 g, 0,57 mól) és kálium-fluorid-dihidrátnak (150 g, 1,59 mól) dimetil-formamidban (600 ml) készített elegyét 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot éterrel (3x400 ml) extraháltuk, és az egyesített éteres extraktumokat 1 m sósav-olattal (2x200 ml) és vízzel (2x100 ml) mostuk. Az éteres fázist nátirum-szulfáttal szárítottuk és szárazra pároltuk. Kitermelés: 66,5 g (93%).
lc. példa
4-Jód-N-(2-piridinil)-benzolszulfonamid
4-Jód-benzolszulfonil-kloridot (52.3 g, 0,17 mól) feloldottunk diklór-metánban (300 ml), és a kapott oldathoz hozzáadtunk 2-amino-piridínt (65 g, 0,69 mól). A kapott oldatot szobahőmérsékleten kevertük 3 napig, 2 m kénsav-oldattal (2x200 ml) és vízzel (100 ml) mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk és szárazra pároltuk. Kitermelés: 46,9 g (76%).
ld. példa
Metil-2-hidroxi-5-<(4-[(2-piridinil-amino)-szit!fonil]-fenil U-etinil>-benzoát 4-Jód-N-(2-piridinil)-benzoIszulfonamidot (35 g, mmól) feloldottunk trietil-amin és tetrahidrofurán (750+750 ml) elegyében. A reakcióelegyből a levegőt nitrogénnel eltávolítottuk, és beadagoltunk diklórbisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (1,2 g, 1,7 mmól) és réz(I)-jodidot (0,6 g, 3,4 mmól). A reakcióelegyhez végül metil-5-etinil-2-hidroxi-benzoátot (23 g. 130 mmól) adtunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 ’C hőmérsékleten melegítettük 4 órán át, majd szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk kloroformban (1000 ml) és vízzel (3x200 ml) mostuk, és magnézium-szulfáttal szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk. így 31 g (77%) terméket kaptunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztíthatjuk szilikagélen. eluálószerként kloroformot alkalmazva.
Je. példa
2-Hidroxi-5-</4-((2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil/-etinil>-benzaesav
Az ld. példa szerinti észtert (23,7 g, 58 mmól) feloldottuk 1 m nátrium-hidroxid-oldatban (190 ml), és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt reakcióelegyet feleslegben alkalmazott mennyiségű 6 m sósav-oldattal megsavanyítottuk. A kiváló csapadékot 2 órán át állni hagytuk, szűrtük, és vízzel (3x200 ml) mostuk. A kapott fehér terméket vákuumban 60 C hőmérsékleten szárítottuk. Kitermelés: 21.7 g (95%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,00 (d), 7,66 (d), 7,95 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,66 (d. 2H). 7,87 (d, H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,18 (d), 7,73 (ddd), 6,84 (dd). 7,96 (dd): ( = piridingyűrű)
2. példa
2-Hidmxi-5-<{4-í(3-metil-2-piridiniI-amino)-szulfonil]-fenilj-etinil>-benzoesav
2a. példa
4-Jód-N-(3-metil-2-piridini!)-benzolszulfonamid A vegyületet lényegében az le. példa szerint állítottuk elő. Kitermelés: 76%.
2b. példa
Metil-2-hidmxi-5-<{4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil)-etinil>-benzoát
A vegyületet lényegében az ld. példa szerint állítottuk elő. Kitermelés: 76%.
2c. példa
2-Hidroxi-5-<{4-[(3-nietiI-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil}-etinil>-benzoesav
A vegyületet lényegében az le. példa szerint állítottuk elő. Kitermelés: 24,7 g (85%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 8,00 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,70 (d, 2H), 7,96 (d, 2H): ( = köz-ponti benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,66 (d, széles), 6,83 (s, széles), 7,84 (s, széles): ( = piridingyűrű).
D spin rendszer: δ 2,15 (s): ( = metilcsoport)
A piridingyűrű jeleinek a kiszélesedése jellemző a
3-metil-helyettesített származékokra.
3. példa
2-Hidroxi-5-<2-i4-l(2-piridinil-amino)-szulfonilJfenil )-etenil>-benzoesav 3a. példa
Metil-5-etenil-2-hidroxi-benzoát
Ai lb. példa szerint előállított metil-5-etiml-2-hidroxi-benzoátot (8 g, 45,4 mmól) feloldottuk dietil-éter és könnyű petróleum (200+200 ml) elegyében hidrogénező edényben. A reakcióelegyhez kinolint (1,7 ml) és ólommal mérgezett, kalcium-karbonátra felvitt palládiumot (Lindlar katalizátor; 200 mg) adtunk, és az edényt atmoszferikus hidrogénnyomásnak tettük ki. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, ami alatt a számított mennyiségű hidrogén fogyott el. A katalizátort kiszűrtük, és a reakcióelegyet szárazra pároltuk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítottuk szilikagél oszlopon, eluálószerként toluolt használva. A kívánt terméket közel kvantitatív kitermeléssel kaptuk.
3b. példa
Metil-2-hidroxi-5-<2-l4-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenilfetenil>-benzoát
Az 1 c. példa szerint előállított 4-jód-N-2-piridinil-benzolszulfonamidot (25 g, 69 mmól) és metil-5etenil-2-hidroxi-benzoátot (13,5 g, 76 mmól) feloldottuk trietil-amin és tetrahidrofurán (150+800 ml) elegyében. A reakcióelegyet 18 órán át 80’C spin rendszer: δ hőmérsékleten melegítettük. A teljes reakcióidő alatt a reakcióelegyhez kis részletekben pal6
HU 211 163 A9 ládium(II)-acetátot (összesen 0,5 g) adtunk. A keletkező amin-hidrojodidot kiszűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk kloroformban (500 ml), és szilikagél oszlopon flashkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként kloroformot használva. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk a legkisebb lehetséges mennyiségű forró tetrahidrofuránban. A kívánt terméket dietil-éter adagolásával csaptuk ki. Kitermelés: 13,5 g (47%).
3c. példa
2-Hidroxi-5-<2-(4-[(2-piridinil-amina)-szulfonil]fenilf-eteni l>-benzoesav
Metil-2-hidroxi-5-<2-{4-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil}-etenil>-benzoátot (12 g, 29 mmól) feloldottunk 1 m kálium-hidroxid-oldatban (120 ml), és az oldatot 7 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt oldatot feleslegben alkalmazott mennyiségű 1 m sósav-oldattal megsavanyítottuk. A kiváló csapadékot kiszűrtük és vízzel (3x200 ml) mostuk. A kapott terméket feloldottuk kis mennyiségű 1 m nátrium-hidroxidoldatban. A kapott oldathoz vizet és dioxánt (500+500 ml) adtunk, és a kapott reakcióelegyet 100 ’C hőmérsékletre melegítettük. Az így kapott reakcióelegyet feleslegben alkalmazott mennyiségű 1 m sósav-oldattal megsavanyítottuk, a kívánt termék hűtés közben kristályosodik. Kitermelés: 9 g (75%). 'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,02 (d). 7,84 (dd), 8,04 (d); (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,73 (d, 2H), 7,88 (d, 2H): (= központi benzolgyűrO)
C spin rendszer: δ 7,22 (d). 7,74 (m), 6,89 (ddd), 8,04 (m): (= piridingyűrű).
D spin rendszer: δ 7,19 (d), 7,38 (d): ( = eténdiil-híd).
4. példa
2-Hidroxi-5-<2-[4-[(3-metil-2-piridinil-amino)szulfontl]-fenil/-etenil>-benzoesav
4a. példa
Metíl-2-hidroxi-5-<2-{4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonilj-fenilf-etenil>-benzoát A vegyületet a 3. példa szerint állítottuk elő a 2a.
példa szerint előállított 4-jód-N-(3-metil-2-piridinil)benzolszulfonamidból és a 3a. példa szerint előállított metil-5-etenil-2-hidroxi-benzoátból. Kitermelés: 52%.
4b. példa
2-HidK>xi-5-<2-(4-[(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil}-etenil>-benzoesav
A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítottuk elő. Kitermelés: 82%.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,02 (d), 7,85 (dd), 8,04 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,74 (d, 2H), 7,92 (d, 2H): (= központi benzolgyűrO)
C spin rendszer: δ 7,63 (d, széles), 6,81 (széles), 7,85 (széles): (= piridingyűrű).
D spin rendszer: δ 7,21 (d), 7,39 (d): (= eténdiil-híd).
E spin rendszer: δ 2,15 (s) ( = metilcsoport).
A piridingyűrű jeleinek a kiszélesedése jellemző a
3-metil-helyettesített származékra.
5. példa
Izobutil-2-hidroxi-5-<2-f4-[(2-piridiniI-amino)szulfonill-fenil}-etenil>-benzoát
5a. példa
Izobutil-2-hidroxi-5-jód-benzoát
2-Hidroxi-5-jód-benzoesavat (477 g, 1,8 mól), izobutanolt (225 g), tömény kénsav-oldatot (20 ml) toluolban (2 liter) 6 órán át vízelválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraltunk. A reakcióelegyet lehűtöttük és vízzel mostuk. Az így kapott reakcióelegyet aktívszénnel kezeltük, és a toluolt lepároltuk. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítottuk. Kitermelés: 376 g.
5b. példa lzobutil-5-etenil-2-hidroxi-benzoát
Izobutil-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (16 g,
0,05 mól), tributil-amint (13,9 g, 0,075 mól) és palládium(II)-acetátot (0,11 g, 0,5 mmól) feloldottunk dimetil-acetamidban (100 ml), és az oldatot 250 ml térfogatú, nyomás alatti reaktorba vittük.
A levegőt 10 bar nyomású argongázzal kiűztük, és ezt követően a rendszert szobahőmérsékleten levegőztettük. Az eljárást kétszer megismételtük. A hőmérsékletet 90 ’C-ra emeltük. 13 bar nyomáson bevezettünk etánt. 5 perc keverés után a gázt kiengedtük és az etén-nyomást ismét 13 bar-ra emeltük. A hőmérsékletet 110 ’C értéken tartottuk 30 percig, miközben a reakcióelegyet erélyesen kevertük, és folyamatosan etént vezettünk be állandó 13 bar nyomás fenntartása mellett, 1,5 óra után a hőmérsékletet 20 ’C-ra csökkentettük, és az etént argongáz bevezetésével eltávolítottuk.
Az oldószert 70 ’C hőmérsékleten lepároltuk. A reakcióelegyhez vizet (150 ’C hőmérsékleten lepároltuk. A reakcióelegyhez vizet (150 ml) adtunk. A pH-értéket beállítottuk mintegy 5-re sósav-oldattal, és a kapott reakcióelegyet toluollal (2x50 ml) extraháltuk. Nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml) történő visszaextrahálás után az egyesített toluolos extraktumot bepároltuk, így olaj maradt vissza. Ezt 0,5 Hgmm nyomáson 100-105 ’C hőmérsékleten desztilláltuk, így 15,4 g (70%) kromatográfiai szempontból tiszta terméket kaptunk. A desztillálás alatt az anyaghoz a polimerizálás elkerülése céljából 10 mg hidrokinont adtunk.
5c. példa
Izobutil-2-hidroxi-5-<2-[(2-piridinil-amino)-szulfontl]-fenil}-etenil>-benzoát Palládium(II)-acetátot (0,15 g, 0,67 mmól) hozzáadtunk keverés közben izobutil-5-etenil-2-hidroxi-benzoátnak (6,6 g, 30 mmól) és 4-jód-N-2-piridini 1-benzolszulfonamidnak (10,8 g, 30 mmól) dimetil-acetamidban (40 ml) és tributil-aminban (10 ml, 42 mmól) készített oldatához 95 ’C hőmérsékleten. 100 perc elteltével az oldatot szűrtük, és 50-60 ’C hőmérsékleten
HU 211 163 A9 (fürdőhőmérséklet) bepároltuk, míg szilárd anyag maradt vissza. A kapott elegyet izopropanollal (0,5 liter) hígítottuk, és fogyasztó berendezésben lehűtöttük. A kapott terméket szűrtük, így 7,1 g (52%) anyagot kaptunk.
’H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,0 (d), 7,84 (dd), 7,93 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,70 (d, 2H), 7,84 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,18 (d), 7,69 (ddd), 6,85 (ddd), 8,0 (dd): (= piridingyűrű).
D spin rendszer: δ 7,12 (d). 7,36 (d): ( = eténdiil-híd).
E spin rendszer: δ 1,0 (d, 6H), 2,1 (m, ÍH), 4,1 (d, 2H) (= izobutilcsoport).
6. példa
2-Hidroxi-5-<2-/4-f(2-piridinil-amino)-szulfonil]fenil}-etenil>-benzoesav
6a. példa
Izopropil-2-hidroxi-5-jód-benzoát
2-Hidroxi-5-jód-benzoesavat (184 g, 0,7 mól), izopropanolt (50 ml), tömény kénsav-oldatot (5 ml) és ptoluolszulfonsavat (10 g) toluolban (1 liter) vízelválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraltunk. Közben izopropanolt adagoltunk részletekben a dehidratálás során elhasználódott 2-propanol pótlására. 24 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtöttük és vízzel mostuk. A toluolt részben lepároltuk. A reakcióelegyhez izooktánt adtunk, és a kiváló 2-hidroxi-5-jód-benzoesavat (106 g) kiszűrtük. A szűrletet szárazra pároltuk, és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítottuk. Kitermelés: 64 g (71% a visszanyert kiindulási anyaggal korrigálva)
6b. példa
Izopropil-5-etenil-2-hidroxi-benzoát
Izopropil-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (30,6 g, 0,6 mól) feloldottunk tributil-amin (27.8 g, 0,15 mól) és dimetilacetamid elegyében. A reakcióelegyhez palládium(II)acetátot adtunk, a levegőt kiűztük, és a hőmérsékletet 110 'C-ra emeltük argon légkörben. Az étén bevezetését az 5b. példában leírtak szerint végeztük.
A reakciót 1,5 óra után szobahőmérsékletre történő lehűtéssel leállítottuk, és egyidejűleg az etént eltávolítottuk.
Az oldószereket vákuumban 70 C hőmérsékleten lepároltuk, és a visszamaradó anyaghoz vizet (100 ml) adtunk, és pH-értékét mintegy 5-re állítottuk be sósavoldattal. A kapott reakcióelegyet 2x50 ml toluollal extraháltuk, majd bepároltuk. így olajos nyersanyag maradt vissza.
A kapott terméket 0,7 Hgmm nyomáson 95-98 ”C hőmérsékleten desztilláltuk. Kitermelés: 15,5 g (75%) kromatográfiai szempontból tiszta anyag.
6c. példa
2-Hidroxi-5-<2-14-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]feiiil}-eteml>-benzoesav
Izopropil-5-etenil-2-hidroxi-benzoátot 4-jód-N-(2piridinil)-benzolszulfonamiddal reagáltattunk az 5c. példában leírtak szerint. Areakció befejeződése után az oldószert lepároltuk, a visszamaradó anyaghoz toluolt adtunk, és a kapott szuszpenziót szűrtük, és toluollal mostuk. A szűrőn lévő anyagot szárítottuk, vízzel mostuk, majd a 3c. példában leírtak szerint hidrolizáltuk, és kicsaptuk. Kitermelés: 40%.
Az NMR spektrum a terméknek a 3. példa szerinti termékkel való azonosságát mutatta.
7. példa
2-Hidroxi-5-<2-/4-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]fenill-elenil>-benzoesav
Izobutil-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (16 g, 0,05 mól) eténnel reagáltattunk az 5b. példában leírtak szerint.
A reakcióelegyet lehűtöttük 85 °C hőmérsékletre, és keverés közben hozzáadtunk 4-jód-N-(2-piridinil)benzolszulfonamidot (14,8 g, 0,0425 mól) és palládium(II)-acetátot (0,11 g, 0,5 mmól).
A reakcióelegyet 4 órán át tartottuk 85 °C hőmérsékleten, ezalatt az összes szulfonamid elhasználódott, de a reakcióelegy tartalmazott még kis mennyiségű izobutil-5-etenil-2-hidroxi-benzoátot. A reakcióelegyhez további szulfonamidot (2,6 g, 0,0075 mól) adtunk, és a reakciót 18 órán át folytattuk.
A forró reakcióelegyhez ecetsavat adtunk, majd forró izopropanolba (450 ml) öntöttük. A reakcióelegyet lassan lehűtöttük 4 °C hőmérsékletre, így 11,3 g terméket kaptunk. További 1,5 g terméket kaptunk az anyalúgnak mintegy 100 ml térfogatra történő bepárlása és 4 °C hőmérsékletre történő lehűtése útján. Összes kitermelés: 12.7 g (56%).
A kapott anyagot egy éjszakán át hidrolizáltuk 1 m kálium-hidroxid-oldattal (150 ml) visszafolyatás közbeni forralás útján, majd a kiváló termékhez feleslegben alkalmazott mennyiségű I m sósav-oldatot adtunk. az így kapott terméket hangyasav/víz (70:30) elegyéből átkristályosítottuk, így szűrés és szárítás után 8,5 g (43%) terméket kaptunk.
A kapott tennék az NMR spektrum alapján azonos a 3. példa szerinti termékkel.
8. példa lzobutil-2-hidroxi-5-<2-l4-[(3-metil-2-piridinilamino)-I-szulfonil]-fenil/-etenil>-benzoát 10%-os, csontszénre felvitt palládiumot (0,5 g) hozzáadtunk izobutil-5-etenil-2-hidroxi-benzoátnak (6,6 g, 30 mmól) és 4-jód-N-(3-meti)-2-piridinil)-benzolszulfonamidnak (11,2 g, 30 mmól) dimetil-acetamidban (10 ml) és tributil-aminban (10 ml, 42 mmól) készített oldatához 110 °C hőmérsékleten. 90 perc után az oldatot szűrtük, és izopropanollal (0,3 liter) hígítottuk, majd fagyasztóban lehűtöttük. A kapott terméket szűrtük, szárítottuk, és feloldottuk forró hangyasavban (100 ml). Az így kapott oldatot szűrtük, és vizet (65 ml) adtunk hozzá. Hűtőszekrényben történő lehűlés után a kapott terméket szűrtük és szárítottuk, így 7,2 g (51 %) terméket kaptunk.
HU 211 163 A9
Ή-NMR:
A spin rendszer: δ 7,0 (d), 7,84 (d, széles), 7,94 (s, széles): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,69 (d, 2H), 7,9 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,58 (széles), 6,74 (széles), 7,8-8,0 (széles): (= piridingyűrű).
D spin rendszer: δ 7,12 (d), 7,35 (d): (= eténdiil-híd).
E spin rendszer: δ 2,1 (s, széles): (= metilcsoport).
F spin rendszer: δ 1,0 (d, 6H), 2,1 (m, az E spin rendszer metilcsoportja zavarja), 4,1 (d, 2H): (izobutilcsoport).
A piridingyűrű jeleinek a kiszélesedése jellemző a
3-metil-helyettesített származékra.
9. példa
Etil-2-hidmxi-5<{4-[(3-metiÍ-2-piridintl-amino)szulfonil]-fenil}-etinil>-benzoát
9a. példa
Etil-5-etinil-2-hidroxi-benzoát A vegyületet 2-hidroxi-5-jód-benzoátból állítottuk elő az la. és lb. példában leírtak szerint a megfelelő etil-észtert használva.
9b. példa
Etil-2-hidroxi-5-<.{4[(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonilj-fenilf-etinil>-benzoát Tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (0,29 g,
0,25 mmól) és réz(l)-jodidot (Ό.095 g, 0,5 mmól) hozzáadtunk etil-5-etinil-2-hidroxi-benzoátnak (10,5 g, 55 mól) és 4-jód-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamidnak (18,7 g, 50 mmól) tetrahidrofuránban (75 ml) és trietil-aminban (75 ml) készített oldatához 55 ’C hőmérsékleten. 2 óra elteltével a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, és sósav-oldattal (1 m) mostuk. A kapott anyagot hangyasavban (300 ml) forraltuk 15 percig, majd szűrtük. Az így kapott elegyhez vizet (200 ml) adtunk, ekkor a tennék hűtés után kristályosodott. Kitermelés: 17,3 g (79%). Ή-NMR: (oldószer: piridin-d5)
A spin rendszer: δ 7,11 (d), 7,70 (dd), 8,14 (d): ( = szalicilátgyűru)
B spin rendszer: δ 7,71 (d, 2H), 8,33 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,37 (d), 6,64 (dd), 7,94 (d): (= piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 2,11 (s, széles): (= metilcsoport)
E spin rendszer: 1,22 (t, 3H), 4,33 (q, 2H): (= etilcsoport).
10. példa
2-Hidmxi-5-<f4-[(3-metil-2-piridinll-amino)-szulfonilj-fenil/-etinil>-benzoesav
10a. példa
4-l3-Hidroxi-3-metil-]-butin-l-il)-N-(3metil-2-piridinil)-benzolszulfonamid
4-Jód-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamidot (37,4 g, 0,1 mól) részletekben hozzáadtunk 60 C hőmérsékleten trietil-aminnal (31 ml, 0,22 mól) és dimetil-acetamidnak (25 ml) az elegyéhez. A kapott reakcióelegyhez nitrogén légkörben hozzáadtunk diklórbisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (0,14 g, 0,002 mól) és Cul-t (0,08 g 0,004 mól). Ezután 20 perc alatt részletekben beadagoltunk 2-metil-3-butin-2-olt (10,4 g, 0,125 mól), hogy az exoterm reakció hőmérsékletét 65-70 ’C-on tartsuk.
A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat kevertük 65 ’C hőmérsékleten. Vizet (250 ml) adtunk hozzá, majd szobahőmérsékletre történő lehűlés után a kiváló opálos csapadékot szűrtük. Ezután beadagoltunk vízben (100 ml) oldva 85%-os kálium-hidroxidot (13,2 g, 0,2 mól). Mintegy 100 ml víz/trietil-amin elegyet vákuumban 50 ’C hőmérsékleten ledesztilláltunk. A visszamaradó elegyet izobutil-metil-ketonnal (3x30 ml) extraháltuk, és a vizes fázisból 50 ’C hőmérsékleten ledesztilláltunk mintegy 50 ml izobutil-metilketon/víz elegyet.
A reakcióelegy térfogatát vízzel 300 ml-re egészítettük ki, és hozzáadtunk etanolt (100 ml). Ezután 60 ”C hőmérsékleten óvatosan becsepegtettünk sósavoldatot, míg a reakcióelegy pH-értéke 4 lesz. Ezután a reakcióelegyet 8 ’C hőmérsékletre hűtöttük, ekkor a termék kivált.
A kapott terméket szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. Kitermelés: 29,6 g (90%).
10b. példa
4-Etinil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamid
4-(3-Hidroxi-3-metil-1 -butin-1 - i 1 )-N-(3-me ti 1-2-pi ridinil)-benzolszulfonamidot (49,6 g, 0,15 mól) és vizel (900 ml) mintegy 90 ’C hőmérsékletre melegítettünk nitrogén légkörben. Ezután beadagoltunk 85%-os kálium-hidroxidot (64,9 g, 1,05 mól) olyan sebességgel, hogy erélyes forrás maradjon fenn. A reakcióelegyet erélyesen forraltuk 2 órán át visszafolyatás közben, így a reakcióban keletkező acetont eltávolítottuk. A reakcióelegy térfogatának állandó értéken való tartása céljából vizet adagoltunk.
A kapott forró reakcióelegyhez etanolt (200 ml) adtunk, amely kis mennyiségű kén-dioxidot tartalmazott. Ezután 90 ’C hőmérsékleten becsepegtettünk sósav-oldatot. Amikor opálosodás volt megfigyelhető, aktívszenet (1,5 g) adtunk a reakcióelegyhez, majd szűrtük. Ezután további sósav-oldatot adagoltunk, így a reakcióelegy pH-értékét 4-en tartottuk, és ekkor a termék kivált.
’C hőmérsékletre történő hűtés után a kiváló szilárd anyagot szűrtük, és vízzel mostuk. A kapott terméket 80 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk 18 órán át. Kitermelés: 38,2 g (94%).
70c. példa
Etil-2-hidroxi-5-{4-[( 3-melil-2-piridinil-amino )szulfonilj-fenU/-etinil-benzoát Diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (0,07 g,
0,1 mmól) és réz(I)-jodidot (0,04 g, 0,2 mmól) hozzáadtunk etil-2-hidroxi-5-jód-benzoátnak (14,9 g, 50 mmól) és 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamidnak (14,3 g, 50 mmól) trietil-aminban (10 g, 0,1 mól) és dimetil-acetamidban (60 ml) készí9
HU 211 163 A9 tett oldatához 65 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez etanolt adtunk 1 óra elteltével, majd forró vizet (100 ml) adagoltunk be keverés közben. A reakcióelegyet hűtőszekrényben lehűtöttük, és a kiváló szilárd anyagot szűrtük, és hangyasav és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 17,0 g (77%) terméket kaptunk.
ÍOd. példa
2-Hidmxi-5-<j4-[ (3-metil-2-piridinil-amino )-szulfonil]-fenil]-etinil>-ben zoesav Etil-2-hidroxi-5-<{4-[(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil}-etinil>-benzoátot (15,5 g, 35 mmól) kálium-hidroxidot (10 g, 0,15 mmól) tartalmazó vízben (100 ml) 1 órán át visszafolyatás közben forraltunk. A reakcióelegyet lehűtöttük mintegy 70 C hőmérsékletre, etil-acettot (50 ml) adtunk hozzá, majd sósav-oldat adagolásával pH-értékét 7-8-ra állítottuk be. A kapott reakcióelegyet keverés közben lehűtöttük, majd szűrtük, és a kapott szilárd anyagot feloldottuk acetonban (100 ml) és vízben (100 ml). Az így kapott reakcióelegyet megsavanyítottuk mintegy 50 ”C hőmérsékleten, majd lehűtöttük. szűrtük, és vízzel mostuk. Kitermelés: 8,0 g (56%).
Az NMR spektrum alapján a kapott termék azonos volt a 2. példa szerinti vegyülettel.
11. példa
Kálium-2-hidroxi-5-</4-[(3-metil-2-piridinil-ainino)-szulfoni!I-fenilj-etinil>-benzoál lla. példa
4-(3-Hidmxi-3-metiI-1 -butin-l-i!)-N-( 3-metil-2-piridinilpbenzolszulfonamid
A reakciót a 10a. példában leírtak szerint folytattuk le, 0,2 mól mennyiséggel, oldószerként dimetil-acetamid helyett acetont (100 ml) használva. A reakciót visszafolyatás közben (60-62 °C) folytattuk le 2 órán át. Kitermelés: 60,0 g (91 %).
llb. példa
4-Etim!-N-(3-metiI-2-piridinil)-benzolszulfonaniid
A reakciót a 10b. példa szerint folytattuk le.
llc. példa
Etil-2-hidmxi-5-<l4-l(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenilj-etinil>-benzoát
A reakciót a 10 C. példa szerint folytattuk le, azzal az eltéréssel, hogy az etanol és víz beadagolása után sósavoldatot adtunk a reakcióelegyhez. Kitermelés: 72%.
lld. példa
Kálium-2-hidroxi-5-<{4-((3-metil-2-piridinil-ainino)-szulfonil]-fenil}-elinil>-benzoát
Etil-2-hidroxi-5-<(4-[(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil)-etinil>-benzoátot (15,5 g, 35 mmól) kálium-hidroxidot (10 g, 0,15 mól) tartalmazó vízben (100 ml) 1 órán át visszafolyatás közben forraltunk. A reakcióelegyet lehűtöttük mintegy 70 °C hőmérsékletre, etil-acetátot (50 ml) adtunk hozzá, és pH-értékét sósav-oldattal 7-8-ra állítottuk be. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben lehűtöttük, majd szűrtük, így 8.5 g (51%) terméket kaptunk.
A kapott vegyületnek megfelelő sav azonos volt a 2. példa szerinti termékkel.
72. példa
2- Hidmxi-5-<2-l4-í(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil}-etenil>-benzoesav
12a. példa
4-(2-Bróm-etil)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamid
3- Metil-2-piridin-amint (431 g, 4,0 mól) feloldottunk diklór-metánban (700 ml), és az oldathoz hozzáadtunk szobahőmérsékleten 4-(2-bróm-etil)-benzolszulfonil-kloridot (340 g, 1,33 mól). A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C hőmérsékleten hagytuk állni, majd 2 órán át 35 'C hőmérsékleten melegítettük. A kapott reakcióelegyhez híg sósav-oldatot adagoltunk feleslegben, majd a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist egyszer vízzel mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk. és aktívszénnel kezeltük. Az oldószert lepároltuk, és meleg metanolt adtunk a visszamaradó anyaghoz, amely ekkor kristályosodott. A kapott terméket összegyűjtöttük, és toluolból átkristályosítottuk. Kitermelés: 178 g További 36 g terméket kaptunk az anyalúg feldolgozásával. Összes kitermelés: 45%.
12b. példa
4- Etenil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamid
4-(2-Bróm-etiI)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamidot (183 g, 0,5 mól) és kálium-hidroxidot (120 g, 1,83 mól) és hidrokinont (1 g) etanolban (2 liter) 1 órán át visszafolyatás közben forraltunk. A kapott reakcióelegyhez 5 liter vizet adtunk, és ecetsavval megsavanyítottuk. A kiváló terméket szűréssel összegyűjtötiük. vízzel mostuk és szárítottuk. Kitermelés: 137 g (kvantitatív).
72c. példa
Izobutil-2-hidroxi-5-<2-f4-l(3-metil-2-piridinilamino)-szulfonill-fenil}-etenil>-benzoát Izobutil-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (70,2 g,
0,22 mól) és 4-etenil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamidot (54,8 g, 0,20 mól) tributil-aminnal (55.5 g, 0,3 mól) és palládium(II)-acetátnak (0,44 g, 0,0022 mól) dimetil-acetamidban (200 ml) készített oldatában szuszpendáltunk.
A reakcióelegyet 100 “C hőmérsékleten melegítettük 3 órán át. Ezután aktív szenet (2 g) adtunk hozzá, és a kapott szuszpenziót szűrtük, és a szűrlelet forró izopropanolba öntöttük.
A kapott reakcióelegyet lassan lehűtöttük 10 C hőmérsékletre, és a kapott kristályokat kiszűrtük. A szűrőn lévő anyagot hideg izopropanollal (20 ml) mostuk, és a kapott terméket szárítottuk. Kitermelés: 78 g (83%).
12d. példa
2-Hidroxi-5-<2-{4-l(3-metil-2-ptridinil-amino)szulfon i l J-fen il j-eten i l >-benzoesav A 12c. példa szerinti terméket (78 g) hozzáadtuk kálium-hidroxidnak (50 g, 0,78 mól) vízben (600 ml)
HU 211 163 A9 készített oldatához, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyhez aktív szenet (2 g) nátrium-szulfitot (0,5 g) adtunk, majd a reakcióelegyet keverés közben lehűtöttük szobahőmérsékletre és szűrtük. Szűrés után a reakcióelegyhez etanolt (600 ml) adtunk, és a kapott reakcióelegyet mintegy 90 °C hőmérsékletre melegítettük. A kapott reakcióelegyhez egyszerre hozzáadtunk sósavoldatot (80 ml), ekkor mintegy 3 perc elteltével termékkiválás kezdődött meg.
A szuszpenziói lassan lehűtöttük szobahőmérsékletre, és a terméket kiszűrtük. A szűrőn lévő anyagot alaposan mostuk vízzel és szárítottuk. Kitermelés: 64 g (összesen 78%).
Az NMR spektrum alapján a kapott termék azonos volt a 4. példa szerinti termékkel.
13. példa lzobutil-2-hidmxi-5-<2-(4-[(2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil}-etenil>-benzoát
13a. példa
4-( 2-Brónt-etil)-N-(2-piridinil)-benzolszulfonamid
A vegyületet a 12a. példa szerint állítottuk elő. Kitermelés: 67%.
13b. példa
4-Etenil-N-(2-piridinil)-benzolszulfonamid
A vegyületet a 12b. példa szerint állítottuk elő. Kitermelés: 66%.
13c. példa
Izobutil-2-hidroxi-5-<2-(4-[(2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil)-etenil-benzoát lzobutil-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (19,2 g, 0,06 mól),
4-etenil-N-(2-piridinil)-benzolszulfonamidot (13 g, 0,05 mól) és palládium(II)-acetátot (0,11 g, 0,0005 mól) tributil-aminnák (13,8 g, 0,075 mól) és dimetil-acetamidnak (50 ml) az elegyében szuszpendáltunk.
A reakcióelegyet 160 percig kevertük 85 *C hőmérsékleten, majd hozzáadtunk ecetsavat (5 ml), és a kapott fonó reakcióelegyet forró izopropanolba (400 ml) öntöttük. A reakcióelegyet ezután hűtőszekrényben lehűtöttük, ekkor csapadék vált ki, amelyet szűréssel összegyűjtöttünk. A szűrőn lévő anyagot vízzel és izopropanollal mostuk. Kitermelés: 4,8 g (21,2%).
Az NMR spektrum alapján a kapott termék azonos volt az 5. példa szerinti termékkel.
14. példa
2-Hidroxi-5-<2-{4-[(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenill-etenil>-benzoesav-aceton-szolvát
Kálium-2-hidroxi-5-<2-{4-[(3-metil-2-piridinilamino)-szulfonil]-fenil)-etenil>-benzoátot (28 g) feloldottunk vízben (160 ml) és acetonban (240 ml) 50 ’C hőmérsékletre történő melegítés közben. A kapott reakcióelegyhez sósav-oldatot (6 ml) adtunk gyorsan. így a kívánt termék szolvátként kristályosodott, mintegy 0,14 mól aceton/mól 2-hidroxi-5-<2-(4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil}-etenil>-benzoesavat tartalmazott. Kitermelés: 23,7 g.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 8,00 (d): (= szalicilátgyürO)
B spin rendszer: δ 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,66 (d, széles), 6,83 (s, széles), 7,84 (s, széles): (= piridingyflrű)
D spin rendszer: δ 2,15 (s, széles): ( = metilcsoport)
E spin rendszer: δ 2,10 (s): (= aceton).
A piridingyűrű jeleinek a kiszélesedése jellemző a
3-metil-helyettesített származékra. Az aceton mennyisége mintegy 0,15 ekvivalens.
75. példa
2-Hidroxi-5-<2-{4-[(5-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil)-etenil>-benzoesav
15a. példa
Tributil-ammónium-4-etenil-benzolszulfonát
4-(2-Bróm-etil)-benzolszulfonil-kloridot (89,1 g, 0,36 mól) és kálium-hidroxidot (86,2 g, 1,44 mól) és hidrokinont (0,5 g) vízben (1 liter) és etanolban (500 ml) visszafolyatás közben forraltunk 3 órán át. a kapott reakcióelegyet mintegy 1 liter térfogatra pároltuk be vákuumban, és a maradékot 2 m kénsav-oldattal (mintegy 400 ml) megsavanyítottuk. Az így kapott reakcióelegyhez tributil-amint (71,5 g, 0,39 mól) adtunk, és a reakcióelegyet négyszer diklór-metánnal (150150 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist 0,5 m kénsav-oldattal (150 ml) mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk és szárazra pároltuk. Kitermelés: 134,1 g (kvantitatív).
15b. példa
Metil-2-hidroxi-5-[2-(4-szulfofenil)-etenil>-benzoát-káliumsó
Tributil-ammónium-4-eteniI-benzolszulfonátot (134 g, 0,36 mól), metil-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (101 g, 0,36 mól), tributil-amint (101 g, 0,54 mól) feloldottunk dimetil-acetamidban (370 ml). A kapott reakcióelegyhez palládium(II)-acetátot (0,8 g, 0,0036 mól) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet keverés közben 85 ’C hőmérsékleten melegítettük 3 órán át. így szuszpenziót kaptunk, amelyet az oldhatatlan palládiumsók eltávolítására szűrtünk, majd a kapott reakcióelegyet szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk diklór-metánban (500 ml). Erélyes keverés közben gyorsan beadagoltuk kálium-hidroxidnak (94 g, 1,45 mól) vízben (300 ml) készített oldatát. A kiváló káliumsót szűrtük, és diklór-metánnal és dietil-éterrel mostuk. Szárítás után a kapott szilárd anyagot ecetsavban (200 ml) visszafolyatás közben forraltuk 30 percen át. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. Kitermelés: 57,6 g (43%).
15c. példa
Metil-2-(acetil-oxi)-5-[2-(4-szulfofenil)-etenil>benzoál-káliumsó
Metil-2-hidroxi-5-[2-(4-szulfofenil)-etenil>-benzoát-káliumsót (57,5 g, 0,15 mól), ecetsavat (35 ml) és
HU 211 163 A9 ecetsavanhidridet (142 ml) visszafolyatás közben forraltunk, míg a szilárd anyag nagy része feloldódott, majd további ecetsavanhidridet (142 ml) és kénsavat (1 ml) adagoltunk be. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, és a csapadékkiválás teljessé tétele céljából dietil-étert adtunk hozzá. Szűrés és szárítás után 43,4 g (69%) terméket kaptunk.
15d. példa
Meiil-2-(aceiil-oxi)-5-l2-[4-(klór-szulfonil)-fenil]etenilj-benzoát
Metil-2-(acetil-oxi)-5-[2-(4-szulfofenil)-etenil]benzoát-káliumsót (42,4 g, 0,104 mól) diklór-metánban szuszpendáltunk. A kapott szuszpenzióhoz dimetil-formamidot (5 ml) és tionil-kloridot adtunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyhez vizet (15 ml) adtunk. Ezután óvatosan beadagoltunk 5 m nátirum-hidroxid-oldatot, és a vizes fázis pHértékét mintegy 7-re állítottuk be. A fázisokat elválasztottuk. és a szerves fázist vízzel mostuk. A kapott reakcióelegyet szárítottuk (magnézium-szulfát), aktívszénnel kezeltük és szűrtük. Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot toluol és petroléter elegyéből átkristályosítottuk. Kitermelés: 29,3 g (71%).
15e. példa
2-Hidmxi-5-<2-(4-[(5-metil-2-piridiniI-ainino)szulfonilj-feni! j-etenil>-benzoesav Metil-2-(acetil-oxi)-5-{2-[4-(klór-szulfonil)- fenil ]etenilj-benzoátot (1,2 g. 0,003 mól) és 2-amino-5metil-piridint (0,39 g, 0,0036 mól) hozzáadtunk száraz piridinhez (10 ml), és a reakcióelegyet egy éjszakán átkevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó szilárd anyagot 2 m kénsav-oldattal kevertük. Szűrés után 1.33 g intermedier észtert kaptunk. Ezt az anyagot nátrium-hidroxiddal (0,6 g) visszafolyatás közben forraltuk vízben (20 ml) és etanolban (10 ml) 5 órán át. Lehűlés, és a reakcióelegynek sósav-oldattal történő megsavanyítása után kristályos csapadék vált ki, amelyet szűrtünk és vízzel mostunk. 1 órán át forró vízben történő keverés után a kapott anyagot szűréssel összegyűjtöttük és szárítottuk. Az így kapott terméket forró, 70%-os etanolban oldottuk 3 ekvivalensnyi nátrium-hidroxiddal, majd az elegyet sósav-oldattal megsavanyítottuk, így a kivált terméket átkrislályosítottuk. Szűrés, vízzel történő mosás és szárítás után 0,7 g (58%) terméket kaptunk.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,01 (d), 7,83 (dd), 8,01 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 2H): ( ~ központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,11 (d), 7,56 (dd), 7,68 (d): (= piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 7,17 (d), 7,37 (d): ( = eténdiil-híd)
E spin rendszer: δ 2,15 (s): ( - metilcsoport).
76. példa
2-Hidroxi-5-/2-<4-/[3-(fenil-metoxi)-2-piridiniIaminol-szulfonil/-fenil>-etenil/-benzoesav A vegyületet a 15e. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 53%.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 6,99 (d), 7,82 (dd), 8,0 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,71 (d, 2H), 7,93 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 6,9 (széles), 7,3 (széles), 7,66 (d): (= piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 7,17 (d), 7,38 (d): ( = eténdiil-híd)
E spin rendszer: δ 7,48 (s), 7,3-7,4 (m) (= fenil-csoport) F spin rendszer: δ 5,15 (s): ( = metiléncsoport).
17. példa
5-<2-{4-[(5-Klór-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenilj-etenil>-2-hidroxi-benzoesav
A vegyületet a 15e. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 82%.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,04 (d): ( =szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7.77 (d, 2H), 7,91 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,14 (d), 7,81 (dd), 8,24 (d): (= piridingyürű)
D spin rendszer: δ 7,20 (d), 7,41 (d): ( = eténdiil-híd).
18. példa
2-Hidroxi-5-<2-f4-[(5-metil-3-izoxazolil)-aminoszulfonil]-fenil/-etenil>-benzoesav
A vegyületet a 15e. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 78%.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,03 (d), 7,85 (dd), 8,05 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,80 (d, 2H), 7,85 (d, IH): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 6,18 (s): ( = izoxazolgyűrű)
D spin rendszer: δ 7,21 (d). 7,43 (d): ( = eténdiil-híd)
E spin rendszer: δ 2,33 (s) ( = metilcsoport).
19. példa
2-HidroxÍ-5-<2-(4-[(4-metil-2-pirimidiI)-aminoszulfonil]-fenil)-eteni!>-benzoesav-etanol-szolvál (2:1)
A vegyületet a 15e. példa szerint állítottuk elő. Kitermelés: 38% .
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7.02 (d), 7,84 (dd), 8,03 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,76 (d, 2H), 7,97 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,20 (d), 7,40 (dd): (= pirimidingyűrű)
D spin rendszer: δ 7,20 (d.) 7,40 (d): ( = eténdiil-híd)
E spin rendszer: δ 2.30 (s): ( = metilcsoport)
HU 211 163 A9
F spin rendszer: δ 1,05 (t, 0,5x3H),3,42 (d, 0,5x2H):
(= etanol).
20. példa
2-Hidmxi-5-<2-/4-[(2-piridazinil)-amino-szulfonil ] -fenil)-etenil >-benzoe sav A vegyületet a 15e. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 67%.
‘H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,03 (d):
(= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,78 (d, 2H), 7,93 (d, 2H):
(= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 8,24 (s, 2H), 8,40 (s): (= piridazingyűrü)
D spin rendszer: δ 7,20 (d), 7,41 (d): (= eténdiil-híd)
21. példa
2-H idroxi-5-/2-<4-f[ 6-fluor-( 2-benzol d ]tiazolil)}amino-szulfonil/-fenil>-eienil/-benzoesav A vegyületet a 15e. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 27%.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,0 (d), 7,85 (dd), 8,02 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,77 (dd), 7,25 (ddd), 7,30 (dd):
(= benzotiazolgyűrű)
D spin rendszer: δ 7,20 (d), 7,38 (d): (= eténdiil-híd)
22. példa
2-Hidroxi-5-<2-f4-[N-metil-2-piridinil)-aminoszulfoni!]-fenil/-etenil>-benzoesav A vegyületet a 15e. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 81%.
‘H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,02 (d), 7,87 (dd), 8,04 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,59 (d), 7,85 (ddd), 7,25 (dd), 8,32 (dd): (= piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 7,20 (d), 7,42 (d): ( = eténdiil-híd)
E spin rendszer: δ 3,2 (s): ( = metilcsoport)
23. példa
-Hidroxi-5- <2-/4-[(2-piridinil-amino )-szulfoni!Jfenil)-etenil>-benzoesav
23a. példa
Izobuti!-2-hidroxi-5-[2-(4-szulfofeniI)-etenil]-benzoát-dikálium-só
Tribulil-ammónium-4-etenil-benzolszulfonátot (55,2 g. 0,15 mmól), izobutil-2-hidroxi-5-jód-benzoálot (47,8 g, 0,36 mól) és tributil-amint (41,4 g, 0,15 mól) feloldottunk dimetil-acetamidban (150 ml). Az oldathoz palládium(II)-acetátot (0,33 g, 0,0015 mól) adtunk, és a kapott reakcióelegyet keverés közben 7 órán át melegítettük 85 °C hőmérsékleten. Mintegy 3 óra elteltével további izobutil-2-hidroxi-5jód-benzoátot (23,9 g, 0,18 mól) adtunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk diklór-metánban (750 ml). Az oldathoz erélyes keverés közben gyorsan hozzáadtunk 0,5 m kálium-hidroxid-oldatot (600 ml). A kiváló káliumsót szűrtük, és diklór-metánnal mostuk. Kitermelés: 42 g (68%).
23b. példa lzobutil-2-(acetil-oxi)-5-[2-(4-szulfofenil)-etenil]benzoát-káliumsó
Izobutil-2-hidroxi-5-[2-(4-szulfofenil)-etenil]-benzoát-dikáliumsót (37,2 g, 0,09 mól) hozzáadtunk ecetsavnak (20 ml) és ecetsavanhidridnek (80 ml) forrásban lévő oldatához. A kapott reakcióelegyhez óvatosan kénsav-oldatot (8 ml) adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraltuk, míg a szilárd anyag nagy része feloldódott, majd további ecetsavanhidridet (80 ml) adtunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyhez ezután dietil-étert (350 ml) adtunk, és a kapott szuszpenziót szűrtük, és dietil-éterrel mostuk. Kitermelés: 36,1 g (88%).
23c. példa lzobutil-2-(acetil-oxi)-5-l2-(4-klór-szulfonil)-fenil J-etenil-benzoát
Izobutil-2-(acetil-oxi)-5-[2-(4-szulfofenil)-etenilbenzoát-káliumsót (36,1 g, 0,08 mól) diklór-metánban szuszpendáltunk. A kapott szuszpenziőhoz dimetil-formamidot (20 ml) és tionil-kloridot (20 ml) adtunk, és a reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyhez vizet (15 ml) adtunk. Ezután óvatosan beadagoltunk 5 m nátrium-hidroxid-oldatot, és a vizes fázis pH-értékéí mintegy 7-re állítottuk be. A fázisokat elválasztottuk, és a szerves fázist vízzel mostuk. A kapott reakcióelegyet szárítottuk (magnéziumszulfát), majd aktívszénnel kezeltük és szűrtük. Az oldószer lepárlása után a visszamaradó szilárd anyagot toluol és petroléter elegyéből álkristályosítottuk. Kitermelés: 19.5 g (57%).
23d. példa
2-Hidroxi-5-<2-/4-l(2-piridinil-amino)-szulfonil]fenil)-etenil>-benzoesav
Izobutil-2-(acetil-oxi)-5-{2-[4-(klőr-szulfonil)-fenil]-etenil)-benzoátot (1,99 g, 0,0046 mól) és 2-piridin-amint (1,3 g, 0,0138 mól) diklór-metánban (10 ml) kevertünk 1 órán át 45 C hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyhez diklór-metánt (20 ml) és 2 m kénsav-oldatot (20 ml) adtunk. A kiváló szilárd anyagot (1,3 g) összegyűjtöttük és vízzel mostuk. A szerves fázist szárazra pároltuk, és a visszamaradó anyagot forró, ammónia-tartalmú metanollal (2 ml) kezeltük 20 percen át. Lehűlés után 0,6 g terméket kaptunk, amelyet az előzőek szerint kapott termékkel egyesítettünk. Az így egyesített anyagot (1,9 g) kálium-hidroxiddal (1 g) vízben (50 ml) visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet megsavanyítottuk
HU 211 163 A9 és szűrtük, majd a visszamaradó szilárd anyagot feloldottuk 70%-os etanolban mintegy 3 ekvivalensnyi kálium-hidroxiddal együtt az elegy forráspontján, és az így kapott reakcióelegyet sósav-oldattal történő forralás közben megsavanyítottuk. Szűrés és szárítás után 1,25 g (70%) terméket kaptunk.
Az NMR spektrum alapján a kapott termék azonos volt a 3. példa szerinti termékkel.
példa
2-Hidroxi-5-<2-{4-[(6-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenill-etenil>-benzoesav
A vegyületet a 23d. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 69%.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,0 (d), 7,83 (dd), 8,03 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,71 (d, 2H), 7,83 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,04 (d), 7,61 (dd), 6,66 (d): ( = piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 7,17 (d), 7,36 (d): ( = eténdiil-híd)
E spin rendszer: δ 2,30 (s): ( = metilcsoport)
25. példa
2-Hidroxi-5--f4-[(4-metil-2-piridini!-ainino)-szuT fonill-fenil/-eienil>-benzoesav
A vegyületet a 23d. példa szerint állítottuk elő.
Kitermelés: 69%.
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,0 (d), 7,83 (dd), 8,02 (d): ( = szalicilálgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,04 (d), 6,69 (dd), 7,83 (d): ( = piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 7,18 (d), 7,37 (d): (= eténdiil-híd)
E spin rendszer: δ 2,25 (s): ( - metilcsoport)
26. példa
2-Hidroxi-5-<2-(4-[(2-piridinil-amino)-szulfonilJfenil/-eti!>-benzoesav
2-Hidroxi-5-<2-(4-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]fenil}-etenil>-benzoesavnak (3 g, 7,5 mmól) tetrahidrofuránban (100 ml) és ecetsavban (100 ml) készített oldatát csontszénre felvitt palládiumon (10%-os, 0,3 g) hidrogéneztük atmoszférikus hidrogénnyomással szobahőmérsékleten 27 órán át. A katalizátort kiszűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk nátrium-hidroxidnak (0,3 g) acetonban (30 ml) és vízben (30 ml) készített oldatában. A kapott reakcióelegyet sósav-oldattal megsavanyítottuk mintegy 50 C hőmérsékleten. Lehűlés után a tennék kristályosodott, mennyisége 1,6 g (52%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 6,81 (d), 7,29 (dd), 7,61 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,35 (d, 2H), 7.76 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,13 (d), 7,67 (ddd), 6,84 (ddd), 7,98 (d): (= piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 2,7-2,0 (m, 4H): (= etándiil-híd)
27. példa
2-Hidroxi-5-<(4-l(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil/-acetÍl>-benzoesav
2-Hidroxi-5-<{4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil)-etinil>-benzoesavnak (4,1 g, 0,01 mól) hangyasavban (100 ml) készített oldatát 30 órán ál visszafolyatás közben fonattuk. A kapott reakcióelegyhez vizet (200 ml) adtunk, így a termék kristályosodott, mennyisége 3,0 g (71%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,08 (d), 8,20 (dd), 8,48 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,42 (d, 2H), 7,90 (d, 2H): (= központi benzol gyűrű)
C spin rendszer: δ 7,62 (d), 6,78 (széles), 7,82 (széles):
(= piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 4,45 (s): ( = metilén-híd)
E spin rendszer: δ 2.15 (s): ( = metiléncsoport)
28. példa
2-Hidroxi-5-<{4-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil/-acetil>-benzoesav
A cím szerinti terméket 2-hidroxi-5-<(4-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil}-etinil>-benzoesavból állítottuk elő a 27. példában leírtak szerint.
‘H-NMR:
A spin rendszer: δ 7.05 (d), 8,14 (dd), 8,44 (d): ( = szalicilátgy űrű)
B spin rendszer: Ő 7,38 (d, 2H), 7,81 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,16 (dd), 7,69 (ddd), 6,84 (ddd),
7,98 (dd): ( = piridingyűrű)
C spin rendszer: δ 4,4 (s): (= metilén-híd)
29. példa
2-Hidroxi-5-<l-oxo-3-[4-/(2-piridinil-amino)-szulfonilj-fenil)-2-propenil>-benzoesav 4-Fonnil-N-(2-piridinil)-benzoIszulfonamidot (5,7 g,
0,022 mól), 5-acetil-2-hidroxi-benzoesavat (6,64 g, 0,044 mól) 5 m nátrium-hidroxid-oldatban (20 ml) kevertünk 3 napon át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel (100 ml) hígítottuk, és cseppenként feleslegben alkalmazott mennyiségű ecetsavat adtunk hozzá. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és vízzel mostuk. Szárítás után a kapott terméket ecetsavból átkristályosítottuk, majd 120 °C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk. Kitermelés: 6,4 g (66%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,12 (d), 8,35 (dd), 8,58 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,93 (d, 2H), 8,05 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,23 (d). 7,76 (ddd), 6,88 (ddd), 8,02 (m): ( = piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 7,77 (d), 8,02 (d): (= oxo-propéndiil-híd).
HU 211 163 A9
30. példa
2-Hidmxi-5-<{4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil/-etinil>-benzoesav
30a. példa
4-(Metil-fenil)-4-jőd-benzolszulfonát
4-Jód-benzolszulfonil-kloridot (604 g, 2 mól) keverés közben hozzáadtunk 4-metil-fenolnak (227 g, 2,1 mól) és trietil-aminnak (222 g, 2,2 mól) toluolban (1,5 liter) készített oldatához. A kapott szuszpenziót 60 °C hőmérsékleten kevertük 2 órán át. A kapott reakcióelegyet hozzáadtuk feleslegben alkalmazott menynyiségű híg sósav-oldathoz. A kiváló csapadékot szűrtük és etanollal mostuk. További terméket kaptunk a toluolos anyalúg bepárlásával, majd a szilárd anyagnak az előzőek szerint történő összegyűjtésével. Az egyesített terméket 2-propanolból (2,5 liter) átkristályosítottuk. Kitermelés: 680 g (91%).
30b. példa
4-(Metil-fenil)-4-[2-(trimetil-szilil)-etmlj-benzolszulfonál
4-(Metil-fenil)-4-jód-benzolszulfonátot (374 g, 1 mól) feloldottunk tetrahidrofuránban (1 liter). A kapott oldathoz trietil-amint (200 g, 2 mól), diklór-bisz(trifenilfoszfinj-palládiumot (1,1 g, 1,6 mmól) és réz(I)-jodidot (1,9 g, 10 mmól) adtunk. A kapott reakcióelegyet 40 C hőmérsékletre melegítettük, és keverés közben 15 perc alatt hozzáadtunk trimetil-szilil-etint (108 g, 1,1 mól), és a reakcióelegyet hűtöttük, hogy hőmérséklete 55 ’C alatt maradjon. Az adagolás vége előtt röviddel a reakcióelegy sárgáról bamászöldre változott. A reakcióelegyet ezután 40 °C hőmérsékleten tartottuk 30 percig, majd a szemcsés anyagot kiszűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk toluolban, és híg sósavoldattal mostuk. Szántás és aktív szénnel történő kezelés után az oldatot bepároltuk. így 392 g olajos terméket kaptunk, amely kis mennyiségű toluolt tartalmazott. A kapott anyagot közvetlenül használtuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül.
30c. példa
4-(Metil-fenil)-4-etínil-benzolszulfonát
Nyers olajos 4-(metil-fenil)-4-[2-(trimetil-szilil)-etinilj-benzolszulfonátot (az előző lépés szerint állítottuk elő, 392 g) feloldottunk dimetil-formamidban (800 ml). A kapott oldathoz vizet (20 ml) és kálium-fluoridot (50 g, 0,86 mól) adtunk. Az oldat ekkor sötét színűvé vált. 20 perc elteltével vízzel hígítottuk, és a kiváló olajos termék gyorsan megszilárdult. Az összegyűjtött anyagot feloldottuk fonó heptánban (4 liter). A kapott oldatot aktív szénnel kezeltük és magnézium-szulfáttal szárítottuk. Az oldatot alumínium-oxid rétegen (1 cm) szűrtük, így kristályosítás és bepárlás után kristályos terméket kaptunk. Összes kitermelés: 242 g (89%) a 4-(metil-fenil)-4-jódbenzolszulfonátból kiinduló két lépésre számítva.
30d. példa
Eti!-2-hidmxi-5-f[4-(4-metil-fenoxi-szulfonil)-fenil]-etiiul/-benzoát
Etil-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (58,5 g, 0,2 mól), 4metil-fenil-4-etinil-benzolszulfonátot (54,4 g, 0,2 mól) és trietil-amint (40 g, 0,4 mól) feloldottunk tetrahidrofuránban (100 g). A kapott oldatot 50 ’C hőmérsékleten melegítettük, és keverés közben egyszerre hozzáadtunk diklór-bisz(trifenil-foszfm)-palládiumot (0,5 g, 0,72 mmól) és réz(I)-jodidot (1 g, 5,2 mmól). A reakcióelegy színe sötétté vált, és mintegy 10 perc elteltével trimetil-amin-hidrojodid kezdett kiválni. A reakcióelegyet 45 percig 45 C hőmérsékletet tartottuk, majd a kapott szuszpenziót híg sósav-oldatba öntöttük, és az így kapott reakcióelegyet toluollal extraháltuk. A toluolos oldatot szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot acetonitrillel trituráltuk, szűrtük, szárítottuk. Kitermelés: 73 g (84%). Több kísérletből származó anyagot (270 g) acetonitrilból (1,2 liter) átkristályosítottunk. Kitermelés: 250 g.
30e. példa
Etil-2-hidroxi-5-l(4-szulfofenil)-etinU J-benzoát-káliumsó
Etanolt (500 ml) és toluolt (100 ml) összekevertünk és 200 ml-t ledeszúlláltunk. Részletekben fémnátriumot (11,5 g, 0,5 mól) adagoltunk be. A kapott nátriumetoxid-oldatot forrásig melegítettük, és hozzáadtunk etil-2-hidroxi-5-{[4-(4-metil-fenoxi-szulfonil)-fenil]etinilj-benzoáiot (43,6 g, 0,1 mól), majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott reakcióelegyet ecetsavval semlegesítettük és lehűtöttük. Sűrű pasztát kaptunk. A szilárd anyagot kiszűrtük és etanollal mostuk. Az anyagot ezután forró vízben oldottuk, és hozzáadtunk kálium-acetátot (90 g). Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a keletkező kristályos terméket kiszűrtük, acetonnal mostuk, és 100 ’C hőmérsékleten szárítottuk. A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív. A kapott termék néhány szervetlen sót tartalmaz.
30f. példa
Etil-2-hidmxi-5-(( 4-klór-szulfonil-fenil)-etinil]benzoát
Etil-2-hidroxi-5-[(4-szulfofenil)-etinil]-benzoát-káliumsót (19 g, 50 mmól) toluolban (100 ml) szuszpendáltunk. A kapott szuszpenzióhoz dimetil-formamidot (1 ml) és tionil-kloridot (12 g) adtunk, és az így kapott szuszpenziót 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyhez ezután közel telített nátrium-kloridoldatot adtunk, és a kiváló olajat toluollal extraháltuk. A kapott reakcióelegyet szárítottuk és szárazra pároltuk. Az így kapott termék megfelelően tiszta volt a következő lépésben való felhasználáshoz. Kitermelés: lóg (88%).
30g. példa
Etil-2-(acetil-oxi)-5-[(4-klór-szulfonil-fenil)-etinil]benzoát
Etil-2-hidroxi-5-[(4-klór-szulfonil-fenil)-etinil]benzoátot (16 g, 44 mmól) feloldottunk ecetsavanhidridben (40 ml) 120 ’C hőmérsékleten. A kapott oldathoz hozzácsepegtettünk kénsav-oldatot (mintegy 0,4 ml). 5 perc elteltével a kapott oldatot toluollal (mintegy 100 ml)
HU 211 163 A9 hígítottuk, és a kapott reakcióelegyet hozzáadtuk erélyes keverés közben telített nátrium-klorid-oldathoz. A fázisokat elválasztottuk, a toluolos fázist szárítottuk és bepároltuk. További toluolt adtunk a visszamaradó anyaghoz, és a bepárlást megismételtük. Olajos terméket kaptunk, amely kristályosodott. A kapott termék megfelelően tiszta volt a következő lépésben való felhasználáshoz. Kitermelés: 17,0 g (95%).
30h. példa
2- Hidmxi-5-<:4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil ]-fenil}-etinil>-benzoesav
3- Metil-2-piridin-amint (1,3 g, 12 mmól) feloldottunk száraz piridinben (20 ml), és a kapott oldathoz hozzáadtunk etil-2-(acetiI-oxi)-5-[(4-klór-szulfonil-fenil)-etinil]-benzoátot (4,1 g, 10 mmól). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagytuk állni 18 órán át. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk kis mennyiségű tetrahidrofuránban. Az így kapott reakcióelegyet hozzáadtuk kálium-hidroxidnak (6 g) vízben (100 ml) és etanolban (50 ml) készített oldatához visszafolyatás közbeni forralás közben. 15 perc elteltével a kapott reakcióelegyet hangyasavval megsavanyítottuk, így csapadék vált ki. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk. Kitermelés: 1,2 g (29%).
A kapott termék az NMR spektrum alapján azonos volt a 2. példa szerinti termékkel.
31. példa
2-Hidmxi-5-</4-l3-(feni!-metoxi)-2-piridiml-amino-szidfonrlJ-fenHJ-etinil>-benzoesav A vegyületet a 30h. példában leírtak szerint állítottuk elő. A terméket ecetsavból, majd nitro-metánból történő átkristályosítással nyertük. Kitermelés: 58%. ’H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,06 (d), 7.7 (dd, átlapolás más jelekkel), 8.0 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,7 (d. 2H, átlapolás más jelekkel),
8,02 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,40 (d, széles), 6,97 (t, széles), 7,7 (átlapolás más jelekkel): ( = piridingyűrO)
D spin rendszer: δ 7,53 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,36 (t):
(= fenilcsoport)
F spin rendszer: δ 5,10 (s): ( = metiléncsoport)
32. példa
5-<(4-[(5-Klór-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil}etinil>-2-hidroxi-benzoesav
A vegyületet a 30h. példában leírtak szerint állítottuk elő. A terméket kétszer átkristályosítottuk dimetoxi-etán/metil-ciklohexán elegyéből. Kitermelés: 58%. 'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,04 (d). 7,70 (dd), 7,99 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7.73 (d, 2H), 7,94 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,12 (d), 7,82 (dd), 8,23 (d): ( = piridingyűrű)
33. példa
2-Hidroxi-5-<{4-[(4-metil-2-piridinil)-amino-szulfonil]-fenilf-etinil>-benzoesav
A terméket a 30h. példában leírtak szerint állítottuk elő. A kapott terméket feloldottuk kálium-hidroxid-oldatban mintegy 9 pH-érték mellett. Az oldathoz kálium-acetátot adtunk, és a kiváló káliumsót szűréssel összegyűjtöttük. A kapott sőt feloldottuk vízben (100 ml) és etanolban (50 ml), majd az oldatot hangyasavval megsavanyítottuk, így a kívánt termék vált ki. Ezután az elegyhez sósav-oldatot adtunk, így pH-értékét 2 alá csökkentettük. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk. Kitermelés: 2,5 g (61%). 'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,04 (d), 7,7 (dd), 7,98 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7.68 (d, 2H), 7,89 (d, 2H): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: Ő 6,70 (dd), 7,07 (széles), 7,82 (d): (= piridingyűrO)
D spin rendszer: δ 2.24 (s): ( = metilcsoport)
34. példa
2-Hidroxi-5-<l4-Í6-fluor-(2-benzo[d]tiazolil)-amino-szulfonil]-fenil)-etinil>-benzoesav A vegyületet a 30h. példa szerint állítottuk elő. A terméket feloldottuk híg nátrium-hidroxid-oldatban, és óvatosan mintegy 7 pH-értékre semlegesítettük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, és az oldatot hangyasavnak és sósav-oldatnak az adagolásával ismét kicsaptuk. Kitermelés: 2.2 g (47%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,03 (d), 7,70 (dd), 7,99 (d): (= szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,74 (d. 2H), 7,90 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,79 (dd), 7,27 (ddd), 7,33 (dd): ( = benzotiazolgyűrű)
35. példa
2-Hidmxi-5-<{4-lN-metiI-(2-piridinÍl)-amino-szulfonil]-fenil/-etini!>-benzoesav
A vegyületet a 30h. példában leírtak szerint állítottuk elő. Kitermelés: 2,6 g (64%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7,05 (d), 7,7 (dd, átlapolás más jelekkel), 8,01 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,63 (d, 2H), 7,71 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,58 (ddd), 7,89 (ddd), 7,25 (ddd), 8,32 (ddd): ( = piridingyűrű)
E spin rendszer: δ 3,2 (s): ( = metilcsoport)
36. példa
2-Hidroxi-5-<f4-[(5-metiI-3-izoxazolil)-aminoszulfonil]-fenil)-etinil>-benzoesav
36a. példa
Eiil-2-hidmxi-5-<{4-l(5-metil-3-izoxazolil)-aminoszuifonil l-fenil )-etinil>-benzoál
5-Metil-2-izoxazol-amint (1,2 g, 12 mmól) felol16
HU 211 163 A9 dottunk száraz piridinben (20 ml) és hozzáadtunk etil2-(acetil-oxi)-5-[(4-klór-szulfonil-fenil)-etinil]-benzoátot (4,1 g, 10 mmól). A kapott oldatot szobahőmérsékleten tartottuk 72 órán át. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk kis mennyiségű tetrahidrofuránban. A kapott oldatot visszafolyatás közben hozzáadtuk kálium-hidroxidnak (2,5 g, 38 mmól) vízben (100 ml) készített oldatához. 5 perc elteltével a reakcióelegyhez etanolt (50 ml) adtunk, és a kapott reakcióelegyet hangyasavval megsavanyítottuk, így csapadék vált ki. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk. A kapott terméket háromszor etanolból átkristályosítottuk. Kitermelés: 1,5 g (35%).
2-Hidmxi-5-<{4-[(5-meti!-3-izoxazolil)-aminoszulfonil]-fenil}-etinil>-benzoesav
Etil-2-hidroxi-5<{4-[(5-metil-3-izoxazolil)-aminoszulfonil]-fenil} )-etinil>-benzoátot (1,5 g) forrás közben hozzáadtunk kálium-hidroxidnak (6 g, 92 mmól) vízben (100 ml) készített oldatához. 5 perc elteltével a kapott oldathoz etanolt (25 ml) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet hangyasavval megsavanyítottuk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk. Kitermelés: 1,4 g (kvantitatív). ’H-NMR:
A spin rendszer: δ 7.02 (d), 7,68 (dd), 7,97 (d): (= szalicilátgyűrfl)
B spin rendszer: δ 7,74 (d, 2H), 7,87 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 6,14 (s): ( = izoxazolgyűrű)
E spin rendszer: δ 2,25 (s): ( = metilcsoport)
37. példa
4-Eluor-2-hidroxi-5-<2-(4-[(4-metil-2-piridinilamino)-szulfonÍl]-fenil}-etenil>-benzoesav 37a. példa
Etil-4-fluor-2-hidroxi-benzoát 4-Fluor-2-hidroxi-benzoesavat (10,8 g, 0,07 mól), nátrium-acetátot (6,9 g, 0,084 mől), etil-jodidot (55 g, 0,35 mól) és dimetil-formamidot szobahőmérsékleten kevertünk 48 órán át. A kapott reakcióelegyet vízbe öntöttük és n-hexánnal extraháltuk. Az így kapott reakcióelegyet szilikagélen szűrtük és bepároltuk. A visszamaradó anyag csaknem tiszta termék volt, amelyet közvetlenül használtunk fel a következő lépésben. Kitermelés: 10,2 g (80%).
37b. példa
Etil-4-fluor-2-hidroxi-5-jód-benzoát Etil-4-fluor-2-hidroxi-benzoátot (10,2 g, 55 mmól) feloldottunk n-heptánban. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtettünk jódmonokloridot (12 g, 74 mmól). 1 óra elteltével a reakcióelegyhez vizet, majd szilárd nátrium-szulfitot adtunk kis részletekben, míg a szuszpenzió elszíntelenedett. További n-heptánt adtunk a reakcióelegyhez tiszta oldat elérése céljából, majd a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A kapott tennék hűtés közben kristályosodott. Összegyűjtöttük.
és hideg n-heptárinal mostuk. A nyers kitermelés 10 g. A kapott termék etil-4-fluor-2-hidroxi-5-jód-benzoát (mintegy 80%) és az 5-klór-analóg (mintegy 20%) keveréke volt.
37c. példa
EtU-4-fluor-2-hidivxi-5-<l4-[(3-metil-2-piridinilamino)-szulfonil]-fenU/-etinil>-benzoát Etil-4-fluor-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (3,6 g, 80%, mmól) 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamidot (2,7 g, 10 mmól) és trietil-amint (5 g, 50 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) szuszpendáltunk, és a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten melegítettük. A kapott reakcióelegyhez keverés közben hozzáadtunk diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (45 mg, 0,06 mmól) és réz(I)-jodidot (76 mg, 0,4 mmól). 15 perc elteltével gyakorlatilag tiszta oldat keletkezett. A reakcióelegyet 3 órán át 50 ’C hőmérsékleten tartottuk, majd szárazra pároltuk, és a visszamaradó anyagot izobutil-metil-ketonnal és híg sósav-oldattal trituráltuk. A szerves fázist elválasztottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó olajos anyagot kis mennyiségű acetonitrillel trituáltuk, így kristályos anyag keletkezett. A kapott kristályos anyagot ecetsavból átkristályosítottuk. Az így kapott terméket feloldottuk kis menynyiségű kloroformban, és az oldatot rövid szilikagél oszlopra vittük, és 25% izobutil-metil-ketont tartalmazó toluollal eluáltuk. Az oldószer lepárlása után tiszta terméket kaptunk. Kitermelés: 2,0 g (44%).
37d. példa
4-Fluor-2-hidroxi-5-<{4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil)-fenil)-etinil>-benzoesav
Etil-4-fluor-2-hidroxi-5-<j4-[(3-metil-2-piridinilamino)-szulfonil]-fenil)-etinil>-benzoátot (2,0 g,
4.4 mmól) forrás közben hozzáadtunk kálium-hidroxidnak (2,0 g) vízben (50 ml) készített oldatához. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez vizet (50 ml) és etanolt (50 ml) adtunk, és a kapott reakcióelegyet hangyasavval és sósav-oldattal megsavanyítottuk. Lehűlés után csapadék vált ki, amelyet szűrtünk és szárítottunk. A kitermelés kvantitatív.
’H-NMR: (oldószer: trifluor-ecetsav)
A spin rendszer: δ 6,80 (d), 8,21 (d): (= szalicilátgyűrű) B spin rendszer: δ 7,72 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,64 (dd), 8,31 (d), 8,45 (d): (=piridingyűrű)
D spin rendszer: δ 2,35 (s): (= metilcsoport).
38. példa
4-Fluor-2-hidroxi-5-<2-!4-[(3-metil-2-piridinilamino)-szulfonilj-fenil}-etenil>-benzoesav 38a. példa
Eti!-4-fluor-2-hidroxi-5-<2-{4-[ (3-metil-2-piridinil-amino)-szulfoiiil]-fenil)-eten!l>-benzoát
4-Etenil-N-(3-metil-2-piridiniI)-benzolszulfonamidot (2,7 g, 10 mmól), etil-4-fluor-2-hidroxi-5-jód-benzoátot (3,6 g, 80%, 10 mmól), trietil-amint (5 ml) és N,N-dimetil-acetamidot (5 ml) összekevertünk és
HU 211 163 A9 ‘C hőmérsékletre melegítettünk. A kapott reakcióelegyhez palládium-acetátot (40 mg) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 18 órán át 50 ’C hőmérsékleten tartottuk. A kapott oldatot vízbe öntöttük, és a kiváló csapadékot feloldottuk kloroformban. A kapott oldatot szárítottuk, rövid szilikagél oszlopra vittük, és 30% izobutil-metil-ketont tartalmazó toluollal eluáltuk. A tiszta frakciókat összegyűjtöttük, és szárazra pároltuk. Acetonitrillel való triturálás után a tennék kristályosodott. Kitermelés: 1,1 g.
38b. példa
4-Fluor-2-hidroxi-5-<2-l4-[(3-metil-2-piridinilamino)-szulfonil]-fenil]-eteml>-benzoesav
Etil-4-fluor-2-hidroxi-5-<2-(4-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil)-etenil>-benzoátot (1,1 g,
2,4 mmól) forrás közben hozzáadtunk kálium-hidroxidnak (2,0 g) vízben (50 ml) készített oldatához. A kapott oldathoz etanolt (10 ml) adtunk, így tiszta oldat keletkezett. 15 perc elteltével etanolt (25 ml) adtunk a reakcióelegyhez, és pH-értékét hangyasavval mintegy 7-re állítottuk be. A kapott gyengén opálos oldatot aktívszénnel kezeltük, és hangyasavval megsavanyítottuk. Lehűlés után csapadék vált ki, amelyet szűrtünk és szárítottunk. Kitermelés: 8,0 g.
'H-NMR: (oldószer, trifluor-ecetsav)
A spin rendszer: δ 6,79 (d), 8,29 (d): ( = szalicilátgyűrű)
B spin rendszer: δ 7,72 (d. 2H), 7,90 (d, 2H): (= központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7.62 (dd). 8,29 (d), 8,44 (d): (= piridingyűrű)
C spin rendszer: δ 7,21 (d), 7.35 (d): (= eténdiil-híd)
D spin rendszer: δ 2,36 (s): ( = metilcsoport).
39. példa
2- Hidmxi-5-</3-[(3-metil-2-piridinil-amino)-szulfomll-fenilj-etinil>-be>izoesai’
39a. példa
3- Jód-N-(3-inetil-2-Piridinil)-benzolszulfonamid
32,4 g 3-metil-2-piridin-amint (32,4 g, 0,3 mól) feloldottunk izobutil-metil-ketonban (200 ml) és keverés közben hozzáadtunk a kapott oldathoz 3-jódbenzolszulfonil-kloridot (30,2 g, 0,1 mól). A kapott reakcióelegyet 8 órán át 40 C hőmérsékleten tartottuk, majd hozzáadtunk híg sósav-oldatot. A keletkező csapadékot kiszűrtük, és a szerves fázist elválasztottuk és bepároltuk. A visszamaradó anyagot egyesítettük az elsőként kapott szilárd anyaggal, és átkristályosítottuk etanolból. A kapott kristályos anyagot feloldottuk 1 m nátrium-hidroxid-oldatban (mintegy 200 ml) és izobutil-metil-ketonnal (3x100 ml) extraháltuk. A vizes fázist részben bepároltuk az izobutilmetil-keton nyomok eltávolítására. Ezután a visszamaradó anyaghoz etanolt (100 ml) adtunk, és a kapott reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítottuk. Akiváló csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. Kitermelés: 23 g (61%).
39b. példa
Etil-2-hidroxi-5-<{3-[(3-metil-2-piridinil-amiiw)szulfonil]-feni!j-etinil>-benzoát
3-Jód-N-(3-metil-2-piridinil)-benzolszulfonamidot (18,7 g, 50 mmól), etil-5-etinil-2-hidroxi-benzoátot (9,5 g, 50 mmól), trietil-amint (65 ml) és tetrahidrofuránt (65 ml) 60 ’C hőmérsékleten kevertünk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben diklór-bisz(trifenilfoszfinj-palládiumot (250 mg, 0,36 mmól) és réz(I)-jodidot (140 mg. 0,7 mmól) adtunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet híg sósav-oldatban öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk, aktívszénnel kezeltük és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot metanolból, toluolból, végül ecetsavból átkristályosítottuk. Kitermelés: 12,7 g (58%).
39c. példa
2-Hidroxi-5-<l3-[(3-meti!-2-piridinil-amino)-szulfonill-fenil/-etinil>-benzoesav
Etil-2-hidroxi-5-<{3-[(3-metil-2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil)-etinil>-benzoátot (4 g, 9,2 mmól) forrás közben hozzáadtunk kálium-hidroxidnak (6 g, 90 mmól) vízben (100 ml) készített oldatához. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez etanolt (50 ml) adtunk, majd a kapott reakcióelegyet sósav-oldattal megsavanyítottuk, a kiváló terméket szűréssel összegyűjtöttük és 110 ’C hőmérsékleten szárítottuk. Kitermelés: 3,5 g (93%).
'H-NMR:
A spin rendszer: δ 7.0 (d), 7,68 (dd). 7,97 (d): (= szalicilátgy űrű)
B spin rendszer: δ 7,55 (t). 7.69 (d), 7,90 (d), 8,06 (s): ( = központi benzolgyűrű)
C spin rendszer: δ 7,62 (d, széles), 6,78 (t, széles), 7,81 (s, széles): ( = piridingyürű)
C spin rendszer: δ 2,10 (s): ( = metilcsoport).
A piridingyürű jeleinek a kiszélesedése jellemző a
3-metil-helyettesített származékra.
40. példa
A vegyületek hatása humán limfocita szaporodásra
Egészséges egyének heparinizált véréből perifériális vér mononukleáris sejteket izoláltunk sűrűség gradienssel történő centrifugálás útján Bain és Pshyk, Transplantation Proc., 4: 163-164 (1972) irodalmi helyen leírt eljárás szerint. A sejtszaporodást Concanavalin A-val indukáltuk, és a szokásos vizsgáló berendezésben mértük Söderström és munkatársai állal a Scand J. Immunoi, 32:503-516 (1990) irodalmi helyen leírtak szerint 5% fetális szarvasmarha szérumot alkalmazva a tenyésztési közegben. A reakcióelegy (végső koncentrációban) 200 000 sejtet tartalmazott, amelyet 2,5 gg/ml Concanavalin A-val illetve vizsgált vegyülettel stimuláltunk összesen 0,2 ml térfogatban. A vizsgált vegyületeket a vizsgálat kezdetekor adagoltuk, a vizsgálatokat 3 napon át folytattuk radioaktív [3H]-timidinnek az utolsó 18 óra alatt történő adagolásával. A sejtek által kötött radioaktivitást folyadék-szcintillációs számláló berendezésben mértük.
HU 211 163 A9
Táblázat
250 pmól koncentrációban alkalmazott vizsgált vegyületek gátló hatása a Concanavalin A által indukált humán limfocita szaporodásra.
Az adatokat két kísérlet alapján adjuk meg, a vizsgált vegyület nélküli szaporodás gátlásának a százalékában.
| A vizsgált vegyület példaszáma | Gáüás, % | |
| Átlag | S. D. | |
| Szulfaszalazin | 53,7 | 5,2 |
| 1. | 95,6 | 2,9 |
| 2. | 99,5 | 0,2 |
| 3. | 73,6 | 21,2 |
| 4. | 92,3 | 4,6 |
| 15. | 93,9 | 2,1 |
| 16. | 95,4 | 0,7 |
| 17. | 99,5 | 0,2 |
| 18. | 3,8 | 26,9 |
| 19. | 10,3 | 11,9 |
| 20. | 34,8 | 10,2 |
| 21. | 99,8 | 0,2 |
| 22. | 99,8 | 0,1 |
| 26. | 16,0 | 11,5 |
| 27. | 37,3 | 23,4 |
| 28. | 15,0 | 13,1 |
| 29. | 66,0 | 4,7 |
| 31. | 100 | 0 |
| 32. | 100 | 0 |
| 34. | 98 | 3 |
| 35. | 99 | 2 |
| 37. | 100 | 0 |
| 38. | 100 | 0 |
| 39. | 100 | 0 |
41. példa
A vizsgált vegyületek hatása humán granuliciták szuperoxid termelésére
Egészséges egyének heparinizált véréből granulocitákat izoláltunk. A szuperoxid vizsgálatot lényegében JM McCord és I. Fridovich [J. Bioi. Chem. 244:60496055 (1969)] irodalmi helyen leírtak szerint, G. Garlin és munkatársai [Pharmacol. Toxicol 65:121-127 (1989)] módosítását figyelembevéve végeztük. A reakcióelegy (végső koncentrációban) tartalmazott 125 pmól citokróm C-t Dulbeccos foszfát-pufferban magnéziummal és kalciummal 10 pmmól vizsgált vegyületet és 400 000 granulocitát, amelyet 5 pmg/ml citokalasin B-vel kezeltünk közvetlenül a kísérlet előtt. A reakcióelegyet 37 ’C hőmérsékleten előinkubáltuk 10 percig, majd beadagoltunk 10 nmól N-formil-L-metionil-L-lcucil-L-fenil-alanint a reakció megindítása céljából, a végső össztérfogat 1 ml volt. 10 perc elteltével a csöveket centrifugáltuk, és a felülúszó abszorbanciáját mértük 540 és 550 nm-nél. A szuperoxidtermelést a megadott hullámhosszokon mért abszorbanciák különbségében fejeztük ki.
Táblázat pmól koncentrációjú vizsgált vegyület gátló hatása az FMLP által indukált szuperoxid termelésre.
Az adatokat a vizsgált vegyületek nélküli szuperoxid termelés %-os gátlásában adjuk meg.
| A vizsgált vegyület példaszáma | Gátlás, % | Kísérletek száma | |
| Átlag | S. D. | ||
| Szulfaszala- zin | 63,5 | 11,8 | 19 |
| 1. | 71,0 | 13,6 | 4 |
| 2 | 86,0 | 7,3 | 4 |
| 3. | 55,7 | 17,0 | 4 |
| 4. | 76,9 | 10,6 | 4 |
| 5. | 25,8 | 10,1 | 3 |
| 16. | 94,6 | 1,1 | 3 |
| 17. | 71,9 | 5,9 | 3 |
| 18. | 44,2 | 6,4 | 3 |
| 19. | 65,9 | 2,9 | 3 |
| 20. | 35,1 | 7,9 | 3 |
| 21. | 93,0 | 4.2 | 3 |
| 22. | 85,5 | 8,2 | 4 |
| 25. | 45,5 | 4,1 | 3 |
| 26. | 26,8 | 16,2 | 4 |
| 27. | 32,7 | 17,1 | 4 |
| 28. | 17,9 . | 8,7 | 4 |
| 29. | 33,4 | 11,9 | 5 |
42. példa
A vizsgált vegyületek hatása humán granulociták szuperoxid termelésére 100 pmól koncentrációban Egészséges egyének heparinizált véréből granulocitákat izoláltunk. A szuperoxid vizsgálatot lényegében JM McCord and I. Fridovich [J. Bioi. Chem. 244:6049-6055 (1969)] irodalmi helyen leírtak szerint G. Garlin és munkatársai [Pharmacol. Toxicol. 65:121-127 (1989)] módosítását figyelembevéve végeztük. A reakcióelegy (végső koncentrációban) tartalmazott 125 pmól citokróm C-t Dulbecco foszfátpufferben magnéziummal és kalciummal 100 pmól vizsgált vegyületet és 600 000 granulocitát, amelyeket 5 pg/ml citokalazin B-vel kezeltünk közvetlenül a kísérlet előtt. A reakcióelegyet 37 ’C hőmérsékleten 10 percig inkubáltuk, majd 100 nmól N-formil-L-metionil-L-leucil-L-fenil-alaninnal megindítottuk a reakciót, az össztérfogat 1 ml volt. 10 perc elteltével a csöveket centrifugáltuk, és a felülúszó abszorbanciáját mértük 540 és 550 nm-nél A szuperoxid termelést az ezeken a hullámhosszokon mért abszorbancia különbségeként fejeztük ki.
HU 211 163 A9
Táblázat
100 (intól koncentrációjú vizsgált vegyület gátló hatása az FMLP által indukált (100 μτηόΐ) szuperoxid termelésre.
Az adatokat a vizsgált vegyületek nélküli szuperoxid tennelés %-os gátlásában adjuk meg.
| A vizsgált vegyület példaszáma | Gátlás, % | Kísérletek száma | |
| Átlag | S.D. | ||
| Szulfaszalazin | 65,4 | 9,0 | 3 |
| 2. | 94,1 | 4,2 | 3 |
| 33. | 92,1 | 3,7 | 3 |
| 37. | 97,5 | 3,2 | 3 |
| 38. | 98.7 | 1,7 | 3 |
| 39. | 93.5 | 1,8 | 3 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (31)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Het-NR-SO2-Ph‘-A-Ph2 (COOH) (OH) általános képletű vegyületek és tautomer alakjaik, sóik és szob aijaik, C1j(j alkilésztereik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, ahol Ph1 és Ph2(COOH) (OH) jelentése adott esetben helyettesített benzolgyűrű, azzal a megkötéssel, hogy a karboxil- és hidroxilcsoport egymáshoz képest orto-helyzetű, A jelentése híd. Hét jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos gyűrű, amely konjugált kettőskötést tartalmaz, és NR-hez kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy az A-híd redukcióval szemben stabil, mivel azocsoporttól eltérő jelentésű, és R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A és az SO2 képletű csoport a Ph1 szubsztituensen egymáshoz képest para- vagy meta-helyzetű, és a hidroxilcsoport és A a Ph2 szubszlituensen egymáshoz képest para-helyzetű.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A jelentése egyenes szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos szénlánc, amely tartalmaz CC—, C=C- vagy C=C- kötési, adott esetben karbonil (C=O) csoporttal együtt.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy -A- jelentése -OC-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO- vagy -CH2CO- képletű csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy amennyiben lehetséges, A transz alakú.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy -A- jelentése -C^Cvagy -CH=CH- képletű csoport.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom.
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rjelentése metilcsoport.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a heterociklusos gyűrű 5- vagy 6-tagú gyűrű és kettő, illetve három konjugáll kettőskötést tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése (R,, R2, RJ-Het' általános képletű csoport, ahol Hét'jelentése heterociklusos gyűrű, amelynek képlete /N=C- és a szabad vegyérték az N=C- általános képletű molekularészben az NR molekularészhez kapcsolódik, és X jelentése (i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NHN=CH-, -O-CH=GH-, -CH=CH-0-, -NHCH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-,-CH=N-NH- vagy (ii) -CH=CH-CH=CH~, -CH=CH-CH=N-,-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N-CH . -N=CHCH=CH- képletű csoport, ahol a vastaggal kiemelt (H) szomszédos hidrogénatomok helyettesítve lehetnek -CH=CH-CH=CH- képletű csoporttal, és így biciklusos szerkezetei alkotnak, és R], R2 és R? a Hét' csoport szénatomjain lévő szubsztituensek és jelentésük hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, ciano-, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, rövid szénláncú acil- (például acetil- és benzoil-csoport), fenilvagy benzilcsoport, és a benzolgyűrűk helyettesítve lehetnek.
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése -O-CH=CH-, -N-CH=CH-, -CH=CH-BH- vagy -CH=CH-S- képletű csoport.
- 13. A 11. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése -CH=CH-CH=CH-. -CH=N-CH-CH-, -CH=CH-N=CH- vagy -N=CH CH=CH- képletű csoport.
- 14. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Hét' monociklusos szerkezet.
- 15. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Hét' biciklusos szerkezet.
- 16. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R[ és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése a többi szubsztituensek.
- 17. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R, = R2 = R3 = hidrogénatom.
- 18. A 14. vagy 16. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Hét'jelentése piridin.
- 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A jelentése -OC- vagy -CH=CHképletű csoport és R3 jelentése hidrogéntomtől eltérő.
- 20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése metilcsoport.HU 211 163 A9
- 21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom.
- 22. A 19. vagy 20. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 a piridingyürűben az -NRSO2képletö szubsztituenshez képest orto-helyzetű.
- 23. Eljárás az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy hogy (I) egy Het-NR-SO2-Ph'-X általános képletű vegyületet Y-Ph2(COOR5) (OH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk úgy, hogy a kapcsolódás X és Y között jön létre, és így az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet állítjuk elő, ahol Hét, R, Ph1, Ph2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos; R5 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; -X és Y- jelentése páronként -OCH és Z,-; -Z, és HOC-; -CH=CH2 és Z,-; -Z, és CH2=CH-; -CO-CH3 és HC0-; -CHO és CH3-C0~; -CH2COZ2 és H-; -CHO és Z3CH2és -CH2Z3 és HCO-, ahol Zj jelentése bróm- vagy jódatom, Z2 jelentése halogénatom, és Z3 jelentése Wittig-típusú szerves foszforvegyületből származó csoport, majd ha R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott vegyületet kívánt esetben bázissal katalizált hidrolízisnek vetjük alá, és így az R, csoportot hidrogénatommal vagy megfelelő fémionnal helyettesítjük; vagy (II) egy Het-NRH általános képletű vegyületet bázisos kondenzálószer jelenlétében oldószerben C1SO2Ph’-A-Ph2(COOH)-(ORé) általános képletű vegyület rövid szénláncú alkilészterével reagáltatunk, ahol Hét. R, Ph1, Ph2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, és R6 jelentése rövid szénláncú acilcsoport. úgy. hogy a kapcsolódás az -NRH és CISOj- csoportoknál megy végbe, és a kapott vegyületet ezt követően az észtercsoporton hidrolizáljuk, és így az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet állítjuk elő; vagy (Ill)egy Het-NR-SO2-Ph'-A'-Ph2(COOR7)(OR8) általános képletű vegyületben, ahol Hét, R, Ph1 és Ph2 jelentésé az 1. igénypontban megadott és R7 jelentése hidrogénatom vagy R5, R8 jelentése hidrogénatom vagy Re, az A' hidat addíciós vagy eiiminációs reakcióban vagy alternatív oxidálással vagy redukálással A csoporttá alakítjuk, ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott, majd ha R7.8 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott vegyületet kívánt esetben bázissal katalizált hidrolízisnek vetjük alá, és így az R7_$ csoportot hidrogénatommal vagy megfelelő fémionnal helyettesítjük.
- 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy jelentése klóratom.
- 25. A 23. vagy 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z3 jelentése trifenil-foszfóniumcsoport vagy dialkil-foszfátcsoport.
- 26. A 23. vagy 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R$ jelentése acetilcsoport.
- 27. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyület autoimmun megbetegedések kezelésére szolgáló eljárásban való alkalmazásra.
- 28. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerként.
- 29. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása autoimmun megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 30. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahogy speciálisan leírtuk.
- 31. A 23. igénypont szerinti eljárás lényegében ahogy leírtuk, a példákra való hivatkozással.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103397A SE9103397D0 (sv) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Nya substituerade salicylsyror |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211163A9 true HU211163A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=20384352
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401391A HU221476B (en) | 1991-11-18 | 1992-11-04 | Substituted salicylic acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof and process for producing them |
| HU95P/P00492P HU211163A9 (en) | 1991-11-18 | 1995-06-28 | Substituted salicylic acids |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401391A HU221476B (en) | 1991-11-18 | 1992-11-04 | Substituted salicylic acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof and process for producing them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5302718A (hu) |
| EP (1) | EP0613468B1 (hu) |
| JP (1) | JP3259915B2 (hu) |
| KR (1) | KR100253748B1 (hu) |
| AT (1) | ATE194597T1 (hu) |
| AU (1) | AU668528B2 (hu) |
| CA (1) | CA2123697C (hu) |
| DE (1) | DE69231252T2 (hu) |
| DK (1) | DK0613468T3 (hu) |
| EE (1) | EE03026B1 (hu) |
| ES (1) | ES2149780T3 (hu) |
| FI (1) | FI106857B (hu) |
| GR (1) | GR3034585T3 (hu) |
| HU (2) | HU221476B (hu) |
| IL (1) | IL103665A (hu) |
| LT (1) | LT3182B (hu) |
| LV (1) | LV10246B (hu) |
| MX (1) | MX9206647A (hu) |
| MY (1) | MY130169A (hu) |
| NO (1) | NO300805B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244998A (hu) |
| PT (1) | PT101068B (hu) |
| RU (1) | RU2124501C1 (hu) |
| SE (1) | SE9103397D0 (hu) |
| SK (1) | SK282080B6 (hu) |
| TW (1) | TW304944B (hu) |
| UA (1) | UA42869C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993010094A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA928864B (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US5405842A (en) * | 1994-01-28 | 1995-04-11 | Silverman; Bernard A. | Treatment of steroid dependent asthmatics |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| EP0788353A1 (en) | 1995-09-18 | 1997-08-13 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
| JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| AU717230B2 (en) | 1996-02-20 | 2000-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| JP3814742B2 (ja) * | 1996-10-18 | 2006-08-30 | イハラケミカル工業株式会社 | ４−フルオロサリチル酸類 |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| GB9804648D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9805520D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP1093362A1 (en) | 1998-06-12 | 2001-04-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| IL144708A0 (en) | 1999-03-19 | 2002-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives |
| AU6715200A (en) | 1999-09-04 | 2001-04-10 | Astrazeneca Ab | Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase |
| TR200200550T2 (tr) | 1999-09-04 | 2002-06-21 | Astrazeneca Ab | Piruvat dehidrojenaz aktivitesini yükselten ikameli n-fenil 2-hidroksi -2- metil -3,3,3- triflüoropropanamid türevleri. |
| ATE344237T1 (de) | 1999-09-04 | 2006-11-15 | Astrazeneca Ab | Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate |
| ATE311189T1 (de) * | 2000-04-28 | 2005-12-15 | Univ British Columbia | N-heterosubstituierten salicylaten zur behandlung von krebs |
| CA2307278A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-10-28 | University Of British Columbia | Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine |
| US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPWO2005023771A1 (ja) * | 2003-09-05 | 2006-11-02 | 小野薬品工業株式会社 | ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途 |
| WO2005060963A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Pfizer Inc. | Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity |
| CA2572119A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Warner-Lambert Company Llc | Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
| GB2421947A (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Univ Southampton | Sulphonamide compounds for use as inhibitors of NF-kB |
| CA2643963A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Amgen Inc. | Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| KR20110027648A (ko) * | 2008-06-23 | 2011-03-16 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물 또는 이의 염 |
| AU2012220620A1 (en) * | 2011-02-23 | 2013-10-03 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression |
| HUE050317T2 (hu) | 2015-05-20 | 2020-11-30 | Amgen Inc | APJ receptor triazol agonistái |
| US20190016680A1 (en) | 2016-01-14 | 2019-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Mast-cell modulators and uses thereof |
| WO2017192485A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor |
| EP3541805B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-10-14 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
| WO2018097944A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-31 | Amgen Inc. | Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor |
| EP3541803B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-12-23 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor |
| EP3541802B1 (en) | 2016-11-16 | 2025-01-01 | Amgen Inc. | Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor |
| WO2018093579A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor |
| US11020395B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-06-01 | Amgen Inc. | Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
| EP3704122B1 (en) | 2017-11-03 | 2021-09-01 | Amgen Inc. | Fused triazole agonists of the apj receptor |
| EP3788037A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor |
| CN111056978B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-01-19 | 西安交通大学 | 一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2396145A (en) * | 1940-12-14 | 1946-03-05 | Pharmscia Ab | Heterocyclic sulphonamido azo compounds |
| BE791889A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Pharmacia Ab | Nouveaux derives de la pyridine |
| US4663334A (en) * | 1985-12-11 | 1987-05-05 | Mcneilab, Inc. | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents |
| US4897397A (en) * | 1988-12-16 | 1990-01-30 | Schering Corporation | Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents |
-
1991
- 1991-11-18 SE SE9103397A patent/SE9103397D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-03 NZ NZ244998A patent/NZ244998A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 ES ES92924067T patent/ES2149780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 DE DE69231252T patent/DE69231252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 WO PCT/SE1992/000758 patent/WO1993010094A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-04 UA UA94005499A patent/UA42869C2/uk unknown
- 1992-11-04 AT AT92924067T patent/ATE194597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 EP EP92924067A patent/EP0613468B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-04 SK SK547-94A patent/SK282080B6/sk unknown
- 1992-11-04 RU RU94028109A patent/RU2124501C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 KR KR1019940701664A patent/KR100253748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 AU AU29589/92A patent/AU668528B2/en not_active Ceased
- 1992-11-04 JP JP50919193A patent/JP3259915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 CA CA002123697A patent/CA2123697C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-04 HU HU9401391A patent/HU221476B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 DK DK92924067T patent/DK0613468T3/da active
- 1992-11-06 IL IL10366592A patent/IL103665A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-09 US US07/973,753 patent/US5302718A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 LV LVP-92-202A patent/LV10246B/xx unknown
- 1992-11-17 MY MYPI92002100A patent/MY130169A/en unknown
- 1992-11-17 LT LTIP229A patent/LT3182B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 PT PT101068A patent/PT101068B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 ZA ZA928864A patent/ZA928864B/xx unknown
- 1992-11-18 MX MX9206647A patent/MX9206647A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 TW TW081109532A patent/TW304944B/zh active
-
1993
- 1993-10-07 US US08/132,874 patent/US5403930A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-13 NO NO941799A patent/NO300805B1/no unknown
- 1994-05-17 FI FI942289A patent/FI106857B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-02 EE EE9400111A patent/EE03026B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 US US08/365,869 patent/US5556855A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00492P patent/HU211163A9/hu unknown
-
2000
- 2000-10-09 GR GR20000402274T patent/GR3034585T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211163A9 (en) | Substituted salicylic acids | |
| JPH035459A (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| JPH03264579A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| KR20130079628A (ko) | 기질 금속단백분해효소 억제제 | |
| JPH07267954A (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| US20030130325A1 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| JPH0692360B2 (ja) | 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物 | |
| US5356922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| JPH03178965A (ja) | 心臓血管障害の治療に有用なピリドンニトリル | |
| JPH09176165A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製法およびその用途 | |
| JP2535528B2 (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| JP2757353B2 (ja) | インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JP4624616B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| JPH07119216B2 (ja) | ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 | |
| JPH05279336A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| CZ287285B6 (cs) | Nové substituované salicylové kyseliny | |
| JPH05262736A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPH0816086B2 (ja) | アミノアルコキシベンゼン誘導体 | |
| JPH09295977A (ja) | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH06100541A (ja) | ピラゾリノン誘導体 | |
| JPH05239014A (ja) | 置換フェニルスルホニルアミノアルカン酸誘導体 | |
| JPH05170736A (ja) | ジフェニルメトキシピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬 |