HU203767B - Process for producing 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-delta-16-steroides - Google Patents
Process for producing 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-delta-16-steroides Download PDFInfo
- Publication number
- HU203767B HU203767B HU874319A HU431987A HU203767B HU 203767 B HU203767 B HU 203767B HU 874319 A HU874319 A HU 874319A HU 431987 A HU431987 A HU 431987A HU 203767 B HU203767 B HU 203767B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkoxy
- formula
- hydrogen
- methoxy
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 tetrahydropyranyloxy Chemical group 0.000 claims description 38
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical compound O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 12
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOJWFSASQRGXET-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FOJWFSASQRGXET-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N 0.000 description 3
- MDHIWBNJNHUBJL-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 MDHIWBNJNHUBJL-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGXBKPPZWLWURH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=NCCO1 LGXBKPPZWLWURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 2
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- SFXCVENKTJMYCQ-RMVLVUPWSA-N (1S,2S,3S,5R,11S,12S,16S)-9-chloro-15-(2-methoxy-2,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl)-2,16-dimethylpentacyclo[9.7.0.02,8.03,5.012,16]octadeca-7,9,14-trien-6-one Chemical compound COC1OCC(C=2[C@]3(CC[C@@H]4[C@@]5(C)[C@H]6C[C@H]6C(=O)C=C5C(Cl)=C[C@H]4[C@@H]3CC=2)C)=N1 SFXCVENKTJMYCQ-RMVLVUPWSA-N 0.000 description 1
- QACYPHYJOCKOAX-ROFHDDJXSA-N (8'r,9's,10'r,13's,14's)-17'-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene] Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])=C1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC5(OCCO5)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC1 QACYPHYJOCKOAX-ROFHDDJXSA-N 0.000 description 1
- HNDHDMOSWUAEAW-UHFFFAOYSA-N (8alpha,9beta,10alpha,13alpha,14beta)-Androsta-4,6-dien-3-one Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C=CC4)C4C3CCC2=C1 HNDHDMOSWUAEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALRJIFFHRECIA-NKILSJRUSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])=C1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 DALRJIFFHRECIA-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- DUDAQJDZYHPJTG-QMPZHLKLSA-N (8s,9s,10r,11r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-ol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2[C@H](O)C[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DUDAQJDZYHPJTG-QMPZHLKLSA-N 0.000 description 1
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWHPENGIBCFKA-ASJRDEOFSA-N 4-[(8r,9s,10r,13s,14s)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-(methoxymethoxy)-2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COCOC1OCC(C=2[C@]3(CC[C@@H]4[C@@]5(C)CCC(=CC5=CC[C@H]4[C@@H]3CC=2)OC)C)=N1 NAWHPENGIBCFKA-ASJRDEOFSA-N 0.000 description 1
- OVAOXFFFJALWMM-MSGVZLSZSA-N 4-[(8r,9s,10r,13s,14s)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-phenylmethoxy-2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(CO1)=NC1OCC1=CC=CC=C1 OVAOXFFFJALWMM-MSGVZLSZSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HNDHDMOSWUAEAW-VMXHOPILSA-N androstadienone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HNDHDMOSWUAEAW-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrate Chemical compound O.NC LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N methoxymethanol Chemical compound COCO VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 17-(2-aIkoxi-3-oxazolin-4-iI)-deIta16-szteroidok előállítására.
A képletben az
A és B, illetve C gyűrű az (a), (b), (c) és (d) részképletű csoportokban szereplő helyettesítőket és kötésetet tartalmazhatja;
az (a) részképletben R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a (b) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelen levő kettős kötés,
Rí hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 tetrahidropiranil-oxi-csoport vagy az alkoxirészekben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, emellett R« hidrogénatom és a szaggatott vonal helyén nincs további kötés, vagy R3 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R4 hidrogén- vagy halogénatom és a szaggatott vonal helyén kötés van, vagy
R3 helyén 3,3-helyzetű 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoport is lehet, emellett
R4 hidrogénatom, a (c) részképletben a 6,7-helyzetű szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést képvisel,
Rj oxocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilén-ditiocsoportot,
Re hidrogénatomot vagy delta<6-vegyületek esetében halogénatomot jelent és utóbbi esetben az lalfa,2alfa-helyzetben metiléncsoport lehet, a (d) részképletben
R7 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Re hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Rio hidrogénatom, alfa- vagy béta-hidroxil-csoport,
R adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport.
Az (I) általános képletű új vegyületek értékes kiindulási anyagok 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidok előállítására (194 906 számú magyar szabadalmi leírás), és utóbbiak elsősorban gyógyászatilag hatásos kortikoszteroidok szintézisénél használhatók.
A találmány szerint az (I) általános képletű szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidot - az A, B és C gyűrűk a fent meghatározott (a), (b), (c) és (d) részképletben megnevezett helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatják, Rn 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport - formaldehiddel és adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanollal, benzil-alkohollal vagy 2-4 szénatomos alkenil-alkohollal reagáltatunk.
A (II) általános képletű 17-(izociano-szulfonil-metilén)-szteroidok előállítását a T/34 220 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.
A találmány szerinti eljárást célszerűen bázisos reakciókörülmények között végezzük.
A reakciót végezhetjük közömbös szerves oldószerben, amelyhez bázist adunk. Megfelelő szerves oldószer például a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, benzol, toluol, klór-benzol, dioxán, bisz(2-metoxi-etil)-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofiirán vagy ezek elegyei.
Az alkalmazható megfelelő bázisok a fémhidroxidok és kvatemer ammónium- és foszfónium-hidroxidok, előnyösen az alkálifém-hidroxidok, például kálium-hidroxid, továbbá kvatemer ammőnium-hidroxidok, például trietil-benzil-ammónium-hidroxid. Alkálifém-alkoholátok, például kálium-butoxid szintén használhatók. A reakciót 0-100 ’C-on, előnyösen 0-30 ’Con végezzük. Néha szükséges lehet, hogy a reakcióelegyhez katalizátort adjunk kvatemer ammóniumvagy foszfóniumsó formájában. Uyen katalizátorok például a trimetil-benzil-ammónium-halogenidek, trietil-benzil-ammónium-halogenidek, tetrabutil-ammónium-halogenidek, és alkil-triaril-foszfónium-halogenidek. Alkalmazhatók koronaéterek, így 15-korona-5 vagy 18-korona-6 is.
Fázistranszfer reakciókörülmények között is dolgozhatunk, vagyis egy szerves fázis és egy vizes fázis kétfázisú rendszerét is alkalmazhatjuk, amelyhez fázistranszfer-katalizátort adunk. A reakcióhőmérséklet 0-100 ’C, előnyösen 0-30 ’C.
A fázistranszfer reakciók általános ismertetése E. V. Dehmlov és S. S. Dehmlov (Phase Transfer Catalysis, Weinheim Chemie, 1988) művében található.
A szerves fázis képzésére megfelelő szerves oldószer például a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklóretán, benzol, toluol, klór-benzol és diklór-benzol. Általában olyan szerves oldószer használható, amely vízzel nem elegyedik, és amelyben a vegyületek oldódnak.
Vizes fázisként alkálifém-hidroxidok vizes oldatát, például 5-50%-os lítium-hidroxid-, nátrium-hidroxidvagy kálium-hidroxid-oldatot használhatunk.
Megfelelő fázistranszfer-katalizátorok a kvatemer ammónium- és foszfóniumsók, továbbá koronaéterek, például trimetil-benzil-ammóniutn-halogenidek, trietilbenzil-ammónium-halogenidek, tetrabutil-ammóniumhalogenidek, alkil-triaril-foszfónium- halogenidek, 15-korona-5 és 18-korona-6.
A formaldehidet formaiin, paraformaldehid vagy trioxán alakjában használhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroiddá hidrolizálható.
Számos eljárás ismeretes 17-oxo-szteroidokből kortikoszteroid oldallánc kialakítására [J. Org. Chem. 44, 1582 (1979); J. C. S. Chem. Comm. 1981,774,775 és 1982,551; Chem. Bér. 113,1184 (1980)].
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyűletek révén lehetőség van a 17-(hidroxi-acetil)-oldallánc kialakítása mellett deltaie-kettős kötés képzésére. A delta,6-kettős kötés lehetővé teszi a kortikoszteroidok hatékonyságát fokozó 16-metil-csoport egyszerű bevitelét.
A találmány szerinti eljárás részleteinek bemutatására a következő példák szolgálnak. A Triton B benzil-tri-21
HU 203 767 Β metil-ammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldat alakjában.
1. példa
3-Metoxi-17-(2-metoxi-3-oxaz0lin-4-il)-androszta-35,16-trién
a) 239 mg (0,5 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-3,5-diént 10 ml benzolban feloldunk. Ehhez az oldathoz 0(2 ml 40%-os vizes fonnalinoldatot, 0,2 ml metanolt, 15 mg benziltrietil-ammőnium-kloridot és 4 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 *C-on 1 órán át erélyesen keverjük, benzollal extraháljuk, II-ΠΙ aktivitású, 2 cm rétegvastagságú alumínium-oxidon szűrjük, 50 ml metilén-dikloriddal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 170 mg (90%) metoxi-oxazolin-vegyületet kapunk.
IR-spektrum (tisztán): 1655,1630 cm1.
’HMMR-spektmm (CDC13) δ: 0,8-2,7 (m), 1,0 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,08, 5,18 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 6,45 (m, 1H).
A kísérletet megismételjük, de a benzil-trietil-ammónium-klorid helyett tetrabutil-ammónium-tetrafluoro-borátot, tetraetil-ammónium-hidroxidot, 18-korona-6-ot és benzil-trietil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk. A kitermelések 93%, 83%, 53%, illetve 91%.
b) 240 mg 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenilszulfonil)-metilén]-androszta-3,5-dién tetrahidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában 0,2 ml formaiint és 0,6 ml Triton B-t adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá, és az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot egy réteg alumínium-oxidon szárítjuk és vákuumban bepároljuk 139 mg (83%) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület azonos az l.a példa szerintivel.
A kísérletet megismételjük, de a Triton B helyett 0,6 ml tetraetil-ammónium-hidroxidot (vízben) és 1 ml metanolt alkalmazunk. A kitermelés 92%.
A kísérletet megismételjük, de bázisként 2 g porított kálium-hidroxidot és katalizátorként tetrabutilammónium-tetrafluoro-borátot alkalmazunk. A kitermelés 92%.
A kísérletet megismételjük, de oldószerként 10 ml benzolt, bázisként 0,65 g porított kálium-hidroxidot és alkoholként 0,2 ml metanolt használunk. 1 órás keverés után a kitermelés 90%. Ha ebben a kísérletben metanol helyett etanolt alkalmazunk, azonos eredményt kapunk.
2. példa
3-Metoxi-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-19-ösztra-155(10),16- tetraén
461 mg (1 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-ösztra-l,3,5(10)-triént 20 ml benzolban feloldunk, az oldathoz 300 mg (10,0 mmól) paraformaldehidet, 0,4 ml metanolt, 23 mg (0,1 mmól) benzil-trietil-ammónium-kloridot és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át erélyesen keverjük, majd a szerves oldószeres fázist a vizes fázistól elválasztjuk, és az utóbbit 1*5 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos frakciókat Π-ΙΠ aktivitású alumínium-oxidon szűrjük és 100 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az oldószert lepárolva 3-metoxi-17-(2-metoxi-3-oxazolm-4-il)-19-ösztra-l,3,5(10),16-tetraént kapunk olaj alakjában.
3. példa
3-Metoxi-ll$-hidroxi-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3,5,16-trién
493 mg (1,0 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-liP-hidroxi-androszta-35-diént a 2. példában leírt módon reagáltatunk, azzal az eltéréssel, hogy a keverési idő 3/4 óra.
*HMMR spektruma (CDClj) δ: 0,7-2,9 (m), 1,23 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,61 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,40 (m, 1H).
4. példa la,2a.-Metilén-6-klór-17-(2’-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-4,6,16-trién-3-on
218 mg (0,43 mmól) la,2a-6-klór-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-4,6-dién-3-ont 8,6 ml benzolban feloldunk. A benzolos oldathoz egymás után 0,17 ml 40%-os formalint, 0,17 ml metanolt, 0,03 ml Triton B-t és 3,44 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 05 órán át keverjük. Ezután a két fázist szétválasztjuk és a vizes fázist 2*5 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos fázisokat alumínium-oxidon szűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. A terméket tovább tisztítjuk kromatográfiásan, toluolt és növekvő mennyiségben acetont használva. 94 mg metoxi-oxazolin-vegyületet kapunk, olvadáspontja 164-167 ’C. ,
IR-spektrum: 1655 (C3-0), 1630 QC-N)m 1060 (-COC-) cm1.
lHMMR spektruma (CDC1) δ: 0,7-1,0 (m, ciklopropil), 1,096 (s, 3H), 1,261 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 6,15 (m, 2H), 6,22 (m, 1H).
5. példa
35-(Etilén-ditio)-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta -4,16-dién
540 mg (1 mmól) 3,3-(etilén-ditio)-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-4-ént 20 ml benzolban feloldunk. Ezután az oldathoz egymás után 0,4 ml 40%-os formalint, 0,4 ml metanolt, β?4 ml Triton B-t és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 10 ml benzollal egyszer extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat Π-ΙΠ aktivitású alumínium-oxidon szűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. Az oldószert lepárolva 05 g oxazolinilvegyületet kapunk.
'HMMR-spektrum (CDC13) δ: 1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,33 (m, 7H), 4,3-4,9 (m, 2H), 553 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,59 (t, 1H).
HU 203 767 Β
6. példa
35-(Etilén-dioxi)-17-(2’-metoxi-3-oxazolÍn~4-il)-androszta-5,16-dién
507 mg (1 mmól) 3,3-(etilén-dioxi)-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-5-ént 20 ml benzolban feloldunk. Az oldathoz 0,4 ml 40%-os formaiint, 0,4 ml metanolt, 0,06 ml Triton B-t és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és benzollal kétszer mossuk. Az egyesített benzolos fázisokat Π-ΠΙ aktivitású, 3,5 cm rétegvastagságú alumínium-oxidon szűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. Az oldószert lepárolva 296 mg (72%) oxazolinilvegyületet kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Olvadáspont 154-157 ’C.
IR-spektrum (kloroformban): 1623 (1C-N),
1093 (-C-O-C-) cm- *.
‘HMMR-spektrum (CDClj) δ: 1,017 (s, 3H), 1,077 (s, 3H), 3,29,3,39 (2-s, 6H), 3,92 (s, 4H), 4,66 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,54 (t, 1H).
7. példa
3$-(2’-Tetrahidropiranil-oxi)-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-5,16-dién
570 mg (1,04 mmól) 3-(2’P-tetrahidropiranil-oxi)-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-5-ént 21 ml benzolban feloldunk, és az oldathoz 0,42 ml formalint, 0,42 ml metanolt, 0,062 ml Triton B-t és 8,3 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. A benzolos fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2·5 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos oldatokat ΙΙ-ΠΙ aktivitású alumíniumoxidon szűrjük és 100 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az oldószert lepárolva 330 mg oxazolinilvegyületet kapunk. ,
IR-spektrum (kloroformban): 1623 (7C-N), 1055, 1025 (-C-O-C-) cm1.
‘HMMR-spektrum (CDClj) & 1,017 (s, 3H), 5,30 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,48 (m, 1H).
8. példa
3-Metoxi-lla-hidroxi-17-(2’-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3 3,16-trién
496 mg (1 mmól) 3-metoxi-lla-hidroxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-3,5-dién 20 ml toluollal készített oldatához 300 mg (10 mmól) paraformaldehidet, 0,8 ml metanolt, 25 mg benzil-trietil-ammónium-kloridot és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 25 percig erélyesen keverjük, majd toluollal extraháljuk, Π-ΙΠ aktivitású alumínium-oxidon szűrjük, metilén-dikloriddal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 196 mg oxazolinilvegyületet kapunk.
IR-spektrum (kloroformban): 1653,
1623 ©C-CC-C-N) cm·.
‘HMMR-spektrum (CDClj) & 1,048 (s, 3H), 1,174 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,32 (t, 1H), 6,57 (m, 1H).
9. példa
3-Metoxi-6'klór-17-(2-meloxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-33,1 6-tirén g 3-metoxi-6-klór-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-3,5-diént 50 ml toluolban feloldunk, és az oldathoz 1 ml metanolt, 1 ml 40%-os formaiint, 75 mg benzil-trietil-ammónium-kloridot és 20 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, majd toluollal extraháljuk, Π-ΠΙ aktivitású alumínium-oxidon szűrjük, metilén-dikloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kitermelés 0,49 g.
IR-spektrum (kloroformban): 1643,
1619 CC-CC+N-CC) cm·.
•HMMR-spektrum (CDClj) δ: 1,047 (s, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,71 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 6,32 (t, 1H), 6,58 (t, 1H).
10. példa
3$-(Metoxi-metoxi)-17-(2’-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-5,16-dién
509 mg (1 mmól) 3P-(metoxi-metoxi)-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-5,16-diént a 9. példában leírt módon oxazolinilvegyületté alakítunk, azzal az eltéréssel, hogy az elegyet 35 percig keverjük. Akitermelés 193 mg.
•HMMR-spektrum (CDClj) & 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 3,33 (s, 7H), 4,65 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,53 (m, 1H).
11. példa
17-(2’-Metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-4,16-dién-3-on
200 mg 17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-4-én-3-ont metoxi-oxazolinil-vegyületté alakítunk az l.a példában leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 20 percig keverjük. A kitermelés 120 mg.
•HMMR-spektrum (CDClj) & 0,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 4,64 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,49 (m, 1H).
72. példa la-Metil-3-metoxi-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3 3,16-trién
Az oxazolinilvegyületet az 5. példában leírt módon állítjuk elő 982 mg (2 mmól) la-metil-3-metoxi-17[izociano-(p-metil-fenil-szuífonil)-metilén]-androszta-3,5-diénből kiindulva. A kitermelés 653 mg (83%).
IR-spektrum (kloroformban): 1628 (ZC-N),
1057 (-COC-) cm1.
•HMMR-spektrum (CDCh) & 0,78 (d, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,52 (m, 1H).
13. példa
3-Metoxi-17-(2’-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3 3,16-trién
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő többféle 3-metoxi-17-(izociano-41
HU 203 767 Β
-szulfonil-metilén)-androszta-3,5-dién-vegyületből, amelyeknél a szulfonilcsoporthoz különböző R-csoportok kapcsolódnak. így a következő eredményeket kapjuk:
R- -terc-C4H9 kitermelés 6%
-CH3 90%.
14. példa
3-Metoxi-17-(2’-allil-oxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3,5,16-trién
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő 477 mg α,β-telíteüen-izocianidból kiindulva és metanol helyett 05 ml (7 mmól) allil-alkoholt használva. A kitermelés 350 mg (86%).
IR-spektrum (nujolban): 1655,1630 cm1.
‘HMMR-spektrum (CDClj) δ: 0,8-2,8 (m), 1,0 (s, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,98, 4,18 (d, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 3,9-4,4 (m, 4H), 4,5-6,05 (m, 1H), 6,05-6,3 (m, 1H), 6,3-6,6 (m,lH).
Ugyanígy állítjuk elő a 3-metoxi-17-(2’-benzil-oxi3-oxazolin-4-il)-androszta-3,5,16-triént, de allil-alkohol helyett 1 ml (10 mmól) benzil-alkoholt használva. A kitermelés 52%, az olvadáspont 115—125 *C.
IR-spektrum (nujolban): 1630 (N-C) cm *. · ‘HMMR-spektrum (CDC13) δ: 0,8-2,8 (m), 1,06 (s), 3,58 (s, 3H), 4,55-4,9 (m, 4H), 4,65 (s), 5,1-5,4 (m, 2H), 6,15-6,45 (m, 1H), 7,34 (s, 5H).
Exakt tömeg 459,276 (számított: 459,277).
75. példa
3-Metoxi-17-(2’ -metoxi-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3,5,16-trién
239 mg (0,5 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-3,5-diént 75 ml benzolban feloldunk. Az oldathoz 100 mg (25 mmól) nátrium-hidroxidot 0,10 ml (05 mmól) 15-korona-5öt, 150 mg (5 mmól) paraformaldehidet és 0(1 ml metanolt adunk. Az elegyet 35 órán át keverjük, és a cím szerinti vegyületet a reakciókeverékből a szokásos módon izoláljuk. A kitermelés 96%.
IR-spektrum (nujolban): 1625 cm1.
‘HMMR-spektrum (CDClj) 8: 0,9-2,8 (m), 1,82 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 355 (s, 3H), 4,6-5,05 (m, 4H), 5,1-5,4 (m, 2H), 6,2-6,4 (m, 1H), 6,6-6,9 (m, 1H).
Metilén-diklorid és metanol keverékéből kristályosítva a tennék olvadáspontja 145-165 ’C.
Elemanalízis a C23HJJNO4 (413563) képletre: számított C-72,61, H-853, N-3,39%, talált C-72,3, H-8,7, N-3,4%.
Megjegyzés: metoxi-metanol képződik valószínűleg molekula formaldehid és 1 molekula metanol reakciója útján.
16. példa
3-Izobutoxi-l 7-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3,5,16-trién
520 mg (1 mmól) 3-izobutoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-3,5-diént a 9. példában leírtak szerint metoxi-oxazolinil-vegyületté alakítunk, azzal az eltéréssel, hogy fázistranszfer-katalizátorként tetrabutil-ammónium-tetrafluoro-borátot alkalmazunk. A kitermelés: 240 mg.
‘HMMR-spektrum (CDClj) δ: 0,95 ppm (d, 6H),
1,046 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,18 (t, 1H), 630 (t, 1H), 6,57 (t, 1H).
17. példa
3-Metoxi-9a-hidroxi-17-(2-metoxi-3-oxazoUnil-4-il)-androszta-3,5,16-trién
494 mg (1 mmól) 3-metoxi-9a-hidroxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metllén]-androszta-35-di -ént a 9. példában leírtak szerint metoxi-oxazolinil-vegyületté alakítunk. A kitermelés 170 mg.
‘HMMR-spektrum (CDClj) δ: 1,045 ppm (s, 3H),
1,146 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 358 (s, 3H), 4,70 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 5,31 (t, 1H), 6,30 (t, 1H), 6,57 (d, 1H).
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű 17-(2-alkoxi-3-oxazolin-4-il)-delta‘6-szteroidok előállítására - a képletben az A és B, illetve C gyúxű az (a), (b), (c) és (d) részképletű csoportokban szereplő helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatja;
az (a) részképletben R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a (b) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötés,
Rí hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 tetrahídropiranil-oxi-csoport vagy az alkoxirészekben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, emellett R* hidrogénatom és a szaggatott vonal helyén nincs további kötés, vagy R3 1-4 szénatomos alkoxicsoport, s R« hidrogén- vagy halogénatom és a szaggatott vonal helyén kötés van, vagy
R3 helyén 3,3-helyzetű 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoport is lehet, emellett
R4 hidrogénatom, a (c) részképletben a 6,7-helyzetű szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést képvisel,
Rj oxocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilén-ditiocsoportot,
Re hidrogénatomot vagy delta4Z-vegyületek esetében halogénatomot jelent és utóbbi esetben az lalfa,2alfa-helyzetben metiléncsoport lehet, a (d) részképletben
R7 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R« hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Rio hidrogénatom, alfa- vagy béta-hidroxil-csoport,
R adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidot - az A, B és C gyűrűk a fent meghatározott (a), (b), (c) és (d) részképletben megnevezett helyettesitőket és kötéseket tartalmazhatják, Ru 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicso5
HU 203 767 Β porttal szubsztituált fenilcsoport - formaldehiddel és egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkanollal, benzil- alkohollal, vagy egy 2-4 szénatomos alkenil-alkohollal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást bázisos körülmények között végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerben végezzük a reagál- 10 tatást, bázisként egy fémhidroxidot, fém-alkoholátot, vagy kvaterner ammónium- vagy foszfónium-hidroxidot alkalmazva.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez katalizátort 15 adunk egy kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsó vagy koronaéter formájában.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót fázistranszfer körülmények között végezzük
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formaldehidet vizes oldata vagy parafonnaldehid alakjában alkalmazzuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként 1-4 szénatomos alkanolt alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként metanolt vagy etanolt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83200618A EP0123736A1 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU203767B true HU203767B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=8190951
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841662A HU194906B (en) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | New process for producing 21-hydroxy-20-oxo-delta-16-steroides |
| HU874319A HU203767B (en) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Process for producing 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-delta-16-steroides |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841662A HU194906B (en) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | New process for producing 21-hydroxy-20-oxo-delta-16-steroides |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548749A (hu) |
| EP (2) | EP0123736A1 (hu) |
| JP (2) | JPS59206400A (hu) |
| KR (1) | KR860001470B1 (hu) |
| AT (1) | ATE71108T1 (hu) |
| AU (1) | AU567934B2 (hu) |
| CA (1) | CA1302401C (hu) |
| DE (1) | DE3485399D1 (hu) |
| DK (2) | DK166544B1 (hu) |
| ES (2) | ES8608536A1 (hu) |
| FI (1) | FI82059C (hu) |
| GR (1) | GR81987B (hu) |
| HU (2) | HU194906B (hu) |
| IE (1) | IE57392B1 (hu) |
| IL (1) | IL71659A (hu) |
| NO (1) | NO167512C (hu) |
| NZ (1) | NZ207986A (hu) |
| PT (1) | PT78504B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0123735A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| FR2677029B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one. |
| FR2677028B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one. |
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
| AU6087700A (en) * | 1999-07-15 | 2001-02-05 | Procter & Gamble Company, The | Nitrogen-containing steroid compounds and their use to regulate hair growth |
| US8569275B2 (en) | 2002-08-28 | 2013-10-29 | Harbor Therapeutics, Inc. | Steroids having 7-oxgen and 17-heteroaryl substitution |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE927029C (de) * | 1952-02-12 | 1955-04-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 16, 17-Oxydo-20, 21-ketolen der Pregnanreihe |
| US2963496A (en) * | 1957-06-05 | 1960-12-06 | Olin Mathieson | 9 alpha-halo-16-dehydro steroids of the pregnane series |
| US3056730A (en) * | 1961-06-14 | 1962-10-02 | Olin Mathieson | 21-hydroxylation of steroids |
| US3281415A (en) * | 1963-08-30 | 1966-10-25 | Upjohn Co | Steroidal delta16-20 (alpha and beta)-hydroperoxides |
| NL6801762A (hu) * | 1967-02-20 | 1968-08-21 | ||
| US3493563A (en) * | 1968-02-23 | 1970-02-03 | Squibb & Sons Inc | Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
| FR2493324B1 (hu) * | 1980-11-05 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | |
| FR2498607A1 (fr) * | 1981-01-29 | 1982-07-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus |
| US4460509A (en) * | 1981-08-19 | 1984-07-17 | Beth Israel Medical Center | Chemical synthesis |
-
1983
- 1983-04-29 EP EP83200618A patent/EP0123736A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-19 AU AU27135/84A patent/AU567934B2/en not_active Ceased
- 1984-04-26 IL IL71659A patent/IL71659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 KR KR1019840002248A patent/KR860001470B1/ko not_active Expired
- 1984-04-27 GR GR74530A patent/GR81987B/el unknown
- 1984-04-27 US US06/604,735 patent/US4548749A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 JP JP59086020A patent/JPS59206400A/ja active Granted
- 1984-04-27 AT AT84200596T patent/ATE71108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DE DE8484200596T patent/DE3485399D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-27 DK DK212384A patent/DK166544B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 PT PT78504A patent/PT78504B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 FI FI841680A patent/FI82059C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 HU HU841662A patent/HU194906B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 CA CA000453027A patent/CA1302401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-27 EP EP84200596A patent/EP0127216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 HU HU874319A patent/HU203767B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NZ NZ207986A patent/NZ207986A/xx unknown
- 1984-04-27 IE IE1039/84A patent/IE57392B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NO NO841701A patent/NO167512C/no unknown
- 1984-04-28 ES ES532031A patent/ES8608536A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553608A patent/ES8800262A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-01-08 JP JP4001727A patent/JPH0699470B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DK DK022292A patent/DK167443B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120214987A1 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| US6933383B2 (en) | Regioselective and stereoselective oxidation of fused ring systems useful for the preparation of aminosterols | |
| AU2001253427A1 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| IE62277B1 (en) | "9-Alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids" | |
| US5093502A (en) | 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids | |
| HU203767B (en) | Process for producing 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-delta-16-steroides | |
| EP0186948A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 17alpha-hydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid | |
| KR20050028907A (ko) | 스테로이드의 ｃ-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화 | |
| EP0532562A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10-g(b)-H-STEROIDEN. | |
| JPH0565293A (ja) | 心臓血管系に作用するステロイド化合物およびそれを含む薬剤 | |
| HU191199B (en) | Process for preparing new 17-/nitro-methylene/-androstenes | |
| HU198736B (en) | Process for producing 16-dehydro-20-oxopregnane derivatives | |
| HU194907B (en) | New process for producing 20-oxo-delta-16-steroides | |
| HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
| EP1339734B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl) benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen | |
| HU183086B (en) | Process for forming hydroxy-acetyl side chain of pregnane-type steroides | |
| EP1056769B1 (de) | 15-methyl-cyclopropanosteroide und verfharen zu ihrer herstellung | |
| JP2714392B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| Srivastava et al. | Temperature controlled stereospecific epoxidation of 5-adrosten-3β, 17β-diol diacetate. Preparation of 6α-and 6β-substituted androstane derivatives | |
| DE4018828A1 (de) | Verfahren zur herstellung c7-(alpha)-substituierter 8(alpha)- und 8ss-estra-1,3,5(10)-triene und c8-(alpha)-substituierter estra-1,3,5(10)-triene sowie neue zwischenprodukte fuer dieses verfahren | |
| WO2002101014A2 (en) | A process for making estra-4,9(10)-diene steroids | |
| JPS5919558B2 (ja) | ３−置換−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエンの製造法 | |
| HU196433B (en) | Process for producing new 20-amino-steroides | |
| HU217626B (hu) | 17,20-Epoxi-20-szubsztituált pregnánszármazékok és eljárás előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ROUSSEL UCLAF, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |