[go: up one dir, main page]

HU208003B - Process for producing taxol with beta-lactames - Google Patents

Process for producing taxol with beta-lactames Download PDF

Info

Publication number
HU208003B
HU208003B HU903245A HU324590A HU208003B HU 208003 B HU208003 B HU 208003B HU 903245 A HU903245 A HU 903245A HU 324590 A HU324590 A HU 324590A HU 208003 B HU208003 B HU 208003B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
taxol
phenyl
formula
ethyl acetate
naphthyl
Prior art date
Application number
HU903245A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903245D0 (en
HUT57199A (en
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Priority claimed from DD341149A external-priority patent/DD300428A5/de
Publication of HU903245D0 publication Critical patent/HU903245D0/hu
Publication of HUT57199A publication Critical patent/HUT57199A/hu
Publication of HU208003B publication Critical patent/HU208003B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Cash Registers Or Receiving Machines (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 11 lap ábra)
HU 208 003 Β
A találmány tárgya eljárás taxol előállítására β-laktámok alkalmazásával.
A terpénekhez tartozó taxán-vegyületeknek, amelyekhez a taxol tartozik, jelentős figyelmet szentelnek mind a biológiai, mind a kémiai tudományokban. Az (I) képletű taxol sokat ígérő kemoterápiás rákellenes szer, amely széles leukémiaellenes és tumor-inhibitáló aktivitást mutat. Ezen kedvező aktivitása következtében a taxol jelenleg mind Franciaországban, mind az USA-ban klinikai vizsgálatok tárgya.
Ezekhez a klinikai vizsgálatokhoz a taxolt jelenleg a tiszafák számos típusának kérgéből biztosítják. A taxolt azonban ezeknek a lassú növekedésű örökzöldeknek a kérge csak csekély mennyiségben tartalmazza, ami azt a jelentős gondot okozza, hogy a taxolok korlátozott hozzáférhetősége nem fogja fedezni a szükségletet. Ennek következtében az utóbbi években a vegyészek fokozott erőfeszítéseket tettek taxolok előállítására szolgáló, megvalósítható szintézis kidolgozására. Az eredmények eddig nem bizonyultak teljesen kielégítőnek.
Az egyik javasolt szintézis a taxán-mag négyatomos gyűrűjének alapvegyületekből történő szintézisére irányul. A taxolhoz hasonló taxuzin szintéziséről Holton és munkatársai számoltak be (JACS 110, 6558, 1988). Az ezen a területen elért fejlődés ellenére a taxol végső szintézise azonban soklépcsős, bonyolult és költséges eljárás.
A taxol előállításának egy másik lehetséges módját Greene és munkatársai írták le (JACS 110, 5917, 1988), amelyben egy taxolhoz hasonló vegyületet, a (II) képletű 10-dezacetil-bakkatin(III)-at alkalmazzák. A 10-dezacetil-bakkatin(III) a taxolnál jobban hozzáférhető, mivel kinyerhető a Taxus baccata leveleiből. Greene és munkatársai módszerével a lO-dezacetil-bakkatin(III) úgy alakítható taxollá, hogy a 10-es szénatomhoz acetilcsoportot és a 13-as szénatomhoz β-amino-észter oldalláncot kapcsolnak az ehhez a szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportnak β-amino-karbonsavval történő észterezése útján. Bár ez az eljárásváltozat viszonylag kevés lépésből áll, a β-amido-karbonsav szintézise soklépéses, alacsony kitermelésű eljárás, és az összekapcsolás reakciója is körülményes, és ezért alacsony kitermeléssel végezhető el. Ez az összekapcsolási reakció azonban kulcsfontosságú lépés, amelyre a taxol vagy biológiailag aktív származékai minden tervezett szintézisében szükség van, mivel Wani és munkatársai (JACS 93,2325,1971) rámutattak, hogy a tumor-ellenes aktivitáshoz szükséges a 13as szénatomhoz kapcsolódó β-amido-észter oldallánc jelenléte.
Az alábbiakban taxolszármazékokat ismertető irodalmi források alapján összefoglaljuk az egyes szubsztituensek jelentését, ennek során célszerűségi okokból megtartjuk a leírásunk (VI) általános képletében alkalmazott jelöléseket.
szubsztituens jele 4814470 számú USA-beli szabadalmi bejelentés 4942184 számú USA-beli szabadalmi bejelentés J. Org. Chem., 56 5114-5119, (1991)
A és B együtt oxocsoport
LésD egyik hidrogénatom, másik hidroxilcsoport hidroxilcsoport -OAC vagy OS/(Et)3 csoport
G -OAC csoport -CH2-CH2-OAC vagy -CH2-CH2-OH csoport
M és F együtt oxa-etilén-csoport
Tés J egyik hidrogénatom, másik -O-CO-C5H5 csoport
K hidroxilcsoport
PésQ egyik hidrogénatom, másik -OAC csoport egyik hidrogénatom, másik -OAC csoport
SésT egyik hidrogénatom, másik hidroxilcsoport egyik hidrogénatom, másik -O-CO-(CH2)2-COOH csoport egyik hidrogénatom, másik hidroxilcsoport, -OAC vagy —OSi(Et)3 csoport
UésV egyik hidrogénatom, másik -C6H5 csoport hidrogénatom
W terc-butoxi-csoport -C6H5 csoport
a találmány szerinti vegyületek szempontjából érdektelen számos egyéb szubsztituens jelentését elhagytuk.
HU 208 003 Β
A taxol és más potenciális tumor-ellenes vegyületek szintézisében továbbra is fennálló fő gond olyan, könnyen hozzáférhető vegyület hiánya, amelyet a βamido-észter oldallánc biztosítására könnyen a 13-as szénatomhoz kötődő oxigénhez kapcsolhatunk. Egy ilyen vegyületnek és nagy kitermeléssel elvégezhető, molekulához történő kapcsolási eljárásának kidolgozása előnyös lenne taxol, valamint vele rokon olyan tumor-ellenes vegyületek szintézise szempontjából, amelyekben a mag szubsztituensei vagy a 13-as szénatomhoz kapcsolódó oldallánc módosítottak.
A találmány célja a taxol előállítására szolgáló olyan eljárás kidolgozása, amelyben egy alkoholt egy (III) általános képletű β-laktámmal reagáltatunk aktiválószer jelenlétében.
A (Hl) általános képletű β-laktám képletében R, jelentése fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, acetál- vagy más hidroxil-védőcsoport; és
R3 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport.
Előnyösen
Rí jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése etoxi-etil-, 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy más acetál hidroxil-védőcsoport; és
R3 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport. Két előnyös, R! és R3 helyén fenilcsoportot tartalmazó β-laktám a (IV) és (V) képletű vegyület, a képletben
OEE jelentése etoxi-etil-csoport.
Az IUPAC szabályoknak megfelelően a (IV) vegyület neve l-benzoil-4-fenil-3-(l-etoxi-etoxi)-azetidin-2-on, az (V) képletű vegyület neve l-benzoil-4-fenil-3-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-azetidin-2-on. Legelőnyösebb a (IV) képletű β-laktám.
A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy a (VI) általános képletű taxol előállítására - a képletben A és B együtt oxocsoportot képeznek,
L és D közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése hidroxilcsoport,
G jelentése 1-10 szénatomos alkanoiloxicsoport,
M és F a gyűrű szénatomokkal együtt oxa-ciklobutilgyűrűt alkotnak,
I és J közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése benzoil-oxi-csoport,
K jelentése hidroxilcsoport,
P és Q közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése 1-10 szénatomos alkanoiloxicsoport,
S és T közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése hidroxilcsoport,
U és V közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben Ιό szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, és
W jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport egy (III) általános képletű β-laktámot - a képletben R! jelentése fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport;
R2 jelentése hidroxil-védőcsoport, és
R3 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport egy (XLVIII) általános képletű alkohollal - a képletben A, B, D, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a fenti reagáltatunk aktiválószer jelenlétében.
A taxol alkilcsoportjai legfeljebb 10 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, ízobutil-, terc-butil-, aril-, hexilcsoport és hasonlók.
Az alkanoil-oxi-csoportok magukban foglalják például az acetát-, propionát-, butirát-, Valériát-, izobutirátcsoportot és hasonlókat. A legelőnyösebb alkanoiloxi-csoport az acetátcsoport.
A taxol aromás oldalláncai 6-10 szénatomosak, így a fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport. Az előnyösebb aromás csoport a fenilcsoport.
A (VI) képletből levezethető vegyületekre példák a (VII)-(XXXII) képletű vegyületek.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy (III) általános képletű β-laktámot egy alkohol és egy aktiválószer, előnyösen egy tercier amin, így trietilamin, diizopropil-etil-amin, piridin, N-metil-imidazol és 4-dimetiI-amino-piridin (DMAP) jelenlétében βamido-észterré alakítunk. A (III) általános képletű βlaktámok reagálnak például DMAP jelenlétében a 4gyűrűs taxán-magot és a 13-as szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekkel a 13-as szénatomhoz kapcsolódó β-amido-észter-csoportot tartalmazó vegyület keletkezése közben.
Az alkohol legelőnyösebben 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III), amelyet a Greene és munkatársai által leírt módon (JACS 110, 5917, 1988) vagy más eljárásokkal állítunk elő. Greene és munkatársai szerint a 10-dezacetil-bakkatin(III)-at az (A) reakcióséma szerint alakíthatjuk 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-má. A leírás szerinti, gondosan optimalizált körülmények között a lO-dezacetil-bakkatin(III) 20 ekvivalens (C2H5)3SiCllel reagál 23 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 20 óra időtartamig 1 mmól lO-dezacetil-bakkatin(III)ra számítva 50 ml piridin jelenlétében, miközben a tisztítás utáni 84-86% kitermeléssel (XXXIII) képletű
7-trietil-szilil-10-dezacetil-bakkatin(IH) termék keletkezik.
A reakcióterméket 1 mmól-jára számított 5 ekvivalens CH3COC1 és 25 ml piridin jelenlétében 0 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 48 órán keresztül acetilezziik, amelynek során 86%-os kitermeléssel (XXXIV) képletű 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III) keletkezik (JACS 110, 5917-5918,1988).
HU 208 003 Β
Amint a (B) reakcióvázlat mutatja, a (XXXIV) képletű 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at reagáltathatjuk valamely β-laktámmal szobahőmérsékleten, ennek során taxol intermedier keletkezik, amelyben a 7 és 2’ szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot trietilszilil, illetve etoxi-etil védőcsoport védi. Ezt követően ezeket a csoportokat enyhe körülmények között hidrolizáljuk úgy, hogy ez az észterkötést vagy a taxol szubsztituensek ne befolyásolja. Jóllehet, a (B) reakcióvázlat a természetben előforduló taxol szintézisére irányul, a β-laktám vagy a 4-gyűrűs alkohol természetben előforduló vagy elő nem forduló változataival is alkalmazhatjuk más szintetikus taxolok előállítására a találmány tárgykörében.
Egy (III) általános képletű β-laktámot másik lehetőségként aktiválószer és egy 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-tól eltérő alkohol jelenlétében β-amido-észterré alakítunk taxol intermedier előállítása céljából. A taxol szintézisét ezután elvégezhetjük a taxol intermedier alkalmazásával megfelelő reakcióvázlat alapján.
A β-laktám alkilcsoportjai legfeljebb 10 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, aril-, hexilcsoport és hasonlók.
A β-laktám említett aromás oldalláncai 6-10 szénatomot tartalmaznak, és magukban foglalják a fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot. A szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoport. A legelőnyösebb aromás csoport a fenilcsoport.
A fentiek szerint a (III) általános képletű β-laktám R2 szubsztituensének helyén lehet alkil-, acil-, etoxi-etil-, 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport vagy más hidroxil-védőcsoport, így acetálok és éterek, így metoxi-metil-, benzoiloxi-metil-csoport; észterek, így acetátok; karbonátok, mint metil-karbonátok; és hasonlók. Nagyszámú hidroxil-védőcsoport és szintézisük megtalálható T. W, Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvében (John Wiley and Sons, 1981). A választott hidroxil-védőcsoportnak könnyen eltávolíthatónak kell lennie olyan enyhe körülmények között, amelyek nem befolyásolják a taxol intermedier észterkötését vagy egyéb szubsztituenseit. R2 helyén azonban előnyösen etoxi-etil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport és legelőnyösebben etoxi-etil-csoport áll.
A (III) általános képletű vegyületek köréből mutatnak példákat a (XXXV)-(XL) képletű vegyületek.
Mivel a (III) általános képletű β-laktám számos aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a szakember számára ismert, hogy az aszimmetrikus szénatomokat tartalmazó vegyületek diasztereomer, racém vagy optikailag aktív alakokban létezhetnek.
A (III) általános képletű β-laktámokat előállíthatjuk könnyen hozzáférhető anyagokból, amint azt a (IV) képletű β-laktám esetére a (C) reakcióvázlat mutatja:
reagensek:
(a) trietil-amin, CH2C12,25 °C, 18 óra;
(b) 4 ekvivalens cérium-ammónium-nitrát, CH3CN,
-10 °C, 10 perc;
(c) KOH, THF, H20,0 ’C, 30 perc;
(d) etil-vinil-éter, THF, toluol-szulfonsav, 0 ’C, 1,5 óra;
(e) CH3Li, éter, -78 ’C, 10 perc; benzoil-klorid, -78 °C, 1 óra.
A kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők, aAcil-oxi-acetil-kloridot glikolsavból készítünk, és egy tercier amin jelenlétében aldehidekből és para-metoxianilinből készített iminekkel gyűrűs vegyületté kondenzáljuk 1 -para-metoxi-fenil-3 -aciloxi-4-aril-azetidin-2-on vegyületek keletkezése közben.
A para-metoxi-fenil-csoportot könnyen eltávolíthatjuk cérium-ammónium-nitráttal végzett oxidáció útján, és az aciloxi-csoportot könnyen hídrolizálhatjuk a szakember számára ismert szokásos körülmények között, miközben 3-hidroxi-4-aril-azetidin-2-on vegyületeket kapunk.
A 3-hidroxi-csoportot számos szokásos védőcsoporttal, így 1-etoxi-etil-csoporttal védhetjük. Előnyösen a racém 3-hidroxi-4-aril-azetidin-2-ont a védelem előtt a megfelelő 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észterek átkristályosítása után a tiszta enantiomerekké választjuk szét, és taxol készítésére csak a dextrorotációs enantiomert használjuk. Mindenesetre a 3(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-ont egy bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal és egy aroil-kloriddal -78 °C hőmérsékleten vagy annál kisebb hőmérsékleten (IV) képletű β-laktámmá alakíthatjuk.
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük.
1. példa cisz-l-Benzoil-3-(l-etoxi-etoxi)-4-feml-azetidin-2on előállítása cisz-l-p-Metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on:
Benzaldehidből és p-metoxi-anilinből előállított imin 962 mg (4,56 mól) és 0,85 ml (6,07 mól) trietilamin 15 ml CH2Cl2-ben készített oldatához -20 ’C hőmérsékleten 413 mg (3,04 mmól) a-acetoxi-acetil-klorid 15 ml CH2Cl2-ben oldott oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 18 óra időtartamon keresztül hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet 100 ml CH2Cl2-vel hígítjuk, és az oldatot 30 ml 10%-os vizes HCl-oldattal extraháljuk. A szerves réteget 30 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szilárd tömeggé betöményítjük. A szilárd a'nyagot 50 ml hexánnal eldörzsöljük, és a keveréket szűrjük. A maradó szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítva 163 °C olvadáspontú fehér kristályokként 645 mg cisz-l-p-metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenil-azetidin-2-ont kapunk (Kitermelés: 68%).
cisz-3-Acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on:
20,2 g cisz-(l1-p-metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on 700 ml acetonitrilben készített oldatához -10 ’C hőmérsékleten 1 óra időtartamon keresztül lassan cérium-ammónium-nitrát 450 ml vízben készített oldatát adjuk. A keveréket 30 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten keverjük, és 500 ml éterrel hígítjuk. A vizes fázist éter 100 ml részletével kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves fázist víz 100 ml részletével kétszer, telített vizes
HU 208 003 Β nátrium-hidrogén-szulfát 100 ml részletével kétszer, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatának 100 ml részletével kétszer mossuk, és koncentrálva 18,5 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot aceton/hexán elegyéből kristályosítva 152-154 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 12,3 g cisz-3-acetoxi-4-fenil-azetidin-2ont kapunk (kitermelés: 92%).
cisz-3-Hidroxi-4-fenil-azetidin-2-on:
200 ml THF és 280 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid oldat keverékéhez 0 ’C hőmérsékleten 4,59 g (22,4 mmól) cisz-3-acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on 265 ml THF-ben készített oldatát adjuk csepegtető tölcséren keresztül 40 perc alatt. Az oldatot 0 ’C hőmérsékleten 1 óra időtartamig keverjük, és 100 ml vizet és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A keveréket etil-acetát 200 ml részleteivel négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, amelynek során 147-149 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 3,54 g racém cisz-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ont kapunk (kitermelés: 97%). Ezt az anyagot 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észterének hexán/aceton elegyéből történő átkristályosításával és azt követő hidrolízisével enantiomerjeire választjuk szét [a]25Hg 177’.
cisz-3-(l-Etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-on:
3,41 g (20,9 mmól) cisz-3-hidroxi-4-fenil-azetidin2-on 15 ml THF-ben készített oldatához 5 ml etil-vinilétert és 20 mg (0,2 mmól) metán-szulfonsavat adunk 0 ’C hőmérsékleten. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 20 perc időtartamon keresztül keverjük, nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml telített vizes oldatával hígítjuk, és etil-acetát 40 ml részleteivel háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, ennek során színtelen olajként 4,87 g cisz-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2ont kapunk (kitermelés: 99%).
cisz-l-Benzoil-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-on:
2,35 g (10 mmól) cisz-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-on 40 ml THF-ben készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten butil-lítium-hexánban készített 1,65 mólos oldatának 6,1 ml-ét (10,07 mmól) adjuk. A keveréket 10 percen keresztül -78 ’C hőmérsékleten keverjük, és 1,42 g (10,1 mmól) benzoil-klorid 10 ml THF-ben készített oldatát adjuk hozzá. A keveréket -78 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, 70 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és etil-acetát 50 ml részleteivel háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, amelynek során 3,45 g olajat kapunk. Az olajnak szilikagélen etil-acetát/hexán eluálószerrel történő kromatografálásával színtelen olajként 3,22 g cisz-1benzoil-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-ont kapunk (kitermelés: 95%).
2. példa fi-Amido-észterek előállítása cisz-1 -benzoil-3-(l etoxi-etoxi)-4-feml-azetidin-2-onból
Benzil-3-benzamido-3-fenil-2-hidroxi-propionát:
mg (0,26 mmól) cisz-l-benzoil-3-(l-etoxi-4-fenil-azetidin-2-on 0,3 ml THF-ben készített oldatához 28 mg (0,26 mmól) benzilalkoholt és 32 mg (0,26 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) adunk. Miután a keveréket 5 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten tartjuk, nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml telített vizes oldatával hígítjuk, és etil-acetát 20 ml részleteivel háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat 10 ml 5%-os vizes HCl-oldattal és 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, amelynek során 112 mg benzil-észtert kapunk olajként, amelynek tisztasága NMR elemzés szerint 97%-nál nagyobb (kitermelés: 100%). Ennek az olajnak 4 ml THF-ben készített oldatához 1 ml 10%-os vizes HCl-oldatot adunk. A keveréket 25 ’C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és etil-acetát 30 ml részleteivel négyszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, amelynek során szilárd terméket kapunk. A szilárd anyag kloroformból végzett kristályosításával 92 mg benzil-3-benzamido-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk 129-131 ’C olvadáspontú fehér kristályokként (kitermelés: 95%).
Taxol:
109 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-benzoil-3-(l-etoxietoxi)-4-fenil-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-Otrietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 61 mg 2’-(letoxi-etoxi)-7-0-trietil-szilil-taxolt kapunk a diasztereomerek 2: 1 arányú keverékeként (kitermelés: 92%).
A 2’-(l-etoxi-etoxi)-7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HC1 oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml telített vizes oldatával extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 4,5 mg taxolt kapunk (kitermelés: 90%), amely minden szempontból azonos egy autentikus mintával.
3. példa
N-Dezbenzoil-N-( 1 -naftoil)-taxol
125 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-(l-naftoil)-3-(letoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten ke5
HU 208 003 Β verjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 62 mg N-dezbenzoil-N-(lnaftoil)-2’-(l-etoxi-etoxi)-7-O-trietil-szilil-taxolt nyerünk (kitermelés: 90%).
Az N-dezbenzoil-N-(l-naftoil)-2’-(l-etoxi-etoxi)7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5 %-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószeiTel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,9 mg N-dezbenzoil-N-(l-naftoil)-taxolt kapunk (kitermelés: 95%).
4. példa
N-Dezbenzoil-N-(2-naftoil)-taxol
125 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-(2-naftoil)-3-(letoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-3-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 64 mg Ndezbenzoil-N-(2-naftoil)-2’-(l-etoxi-etoxi)-7-O-trietilszilil-taxolt kapunk (kitermelés: 93%).
Az N-dezbenzoil-N-(2-naftoil)-2’-(l-etoxi-etoxi)7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,5 mg N-dezbenzoil-N-(2-naftoil)-taxolt kapunk (kitermelés: 90%).
5. példa
N-Dezbenzoil-N-pivaloil-taxol
102 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-pivaloil-3-(letoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük, eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 55 mg N-dezbenzoil-N-pivaloil-2 ’-(l -etoxi-etoxi)-7-O-trietil-szilil-taxolt kapunk (kitermelés: 85%).
Az N-dezbenzoil-N-pivaloil-2’-(l-etoxi-etoxi)-7O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5 %-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extráháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szililagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,6 mg N-dezbenzoil-N-pivaloil-taxolt kapunk (kitermelés: 92%).
6. példa
N-Dezbenzoil-N-pentanoil-taxol
102 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-pentanoil-3-(letoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 58 mg N-dezbenzoil-Npentanoil-2’-(l -etoxi-etoxi)-7-O-trietil-szilil-taxolt kapunk (kitermelés: 89%).
Az N-dezbenzoil-N-pentanoil-2’-(l-etoxi-etoxi)-7O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és Betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,6 mg N-dezbenzoil-N-pentanoil-taxolt kapunk (kitermelés: 92%).
7. példa ’-Dezfenil-3 ’ -(1 -naftil)-taxol
125 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-pentanoil-3-(letoxi-etoxi)-4’-(l-naftil)-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát
HU 208 003 Β oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 62 mg N-dezbenzoil-Npentanoil-2’ -(1 -etoxi-etoxi)-3 ’-dezfenil-3 ’-(1 -naftil)-7O-trietil-szilil-taxolt kapunk (kitermelés: 90%).
Az N-dezbenzoil-N-pentanoil-2’-(l-etoxi-etoxi)-3’dezfenil-3’-(l-naftil)-7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,9 mg 3’-dezfenil-3’(l-naftil)-taxolt kapunk (kitermelés: 95%).
8. példa
3’ -Dezfenil-3’ -(2-naftil)-taxol
125 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-pentanoil-3-(letoxi-etoxi)-4’-(2-naftil)-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük, eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 62 mg N-dezbenzoil-Npentanoil-2’-( 1 -etoxi-etoxi)-3 ’-dezfenil-3 ’-(2-naftil)-7O-trietil-szilil-taxolt kapunk (kitermelés: 90%).
Az N-dezbenzoil-N-pentanoil-2’-( 1 -etoxi-etoxi)-3 ’ dezfenil-3’-(2-naftil)-7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,9 g 3’-dezfenil-3’-(2naftil)-taxolt kapunk (kitermelés: 95%).
9. példa
3’ -Dezfenil-3'-terc-butil-taxol
102 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-pentanoil-3-(letoxi-etoxi)-4-butil-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 58 mg 2’-(l etoxi-etoxi)-7-3’-dezfenil-3-terc-butil-O-trietil-szilil-taxolt kapunk (kitermelés: 89%).
A 2’-(l-etoxi-etoxi)-3’-dezfenil-3’-terc-butil)-7-Otrietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,6 mg 3’-dezfenil-3’-terc-butil-taxolt kapunk (kitermelés: 92%).
10. példa
3’ -Dezfenil-3’ -p-metoxi-fenil-taxol
118 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-pentanoil-3-(letoxi-etoxi)-4-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 58 mg 2’-(l-etoxi-etoxi)7-3’-dezfenil-3’-p-metoxi-fenil-O-trietil-szilil-taxolt kapunk (kitermelés: 87%).
A 2’-(l-etoxi-etoxi)-3’-dezfenil-3’-p-metoxi-fenil7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon e*til-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,6 mg 3’-dezfenil3’-p-metoxi-fenil-taxolt kapunk (kitermelés: 90%).
11. példa
N-De?fenil-N-(2-naftoil)-3’ -dezfenil-3’-(1 -naftil)taxol
140 mg (0,320 mmól) (+)-cisz-l-2-naftoil-3-(letoxi-etoxi)-4-(l-naftil)-azetidin-2-ont, 45 mg (0,064 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at, 7,8 mg (0,064 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,032 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. A keveréket 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát
HU 208 003 Β oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 51 mg N-dezbenzoil-N-(2naftoil)-2’-(l-etoxi-etoxi)-3’-dezfenil-3’-(l-naftil)-7O-trietil-szilil-taxolt kapunk (kitermelés: 70%).
Az N-dezbenzoil-N-(2-naftoil)-7-0-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5 %-os vizes HCl oldatot adunk hozzá. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keverjük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Amaradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,3 mg N-dezbenzoil-N-(2-naftoil)-3’-dezfenil-3 ’-(l-naftil)-taxolt kapunk (kitermelés: 80%).
A fentiek alapján látható, hogy a találmány a célkitűzést teljesíti.
Mivel a találmány oltalmi körében a fenti eljárások számos változata elvégezhető, a leírásban foglaltak nem korlátozó jellegű szemléltetésként szolgálnak.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (VI) általános képletű taxol előállítására - a képletben
    A és B együtt oxocsoportot képeznek,
    L és D közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése hidroxilcsoport,
    G jelentése 1-10 szénatomos alkanoiloxicsoport,
    M és F a gyűrű szénatomokkal együtt oxa-ciklobutilgyűrűt alkotnak,
    I és J közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése benzoil-oxi-csoport,
    K jelentése hidroxilcsoport,
    P és Q közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése 1-10 szénatomos alkanoiloxicsoport,
    S és T közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése hidroxilcsoport,
    U és V közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, míg a másik szubsztituens jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben Ιό szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, és
    W jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű βlaktámot - a képletben
    R, jelentése fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport;
    R2 jelentése hidroxil-védőcsoport, és
    R3 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport, egy (XLVIII) általános képletű alkohollal - a képletben A, B, D, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk aktiválószer jelenlétében. (Elsőbbsége: 1989.05. 31.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΙΠ) általános képletű β-laktámként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben az R2 szubsztituens helyén álló hidroxil-védőcsoport acetál-, éter-, észtervagy karbonátcsoport. (Elsőbbsége: 1989. 09. 29.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű β-laktámként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben az R2 szubsztituens helyén álló hidroxil-védőcsoport éter-, észter- vagy karbonátcsoport. (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy β-laktámként olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R2 szubsztituens helyén etoxi-etil-csoport áll. (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként olyan (XLVII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 jelentése hidroxilvédőcsoport. (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként olyan (XLVII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 helyén éter-, észter-, karbonát- vagy szililcsoport áll. (Elsőbbsége: 1989.05.31.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy β-laktámként olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R, és R3 helyén fenilcsoport áll. (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként olyan (XLVII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 helyén etoxi-etil-, trimetil-szilil- vagy trietil-szilil-csoport áll. (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 31.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΠΙ) általános képletű β-laktámként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R[ jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, az R2 szubsztituens helyén álló hidroxil-védőcsoport acetál-, éter-, észter-, karbonát-, etoxi-etil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport, és R3 jelentése naftilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1989.09.29.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΠΙ) általános képletű β-laktámként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R, jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, az R2 szubsztituens helyén álló hidroxil-védőcsoport éter-, észter-, karbonát- vagy etoxi-etil-csoport, és R3 jelentése naftilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1989. 05. 31.)
HU903245A 1989-05-31 1990-05-29 Process for producing taxol with beta-lactames HU208003B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35963489A 1989-05-31 1989-05-31
US07/415,028 US5175315A (en) 1989-05-31 1989-09-29 Method for preparation of taxol using β-lactam
DD341149A DD300428A5 (de) 1989-05-31 1990-05-30 Verfahren zur herstellung von taxol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903245D0 HU903245D0 (en) 1990-10-28
HUT57199A HUT57199A (en) 1991-11-28
HU208003B true HU208003B (en) 1993-07-28

Family

ID=27179947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903245A HU208003B (en) 1989-05-31 1990-05-29 Process for producing taxol with beta-lactames

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5175315A (hu)
EP (1) EP0400971B1 (hu)
JP (2) JPH0830050B2 (hu)
KR (1) KR0130387B1 (hu)
CN (2) CN1057082C (hu)
AT (1) ATE168997T1 (hu)
AU (1) AU630696B2 (hu)
BG (1) BG61074B2 (hu)
CA (2) CA2016951C (hu)
DE (1) DE69032512T2 (hu)
DK (1) DK0400971T3 (hu)
EG (1) EG19555A (hu)
ES (1) ES2122957T3 (hu)
FI (1) FI102176B1 (hu)
HU (1) HU208003B (hu)
IE (1) IE62678B1 (hu)
IL (1) IL94426A (hu)
MX (1) MX9203429A (hu)
NO (1) NO174099C (hu)
NZ (1) NZ233663A (hu)
OA (1) OA09740A (hu)
PL (2) PL164539B1 (hu)
PT (1) PT94187B (hu)
RO (1) RO111766B1 (hu)
RU (1) RU2097374C1 (hu)
SG (1) SG43234A1 (hu)
YU (1) YU97590A (hu)
ZA (1) ZA903809B (hu)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5399726A (en) * 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6011056A (en) * 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
EP1193252B1 (en) * 1991-09-23 2006-12-27 Florida State University Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides
US5990325A (en) * 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US6335362B1 (en) * 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
PT1001036E (pt) * 1992-01-15 2005-01-31 Squibb & Sons Inc Processos enzimaticos para o desdobramento de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios na preparacao de taxanos
FR2687145B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
FR2703994B1 (fr) * 1993-04-16 1995-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de beta-lactames.
US5939561A (en) * 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
WO1993021173A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
EP0582469A2 (en) * 1992-08-06 1994-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
WO1994010996A1 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 Florida State University Butenyl-substituted taxanes and composition
ATE307577T1 (de) * 1992-11-13 2005-11-15 Univ Florida State Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend neue iso-butenyl-substituierte taxane
ATE319698T1 (de) * 1992-11-13 2006-03-15 Univ Florida State Taxane mit alkyl substituierte seiten-kette und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5279949A (en) * 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
NZ261070A (en) * 1992-12-23 1997-10-24 Bristol Myers Squibb Co Oxazoline-substituted taxane derivatives and their preparation; intermediates
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
AU695530B2 (en) 1993-02-05 1998-08-13 Bryn Mawr College Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
JP3892481B2 (ja) * 1993-03-05 2007-03-14 フロリダ・ステート・ユニバーシティー ９−デスオキソタキサンの製法
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
PT688212E (pt) * 1993-03-05 2002-11-29 Univ Florida State Derivados de taxano em c9 e composicoes farmaceuticas que os contem
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
EP1227093B1 (en) * 1993-03-22 2005-05-11 Florida State University Beta-lactams useful for preparation of taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain
IL109051A0 (en) * 1993-03-22 1994-06-24 Univ Florida State Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DE69429253T2 (de) * 1993-03-22 2002-06-13 Florida State University, Tallahassee Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
EP0982301B1 (en) * 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6005120A (en) * 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
AU1074295A (en) * 1993-11-25 1995-06-13 Warwick International Group Limited Bleaching compositions
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
DE69507702T2 (de) * 1994-07-26 1999-08-26 Indena S.P.A. Semisynthetisch taxal derivate mit antitumor wirkung
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
AU724499B2 (en) 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
DK0875508T3 (da) * 1997-05-02 2004-01-26 Pharmachemie Bv Fremgangsmåde til fremstilling af baccatin lll og derivater ud fra 10-deacetylbaccatin lll
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US6111144A (en) 1997-08-21 2000-08-29 Florida State University Method for the synthesis of a taxane intermediate
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
US6545125B1 (en) * 1997-11-18 2003-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compounds with antitumor activity
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0933360A1 (en) 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams
IL139218A0 (en) * 1997-12-31 2001-11-25 Virginia Tech Intell Prop 2-aroyl-4-acyl-paclitaxel (taxol) analogs
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
DK1183250T3 (da) 1999-05-28 2007-01-08 Bristol Myers Squibb Co Semisyntese af paclitaxel under anvendelse af dialkyldichlorsilaner
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
DE60134814D1 (de) * 2000-02-02 2008-08-28 Univ Florida State Res Found C10-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
PL350028A1 (en) 2000-02-02 2002-10-21 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
IL145642A0 (en) * 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
US6664275B2 (en) * 2000-02-02 2003-12-16 Fsu Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes
AU778991B2 (en) * 2000-02-02 2004-12-23 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
EP1165552A1 (en) * 2000-02-02 2002-01-02 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
PL350075A1 (en) * 2000-02-02 2002-11-04 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
EP1318794A2 (en) 2000-09-22 2003-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
PL368945A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
CA2501805C (en) * 2002-10-09 2012-05-22 Phytogen Life Sciences, Inc. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
US7202370B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
US20050192445A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-01 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel
CN1960721A (zh) 2004-03-05 2007-05-09 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7乳酰氧基取代的紫杉烷类
AU2006214498A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
BRPI0611954A2 (pt) * 2005-06-10 2009-04-28 Univ Florida State Res Found processos para a produÇço de compostos de anel fundido policÍclico
MX2007015597A (es) * 2005-06-10 2008-02-21 Univ Florida State Res Found Procesos para la preparacion del docetaxel.
BRPI0613568A2 (pt) * 2005-06-10 2012-03-20 Florida State University Research Foundation, Inc. Síntese de beta-lactama
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
GB0701523D0 (en) * 2007-01-26 2007-03-07 Chatham Biotec Ltd Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives
EP2276755A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES
WO2009137084A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Ivax Research, Llc Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
GB0907973D0 (en) 2009-05-08 2009-06-24 Modern Biosciences Plc Combination therapy
CA2781821A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Mapi Pharma Limited Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs
KR101941847B1 (ko) 2017-05-31 2019-01-25 석영숙 벽체용 단열재 고정구
KR101899248B1 (ko) 2017-05-31 2018-09-14 박웅준 슬라브 단열재 고정구
KR20190019653A (ko) 2017-08-18 2019-02-27 박웅준 벽체용 단열재 고정구

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
EP0400971A3 (en) 1992-01-02
CN1057049A (zh) 1991-12-18
FI102176B (fi) 1998-10-30
DE69032512D1 (de) 1998-09-03
BG61074B2 (bg) 1996-10-31
AU630696B2 (en) 1992-11-05
NZ233663A (en) 1992-09-25
FI102176B1 (fi) 1998-10-30
IE901707L (en) 1990-11-30
CN1064958C (zh) 2001-04-25
IL94426A (en) 1998-06-15
ES2122957T3 (es) 1999-01-01
NO174099B (no) 1993-12-06
US5175315A (en) 1992-12-29
CN1086512A (zh) 1994-05-11
CN1057082C (zh) 2000-10-04
JP2500198B2 (ja) 1996-05-29
DK0400971T3 (da) 1999-04-26
AU5515090A (en) 1990-12-20
JPH0830050B2 (ja) 1996-03-27
YU97590A (en) 1991-10-31
CA2016951A1 (en) 1990-11-30
CA2016951C (en) 1998-05-12
NO902404D0 (no) 1990-05-30
CA2214051C (en) 2001-09-25
CA2214051A1 (en) 1990-11-30
EG19555A (en) 1995-09-30
RU2097374C1 (ru) 1997-11-27
ZA903809B (en) 1991-03-27
NO174099C (no) 1994-03-16
PL163946B1 (pl) 1994-05-31
PT94187B (pt) 1996-08-30
HU903245D0 (en) 1990-10-28
ATE168997T1 (de) 1998-08-15
DE69032512T2 (de) 1999-03-25
IE62678B1 (en) 1995-02-22
PL285404A1 (en) 1991-02-11
HUT57199A (en) 1991-11-28
IL94426A0 (en) 1991-03-10
JPH0770057A (ja) 1995-03-14
FI902660A0 (fi) 1990-05-29
OA09740A (en) 1993-11-30
EP0400971B1 (en) 1998-07-29
PL164539B1 (pl) 1994-08-31
SG43234A1 (en) 1997-10-17
JPH0386860A (ja) 1991-04-11
NO902404L (no) 1990-12-03
MX9203429A (es) 1992-07-01
EP0400971A2 (en) 1990-12-05
RO111766B1 (ro) 1997-01-30
KR0130387B1 (ko) 1998-04-09
PT94187A (pt) 1991-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208003B (en) Process for producing taxol with beta-lactames
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
HU209299B (en) Process for producing taxol with utilizing oxazion
US5336785A (en) Method for preparation of taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
EP0568203B1 (en) Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
EP1193252B1 (en) Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides
KR100489865B1 (ko) 택산의반합성용중간체화합물및이의제조방법
JPH08508254A (ja) β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン
EP1948669B1 (en) New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
PL168497B1 (pl) Sposób wytwarzania taksolu