JPH06287200A

JPH06287200A - １７−（２−アルコキシ−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ１６−ステロイドの製造方法

Info

Publication number: JPH06287200A
Application number: JP4001727A
Authority: JP
Inventors: Leusen Albert M Van; マテェオスファンレエオセンアルベルト; Leusen Adriaan M Van; マリヌスファンレエオセンアドリアーン
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1992-01-08
Publication date: 1994-10-11
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: ATE71108T1; DK22292D0; IL71659A; ES532031A0; DK212384A; FI841680L; JPH053479B2; DK167443B1; ES8608536A1; HUT34217A; IE841039L; PT78504B; GR81987B; FI82059B; FI82059C; HU194906B; ES553608A0; NO841701L; DE3485399D1; JPH0699470B2

Abstract

(57)【要約】【構成】１７−（イソシアノ−スルホニル−メチレ
ン）−ステロイドとアルデヒド及びアルコールとを反応
させることを特徴とする１７−（２−アルコキシ−３−
オキサゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ステロイドの製
造方法。【効果】コルチコイドの製造に使用される２１−ヒド
ロキシ−２０−ケト−デルタ¹⁶−ステロイドの中間体で
ある１７−（２−アルコキシ−３−オキサゾリン−４−
イル）デルタ¹⁶−ステロイド、及びその製造方法を提供
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１７−（２−アルコキシ
−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ステロイ
ド及びその製造方法に関する。更に詳細には本発明は１
７−（イソシアノ−スルホニルメチレン）−ステロイド
とアルデヒド及びアルコールとの反応による１７−（２
−アルコキシ−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ
¹⁶−ステロイドの製造方法に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】１７−（イソシアノ−スルホニルメチレン）−
ステロイドの製造は同時出願の“１７−（イソシアノ−
スルホニルメチレン）−ステロイド及びそれらの製造方
法”の名称を有する出願明細書中に開示されていてその
技術内容は本明細書にも引用されるようにしてある。本
件出願においては１７−オキソステロイドへの１７−
（イソシアノスルホニルメチレン）−基の導入方法が記
載される。

【０００３】本発明方法は上記の１７−（イソシアノ−
スルホニルメチレン）−ステロイド（Ｉ）とアルデヒド
及びアルコールとの反応による１７−（２−アルコキシ
−３−オキサゾリン−４−イル）デルタ¹⁶−ステロイド
（II）の製造を指向する。本発明の１７−（２−アルコ
キシ−３−オキサゾリン−４−イル）デルタ¹⁶−ステロ
イドから製造される２１−ヒドロキシ−２０−ケト−デ
ルタ¹⁶−ステロイド（III)は当業界公知の方法による製
薬学的活性化合物、特にコルチコイド、の製造のために
使用され得る。

【０００４】

【化４】

【０００５】

【化５】

【０００６】

【化６】

【０００７】従って本発明の方法は１７−（イソシアノ
−スルホニルメチレン）−ステロイドとアルデヒド及び
アルコールとの反応を特徴とする。本発明方法で適切な
１７−（イソシアノ−スルホニルメチレン）ステロイド
は下記一般式

【０００８】

【化７】

【０００９】（但し式中Ｒ₁は水素原子又は炭素数１〜
４のアルキル基好ましくはメチル基を表し、或はＣ₁₀と
Ｃ₁，Ｃ₅又はＣ₉との間に二重結合が存在する場合に
はＲ₁は存在せず、Ｒ₂は水素原子又は炭素数１〜４の
アルキル基好ましくはメチル基を表し、Ｒ₃は炭素原子
数１〜１０のアルキル基、又は１以上のハロゲン原子、
炭素原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素原子数１〜
４のアルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
ル基又はナフチル基を表し、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは任意
に１個又は複数個の二重結合を有していて１個又は複数
個のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、ハロゲン原子
或はアルキル、アルキレン、アルコキシもしくはアルコ
キシアルコキシ基で置換され又は置換されず、そして１
個或は複数個のエポキシ基、メチレン基、アルキレンジ
オキシ、アルキレンジチオもしくはアルキレンエポキシ
チオ基でジ置換され又はジ置換されない）を有する。

【００１０】Ｒ₃がアルキル基を表すときに適切なアル
キル基は直鎖又は分枝鎖状の炭素原子数１〜１０のアル
キル基である。Ｒ₃がアリール基を表すときに適切なア
リール基はハロゲン原子、１個又は複数個のアルキル基
或はアルコキシ基で置換され又は置換されないフェニル
及びナフチル基であり、好ましくはフェニル、ｐ−メト
キシフェニル又はｐ−メチルフェニル基である。

【００１１】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個又は複数個の二
重結合を有し、該二重結合は好ましくはＣ₁及びＣ
₂間、Ｃ₃及びＣ₄間、Ｃ₄及びＣ₅間、Ｃ₅及びＣ₆
間、Ｃ₆及びＣ₇間、Ｃ₉及びＣ₁₀間、Ｃ₉及びＣ₁₁間
及び（又は）Ｃ₁₁及びＣ₁₂間に存在する。更に好ましく
は二重結合はＣ₄及びＣ₅間及び（又は）Ｃ₉及びＣ₁₁
間に存在する。

【００１２】２個或はそれ以上の数の二重結合が存在す
る場合には下記の系が特に好適である：Ｃ₃−Ｃ₄及び
Ｃ₅−Ｃ₆、Ｃ₄−Ｃ₅及びＣ₆−Ｃ₇、Ｃ₁−Ｃ₂及
びＣ ₄−Ｃ₅、Ｃ₁−Ｃ₂、Ｃ₃−Ｃ₄及びＣ₅−Ｃ₁₀
並びにＣ₁−Ｃ₂、Ｃ₄−Ｃ ₅及びＣ₆−Ｃ₇。好まし
くはＣ₉−Ｃ₁₁間にも又二重結合が存在する。環Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤがヒドロキシ基で置換されるときに適切な
基は３−、９−、１１−、１２−或は１４−ヒドロキシ
基であって好ましくは３−又は９−ヒドロキシ基であ
る。

【００１３】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアミノ基で置換され
るときに適切なアミノ基は３−アルキルアミノ基、好ま
しくは炭素原子数１〜４の該３−アルキルアミノ基、３
−ジアルキルアミノ基（但しアルキル基は同じか又は異
り、各アルキル基は好ましくは炭素原子数１〜４を有す
る）、又はアミノ基（但し窒素原子とアルキル基とは共
に好ましくは環原子数１〜８の複素環を形成し、該環は
酸素原子を有してもよい）である。特に好適なものはジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン及びモルホ
リンである。

【００１４】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが酸素原子で置換され
るときに該酸素原子がＣ₃、Ｃ₁₁又はＣ₁₂に存在するこ
とが好適である。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがハロゲン原子で
置換されるときに適当なハロゲン原子は６−、９−、又
は１１−フッ素、塩素又は臭素原子であって６−又は９
−フッ素或は塩素が好適である。

【００１５】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルキル基で置換さ
れるときに適切なアルキル基は１−、２−、６−、７−
又は１６−メチル基であって好ましくは１−或は６−メ
チルである。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシ基で置換
されるときに適切なアルコキシ基は炭素原子数１〜４の
３−、９−、１１−又は１２−アルコキシ、好ましくは
３−、９−或は１１−メトキシもしくはエトキシ基であ
る。

【００１６】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシアルコキ
シ基で置換されるときに適切な基は３−又は１１−メト
キシメトキシ、メトキシエトキシ或はテトラヒドロピラ
ニルオキシである。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがジ置換される
ときに適切な置換基はＣ₁及びＣ₂又はＣ ₉及びＣ₁₁に
おけるエポキシ基或はＣ₁及びＣ₂に付着するメチレン
基もしくは３，３−アルキレンジオキシ、３，３−アル
キレンジチオ又は３，３−アルキレンオキシチオ基であ
る。このアルキレン基は炭素原子数２又は３の該基であ
ることが好ましい。

【００１７】更に詳細には本発明はＲ₁とＲ₂とがメチ
ル基を表すか又はＲ₁が存在しない化合物に関連してお
り、該化合物はＣ₉においてハロゲン、特にフッ素、又
はヒドロキシで置換されＣ₁₁においてヒドロキシ又はケ
ト基で置換され、或は二重結合としての官能基を有する
か又はＣ₉及びＣ₁₁間にエポキシ基を有し、該基は当業
界公知の方法により既述の基へ転化され得るものであ
り、該化合物はＣ₃においてケト基を有し、Ｃ₁及びＣ
₂間に、及び（又は）Ｃ₄及びＣ₅間に二重結合を有
し、或はケト基へ転化可能の官能基と既述の二重結合と
を有する。

【００１８】本発明は上式IIの中間体１７−（２−アル
コキシ−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ス
テロイド及び該化合物の製法即ち１７−（イソシアノ−
スルホニルメチレン）−ステロイドとアルデヒド及びア
ルコールとの反応による製法に関する。この製法の工程
後に１７−（２−アルコキシ−３−オキサゾリン−４−
イル）−デルタ¹⁶−ステロイドが単離されて加水分解さ
れて２１−ヒドロキシ−２０−ケト−デルタ¹⁶−ステロ
イドが製造される。けれども上記の両反応を“１個の反
応容器による反応”に合併することが好適であることに
注目される。

【００１９】１７−（イソシアノ−スルホニルメチレ
ン）−ステロイドとアルデヒド及びアルコールとの反応
は塩基性条件下に遂行される。塩基が添加された不活性
有機溶剤中で上記反応を行う。適切な有機溶剤は塩化メ
チレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベン
ゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジオキサン、ビス−
（２−メトキシエチル）−エーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物であ
る。この反応の第一工程と第二工程とを一容器中の反応
において遂行するので同一溶剤中で加水分解が行われる
ための同一溶剤の使用が好ましい。

【００２０】使用可能の適切な塩基は金属水酸化物及び
第４級アンモニウム並びに水酸化ホスホニウムであり、
好ましくは水酸化アルカリ例えば水酸化カリ、第４級水
酸化アンモニウム例えばトリエチルベンジルアンモニウ
ムヒドロキシドである。アルカリアルコレートとして例
えばカリウムブトキシドを使用し得る。反応を０〜１０
０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行う。屡々第４級
アンモニウム塩又はホスホニウム塩の形の触媒、例えば
トリメチルベンジルアンモニウムハロゲニド、トリエチ
ルベンジルアンモニウムハロゲニド、テトラブチルアン
モニウムハロゲニド及びアルキルトリアリールホスホニ
ウムハロゲニドの反応混合物への添加が必要である。１
５−クラウン−５又は１８−クラウン−６としてクラウ
ンエーテルも又使用され得る。

【００２１】適切な反応条件は又相転移条件であって即
ち有機層と水層との二相系であり、この系に対し相転移
触媒の塩の或量が添加される。反応は０〜１００℃、好
ましくは０〜３０℃の温度下に行われる。相転移反応の
一般的概説のための文献（E. V. Dehmlov and S. S. De
hmlov, Phase Transfer Catalysis, Weinheim Chemie,
１９８０）を参照されたい。

【００２２】有機層形成のための適切な有機溶剤は塩化
メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベ
ンゼン、トルエン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼ
ンである。一般に水とは混合されず関連化合物を溶かす
すべての有機溶剤を使用し得る。適切な水相はアルカリ
金属水酸化物の水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムの５〜５０％溶液であ
る。適切な相転移触媒は第４級アンモニウム塩及びホス
ホニウム塩並びにクラウンエーテル例えばトリメチルベ
ンジルアンモニウムハロゲニド、トリエチルベンジルア
ンモニウムハロゲニド、テトラブチルアンモニウムハロ
ゲニド、アルキルトリアリールホスホニウムハロゲニ
ド、１５−クラウン−５及び１８−クラウン−６であ
る。

【００２３】本法の反応に用いられ得るアルデヒドの例
はアリールアルデヒド、アルキルアルデヒド及びホルム
アルデヒドである。適切なアルデヒドは１個又は複数個
のハロゲン原子又はアルキル或はアルコキシ基で任意に
置換されたフェニル基を有するフェニルアルデヒド、ア
ルキルアルデヒド（但しアルキル基は１〜４個の炭素原
子を有し、１個又は複数個のハロゲン原子或はアルコキ
シ基で任意に置換されている）である。好適なアルデヒ
ドはベンズアルデヒド、アセトアルデヒド及びホルムア
ルデヒドであって更に好ましくはホルムアルデヒドであ
る。ホルムアルデヒドをホルマリン（水溶液）として、
パラホルムアルデヒドとして又はトリオキサンとして使
用する。

【００２４】適切なアルコールはアルキルアルコール及
びアリールアルキルアルコールである。好適なアルキル
アルコールはＣ₁〜Ｃ₆アルコール例えばメタノール、
エタノール及びアリルアルコールである。アルコキシア
ルキルアルコール例えばメトキシメタノールも又使用さ
れ得る。好ましいアリールアルキルアルコールはベンジ
ルアルコールである。一般に反応を妨害しないすべての
アルコールが使用可能である。好ましくはメタノール又
はエタノールを使用する。

【００２５】オキサゾリニル化合物の２１−ヒドロキシ
−２０−ケト−デルタ¹⁶−ステロイドへの加水分解は有
機溶剤中で酸性水溶液使用下に遂行され得る。適切な有
機溶剤は例えばジエチルエーテル、メタノール及びテト
ラヒドロフランである。適切な酸は強酸例えば塩酸、硫
酸及びリン酸の希釈物である。酢酸及び義酸も又使用可
能である。

【００２６】オキサゾリニル基のみならず、ステロイド
骨格に結合する他の基も又加水分解されることが屡々観
察されている。これらの基は保護基の作用を有するもの
であり得る〔同時出願の“１７−（イソシアノ−スルホ
ニルメチレン）−ステロイド及びそれらの製造方法”の
出願明細書記載の保護基を参照されたい〕。

【００２７】

【実施例】下記の諸例によって本発明を説明する。下文
中においてＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、トライトン
（Triton) Ｂ＝ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド（メタノール中４０％溶液）である。

【００２８】例１ａ３−メトキシ−１７−（２−メトキシ−３−オキサゾリ
ン−４−イル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン
の製造３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニル−メチレン）アンドロスタ−３，５−ジエ
ン（２３９mg，０．５mmol）を１０mlのベンゼンにとか
した。この溶液に対しホルマリン（４０％水溶液の０．
２ml）、メタノール（０．２ml）、ベンジルトリエチル
アンモニウムクロリド（１５mg）及び５０％NaOH水溶液
（４ml）を加えた。この混合物を２０℃に１時間激しく
攪拌した。ベンゼンによる抽出、 Al₂O₃（活性度II−II
I ；２cmの層）による濾過、次いで塩化メチレンによる
洗浄及び真空蒸発の結果メトキシオキサゾリン（１７０
mg，９０％）を与えた。 IR (neat) 1655 ，1630cm^-1；
¹H NMR ：（CDCl₃) delta0.8-2.7 (m), 1.0 (s, 6H),
3.27 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.62 (m, 2H), 5.08, 5.
18 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 6.45 (m, 1H)。

【００２９】ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
の代りにテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレ
ート、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、１８−
クラウン−６及びベンジルトリエチルアンモニウムヒド
ロキシドを使用して上記の操作を繰返した。収率は夫々
９３％、８３％、５３％及び９１％であった。

【００３０】例１ｂ２１−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，２
０−ジオンの製造前項で得られたメトキシオキサゾリン（１７０mg，０．
４５mmol）を８％H₂SO ₄（２．５ml）及び１０mlＴＨＦ
の混合物中に溶かした。周囲温度に１８時間放置した後
に水（１０ml）を加えた。２０℃で真空蒸発してＴＨＦ
を除去し、その後に沈殿固体を集め水洗し乾燥した。収
量１４９mg（９０％；イソシアニドにもとづく計算）、
m.p. ２１５−２２０℃・（分解；アセトン／石油エー
テル４０−６０℃）；（alpha)²⁰+145° (c 1.0, CHCl
₃)； IR (Nujol) 3350 (OH), 1665(C=O), 1620 (C=C)
；¹H NMR （CDCl₃)： delta 0.8-2.7 (m), 1.0 (s, 3
H), 1.2 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 5.65
(s, 1H), 6.68 (m, 1H) ；Mass ： M⁺328 （計算値３
２８）；（文献： Allen and Bernstein ,J. Amer. Ch
em. Soc.７７，１０２８（１９７５）， m.p. ２２７−
２３２℃）。

【００３１】例１ｃ３−メトキシ−１７−（２−メトキシ−３−オキサゾリ
ン−４−イル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン
の製造３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン
（２４０mg）のＴＨＦ溶液に対しＮ₂気中でホルマリン
（０．２ml）及びトライトンＢ（０．６ml）を加えた。
１５分間の攪拌の後に水を加え、この混合物を塩化メチ
レンで抽出した。酸化アルミ層上で乾燥し真空蒸発する
と表記化合物が得られた（１３９mg，８３％）。この化
合物は例１ａ記載のものと同じであった。トライトンＢ
の代りにテトラエチルアンモニウムヒドロキシド（水中
０．６ml）及びメタノール（１ml）を用いて本例の操作
を繰返した。収率：９２％。ＫＯＨ（粉末状，２ｇ）を
塩基として使用しこの操作を繰返した。触媒としてテト
ラブチルアンモニウムテトラフルオロボレートを用い
た。収率：９２％。溶剤としてベンゼン（１０ml）、塩
基としてＫＯＨ（粉末状０．６５ｇ）、及びメタノール
を使用してこの操作を繰返した。収率（１時間攪拌
後）：９０％。メタノールの代りにエタノールを用いて
も同じ結果が得られる。

【００３２】例１ｄ２１−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，２
０−ジオンの製造３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン
（２３９mg）をチッ素気流中で１０mlのＴＨＦにとかし
た。ホルマリン（３６％，０．２ml）、メタノール
（０．２ml）及び粉末状ＫＯＨ（０．８ｇ）を加えた。
１５分間攪拌の後にこの溶液を濾過した。硫酸（４Ｎ，
１．５ml）を加えてから２０時間攪拌した。水（１０m
l）を加えＴＨＦを真空蒸発した。残留物を濾過して白
色固体を乾燥した。表記化合物の収量は１２３mg（７５
％）であった。メタノール（０．２ml）の代りにエタノ
ール（０．２ml）を使用して同じ反応操作を繰返した。
収量：１４６mg（８９％）。

【００３３】例２３−メトキシ−２１−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグ
ナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−オ
ンの製造３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン（４６１mg，１mmol）のベンゼン（２０ml）
中の溶液に対しパラホルムアルデヒド（３００mg，１
０．０mmol）、メタノール（０．４ml）、ベンジルトリ
エチル−アンモニウムクロリド（２３mg，０．１mmol）
及び５０％NaOH水溶液（８ml）を加えた。この混合物を
１時間激しく攪拌してから有機溶剤相を水相から分別
し、５mlのベンゼンで１回水相を抽出した。双方のベン
ゼンフラクションを合併し Al₂O₃（活性度II−III ）上
で濾過してから塩化メチレン（１００ml）で洗った。溶
剤蒸発後に３−メトキシ−１７−（２−メトキシ−３−
オキサゾリン−４−イル）−１９−ノル−エストラ−
１，３，５（１０），１６−テトラエンが油状物として
得られた。これ以上操作を加えることなく、このオキサ
ゾリニル化合物を１５mlのＴＨＦ及び５mlの８％H₂SO₄
にとかすことによって加水分解した。室温に１８時間貯
蔵した後にＴＨＦを２０℃で真空蒸発した。残留固形物
を集め水洗し乾燥した。収量３００mg（９２％）、 m.
p. １２０−１４２℃。エーテル／石油エーテル（１：
４）から４０〜６０℃で二回再結した後の製品の融点は
１４４−１４６℃であった。（alpha)²⁰+81 (c 1.00 C
HCl₃) ； IR (Nujol) 3550 (OH), 1670(C=O), 1620(C=
C), 1590 (Ar)cm^-1；¹H NMR （CDCl₃)： delta 0.9-3.
6 (m), 0.95 (s) ,3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.53,
6.65, 6.71, 7.02, 7.12, (m, 4H) ；分析：計算値：C
₂₁H₂₆O₃ (326.44) として： C 77.27, H 8.03；実
験値： C 77.1, H 8.1。

【００３４】例３２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，
１６−トリエン−３，２０−ジオンの製造例２記載のよ
うにして（但し第一反応工程の際にベンゼン溶液を半時
間攪拌した点が相違する）１７−（イソシアノ−ｐ−メ
チルフェニルスルホニルメチレン）−アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オン（４６１mg，１．０mmole)を
ヒドロキシアセチル化合物へ転化させた。収率８３％、
m.p. １５５−１６８℃。エーテルから２回再結後の製
品の融点は１６２−１７４℃であった。（alpha)²⁰+92.
5 (c 1.00, CHCl₃) ； IR (Nujol) ：3500 (OH), 1665
(C=O), 1630, 1610, 1590 (C=C) cm^-1； ¹H NMR（CDC
l₃)： 0.8-2.7 (m), 1.00 (s) , 1.25 (s), 3.25 (br,
1H), 4.40(s, 2H), 5.95-6.10 (m, 2H), 6.21, 6.23
(d, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H) ；分析：計算値：〔 C₂₁H₂₆
O₃(326.439) として〕： C 77.27, H 8.03；実験
値： C 76.7, H 8.1％。

【００３５】相転移反応（第一反応工程）の攪拌時間以
外には条件を同じくしてこの反応操作を繰返した。攪拌
１時間の場合には収率７０％、攪拌２時間の場合には収
率５２％という結果であった。

【００３６】例４２１−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１），１６−ト
リエン−３，２０−ジオンの製造例２記載と同様にして３−メトキシ−１７−（イソシア
ノ−ｐ−メチルフェニルスルホニル−メチレン）−アン
ドロスタ−３，５，９（１１）−トリエン（４７５mg，
１．０mmol）をヒドロキシアセチル化合物へ転化させ
た。収率３００mg，９３％， m.p. １８０−１９３℃。
塩化メチレン／エーテル（２：７）から２回再結した後
の製品の融点は２０５−２０８℃であった。（alpha)²⁰
+204°(c 1.00 CHCl₃).IR (Nujol)： 3510 (OH), 16
75(C=O), 1620, 1595 (C=C), 1100cm^-1.¹H NMR（CDCl₃)
delta 0.7-3.3 (m), 0.90 (s) , 1.37 (s), 3.06
(s), 4.38(s, 2H), 5.30-5.60 (m, 2H), 5.27 (s), 6.5
5-5.80 (m, 1H).（文献： J. Amer. Chem. Soc.７７，
１０２８（１９５５）； m.p. ２０４−２０９及び m.
p. ２１５−２１８，（alpha)²⁰+194°(c 1.0, CHC
l₃)）。

【００３７】例５１１−ベータ−２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１６
−ジエン−３，２０−ジオンの製造例２記載のようにして（但し第一反応工程での攪拌時間
が３／４時間であった点が相違する）３−メトキシ−１
７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニル−メ
チレン）−１１−ベータ−ヒドロキシアンドロスタ−
３，５−ジエン（４９３mg，１．０mmol) をヒドロキシ
アセチル化合物へ転化させた。粗製品収量２３３mg（６
８％）。アセトン−エーテル（１：３）からの結晶化の
後の m.p.１４８°−１５３℃，（alpha)²⁰+198°(c 1.
0, CHCl₃)； IR (Nujol) 3500 (OH), 1690(C=O), 1655
(br, C=C+C=O)cm^-1；¹H NMR（CDCl₃) delta 0.75-2.9
(m), 1.25 (s), 1.46 (s), 3.0-3.7(m, 2H), 4.37 (b
r. s, 3H), 5.57 (s, 1H), 6.48-6.72 (m, 1H)；〔文献
J. Amer. Chem. Soc.７７，１０２８（１９５５）；
m.p. １５４−１５６℃，（alpha)²⁰+200°(c 0.47, C
HCl₃)〕。

【００３８】CH₂Cl₂を用いる洗浄を更に行えば収量を改
善することが観察された。中間体３−メトキシ−１１−
ベータ−ヒドロキシ−１７−（２−メトキシ−３−オキ
サゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５，１６−ト
リエンの¹H NMR：（CDCl₃)：delta 0.7-2.9 (m), 1.23
(s, 3H), 1.28 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.48 (s,3H),
4.25 (s, 1H), 4.61 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 6.13
(m, 1H), 6.40 (m, 1H)。

【００３９】例６９−アルフア−フルオロ−１１−ベータ−２１−ジヒド
ロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，２０−ジオン
の製造例２の記載のようにして３−メトキシ−９−アルフア−
フルオロ−１１−ベータ−ヒドロキシ−１７−（イソシ
アノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチレン）アンド
ロスタ−３，５−ジエンをヒドロキシアセチル化合物へ
転化させた。収率７１％。４０〜６０℃においてCH₂Cl₂
−石油エーテル（１：１）から結晶化させた後の m.p.
１７５−１８６℃，（alpha)²⁰+165℃(c 0.9, CHCl₃)；
IR (Nujol) 3500 (OH), 1670cm^-1(br, C=O) ；¹H NM
R （CDCl₃) delta 0.7-3.7 (m), 1.23 (s), 1.57
(s), 4.17 (br. s, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.70 (s, 1H),
6.55-6.80 (m, 1H) ；文献ＵＳ 2,963,496 （この
化合物を開示するが物理常数の記載はない）。

【００４０】例７２１−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，１
１，２０−トリオンの製造例２記載の通りにして（但し第一工程での攪拌時間が１
５分間であった点が相違する）３−メトキシ−１７−
（イソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニル−メチレ
ン）アンドロスタ−３，５−ジエン−１１−オン（４９
１mg，１．０mmol) をヒドロキシアセチル化合物へ転化
させた。収量２５０mg（７３％），CH₂Cl₂／エーテルか
ら再結した後の m.p. ２１３−２１８℃，（alpha)²⁰+2
35°(c 1.00, CHCl₃) ； IR (Nujol), 3420 (OH), 171
0, 1675 (C=O), 1625(C=C) cm ^-1； ¹H NMR（CDCl₃) de
lta 0.8-3.5 (m), 0.91 (s), 1.40 (s), 4.41, 4.48
(d. 2H), 5.68 (s, 1H), 6.64-6.83 (m, 1H) ；文献 J.
Amer. Chem. Soc.７７，１０２８，（１９５５） m.p.
２２３−２２８℃．，（alpha)²⁴+236°(c 1, CHCl₃)
。

【００４１】例８ａ１−アルフア，２−アルフア−メチレン−６−クロロ−
１７−（２′−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イ
ル）アンドロスタ−４，６，１６−トリエン−３−オン
の製造１−アルフア，２−アルフア−６−クロロ−１７−（イ
ソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチレン）ア
ンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（２１８mg，
０．４３mmol）を８．６mlのベンゼンにとかした。この
ベンゼン溶液に対し順次に０．１７mlの４０％ホルマリ
ン、０．１７mlのメタノール、０．０３mlのトライトン
Ｂ及び３．４４mlのNaOH水溶液（５０％）を加えた。こ
の混合物を室温で半時間だけ攪拌してから二層を分別し
水層を５mlのベンゼンで２回洗った。ベンゼン層（複
数）を合併し Al₂O₃上で濾過してから塩化メチレンで洗
った。トルエン及びアセトンの増量を用いるクロマトグ
ラフィにより更に精製した後に９４mgのメトキシ−オキ
サゾリン化合物を得た。

【００４２】m.p. １６４−１６７℃； IR 1655 (C(3)=
O), 1630(C=N), 1060 (COC)cm^-1；¹H NMR（CDCl₃) del
ta 0.7-1.0 (m, シクロプロピル), 1.096 (s, 3H),
1.261 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.65 (m, 2H), 6.15
(m, 2H), 6.22 (m, 1H) 。

【００４３】例８ｂ１−アルフア，２−アルフア−メチレン−６−クロロ−
２１−ヒドロキシ−プレグナ−４，６，１６−トリエン
−３，２０−ジオンの製造例８ａに従って製造されたメトキシオキサゾリニル化合
物を８mlのＴＨＦにとかしてから３mlの２ NH₂SO₄を加
えた。この混合物を室温下に１６時間貯蔵した。 NaHCO
₃（５４０mg，６mmol）及び或量の水の添加後にＴＨＦ
を蒸発し除去した。残留固形物を集め水洗し乾燥した。
かようにして５７mgのヒドロキシアセチル化合物を得
た。

【００４４】m.p. １７５−１７８℃； IR (CHCl₃) 164
8, 1665 (C³=O_,C²⁰=O), 1588, 1608(C=C) cm^-1；¹H N
MR （CDCl₃) delta 1.030 (s, 3H), 1.258 (s, 3H),
3.1 (s, br, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.18 (m, 2H), 6.77
(m, 1H)。

【００４５】例９ａ３，３−エチレンジチオ−１７−（２−メトキシ−３−
オキサゾリン−４−イル）−アンドロスタ−４，１６−
ジエンの製造３，３−エチレンジチオ−１７−（イソシアノ−ｐ−メ
チルフェニルスルホニルメチレン）アンドロスタ−４−
エン（５４０mg；１mmol）を２０mlのベンゼンにとか
し、次に０．４mlのホルマリン（４０％）、０．４mlの
メタノール、０．４mlのトライトンＢ及び８mlの５０％
NaOH溶液を順次に加えた。この混合物を室温で２０分間
攪拌した。水で希釈してからベンゼン層を分別した。水
層を１０mlのベンゼンで一回抽出した。ベンゼン溶液を
集めてこれを Al₂O₃（活性度II−III ）上で濾過しCH₂C
l₂で洗った。溶剤蒸発後に０．５ｇのオキサゾリニル化
合物を得た。¹H NMR （CDCl₃)： delta 1.01 (s, 3
H), 1.07 (s, 3H), 3.33 (m,7H), 4.3-4.9 (m, 2H), 5.
53 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (t, 1H)。

【００４６】例９ｂ３，３−エチレンジチオ−２１−ヒドロキシプレグナ−
４，１６−ジエン−２０−オンの製造例９ａの操作に従って製造されたオキサゾリニル化合物
（５００mg）を１０mlのＴＨＦ及び２．５mlのH₂SO
₄（８％）中にとかした。この混合物を２２時間室温下
に貯蔵してから水（１０ml）を加えＴＨＦを減圧下に蒸
発して除いた。２８０mgのヒドロキシアセチル化合物を
得た。m.p.２０６−２１０℃（褐変）：IR (CHCl₃)： 3
475(OH), 1665 (C=O), 1586(delta¹⁶）cm^-1；¹H NM
R （CDCl ₃)： delta 0.95 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 3.
32 (s, 4H), 4.46 (s, 2H), 5.50(s, 1H), 6.76 (t, 1
H)。

【００４７】例１０ａ３，３−エチレンジオキシ−１７−（２′−メトキシ−
３−オキサゾリン−４−イル）−アンドロスタ−５，１
６−ジエンの製造３，３−エチレンジオキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−
メチルフェニル−スルホニルメチレン）アンドロスタ−
５−エン（５０７mg，１mmol）を２０mlのベンゼンにと
かし、次いで０．４mlのホルマリン（４０％）、０．４
mlのメタノール、０．０６mlのトライトンＢ及び８mlの
５０％NaOH水溶液を加えた。この反応混合物を室温で半
時間攪拌した。次に水層を分けベンゼンで２回洗った。
ベンゼン層を合併し Al₂O₃（活性度II−III 、層厚３．
５cm）上で濾過しCH₂Cl₂で洗った。溶剤を蒸発すると２
９６mg（７２％）のオキサゾリニル化合物（白色固体）
が得られた。m.p.１５４−１５７℃．IR (CHCl₃) 1623
(C=N), 1093(C-O-C) cm ^-1, ¹H NMR（CDCl₃) delta
1.017 (s, 3H) 1.077 (s, 3H), 3.29, 3.39 (2 ×s,
6H),3.92 (s, 4H), 4.66 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 6.27
(m, 1H), 6.54 (t, 1H)。

【００４８】例１０ｂ２１−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，２
０−ジオンの製造例１０ａの操作で製造されたオキサゾリニル化合物（２
２２mg）を１５mlのＴＨＦにとかしてから４．５mlの２
N H₂SO₄を加え、この溶液を１６時間室温に保存した。
ＴＨＦを蒸発して残留固体を水洗した。減圧下に乾燥す
ると１７８mgの物質が得られた。しかし加水分解は不充
分であった。そこでＴＨＦ中で４N H₂SO ₄を用いる反応
を続行して純ヒドロキシアセチル化合物（１６２mg，９
２％）が得られた。ＩＲ及びＮＭＲの値は例１ｂで得ら
れた値と同じであった。

【００４９】例１１ａ３−ベータ−（２′−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１７−（２−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イル）
アンドロスタ−５，１６−ジエンの製造３−（２′−ベータ−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメ
チレン）アンドロスタ−５−エン（５７０mg，１．０４
mmol）を２１mlのベンゼンにとかしてからホルマリン
（０．４２ml）、メタノール（０．４２ml）、トライト
ンＢ（０．０６２ml）及びNaOH水溶液（５０％；８．３
ml）を加えた。この反応混合物を２５分間室温で攪拌し
た。ベンゼン層を分け水層を５mlずつのベンゼンで２回
洗った。ベンゼン溶液を合併し Al₂O₃（活性度II−III
）上で濾過し１００mlのCH₂Cl₂で洗った。溶剤蒸発後
にオキサゾリニル化合物が得られた（３３０mg）。 IR
(CHCl₃), 1623(C=N), 1055, 1025 (C-O-C) ；¹H NMR
（CDCl₃) delta 1.017 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 6.22
(m, 1H), 6.48 (m, 1H)。

【００５０】例１１ｂ３−ベータ−２１−ジヒドロキシプレグナ−５，１６−
ジエン−２０−オンの製造例１１ａに従って製造されたオキサゾリニル化合物（１
５２mg，０．２７mmol）を１２mlのＴＨＦにとかしてか
ら３．５mlの４N H₂SO₄ を加えた。室温に２０時間貯蔵
した後に NaHCO₃（１．３５９ｇ，１６mmol）と水（２
５ml）とを加えた。ＴＨＦを蒸発し残留固体を集めて水
洗し乾燥した。トルエン−アセトン（９：１）を用いる
コラム純化法により６４mgの純粋なヒドロキシアセチル
化合物が得られた。m.p.１９４−１９７℃（褐変温度１
８７℃）； IR (CHCl₃) 3610, 3470 (OH),1666 (C²⁰=
O), 1585 (C=C)cm ^-1；¹H NMR （CDCl₃) delta 0.9
6 (s, 3H),1.03 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.35 (m, 1
H), 4.33 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.74 (C¹⁶H) 。

【００５１】例１２ａ３−メトキシ−１１−アルフア−ヒドロキシ−１７−
（２′−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イル）アン
ドロスタ−３，５，１６−トリエンの製造トルエン（２０ml）中の３−メトキシ−１１−アルフア
−ヒドロキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン
（４９６mg，１mmol）の溶液に対しパラホルムアルデヒ
ド（３００mg，１０mmol）、メタノール（０．８ml）、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２５mg）及
び５０％NaOH水溶液（８ml）を加えた。この混合物を２
５分間激しく攪拌した。トルエン抽出、 Al₂O₃（活性度
II−III ）上の濾過、次に塩化メチレン洗浄及び真空蒸
発を施してオキサゾリン（１９６mg）を得た。 IR (CHC
l₃) 1653, 1623 (C=C, C=N) cm^-1；¹H NMR （CDCl₃)
delta 1.048 (s, 3H), 1.174 (s, 3H), 3.35 (s, 3H),
3.57 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 5.14
(s, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.32 (tr, 1H), 6.57 (m, 1
H)。

【００５２】例１２ｂ１１−アルフア−２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１
６−ジエン−３，２０−ジオンの製造例１２ａに従って製造されたオキサゾリニル化合物（９
８mg）を５mlのＴＨＦにとかしてから１．２５mlの４ N
H₂SO₄を加えた。室温に２０時間貯蔵した後に５mlの水
を加えた。ＴＨＦを蒸発し残留物を集めた。収量６９m
g。 IR (CHCl₃),3598 (OH), 3470 (OH), 1660 (C=O), 1
615, 1589 (C=C) cm^-1；¹H NMR （CDCl ₃) delta 0.9
96 (s, 3H), 1.271 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.48 (s,
2H), 5.77 (s, 1H), 6.80 (tr, 1H)。

【００５３】例１３ａ３−メトキシ−６−クロロ−１７−（２−メトキシ−３
−オキサゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５，１
６−トリエンの製造トルエン（５０ml）中の３−メトキシ−６−クロロ−１
７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチ
レン）アンドロスタ−３，５−ジエン（１ｇ）の溶液に
対し１mlのメタノール、１mlのホルマリン（４０％）、
７５mgのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び
２０mlのNaOH水溶液（５０％）を加えた。この混合物を
１．５時間周囲温度下に激しく攪拌した。トルエン抽
出、 Al₂O₃（活性度II−III ）上の濾過、それに続く塩
化メチレン洗浄及び蒸発を施してオキサゾリンを得た。
収量０．４９ｇ。 IR (CHCl₃) ： 1643, 1619 (C=C+N=
C) cm ^-1；¹H NMR （CDCl₃) delta 1.047 (s, 6H),
3.36 (s, 3H), 3.65 (s, 3H),4.71 (m, 2H), 5.67 (s,
1H), 6.32 (tr, 1H), 6.58 (tr, 1H)。

【００５４】例１３ｂ３−メトキシ−６−クロロ−２１−ヒドロキシプレグナ
−３，５，１６−トリエン−２０−オンの製造例１３ａに従って製造されたオキサゾリニル化合物（４
００mg）を２０mlのＴＨＦにとかしてから更に５mlのＴ
ＨＦを加えた。周囲温度に１８時間貯蔵した後に２０ml
の水を加えた。ＴＨＦを蒸発させて得られた物質を塩化
メチレンで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。トルエ
ンを用いるコラム純化法により１２０mgの純粋なヒドロ
キシアセチル化合物を得た。m.p.１５８−１６０℃； I
R (CHCl₃) 3471 (OH), 1670 (C=O) 1645, 1620,158
8 (C=C)cm^-1； NMR (CDCl₃) delta 0.983 (s, 3H),
1.044 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.48 (s, 2H), 5.66 (s,
1H), 6.78 (tr, 1H) 。

【００５５】例１４ａ３−ベータ−メトキシメトキシ−１７−（２′−メトキ
シ−３−オキサゾリン−４−イル）アンドロスタ−５，
１６−ジエンの製造３−ベータ−メトキシメトキシ−１７−（イソシアノ−
ｐ−メチルフェニルスルホニル−メチレン）アンドロス
タ−５，１６−ジエン（５０９mg，１mmol）を例１３ａ
記載のようにして（但し混合物を３５分間攪拌した点が
異る）オキサゾリニル化合物へ転化させた。収量１９３
mg。¹H NMR（CDCl₃) delta 0.99 (s, 3H), 1.04 (s,
3H), 3.33 (s, 7H), 4.65 (m, 4H), 5.35 (m, 1H), 6.3
5 (m, 1H), 6.53 (m, 1H) 。

【００５６】例１４ｂ３−ベータ−メトキシメトキシ−２１−ヒドロキシプレ
グナ−５，１６−ジエン−２０−オンの製造例１４ａに従って製造されたオキサゾリニル化合物（１
０３mg）を６mlのＴＨＦにとかしてからこれに対し１．
５mlの２N H₂SO₄を加えた。室温下４８時間の貯蔵の後
に１５mlの水を加えた。真空蒸発によりＴＨＦを除いた
後に沈殿固体を集め水洗し乾燥した。収量３７mg。¹H N
MR（CDCl₃) delta 0.95 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 3.3
4 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.35 (m, 1
H), 6.71(m, 1H) 。

【００５７】例１５ａ１７−（２′−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イ
ル）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンの製造例１ａ記載のようにして（但し混合物を２０分間攪拌し
た点が異る）１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニル
スルホニルメチレン）アンドロスト−４−エン−３−オ
ン（２００mg）をメトキシオキサゾリニル化合物へ転化
させた。収量１２０mg。¹H NMR（CDCl₃) delta 0.99
(s, 3H), 1.18 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.64 (m, 2H),
5.68 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.49 (m, 1H) 。

【００５８】例１５ｂ２１−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，２
０−ジオンの製造例１５ａに従って製造されたオキサゾリニル化合物（１
２０mg）を例１４ｂ記載のようにしてヒドロキシアセチ
ル化合物へ転化させた。収量３７mg。ＩＲ及びＮＭＲの
値は例１ｂ及び１０ｂで得られた製品の該値と同じであ
った。

【００５９】例１６２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，１６−ジ
エン−３，２０−ジオンの製造トルエン（１５ml）中の３−メトキシ−１７−（イソシ
アノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチレン）−１９
−ノルアンドロスタ−３，５−ジエン（３５１mg）の溶
液に対し０．３mlのホルマリン（４０％）、０．３mlの
メタノール、２２mgのベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド及び６mlのNaOH水溶液（５０％）を加えた。こ
の混合物を周囲温度下で６５分間激しく攪拌した。トル
エン抽出、 Al₂O₃（活性度II−III ）上の濾過、次に塩
化メチレン洗浄及び真空蒸発を行い１１２mgの３−メト
キシ−１７−（２−メトキシ−３−オキサゾリン−４′
−イル）−１９−ノルアンドロスタ−３，５，１６−ト
リエンを得た。このオキサゾリニル化合物にこれ以上の
手を加えることなくこれを８mlのＴＨＦと２mlのH₂SO₄
とにとかすことによって加水分解した。室温で１７時間
攪拌した後に２０mlの水を加えた。真空下でＴＨＦを蒸
発除去してから沈殿固体を集め水洗し乾燥した。収量５
８mg。 IR ： (CHCl₃) 3475 (OH), 1666 (C=O), 1619,
1588 (C=C)cm^-1.¹H NMR (CDCl₃)： delta 1.02 (s, 3
H), 3.24 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.78
(tr, 1H)。

【００６０】例１７１−アルフア−メチル−３−メトキシ−１７−（２−メ
トキシ−３−オキサゾリン−４−イル）アンドロスタ−
３，５，１６−トリエンの製造１−アルフア−メチル−３−メトキシ−１７−（イソシ
アノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチレン）−アン
ドロスタ−３，５−ジエン（９８２mg，２mmol）を出発
原料とし、例９ａ記載の通りにオキサゾリニル化合物を
製造した。収量６５３mg（８３％）。 IR (CHCl₃) 16
28 (C=N), 1057 (COC) ；¹H NMR (CDCl₃) delta 0.
78 (d, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 3.30 (s, 3
H), 3.52(s, 3H), 4.65 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 5.29
(m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.52 (m, 1H)。

【００６１】例９ｂ記載と同じ方法により表記化合物を
１−アルフア−メチル−２１−ヒドロキシプレグナ−
４，１６−ジエン−３，２０−ジオンへ加水分解し得
る。

【００６２】例１８３−メトキシ−１７−（２′−メトキシ−３−オキサゾ
リン−４−イル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエ
ンの製造スルホニル基に種々の基が付着されている数種の３−メ
トキシ−１７−（イソシアノ−スルホニルメチレン）ア
ンドロスタ−３，５−ジエン化合物から例２記載の方法
に従って表記化合物を製造した。下記の結果を得た。

【００６３】Ｒ＝ -C₆H₄CH₃ 収率＝９２％ -C₆H₄-OCH₃ ８２％ -C₆H₄-p-Cl ９７％ -n-(CH)₉CH₃ ８６％ -t-C₄H₉ ６％ -CH₃ ９０％

【００６４】例１９３−メトキシ−１７−（２′−アリルオキシ−３−オキ
サゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５，１６−ト
リエンの製造アルフア，ベータ−不飽和−イソシアニド（４７７mg）
を原料としメタノールの代りにアリルアルコール（７mm
ol）（０．５ml）を使用し例２記載の方法に従って表記
化合物を製造した。収量３５０mg（８６％）。 IR (Nu
jol) 1655, 1630；¹H NMR (CDCl₃) delta 0.8-2.8
(m), 1.0 (s, 6H), 3.5 (s, 3H), 3.98,4.18, (d, 2H),
4.5-4.7 (m, 2H), 3.9-4.4 (m, 4H), 4.5-6.05 (m, 1
H), 6.05-6.3 (m, 1H), 6.3-6 (m, 1H) 。

【００６５】同様にして３−メトキシ−１７−（２′−
ベンジルオキシ−３−オキサゾリン−４−イル）アンド
ロスタ−３，５，１６−トリエンを製造したが但しアリ
ルアルコールの代りにベンジルアルコール（１ml，１０
mmol）を用いた。収率：５２％， m.p. １１５−１２５
℃； IR (Nujol) 1630 (N=C)；¹H NMR(CDCl₃) delt
a 0.8-2.8 (m), 1.06 (s), 3.58 (s, 3H), 4.55-4.9
(m, 4H), 4.65 (s), 5.1-5.4 (m, 2H), 6.15-6.45 (m,
1H), 7.34 (s, 5H) 。Exact mass 459.276 （計算値４
５９．２７７）。

【００６６】例２０３−メトキシ−１７（２′−メトキシメトキシ−３−オ
キサゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５，１６−
トリエンの製造３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン
（２３９mg，０．５mmol）をベンゼン（７．５ml）にと
かした。水酸化ナトリウム（２．５mmol，１００mg）、
１５−クラウン−５（０．１０ml，０．５mmol）、パラ
ホルムアルデヒド（１５０mg，５mmol）及びメタノール
（０．２ml）を加えた。３．５時間の攪拌の後に常法に
従い反応混合物から表記化合物を単離した。収率９６
％。 IR (Nujol) 1625cm^-1；¹H NMR (CDCl₃) delta
0.9-2.8 (m),1.82 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.55 (s,
3H), 4.6-5.05 (m, 4H), 5.1-5.4 (m,2H), 6.2-6.4
(m, 1H), 6.6-6.9 (m, 1H). m.p. 145-165 ℃ (CH₂Cl₂
/MeOH)；

【００６７】注：１分子のホルムアルデヒドと１分子の
メタノールとの反応により恐らくメトキシメタノールが
生成するであろう。

【００６８】例２１ａ３−イソブトキシ−１７−（２−メトキシ−３−オキサ
ゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５−トリエンの
製造例１３ａ記載のようにして（但し相転移触媒としてテト
ラブチルアンモニウムテトラフルオロボレートを使用し
た点が異る）３−イソブトキシ−１７−（イソシアノ−
ｐ−メチルフェニルスルホニルメチレン）アンドロスタ
−３，５−ジエン（５２０mg，１mmol）をメトキシ−オ
キサゾリニル化合物へ転化させた。収量２４０mg。

【００６９】¹H NMR (CDCl₃), delta 0.95 ppm (d, 6
H), 1.046 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.47(d, 2H), 4.70
(m, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.18 (tr, 1H), 6.30 (tr, 1
H), 6.57 (tr, 1H)。

【００７０】例２１ｂ２１−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，２
０−ジオンの製造例２１に従って製造されたオキサゾリニル化合物（１９
２mg）を例１ｂ記載の通りにしてヒドロキシアセチル化
合物へ転化させた。収量１１９mg（７３％）。ＩＲ値は
例１ｂで得られた製品のＩＲと同値であった。

【００７１】例２２ａ３−メトキシ−９−アルフア−ヒドロキシ−１７−（２
−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イル）アンドロス
タ−３，５，１６−トリエンの製造３−メトキシ−９−アルフア−ヒドロキシ−１７−（イ
ソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチレン）ア
ンドロスタ−３，５−ジエン（４９４mg，１mmol）を例
１３ａ記載のようにしてメトキシオキサゾリニル化合物
へ転化させた。収量１７０mg。¹H NMR (CDCl₃), delta
1.045 ppm (s 3H), 1.146 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.
58 (s, 3H), 4.70 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.31 (tr,
1H), 6.30 (tr, 1H), 6.57 (d, 1H)。

【００７２】例２２ｂ９−アルフア−２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１６
−ジエン−３，２０−ジオンの製造例２２ａに従って製造されたオキサゾリニル化合物（９
７mg）を６mlのＴＨＦ及び１．５mlの２N H₂SO₄にとか
した。この混合物を室温に２２時間保存してから水（１
０ml）を加え、減圧蒸発してＴＨＦを除いた。３４mgの
ヒドロキシアセチル化合物を得た。 IR (KBr) 3400 (O
H) 1664 (C=O, 2x) 1612 1579 (C=C)；¹H NMR (CDCl₃),
0.992 (s, 3H), 1.369 (s, 3H), 2.95(br, s, OH), 3.
58 (br, s, OH), 4.40-4.54 (AB, 2H), 5.81 (s, 1H),
6.81 (tr, 1H) 。

【００７３】例２３２１−ヒドロキシ−プレグナ−４，１６−ジエン−３，
２０−ジオンの製造乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）にカリウム−ｔ−ブ
トキシド（８４０mg，７．５mmol）を加えてからこの懸
濁物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ml）中にとか
された TosＭＩＣ（１．１７ｇ，６mmol）をこの懸濁物
に加え、−７０℃で攪拌１０分間後に、１５mlのＴＨＦ
にとかされた３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−１７オン（１．５ｇ，５mmol）を加えた。この混合
物を−４０／−３０℃で２時間攪拌してからリン酸
（０．６４ｇ，７．５mmol）を−３５℃において加え
た。１０分間攪拌の後に、−３５℃でトリエチルアミン
（７．５ml，５４mmol）とオキシ三塩化リン（１ml，１
１mmol）とを加えた。この反応混合物を１時間０℃で攪
拌しホルマリン（２ml，３６％）、メタノール（２ml）
及びＫＯＨ（粉末、７ｇ）を加えた。２０分間攪拌した
後に反応混合物を濾過した。硫酸（２０ml，４Ｎ）を加
えてから１０mlのＴＨＦを加えた。２０時間の攪拌の後
にＴＨＦを真空蒸発した。結晶を吸引処理して乾燥し、
水洗し乾燥した。表記化合物の収量１．２２ｇ（７４
％）。このものは例１６で製造された化合物と同一であ
った。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年４月６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の名称】１７−（２−アルコキシ−３−オキサゾ
リン−４−イル）−デルタ ¹⁶−ステロイドの製造方法

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】を有しており、又は１７−（２−アルコキシ−３−オキ
サゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ステロイドが一般
式：

【化２】（但しＲ₁ は水素原子又はメチル基を表し、或はＣ₁₀及
びＣ₁ 、Ｃ₅ 或はＣ₉ の間に二重結合が存在する場合に
は存在せず、Ｒ₂ は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ₃
は炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は１以上のハロ
ゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素
原子数１〜４のアルコキシ基によって置換されていても
よいフェニル基又はナフチル基を表し、Ｒ₄ は水素原子
又は炭素原子数１〜６のアルキル基又はフェニル基を表
し、Ｒ₅ は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数
２〜６のアルケニル基、アルキル基が炭素原子１〜２個
からなるフェニルアルキル基又は各アルキル基が炭素原
子１〜４個からなるアルコキシアルキル基を表し、環
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個又は複数個の二重結合を任意に
有していて１個或は複数個のヒドロキシ基、アミノ基、
酸素原子、ハロゲン原子或はアルキル、アルキレン、ア
ルコキシもしくはアルコキシアルコキシ基で置換され又
は置換されておらず、１個又は複数個のエポキシ基、メ
チレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ或は
アルキレンオキシチオ基でジ置換され又はジ置換されて
いない）を有している請求項１から請求項９のいずれか
１項記載の方法。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１７−（２−アルコキシ
−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ステロイ
ドの製造方法に関する。更に詳細には本発明は１７−
（イソシアノ−スルホニルメチレン）−ステロイドとア
ルデヒド及びアルコールとの反応による１７−（２−ア
ルコキシ−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−
ステロイドの製造方法に関する。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６３】Ｒ₃＝ -C₆H₄CH₃ 収率＝９２％ -C₆H₄-OCH₃ ８２％ -C₆H₄-p-Cl ９７％ -n-(CH)₉CH₃ ８６％ -t-C₄H₉ ６％ -CH₃ ９０％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｊ 41/00 9051−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１７−（イソシアノ−スルホニル−メチ
レン）−ステロイドとアルデヒド及びアルコールとを反
応させることを特徴とする１７−（２−アルコキシ−３
−オキサゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ステロイドの
製造方法。
【請求項２】イソシアノ化合物とアルデヒド及びアル
コールとの反応を塩基性条件下で行うことを特徴とする
請求項１記載の方法。
【請求項３】塩基として金属水酸化物、金属アルコレ
ート又は第４級アンモニウム又は水酸化ホスホニウムを
用い不活性有機溶媒中で反応を行う請求項２記載の方
法。
【請求項４】第４級アンモニウム又はホスホニウム塩
或はクラウンエーテルの形で触媒を反応混合物へ添加す
る請求項３記載の方法。
【請求項５】相転移条件下で反応を行う請求項２記載
の方法。
【請求項６】アルデヒドが１個又は複数個のハロゲン
原子又はアルキル或はアルコキシ基で任意に置換された
フェニル基をもつフェニルアルデヒド、炭素原子数１〜
４のアルキル基であって１個又は複数個のハロゲン原子
或はアルコキシ基で任意に置換されている該アルキル基
をもつアルキルアルデヒドであり、好ましくはベンズア
ルデヒド、アセトアルデヒドである請求項１から請求項
５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】アルデヒドがホルムアルデヒドである請
求項１から請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】アルコールがアルキルアルコール又はア
リールアルキルアルコールであって好ましくはＣ₁〜Ｃ
₆アルキルアルコールである請求項１から請求項７のい
ずれか１項記載の方法。
【請求項９】アルコールがメタノール又はエタノール
である請求項１から請求項８のいずれか１項記載の方
法。
【請求項１０】１７−（イソシアノスルホニルメチレ
ン）−ステロイドが一般式：【化１】を有しており、又は１７−（２−アルコキシ−３−オキ
サゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ステロイドが一般
式：【化２】（但しＲ₁は水素原子又はメチル基を表し、或はＣ₁₀及
びＣ₁、Ｃ₅或はＣ₉の間に二重結合が存在する場合に
は存在せず、Ｒ₂は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ₃
は炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は１以上のハロ
ゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素
原子数１〜４のアルコキシ基によって置換されていても
よいフェニル基又はナフチル基を表し、Ｒ₄は水素原子
又は炭素原子数１〜６のアルキル基又はフェニル基を表
し、Ｒ₅は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数
２〜６のアルケニル基、アルキル基が炭素原子１〜２個
からなるフェニルアルキル基又は各アルキル基が炭素原
子１〜４個からなるアルコキシアルキル基を表し、環
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個又は複数個の二重結合を任意に
有していて１個或は複数個のヒドロキシ基、アミノ基、
酸素原子、ハロゲン原子或はアルキル、アルキレン、ア
ルコキシもしくはアルコキシアルコキシ基で置換され又
は置換されておらず、１個又は複数個のエポキシ基、メ
チレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ或は
アルキレンオキシチオ基でジ置換され又はジ置換されて
いない）を有している請求項１から請求項９のいずれか
１項記載の方法。
【請求項１１】Ｒ₄が水素原子を表し、Ｒ₅がメチル
基を表す請求項１０記載の方法。
【請求項１２】環Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤが１個又は複数
個の二重結合を有し、これらの二重結合がＣ₁及び
Ｃ₂、Ｃ₃及びＣ₄、Ｃ₄及びＣ₅、Ｃ₅及びＣ ₆、Ｃ
₆及びＣ₇、Ｃ₉及びＣ₁₁及び（又は）Ｃ₁₁及びＣ₁₂の
間に存在する請求項１０または請求項１１に項記載の方
法。
【請求項１３】環Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤが１個又は複数
個の３−，９−，１１−，１２−又は１４−ヒドロキシ
基により、及び（又は）Ｃ₃、Ｃ₁₁或はＣ₁₂における酸
素原子により、及び（又は）１個又は複数個の６−，９
−，或は１１−フッ素、塩素もしくは臭素原子により、
及び（又は）１−或は６−メチル基により、及び（又
は）炭素原子数１〜４の３−，９−或は１１−アルコキ
シ基により、及び（又は）３−或は１１−アルコキシア
ルコキシ基により置換されている請求項１０から請求項
１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】環Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤがＣ₁及びＣ₂
又はＣ₉及びＣ₁₁におけるエポキシ基により、及び（又
は）Ｃ₁及びＣ₂へ付着するメチレン基により、及び
（又は）３，３−アルキレンジオキシ、３，３−アルキ
レンジチオ或は３，３−アルキレンオキシチオ基により
ジ置換されている請求項１０から請求項１３のいずれか
１項記載の方法。
【請求項１５】一般式：【化３】（但しＲ₁は水素原子又はメチル基を表し、或はＣ₁₀及
びＣ₁、Ｃ₅或はＣ₉の間に二重結合が存在する場合に
は存在せず、Ｒ₂は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ₃
は炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は１以上のハロ
ゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素
原子数１〜４のアルコキシ基によって置換されていても
よいフェニル基又はナフチル基を表し、Ｒ₄は水素原子
又は炭素原子数１〜６のアルキル基又はフェニル基を表
し、Ｒ₅は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数
２〜６のアルケニル基、アルキル基が炭素原子１〜２個
からなるフェニルアルキル基又は各アルキル基が炭素原
子１〜４個からなるアルコキシアルキル基を表し、環
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個又は複数個の二重結合を任意に
有していて１個或は複数個のヒドロキシ基、アミノ基、
酸素原子、ハロゲン原子或はアルキル、アルキレン、ア
ルコキシもしくはアルコキシアルコキシ基で置換され又
は置換されておらず、１個又は複数個のエポキシ基、メ
チレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ或は
アルキレンオキシチオ基でジ置換され又はジ置換されて
いない）を有する１７−（２−アルコキシ−３−オキサ
ゾリン−４−イル）−デルタ¹⁶−ステロイド。