HU210577B - Parenteral emulsion intended administration as contrast agent and process for production of it - Google Patents
Parenteral emulsion intended administration as contrast agent and process for production of it Download PDFInfo
- Publication number
- HU210577B HU210577B HU9303005A HU9303005A HU210577B HU 210577 B HU210577 B HU 210577B HU 9303005 A HU9303005 A HU 9303005A HU 9303005 A HU9303005 A HU 9303005A HU 210577 B HU210577 B HU 210577B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- emulsion
- oil
- iodinated
- emulsions
- liver
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 240
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 48
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- -1 phytosterol Chemical compound 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- YQDSWSPIWVQKBC-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[l]phenanthrene Chemical class C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C2=C1CC=C2 YQDSWSPIWVQKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HZYXFRGVBOPPNZ-KAFSRORWSA-N Sigmasterol Natural products CC[C@H](CC=C(C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C HZYXFRGVBOPPNZ-KAFSRORWSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 56
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 45
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 34
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 claims description 5
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 claims description 2
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 claims description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940119224 salmon oil Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 71
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 4
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 abstract description 3
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 32
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 20
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 9
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229940011957 ethiodized oil Drugs 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- TZLFWVPLPHJLSE-UHFFFAOYSA-N cyclopentane phenanthrene Chemical compound C1CCCC1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 TZLFWVPLPHJLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(hydroxy)phosphoryl] acetate Chemical compound CC(=O)OP(O)(=O)OC(C)=O XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical group IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002587 lymphangiography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány kontrasztanyagként alkalmazható emulzióra és előállítására vonatkozik, amely különösen intravénásán adagolva alkalmazható betegek májában és lépében tumorok, áttételek és más hasonlók láthatóvá tételére.
A találmány szerinti emulzióra jellemző, hogy lipofil tulajdonságú, jódozott és/vagy brómozott anyagot tartalmaz, amely egy olaj-a-vízben emulzióban van emulgeálva emlugeálóanyagok, így például foszfolipidek és ciklopenta-fenantrének (szteroidok, különösen szterinek) keverékének felhasználásával. Az emulzió autoklávozható, igen stabil és az átlagos részecskemérete kisebb mint 1 gm. A kontrasztanyagra jellemző, hogy igen nagy affinitású a májhoz és a léphez, ez az affinitás kb. háromszor nagyobb, mint a korábban ismert azonos részecskeméretű kontrasztemulziók affinitása.
A szteroidok, majd különösen a fitoszterinek vagy koleszterin adagolása a jódozott vagy brómozott szerves anyagok olaj-fázisához a találmány szerinti emulziók esetén lehetővé teszi, hogy az emulzióban lévő részecskék specifikusan a májhoz és a lépéhez irányuljanak az intravénás adagolást követően. A találmány szerinti emulzió ily módon eleget tesz egy, a komputer tomográfiában felhasználni kívánt szervspecifikus kontrasztanyaggal szemben támasztott minden követelménynek.
Ismert, hogy különböző, jódozott zsírokat tartalmazó emulziókat alkalmaznak kontrasztanyagként. Ezekkel a jódtartalmú zsíremulziókkal kapcsolatban azt találták, hogy ezek előnyösebbek a vízben oldható röntgen kontrasztanyagokkal szemben. így például a jódtartalmú zsíremulziókra jellemző többek között az alacsony ozmotikus nyomás. Ez különösen előnyös intravénás adagolásnál, mivel így csökkenthető az endoteliális szövetek károsodása és szintén csökken a tromboflebitisz előfordulása.
A jódtartalmú zsíremulziók különös érdeklődésre tartanak számot, mivel az emulzió részecskéit a retikuloendoteliális rendszer sejtjei (reticuloendothelial system (RES-sejtek) felveszik. Ezt a megfigyelést még 1930-ban tette W.S. Keith, D.R. Brigys (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 27:538,1930). Ez lehetővé teszi, hogy a máj és a lép, amelyek nagy mennyiségű RES-sejtet tartalmaznak, jobban radio-opakká tehetők, mint más egyéb szövetek. Azonban, csak az utóbbi időben vált lehetővé a jódtartalmú emulziók ezen tulajdonságának hasznosítása a sokkal érzékenyebb röntgen vizsgálati módszer, az úgynevezett komputer tomográfia kifejlesztésével. Ez lehetővé tette a máj radiológiai vizsgálatának fejlesztését, így például kisméretű tumorok, áttételek, tályogok, stb. is sokkal könnyebben megfigyelhetők. Ennek egyik oka, hogy a RES-sejtek, amelyek az emulzió-cseppeket felveszik, a májban igen, de a tumor szövetekben nem találhatók meg. Ennek következménye, hogy mivel a tumorok nem veszik fel a kontrasztanyagot, azok a komputer tomográfia során nyert képen mint „üregek” jelennek meg. Az ily módon fejlesztett röntgen vizsgálatos diagnosztizálási módszerek miatt különböző eljárásokat vizsgáltak az utóbbi években az intravénás adagolásra alkalmas jódtartalmú zsíremulziók előállítására.
A következőkben összefoglaljuk a korábbi irodalmi hivatkozásokat, szabadalmi leírásokat, amelyek intravénás felhasználásra szánt jódtartalmú zsíremulziókra vonatkoznak, amelyek különösen a máj és a lép röntgen vizsgálatánál kerülnek felhasználásra.
1. A DE 26.02.907 szabadalmi leírásban ismertetett a találmány egy olaj-a-vízben emulzióra vonatkozik, amely jódozott trigliceridet tartalmaz. A találmány szerinti emulzió 50-60% jódozott trigliceridet tartalmaz 2-10% poli(etilén-oxid)-szorbitán zsírsav-észter emulgeátorral együtt. Az emulzió csak gamma sugárzással sterilizálható. Az emulzió a limfangiográfiában és a hepatoszplenográfiában alkalmazható.
2. Journal of Pharmaceutical Sciences 68 : 52-56, 1979: a szerzők különböző emulziókat állítottak elő jódozott olajok felhasználásával és tanulmányozták ezen emulzók hatását nyulaknál és majmoknál. A tanulmányok célja volt, hogy megvizsgálják az emulziók sterilizálásának lehetőségeit. Az emulziókat nem lehetett hővel sterilizálni autoklávban. Ennek következtében eljárást fejlesztettek ki, amelynél külön, sterilen szűrték a jódozott olajat és a felhasznált emulgeátorok vizes oldatát. Az emulziókat ezután aszeptikus körülmények között homogenizálták. A vizsgált emulgeátorok a következők voltak: poliszorbát 80, szorbitán-monooleát és foszfatidil-kolin. A szerzők megállapítása szerint csak azon emulziók voltak alkalmasak kontrasztanyagként a máj diagnosztizálásánál való felhasználásra, amelyek részecskemérete 2-3 gm volt. Az emulziók kontrasztanyagként nem voltak felhasználhatók, ha az átlagos részecskeméret kisebb volt mint 0,75 gm átmérőben.
3. Vermess Michael és mtársai a „Development and Experimental Evaluation of a Contrast Médium fór, Computed Tomographic Examination of the Liver and Spleen” című cikkben különböző összetételű, különböző jódtartalmú zsírokat tartalmazó emulziókat ismertetnek. A legjobbnak ítélt emulziókat EOE-13 jellel látták el és összetétele a következő volt: 53 tf/tf% jódozott zsír (Ethiodol), 10% alkohol, 0,45% szójabab lecitin, és a pH értéke 7 foszfát pufferral beállítva. A jelenlévő olaj 55%-ánáI a részecskeméret 1-3 gm átmérőben. A szerzők megállapítása szerint szintén szükséges, hogy a részecskék mérete 2-4 gm közötti értékű legyen annak érdekében, hogy az emulziót a máj elegendő mennyiségben képes legyen felvenni.
4. Donald Miller és mtársai a „CT of the Liver and Spleen with EOE-13: Review of 225 Examinations” című cikkben (Amer. J. Roetgenol. 143:235:-243, 1984) nagyszámú májvizsgálatot ismertetnek, amelyeket az előzőekben említett EOE-13 készítmény infúziós adagolásával végezték. A komputer tomográfiái eredmények kiválóak voltak és lehetővé vált több betegnél a tumorok és áttételek jelenlétének kimutatása. Az infúzió azonban különböző mellékhatásokat váltott ki, így például láz, hidegrázás és fejfájás lépett fel.
5. Az US 4 404 182 (1983. szeptember 13.) számú szabadalmi leírás jódozott zsíremulziókra vonatkozik,
HU 210 577 B amelyeknél emulgeálószerként lecitint alkalmaztak. A szabadalom szerinti emulziónál a zsír részecskék 30-35 tf%-ánál az átmérő 2-3 pm. Mivel az emulzió hővel (autoklávozással) nem sterilizálható, a sterilizálást szűréssel kell végezni. Az emulziót állatoknál, előnyösen nyulaknál és majmoknál lehet felhasználni.
6. Schumacher K.A. és mtársai (Europ. J. Rádiói. 5:167-174, 1985): kísérleteket végeztek különböző, jódozott zsírtartalmú emulziókkal. Az emulziókat különböző emulgeálószerekkel készítették, így például a következőkkel: poli(etilén-oxi)-4-szorbitán-monolaurát, HLB érték 12,1 (Tween 21 Atlas Chemie), poli(etilénoxi)-20-szorbitán-monooleát, HLB érték 15,3 (Tween 80, Serva), glicerin-polietilénglikol-ricinus-oleát, HLB érték 14,5 (Cremophor EL), diacetil-foszfát DP (Sigma), tojáslecitin, (Gluka GmbH), Doxypolygelatin (Gelinfundol 5,5%, Biotest GmbH) és dextrán 60 (Macrodex 4,5% RL Knoll). Különböző cseppméretű emulziókat készítettek jódozott zsírok és az említett emulgeátorok alkalmazásával. A kapott emulziókról (lipomikronok) megállapították, hogy hővel való sterilizálásnál nem stabilak. Az emulziókat ezért „P.S.N. antibiotikum keverék” adagolásával sterilizálták. Az emulziók patkányoknak és kutyáknak való intravénás adagolásánál néhány esetben a vérnyomás csökkenését tapasztalták. A kísérletek kimutatták, hogy a májban és a lépben a különböző lipomikronok felvétele különböző mértékű, többek között a zsírrészecskék mérete miatt.
7. Reinig James és mtársai (Radiology 162:43-47, 1987) a kísérletnél a fentiekben említett EOE-13 jelű emulziót alkalmazták a máj láthatóvá tételére komputer tomográfiánál. A felhasznált emulziórészecske mérete 1-4 pm. Az EOE-13 emulziót mákmagolajból nyert jódozott zsírsav-etilészterből állították elő. A máj vizsgálatánál az emulziót 0,25 ml/kg mennyiségben adagolták 1 órán át. A szerzők szerint az EOE-13 emulzió instabil volt és nehéz volt nagy mennyiséget előállítani. Az EOE-13 emulzió továbbá mellékhatásokat (láz, hidegrázás) okozott.
8. A GB 676738 sz. szabadalmi leírásban jódozott olajokat vagy jódozott zsírsav észtereket és szintetikus nemionos emulgeátorokat tartalmazó emulziókat ismertetnek. A készítményhez a mellékhatások kiküszöbölése érdekében tioszulfátot adagolnak. A készítmény szobahőmérsékleten félig szilárd és ezért az injekcióval történő adagolás előtt 37 °C hőmérsékletre kell melegíteni, A készítmény stabilitására vonatkozóan nem mondanak semmit a hővel való sterilizálás során.
9. A GB 721264 sz. szabadalmi leírás röntgen kontrasztanyag készítményekre vonatkozik, amelyek vízben vannak oldva vagy diszpergálva és amelyhez viszkozitást növelő szert adagolnak azért, hogy a „dinamikus viszkozitás” és a sűrűség közötti kapcsolatot, azaz a „kinematikus viszkozitást” a vérével azonos nagyságrendűre állítsák be, ily módon a folyási tulajdonságokat a vér folyási tulajdonságaihoz hasonlóvá tegyék. A szabadalomban a készítmények sterilizálásával kapcsolatban semmit nem említenek.
10. Az US 3 356 575 szabadalmi leírásban (megfelel a GB 1 070 517 és az SE 337 655 szabadalmi leírásoknak):autosteril röntgen kontrasztanyagokat ismertetnek, amely jódozott növényi olajat vagy jódozott növényi olaj-észtert tartalmaz vízmentes emulzió formájában, amely még glicerint és lecitint is tartalmaz. A készítmény egy koncentrátum, amelyet steril vízzel az injekcióval való adagolás előtt hígítani kell. A leírásban megemlítik, hogy a koncentrátumra azért volt szükség, mivel vízzel való hígításnál a részecskék nem kívánatos aggregációja, valamint a zsír hidrolízise következik be, amely utóbbi során szabad zsírsavak és jód képződik. Azt találták, hogy a hígított emulziók hővel sterilizálhatok. A szabadalmi leírás 8. példája szerint a hígított emulzió 18% glicerint és 18% olajat tartalmaz, a glicerintartalom így nyolcszor nagyobb, mint a vérrel izotóniás glicerin oldaté. Ilyen nagyságrendű ozmotikus nyomás nem elfogadható olyan oldatoknál, amelyeket közvetlenül a véráramba juttatnak injekcióval.
A fentiekben említett, jódozott zsírt tartalmazó emulzióknak számos hátránya van. így például nem állíthatók elő olyan jódozott olajat tartalmazó emulziók, amelyek részecskemérete 0,5 pm alatti, ez a részecskeméret szükséges a stabil emulziók előállítása érdekében, továbbá az emulziók autoklávban történő hővel végzett sterilizálásánál nem stabilak, az emulziók nem kielégítően stabilak hosszú időn át való tárolásánál, továbbá az emulziók szintetikus emulgeátorokat, így például Tween és Span emulgeátorokat tartalmaznak, amelyek komoly mellékhatásokat váltanak ki.
11. Az US 4 917 880 számú szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek jódtartalmú emulziók előállítására (IntraiodolR), amelyekkel a fentiekben említett hátrányok kiküszöbölhetők. Az IntraiodolR összetétele a következő: 10 tf% Ethiodized Oil Injection USP, és 1,2% tisztított tojás foszfolipid a vizes fázisban és 2,25% glicerin és 0,1% fenil-alanin. A találmány szerinti zsír emulzió jódozott zsírt tartalmaz és jó stabilitással rendelkezik autoklávozásnál és hosszú időn át való tárolásnál egyaránt, továbbá jó a klinikai elviselhetősége intravénás adagolásnál, ha megfelelően adagolt tojássárga-foszfolipideket alkalmaznak emulgeálószerként. A találmány szerint előállított emulziók megfelelő tulajdonságúak a májban és a lépben való felvételt illetően is.
Azt találták, hogy az ilyen típusú emulziókat csak az egészséges májszövetek veszik fel, a tumoros szövetek nem. A fenti emulziót 16 beteg májának vizsgálatára alkalmazták komputer topográfíás technikával. Azt találták, hogy az emulzió igen alkalmas a máj tumoros szöveteinek láthatóvá tételére. A korábbi, jódozott zsírt tartalmazó emulziókat a máj retikuloedoteliális sejtjei (RÉS sejtek) felvették, ezt kívánatosnak tekintették ahhoz, hogy hasznosítani lehessen e sejtek azon tulajdonságát, hogy a vérből nagyméretű részecskéket vesznek fel, amelyek kimutathatók mint idegenek e sejtrendszerben. A Wretlind és Ajaxon által ismertetett emulziók azonban abban különböznek ezen emulzióktól, hogy azokat a RÉS sejtek nem veszik fel, ehelyett azokat a Disse-féle üregek és a hepatociták veszik fel. A Disse-féle üreg egy, az érfal endoteliális sejtfala és a
HU 210 577 B hepatociták (májsejtek) közötti rész, amely a véredényekkel az érfalban lévő kis ablakokon (fenestrák) érintkezik. Ez a felvételben mutatkozó különbség valószínűleg a részecskeméretnek tudható be. A korábbi emulziók részecskemérete 1-3 gm, amely magyarázza a RÉS sejtekben való felvételt. A Wretlind és Ajaxonféle emulzió részecskeméretei sokkal kisebbek (0,ΙΟ,3 gm). Az ilyen kisméretű részecskéket a RÉS sejtek nem veszik fel.
A Wretlind és Ajaxon-féle jódtartalmú zsíremulziók bizonyos előnyökkel rendelkeznek az előzőekben az 1-10. pontokban ismertetett emulziókhoz viszonyítva. Ezen előnyök egyik legfontosabbika az, hogy a teher, amit az egyes sejtek által felvett szerves kötésű jódmennyiség képvisel, kisebb, mivel a hepatociták száma a májban 9-10-szer nagyobb mint a RÉS sejtek száma. A kívánt kontraszt hatás elérése érdekében a májban mindkét esetben ugyanazon ossz mennyiségű jód szükséges. Más részről egyik hátrány, hogy az Intraiodol R felvétele a májban kb. egyharmada az intravénásán adagolt mennyiségnek.
A máj és a lép láthatóvá tételéhez szükséges röntgen kontrasztanyagok tulajdonságai a következő publikációban vannak ismertetve: (Thomas S.F. és mtársai, Hepatolienography: Pást, Present and Future. Radiology 57:669-684, 1951). E publikáció szerint a kontrasztanyaggal szemben állított követelmények a következők:
1. az akut vagy krónikus toxikus hatás kicsi legyen vagy egyáltalán ne legyen,
2. ne legyen radioaktív,
3. tartalmazzon elegendő mennyiségű nagy atomsúlyú elemet a szükséges röntgensflrűség biztosítása érdekében akkor is, ha kis mennyiségben történik az adagolás,
4. nehézség nélkül adagolható legyen intravénásán,
5. nagy affinitású legyen a májban és a lépben való szelektív felvételre, és
6. gyorsan és hatásosan választódjon ki a szervezetből.
Az előzőekben ismertetett publikációkból nyilvánvaló, hogy néhányat e követelmények közül már kielégítettek. A legkomolyabb problémát azonban még meg kell oldani, amely nem más mint kis részecskeméretű röntgen kontrasztanyag előállítása továbbá olyan tulajdonsággal rendelkező emulzió létrehozása, amely lehetővé teszi a nagy affinitású emulziós részecskék túlnyomó részének szelektív és egyenletes felvételét a májban és a lépben.
A zsírban oldódó hatóanyagokat tartalmazó emulziók - amelyeket különböző szervek szelektíven képesek felvenni előállítása iránt nagy érdeklődés mutatkozott, ilyen emulziókat először intravénás adagolásra már kb. 20 évvel ezelőtt készítettek. Annak a lehetőségét, hogy zsíremulziókban lévő részecskéket specifikusan szervekhez irányítsanak 1987-ben a következő szakkönyvben foglalták össze: Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs, Annals of the New York Academy of Sciences, 507, 1987. december 22: Lipid Emulsions and Drug Delivery Systems; S.S. Davies és mtársai, 75-88. Annak ellenére, hogy az emulzió részecskéknek a különböző szervekhez való irányításával kapcsolatban számos lehetőséget vizsgáltak, nyilvánvaló, hogy eddig még nem sikerült fontos tudományos vagy kereskedelmi haladást elérni ezen a téren.
Az eddig elvégzett vizsgálatok kimutatták, hogy a nagyméretű részecskéket tartalmazó emulziókat a máj RÉS sejtjei veszik fel, míg a kisméretű részecskéket a hepatocitákban lévő Disse-féle üregek. Kimutatták azt is, hogy az injekció formájában bejuttatott jódtartalmú zsírok kb. 80%-át veszi fel a máj, ha az emulziók részecskemérete 1,3 gm. Ugyanakkor csupán 1/4-1/3-része a szerves kötésű jódvegyületnek kerül felvételre a májban az olyan emulziókból, amelyek részecskemérete 0,ΙΟ,3 gm. Szükségessé vált olyan stabil, kis részecskeméretű jódtartalmú emulzió előállítása, amelyet a máj ugyanolyan mértékben vesz fel, mint a nagy részecskeméretű, jódtartalmú emulziót. Eddig nem tartották lehetségesnek az ilyen tulajdonságú emulziók előállítását. Annak érdekében, hogy szabályozzuk a kis részecskeméretű jódozott zsírt tartalmazó emulziók májban való felvételét, igen nagy számú különböző emulzió adalékot vizsgáltunk. Egészen meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ilyen szabályozást érhetünk el bizonyos adalékok alkalmazásával annak ellenére, hogy az emulzió részecskemérete olyan kicsi volt, ami alapján nem volt várható, hogy az emulziót a máj RES-rendszere képes lesz felvenni. így a jelen találmány eredményeképpen sikerült olyan jódtartalmú zsíremulziót előállítanunk, amely stabil, amely autoklávozható és amely az előzőekben a Thomas és mtársai által összefoglalt követelményeknek sokkal jobban eleget tesz, mint az eddig ismert jódtartalmú zsíremulziók.
A mellékelt 1. ábrán bemutatjuk a patkányok májában elért kontraszt hatást (Hounsfield egységekkel mérve), IntraiodolR (koleszterin adalék nélkül) és találmány szerinti emulziók esetén különböző dózisokban.
A 2. ábrán patkányok lépénél elért kontraszt hatást mutatjuk be (Hounsfield egységekkel mérve), IntraiodolR (koleszterin adalék nélkül) és a találmány szerinti emulziók esetén különböző dózisokban.
A 3. ábrán zsír részecskék véráramból való távozását illusztráljuk az Intraiodol (koleszterin adalék nélkül) és egy találmány szerinti emulzió adagolása után.
A 4. ábrán kutyák májában elért kontraszt hatást illusztráljuk (Hounsfield egységekkel meghatározva) a találmány szerinti emulzió adagolása előtt és után.
Átfogó kísérleteink eredményeképpen sikerült kimutatni, hogy lipofil (zsíroldható) jódozott és/vagy brómozott anyagokon alapuló, kis részecskeméretű emulziók állíthatók elő úgy, hogy az emulzió részecskék közel teljes felvétele biztosítható a májban és a lépben. Ezt oly módon lehet csak elérni, hogy az emulzió rendszerben alkalmasan megválasztott adalékanyagokat alkalmazunk.
A találmány igen nagy jelentőségű elsődlegesen azért, mert lehetővé teszi, hogy a szervezetbe adagolt jódtartalmú és/vagy brómtartalmú anyagok mennyiségét kb. 30%-al csökkentsük a korábban kifejlesztett kontrasztanyagokhoz viszonyítva.
HU 210 577 B
A fentiek alapján a találmány intravénás injekció céljára alkalmas kontrasztanyagként alkalmazható emulziókra vonatkozik, amely lipofil jódozott és/vagy brómozott anyagok, emulgeátorok és adott esetben lipofil, farmakológiailag hatásos anyagok, diagnosztikai szerek és más ismert adalékok mellett ciklopenta-fenantrén származékokat tartalmaz és az emulgeálószerek és a ciklopenta-fenantrén-származékok közötti arány az emulzióban 10:1 és 1:2, előnyösen 2:1 és 1:1 közötti érték.
A ciklopenta-fenantrén-származékokat szteroidként is jelölik és a felhasznált származékok előnyösen a következők: szteroin, így például koleszterin, fitoszterin, sitoszterin, szigmaszterin és/vagy kampeszterin. Az emulgeátorok előnyösen foszfolipidek, amelyek általában rokon kémiai vegyületek keverékei, ha természetes forrásból izoláljuk őket.
Természetesen más típusú emulgeálószereket vagy emulgeálószer keverékeket is alkalmazhatunk. így például előnyösen alkalmazhatók olyan szintetikus emulgeátorok, amelyeket általában az olaj-a-vízben típusú emulziókhoz felhasználnak.
Lipofil jódozott anyagként például a következők alkalmazhatók: jódozott gliceridek, amelyeket például mákmagolajból, szójababolajból, olívaolajból, pálmaolajból, teamagolajból, ricinusolajból, szezámolajból, szőlőmagolajból, repceolajból, dióolajból, kukoricaolajból, kapokolajból, rizshéjolajból, mogyoróolajból, gyapotmagolajból, napraforgóolajból, sáfrányolajból, menhadenolajból, lazacolajból, heringolajból, sertészsírból vagy más egyéb növényi vagy állati eredetű olajból nyernek. A zsírsavak etilésztereit, amelyeket a találmány értelmében jódozás után önmagukban vagy jódozott gliceridekkel kombináltan lehet alkalmazni a fentiekben említett zsírokból nyerjük. Tiszta zsírsavak észterei szintén alkalmazhatók. Példaképpen említjük a trijód-szterinsav észtereket és a monojód-sztearinsav észtert, ez utóbbi előnye, hogy igen könnyen előállítható viszonylag tiszta állapotban molekuláris desztillációval. Más zsírsavak észterei, amelyek jódozhatók szintén felhasználhatók, feltéve, hogy alkalmazásukkal kielégítő röntgensugár sűrűséget lehet biztosítani. A lipofil anyag tartalmazhat 1-50%, előnyösen 5-20% mennyiségben jódozott glicerideket és/vagy jódozott zsírsav észtereket.
A találmány szerinti, jódozott trigliceridekből előállított emulziók igen fontos tulajdonsága a kiváló biológiai elviselhetőség, amelyet intravénás adagolásnál tapasztalunk. Ez különösen alkalmassá teszi kontrasztemulzióként való felhasználásra a májnál és a lépnél. Azonban ezen emulzióknál a kielégítő mértékű fizikai és kémiai stabilitást esetenként igen nehéz elérni.
Más egyéb jódozott lipofil anyagok is alkalmazhatók, így például olyanok, amelyek jódozott benzolgyűrűt tartalmaznak, ilyen például a lofendilát (CAS 9979-6), amely monojódbenzolcsoportot tartalmaz.
Brómozott szerves anyagok, így például zsírsavak etilészterei vagy brómozott perfluorvegyületek szintén alkalmazhatók. Alkalmazhatók továbbá különböző lipofil jódozott és/vagy brómozott anyagok keverékei is.
Az emulzió 1-50%, előnyösen 5-20% növényi vagy állati olajat tartalmazhat. A nem-jódozott gliceridek adagolása különös jelentőségű, mivel az ilyen anyagot tartalmazó emulziók speciális és előnyös tulajdonságúak a kémiai és fizikai stabilitás, illetve biológiai elviselhetőség szempontjából.
Más lipofil tulajdonságú, gyógyászatilag hatásos anyagok vagy diagnosztikai célra alkalmas anyagok szintén adagolhatok a jódozott és/vagy brómozott lipofil anyagot tartalmazó emulzióhoz és különösen előnyösen adagolhatok még olyan anyagok, amelyek szükségesek specifikusan a májhoz és a léphez való szállításhoz.
Az emulzió vizes fázisához további anyagok is adagolhatok. Az emulzió készítés és tárolás alatti stabilitás fokozásának érdekében a p H stabilizálására kis mennyiségű pufferanyagok adagolhatok, így például előnyösen egyértékű gyenge bázisok vagy gyenge savak sói, így például trietanol-amin sók vagy ecetsav sók. Aminosavak vagy ezek sói szintén alkalmazhatók, így például a következők: fenil-alanin, alanin, izioleucin, leucin, szerin és/vagy taurin. Az emulzió tartalmazhat továbbá egy vagy több valamely következő vegyületet vagy annak sóját 0,1-5% mennyiségben: glicerin, pelargonsav, olajsav, linolénsav, karbamid és E vitamin vagy más zsíroldható vitamin.
A találmány szerinti emulzió átlagos részecskemérete átlagosan 1 μιη alatti érték.
A találmány szerinti emulziókat a szakterületen ismert eljárásokkal állítjuk elő úgy, hogy a vizes fázist elkeverjük a lipofil jódozott és/vagy brómozott anyaggal és adott esetben további zsírral vagy olajjal, a felhasznált emulgeátorokkal, a ciklopenta-fenantrénszármazékokkal és adott esetben további kiegészítő anyagokkal és/vagy stabilitást növelő vegyületekkel.
Az egyik ilyen keverési módszernél a foszfolipideket és a ciklopenta-fenantrént feloldjuk a lipofil jódozott anyagban és ezt az olajos fázist adagoljuk a vizes fázishoz, amely a kívánt vízoldható adalékanyagokat tartalmazza, majd a kapott keveréket erőteljesen keverjük emelt hőmérsékleten. Az emulziót ezután a kívánt részecskeméretre alakítjuk, előnyösen a keverék alkalmas konstrukciójú homogenizálásával, erre a célra például nagy nyomású, úgynevezett szelepes homogenizátort alkalmazunk. A kapott emulziót sterilizáljuk, előnyösen autoklávozással, majd az emulziót a végső kiszerelési formában (általában üvegedényben) csomagoljuk. Az emulzió steril szűrése, majd ezt követően az emulzió aszeptikus körülmények között történő a kívánt csomagolási edénybe való öntése szintén egy alkalmazható módszer.
A találmány oltalmi körébe tartozik ezen emulziók felhasználása röntgen kontrasztanyagok előállításához, amelyek a különböző szervek, különösen a máj és a lép komputer topográfiás vizsgálatánál alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy a szterinek, így például a koleszterin és a fitoszterin különösen alkalmas ciklopenta-fenantrén-származék. Ezen szteroidok alkalmazásának egyik előnye, hogy jól ismertek, biológiailag vizsgáltak és elviselhető. A fitoszterin általában élelmi5
HU 210 577 B szerekben, elsődlegesen növényi eredetű olajokban fordul elő.
A táplálékon keresztül történő napi koleszterin felvétel 0,2 és 2 g közötti érték, a máj szintén rendelkezik kapacitással a koleszterin szintetizálására, amennyiben az orális koleszterin felvétel alacsony. Általában a vérben lévő lipoproteinek a felelősek a koleszterinnek a különböző szervezethez való eljuttatására és a koleszterinnek a májba való juttatására. A koleszterin túlnyomó része a májban epesavvá alakul. A koleszterin és az epesavak ezután az epén keresztül ürülnek ki.
Ismert, hogy jódozott zsírokhoz emulgeálószerként például természetes anyagokból, így például tojássárgájából vagy növényi anyagokból nyert foszfolipideket alkalmaznak. Tiszta, kémiailag jól definiált foszfolipidek előállíthatók továbbá még kémiai szintézissel is. A tojás-foszfolipidek előállításánál a lipideket a tojássárgájából ffakcionálják, főleg a triglicerideket és a koleszterineket távolítják el. Ennek ellenére az előállított emulgeátor tartalmaz még kis mennyiségű koleszterint (általában a foszfolipid/koleszterin aránya 50/1), ez a koleszterin azonban inkább szennyező jellegű a foszfolipid keverékben. így van ez mindaddig, míg a foszfolipid keverék lényegesen magasabb koncentrációban tartalmaz szterineket, ilyenkor a foszfolipid keveréket tartalmazó kontraszt emulzió felvétele a májban és a lépben megnövekedett specificitású.
Az átfogó kísérleteink eredményeképpen megállapítottuk, hogy az emulzió affinitása a májhoz és a léphez jelentősen növelhető, ha a szterint a jelenlévő foszfolipiddel azonos vagy feleolyan mennyiségben adagoljuk, azaz a foszfolipidek/koleszterin arány = 2/1 és 1/1 közötti érték. Az emulzió stabilitása azonban károsodik, ha a koleszterin mennyiségét oly mértékben növeljük, hogy a foszfolipidek/koleszterin arány 1/2. A ciklopenta-fenantrén származék megválasztása eszköz arra, hogy a jódozott és/vagy brómozott anyagot tartalmazó emulzió specifikus felvételét a májban növeljük, mivel ezek amellett, hogy növelik az emulzió részecskék specifikus felvételét, még gyógyszerészetileg hatásosak is a májszövetben. így például azt a szteroidcsoporthoz tartozó igen számos fontos anyagról azt találtuk, hogy különlegesen értékes a májszövetben való specifikus felvétel szempontjából, ilyenek például a következők: fuzidinsav, fluokortizon, betametazon, kortizon, hidrokortizon, metil-prednizon, prednizolon, prednilidén, triamcinolon, stb.
A találmány egy másik igen fontos szempontja az a lehetőség, hogy a zsíroldható hatóanyagokat oldjuk a jódozott és/vagy brómozott zsíremulziók lipofil részében. Mivel a zsíremulzió specifikusan és igen gyorsan kötődik a májban és a lépben, ily módon egy módszert nyerünk, amely a zsíroldható hatóanyagokat specifikusan ezen szervekhez irányítja.
A zsíroldható kontrasztanyagok továbbá alkalmazhatók egy másik aktív mechanizmussal együtt. Ilyen például a perfluor-oktil-bromid, amelyet diagnosztikumként javasoltak a komputer tomográfiával, a szonográfiával vagy a mágneses rezonanciával (MR) való leképezésénél (Potential Role of Perfluorooctylbromide in the Detection and Characterization of Liver Lesions with CT, Róbert E Mattrey: Radiology, 170, No. 1, 18-20,1989).
A találmány szerint lehetővé válik olyan, lipofil jódozott és/vagy brómozott anyagokat tartalmazó emulziók előállítása, amelyek nagy stabilitásúak autoklávozásnál és tárolásnál. Ez megkülönbözteti a találmány szerinti emulziókat a korábban ismert jódozott zsíremulzióktól, amelyeket nem lehetett hővel sterilizálni.
A találmányunk eredményeképpen sikeresen állíthatunk elő röntgen diagnosztikai felhasználási célra jódozott és/vagy brómozott zsír emulziókat, amelyek igen nagymértékben specifikusak a májra és a lépre, ez a találmány szerinti új felismerésen alapul, amely szerint az emulzió felvétel a májszövetben irányított és az emulzió részecskék túlnyomó többségét a Disse-féle üregek és a hepatociták viszik fel, mint azt a következő 18. példában kísérletekkel is illusztráljuk.
Ezáltal elkerülhetők az esetleges mellékhatások, amelyeket az ezen szervek RÉS sejtjei által való nagy felvétel vált ki, ugyanakkor lehetővé válik a kontraszt növeléséhez szükséges dózis nagymértékű csökkentése és így a mellékhatások rizikójának jelentős csökkentése.
Ily módon a kitűzött célt elérhetjük és biztonságos kontrasztanyagot nyerünk, amely mellékhatásoktól mentes és amelyek felhasználásával a komputer tomográfiánál a májban és a lépben lévő tumorok és áttétek láthatóvá tehetők.
1. példa
A következő összetételű keveréket állítjuk elő:
| Mákmagolajból származó zsírsavak | |
| jódozott etilészterei | 10 ml |
| Fenil-alanin | 0,1 g |
| Foszfolipidek tojásból | 1,2 g |
| Koleszterin | l,2g |
| Glicerin | 2,25 g |
| Steril víz | 100 ml-ig |
Vizes fázist állítunk elő a glicerin, a fenil-alanin és a steril víz elkeverésével, majd a kapott oldatot 70-80° C-ra melegítjük. Olajos fázist állítunk elő a foszfolipidek és a koleszterin a jódozott etilészterekben való oldásával, miközben a rendszert 50 °C-ra melegítjük óvatosan nitrogéngázáramban. Az olajos fázist ezután lassan a vizes fázishoz adagoljuk erőteljes keverés közben, amelyet Ultraturrax típusú intenzív keverővei végzünk. A kapott keverék pH-ját hígított nátriumhidroxiddal beállítjuk, majd a keveréket szelepes homogenizátumban nagy nyomás alatt homogenizáljuk. A homogenizált keveréket ezután üvegedényekbe öntjük, majd autoklávozzuk. A kapott emulzió átlagos részecskemérete 0,25 gm, a jódtartalma 4,2% szerves kötésű jód. 3 hónapos, szobahőmérsékleten végzett tárolás után a részecskeméret nem változott, értéke 0,23 gm. Ez bizonyítja, hogy az emulzió hővel végzett sterilizálás és szobahőmérsékletű tárolás után is stabil.
HU 210 577 Β
2. példa
A következő összetételű keveréket készítjük:
| Jódozott szójababolaj | 2,5 ml |
| Leucin | 0,1 g |
| Szójababolaj | 7,5 |
| Foszfolipid szójababból | 1,2 g |
| Koleszterin 0,6 g | |
| Glicerin 14 | |
| Steril víz | 100 ml-ig |
A fentiek szerinti keveréket homogenizáljuk és az emulziót 121 °C hőmérsékleten autoklávozzuk.
3. példa
A következő összetételű keveréket készítjük:
| Ethiodized Oil | |
| Injection USP XXII | 10 ml |
| Fenil-alanin | 0,1 g |
| Foszfolipidek tojásból | 1,2 g |
| Koleszterin | 1,2 g |
| Glicerin | 2,25 g |
| Steril víz | 100 ml-ig |
A fenti keveréket homogenizáljuk és a kapott emulziót 117 °C hőmérsékleten autoklávozzuk. A mérések szerint az átlagos részecskeméret 0,27 gm. Az emulziót ezután 24 órán át rázzuk, majd meghatározzuk az átlagos részecskeméretet, ez 0,26 gm. A szuszpenziót ezután -18 °C hőmérsékleten megfagyasztjuk, majd felengedjük, majd ismételten mérjük a részecskeméretet, ez 0,28 gm. Ezzel bizonyítjuk, hogy az emulzió stabilitása kielégítő.
4. példa
A következő összetételű keveréket készítjük:
| Mákmagolajból származó zsírsavak | |
| jódozott etilészterei | 10 ml |
| Fenil-alanin | 0,1 g |
| Foszfolipidek tojásból | 1,2 g |
| Fitoszterolok* | 1,2 g |
| Glicerin | 2,25 g |
| Steril víz | 100 ml-ig |
A fenti keveréket homogenizáljuk, majd a kapott emulziót autoklávozzuk, meghatározzuk a részecskeméretet, ez 0,34 gm és a jódtartalmat, ez 4,7% szerves kötésű jód.
5. példa
A következő összetételű keveréket készítjük:
| Ethiodized Oil | |
| Injection USP XXII | 10 ml |
| Fenil-alanin | 0,1 g |
| Foszfolipidek tojásból | 1,2 g |
| Koleszterin | 0,3 g |
| Glicerin | 2,25 g |
| Steril víz | 100 ml-ig |
A fenti keveréket homogenizáljuk, az emulziót autoklávozzuk, majd meghatározzuk az átlagos részecskeméretet, ez 0,27 gm.
(*Sigma, St. Louis, MO, USA.: S-5753, b-szitoszterin, kampeszterin és dihidrobrasszikaszterin tartalmú)
Hasonló emulziót készítünk 0,6, illetve 1,2% koleszterin tartalommal, ezen emulziók átlagos cseppmérete 0,21, illetve 0,27 gm autoklávozás után.
6. példa
A következő összetételű keveréket készítjük:
| Ethiodized Oil | |
| Injection USP ΧΧΠ | 10 ml |
| Tisztított szójababolaj | 10 ml |
| Foszfolipidek tojásból | 1,8 g |
| Koleszterin | 1,5 g |
| Fenil-alanin | 0,1 |
| Glicerin | 2,25 g |
| Injekció céljára alkalmas víz | 100 ml-ig |
Vizes fázist állítunk elő a glicerin és a fenil-alanin, valamint az injekció céljára alkalmas víz elkeverésével, majd a kapott oldatot 70-80 °C-ra melegítjük. Ezután lipid fázist állítunk elő az Ethiodized Oil Injection és a szójababolaj elkeverésével, amelyhez még a foszfolipideket és a koleszterint is hozzáadagoljuk, majd a keveréket keverés és óvatos melegítés mellett nitrogénatmoszférában oldjuk. A lipidfázist ezután lassan a vizes fázishoz adagoljuk erőteljes keverés közben Ultraturrax típusú keverőben. Ezután a pH-t hígított nátrium-hidroxiddal beállítjuk, szelepes homogenizátorban nyomás alatt homogenizáljuk, majd üvegedényekbe töltjük és hővel 117 °C hőmérsékleten sterilizáljuk. Az emulzió részecskemérete 0,33 gm.
7. példa
A 6. példában leírtak szerint emulziót állítunk elő, de a szójababolaj helyett tisztított olívaolajat alkalmazunk azonos mennyiségben. A kapott emulzió átlagos részecskemérete 0,33 gm, az autoklávozott emulzióban a jód mennyisége 540 ppm.
8. példa
A 6. példában leírtak szerint emulziót állítunk elő, de a szójababolaj helyett tisztított halolajat alkalmazunk azonos mennyiségben. Az átlagos részecskemérete 0,34 gm, az autoklávozott emulzióban a jód mennyisége 386 ppm.
9. példa
A 6. példában leírtak szerint emulziót állítunk elő, de a tojásból származó foszfolipidek mennyiségét 1,2 g-ra és a koleszterin mennyiségét 0,8 g-ra csökkentjük 100 ml emulzióban. A kapott emulzió átlagos részecskemérete 0,34 gm.
10. példa
Keveréket állítunk elő a következő összetétel sze-
| rint: | |
| Jódozott olívaolaj | 20 ml |
| Foszfolipidek tojásból | 1,2 g |
| Koleszterin | l,0g |
| Fenil-alanin | 0,2 g |
| Glicerin | 2,25 g |
| Injekció céljára alkalmas víz | 100 ml-ig |
Vizes fázist állítunk elő a glicerin és fenil-alanin,
HU 210 577 B valamint a víz elkeverésével és az oldatot 70-80°-ra melegítjük. Olaj fázist állítunk elő a jódozott olívaolaj és a foszfolipidek, valamint a koleszterin elkeverésével, a keverést óvatos melegítéssel nitrogénatmoszférában végezve. A lipid fázist ezután lassan a vizes fázishoz adagoljuk erőteljes keverés közben Ultraturrax típusú keverőben. Ezután a pH értékét hígított nátrium-hidroxiddal beállítjuk, a keveréket szelepes homogenizátorban nagy nyomás alatt homogenizáljuk, majd üveg edényekbe öntjük és hővel 117 °Con sterilizáljuk. A kapott emulzió átlagos részecskemérete 0,5 gm, a vizes fázisban a jód koncentrációja 316 ppm. 11. példa
Keveréket állítunk elő a következő összetétel sze-
| rint: | |
| Jódozott olívaolaj | 20 g |
| Foszfolipidek tojásból | 1.2 g |
| Koleszterin | 0,8 g |
| Fenil-alanin | 0,2 g |
| Glicerin | 2,25 g |
| Injekció céljára alkalmas víz | 100 ml-ig |
Vizes fázist állítunk elő a glicerin, fenil-alanin, és a foszfolipidek, valamint a víz elkeverésével, majd az oldatot 70-80 °C hőmérsékletre melegítjük. Lipid fázist állítunk elő a jódozott olívaolaj és a koleszterin elkeverésével, majd a keveréket óvatos melegítés közben keverjük nitrogénatmoszférában. A lipid fázist ezután lassan a vizes fázishoz adagoljuk erőteljes keverés közben, majd pH értékét hígított nátrium-hidroxiddal beállítjuk és a keveréket nagy nyomáson szelepes homogenizátoran homogenizáljuk. Ezután üveg edényekbe töltjük az emulziót és hővel 117 °C hőmérsékleten sterilizáljuk,
A kapott emulzió átlagos részecskemérete 0,8 gm.
12. példa
Keveréket állítunk elő a következő összetétel sze-
| rint: | |
| Jódozott olívaolaj | 10 g |
| Tisztított szójababolaj | 10 g |
| Foszfolipidek tojásból | 1,2 g |
| Koleszterin | 1,0 g |
| Fenil-alanin | 0,2 g |
| Glicerin | 2,25 g |
| Injekció céljára alkalmas víz | 100 ml-ig |
Az emulziót all. példában leírtak szerint állítjuk elő, a lipid fázis tartalmazza a jódozott olívaolajat, a szójababolajat és a koleszterint. Az autoklávozott emulzió átlagos részecskemérete 0,4 m.
13. példa
A 10. példában leírtak szerint emulziót állítunk elő azzal a különbséggel, hogy a tojás foszfolipidek mennyiségét 1,8 g-ra és a koleszterin mennyiségét 1,5 g-ra növeljük 100 ml emulzióban. Az emulzió átlagos részecskemérete 0,45 gm.
Biológiai példák
14. példa
A kontraszt hatás vizsgálata érdekében a találmány szerinti emulziót altatott patkányoknak adagoltuk a bal femorális vénába vezetett katéteren keresztül. Az 1. példa szerinti emulziót 3 ml/kg dózisban adagoltuk 40 percen át és összehasonlításként koleszterin adagolása nélkül készített emulziót (IntraiodolR) alkalmaztunk. A patkányokat 5 perccel az infúzió befejezése után leöltük és a kontraszt hatást a májban és a lépben komputer tomográfiával határoztuk meg. A találmány szerinti emulzió esetében a kontraszt hatás értéke 98 Hounsfield egység (HU) a májban és 127 HU egység a lépben (átlagosan 4 állat esetében), míg a megfelelő, koleszterin nélküli emulzió esetében (Intraiodol R) ez az érték 81 a májban és 72 a lépben azonos dózis esetén. Ebből látható, hogy a találmány szerinti emulzió esetében a májban és a lépben jelentkező felvétel lényegesen nagyobb, mint az ismert emulzióknál.
75. példa
A találmány szerinti emulziók kontraszt hatásának vizsgálata érdekében különböző dózisokban adagtoltuk az emulziókat patkányoknak és a kontraszt hatást komputer tomográfiával vizsgáltuk. A 3. példa szerinti emulziót intravénásán a farok-vénán keresztül adagoltuk különböző dózisokban 40 percen át. Ha az ajánlott 3 ml/kg dózist alkalmaztuk, a máj felvétele 111 HO egység a találmány szerinti emulzió esetében, míg a megfelelő koleszterin mentes emulzió az Intraiodol R esetében ez az érték 83 HO egység. Az 1. ábrán látható a jódfelvétel komputer tomográfiával, a kontraszt hatást HO egységben jelöljük. Látható, hogy a találmány szerinti emulziók esetében a dózis 1 ml/kg, és ugyanezen kontraszt hatást az Intraiodol R esetében 3 ml/kg dózissal érjük el a májban. A megfelelő kísérleti eredmények a léppel kapcsolatban a 2. ábrán láthatók.
Ezen adatokból látható, hogy a jódozott részecskék felvétele lényegesen nagyobb a találmány szerinti emulziók esetében, mint az ismert emulzióknál. A nagyobb affinitás következtében a terápiás index, azaz a toxikus dózis és a kezelési dózis közötti arány szintén drasztikusan növekszik. Ez a hatás nyilvánvaló, mivel a máj megfelelően kontrasztossá tehető alacsonyabb összmennyiségü kontrasztanyag alkalmazásával és mivel a kontrasztanyag felvétele más, a májtól és a léptöl eltérő érzékeny szervek által drasztikusan csökken a találmány szerinti kontrasztanyag nagy szerv-specificitása következtében.
16. példa
Vizsgáltuk a 4. példa szerinti emulzió kontraszt hatását patkányokon komputer tomográfiával. Megállapítottuk, hogy ha ezt az emulziót (amely fitoszterint tartalmaz) 2 ml/kg dózisban adagoljuk, a máj esetében 93 HO egységet érünk el (n=3). Összehasonlításként megemlítjük, hogy 87 HO egységet nyerünk a májban, ha a megfelelő összetételű, de koleszterint tartalmazó emulziót adagoljuk (3. példa) 2 ml/kg dózisban. Ebből levonhatjuk a következtetést, hogy mind a koleszterin, mind a fitoszterin adalék növeli az emulzió specifikus felvételét a májban és a lépben, közel azonos mértékben.
HU 210 577 B
17. példa
Három különböző 5. példa szerint előállított különböző mennyiségű koleszterint tartalmazó emulziót adagolunk patkányoknak 2 ml/kg dózisban 40 percen át. A máj röntgen-sűrűségét komputer tomográfiával határozzuk meg a 14. példa szerint 5 perccel az infúzió-befejezése után. Megállapítottuk, hogy a 0,6, illetve 1,2% koleszterint tartalmazó emulziók lényegében azonos kontraszthatást adnak (82, illetve 84 HO egység), míg a 0,3% koleszterint tartalmazó emulzió esetében a kontraszthatás alacsonyabb, mint a 0,6, illetve 1,2% koleszterin tartalmú emulzió esetében (71 HO egység) és azonos nagyságrendű, mint az IntraiodolR esetén.
18. példa
A kísérletet annak érdekében végeztük, hogy megállapítsuk azon dózisokat, amelyek még elviselhetők a
3. példa szerinti jódemulziók adagolásával. Az emulziókat patkányoknál bolus injekciók (gyors egyetlen injekció) formájában adagoltuk, az injekció formájában bejuttatott dózisok a következők voltak: 0,6, 2,4, 7,2, 21,6 és 30 ml/kg 10, 20, 30, 40 és 60 másodpercen keresztül. A kísérletnél alkalmazott patkányok testtömege 185-205 g volt. Az injekciókat intravénásán végeztük a farok-vénán keresztül. Az állatok normálisan viselkedtek mind az injekciózás alatt, mind utána. Toxikus hatás nem volt megfigyelhető 6 naptári nap alatt, amely során az állatokat megfigyeltük az injekció után. Ezen periódus után az állatokat leöltük és a belső szerveket megvizsgáltuk. A kísérletek kimutatták, hogy a patkányok 30 ml 10%-os jódemulziót viselnek el testtömeg kilogrammonként, ha az adagolás bolus injekció formájában történt. Ez a mennyiség sokkal nagyobb, mint az az emulzió mennyiség, amelyet várhatóan a röntgen vizsgálatok során alkalmazni kell, ez kb. 1 ml emulzió testtömeg kilogrammonként. A máj szövet készítmények hisztológiai vizsgálatánál, amely során a lipofil anyagokat Oil Red O festékkel színeztük, kimutattuk, hogy az emulzió részecskéket lényegében a Disse-féle üregek és a máj hepatocitái vették fel.
19. példa
A kísérletnél a 3. példa szerint előállított emulzió eliminálását vizsgáltuk a véráramból. Az emulziót patkányoknak intravénásán adagoltuk a farok-vénába 2,4 ml/kg dózisban. Az emulzió koncentrációját a véráramban mikronefelométer alkalmazásával végeztük zavarosságméréssel, miután a vérmintát fiziológiás sóoldattal hígítottuk. Összehasonlításul a megfelelő vizsgálatot végeztük el emulzióként koleszterint nem tartalmazó Intraiodol R készítményt adagoltunk. Mint az a 3. ábrából látható, a találmány szerinti emulzió készítmény esetén közvetlen az emulzió beadagolása után a vérben csupán 1/4-1/3 rész marad a koleszterinmentes emulzió készítmény mennyiségéhez viszonyítva. Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti emulzió a vérből sokkal gyorsabban távozik, mint a megfelelő, szerint nem tartalmazó készítmény. Kombinálva azzal a ténynyel, hogy az emulzió a májban és a lépben nagy mértékben kötődik, a kísérlet igazolja, hogy csupán egy kis mennyiségű emulzió kerül más szervek által felvételre. Ez nagymértékben csökkenti az emulzió által kifejtett mellékhatásokat más szervekre kifejtett befojással.
20. példa
A kísérletnél 9 kutya esetében vizsgáltuk az 1. példa szerint előállított emulzió elviselhetőségét. Az emulziót 25 ml/kg dózis értékig adagoltuk. Mindegyik állat túlélte a 14 napos vizsgálati periódust jó fizikai kondícióban. Ugyanezen emulzió elviselhetőségét vizsgáltuk 6 patkányból álló csoportnál, itt naponta 7 napon keresztül 10 ml/kg emulziót adagoltunk. A patkányok is jól elviselték az emulziót.
21. példa
A találmány szerinti emulzió kontraszt hatásának további vizsgálatánál 4 nyulat tartalmazó kísérleti állatcsoportokat vizsgáltunk. Az 1. példa szerinti emulziót intravénásán adagoltuk a füli vénába egy kalibrált fecskendő segítségével SAGE berendezés alkalmazásával. Az injekciózási idő 40 perc volt, a dózisok 0,1,2, illetve 3 ml/kg. A nyulakat 5 perccel az injekciózási idő letelte után leöltük, majd a kontraszt hatást a májban komputer tomográfiával vizsgáltuk. A kontraszt és a dózis között lineáris összefüggést állapítottunk meg a korrelációs koefficiens r2 = 0,944, és a növekedés a kontrasztban 13,8 HO egység/egy adott mennyiségű emulzió (ml/kg testtömeg). E vizsgálatnál azonos kontraszt hatást állapítottunk meg a találmány szerinti emulzió esetén patkányoknál és nyulaknál.
22. példa
Az 1. példa szerinti előállított emulziót alkalmaztuk a kontraszt hatás meghatározásához altatott macskák felhasználásával. Az emulziót bolus injekció formájában adagoltuk (adagolás mértéke 3 ml/kg/perc) a véna femorálisba. A macskákat ezután 15 perccel az adagolás befejezése után leöltük és a kontraszt hatást vizsgáltuk a májban és a lépben komputer tomográfia segítségével. Lineáris összefüggést állapítottunk meg 4 állat esetében 0-3 ml emulzió/kg dózis esetén, a korrelációs koefficiens r2 = 0,987. A kontraszt hatás 16 HO egységgel növekedett adott mennyiségű emulzió hatására (ml/kg testtömeg). A példa során azonos kontraszt hatást mutattunk ki patkányok, nyulak és macskák esetében.
23. példa
Az 1. példa szerint előállított emulziót alkalmaztuk kutyák májában a kontraszt hatás megállapítására komputer tomográfiával. A kutyákat elaltattuk, majd a perifériális vénát katétereztük és ezen keresztül 40 percen át emulziót juttatunk infúzióval be. Az alkalmazott dózis 1, 2, 4, 5 és 10 ml emulzió/kg volt 1 hetes intervallumban. A kontraszt hatást közvetlenül az infúzió befejezése előtt (natív letapogatás) és 15 perccel az infúzió befejezése után határoztuk meg. A 4. ábrán bemutatjuk a kapott kontraszt hatást a májban és a vizsgálati eredményeket mindegyik dózis esetében.
HU 210 577 B
Megjegyezzük, hogy a kontraszt hatás lényegében lineárisan növekedett a 4 ml/kg dózis értékig. A máj kapacitása, hogy ennél nagyobb dózist vegyen fel korlátozott lehet, de lehet hogy csak bizonyos, ami szükséges a nagyobb dózis felvételéhez. A kontraszt hatásra vonatkozó eredmények kutyáknál hasonlóak a korábban vizsgált állatoknál kapott eredményekhez.
24. példa
A kísérletnél a 3. példa szerinti emulziót alkalmaztuk, de 0,8 g koleszterin helyett 1,2 g mennyiség kontraszt hatását vizsgáltuk patkány májra. Az emulziót altatott patkányoknak adagtoltuk a farok-vénán keresztül Braun Perfusor E infúziós szivattyú segítségével 1 ml/kg dózisban 1 percen át. Ezután a patkányokat 15 perccel (9 állat), 30 perccel (5 állat) és 60 perccel (5 állat) az infúzió befejezése után leöltük és komputer tomográfiával vizsgáltuk. Összehasonlításképpen 3 állatot vizsgáltunk infúzió nélkül. A kontrasztban az átlagos növekedés a 3 csoportban a referenciához viszonyítva 20, 18, illetve 13 HO egység volt. Ily módon a kontraszt hatás némiképpen csökken az időben.
25. példa
A vizsgálathoz a 3. példa szerinti emulziót alkalmaztuk, de 0,8 g koleszterint használtunk 1,2 g helyett, és a kontraszt hatást altatott macskák májánál vizsgáltuk. Az emulzizót a véna femorálisba adagoltuk 1 ml/kg dózisban 1 percen át Braun Perfusor E infúziós szivattyú felhasználásával. A macskákat 15 perccel az adagolás után leöltük és komputer tomográfiával vizsgáltuk. A kontraszt hatás szintje 74-77 HO egység. Ugyanezen vizsgálatokat elvégeztük olyan macskákkal is, amelyeknek kontraszt emulziót nem adagoltunk, ezeknél a máj opakizálódása 61-62 HO egységnek felelt meg.
26. példa
A kísérletnél a 10. példa szerinti készítményt vizsgáltuk, patkányoknál, így a jódozott olívaolajnak a májban való felvételét kívántuk meghatározni, a kompozícióban a szerves kötésű jód mennyisége 4,3% volt. Az emulziót a patkányoknak 0, 1, 2, illetve 3 ml/kg dózisban adagoltuk, egy csoport 5 kísérleti állatból állt. Az emulziót bolus injekció formájában a farok-vénába adagoltuk. 1 óra elteltével az állatokat leöltük és komputer tomográfiával meghatároztuk a máj opakizálódásának mértékét. Az eredmények szerint a máj opakizálódásának növekedése 17,7 HO egység/ml emulzió, az összefüggés közel lineáris (r2 = 0,977).
Összehasonlítva a 15. példában kapott eredményekkel, ahol jódozott zsírsav etilésztert alkalmaztunk, valamivel magasabb jódtartalommal, mint ebben a példában, megállapítottuk, hogy hasonló eredményt értünk el a máj opakizálódását illetően. Ebből azt a következtetést vontuk le, hogy a jódozott triglicerideket tartalmazó emulziókat a patkányok mája specifikusan veszi fel.
27. példa
Patkányok esetében vizsgáltuk a szubakut toxicitást jódozott olívaolajat tartalmazó emulziók esetében, erre a célra a 10. példa szerinti készítményt alkalmaztuk, amelyben a szerves kötésű jód mennyisége 4,3%. A patkányokat megműtöttük és egy átlátszó, centrális érkatéterrel láttuk el őket. 1 héttel a műtét után metabolikus ketrecbe helyeztük őket és 6 órán át 10 ml/kg/óra dózisban emulziót adagoltunk. Az infúzió alatt rövidesen látható volt az emulzió hatása. Azonban az infúziós adagolás végére felépültek és testtömeg gyarapodás következett be az 1 hetes következő periódusban.
A 26. példában kimutattuk, hogy a máj kielégítő opakizálódása érhető el topográfiás vizsgálathoz, ha 1 ml emulziót (10. példa szerinti készítmény) adagolunk a patkányoknak, ez 17 HO egységet biztosít. E kísérlet szerint a patkányok 60 ml/emulzió dózist is elviselnek. Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti emulzió terápiás indexe igen nagy.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kontrasztanyagként alkalmazható parenterális emulzió, amely lipofil, jódozott és/vagy brómozott anyagokat, emulgeátorokat és adott esetben lipofil, farmakológiailag hatásos anyagokat, diagnosztikai szereket és más ismert adalékanyagokat tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az emulzióciklopenta-fenantrén-származékokat tartalmaz és az emulgeátorok és az említett származékok közötti tömegarány 10:1 és 1:2 közötti érték.
- 2. Az 1. igénypont szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy ciklopenta-fenantrén-származékként szterint, úgy mint koleszterint, fitoszterint, szitoszterint, szigmaszterint és/vagy kompaszterint tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy az emulgeátorként foszfolipideket tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy az emulgeátor és a ciklopenta-fenantrén-származékok közötti tömegarány az emulzióban 2:1 és 1:1 közötti érték.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy lipofil anyagként jódozott glicerideket és/vagy jódozott zsírsavésztereket tartalmaz 1-50%, előnyösen 5-20% mennyiségen.
- 6. Az 5. igénypont szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy jódozott zsírsavak észtereiként mákmagolajból, olívaolajból, mogyoróolajból, pálmaolajból, teamagolajból, ricinusolajból, szezámolajból, szőlőmagolajból, repceolajból, dióolajból, kukoricaolajból, kapokolajból, rizshéjolajból, gyapotmagolajból, szójababolajból, sáfrányolajból, napraforgóolajból, menhadenolajból, lazacolajból, heringolajból, sertészsírból vagy valamely más növényi vagy állati eredetű olajból származó jódozott zsírsavésztert tartalmaz.
- 7. Az 5. igénypont szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy lipofil anyagként jódozott sztearinsav, olajsav, linolsav vagy valamely más zsírsav észterét tartalmazza.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy 1-50% növényi vagy állati eredetű olajat tartalmaz.
- 9. A 8. igénypont szerinti emulzió, azzal jellemezve,HU 210 577 B hogy jódozott glicerideket és nem-jódozott glicerideket tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti emulzió azzal jellemezve, hogy a részecskék átlagos részecskemérete 1 pm alatti érték. 5
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy az emulzió ismert adalékanyagként egyértékö gyenge savakat, egyértékö gyenge bázisokat, aminosavakat vagy ezek sóit tartalmazza. 10
- 12. A 11. igénypont szerinti emulzió, azzal jellemezve, hogy az emulzió glicerint, pelargonsavat, olajsavat, linolsavat, karbamidot és E-vitamint vagy más zsíroldható vitamint tartalmaz 0,1-5% mennyiségben.
- 13. Eljárás az 1. igénypont szerinti kontrasztanyagként alkalmazható emulzió előállítására, azzal jellemezve, hogy a lipofil, jódozott és/vagy brómozott anyagot és adott esetben további zsír vagy olajanyagot elkeverjük a vizes fázissal, az emulgeátorokkal, a ciklopenta-fenantrén-származékkal és adott esetben további adalékokkal, farmakológiailag hatásos anyagokkal és diagnosztikai szerekkel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101214A SE470086B (sv) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | Organspecifik emulsion |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303005D0 HU9303005D0 (en) | 1994-01-28 |
| HUT65882A HUT65882A (en) | 1994-07-28 |
| HU210577B true HU210577B (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=20382533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303005A HU210577B (en) | 1991-04-23 | 1992-04-22 | Parenteral emulsion intended administration as contrast agent and process for production of it |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5445811A (hu) |
| EP (1) | EP0581842B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06506932A (hu) |
| AT (1) | ATE181241T1 (hu) |
| AU (1) | AU660974B2 (hu) |
| CA (1) | CA2109094A1 (hu) |
| DE (1) | DE69229441D1 (hu) |
| DK (1) | DK0581842T3 (hu) |
| ES (1) | ES2135405T3 (hu) |
| FI (1) | FI934690L (hu) |
| GR (1) | GR3031053T3 (hu) |
| HU (1) | HU210577B (hu) |
| IE (1) | IE921289A1 (hu) |
| NO (1) | NO307449B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ242436A (hu) |
| PT (1) | PT100418B (hu) |
| SE (1) | SE470086B (hu) |
| WO (1) | WO1992018169A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA922930B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0605477B2 (en) * | 1991-09-17 | 2007-06-20 | GE Healthcare AS | Gaseous ultrasound contrast media |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| DE69427185T2 (de) * | 1993-01-25 | 2001-12-06 | Sonus Pharmaceutical, Inc. | Phase-Stift Kolloide zur Verwendung als Ultraschallkontrastmittel |
| US5851510A (en) * | 1994-05-16 | 1998-12-22 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion |
| US6423363B1 (en) * | 1997-08-22 | 2002-07-23 | Lipton, Division Of Conopco, Inc. | Aqueous dispersion |
| ES2187201T3 (es) * | 1998-10-14 | 2003-05-16 | Cognis Deutschland Gmbh | Empleo de esteroles y de esterolesteres a nanoescala. |
| US6274574B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-08-14 | Kraft Foods, Inc. | Use of mesophase-stabilized compositions for delivery of cholesterol-reducing sterols and stanols in food products |
| EP1499206A1 (en) * | 2002-04-10 | 2005-01-26 | Thomas P. Binder | Hydrothermically processed compositions containing phytosterols |
| US7306819B2 (en) * | 2002-06-12 | 2007-12-11 | The Coca-Cola Company | Beverages containing plant sterols |
| CA2534426A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Barnes-Jewish Hospital | Emulsion particles for imaging and therapy and methods of use thereof |
| CA2545524C (en) * | 2003-10-24 | 2012-06-26 | The Coca-Cola Company | Process for preparing phytosterol dispersions for application in beverages |
| CH712511B1 (de) * | 2006-09-18 | 2017-11-30 | Forim-X Ag C/O Prof Dr Med Richard Dirnhofer | Röntgenkontrastmittel für die postmortale, experimentelle und diagnostische Angiographie. |
| ES2640456T3 (es) | 2006-09-18 | 2017-11-03 | Fumedica Ag | Agente de contraste de rayos X para la angiografía post mortem, experimental y diagnóstica |
| FR3039767B1 (fr) | 2015-08-04 | 2017-09-08 | Guerbet Sa | Composition destinee a vectoriser un agent anticancereux |
| US20220151886A1 (en) * | 2019-04-01 | 2022-05-19 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Multiple emulsion comprising an oil continuous nanoemulsion and a method for using the same |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB676738A (en) * | 1949-11-16 | 1952-07-30 | Bayer Ag | Parenterally administrable x-ray contrast agents |
| GB721264A (en) * | 1952-10-13 | 1955-01-05 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Improvements relating to contrast preparations for visualising the vascular system by x-ray |
| US3356575A (en) * | 1965-04-13 | 1967-12-05 | Leo Ab | Autosterile injectable iodinated oil X-ray contrast medium |
| US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
| JPS6030652B2 (ja) * | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| US4404182A (en) * | 1980-01-08 | 1983-09-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ethiodized oil emulsion for intravenous hepatography |
| GB2156345B (en) * | 1984-03-30 | 1987-07-08 | Squibb & Sons Inc | Alkylamine salts of 3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid as x-ray contrast agents |
| US5041278A (en) * | 1985-10-15 | 1991-08-20 | The Liposome Company, Inc. | Alpha tocopherol-based vesicles |
| CH672733A5 (hu) * | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| ES2054706T3 (es) * | 1987-06-11 | 1994-08-16 | Kabi Pharmacia Ab | Emulsion que contiene yodo. |
| GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
| AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| DE4111939A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-22 | Fresenius Ag | Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare o/w-emulsion eines roentgenkontrastmittels |
| SE9101709L (sv) * | 1991-06-03 | 1992-12-04 | Karlshamns Lipidteknik Ab | Lipidderivat som diagnostikum eller kontrastmedel |
| US5318768A (en) * | 1992-05-01 | 1994-06-07 | Sterling Winthrop Inc. | Polymeric x-ray contrast compositions containing an organic crystalline x-ray contrast agent |
-
1991
- 1991-04-23 SE SE9101214A patent/SE470086B/sv not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-22 US US08/137,061 patent/US5445811A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-22 JP JP4509031A patent/JPH06506932A/ja active Pending
- 1992-04-22 DE DE69229441T patent/DE69229441D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-22 HU HU9303005A patent/HU210577B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 EP EP92909891A patent/EP0581842B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-22 ES ES92909891T patent/ES2135405T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-22 PT PT100418A patent/PT100418B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 DK DK92909891T patent/DK0581842T3/da active
- 1992-04-22 AT AT92909891T patent/ATE181241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 WO PCT/SE1992/000261 patent/WO1992018169A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-22 NZ NZ242436A patent/NZ242436A/en unknown
- 1992-04-22 CA CA002109094A patent/CA2109094A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-22 AU AU16805/92A patent/AU660974B2/en not_active Ceased
- 1992-04-22 IE IE128992A patent/IE921289A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-23 ZA ZA922930A patent/ZA922930B/xx unknown
-
1993
- 1993-10-22 FI FI934690A patent/FI934690L/fi unknown
- 1993-10-22 NO NO933807A patent/NO307449B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-23 GR GR990402131T patent/GR3031053T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE181241T1 (de) | 1999-07-15 |
| JPH06506932A (ja) | 1994-08-04 |
| DE69229441D1 (de) | 1999-07-22 |
| WO1992018169A1 (en) | 1992-10-29 |
| FI934690A0 (fi) | 1993-10-22 |
| NO933807L (no) | 1993-10-22 |
| SE9101214L (sv) | 1992-10-24 |
| EP0581842B1 (en) | 1999-06-16 |
| HU9303005D0 (en) | 1994-01-28 |
| ZA922930B (en) | 1994-10-07 |
| SE470086B (sv) | 1993-11-08 |
| EP0581842A1 (en) | 1994-02-09 |
| GR3031053T3 (en) | 1999-12-31 |
| NZ242436A (en) | 1994-03-25 |
| IE921289A1 (en) | 1992-11-04 |
| HUT65882A (en) | 1994-07-28 |
| NO307449B1 (no) | 2000-04-10 |
| US5445811A (en) | 1995-08-29 |
| DK0581842T3 (da) | 1999-11-22 |
| ES2135405T3 (es) | 1999-11-01 |
| AU1680592A (en) | 1992-11-17 |
| AU660974B2 (en) | 1995-07-13 |
| CA2109094A1 (en) | 1992-10-24 |
| PT100418A (pt) | 1993-08-31 |
| SE9101214D0 (sv) | 1991-04-23 |
| PT100418B (pt) | 1999-08-31 |
| FI934690L (fi) | 1993-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210577B (en) | Parenteral emulsion intended administration as contrast agent and process for production of it | |
| Collins-Gold et al. | Parenteral emulsions for drug delivery | |
| JP2865172B2 (ja) | 経皮のリンパ管造影 | |
| EP0871431B1 (en) | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion | |
| JP5886273B2 (ja) | プロゲストーゲンを含む低含油薬学的エマルジョン組成物 | |
| JP2005515996A (ja) | 活性型ビタミンｄ化合物を含む薬学的組成物 | |
| AU612654B2 (en) | Iodine-containing emulsion | |
| JPH0157096B2 (hu) | ||
| Seltzer et al. | Contrast material-carrying liposomes: biodistribution, clearance, and imaging characteristics. | |
| FI99080C (fi) | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi | |
| CN104125825B (zh) | 用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂 | |
| TW201545766A (zh) | 肝臟之預飽和以及後續之對比劑的投予 | |
| JPS63319046A (ja) | 被覆脂肪乳剤 | |
| KR20010006195A (ko) | 친지성 상형성제용 혈액-풀 캐리어 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |