JP4624616B2 - ベンズイミダゾール化合物 - Google Patents
ベンズイミダゾール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4624616B2 JP4624616B2 JP2001509720A JP2001509720A JP4624616B2 JP 4624616 B2 JP4624616 B2 JP 4624616B2 JP 2001509720 A JP2001509720 A JP 2001509720A JP 2001509720 A JP2001509720 A JP 2001509720A JP 4624616 B2 JP4624616 B2 JP 4624616B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbon atoms
- benzimidazole
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *[n]1c(II*O)nc(C=*)c1C=* Chemical compound *[n]1c(II*O)nc(C=*)c1C=* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
技術分野
本発明は、医薬の有効成分として有用なベンズイミダゾール化合物に関する。
背景技術
近年平均寿命の伸びに伴い、動脈硬化症、高血圧症、糖尿病などいわゆる成人病が増加し続けている。特に、高カロリー・高コレステロール食を多くとることによって高脂血症及びこれに起因する動脈硬化症が急増しており、大きな社会問題となってきている。現在、高脂血症及び動脈硬化症の薬物療法としては、対症療法的に血中コレステロールを低下させることが行われているが、動脈硬化巣そのものの縮退が期待できる薬物は現在のところ臨床上使用されていない。動脈硬化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積などの病変を特徴とする疾患であり、最近の生化学的知見からマクロファージの泡沫化が動脈硬化巣の形成の中心的な役割を果たしていることが明らかとなってきている。従って、マクロファージの泡沫化を抑制することによって、動脈硬化症の形成を阻害して動脈硬化を予防し、あるいは動脈硬化巣を縮退させて動脈硬化症を根治できる可能性があるが、従来、このような作用を有する薬剤は知られていない。
コレステロールの腸管での吸収や代謝に関る酵素、ＡＣＡＴの阻害剤（例えば、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．５（２），１６７−１７２（１９９５）記載のイミダゾール誘導体）が動物実験において血中コレステロールを低下させ、マクロファージの泡沫化を抑制させることが提唱されているが（例えば、国際公開ＷＯ９８／５４１５３号に記載のピペラジン誘導体）、この化合物はＡＣＡＴ阻害活性を指向しており、マクロファージの泡沫化を必ずしも抑制できるわけではなく、その効果も不十分である。
アミド化合物がＡＣＡＴ阻害作用を有することが報告されている（例えば、国際公開ＷＯ９９２５７１２号に記載のアミド化合物）が、最近になってＡＣＡＴ阻害剤は種々の毒性および副作用が認められ（例えば、Ｔｏｘｙｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，５１０−５１８（１９９４）、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，３８７−３９２（１９９６））てきており、長期にわたって投与が必要な動脈硬化症薬に対してはこれらの副作用を伴うＡＣＡＴ阻害作用が無いことが有利であると考えられる。
さらに、マクロファージの泡沫化をベンズイミダゾール化合物が抑制することが提唱されているが（例えば、ＥＰ８４９２５９号明細書に記載のイミダゾール化合物）、この化合物はマクロファージの泡沫化抑制の作用が不十分であり、動物体内への取り込みも非常に悪く、ｉｎ ｖｉｖｏで強い効果を示すものではなかった。また、動脈硬化症や高脂血症の治療薬は、患者が在宅で長期にわたって用いることから、経口薬として開発する必要がある。従って、この種の医薬では、経口投与での生体内取り込みに関係するＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で高い値を与えることが必須であるが、従来のイミダゾール化合物は経口吸収性に問題があった。
発明の開示
本発明の課題は、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有し、動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。また、本発明の別の目的は、上記の作用を有し、高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用な化合物を提供することある。特に、経口投与により所望の治療効果を達成できる化合物を提供することが本発明の課題である。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、下記の式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾール化合物が、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び／又は治療剤や高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用であることを見出した。また、この化合物が体内に容易に取り込まれ、経口投与により優れた治療効果を発揮できることも見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明より、下式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｒ２は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し；ＬはＣ４〜Ｃ８のアルキレン基又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２（式中、ｎは１又は２を示す）で表わされるエチレンオキシ連結基を示し；ＸはＯ又はＮＨ（ＮＨは窒素原子上に置換基を有していてもよい）を示し、ＹはＳ又は単結合を示し、Ｑは環上に置換基を有していてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は縮合環を有していてもよい）を示す］
で示されるベンズイミダゾール化合物又はその塩が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、ＹがＳである上記化合物又はその塩；Ｒ１及びＲ２が水素原子である上記化合物又はその塩；ＬがＣ４〜Ｃ８のアルキレン基である上記化合物又はその塩；Ｑが下記の複素環：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である上記化合物又はその塩；ＸがＯである上記化合物又はその塩；Ｑが下記の複素環：ピリジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である上記化合物又はその塩が提供される。
別の観点からは、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法、及び上記式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬の好ましい態様として、有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるその塩と製剤用添加物とを含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬は、例えば、高脂血症の予防及び／又は治療、動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、マクロファージの泡沫化抑制剤、動脈硬化巣縮退剤、動脈硬化巣形成阻害剤としても有用である。
別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用、及び高脂血症の予防及び／又は治療方法、並びに動脈硬化症の予防及び／又は治療方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基（例えば低級アルコキシ基など）の低級アルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）を用いることができる。本明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
本明細書においてアルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えばアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基など）のアルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数１〜８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、オクチル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基）が挙げられる。アリール基又はアリール部分を含む置換基（アリールカルボニル基など）のアリール部分としては、６から１０員環の単環性又は２環性アリール基が好適であり、より具体的にはフェニル基又はナフチル基などを用いることができる。アルキル基若しくはアルキル部分を有する置換基のアルキル部分、低級アルキル基若しくは低級アルキル部分を有する置換基の低級アルキル部分、又はアリール基は、任意の位置に１又は２個以上の置換基を有していてもよい。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
アシル基としてはアルカノイル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基などが挙げられる。アルカノイル基としては炭素数１〜８のアルカノイル基（例えば、アセチル基、ブタノイル基、オクタノイル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基（例えば、アセチル基、ブタノイル基など）が挙げられる。アリールカルボニル基としては炭素数６〜１０のアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基）が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）が挙げられる。
アルキルスルホニル基としては炭素数１〜８のアルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル基、ブタンスルホニル基、オクタンスルホニル基など）を挙げることができ、アリールスルホニル基としては炭素数６〜１０のアリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル基など）を挙げることができる。スルファモイル基としては炭素数０〜８のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、オクチルスルファモイル基、ヘキサデシルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基など）、好ましくは炭素数０〜４のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基など）が挙げられる。カルバモイル基としては炭素数０〜８のカルバモイル基（例えばカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、オクチルカルバモイル基、ヘキサデシルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基など）、好ましくは炭素数０〜４のカルバモイル基（例えばメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基など）が挙げらる。上記のアシル基は、任意の位置に１又は２個以上の置換基を有していてもよい。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示す。２個以上の置換基を示す場合には、それらは同一でも異なっていてもよく、ベンゼン環上の置換位置も特に限定されない。Ｒ１が示すハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が挙げられる。Ｒ１としては水素原子、メチル基、メトキシ基、又は塩素原子が好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルカノイル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。Ｌは連結基を示し、より具体的にはＣ４〜Ｃ８のアルキレン基（例えばブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基など）又は下記式：（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２（式中、ｎは１又は２を示す）で表されるエチレンオキシ連結基を示す。これらの連結基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。Ｌで表される連結基としては、好ましくはＣ５〜Ｃ８のアルキレン基（ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基など）又は上記エチレンオキシ連結基であり、特に好ましくはＣ５〜Ｃ６のアルキレン基である。ＹはＳであることが好ましい。ＸはＯ又はＮＨを示し、ＮＨは窒素原子上に置換基を有していてもよい。置換基の種類は特に限定されないが、例えばＣ１〜Ｃ４のアルキル基又はＣ１〜Ｃ４のアルカノイル基などを用いることができる。ＸとしてはＯが好ましい。
Ｑは５又は６員の複素環基を示し、該複素環基は窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１又は２個以上を含む。複素環は飽和、部分飽和、又は芳香族のいずれでもよい。また、ベンゼン環や他の複素環が縮合していてもよい。複素環基の環上には１又は２個以上の置換基が存在していてもよい。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、メルカプト基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、及び窒素原子又はイオウ原子上のオキサイドが挙げられる。
Ｑが示す複素環基を構成する複素環としては、例えば、ピリジン（例えば、２−ピリジル、４−ピリジル基）、ピリミジン（例えば、２−ピリミジル、３−ピリミジル基）、ピラジン（例えば、２−ピラジル基）、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジル基）、キノリン（例えば、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリル基）、ピロール（例えば、２−ピロロ基）、チオフェン（例えば、２−チエニル基）、フラン（例えば、２−フリル基）、イミダゾール（例えば、２−イミダゾリル基）、ピラゾール（例えば、３−ピラゾリル基）、トリアゾール（例えば、１，２，４−トリアゾ−３−イル基）、テトラゾール（例えば、１，２，３，４−テトラゾ−５−イル基）、チアゾール（例えば２−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基）、チアジアゾール（例えば、２−チアジアゾリル基）、オキサゾール（例えば、２−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基）、オキサジアゾール（例えば、２−オキサジアゾリル基）、ベンズイミダゾール（例えば２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾール（例えば２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾール（２−ベンゾチアゾリル）などを挙げることができる。好ましくは、窒素原子を１又は２個以上含む５又は６員の複素環基（縮合環を有していてもよい）である。複素環基を構成する複素環がピリジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、又はベンゾチアゾールであることが特に好ましい。
以下に本発明の好ましい化合物を例示するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
上記の式（Ｉ）で表される本発明の化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、酸付加塩は本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩，硫酸塩、又は燐酸塩などの鉱酸塩の他、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、置換基の種類によっては塩基付加塩を形成する場合もある。さらに、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として存在することがある。遊離形態若しくは塩の形態の化合物、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は置換基の種類によっては１又は２個以上の不斉炭素を有する場合がある。このような場合、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学異性体，および２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体などの立体異性体が存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、例えば、以下のスキームに従って容易に入手可能な原料化合物から当業者に周知の方法により製造できる。これらの方法の具体的方法は本明細書の実施例に詳細に説明されており、以下に述べる一般的な説明と実施例とを参照し、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修飾を加えることにより、当業者は本発明の化合物を容易に製造することができる（スキーム中の記号は前記と同義である）。
ＹがＳであり、かつＸがＯの場合には、２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体（ａ）と連結鎖（Ｌ）とを有するハライドアルコール（ｂ）（ハライドとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物などを用いることができ、ハライドの代わりにトシレート、メタンスルホネートなどのスルホネートも使用できる。具体例としては５−ブロモ−１−ペンタノールなど）とを反応させ、化合物（ｃ）（Ｘ’＝ＯＨ）を得ることができる。溶媒としてはアルコール類やアセトニトリルなどを使用でき、反応温度は室温から１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度である。また、トリエチルアミンなどの塩基を脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。化合物（ｃ）をアルカリ条件下でヘテロ環のハライド（例えば２−クロロピリジンなど）と反応させて化合物（ｄ）（Ｘ＝Ｏ）を得ることができる。反応には苛性アルカリを用いてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒中で行うことができ、反応温度は１００〜１６０℃程度である。反応にクラウンエーテルなどを用いると反応が著しく促進させる場合がある。
また、前記のルートとは逆に、ヘテロ環のハライド（例えば２−クロロピリジンなど）と連結鎖（Ｌ）を有するジオール化合物（例えば、１，５−ペンタンジオール）とを反応させて、片方がヘテロ環オキシ基で置換されたアルコール化合物を製造し、このアルコールを定法に従ってスルホネートに変換した後、さらに２−メルカプトベンズイミダゾールと反応させることによっても化合物（ｄ）を製造することができる。ヘテロ環ハライドとジオール化合物との反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、又はＤＭＳＯなどの溶媒中で、塩基触媒として金属ナトリウム、ｔ−ブトキシカリ、ナトリウムメチラートなどを用いて−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度で行うことができる。スルホネートとしてはトシレート又はメタンスルホネートなどを用いることができ、スルホネートと２−メルカプトベンズイミダゾールとの反応は、アルコール類、アセトニトリルなどの溶媒中で室温から１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度で行うことができる。トリエチルアミンなどの塩基を脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。
ＹがＳであり、かつＸがＮＨの場合には、２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体（ａ）と連結鎖（Ｌ）とを有する化合物（ｂ）（塩化物、臭化物、又はヨウ化物などの２官能性ハライド化合物やトシレート、メタンスルホネートなどのスルホネート化合物など、より具体的には、例えばジブロモペンタン、ビス−２−クロロエチルエーテルなど）とを反応させ、片方が２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体で交換した化合物（ｃ）を得る。溶媒としてはアルコール類やアセトニトリルなどを使用でき、反応温度は室温から１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度である。また、トリエチルアミンなどの塩基を脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。
化合物（ｂ）において片方のみがハライド又はスルホネート（残る官能基は必要に応じて水酸基又はアセテートなどを使用でき、このときの反応条件は前述と同様である）の化合物を反応させ、化合物（ｃ）においてＸ´をハライド又はスルホネートに変換してもよい。例えば、水酸基からハライド又はスルホネートに変換するにはトシルクロライドや四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどの定法に従って行うことができる。ハライド又はスルホネートである化合物（ｃ）のＮＨをシリル基又はメトキシメチル基などで保護した後にアミノヘテロ環と反応させ、保護基を脱離させることによって化合物（ｄ）（Ｘ＝ＮＨ）を得ることができる。この反応は、塩基触媒、好ましくは水素化ナトリウムを用い、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ジメチルイミダゾリノンなどを用い、０〜５０℃で行うことができる。
別ルートとして、化合物（ｃ）（Ｘ’＝ハロゲン）をフタルイミドカリと反応させ、直ちにヒドラジンヒドラートを用いて加水分解してアミノ体（ｃ）（Ｘ’＝ＮＨ２）を得ることができる。このアミノ体をヘテロ環のハライド（例えば２−クロロベンゾチアゾールなど）と反応させて化合物（ｄ）（Ｘ＝ＮＨ）を得ることもできる。
Ｙが単結合の場合には、ｏ−フェニレンジアミン（ｅ）とヒドロキシアルキルカルボン酸又はそのエステル体とを酸性条件で縮合閉環しベンズイミダゾール環を形成させて化合物（ｆ）とし、これを前述と同様にしてアルカリ条件下でヘテロ環のハライドと反応させることにより目的とする化合物（ｇ）を得ることができる。ｏ−フェニレンジアミン（ｅ）とヒドロキシアルキルカルボン酸又はそのエステル体との反応は、塩酸水溶液中で１２０〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。
本発明の化合物は、動脈硬化症における動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を強力に抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる医薬の有効成分、あるいは血中コレステロールを低下させることによる高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、泡沫化したマクロファージが動脈壁に進入すると、それが引き金となって動脈壁の平滑筋の異常増殖を惹起させ、動脈硬化症が発症することが知られている（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，ｐｐ．５７−７３，１９８０；Ｇｅｒｒｉｔｙ，Ｒ．Ｇ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１０３，ｐｐ．１８１−１９０，１９８１）。本発明の医薬は、動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を抑制することにより、動脈硬化巣の形成を直接抑制するとともに、動脈硬化巣の縮退を可能にする。従って、本発明の医薬は、種々の原因で惹起される動脈硬化症や高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。上記医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、経口投与が好ましい。本発明の医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質に対して、必要により製剤用添加物を加えて、当業者に周知な形態の医薬組成物として提供されることが望ましい。
経口投与に適する医薬組成物の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤。散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤などを挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤などを挙げることができる。製剤用添加物としては、賦形剤、崩壊剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、これらを適宜組み合わせて用いてもよい。
例えば、経口投与、経皮投与、又は経粘膜投与に適する医薬組成物の製造には、製剤用添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の賦形剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。また、フロン、ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造してもよい。
注射又は点滴用に適する医薬組成物の製造には、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤、無機塩、有機酸、無機塩基、又は有機塩基等のｐＨ調整剤等の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に制限されず、投与形態、治療及び／又は予防の目的、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜選択することができる。例えば、静脈内投与の場合には、成人１人あたり有効成分量として１０ｍｇ〜４００ｍｇ／日程度を投与すればよく、経口投与の場合には、成人１人あたり有効成分量として１０ｍｇ〜８００ｍｇ／日程度投与すればよい。好ましい投与量はそれぞれ成人一人あたり有効性分量として１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１０ｍｇ〜３００ｍｇ／日である。本発明の医薬は１日あたり１回ないし数回に分けて投与してもよく、投与期間も患者の年齢や症状の改善等に応じて任意に定めることができる。実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は前記の表中の化合物番号に対応している。
例１：２−（５−（１−フェニルテトラゾリル−５−オキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾールの合成（化合物２）
例１ａ：５−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−１−フェニルテトラゾールの合成
ｔ−ブトキシカリ２２５ｍｇ含む１０ｍｌのＴＨＦ溶液に、１，５−ペンタンジオール０．６ｇと５−クロロ−１−フェニル−テトラゾール０．３６ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、０．４ｇの表記化合物（収率８１％）を得た。
例１ｂ：５−（５−トシルオキシペンチルオキシ）−１−フェニルテトラゾールの合成
例１ａで得られた化合物０．４ｇのジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にピリジン０．５ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３１ｇを加え、６時間撹拌する。１０％クエン酸水溶液に続いて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３５ｇ（収率５４％）を得た。
例１ｃ：２−（５−（１−フェニルテトラゾリル−５−オキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾールの合成
例１ｂで得られた化合物０．３５ｇと２−メルカプトベンズイミダゾール０．１４ｇをトリエチルアミン０．１ｇ含むアセトニトリル１０ｍｌ中で４時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．２ｇ（収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）
例１と同様にして以下の化合物を合成した
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）キノリン、収率６８％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）キノリン、収率６１％
（化合物３）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ．２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ピラジン、収率５５％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ピラジン、収率７０％
（化合物４）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率５５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）チアゾール、収率８０％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）チアゾール、収率６６％
（化合物５）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２０（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン、収率６４％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ピリミジン、収率５６％
（化合物６）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ，２Ｈ），８．５４（ｄｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ベンゾチアゾール、収率６９％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ベンゾチアゾール、収率７４％
（化合物７）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率５３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ベンゾキサゾール、収率６６％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ベンゾキサゾール、収率５９％
（化合物８）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３５２（Ｍ−Ｈ）
例２：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ−１−メチルベンズイミダゾール（化合物９）の合成
例２ａ：２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−１−メチルベンズイミダゾール（化合物９）の合成
１，５−ペンタジオール１．２ｇとナトリウム０．１ｇを窒素雰囲気下で、加熱しながら３０分撹拌した。ナトリウムが消失後、２−クロロ−１−メチルベンズイミダゾール０．６ｇを無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶かしてを滴下し、８時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．６ｇ（収率７１％）を得た。
例２ｂ：２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）−１−メチルベンズイミダゾールの合成
例１ｂと同じ方法で表記化合物を得た。収率３６％。
例２ｃ：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ−１−メチルベンズイミダゾール（化合物９）の合成
例１ｃと同じ方法で表記化合物を得た。収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）
例３：５−クロロ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１４）の合成
例３ａ：２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリジンの合成
１，５−ペンタジオール１０．５ｇ、２−クロロピリジン５．６８ｇ、ＫＯＨ５．６ｇおよび１８−クラウン−６−エーテル５．３ｇをトルエン２０ｍｌ溶液に加え、８時間還流した。冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物６．５ｇを得た（収率７２）。
例３ｂ：２−（５−トシルオキシ−ペンチルオキシ）ピリジンの合成
例３ａで得られた化合物６．５ｇのジクロロメタン２０ｍｌに溶液にピリジン５ｍｌとｐ−トルエンスルホニルクロリド７ｇを加え、４時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液に続いて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物６．５７ｇ（収率５３％）を得た。
例３ｃ：５−クロロ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１４）
例３ｂで得た化合物０．６７ｇと５−クロロ−２−メルカプト−ベンズイミダゾール０．３７ｇをトリエチルアミン０．２５ｇ含むアセトニトリル１５ｍｌ中で５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．２５ｇ（収率４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３４８（ＭＨ＋）
例４：５，６−ジクロロ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１５）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率４４％）を得た。
ＦＢ ７１０４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ＋）
例５：５−メチル−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１６）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５−メチル−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）
例６：５−メトキシ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１７）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３４２（Ｍ−Ｈ）
例７：５−アセチルアミノ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１８）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５−アセチルアミノ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）
例８：２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ＋）
例９：２−（４−（２−ピリジルオキシ）ブチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１１）の合成
例９ａ：２−（４−ヒドロキシブチルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，４−ブタジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率８０％）を得た。
例９ｂ：２−（４−トシルオキシブチルオキシ）ピリジン
例３ｂと同じ方法で、例９ａで得た化合物から表記化合物（収率５１％）を得た。
例９ｃ：２−（４−（２−ピリジルオキシ）ブチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１１）
例３ｃと同じ方法で、例９ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．９４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ−Ｈ）
例１０：２−（６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１２）の合成
例１０ａ：２−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，６−ヘキサジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率７２％）を得た。
例１０ｂ：２−（６−トシルオキシヘキシルオキシ）ピリジン
例３ｂと同じ方法で、例１０ａで得た化合物から表記化合物（収率５０％）を得た。
例１０ｃ：２−（６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１２）
例３ｃと同じ方法で、例１０ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４６（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３２６（ＭＨ−）
例１１：２−（７−（２−ピリジルオキシ）ヘプチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１３）の合成
例１１ａ：２−（７−ヒドロキシヘプチルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，７−ヘプタジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率７５％）を得た。
例１１ｂ：２−（７−トシルオキシヘプチルオキシ）ピリジン
例３ｂ同じ方法で、例１１ａで得た化合物から表記化合物（収率４９％）を得た。
例１１ｃ：２−（７−（２−ピリジルオキシ）ヘプチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１３）
例３ｃと同じ方法で、例１１ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．３８（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ−Ｈ）
例１２：２−（８−（２−ピリジルオキシ）オクチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１０）の合成
例１２ａ：２−（８−ヒドロキシオクチルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，８−オクタジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率７６％）を得た。
例１２ｂ：２−（８−トシルオキシオクチルオキシ）ピリジン
例３ｂと同じ方法で、例１２ａ）で得た化合物から表記化合物（収率４７％）を得た。
例１２ｃ：２−（８−（２−ピリジルオキシ）オクチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１０）
例３ｃと同じ方法で、例１２ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．３１−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）
例１３：２−（５−（４−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１９）の合成
例１３ａ：２−（５−ヒドロキシペンチルチオ）ベンズイミダゾール
２−メルカプトベンズイミダゾール１．５ｇと５−ブロモペンタノール１．７ｇをトリエチルミン１．２ｇ含むアセトニトリル溶媒中で５時間還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物１．７７ｇ（収率７５％）を得た。
例１３ｂ：２−（５−（４−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１９）
例１３ａで得た化合物０．４７ｇ、４−ブロモ−ピリジン０．３０ｇ、ＫＯＨ０．３０ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル０．２０ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに加え、１５０℃で８時間加熱した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物０．１９ｇ（収率３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ＋）
例１４：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール（化合物２０）の合成
例１４ａ：２−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール
１，５−ペンタジオール３．３ｇとナトリウム０．４ｇを窒素雰囲気下で、加熱しながら３０分撹拌した。ナトリウムが消失後、２−クロロ−１−イソプロペニルベンズイミダゾール２．９ｇを含む無水ＴＨＦ３０ｍｌを滴下し、８時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物２ｇ（収率５１％）を得た。
例１４ｂ：２−（５−トシルオキシ−ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール
例１４ａで得られた化合物２ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液にピリジン５ｍｌとｐ−トルエンスルホニルクロリド１．８ｇを加え、５時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液に続いて水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物２．２ｇ（収率６９％）を得た。
例１４ｃ：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール（化合物２０）
例１４ｂで得た化合物０．４１５ｇと２−メルカプトベンズイミダゾール０．１５ｇをトリエチルアミン０．１５ｇ含むアセトニトリル１０ｍｌ溶媒中、５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．２８ｇ（収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ−Ｈ）
例１５：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）ベンズイミダゾール（化合物２１）の合成
例１５ａ：２−（５−トシルオキシ−ペンチルオキシ）ベンズイミダゾール
例１４ｂで得られた化合物０．６２ｇをｔ−ＢｕＯＨ１０ｍｌに溶解し、ＫＭｎＯ４ １．９２ｇと０．１Ｎ ＮａＯＨ５０ｍｌ混合溶液（３０ｍｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。クロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３４ｇ（収率６１％）を得た。
例１５ｂ：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）ベンズイミダゾール（化合物２１）
例１５ａで得た化合物１８８ｍｇと２−メルカプトベンズイミダゾール７５ｍｇをトリエチルアミン０．１ｇ含むアセトニトリル１０ｍｌ中で４時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物１００ｍｇ（収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ＋）
例１６：２−（５−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル）ベンズイミダゾール（化合物２２）の合成
例１６ａ：２−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンズイミダゾール
７−ヒドロキシヘプタ酸メチルｇ１．６ｇとｏ−フェニレンジアミン１．０８ｇを２：１塩酸水溶液１５ｍｌ中で７時間還流した。室温まで冷却後、反応液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ｐＨ８にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物０．９ｇ（収率４１％）を得た。
例１６ｂ：２−（５−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル）ベンズイミダゾール（化合物２２）
例１６ａで得た化合物２１８ｍｇ、２−クロロピリジン１１５ｍｇ、ＫＯＨ２００ｍｇ及び１８−クラウン−６−エーテル５０ｍｇをＤＭＳＯ１５ｍｌに加え、１５０℃で８時間加熱した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物１５０ｍｇ（収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４９（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ２９６（ＭＨ＋）
例１７：２−（５−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３０）の合成
例１７ａ：Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド
１，５−ジブロモペンタン３．７ｇとフタルイミドカリウム４．８ｇをＤＭＦ１５ｍｌ中、１５０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを減圧蒸留し、残渣に水と酢酸エチル加え、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物４．５ｇ（収率７５％）を得た。
例１７ｂ：２−（５−（Ｎ−フタルイミド）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール 例１７ａで得た化合物２．９６ｇと２−メルカプトベンズイミダゾール１．５ｇをトリエチルアミン１．２ｇを含むアセトニトリル２０ｍｌ中、５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物２．９６ｇ（収率８１％）を得た。
例１７ｃ：２−（５−アミノペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例１７ｂで得た化合物１．８２ｇとヒドラジンヒドラート０．８５ｇをメタノール２５ｍｌ中、５時間還流した。室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルムで洗浄した後、再濃縮により、表記化合物１．１ｇ（粗品）を得た。
例１７ｄ：２−（５−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３０）
例１７ｃで得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾチアゾール０．３４ｇをイソプロパノール１５ｍｌ中、２３時間還流した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３２ｇ（収率４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ−Ｈ）
例１８：２−（５−（２−ベンゾオキサゾリル）ペンチルチオアミノ）ベンズイミダゾール（化合物３１）の合成
例１７ｃ得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾオキサゾール０．３１ｇをトリエチルアミン０．２１ｇ含むイソプロパノール１５ｍｌ中で５時間還流した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３４ｇ（収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ＋）
例１９：２−（５−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３３）の合成
例１９ａ：５−クロロ−２−（５−アミノペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例１７ａで得た化合物１．５ｇと５−クロロ−２−メルカプトベンズイミダゾール０．９３ｇをトリエチルアミン０．５５ｇ含むアセトニトリル２０ｍｌ中で５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物１．８１ｇ（収率９１％）を得た。続いて、ヒドラジンヒドラート０．８５ｇとメタノール２５ｍｌ加え、５時間還流した。室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルムで洗浄した後、再濃縮により、表記化合物１ｇ（粗品）を得た。
例１９ｂ：２−（５−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３３）
例１９ａで得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾキサゾール０．３１ｇをトリエチルアミン０．２１ｇ含むイソプロパノール１５ｍｌで５時間還流した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３２ｇ（収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ＋）
例２０：２−（５−（５−メチル−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３４）の合成
例２０ａ：５−メチル−２−（５−アミノペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａと同じ方法で、例１９ａで得た化合物１．５ｇと５−メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール０．８２ｇより表記化合物０．９５ｇ（粗品）を得た。
例２０ｂ：２−（５−（５−メチル−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３４）
例１９ｂと同じ方法で、例２０ａで得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾオキサゾール０．３１ｇを用いて、表記化合物０．３３ｇ（収率４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）
例２１：２−（６−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３２）の合成
例２１ａ：２−（６−アミノヘキシルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａの方法で、２−（６−ブロモヘキシルチオ）ベンズイミダゾールとフタルイミドカリウムとの反応物をヒドラジンヒドラートで処理することより、表記化合物（収率４６％）を得た。
例２１ｂ：２−（６−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３２）
例１９ｂと同じ方法で、例２１ａで得た化合物と２−クロロベンゾオキサゾールを用いて、表記化合物（収率３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３６５（Ｍ−Ｈ）
例２２：２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３５）の合成
例２２ａ：２−（２−（２−アミノエトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａの方法で、２−（２−（２−クロロエトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾールとフタルイミドカリウムの反応物をヒドラジンヒドラートで処理することより、表記化合物を得た。
例２２ｂ：２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３５）
例１９ｂと同じ方法で、例２２ａで得た化合物と２−クロロベンゾオキサゾールを用いて、表記化合物（収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
３．４５（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５５（ＭＨ＋）
例２３：２−（２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３６）の合成
例２３ａ：２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａの方法で、２−（２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾールとフタルイミドカリウムの反応物をヒドラジンヒドラートで処理することより、表記化合物を得た。
例２３ｂ：２−（２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３６）
例１９ｂと同じ方法で、例２３ａで得た化合物と２−クロロベンゾキサゾールを用いて、表記化合物（収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
３．５７（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３９９（ＭＨ＋）
例２６：２−（６−（４−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２５）の合成
例２６ａ：２−（６−ヒドロキシヘキシルチオ）ベンズイミダゾール
２−メルカプトベンズイミダゾール３．０ｇと６−ブロモヘキサノール３．８ｇをイソプロパノール２０ｍｌに加え、５時間還流攪拌した。冷却後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−塩化メチレン）で精製し、表記化合物５．０ｇを得た（収率１００％）
例２６ｂ：２−（６−（４−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２５）
例２６ａで得た化合物０．５ｇ、４−ブロモピリジン・塩酸塩０．４ｇ、水酸化カリウム０．３８ｇおよび１８−クラウン−６−エーテル０．２ｇをＤＭＳＯ１０ｍｌに加え、１５０℃で６時間加熱攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：３）で精製し、アセトニトリルより晶析して表記化合物０．１４ｇを得た（収率２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）
例２６と同様にして以下の化合物を合成した。
２−（８−ヒドロキシオクチルチオ）ベンズイミダゾール、収率８６％
（化合物２６）シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン）で精製後、アセトニトリルで晶析、収率４８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．３６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．００（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）
２−（４−ヒドロキシブチルチオ）ベンズイミダゾール、収率５９％
（化合物２７）シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン）で精製、収率４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．９８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）
例２８：１−メチル−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２３）
（化合物１）０．２ｇをＤＭＦ１．２ｍｌに溶かし、炭酸カリウム０．２７ｇとヨウ化メチル０．１２ｇを加え、５０℃で１．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸アトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン１：６）で精製し、表記化合物０．１５ｇを得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）
例２９：１−プロピオニル−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２４）
（化合物１）０．２ｇをジメチルアセトアミド０．８ｍｌとアセトニトリル１．６ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．１４ｍｌを加えた後、５０℃でプロピオニルクロライド７４ｍｇを添加した。３０分後に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：塩化メチレン１：５）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンより晶析して表記化合物０．１７ｇを得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．３８（ｔ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）
例３０：１−メトキシメチル−２−（５−（Ｎ−（２−ピラジル）アミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２８）の合成
例３０ａ：５−（２−ベンズイミダゾイルチオ）ペンチルブロマイドの合成
２−メルカプトベンズイミダゾール６．０ｇと１，５−ジブロモペンタン６０ｇとをエタノール５０ｍｌに溶かし、６時間加熱還流した。減圧で溶媒を留去した後に酢酸エチル５０ｍｌとヘキサン５０ｍｌでダイジェストし固形物約１２ｇを得た。このものに水１００ｍｌを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した油溶物を酢酸エチルで抽出し、水洗後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム）して８．７ｇの粗結晶を得た。このものはエタノールより再結晶し目的とする表記化合物７．８ｇ（収率６６％）を得た。
融点 １２６−１２７℃
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）
例３０ｂ：１−メトキシメチル−２−（５−ブロモペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例３０ａで得た化合物２．９９ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．４６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え氷冷した。これにクロロメチルエーテル１．９３ｇを加え、室温で一晩反応させた。水にあけ、酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物２．０ｇを得た（収率５８％）。
例３０ｃ：１−メトキシメチル−２−（５−（２−ピラジルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２８）
例３１ｂで得た化合物０．６９ｇと２−アミノピラジン０．１９ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン３ｍｌに加え、これに水素化ナトリウム９６ｍｇを加え６０℃で３０分反応させた。これを水にあけ酢酸エチルで抽出し、水５０ｍｌと飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から酢酸エチル）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物０．３４ｇを得た（収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）：
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）
例３１：２−（５−（３−（１，２，４−トリアジル）アミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２９）の合成
例３１ｂ：１−（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル−２−（５−ブロモペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例３０ａで得た化合物１．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．２３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え氷冷した。これに２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド１．６７ｇを加え室温で一晩反応させた後、水にあけた。これを酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から４：１）により精製し、無色油状物として表記化合物１．８４ｇを得た（収率８６％）。
例３１ｃ：１−（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル−２−（５−（３−１，２，４−トリアジルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール
３−アミノ−１、２、４−トリアジン９６ｍｇと例３２ｂで得た化合物４３０ｍｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２ｍｌに加え、これに水素化ナトリウム４８ｍｇを加え室温で３時間反応させた。これを水にあけ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から酢酸エチル）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物１３５ｍｇを得た（収率３０％）。
例３１ｄ：２−（５−（３−（１，２，４−トリアジル）アミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２９）
例３１ｃで得た化合物３５ｍｇと１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド０．８ｍｌをヘキサメチルホスホルアミド１ｍｌに加え、５０℃で５時間反応させた。これを水にあけ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物１５ｍｇを得た（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：（ｐｐｍ）：
１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）
試験例１
本発明の化合物について動脈硬化症の引き金となっているマクロファージの泡沫化抑制効果を検討した。
（１）マウス腹腔マクロファージを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
１５週齢の雌ＩＣＲマウス（日本ＳＬＣ製）の頚部を切断して放血したのち、腹腔内にハンクス緩衝液（日本製薬）を注入した。腹部をもんだ後に、これを速やかに回収し、１０００回転で５分間遠心することにより腹腔マクロファージを集めた。次いで、集めたマクロファージをＧＩＴ培地（和光純薬工業製）に懸濁し、２４穴マイクロプレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間培養したのち、培地をダルベッコ変法イーグルＭＥＭ培地（日本製薬製）に変換した。さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で１６時間培養したのち、下記の添加を行った。
１）被験化合物・・・・ＤＭＳＯ（和光純薬工業製）に溶解したもの
２）リポソーム
ＰＣ／ＰＳ／ＤＣＰ／ＣＨＯＬ＝５０／５０／１０／７５（ｎｍｏｌ）
ＰＣ；フォスファチジルコリン（フナコシ製）
ＰＳ；フォスファチジルセリン（フナコシ製）
ＤＣＰ；ジセチルフォスフェイト（フナコシ製）
ＣＨＯＬ；コレステロール（シグマ製）
３７℃、５％ＣＯ２条件下で更に１６時間培養したのち、クロロホルムとメタノールで脂質画分を抽出した。抽出した脂質画分をイソプロピルアルコールで溶解し、酵素発光法を用いて生成したコレステロールエステル（ＣＥ）を定量した。コレステロールエステルの生成率は、薬物を添加しない対照を１００％としたときの比率で算出した。
化合物 投与量 ＣＥ生成率（％）
（１） ５μＭ ４．１
（２） ５μＭ ２１
（３） ５μＭ １８
（４） ５μＭ ２０
（５） ５μＭ １１
（６） ５μＭ １２
（７） ５μＭ １４
（８） ５μＭ １７
（９） ５μＭ ６．２
（１０） ５μＭ １２
（１１） ５μＭ １８
（１２） ５μＭ １３
（１３） ５μＭ ２０
（１４） ５μＭ ２１
（１５） ５μＭ １８
（１６） ５μＭ １４
（１７） ５μＭ １４
（１８） ５μＭ １９
（１９） ５μＭ ４．２
（２０） ５μＭ ２２
（２１） ５μＭ １８
（２２） ５μＭ １８
（２３） ５μＭ ２１
（２４） ５μＭ ２５
（２５） ５μＭ ２．８
（２６） ５μＭ １９
（２７） ５μＭ １２
（２８） ５μＭ ２４
（２９） ５μＭ １２
（３０） ５μＭ ４．２
（３１） ５μＭ ４．１
（３２） ５μＭ １２
（３３） ５μＭ １１
（３４） ５μＭ ３．２
（３５） ５μＭ ９．７
（３６） ５μＭ １２
（Ｒｅｆ．１） ５μＭ ７８
（Ｒｅｆ．２） ５μＭ ９５
（Ｒｅｆ．３） ５μＭ １０
（Ｒｅｆ．４） ５μＭ １１
（Ｒｅｆ．５） ５μＭ １４
（Ｒｅｆ．６） ５μＭ ４２
（Ｒｅｆ．１）Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．５（２），１６７−１７２（１９９５）記載の化合物（３）
（Ｒｅｆ．２）ＷＯ９８５４１５３号明細書記載の化合物（９）
（Ｒｅｆ．３）ＥＰ８４９２５９号明細書記載の化合物（Ｂ３０）
（Ｒｅｆ．４）ＥＰ８４９２５９号明細書記載の化合物（Ｂ４９）
（Ｒｅｆ．５）ＥＰ８４９２５９号明細書記載の化合物（Ｂ１２）
（Ｒｅｆ．６）ＷＯ９９２５７１２号明細書記載の化合物（１１５）
この結果からこれらの化合物はマクロファージに対しコレステロールエステルの生成率を顕著に抑制していることが明らかである（数値は小さいほど抑制が大きく、１００％は抑制なしを意味する）。一方、比較例として用いたベンズイミダゾール誘導体（Ｒｅｆ．１）及び（Ｒｅｆ．２）は比較的類似したベンズイミダゾール構造を有しているがマクロファージに対してほとんど抑制効果を示さなかった。一方、（Ｒｅｆ．３）、（Ｒｅｆ．４）及び（Ｒｅｆ．５）はマクロファージの泡沫化を抑制していた。また、（Ｒｅｆ．６）はあまり強くなく、中程度にマクロファージの泡沫化を抑制していた。
試験例２
本発明の化合物をマウスに経口投与してＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を評価した。
ＢＡＬＢ／ｃＡマウス雄８週令（日本チャールスリバー）を入荷後１週間順化して使用した。各被験物質を１０％マクロゴール（ヨシダ製薬）９０％生理食塩水（光製薬）に分散し５ｍｇ／ｍｌの被験物質懸濁液を調製した。調製した懸濁液を６匹のマウスに同時に経口投与（３０ｍｇ／Ｋｇ）し、投与直後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後のそれぞれ１匹のマウスを頚椎脱臼し、腹大静脈より全量採血し被験物質の血中濃度を液体クロマトグラフィーにより定量した。尚、これらの結果より計算にて求めたＡＵＣの単位はμｇ／ｍｌ・ｈｒである。
化合物 ＡＵＣ 化合物 ＡＵＣ
（１） ０．３４ （２） １．２２
（３） ０．８４ （４） ０．２６
（５） ０．１０ （６） ０．６８
（７） ０．１８ （８） ０．３１
（９） ０．１１ （１１） ０．２４
（１３） ０．１５ （１５） ０．６８
（１６） １．４１ （１７） １．２２
（１９） ５．５２ （２１） ２．４２
（２２） １．２６ （２３） ０．８６
（２５） １．２１ （２６） ０．１５
（２７） ０．４３ （２８） ０．４１
（２９） ０．１８ （３０） ０．２３
（３１） ０．２４ （３３） １．２３
（３４） ０．８５ （３６） ０．６８
（Ｒｅｆ．３） ０．００ （Ｒｅｆ．４） ０．００
（Ｒｅｆ．５） ０．００
この結果から、本発明の化合物は容易に血中に取り込まれることがわかる（ＡＵＣとして０．１以上であることが経口で薬効を示すために好ましく、薬効の発現の確実さからは１以上であることが望ましく、１以上である場合には動物の種差による変動を考慮しても経口投与での有効性が非常に高い）。一方、（Ｒｅｆ．３）、（Ｒｅｆ．４）及び（Ｒｅｆ．５）は全く血中に取り込まれなかった。これらの化合物はインビトロでマクロファージの泡沫化を抑制する可能性は認められるものの、経口投与での薬効は期待できないことがわかる。
試験例３
本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害活性を評価した。
１％コレステロール食で８週間飼育したウサギの胸部大動脈から常法に従ってミクロソームを調製し、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して酵素溶液とした。ＡＣＡＴ阻害活性の測定はＪ．Ｇ．ハイダー（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，２４，１１２７−１１３４（１９８３））の方法に準じて行なった。すなわち、１４Ｃ−Ｏｌｅｙｌ−ＣｏＡ（４０μＭ、６００００ｄｐｍ）、及び、ウシ血清アルブミン（２．４ｍｇ／ｍｌ）を含む０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）８８μｌに、ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物２μｌを添加し、３７℃で５分間インキュベートした。この液に、酵素溶液１０μｌを加えて３７℃で５分間反応した後、クロロホルム／メタノール（２／１）３ｍｌ、及び、０．０４Ｎ塩酸０．５ｍｌを加えて反応を停止し、脂質を抽出した。溶媒層を濃縮乾個した後、ヘキサンに溶解してＴＬＣプレート（メルク社製）にスポットし、ヘキサン／エーテル／酢酸（７５／２５／１）で展開した。生成したコレステロールエステル画分の放射活性をＢＡＳ２０００（富士フィルム社製）で測定し、ジメチルスルホキシドのみを添加したコントロールとの対比でＩＣ５０値を求めた。
この結果から、本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害活性はかなり低い値であり、ＡＣＡＴ活性とは独立にマクロファージの泡沫化を抑制していることがわかる。一方、（Ｒｅｆ．６）の化合物は強いＡＣＡＴ阻害活性を有しており、ＡＣＡＴ阻害による副作用が強く懸念される。
産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾール誘導体はマクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、特に優れた経口吸収性を示すので、動脈硬化症の予防及び／又は治療剤や高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。また、ハロゲン化銀感光材料の添加剤として、あるいは液晶の製造などにおいても有用である。
本発明は、医薬の有効成分として有用なベンズイミダゾール化合物に関する。
背景技術
近年平均寿命の伸びに伴い、動脈硬化症、高血圧症、糖尿病などいわゆる成人病が増加し続けている。特に、高カロリー・高コレステロール食を多くとることによって高脂血症及びこれに起因する動脈硬化症が急増しており、大きな社会問題となってきている。現在、高脂血症及び動脈硬化症の薬物療法としては、対症療法的に血中コレステロールを低下させることが行われているが、動脈硬化巣そのものの縮退が期待できる薬物は現在のところ臨床上使用されていない。動脈硬化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積などの病変を特徴とする疾患であり、最近の生化学的知見からマクロファージの泡沫化が動脈硬化巣の形成の中心的な役割を果たしていることが明らかとなってきている。従って、マクロファージの泡沫化を抑制することによって、動脈硬化症の形成を阻害して動脈硬化を予防し、あるいは動脈硬化巣を縮退させて動脈硬化症を根治できる可能性があるが、従来、このような作用を有する薬剤は知られていない。
コレステロールの腸管での吸収や代謝に関る酵素、ＡＣＡＴの阻害剤（例えば、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．５（２），１６７−１７２（１９９５）記載のイミダゾール誘導体）が動物実験において血中コレステロールを低下させ、マクロファージの泡沫化を抑制させることが提唱されているが（例えば、国際公開ＷＯ９８／５４１５３号に記載のピペラジン誘導体）、この化合物はＡＣＡＴ阻害活性を指向しており、マクロファージの泡沫化を必ずしも抑制できるわけではなく、その効果も不十分である。
アミド化合物がＡＣＡＴ阻害作用を有することが報告されている（例えば、国際公開ＷＯ９９２５７１２号に記載のアミド化合物）が、最近になってＡＣＡＴ阻害剤は種々の毒性および副作用が認められ（例えば、Ｔｏｘｙｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，５１０−５１８（１９９４）、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，３８７−３９２（１９９６））てきており、長期にわたって投与が必要な動脈硬化症薬に対してはこれらの副作用を伴うＡＣＡＴ阻害作用が無いことが有利であると考えられる。
さらに、マクロファージの泡沫化をベンズイミダゾール化合物が抑制することが提唱されているが（例えば、ＥＰ８４９２５９号明細書に記載のイミダゾール化合物）、この化合物はマクロファージの泡沫化抑制の作用が不十分であり、動物体内への取り込みも非常に悪く、ｉｎ ｖｉｖｏで強い効果を示すものではなかった。また、動脈硬化症や高脂血症の治療薬は、患者が在宅で長期にわたって用いることから、経口薬として開発する必要がある。従って、この種の医薬では、経口投与での生体内取り込みに関係するＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で高い値を与えることが必須であるが、従来のイミダゾール化合物は経口吸収性に問題があった。
発明の開示
本発明の課題は、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有し、動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。また、本発明の別の目的は、上記の作用を有し、高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用な化合物を提供することある。特に、経口投与により所望の治療効果を達成できる化合物を提供することが本発明の課題である。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、下記の式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾール化合物が、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び／又は治療剤や高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用であることを見出した。また、この化合物が体内に容易に取り込まれ、経口投与により優れた治療効果を発揮できることも見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明より、下式（Ｉ）：
で示されるベンズイミダゾール化合物又はその塩が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、ＹがＳである上記化合物又はその塩；Ｒ１及びＲ２が水素原子である上記化合物又はその塩；ＬがＣ４〜Ｃ８のアルキレン基である上記化合物又はその塩；Ｑが下記の複素環：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である上記化合物又はその塩；ＸがＯである上記化合物又はその塩；Ｑが下記の複素環：ピリジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である上記化合物又はその塩が提供される。
別の観点からは、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法、及び上記式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬の好ましい態様として、有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるその塩と製剤用添加物とを含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬は、例えば、高脂血症の予防及び／又は治療、動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、マクロファージの泡沫化抑制剤、動脈硬化巣縮退剤、動脈硬化巣形成阻害剤としても有用である。
別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用、及び高脂血症の予防及び／又は治療方法、並びに動脈硬化症の予防及び／又は治療方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基（例えば低級アルコキシ基など）の低級アルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）を用いることができる。本明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
本明細書においてアルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えばアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基など）のアルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数１〜８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、オクチル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基）が挙げられる。アリール基又はアリール部分を含む置換基（アリールカルボニル基など）のアリール部分としては、６から１０員環の単環性又は２環性アリール基が好適であり、より具体的にはフェニル基又はナフチル基などを用いることができる。アルキル基若しくはアルキル部分を有する置換基のアルキル部分、低級アルキル基若しくは低級アルキル部分を有する置換基の低級アルキル部分、又はアリール基は、任意の位置に１又は２個以上の置換基を有していてもよい。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
アシル基としてはアルカノイル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基などが挙げられる。アルカノイル基としては炭素数１〜８のアルカノイル基（例えば、アセチル基、ブタノイル基、オクタノイル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基（例えば、アセチル基、ブタノイル基など）が挙げられる。アリールカルボニル基としては炭素数６〜１０のアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基）が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基など）、好ましくは炭素数１〜４のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）が挙げられる。
アルキルスルホニル基としては炭素数１〜８のアルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル基、ブタンスルホニル基、オクタンスルホニル基など）を挙げることができ、アリールスルホニル基としては炭素数６〜１０のアリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル基など）を挙げることができる。スルファモイル基としては炭素数０〜８のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、オクチルスルファモイル基、ヘキサデシルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基など）、好ましくは炭素数０〜４のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基など）が挙げられる。カルバモイル基としては炭素数０〜８のカルバモイル基（例えばカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、オクチルカルバモイル基、ヘキサデシルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基など）、好ましくは炭素数０〜４のカルバモイル基（例えばメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基など）が挙げらる。上記のアシル基は、任意の位置に１又は２個以上の置換基を有していてもよい。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示す。２個以上の置換基を示す場合には、それらは同一でも異なっていてもよく、ベンゼン環上の置換位置も特に限定されない。Ｒ１が示すハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が挙げられる。Ｒ１としては水素原子、メチル基、メトキシ基、又は塩素原子が好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルカノイル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。Ｌは連結基を示し、より具体的にはＣ４〜Ｃ８のアルキレン基（例えばブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基など）又は下記式：（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２（式中、ｎは１又は２を示す）で表されるエチレンオキシ連結基を示す。これらの連結基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。Ｌで表される連結基としては、好ましくはＣ５〜Ｃ８のアルキレン基（ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基など）又は上記エチレンオキシ連結基であり、特に好ましくはＣ５〜Ｃ６のアルキレン基である。ＹはＳであることが好ましい。ＸはＯ又はＮＨを示し、ＮＨは窒素原子上に置換基を有していてもよい。置換基の種類は特に限定されないが、例えばＣ１〜Ｃ４のアルキル基又はＣ１〜Ｃ４のアルカノイル基などを用いることができる。ＸとしてはＯが好ましい。
Ｑは５又は６員の複素環基を示し、該複素環基は窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１又は２個以上を含む。複素環は飽和、部分飽和、又は芳香族のいずれでもよい。また、ベンゼン環や他の複素環が縮合していてもよい。複素環基の環上には１又は２個以上の置換基が存在していてもよい。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、メルカプト基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、及び窒素原子又はイオウ原子上のオキサイドが挙げられる。
Ｑが示す複素環基を構成する複素環としては、例えば、ピリジン（例えば、２−ピリジル、４−ピリジル基）、ピリミジン（例えば、２−ピリミジル、３−ピリミジル基）、ピラジン（例えば、２−ピラジル基）、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジル基）、キノリン（例えば、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリル基）、ピロール（例えば、２−ピロロ基）、チオフェン（例えば、２−チエニル基）、フラン（例えば、２−フリル基）、イミダゾール（例えば、２−イミダゾリル基）、ピラゾール（例えば、３−ピラゾリル基）、トリアゾール（例えば、１，２，４−トリアゾ−３−イル基）、テトラゾール（例えば、１，２，３，４−テトラゾ−５−イル基）、チアゾール（例えば２−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基）、チアジアゾール（例えば、２−チアジアゾリル基）、オキサゾール（例えば、２−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基）、オキサジアゾール（例えば、２−オキサジアゾリル基）、ベンズイミダゾール（例えば２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾール（例えば２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾール（２−ベンゾチアゾリル）などを挙げることができる。好ましくは、窒素原子を１又は２個以上含む５又は６員の複素環基（縮合環を有していてもよい）である。複素環基を構成する複素環がピリジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、又はベンゾチアゾールであることが特に好ましい。
以下に本発明の好ましい化合物を例示するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物は置換基の種類によっては１又は２個以上の不斉炭素を有する場合がある。このような場合、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学異性体，および２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体などの立体異性体が存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、例えば、以下のスキームに従って容易に入手可能な原料化合物から当業者に周知の方法により製造できる。これらの方法の具体的方法は本明細書の実施例に詳細に説明されており、以下に述べる一般的な説明と実施例とを参照し、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修飾を加えることにより、当業者は本発明の化合物を容易に製造することができる（スキーム中の記号は前記と同義である）。
また、前記のルートとは逆に、ヘテロ環のハライド（例えば２−クロロピリジンなど）と連結鎖（Ｌ）を有するジオール化合物（例えば、１，５−ペンタンジオール）とを反応させて、片方がヘテロ環オキシ基で置換されたアルコール化合物を製造し、このアルコールを定法に従ってスルホネートに変換した後、さらに２−メルカプトベンズイミダゾールと反応させることによっても化合物（ｄ）を製造することができる。ヘテロ環ハライドとジオール化合物との反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、又はＤＭＳＯなどの溶媒中で、塩基触媒として金属ナトリウム、ｔ−ブトキシカリ、ナトリウムメチラートなどを用いて−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度で行うことができる。スルホネートとしてはトシレート又はメタンスルホネートなどを用いることができ、スルホネートと２−メルカプトベンズイミダゾールとの反応は、アルコール類、アセトニトリルなどの溶媒中で室温から１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度で行うことができる。トリエチルアミンなどの塩基を脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。
ＹがＳであり、かつＸがＮＨの場合には、２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体（ａ）と連結鎖（Ｌ）とを有する化合物（ｂ）（塩化物、臭化物、又はヨウ化物などの２官能性ハライド化合物やトシレート、メタンスルホネートなどのスルホネート化合物など、より具体的には、例えばジブロモペンタン、ビス−２−クロロエチルエーテルなど）とを反応させ、片方が２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体で交換した化合物（ｃ）を得る。溶媒としてはアルコール類やアセトニトリルなどを使用でき、反応温度は室温から１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃程度である。また、トリエチルアミンなどの塩基を脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。
化合物（ｂ）において片方のみがハライド又はスルホネート（残る官能基は必要に応じて水酸基又はアセテートなどを使用でき、このときの反応条件は前述と同様である）の化合物を反応させ、化合物（ｃ）においてＸ´をハライド又はスルホネートに変換してもよい。例えば、水酸基からハライド又はスルホネートに変換するにはトシルクロライドや四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどの定法に従って行うことができる。ハライド又はスルホネートである化合物（ｃ）のＮＨをシリル基又はメトキシメチル基などで保護した後にアミノヘテロ環と反応させ、保護基を脱離させることによって化合物（ｄ）（Ｘ＝ＮＨ）を得ることができる。この反応は、塩基触媒、好ましくは水素化ナトリウムを用い、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ジメチルイミダゾリノンなどを用い、０〜５０℃で行うことができる。
別ルートとして、化合物（ｃ）（Ｘ’＝ハロゲン）をフタルイミドカリと反応させ、直ちにヒドラジンヒドラートを用いて加水分解してアミノ体（ｃ）（Ｘ’＝ＮＨ２）を得ることができる。このアミノ体をヘテロ環のハライド（例えば２−クロロベンゾチアゾールなど）と反応させて化合物（ｄ）（Ｘ＝ＮＨ）を得ることもできる。
Ｙが単結合の場合には、ｏ−フェニレンジアミン（ｅ）とヒドロキシアルキルカルボン酸又はそのエステル体とを酸性条件で縮合閉環しベンズイミダゾール環を形成させて化合物（ｆ）とし、これを前述と同様にしてアルカリ条件下でヘテロ環のハライドと反応させることにより目的とする化合物（ｇ）を得ることができる。ｏ−フェニレンジアミン（ｅ）とヒドロキシアルキルカルボン酸又はそのエステル体との反応は、塩酸水溶液中で１２０〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。
本発明の化合物は、動脈硬化症における動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を強力に抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる医薬の有効成分、あるいは血中コレステロールを低下させることによる高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、泡沫化したマクロファージが動脈壁に進入すると、それが引き金となって動脈壁の平滑筋の異常増殖を惹起させ、動脈硬化症が発症することが知られている（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，ｐｐ．５７−７３，１９８０；Ｇｅｒｒｉｔｙ，Ｒ．Ｇ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１０３，ｐｐ．１８１−１９０，１９８１）。本発明の医薬は、動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を抑制することにより、動脈硬化巣の形成を直接抑制するとともに、動脈硬化巣の縮退を可能にする。従って、本発明の医薬は、種々の原因で惹起される動脈硬化症や高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。上記医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、経口投与が好ましい。本発明の医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質に対して、必要により製剤用添加物を加えて、当業者に周知な形態の医薬組成物として提供されることが望ましい。
経口投与に適する医薬組成物の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤。散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤などを挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤などを挙げることができる。製剤用添加物としては、賦形剤、崩壊剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、これらを適宜組み合わせて用いてもよい。
例えば、経口投与、経皮投与、又は経粘膜投与に適する医薬組成物の製造には、製剤用添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の賦形剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。また、フロン、ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造してもよい。
注射又は点滴用に適する医薬組成物の製造には、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤、無機塩、有機酸、無機塩基、又は有機塩基等のｐＨ調整剤等の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に制限されず、投与形態、治療及び／又は予防の目的、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜選択することができる。例えば、静脈内投与の場合には、成人１人あたり有効成分量として１０ｍｇ〜４００ｍｇ／日程度を投与すればよく、経口投与の場合には、成人１人あたり有効成分量として１０ｍｇ〜８００ｍｇ／日程度投与すればよい。好ましい投与量はそれぞれ成人一人あたり有効性分量として１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１０ｍｇ〜３００ｍｇ／日である。本発明の医薬は１日あたり１回ないし数回に分けて投与してもよく、投与期間も患者の年齢や症状の改善等に応じて任意に定めることができる。実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は前記の表中の化合物番号に対応している。
例１：２−（５−（１−フェニルテトラゾリル−５−オキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾールの合成（化合物２）
例１ａ：５−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−１−フェニルテトラゾールの合成
ｔ−ブトキシカリ２２５ｍｇ含む１０ｍｌのＴＨＦ溶液に、１，５−ペンタンジオール０．６ｇと５−クロロ−１−フェニル−テトラゾール０．３６ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、０．４ｇの表記化合物（収率８１％）を得た。
例１ｂ：５−（５−トシルオキシペンチルオキシ）−１−フェニルテトラゾールの合成
例１ａで得られた化合物０．４ｇのジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にピリジン０．５ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３１ｇを加え、６時間撹拌する。１０％クエン酸水溶液に続いて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３５ｇ（収率５４％）を得た。
例１ｃ：２−（５−（１−フェニルテトラゾリル−５−オキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾールの合成
例１ｂで得られた化合物０．３５ｇと２−メルカプトベンズイミダゾール０．１４ｇをトリエチルアミン０．１ｇ含むアセトニトリル１０ｍｌ中で４時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．２ｇ（収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）
例１と同様にして以下の化合物を合成した
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）キノリン、収率６８％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）キノリン、収率６１％
（化合物３）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ．２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ピラジン、収率５５％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ピラジン、収率７０％
（化合物４）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率５５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）チアゾール、収率８０％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）チアゾール、収率６６％
（化合物５）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２０（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン、収率６４％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ピリミジン、収率５６％
（化合物６）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ，２Ｈ），８．５４（ｄｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ベンゾチアゾール、収率６９％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ベンゾチアゾール、収率７４％
（化合物７）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率５３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）
２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ベンゾキサゾール、収率６６％
２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）ベンゾキサゾール、収率５９％
（化合物８）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製、収率４７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３５２（Ｍ−Ｈ）
例２：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ−１−メチルベンズイミダゾール（化合物９）の合成
例２ａ：２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−１−メチルベンズイミダゾール（化合物９）の合成
１，５−ペンタジオール１．２ｇとナトリウム０．１ｇを窒素雰囲気下で、加熱しながら３０分撹拌した。ナトリウムが消失後、２−クロロ−１−メチルベンズイミダゾール０．６ｇを無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶かしてを滴下し、８時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．６ｇ（収率７１％）を得た。
例２ｂ：２−（５−トシルオキシペンチルオキシ）−１−メチルベンズイミダゾールの合成
例１ｂと同じ方法で表記化合物を得た。収率３６％。
例２ｃ：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ−１−メチルベンズイミダゾール（化合物９）の合成
例１ｃと同じ方法で表記化合物を得た。収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）
例３：５−クロロ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１４）の合成
例３ａ：２−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリジンの合成
１，５−ペンタジオール１０．５ｇ、２−クロロピリジン５．６８ｇ、ＫＯＨ５．６ｇおよび１８−クラウン−６−エーテル５．３ｇをトルエン２０ｍｌ溶液に加え、８時間還流した。冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物６．５ｇを得た（収率７２）。
例３ｂ：２−（５−トシルオキシ−ペンチルオキシ）ピリジンの合成
例３ａで得られた化合物６．５ｇのジクロロメタン２０ｍｌに溶液にピリジン５ｍｌとｐ−トルエンスルホニルクロリド７ｇを加え、４時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液に続いて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物６．５７ｇ（収率５３％）を得た。
例３ｃ：５−クロロ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１４）
例３ｂで得た化合物０．６７ｇと５−クロロ−２−メルカプト−ベンズイミダゾール０．３７ｇをトリエチルアミン０．２５ｇ含むアセトニトリル１５ｍｌ中で５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．２５ｇ（収率４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３４８（ＭＨ＋）
例４：５，６−ジクロロ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１５）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率４４％）を得た。
ＦＢ ７１０４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ＋）
例５：５−メチル−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１６）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５−メチル−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）
例６：５−メトキシ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１７）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３４２（Ｍ−Ｈ）
例７：５−アセチルアミノ−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１８）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と５−アセチルアミノ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）
例８：２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１）の合成
例３ｃと同じ方法で、例３ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ＋）
例９：２−（４−（２−ピリジルオキシ）ブチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１１）の合成
例９ａ：２−（４−ヒドロキシブチルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，４−ブタジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率８０％）を得た。
例９ｂ：２−（４−トシルオキシブチルオキシ）ピリジン
例３ｂと同じ方法で、例９ａで得た化合物から表記化合物（収率５１％）を得た。
例９ｃ：２−（４−（２−ピリジルオキシ）ブチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１１）
例３ｃと同じ方法で、例９ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．９４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ−Ｈ）
例１０：２−（６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１２）の合成
例１０ａ：２−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，６−ヘキサジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率７２％）を得た。
例１０ｂ：２−（６−トシルオキシヘキシルオキシ）ピリジン
例３ｂと同じ方法で、例１０ａで得た化合物から表記化合物（収率５０％）を得た。
例１０ｃ：２−（６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１２）
例３ｃと同じ方法で、例１０ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４６（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３２６（ＭＨ−）
例１１：２−（７−（２−ピリジルオキシ）ヘプチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１３）の合成
例１１ａ：２−（７−ヒドロキシヘプチルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，７−ヘプタジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率７５％）を得た。
例１１ｂ：２−（７−トシルオキシヘプチルオキシ）ピリジン
例３ｂ同じ方法で、例１１ａで得た化合物から表記化合物（収率４９％）を得た。
例１１ｃ：２−（７−（２−ピリジルオキシ）ヘプチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１３）
例３ｃと同じ方法で、例１１ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．３８（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ−Ｈ）
例１２：２−（８−（２−ピリジルオキシ）オクチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１０）の合成
例１２ａ：２−（８−ヒドロキシオクチルオキシ）ピリジン
例３ａと同じ方法で、１，８−オクタジオールと２−クロロピリジンを用いて、表記化合物（収率７６％）を得た。
例１２ｂ：２−（８−トシルオキシオクチルオキシ）ピリジン
例３ｂと同じ方法で、例１２ａ）で得た化合物から表記化合物（収率４７％）を得た。
例１２ｃ：２−（８−（２−ピリジルオキシ）オクチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１０）
例３ｃと同じ方法で、例１２ｂで得た化合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、表記化合物（収率５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．３１−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）
例１３：２−（５−（４−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１９）の合成
例１３ａ：２−（５−ヒドロキシペンチルチオ）ベンズイミダゾール
２−メルカプトベンズイミダゾール１．５ｇと５−ブロモペンタノール１．７ｇをトリエチルミン１．２ｇ含むアセトニトリル溶媒中で５時間還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物１．７７ｇ（収率７５％）を得た。
例１３ｂ：２−（５−（４−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物１９）
例１３ａで得た化合物０．４７ｇ、４−ブロモ−ピリジン０．３０ｇ、ＫＯＨ０．３０ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル０．２０ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに加え、１５０℃で８時間加熱した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物０．１９ｇ（収率３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ＋）
例１４：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール（化合物２０）の合成
例１４ａ：２−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール
１，５−ペンタジオール３．３ｇとナトリウム０．４ｇを窒素雰囲気下で、加熱しながら３０分撹拌した。ナトリウムが消失後、２−クロロ−１−イソプロペニルベンズイミダゾール２．９ｇを含む無水ＴＨＦ３０ｍｌを滴下し、８時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物２ｇ（収率５１％）を得た。
例１４ｂ：２−（５−トシルオキシ−ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール
例１４ａで得られた化合物２ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液にピリジン５ｍｌとｐ−トルエンスルホニルクロリド１．８ｇを加え、５時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液に続いて水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物２．２ｇ（収率６９％）を得た。
例１４ｃ：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）−１−イソプロペニルベンズイミダゾール（化合物２０）
例１４ｂで得た化合物０．４１５ｇと２−メルカプトベンズイミダゾール０．１５ｇをトリエチルアミン０．１５ｇ含むアセトニトリル１０ｍｌ溶媒中、５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．２８ｇ（収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ−Ｈ）
例１５：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）ベンズイミダゾール（化合物２１）の合成
例１５ａ：２−（５−トシルオキシ−ペンチルオキシ）ベンズイミダゾール
例１４ｂで得られた化合物０．６２ｇをｔ−ＢｕＯＨ１０ｍｌに溶解し、ＫＭｎＯ４ １．９２ｇと０．１Ｎ ＮａＯＨ５０ｍｌ混合溶液（３０ｍｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。クロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３４ｇ（収率６１％）を得た。
例１５ｂ：２−（５−（２−ベンズイミダゾリルチオ）ペンチルオキシ）ベンズイミダゾール（化合物２１）
例１５ａで得た化合物１８８ｍｇと２−メルカプトベンズイミダゾール７５ｍｇをトリエチルアミン０．１ｇ含むアセトニトリル１０ｍｌ中で４時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物１００ｍｇ（収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ＋）
例１６：２−（５−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル）ベンズイミダゾール（化合物２２）の合成
例１６ａ：２−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンズイミダゾール
７−ヒドロキシヘプタ酸メチルｇ１．６ｇとｏ−フェニレンジアミン１．０８ｇを２：１塩酸水溶液１５ｍｌ中で７時間還流した。室温まで冷却後、反応液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ｐＨ８にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物０．９ｇ（収率４１％）を得た。
例１６ｂ：２−（５−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル）ベンズイミダゾール（化合物２２）
例１６ａで得た化合物２１８ｍｇ、２−クロロピリジン１１５ｍｇ、ＫＯＨ２００ｍｇ及び１８−クラウン−６−エーテル５０ｍｇをＤＭＳＯ１５ｍｌに加え、１５０℃で８時間加熱した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物１５０ｍｇ（収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４９（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ２９６（ＭＨ＋）
例１７：２−（５−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３０）の合成
例１７ａ：Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド
１，５−ジブロモペンタン３．７ｇとフタルイミドカリウム４．８ｇをＤＭＦ１５ｍｌ中、１５０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを減圧蒸留し、残渣に水と酢酸エチル加え、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記化合物４．５ｇ（収率７５％）を得た。
例１７ｂ：２−（５−（Ｎ−フタルイミド）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール 例１７ａで得た化合物２．９６ｇと２−メルカプトベンズイミダゾール１．５ｇをトリエチルアミン１．２ｇを含むアセトニトリル２０ｍｌ中、５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物２．９６ｇ（収率８１％）を得た。
例１７ｃ：２−（５−アミノペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例１７ｂで得た化合物１．８２ｇとヒドラジンヒドラート０．８５ｇをメタノール２５ｍｌ中、５時間還流した。室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルムで洗浄した後、再濃縮により、表記化合物１．１ｇ（粗品）を得た。
例１７ｄ：２−（５−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３０）
例１７ｃで得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾチアゾール０．３４ｇをイソプロパノール１５ｍｌ中、２３時間還流した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３２ｇ（収率４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ−Ｈ）
例１８：２−（５−（２−ベンゾオキサゾリル）ペンチルチオアミノ）ベンズイミダゾール（化合物３１）の合成
例１７ｃ得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾオキサゾール０．３１ｇをトリエチルアミン０．２１ｇ含むイソプロパノール１５ｍｌ中で５時間還流した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３４ｇ（収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ＋）
例１９：２−（５−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３３）の合成
例１９ａ：５−クロロ−２−（５−アミノペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例１７ａで得た化合物１．５ｇと５−クロロ−２−メルカプトベンズイミダゾール０．９３ｇをトリエチルアミン０．５５ｇ含むアセトニトリル２０ｍｌ中で５時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物１．８１ｇ（収率９１％）を得た。続いて、ヒドラジンヒドラート０．８５ｇとメタノール２５ｍｌ加え、５時間還流した。室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルムで洗浄した後、再濃縮により、表記化合物１ｇ（粗品）を得た。
例１９ｂ：２−（５−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物３３）
例１９ａで得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾキサゾール０．３１ｇをトリエチルアミン０．２１ｇ含むイソプロパノール１５ｍｌで５時間還流した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表記化合物０．３２ｇ（収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ＋）
例２０：２−（５−（５−メチル−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３４）の合成
例２０ａ：５−メチル−２−（５−アミノペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａと同じ方法で、例１９ａで得た化合物１．５ｇと５−メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール０．８２ｇより表記化合物０．９５ｇ（粗品）を得た。
例２０ｂ：２−（５−（５−メチル−２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３４）
例１９ｂと同じ方法で、例２０ａで得た化合物０．６ｇと２−クロロベンゾオキサゾール０．３１ｇを用いて、表記化合物０．３３ｇ（収率４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）
例２１：２−（６−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３２）の合成
例２１ａ：２−（６−アミノヘキシルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａの方法で、２−（６−ブロモヘキシルチオ）ベンズイミダゾールとフタルイミドカリウムとの反応物をヒドラジンヒドラートで処理することより、表記化合物（収率４６％）を得た。
例２１ｂ：２−（６−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３２）
例１９ｂと同じ方法で、例２１ａで得た化合物と２−クロロベンゾオキサゾールを用いて、表記化合物（収率３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ ３６５（Ｍ−Ｈ）
例２２：２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３５）の合成
例２２ａ：２−（２−（２−アミノエトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａの方法で、２−（２−（２−クロロエトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾールとフタルイミドカリウムの反応物をヒドラジンヒドラートで処理することより、表記化合物を得た。
例２２ｂ：２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３５）
例１９ｂと同じ方法で、例２２ａで得た化合物と２−クロロベンゾオキサゾールを用いて、表記化合物（収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
３．４５（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５５（ＭＨ＋）
例２３：２−（２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３６）の合成
例２３ａ：２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール
例１９ａの方法で、２−（２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾールとフタルイミドカリウムの反応物をヒドラジンヒドラートで処理することより、表記化合物を得た。
例２３ｂ：２−（２−（２−（２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物例３６）
例１９ｂと同じ方法で、例２３ａで得た化合物と２−クロロベンゾキサゾールを用いて、表記化合物（収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
３．５７（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３９９（ＭＨ＋）
例２６：２−（６−（４−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２５）の合成
例２６ａ：２−（６−ヒドロキシヘキシルチオ）ベンズイミダゾール
２−メルカプトベンズイミダゾール３．０ｇと６−ブロモヘキサノール３．８ｇをイソプロパノール２０ｍｌに加え、５時間還流攪拌した。冷却後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−塩化メチレン）で精製し、表記化合物５．０ｇを得た（収率１００％）
例２６ｂ：２−（６−（４−ピリジルオキシ）ヘキシルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２５）
例２６ａで得た化合物０．５ｇ、４−ブロモピリジン・塩酸塩０．４ｇ、水酸化カリウム０．３８ｇおよび１８−クラウン−６−エーテル０．２ｇをＤＭＳＯ１０ｍｌに加え、１５０℃で６時間加熱攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：３）で精製し、アセトニトリルより晶析して表記化合物０．１４ｇを得た（収率２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）
例２６と同様にして以下の化合物を合成した。
２−（８−ヒドロキシオクチルチオ）ベンズイミダゾール、収率８６％
（化合物２６）シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン）で精製後、アセトニトリルで晶析、収率４８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．３６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．００（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）
２−（４−ヒドロキシブチルチオ）ベンズイミダゾール、収率５９％
（化合物２７）シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン）で精製、収率４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：
１．９８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）
例２８：１−メチル−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２３）
（化合物１）０．２ｇをＤＭＦ１．２ｍｌに溶かし、炭酸カリウム０．２７ｇとヨウ化メチル０．１２ｇを加え、５０℃で１．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸アトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン１：６）で精製し、表記化合物０．１５ｇを得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）
例２９：１−プロピオニル−２−（５−（２−ピリジルオキシ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２４）
（化合物１）０．２ｇをジメチルアセトアミド０．８ｍｌとアセトニトリル１．６ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．１４ｍｌを加えた後、５０℃でプロピオニルクロライド７４ｍｇを添加した。３０分後に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：塩化メチレン１：５）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンより晶析して表記化合物０．１７ｇを得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ｐｐｍ）：
１．３８（ｔ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）
例３０：１−メトキシメチル−２−（５−（Ｎ−（２−ピラジル）アミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２８）の合成
例３０ａ：５−（２−ベンズイミダゾイルチオ）ペンチルブロマイドの合成
２−メルカプトベンズイミダゾール６．０ｇと１，５−ジブロモペンタン６０ｇとをエタノール５０ｍｌに溶かし、６時間加熱還流した。減圧で溶媒を留去した後に酢酸エチル５０ｍｌとヘキサン５０ｍｌでダイジェストし固形物約１２ｇを得た。このものに水１００ｍｌを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した油溶物を酢酸エチルで抽出し、水洗後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム）して８．７ｇの粗結晶を得た。このものはエタノールより再結晶し目的とする表記化合物７．８ｇ（収率６６％）を得た。
融点 １２６−１２７℃
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）
例３０ｂ：１−メトキシメチル−２−（５−ブロモペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例３０ａで得た化合物２．９９ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．４６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え氷冷した。これにクロロメチルエーテル１．９３ｇを加え、室温で一晩反応させた。水にあけ、酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物２．０ｇを得た（収率５８％）。
例３０ｃ：１−メトキシメチル−２−（５−（２−ピラジルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２８）
例３１ｂで得た化合物０．６９ｇと２−アミノピラジン０．１９ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン３ｍｌに加え、これに水素化ナトリウム９６ｍｇを加え６０℃で３０分反応させた。これを水にあけ酢酸エチルで抽出し、水５０ｍｌと飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から酢酸エチル）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物０．３４ｇを得た（収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）：
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）
例３１：２−（５−（３−（１，２，４−トリアジル）アミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２９）の合成
例３１ｂ：１−（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル−２−（５−ブロモペンチルチオ）ベンズイミダゾール
例３０ａで得た化合物１．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．２３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え氷冷した。これに２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド１．６７ｇを加え室温で一晩反応させた後、水にあけた。これを酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から４：１）により精製し、無色油状物として表記化合物１．８４ｇを得た（収率８６％）。
例３１ｃ：１−（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル−２−（５−（３−１，２，４−トリアジルアミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール
３−アミノ−１、２、４−トリアジン９６ｍｇと例３２ｂで得た化合物４３０ｍｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２ｍｌに加え、これに水素化ナトリウム４８ｍｇを加え室温で３時間反応させた。これを水にあけ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から酢酸エチル）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物１３５ｍｇを得た（収率３０％）。
例３１ｄ：２−（５−（３−（１，２，４−トリアジル）アミノ）ペンチルチオ）ベンズイミダゾール（化合物２９）
例３１ｃで得た化合物３５ｍｇと１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド０．８ｍｌをヘキサメチルホスホルアミド１ｍｌに加え、５０℃で５時間反応させた。これを水にあけ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、薄黄色油状物として表記化合物１５ｍｇを得た（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：（ｐｐｍ）：
１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）
試験例１
本発明の化合物について動脈硬化症の引き金となっているマクロファージの泡沫化抑制効果を検討した。
（１）マウス腹腔マクロファージを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
１５週齢の雌ＩＣＲマウス（日本ＳＬＣ製）の頚部を切断して放血したのち、腹腔内にハンクス緩衝液（日本製薬）を注入した。腹部をもんだ後に、これを速やかに回収し、１０００回転で５分間遠心することにより腹腔マクロファージを集めた。次いで、集めたマクロファージをＧＩＴ培地（和光純薬工業製）に懸濁し、２４穴マイクロプレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間培養したのち、培地をダルベッコ変法イーグルＭＥＭ培地（日本製薬製）に変換した。さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で１６時間培養したのち、下記の添加を行った。
１）被験化合物・・・・ＤＭＳＯ（和光純薬工業製）に溶解したもの
２）リポソーム
ＰＣ／ＰＳ／ＤＣＰ／ＣＨＯＬ＝５０／５０／１０／７５（ｎｍｏｌ）
ＰＣ；フォスファチジルコリン（フナコシ製）
ＰＳ；フォスファチジルセリン（フナコシ製）
ＤＣＰ；ジセチルフォスフェイト（フナコシ製）
ＣＨＯＬ；コレステロール（シグマ製）
３７℃、５％ＣＯ２条件下で更に１６時間培養したのち、クロロホルムとメタノールで脂質画分を抽出した。抽出した脂質画分をイソプロピルアルコールで溶解し、酵素発光法を用いて生成したコレステロールエステル（ＣＥ）を定量した。コレステロールエステルの生成率は、薬物を添加しない対照を１００％としたときの比率で算出した。
化合物 投与量 ＣＥ生成率（％）
（１） ５μＭ ４．１
（２） ５μＭ ２１
（３） ５μＭ １８
（４） ５μＭ ２０
（５） ５μＭ １１
（６） ５μＭ １２
（７） ５μＭ １４
（８） ５μＭ １７
（９） ５μＭ ６．２
（１０） ５μＭ １２
（１１） ５μＭ １８
（１２） ５μＭ １３
（１３） ５μＭ ２０
（１４） ５μＭ ２１
（１５） ５μＭ １８
（１６） ５μＭ １４
（１７） ５μＭ １４
（１８） ５μＭ １９
（１９） ５μＭ ４．２
（２０） ５μＭ ２２
（２１） ５μＭ １８
（２２） ５μＭ １８
（２３） ５μＭ ２１
（２４） ５μＭ ２５
（２５） ５μＭ ２．８
（２６） ５μＭ １９
（２７） ５μＭ １２
（２８） ５μＭ ２４
（２９） ５μＭ １２
（３０） ５μＭ ４．２
（３１） ５μＭ ４．１
（３２） ５μＭ １２
（３３） ５μＭ １１
（３４） ５μＭ ３．２
（３５） ５μＭ ９．７
（３６） ５μＭ １２
（Ｒｅｆ．１） ５μＭ ７８
（Ｒｅｆ．２） ５μＭ ９５
（Ｒｅｆ．３） ５μＭ １０
（Ｒｅｆ．４） ５μＭ １１
（Ｒｅｆ．５） ５μＭ １４
（Ｒｅｆ．６） ５μＭ ４２
（Ｒｅｆ．２）ＷＯ９８５４１５３号明細書記載の化合物（９）
（Ｒｅｆ．３）ＥＰ８４９２５９号明細書記載の化合物（Ｂ３０）
（Ｒｅｆ．４）ＥＰ８４９２５９号明細書記載の化合物（Ｂ４９）
（Ｒｅｆ．５）ＥＰ８４９２５９号明細書記載の化合物（Ｂ１２）
（Ｒｅｆ．６）ＷＯ９９２５７１２号明細書記載の化合物（１１５）
この結果からこれらの化合物はマクロファージに対しコレステロールエステルの生成率を顕著に抑制していることが明らかである（数値は小さいほど抑制が大きく、１００％は抑制なしを意味する）。一方、比較例として用いたベンズイミダゾール誘導体（Ｒｅｆ．１）及び（Ｒｅｆ．２）は比較的類似したベンズイミダゾール構造を有しているがマクロファージに対してほとんど抑制効果を示さなかった。一方、（Ｒｅｆ．３）、（Ｒｅｆ．４）及び（Ｒｅｆ．５）はマクロファージの泡沫化を抑制していた。また、（Ｒｅｆ．６）はあまり強くなく、中程度にマクロファージの泡沫化を抑制していた。
試験例２
本発明の化合物をマウスに経口投与してＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を評価した。
ＢＡＬＢ／ｃＡマウス雄８週令（日本チャールスリバー）を入荷後１週間順化して使用した。各被験物質を１０％マクロゴール（ヨシダ製薬）９０％生理食塩水（光製薬）に分散し５ｍｇ／ｍｌの被験物質懸濁液を調製した。調製した懸濁液を６匹のマウスに同時に経口投与（３０ｍｇ／Ｋｇ）し、投与直後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後のそれぞれ１匹のマウスを頚椎脱臼し、腹大静脈より全量採血し被験物質の血中濃度を液体クロマトグラフィーにより定量した。尚、これらの結果より計算にて求めたＡＵＣの単位はμｇ／ｍｌ・ｈｒである。
化合物 ＡＵＣ 化合物 ＡＵＣ
（１） ０．３４ （２） １．２２
（３） ０．８４ （４） ０．２６
（５） ０．１０ （６） ０．６８
（７） ０．１８ （８） ０．３１
（９） ０．１１ （１１） ０．２４
（１３） ０．１５ （１５） ０．６８
（１６） １．４１ （１７） １．２２
（１９） ５．５２ （２１） ２．４２
（２２） １．２６ （２３） ０．８６
（２５） １．２１ （２６） ０．１５
（２７） ０．４３ （２８） ０．４１
（２９） ０．１８ （３０） ０．２３
（３１） ０．２４ （３３） １．２３
（３４） ０．８５ （３６） ０．６８
（Ｒｅｆ．３） ０．００ （Ｒｅｆ．４） ０．００
（Ｒｅｆ．５） ０．００
この結果から、本発明の化合物は容易に血中に取り込まれることがわかる（ＡＵＣとして０．１以上であることが経口で薬効を示すために好ましく、薬効の発現の確実さからは１以上であることが望ましく、１以上である場合には動物の種差による変動を考慮しても経口投与での有効性が非常に高い）。一方、（Ｒｅｆ．３）、（Ｒｅｆ．４）及び（Ｒｅｆ．５）は全く血中に取り込まれなかった。これらの化合物はインビトロでマクロファージの泡沫化を抑制する可能性は認められるものの、経口投与での薬効は期待できないことがわかる。
試験例３
本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害活性を評価した。
１％コレステロール食で８週間飼育したウサギの胸部大動脈から常法に従ってミクロソームを調製し、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して酵素溶液とした。ＡＣＡＴ阻害活性の測定はＪ．Ｇ．ハイダー（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，２４，１１２７−１１３４（１９８３））の方法に準じて行なった。すなわち、１４Ｃ−Ｏｌｅｙｌ−ＣｏＡ（４０μＭ、６００００ｄｐｍ）、及び、ウシ血清アルブミン（２．４ｍｇ／ｍｌ）を含む０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）８８μｌに、ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物２μｌを添加し、３７℃で５分間インキュベートした。この液に、酵素溶液１０μｌを加えて３７℃で５分間反応した後、クロロホルム／メタノール（２／１）３ｍｌ、及び、０．０４Ｎ塩酸０．５ｍｌを加えて反応を停止し、脂質を抽出した。溶媒層を濃縮乾個した後、ヘキサンに溶解してＴＬＣプレート（メルク社製）にスポットし、ヘキサン／エーテル／酢酸（７５／２５／１）で展開した。生成したコレステロールエステル画分の放射活性をＢＡＳ２０００（富士フィルム社製）で測定し、ジメチルスルホキシドのみを添加したコントロールとの対比でＩＣ５０値を求めた。
産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾール誘導体はマクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、特に優れた経口吸収性を示すので、動脈硬化症の予防及び／又は治療剤や高脂血症の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。また、ハロゲン化銀感光材料の添加剤として、あるいは液晶の製造などにおいても有用である。
Claims (15)
- 下式（Ｉ）：
［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の１又は２個以上の置換基を示し；Ｒ2は水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し；ＬはＣ4〜Ｃ8のアルキレン基又は（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2（式中、ｎは１又は２を示す）で表わされるエチレンオキシ連結基を示し；ＸはＯ又はＮＨを示し；ＹはＳ又は単結合を示し；Ｑは、環上に、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、イソプロペニル基、６から１０員環の単環性又は２環性アリール基、複素環基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルカノイルアミノ基、炭素数６〜１１のアリールカルボニルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数６〜１０のアリールスルホニルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数０〜８のスルファモイルアミノ基、炭素数０〜８のカルバモイルアミノ基、スルホンアミド基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、炭素数０〜８のカルバモイル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、メルカプト基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、及び窒素原子又はイオウ原子上のオキサイドからなる群より選択される１又は２個以上の置換基を有していてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は縮合環を有していてもよい）を示す］
で示されるベンズイミダゾール化合物又はその塩。 - ＹがＳである請求の範囲第１項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ1及びＲ2が水素原子である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物又はその塩。
- ＬがＣ4〜Ｃ8のアルキレン基である請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
- Ｑが下記の複素環：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
- Ｑが下記の複素環：ピリジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である請求の範囲第５項に記載の化合物又はその塩。
- ＸがＯである請求の範囲第１項から第６項のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
- 製剤添加剤とともに有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の形態の請求の範囲第８項に記載の医薬。
- 高脂血症の予防及び／又は治療に用いる請求の範囲第８項又は第９項に記載の医薬。
- 動脈硬化症の予防及び／又は治療に用いる請求の範囲第８項又は第９項に記載の医薬。
- マクロファージの泡沫化抑制剤として用いる請求の範囲第８項又は第９項に記載の医薬。
- 動脈硬化巣縮退剤として用いる請求の範囲第８項又は第９項に記載の医薬。
- 動脈硬化巣形成阻害剤として用いる請求の範囲第８項又は第９項に記載の医薬。
- 請求の範囲第８項から第１４項のいずれか１項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19335699 | 1999-07-07 | ||
| JP26038499 | 1999-09-14 | ||
| PCT/JP2000/004531 WO2001004110A1 (fr) | 1999-07-07 | 2000-07-07 | Composes de benzimidazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP4624616B2 true JP4624616B2 (ja) | 2011-02-02 |
Family
ID=26507825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001509720A Expired - Fee Related JP4624616B2 (ja) | 1999-07-07 | 2000-07-07 | ベンズイミダゾール化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787561B1 (ja) |
| EP (1) | EP1197493B1 (ja) |
| JP (1) | JP4624616B2 (ja) |
| KR (1) | KR20020022766A (ja) |
| AT (1) | ATE262522T1 (ja) |
| AU (1) | AU768570B2 (ja) |
| CA (1) | CA2378007C (ja) |
| DE (1) | DE60009301T2 (ja) |
| WO (1) | WO2001004110A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060165605A1 (en) | 2001-12-28 | 2006-07-27 | Ye-Mon Chen | Process to regenerate fcc spent catalyst |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0931062A (ja) * | 1995-07-17 | 1997-02-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | ベンズイミダゾール化合物 |
| WO1998054153A1 (fr) * | 1997-05-26 | 1998-12-03 | Kowa Company, Ltd. | Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes |
| WO1999025712A1 (fr) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Kowa Company, Ltd. | Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1250531A (ja) * | 1969-01-01 | 1971-10-20 | ||
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| IT1226100B (it) | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
| US5387600A (en) | 1992-07-30 | 1995-02-07 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions |
| WO1995034304A1 (fr) | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Nauchno-Issledovatelsky Institut Farmakologii Rossiyskoi Akademii Meditsinskikh Nauk | Derives de 2-mercaptobenzimidazole pharmacologiquement actifs |
| EP0849259A4 (en) | 1995-07-17 | 1998-11-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS |
| KR20020025091A (ko) | 1999-06-30 | 2002-04-03 | 무네유키 가코우 | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 |
-
2000
- 2000-07-07 AU AU58499/00A patent/AU768570B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 KR KR1020027000216A patent/KR20020022766A/ko not_active Ceased
- 2000-07-07 EP EP00944320A patent/EP1197493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 WO PCT/JP2000/004531 patent/WO2001004110A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 DE DE60009301T patent/DE60009301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 JP JP2001509720A patent/JP4624616B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 AT AT00944320T patent/ATE262522T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 US US10/019,668 patent/US6787561B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 CA CA002378007A patent/CA2378007C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0931062A (ja) * | 1995-07-17 | 1997-02-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | ベンズイミダゾール化合物 |
| WO1998054153A1 (fr) * | 1997-05-26 | 1998-12-03 | Kowa Company, Ltd. | Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes |
| WO1999025712A1 (fr) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Kowa Company, Ltd. | Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2378007C (en) | 2006-11-28 |
| WO2001004110A1 (fr) | 2001-01-18 |
| ATE262522T1 (de) | 2004-04-15 |
| KR20020022766A (ko) | 2002-03-27 |
| EP1197493A4 (en) | 2003-01-29 |
| AU5849900A (en) | 2001-01-30 |
| AU768570B2 (en) | 2003-12-18 |
| DE60009301T2 (de) | 2005-02-24 |
| CA2378007A1 (en) | 2001-01-18 |
| DE60009301D1 (en) | 2004-04-29 |
| US6787561B1 (en) | 2004-09-07 |
| EP1197493B1 (en) | 2004-03-24 |
| EP1197493A1 (en) | 2002-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0654471B1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same | |
| KR100549804B1 (ko) | 신규한 사이클릭 디아민 화합물 및 그것을 포함하는 의약 | |
| JPH035459A (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| AU2002308891B2 (en) | Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof | |
| JPH0390062A (ja) | 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア | |
| JPH0848671A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| WO2004000813A1 (ja) | フェノキシピリジン誘導体又はその塩 | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| JP4624616B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| JP4647726B2 (ja) | 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 | |
| WO1997003970A1 (en) | Benzimidazole compounds | |
| JPH0327363A (ja) | チオウラシル誘導体 | |
| JP4560259B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びそれを含む医薬 | |
| JP2718945B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
| AU2004254226B2 (en) | 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same | |
| JP4717305B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬 | |
| JP3781131B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| JPH0940669A (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| HK1064372A (en) | Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20070116 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070417 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100810 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100906 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101012 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101104 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131112 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |