JPH09176165A - イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（Ｉ）； 【化１】 ［式中、Ｒ¹ とＲ² はＨ、ハロゲン、 C_1-10アルキル、
C_1-8アルコキシ、 C_1-8モノアルキルアミノ、 C_2-12ジ
アルキルアミノ、C_1-8ハロアルキル、C_1-8アルキルチ
オ、又はＲ¹ とＲ² が結合して C_3-5 アルキレンを示
し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ はＨ、ハロゲン、C
_1-10 アルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-8モノアルキルア
ミノ、C_2-12 ジアルキルアミノ、C_1-8ハロアルキル、 C
_1-8 アルキルチオを示し、Ａは -CH=CH-CH=CH-又は-(CH
₂)₄-を示し、Ｂは -NH- 、 -CH₂-N(R⁸)-（Ｒ⁸ はＨ、Ｃ
_1-10アルキル、 C_7-10アラルキル）を示す。］で表され
るイミダゾ［1,2-a]ピリジン誘導体、その塩、及びその
製法並びに該化合物を有効成分とするＡＣＡＴ阻害剤。 【効果】 本発明化合物はＡＣＡＴ阻害作用を有してお
り、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、
これらに起因する各疾病の予防、治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたアシルCoA:コ
レステロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡ
Ｔ）阻害作用を有するイミダゾ［1,2-a]ピリジン誘導体
またはその薬理学的に許容できる塩および該化合物の製
造方法ならびに該化合物を有効成分とするＡＣＡＴ阻害
剤に関する。

【０００２】本発明の化合物は、腸管からのコレステロ
ールの吸収を阻害して血清コレステロール低下作用を示
し、また動脈壁でのコレステリルエステルの蓄積を抑制
するので、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬
化症およびこれらに起因する各疾患、例えば心筋梗塞な
どの虚血性心疾患および脳梗塞、脳卒中などの脳血管障
害等の予防、治療薬として有用である。

【０００３】

【従来の技術】英国特許第 1076089号にはN-((2-メチル
イミダゾ［1,2-a]ピリジン-3- イル)メチル) ウレア等
の化合物が鎮痛解熱剤として、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 1987, 30, 2031-20
46およびＭｏｌｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
1990, 37(6), 958-65にはN-(7- ベンジルオキシ-2- メ
チルイミダゾ［1,2-a]ピリジン-3- イル)-N'- メチルウ
レア等の化合物が抗潰瘍剤として、また特公平７−１０
１９５８号公報には N-(イミダゾ［1,2-a]ピリジン-3-
イル) ウレアがセフェム系抗菌剤の部分構造として記載
されているが、ＡＣＡＴ阻害作用、血清コレステロール
低下作用に関しては何ら記載されていない。また、特公
平３−１２０２４３号公報にはＡＣＡＴ阻害作用を有す
るイミダゾ［1,2-a]ピリジン誘導体が記載されている
が、それらの効果はいずれも充分ではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は新規なイミダ
ゾ［1,2-a]ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩、該化合物の製造方法ならびに該化合物を有効成
分とするＡＣＡＴ阻害剤を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、文献未記
載の新規化合物である一般式（Ｉ）；

【化８】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なって水素原
子、ハロゲン原子、C_1-10アルキル基、C_1-8アルコキシ
基、 C_1-8 モノアルキルアミノ基、 C_2-12ジアルキルア
ミノ基、C_1-8ハロアルキル基、C_1-8アルキルチオ基を示
すか、またはＲ¹とＲ² が互いに結合して C_3-5 アルキ
レン基を示し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同
一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、C_1-10 ア
ルキル基、C_1-8アルコキシ基、C_1-8モノアルキルアミノ
基、C_2-12 ジアルキルアミノ基、C_1-8ハロアルキル基ま
たは C_1-8 アルキルチオ基を示し、Ａは -CH=CH-CH=CH-
または-(CH₂)₄-を示し、Ｂは -NH- または式； -CH₂-N
(R⁸)-（Ｒ⁸ は水素原子、Ｃ_1-10アルキル基または C
_7-10アラルキル基を示す）を示す。］で表されるイミダ
ゾ［1,2-a]ピリジン誘導体が公知のイミダゾ［1,2-a]ピ
リジン誘導体のそれに比べＡＣＡＴ阻害作用が極めて強
いこと、そして血清コレステロール低下剤、動脈硬化用
剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】前記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を
意味する。Ｃ_1-10アルキル基とは炭素数１〜１０の直鎖
もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、n-ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル
基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘ
キシル基、イソヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メ
チルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブ
チル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル
基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,
3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチ
ル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチル
プロピル基、1-エチル-1- メチルプロピル基、1-エチル
-2- メチルプロピル基、ヘプチル基、1-メチルヘキシル
基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチ
ルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、1,1-ジメチルペン
チル基、1,2-ジメチルペンチル基、1,3-ジメチルペンチ
ル基、1,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル
基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル
基、3,3-ジメチルペンチル基、3,4-ジメチルペンチル
基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチ
ルペンチル基、1,1,2-トリメチルブチル基、1,1,3-トリ
メチルブチル基、1,2,2-トリメチルブチル基、2,2,3-ト
リメチルブチル基、1-エチル-1- メチルブチル基、1-エ
チル-2- メチルブチル基、1-エチル-3- メチルブチル
基、1-プロピルブチル基、1-イソプロピルブチル基、オ
クチル基、6-メチルヘプチル基、ノニル基、7-メチルオ
クチル基、デシル基、8-メチルノニル基などを意味す
る。

【０００７】Ｃ_3-5 アルキレン基とはトリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基などを意味する。
Ｃ_1-8 ハロアルキル基とはトリクロロメチル基、トリフ
ルオロメチル基、1,1,1-トリフルオロエチル基などを意
味する。Ｃ_1-8 アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ
基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert- ブトキシ
基などを意味する。Ｃ_1-8 アルキルチオ基とはメチルチ
オ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピル
チオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチ
ルチオ基、tert-ブチルチオ基などを意味する。Ｃ_1-8
モノアルキルアミノ基とはメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n-
ブチルアミノ基などを意味する。Ｃ_2-12ジアルキルアミ
ノ基とはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジn-プ
ロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジn-ブチル
アミノ基などを意味する。アラルキル基とはベンジル
基、フェネチル基等を意味し、フェニル環はハロゲン原
子またはＣ_1-10アルキル基から選ばれる１〜２個の置換
基で置換されてもよい。

【０００８】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で表される化合物の
具体的な製造方法を次に示す。 〔Ａ法〕 （Ｂ； -NH- の時）

【化９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ お
よびＡは前記に同じ）

【０００９】一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、一般
式（IV）で表される化合物をトリエチルアミン等の有機
アミンとジフェニルホスホリルアジドの存在下、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、フルオロベンゼン、ジオキサ
ン等の不活性溶媒中、室温から150 ℃程度の範囲内で反
応させイソシアナート（IIａ）とし、次いでこれを単離
することなく化合物(IIIａ）と室温から150 ℃程度の範
囲内で反応させることにより合成できる。本反応を行う
に当たっての反応試剤のモル比は, 等モル反応であるの
で等モル使用すればよいが、いずれかを過剰に用いても
よい。

【００１０】本反応に用いられる一般式（IVa)で表され
る化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ 2403頁(1965 年) に記載された方法
あるいはこれに準じた方法により一般式（Ｖ）、（VI）
または（VII)で表される化合物から合成できる。また一
般式（IVb)で表わされる化合物は、一般式（IVa)で表わ
される化合物を還元することによって得られる。

【化１０】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記に同じ、Ｒ
⁹ はCOOR¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-4 アルキル基を示す）ま
たはニトリル基、Ｚはハロゲン原子を示す。〕

【００１１】即ち、化合物（Ｖ）または（VI）を2-アミ
ノピリジン（VII)と反応させイミダゾ［1,2-a]ピリジン
（VIII) へと変換できる。続いて、（VIII）を加水分解
することによりカルボン酸（IVa)を製造することができ
る。（Ｖ）または（VI）から(VIII)への変換は、2-アミ
ノピリジン（VII)と通常溶媒（例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、ジオキサン等）中で室温か
ら100 ℃程度の範囲内で行うことができる。(VIII)から
（IVa)の変換は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ水溶液または鉱酸（例えば、塩酸、硫
酸、臭化水素酸等）の酸を用いて行うことができる。本
反応の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ジオキサン等が適切であり、また無溶媒でもよ
い。反応温度は室温から120 ℃程度の範囲内が望まし
い。(IVa）から（IVb)への変換は、エタノール酢酸、酢
酸エチル等の溶媒中で酸化白金、ニッケル、パラジウム
等の金属触媒の存在下、室温から１２０℃、常圧から５
気圧程度の範囲内で水素添加反応することにより行うこ
とができる。

【００１２】〔Ｂ法〕

【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、
ＡおよびＢは前記に同じ。）

【００１３】一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式
（IIb)で表される化合物をイソシアナート（IIIb）とベ
ンゼン、トルエン、キシレン、フルオロベンゼン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒中、
室温から150 ℃程度の範囲内で反応させることにより合
成できる。本反応を行うに当たっての反応試剤のモル比
は, 等モル反応であるので等モル使用すればよいが、い
ずれかを過剰に用いてもよい。

【００１４】本反応に用いられる一般式（IIc)で表わさ
れる化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 19 巻 1352 頁(1976 年) に記
載された方法あるいはこれに準じた方法により一般式
（IVa ）、（VII)、（IX）または（Ｘ）で表される化合
物から合成することができる。また一般式（IId)で表わ
される化合物は、一般式（IIc)で表わされる化合物を還
元することによって得られる。

【化１２】 〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記に同じ。Ｚは
ハロゲン原子を示し、Ｒ¹¹は -CHO または -CH(OR¹⁰)₂
（Ｒ¹⁰は前記と同じ）を示す。〕

【００１５】即ち、化合物（IX）または（Ｘ）を2-アミ
ノピリジン（VII)と反応させるか、または化合物（IVa
）を脱炭酸してイミダゾ［1,2-a]ピリジン（XI）に変
換する。続いて、ニトロソ化してニトロソ化合物（XII)
に変換する。続いて、（XII)を還元することにより（II
c ）を製造することができる。(IX)または（Ｘ）から(X
I)への変換は、2-アミノピリジン（VII)と通常溶媒（例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオ
キサン等）中で室温から100 ℃程度の範囲内で行うこと
ができる。（IVa ）から（XI）への変換は、ジフェニル
エーテル、キシレン等の不活性溶媒中または無溶媒で、
酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルフォン酸、硫酸等）
を用いるか用いないで150 ℃から250 ℃程度の範囲内で
行うことができる。（XI）から（XII)の変換は、亜硝酸
ナトリウム等の亜硝酸塩を用いて酢酸等の有機酸または
鉱酸（例えば、塩酸、硫酸等）の溶媒中、室温から120
℃程度の範囲内で行うことができる。（XII)から（IIc)
への変換は、各種還元剤を用いて行うことができるが、
好ましくは、亜鉛、鉄、スズまたは塩化スズ等を用いて
酸性条件下で、酢酸、エタノール、メタノール、イソプ
ロパノール等の溶媒中室温から120 ℃程度範囲内で還元
させる方法および、酸化白金、ニッケル、パラジウム等
の金属触媒の存在下、エタノール、酢酸、酢酸エチル等
の溶媒中で室温から120 ℃、常圧から５気圧程度範囲内
で水素添加反応を行う方法がある。(IIc) から (IId)へ
の変換は、エタノール、酢酸、酢酸エチル等の溶媒中で
酸化白金、ニッケル、パラジウム等の金属触媒の存在
下、室温から１２０℃、常圧から５気圧の範囲内で水素
添加することにより行うことができる。

【００１６】本反応に用いられる一般式（IIe)で表され
る化合物は、一般式（XI）または(VIII)で表される化合
物から合成することができる。また、一般式（IIf)で表
される化合物は、一般式（IIe)で表される化合物を還元
することによって得られる。

【化１３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は前
記に同じ。）

【００１７】即ち、化合物（XI）をホルミル化するか、
化合物（VIII) を一級アルコール（XIII）に還元した後
酸化してアルデヒド（XIV)に変換し、続いて第一級アミ
ン（XV）を用いた還元的アミノ化反応によって（IIｅ）
を製造することができる。(XI)から（XIV)への変換に
は、各種ホルミル化反応によって行うことができるが、
好ましくは塩化ホスホリル、ホスゲンまたは塩化チオニ
ル等の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチ
ルホルムアニリドを用いて室温から100 ℃程度の範囲内
で行う方法（Vilsmeier 反応) がある。(VIII)から(XII
I)への変換には、各種金属水素化物、好ましくはジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドを用いて無水テトラヒドロ
フラン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中で -60℃
から室温程度の範囲内で行うことができる。（XIII）か
ら(XIV) への変換には、各種酸化剤を用いて行うことが
できるが、好ましくはピリジニウムクロロクロメートを
用いてジクロロメタン中、０℃から室温程度の範囲内で
行う方法、ジメチルスルホキシド、塩化オキザリルと第
三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミン等）を用いて、ジクロロメタン中、
-60 ℃から室温程度の範囲内で行う方法 (Swern 酸化)
がある。（XIV)から（IIc)への変換には、第一級アミン
（XV）と金属水素錯化合物、好ましくは水素化シアノホ
ウ素ナトリウムを用いて、メタノールまたはエタノール
等の溶媒中、０℃から50℃程度の範囲内で行う方法があ
る。(IIe) から (IIf)への変換は、エタノール、酢酸、
酢酸エチル等の溶媒中で酸化白金、ニッケル、パラジウ
ム等の金属触媒の存在下、室温から１２０℃、常圧から
５気圧の範囲内で水素添加することにより行うことがで
きる。

【００１８】〔Ｃ法〕（Ａ；-CH₂CH₂CH₂CH₂- )

【化１４】 （式中、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ は前記に同じ。） 式（Ia）で表わされる化合物は（Ib）を還元することに
よって製造することができる。本還元反応は、エタノー
ル、酢酸、酢酸エチル等の溶媒中で酸化白金、ニッケ
ル、パラジウム等の金属触媒の存在下、室温から120
℃、常圧から５気圧程度範囲内で水素添加反応すること
により行うことができる。

【００１９】本発明化合物は、高コレステロール血症、
アテローム性動脈硬化症の予防、治療薬として、経口投
与，若しくは非経口投与（筋肉内，皮下，静脈内）によ
り投与される。好ましくは経口投与によって人に投与さ
れる。 本発明化合物はそれ自体ＡＣＡＴ阻害剤となり
うるので、組成物中に活性成分は一般に０．０１〜１０
０％（重量）含まれる。投与量は症状、年齢、性別、体
重、投与形態等によって異なるが、成人の場合通常１日
あたり０．１〜１０００mgである。

【００２０】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の通常の方法で例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプ
セル、ピル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、
等張液などとする。即ち，経口用固形製剤を調整する場
合は、主薬に、賦形剤更に必要に応じて結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、矯味剤、矯
臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆
粒、カプセル剤などとする。使用される賦形剤として
は、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスター
チ、マンニトールなどが、結合剤としては、例えばポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤として
は炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン末などが、滑沢剤としては、例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコールなどが、着色剤としては、ココア末、ハッカ
脳芳香酸、ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤、
顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ
ーティングしてもよい。注射剤を製剤する場合には、主
薬に、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

【００２１】各製造法によって得られる一般式（Ｉ）の
具体例を表１に示す。尚、表中のＭｅはメチル基を、Ｅ
ｔはエチル基を、i-Ｐｒはイソプロピル基を、n-hep は
ｎ−ヘプチル基を、Ｂｎはベンジル基を示す。 表１

【化１５】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｂ R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── １ -NH- H 5-Me H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr ２ -NH- H 5-Me H 2-Me H 2-iPr 6-iPr ３ -NH- H 5-Cl H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr ４ -NH- H 5-Cl H 2-Me H 2-iPr 6-iPr ５ -NH- H 6-Me H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr ６ -CH₂-N(Bn-4-Me)- H H H 4-Cl 2-F 4-F 6-F ────────────────────────────────────

【００２２】表２

【化１６】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｂ R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── ７ -NH- H H H 2-Me H 2-iPr 6-iPr ────────────────────────────────────

【００２３】表３

【化１７】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｂ R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── ８ -NH- H H H H H 2-iPr 6-iPr ９ -NH- H H H H H 2-F 6-F １０ -NH- H H H 4-Cl H 2-iPr 6-iPr １１ -NH- H H H 2-Cl H 2-Et 6-Et １２ -NH- H H H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr １３ -CH₂-N(nHep)- H H H H H 2-F 4-F １４ -CH₂-N(Bn-4-Me)- H H H H 2-F 4-F 6-F １５ -CH₂-N(Bn-4-Me)- H H H 4-Cl 2-F 4-F 6-F ────────────────────────────────────

【００２４】表４

【化１８】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｂ R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── １６ -NH- H H H H H 2-iPr 6-iPr １７ -NH- H H H H H 2-F 6-F １８ -CH₂-N(nHep)- H H H H H 2-F 4-F １９ -CH₂-N(Bn-4-Me)- H H H H 2-F 4-F 6-F ────────────────────────────────────

【００２５】

【実施例】次に本発明の実施例、参考例、処方例、試験
例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。実施例１ N-[3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイミダゾ
[1,2-a] ピリジン -2-イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル) ウレア（化合物１） 3-(2- クロロフェニル)-5-メチル-2- イミダゾ[1,2-a]
ピリジンカルボン酸塩酸塩1.00ｇ、ジフェニルホスホリ
ルアジド0.71cc、フルオロベンゼン 5ccの混合物中に室
温下トリエチルアミン0.91ccを滴下した。同温で10分間
攪拌した後、10分間65〜70℃に加熱した。冷後、2,6-ジ
イソプロピルアニリン0.62ccを加え、65〜70℃にて1 時
間加熱した。冷後、水を加えた後クロロホルムにより抽
出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（溶
出溶媒: 酢酸エチル- ヘキサン) により精製し、化合物
１を 766mg得た。収率53.7％、融点224 〜226 ℃、NMR
(δ,ppm ;CDCl₃ ) : 1.25(d,12H), 2.31(s,3H), 3.32
(m,2H), 6.62(s,1H), 7.10(d,1H), 7.22(d,2H), 7.28
(t,1H), 7.38(d,1H), 7.45-7.52(m,4H), 7.62(d,1H), 1
0.63(s,1H)

【００２６】実施例１と同様な方法により、実施例２〜
５に示される化合物を得た。実施例２ N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[5-メ
チル-3-(2-メチルフェニル) イミダゾ[1,2-a] ピリジン
-2-イル] ウレア（化合物２） 収率 40.2%、融点 184
〜185 ℃、NMR(δ,ppm ;CDCl₃ ) : 1.26(d,12H), 2.17
(s,3H), 2.27(s,3H), 3.32(m,2H), 6.53(s,1H), 7.05
(d,1H), 7.07(d,2H), 7.26(t,1H), 7.36-7.44(m,6H), 1
0.64(s,1H)実施例３ N-[5- クロロ-3-(2-クロロフェニル) イミダ
ゾ[1,2-a] ピリジン -2-イル]-N'-(2,6-ジイソプロピル
フェニル) ウレア（化合物３） 収率34.2% 、融点 238
〜240 ℃、NMR(δ,ppm ;CDCl₃ ) : 1.25(d,12H), 3.30
(m,2H), 6.67(s,1H), 7.21-7.30(m,4H), 7.42-7.51(m,4
H), 7.64(d,1H), 7.74(s,1H), 10.46(s,1H) 実施例４ N-[5- クロロ-3-(2-メチルフェニル) イミダ
ゾ[1,2-a] ピリジン -2-イル]-N'-(2,6-ジイソプロピル
フェニル) ウレア（化合物４） 収率30.8% 、融点 224
〜225 ℃、NMR(δ,ppm ;CDCl₃ ) : 1.26(d,12H), 2.18
(s,3H), 3.30(m,2H), 6.60(s,1H), 7.17-7.26(m,3H),
7.29(t,1H), 7.37-7.45(m,5H), 7.65(s,1H),10.46(s,1
H)実施例５ N-[3-(2-クロロフェニル)-6-メチルイミダゾ
[1,2-a] ピリジン -2-イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル) ウレア（化合物５） 収率78.4% 、融点193〜1
94 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆ ) : 1.13(d,12H), 2.38
(s,3H), 3.14(m,2H), 6.80(d,1H), 7.14(d,2H), 7.23
(t,1H), 7.36(s,1H), 7.48-7.57(m,4H), 7.65(d,1H),
7.71(d,1H), 8.74(s,1H), 9.45(br,1H)

【００２７】実施例６ N-[(3-(4- クロロフェニル) イ
ミダゾ[1,2-a] ピリジン -2-イル) メチル]-N-(4- メチ
ルベンジル)-N'-(2,4,6-トリフルオロフェニル) ウレア
（化合物６） 2,4,6-トリフルオロアニリン 0.17g、酢酸エチル 10cc
の混合物にトリクロロメチルクロロ蟻酸 (TCF)73μl を
滴下して 2時間還流した。冷後、3-(4- クロロフェニ
ル)-2-(4- メチルベンジルアミノメチル) イミダゾ[1,2
-a] ピリジン 400mg、酢酸エチル 5ccの混合物を加え、
室温にて12時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒: 酢酸エチル
- ヘキサン) により精製し、化合物６を 475mg得た。収
率82.8% 、融点228 〜230 ℃、NMR(δ,ppm ;CDCl₃ ) :
2.31(s,3H), 4.25(s,2H), 4.46(s,2H), 6.71-6.84(m,5
H), 7.00(d,2H), 7.27-7.32(m,3H), 7.55(d,2H), 7.63
(d,1H), 8.00(d,1H), 10.14(br,1H)実施例７ N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[4,5,
6,7-テトラハイドロ-3-(2-メチルフェニル) イミダゾ
[1,2-a] ピリジン -2-イル] ウレア（化合物７） N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[3-(2- メチルフ
ェニル) イミダゾ[1,2-a] ピリジン -2-イル] ウレア
0.58g、10% パラジウム- 炭素 50mg 、酢酸 10cc の混
合物を水素雰囲気下、４気圧にて、 5時間攪拌した。セ
ライト濾過し、濾液を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えた後クロロホルムにより抽出した。
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得ら
れた粗生成物をエチルエーテルより結晶化させ、化合物
７を 455mg得た。収率77.7% 、融点188〜189 ℃、NMR
(δ,ppm ;CDCl₃ ) : 1.25(d,12H), 1.87-2.02(m,4H),
2.23(s,3H), 2.84(m,2H), 3.29(m,2H), 3.48-3.52(m,1
H), 3.62-3.66(m,1H), 6.11(s,1H), 7.18-7.33(m,7H),
10.18(s,1H)

【００２８】実施例８ N-(2,6- ジイソプロピルフェニ
ル)-N'-[2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン -3-イル]
ウレア（化合物８） 3-アミノ-2- フェニルイミダゾ[1,2-a] ピリジン 200m
g、2,6-ジイソプロピルフェニルイソシアナート 205m
g、酢酸エチル 10cc を10時間還流した。冷後、減圧下
溶媒留去し、得られた粗結晶をジエチルエーテルにて濾
集、洗浄し、化合物８を 272mg得た。収率69.0% 、融点
263〜265 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆ ) : 1.14(brd,12
H), 3.25(m,2H), 7.04(t,1H), 7.12(m,2H), 7.21(m,1
H), 7.29(t,1H),7.37(t,1H), 7.47(t,2H), 7.61(d,1H),
7.97-8.20(m,4H), 8.50(s,1H)実施例８と同様な方法に
より、実施例９〜１２に示される化合物を得た。実施例９ N-(2,4- ジフルオロフェニル)-N'-[2-フェニ
ルイミダゾ[1,2-a] ピリジン -3-イル] ウレア（化合物
９） 収率55.9% 、融点 208〜209 ℃、NMR(δ,ppm ;CD
Cl₃ ) : 6.81-6.90(m,3H), 7.20(t,1H), 7.32(d,2H),
7.44(t,2H), 7.60(d,1H), 7.99-8.07(m,3H), 8.23(br,1
H), 8.50(br,1H)実施例１０ N-[2-(4-クロロフェニル) イミダゾ[1,2-
a] ピリジン -3-イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル) ウレア（化合物１０） 収率82.4% 、融点 300℃以
上、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆ ) : 1.11(brd,12H), 3.10-3.
45(br,2H), 7.03-7.12(m,3H), 7.20(d,1H), 7.34(t,1
H), 7.53(d,2H), 7.61(d,1H), 8.00-8.15(m,4H), 8.54
(s,1H)

【００２９】実施例１１ N-[2-(2-クロロフェニル) イ
ミダゾ[1,2-a] ピリジン -3-イル]-N'-(2,6-ジエチルフ
ェニル) ウレア（化合物１１） 収率73.4% 、融点 218
〜220℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆ ) : 1.09(t,6H), 2.52
(q,4H), 7.02-7.14(m,4H), 7.34(t,1H), 7.39-7.48(m,2
H), 7.58-7.65(m,3H), 7.99(br,1H), 8.06(br,1H), 8.3
5(br,1H)実施例１２ N-[2-(2-クロロフェニル) イミダゾ[1,2-
a] ピリジン -3-イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル) ウレア（化合物１２） 収率63.8% 、融点 214〜21
5 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆ ) : 1.12(d,12H), 3.13(b
r,1H), 3.30(br,1H),7.05(t,1H), 7.11(d,2H), 7.20(d,
1H), 7.34(t,1H), 7.41-7.47(m,2H), 7.58-7.64(m,3H),
7.95-8.08(m,2H), 8.34(s,1H)

【００３０】実施例１３ N-(2,4- ジフルオロフェニ
ル)-N'-(n-ヘプチル)-N'-[(2- フェニルイミダゾ[1,2-
a] ピリジン -3-イル) メチル] ウレア（化合物１３） 3-(n- ヘプチルアミノメチル)-2-フェニルイミダゾ[1,2
-a] ピリジン 1.04g、2,4-ジフルオロフェニルイソシア
ナート 0.50g、テトラハイドロフラン 10cc を室温にて
10時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒: 酢酸エチル-
ヘキサン) により精製し、化合物１３を1.35g得た。収
率95.0% 、融点 118〜119 ℃、NMR(δ,ppm ;CDCl₃ ) :
0.79-0.85(m,5H), 0.94-1.05(m,4H), 1.13-1.23(m,4H),
2.81(t,2H), 5.21(s,2H), 6.38(d,1H), 6.81-6.86(m,3
H), 7.23(t,1H), 7.39(t,1H), 7.46(t,2H), 7.46(t,2
H),7.63(d,1H), 7.69(d,2H), 7.95-8.03(m,1H), 8.49
(d,1H)

【００３１】実施例１４ N-(4- メチルベンジル)-N-
[(2-フェニルイミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-イル) メチ
ル]-N'-(2,4,6-トリフルオロフェニル) ウレア（化合物
１４） 2,4,6-トリフルオロアニリン 0.68g、酢酸エチル 20cc
の混合物にトリクロロメチルクロロ蟻酸 (TCF)73μl を
滴下して 2時間還流した。冷後、3-(4- メチルベンジル
アミノメチル)-2-フェニルイミダゾ[1,2-a] ピリジン
1.50g、酢酸エチル 10cc の混合物を加え、室温にて12
時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた
後酢酸エチルにより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマト（溶出溶媒: 酢酸エチル−ヘキサン)
により精製し、化合物１４を 1.73g得た。収率75.4% 、
融点191 〜193 ℃、NMR(δ,ppm ;CDCl₃ ) : 2.28(s,3
H), 4.16(s,2H), 5.28(s,2H),6.89(s,1H), 6.68-6.72
(m,4H), 6.88(t,1H), 6.98(d,2H), 7.26(t,2H), 7.34-
7.37(m,3H), 7.56-7.64(m,3H), 8.56(d,1H) 実施例１４と同様な方法により、実施例１５に示される
化合物を得た。実施例１５ N-[(2-(4- クロロフェニル) イミダゾ[1,2
-a] ピリジン -3-イル)メチル]-N-(4- メチルベンジル)
-N'-(2,4,6-トリフルオロフェニル) ウレア（化合物１
５） 収率88.2% 、融点 191〜193 ℃、NMR(δ,ppm ;
CDCl₃ ) : 2.30(s,3H), 4.14(s,2H), 5.22(s,2H), 6.00
(s,1H), 6.68-6.73(m,4H), 6.89(t,1H), 6.99(d,2H),
7.26-7.31(m,3H), 7.48(d,2H), 7.60(d,1H), 8.54(d,1
H)

【００３２】実施例１６ N-(2,6- ジイソプロピルフェ
ニル)-N'-[4,5,6,7-テトラハイドロ-2- フェニルイミダ
ゾ[1,2-a] ピリジン -3-イル] ウレア（化合物１６） N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[2-フェニルイミ
ダゾ[1,2-a] ピリジン-3-イル] ウレア 0.25g、10% パ
ラジウム−炭素 10mg 、酢酸 5ccの混合物を水素雰囲気
下、４気圧にて、 5時間攪拌した。セライト濾過し、濾
液を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えた後クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマト（溶出溶媒: 酢酸エチル) によ
り精製し、化合物１６を 222mg得た。収率87.9% 、融点
300℃以上、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆ ) : 1.14(brd,12H),
1.84(m,2H), 1.93(m,2H), 2.75(t,2H), 3.23(br,2H),
3.76(t,2H), 7.05-7.38(m,6H), 7.80-7.93(m,2H), 8.05
(s,1H) 実施例１６と同様な方法により、実施例１７に示される
化合物を得た。実施例１７ N-(2,6- ジフルオロフェニル)-N'-[4,5,6,
7-テトラハイドロ-2- フェニルイミダゾ[1,2-a] ピリジ
ン -3-イル] ウレア（化合物１７） 収率94.3%、融点
296〜299 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆ ) : 1.84(m,2H),
1.90(m,2H), 2.75(t,2H), 3.74(t,2H), 7.02(t,1H), 7.
18(t,1H), 7.28-7.36(m,3H), 7.76(d,1H),8.01(br,1H),
8.35(s,1H), 8.82(br,1H)

【００３３】実施例１８ N-(2,4- ジフルオロフェニ
ル)-N'-(n-ヘプチル)-N'-[(4,5,6,7- テトラハイドロ-2
- フェニルイミダゾ[1,2-a] ピリジン -3-イル) メチ
ル] ウレア（化合物１８） N-(2,4- ジフルオロフェニル)-N'-(n-ヘプチル)-N'-[(2
- フェニルイミダゾ[1,2-a] ピリジン -3-イル) メチ
ル] ウレア 0.42g、10% パラジウム- 炭素 30mg、酢酸
5ccの混合物を水素雰囲気下、３気圧にて、 6時間攪拌
した。セライト濾過し、濾液を減圧下留去し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムにより抽
出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（溶
出溶媒: 酢酸エチル) により精製し、化合物１８を320m
g 得た。収率75.4% 、融点 123〜124 ℃、NMR(δ,ppm ;
CDCl₃ ) : 0.85(t,3H), 0.92-0.95(m,2H), 1.06-1.11
(m,4H), 1.19-1.28(m,4H), 1.93(m,2H), 1.99(m,2H),
2.88-2.95(m,4H), 3.91(t,2H), 4.88(s,2H), 6.40(s,1
H), 6.81-6.88(m,2H), 7.29(t,1H), 7.39(t,2H), 7.55
(d,2H), 7.96-8.00(m,1H) 実施例１８と同様な方法により、実施例１９に示される
化合物を得た。実施例１９ N-(4- メチルベンジル)-N-[(4,5,6,7-テト
ラハイドロ-2- フェニルイミダゾ[1,2-a] ピリジン -3-
イル) メチル]-N'-(2,4,6-トリフルオロフェニル) ウレ
ア（化合物１９） 収率92.9% 、融点208 〜209 ℃、NM
R(δ,ppm ;CDCl₃): 1.87-1.98(m,4H), 2.31(s,3H), 2.9
0(t,2H), 3.89(t,2H), 4.23(s,2H), 4.91(s,2H), 5.92
(s,1H), 6.68(t,2H), 6.81(d,2H), 7.06(d,2H), 7.23-
7.29(m,3H),7.44(d,2H)

【００３４】処方例１ 本発明化合物 １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２ 本発明化合物 ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合混和後、破砕造粒して篩別して顆粒剤とす
る。

【００３５】処方例３ 処方例２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０mmの錠剤とす
る。 処方例４ 本発明化合物 ９５部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を用いて処方例２と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形
して、直径８mmの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量の
シロップ、ゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁
液及び着色剤を使用して糖衣錠とする。 処方例５ 本発明化合物 ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。 処方例６ 処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

【００３６】次に本発明の有効性を証するために試験例
を示す。試験例１ アシル-CoA: コレステロール アシルトランスフェラー
ゼ(ACAT)阻害活性の評価 試験に用いる酵素は、ハイデルらの方法[ ジャーナル
オブ リピッド リサーチ, 24巻,1127 頁(1983 年)]に
従い調整した。即ち、白色家兎を麻酔下で放血致死させ
た後、小腸粘膜を採取した。これをホモジナイズ後、段
階的遠心法によりマイクロソーム画分を得た。マイクロ
ソーム画分は0.154Mリン酸緩衝液(PH7.4) に懸濁し、-8
0 ℃にて保存し、適宜試験に供した。ACAT活性は[1- ¹⁴
C]オレイル-CoAからコレステリルエステルに取り込まれ
た放射活性を指標として、ヘルゲルードらの方法[ ジャ
ーナル オブ リピッド リサーチ, 22巻, 271 頁(1
981 年)]を改変して測定した。被験化合物のACAT阻害活
性は阻害率を下式に従い算出した。結果を表５に示し
た。

【数１】

【００３７】

【００３８】試験例２ 高コレステロール食負荷ラットにおける血清コレステロ
ール低下作用の評価 〔実験法〕６週齢の雄性 Sprague-Dawley 系ラットを群
分け後、正常群には普通飼料を、対照群および化合物投
与群には高コレステロール飼料(1.0% コレステロール,
1.0%Kコール酸および8.5%ヤシ硬化油を含む) を４日間
給与した。飼料給与開始と同時に、化合物投与群には、
0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した化合物
を体重１Kg当たり30mgを１日１回、４日間投与した。正
常群および対照群には0.5%カルボキシメチルセルロース
溶液を同様に投与した。化合物最終投与24時間後に採血
し、血清中のコレステロール濃度を酵素法で測定した。
各群の測定値から下式に従い、血清中総コレステロール
量の低下率を算出した。結果を表６に示した。

【数２】 Ａ：対照群の血清コレステロール濃度 Ｂ：化合物投与群の血清コレステロール濃度 Ｃ：正常群の血清コレステロール濃度

【００３９】

【００４０】

【発明の効果】本発明化合物はＡＣＡＴ阻害作用を有し
ており、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化
症およびこれらに起因する各疾病の予防、治療剤として
有用である。 以上

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なって水素原
   子、ハロゲン原子、 C_1-10アルキル基、C_1-8アルコキシ
   基、 C_1-8 モノアルキルアミノ基、 C_2-12ジアルキルア
   ミノ基、C_1-8ハロアルキル基、C_1-8アルキルチオ基を示
   すか、またはＲ¹とＲ² が互いに結合して C_3-5 アルキ
   レン基を示し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同
   一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、C_1-10 ア
   ルキル基、C_1-8アルコキシ基、C_1-8モノアルキルアミノ
   基、C_2-12 ジアルキルアミノ基、C_1-8ハロアルキル基ま
   たは C_1-8 アルキルチオ基を示し、Ａは -CH=CH-CH=CH-
   または-(CH₂)₄-を示し、Ｂは -NH- または式； -CH₂-N
   (R⁸)-（Ｒ⁸ は水素原子、Ｃ_1-10アルキル基または C
   _7-10アラルキル基を示す）を示す。］で表されるイミダ
   ゾ［1,2-a]ピリジン誘導体およびその薬理学的に許容で
   きる塩。
2. 【請求項２】 一般式（II）； 【化２】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なって水素原
   子、ハロゲン原子、C_1-10アルキル基、C_1-8アルコキシ
   基、C_1-8モノアルキルアミノ基、C_2-12 ジアルキルアミ
   ノ基、C_1-8ハロアルキル基、 C_1-8 アルキルチオ基を示
   すか、またはＲ¹とＲ² が互いに結合して C_3-5 アルキ
   レン基を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または相異なって
   水素原子、ハロゲン原子、C_1-10 アルキル基、C_1-8アル
   コキシ基、C_1-8モノアルキルアミノ基、C_2-12 ジアルキ
   ルアミノ基、C_1-8ハロアルキル基または C_1-8 アルキル
   チオ基を示し、Ａは -CH=CH-CH=CH-または-(CH₂)₄-を示
   し、Ｘは -NH₂ 、-NCO、-CH₂NCO または式；-CH₂-NH-R⁸
   ( Ｒ⁸ は水素原子、Ｃ_1-10アルキル基または C_7-10アラ
   ルキル基を示す）を示す。］で表される化合物またはそ
   の塩を一般式（III)； 【化３】 （Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一または相異なって水素原
   子、ハロゲン原子、C_1-10アルキル基、C_1-8アルコキシ
   基、C_1-8モノアルキルアミノ基、C_2-12 ジアルキルアミ
   ノ基、C_1-8ハロアルキル基または C_1-8 アルキルチオ基
   を示し、ＹはＸが-NH₂または式；-CH₂-NH-R⁸（Ｒ⁸ は前
   記に同じ）のとき -NCO を示し、Ｘが-CH₂NCO または -
   NCO のとき-NH₂を示す。）で表される化合物またはその
   塩と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）； 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、
   ＡおよびＢは前記に同じ。）で表される化合物またはそ
   の塩の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式 (Ｉa)； 【化５】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なって水素原
   子、ハロゲン原子、C_1-10アルキル基、C_1-8アルコキシ
   基、 C_1-8 モノアルキルアミノ基、 C_2-12ジアルキルア
   ミノ基、C_1-8ハロアルキル基、C_1-8アルキルチオ基を示
   すか、またはＲ¹とＲ² が互いに結合して C_3-5 アルキ
   レン基を示し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同
   一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、C_1-10 ア
   ルキル基、C_1-8アルコキシ基、C_1-8モノアルキルアミノ
   基、C_2-12 ジアルキルアミノ基、C_1-8ハロアルキル基ま
   たは C_1-8 アルキルチオ基を示し、Ｂは -NH- または
   式； -CH₂-N(R⁸)-（Ｒ⁸ は水素原子、Ｃ_1-10アルキル基
   または C_7-10アラルキル基を示す）を示す。］で表され
   る化合物またはその塩を還元することを特徴とする一般
   式 (Ｉb)； 【化６】 （式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およ
   びＢは前記に同じ。）で表される化合物またはその塩の
   製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）； 【化７】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または相異なって水素原
   子、ハロゲン原子、C_1-10アルキル基、C_1-8アルコキシ
   基、 C_1-8 モノアルキルアミノ基、 C_2-12ジアルキルア
   ミノ基、C_1-8ハロアルキル基、C_1-8アルキルチオ基を示
   すか、またはＲ¹とＲ² が互いに結合して C_3-5 アルキ
   レン基を示し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同
   一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、C_1-10 ア
   ルキル基、C_1-8アルコキシ基、C_1-8モノアルキルアミノ
   基、C_2-12 ジアルキルアミノ基、C_1-8ハロアルキル基ま
   たは C_1-8 アルキルチオ基を示し、Ａは -CH=CH-CH=CH-
   または-(CH₂)₄-を示し、Ｂは -NH- または式； -CH₂-N
   (R⁸)-（Ｒ⁸ は水素原子、Ｃ_{1- 10}アルキル基または C
   _7-10アラルキル基を示す）を示す。］で表されるイミダ
   ゾ［1,2-a]ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容で
   きる塩を有効成分とするＡＣＡＴ阻害剤。