HU200180B

HU200180B - Process for producing pyrazolopyridine derivatives

Info

Publication number: HU200180B
Application number: HU883046A
Authority: HU
Inventors: Youichi Shiokawa; Atsushi Akahane; Hirohito Katayama; Takafumi Mitsunaga
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1990-04-28
Also published as: NO882608L; PT87700A; ATE127801T1; US4925849A; AU1760288A; PT87700B; CN1031376A; US5296490A; NO168585B; IL86674A0; FI882813A0; EP0299209A3; NO882608D0; US5102878A; JP2674099B2; ES2076935T3; DK323688D0; DE3854454T2; US4994453A; FI882813A

Description

A leírás terjedelme: 33 oldal, 37 ábra

A alkil- vagy alkenilcsoport, amely halogénatom helyettesítőt tartalmazhat, vagy alkinilcsoport, vagy

R2 amino-, alkanoil-amino- vagy alkoxi-karbonilalkanoil-amino-csoport,

R³ hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport vagy halogénatom.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek és sóik értágító hatással, és a vese véráramát növelő hatással valamint várlemez aggregációt inhibiáló hatással és szívműködést segítő hátassal rendelkeznek, aminélfogva gyógyszerészeiben vizelethajtó szerként, vérnyomáscsökkentőként; vese-elégtelenséget javító szerként, vérnyomáscsökkentőként, vese-elégtelenséget javító szerként, trombózis-ellenes szerként és szívműködést: segítő szerként alkalmazhatók.

HU 200 180 B

(XII) (XIII)

-1HU 200180 Β

A találmány tárgya eljárás új pirazolo-piridin vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új pirazolo-piridin vegyületek és gyógyszerészetileg elfő- 5 gadható savaddiciós sóik előállítására, amelyek vizelethajtó szerként, vérnyomáscsökkentő szerként, vese-elégtelenséget kezelő szerként, trombózis-ellenes, valamint szívműködést fokozó szerként alkalmazhatók. 10

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új pirazolo-piridin vegyületek előállítására, ahol az

R jelentése fenilcsopot, amely halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocso- 15 port, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, 1-4 szénatomosalkil-amino-csoportvagydi-(l-4szénatomosal- 20 kü)-amino-csoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy

1-5 szénatomos alkil- vagy piridinilcsoport,

R² jelentése (XII) általános képletü csoport, amelyben

R⁴ jelentése ureido-, di-(l-4 szénatomos alifcil)- 25 amino-(l-5 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperidino-(l-5 szénatomos alkanoil)aminp- vagy hidroxicsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R^z jelentése cianocsoport, vagy 30

R jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-kaibonil-csoport, amely piperidinilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy N-(l-4 széntomos alkil)-karbamoil-, N-(7-12 szénatomos policik10- alkil)-kaibamoil-, NJSÍ-di-(l-4 szénatomos alkil)karbamoil- vagy N-(l-4 szénatomos aUdlj-N-fení!(1-4 szénatomos alkill-kaibamoil-csopori, vagy CORn általános képletü csoport, amelyben

Rn jelentése piperidinocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)csoport, 1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-(l~4 szálatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport vagy karboxilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy pirrolidin-l-il-csoport, amely (14 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy perhiraazepin-l-ilcsoport, vagy 1-piperazinil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy morfolinocsoport, vagy 7-azabiciklo[2.2.1]heptán-711- csoport, vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán-3-il-csoportés

A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely halogénatom helyettesítőt tartalmazhat, vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy

R² jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkanoilamino- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-5 szénatomos alkanoil)-amino-csopot,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsopot, 1-4 szénatomos alkoxicsopot vagy halogénatom.

A találmány szemti (I) általános képletű vegyületet vagy sóját az alábbi réakcióvázlatok szerinti eljárással állítjuk elő.

-2HU 200180 Β

lejárás
(H)) vagy sója	(III) vagy sója	(la) vagy sója
2JUjárás
(Ib) vagy sója	dihidratálás	(Ic) vagy sója
rEÜúiás
(IV) vagy sója	Wittig reakció	(Id) vagy sója
4JÉljárás
(le) vagy sója	karboxil-védőcsoport eltávolítása	(If) vagy sója
5. Eljárás
(If) vagy karb-	(V)N-szubsztituált	(lg) vagy sója
oxilcsoporton reaktív	amin vagy
származéka vagy sója	aminocsoporton reaktív
	származéka vagy sója
úJEüátís
(Ih) vagy sója	halogénezés	(Ii) vagy sója
7, Eljárás
(Ii) vagy sója	hidrogénhalogenid	(Ij) vagy sója
	elimináció
8. Eljárás
(Ij) vagy sója	szén-szén hármaskötés	(Ih) vagy sója
	redukciója
9. Eljárás
(If) vagy karboxil-	észterezés	(Ik) vagy sója
csoporton reaktív
származéka vagy sója
JJŰLEjjáiás
(Π) vagy sója	kis szénatomszámú	(lm) vagy sója
	alkilezési reakció
11. Eljárás
(ID vagy sója	acilezés	(In) vagy sója
12Jaljáiás
(Io) vagy sója	karboxil-védőcsoport	(Ip) vagy sója
	eltávolítása
líLEljáiás
(Iq) vagy sója	nitrocsoport redukciója	(ír) vagy sója
14. Eljárás
(ír) vagy sója	amino-védőcsoport	(Is) vagy sója
	bevezetése
15. Eljárás
(VI) vagy sója	(VII) vagy sója	(Id) vagy sója
IjLEliáiás
(VIII) vagy karboxil-	(V) N-szubsztituált-	(It) vagy sója
csoporton reaktív	amin vagy
származéka vagy sója	aminocsoporton reaktív
	származéka vagy sója
17.Elárás	-
(IX) vagy sója	nitrozócsoport	(Iu) vagy sója
	redukciója
18. Ejjárás
(ív) vagy sója	amino- védőcsoport	(Iw) vagy sója
	bevezetése

alpi az általános képletekben

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és A jelentése a fent megadott

R, jelentése nitrocsoport szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport,

Rb jelentése aminocsoport szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport,

Re jelentése védett aminocsoport szubsztituenst tartalmazó arilcsoport,

R²· jelentése amidált-karboxilcsoport,

R o jelentése aminoesopoii vagy védea-aminöcsopoit,

R x jelentése védett aminocsoport,

R \ jelentése védett-karboxilcsoport,

R% jelentése amidált-karboxilcsoport,

R jelentése 1-5 szénatomszámúalkanoil-csoport,

R* jelentése észterezett karboxilcsoport,

R N jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely hidroxi-1-4 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz,

R²N jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkil-cscpor, szubsztituenst uuuuUuu.,

R³n jelentése nitrogénatomot tartalmazó heteroci-3HU 200180 Β lusos csoport, amely aciloxi-1-4 szénatomos alil-csoport szubsztituenst tartalmaz,

R N jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely védett-karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz,

R⁼N jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz,

A¹ jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely halogénatom szubsztituenst tartalmazhat,

A*« jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

A‘b jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely halogénatom szubsztituenst tartalmaz,

A² jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, és

X jelentése hasadócsoport

A védett amino-, illetve karboxilcsoportok védőcsoportjai az R¹, R² és R³ definíciójánál megadottak; hasonlóan a fentemlített heterociklusos csoportok a megfelelő definícióknál megadottak lehetnek.

Akiindulási anyagok közül néhány (IV) és (IX) általános képletű vegyület új anyag, és ezek az 1. vagy

2. Előállítás szerinti eljárással vagy hasonló eljárással állíthatók elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható sói a szokásos sók lehetnek Például lehetnek fémsők, mint például alkálifém sók (például nátrium só, kálium só stb.) és alkáli földfém sók (például kálcium só, magnézium só stb), ammónium sók, szerves bázissal képzett sók (például trimetilaminnál, trietilaminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, NJ4’-dibenzil-etilén-diaminnal képzett sók, stb.), valamely szerves savval képzett sók (például acetát, triíluoracetát, maleát, tartarát, fiunarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, formiát, toluol-szulfonát stb.), valamely szervetlen savval képzett sók (például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, foszfát stb.), aminósawal képzett sók (például argininnel, aszparaginsawal, glutaminsawal képzett sók stb.) és hasonlók.

A találmány szerinti eljárás fenti és továbbiakban történő leírásában alkalmazott rövidítéseket az alábbiakban részletesen értelmezzük.

Alkalmas „1-5 szénatomszámú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butil-csoport, t-butil-csoport pentil-csoport, vagy hasonló csoport, amelyek közül előnyös csoport az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és különösen előnyös a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, és az izopropil-csoport.

Alkalmas „2-6 szénatomszámú alkenil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például vinil-csoport, 1-metíl-viniI-csoport, 2-metilvinil-csoport, 1-propenil-csoport, 2-propenil-csoport, 1-butenil-csoport, 2-metil-l-propenil-csoport,

1,3-butadienil-csoport, 1-pentenil-csoport, 4-pentenil-csoport, 1-hexenil-csoport, 1,4-hexadienil-c söpört, 5-hexenil-csoport és hasonló csoportok, előnyösen lehet 2-4 szénatomszámú alkenil-csoport, és különösen előnyösen lehet vinil-csoport, 1-metil-vinilcsoport, 2-metil-vinil-csoport és 13-butadienil-csoport

Alkalmas „2-6 szénatomszámú alkinil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például etinil-csoport, 1-propinil-csoport, 1-metiletinil-csoport, 2-butinil-csoport, 1-propinil-csoport,

1-metil-etinil-csoport, 2-butinil-csoport, 2-metil-3butinil-csoport, 2-pentinil-csoport, 1-hexinil-csoport, vagy hasonló csoport, előnyösen 2-4 szénatomszámú alkinil-csoport és különösen előnyösen etinil-csoport.

1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport például a metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, prőpil-amino-csoport, butil-amino-csoport, t-butil-amino-csoport stb., di-(l—4 szénatomszámú alkil)-amino-csoport például a dimetíl-amino-csoport, dietil-aminocsoport, N-etil-propil-amino-csoport, dibutil-aminocsoport, N-(t-butil)-pentil-amino-csoport stb.

Alkalmas 1-4 szénatomszámú alkanoil-aminocsoport például a formil-amino-csoport, acetil-amino-csoport, propionil-amino-csoport, butiril-aminocsoport, izobutiril-amino-csoport stb, 1-4 szénatomszámú (alkoxi-karbonil)-amino-csoport például a (metoxi-karbonil)-amino-csoport, (etoxi-karbonil)amino-csoport, (propoxi-kartxmil)-amino-csoport, (t-butoxi-karbonil)-amino-csoport stb., 1-4 szénatomszámú alkoxil-karbonil(l-4 szénatomszámú alkanoil)-amino-csoport például a ((metoxi-karbonil)acetil)-amno-csoport, ((etoxi-karbonil)-acetil)-amino-csoport, (2-(propoxi-karbonil)-propiOfiil)-aminocsoport, (4-(t-butoxi-karbonil)-butiril)-amino-csoport, (2-{(butoxi-karbonil)-metil)-propionil)-aminocsoport stb., 1-4 szénatomszámú alkán-szulfonilamino-csoport például a metán-szulfonil-amino-csoport, etán-szulfonil-amino-csoport, propán-szulfonilamino-csoport, bután-szulfonil-amino-csoport, t-bután-szulfonil-amino-csoport stb.

A fenti „1-4 szénatomszámú alkanoil-amino-csoportok alkalmas szubsztituens(eke)t tartalmazhatnak, amelyek lehetnek például di-(l-4 szénatomszámú alkil)-amino-csoportok (például dimetil-amino-csoport, N-metil-N-etil-aminocsoport, dipropil-aminocsoport, di-t-butil-amino-csoport, piperidino-csoport, amely 1-4 szénatomszémú alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz. Ilyen például a ((dimetil-amino)karbonil>amino-csoport, (2-(dimetil-amino)-acetil)amino-csoport, (2-(N-metil-N-etil-amino)-acetil)amino-csoport, (2-(dimetil-amino)-propionil)-amino-csoport, (3-(dipropil-amino)-butiril)-amino-csoport, (2-((dimetil-amino)-metil)-2-metíl-propionil>amino-csoport, (2-(2-metil-piperidino)-acetiI)-amino-csoport, (2-(2-etil-piperidino)-acetil)-amino-csoport, (3-(2-etil-piperidino)-butiril)-amino-csoport, (2-(4-etil-piperidino)-2-rnetil-propionil)-amino-csoport, (2-(piperidÍno-metíl)-2-metil-propionil)-amino-csoport stb.).

A fenti „acil-amino-csoportok közül legelőnyösebb az ureido-csoport, az acetil-amino-csoport, a (2(etoxi-karbonil)-acetil)-amino-csoport, a (2-(dimetilamino)-acetil)-amino-csoport, a (2-(2-etil-piperidino)-acetil)-amino-csoport, a (metoxi-karix>nil)-amino-csoport, a (metán-szulfonil)-amino-csoport, a metil-amino-csoport és a dimetil-amino-csoporL

Előnyös 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok például a metoxi-karbonil-csopoit, az etoxikarbonil-csoport, a propoxi-karbonil-csoport, a butoxi-karbonil-csoport, a t-butoxi-karbonil-csoport stb.

Alkalmas N-(l-4 szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport például az N-metil-karbamoil-csoport, N-4HU 200180 Β butil-karbamoil-csoport stb. N-(7-12 szénatomszáma policiklusos alkil-karbamoil-csoport például az

N-triciklo(3.3.1.1 ' /dekanil-karbamoil-csoport.

N,N-di-(l-4 szénatomszámú alkil)-karbamoilcsoport például az Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoport, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoport, N-metil-N-etil-karbamoil-csoport, Ν,Ν-dipropil-karbamoil-csoport, NN-di-t-butil-karbamol-csqxxt

N-(l-4 szénatomszámú aüril)-N-(fenil-l-4 szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport például az Nmetü-N-benzü-karbarnoil-csoport.

Alkalmas 01-4 szénatomszámú alkoxicsoportok lehetnek a metoxiesoport, az etoxiesoport, apropoxicsoport, az izopropoxi-csoport, a butoxi-csoport és a t-butoxi-csoport

Alkalmas „halogénatom lehet a fluoratom, klóralom, brómatom és jddatom.

Alkalmas „hasadócsoport lehet például a di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, (például dimetil-amino-csoport, a dietil-amino-csoport, az N-etilpropil-amino-csoport, a di-butil-amino-csoport, az N-pentil-hexil-amino-csoport stb), a fent leírt kis szénatomszámú alkoxicsoportok, a fent leírt halogénatomok.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítási eljárásait az alábbiakban részletesen ismertetjük.

1. Eliárfs

A találmány szerinti (la) általános képletú vegyü- 30 letet vagy sóját a (Π) általános képletű vegyület vagy sója és a (ΙΠ) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatásával állíthatjuk elő.

Az (la), (Π) és (III) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent 35 leüt savaddfciős sók lehetnek.

A reakciót általában a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szokásos oldószerben, mint például egy alkoholban (például metanolban, etanolban) vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. 40

A reakciót általában enyhén savas körülmények között végezzük A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és általában melegítés vagy fűtés mellett hajtjuk végre.

2. Eljárás

A találmány szerinti (1c) általános képletú vegyületet vagy sóját az (Ib) általános képletű vegyület vagy sója dehidratálásával állíthatjuk elő.

Az (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek alkal* 50 más sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddfciős sók lehetnek.

Az eljárás szerinti dehidratálási reakciót a szokásos eljárások szerint végezhetjük vagy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját kis szénatomszámú 55 alkil-izocianáttal (például metil-izocianáttal stb.) reagáltatjuk szokásos oldószerben (például diklónnetánban, kloroformban stb.) hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett.

3. Eljárás

Az (Id) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit a (IV) általános képletű vegyület vagy sói Wittig reakciójával állíthatjuk elő.

Az (Id) általános képletű vegyület alkalmas sói az 65 (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.

A (IV) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek.

Az eljárás szerinti reakciót a (IV) általános képletű vegyület vagy sói és a (X) vagy (XI) általános képletű Wittig reaktáns reakciójával állítjuk elő, ahol az általános képletben

R⁹ jelentése arilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amelyek leírását a korábbiakban megadtuk,

R¹⁰ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport a fent kiírtaknak megfelelően,

R® jelentése a fent megadott,

A³ jelentése kis szénatomszámú alkilidén-csoport (például metilén-csoport, etilidén-csoport, propilidén-csoport, 1-metil-etilidén-csoport, butilidén-csoport, 2-metil-propilidén-csoport, pentilidén-csoport, stb.), vagy kis szénatomszámú alkenilidén-csoport (például vinilidén-csoport, 2-propenilidén-csoport,

2-butenilidén-csoport, 4-pentanilidén-csoport stb.), és

A jelentése kis szénatomszámúalkilcsoport,vagy kis szénatomszámú alkenil-csoport a fent leírtaknak megfelelően.

A fent leírt (X) és (XI) általános képletű Wittig reagensek a szokásos eljárások szerint állíthatók elő.

Az eljárás szerinti reakciót bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Az alkalmazott bázis lehet például alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, káliumhidrid stb.), alkálifém-kis szénatomszámú aücoxid (például kálium-t-butoxid stb.) vagy hasonlók a (XI) általános képletű Wittig reaktáns alkalmazása esetében.

A reakciót általában szokásos oldószerben mint például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, diklónnetánban, benzolban, toluolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy bármely más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés mellett, szobahőmérsékleten, melegítés vagy fűtés mellett hajtjuk végre.

A reakció körülményeit a (IV) általános képletű vegyületnek megfelelőál és az alkalmazott Wittig reagensnek megfelelően kell meghatározni.

4. Eljárás

Az (If) általános képletű vegyületet vagy sóit az (le) általános képletű vegyületből vagy sóiból a karboxil-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő.

Az (le) és (If) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.

A reakciót a szokásos módon egy hidrolitíkus eljárással azonos módon vagy hasonló módon hajtjuk végre.

A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav, a Lewis savakat is beleértve jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható bázis lehet egy szervetlen bázis vagy egy szerves bázis, mint például valamely alkálifém (például nátrium, kálium stb.), alkáli földfém (például magnézium, kákáim stb.), ezek hidroxidja vagy karbonátja vagy hidrogénkatbonátja, valamely trialkilamin (például trimetil-amin, trietU-amin stb.), pikolin, l,5-diazabiciklo/3.4.0/non-5-én, 1,4-diazabicik-5HU 200180 Β lo/2.2.2/oktán, 1,8-diazabiciklo/5.4.0/ondec-7-én, vagy hasonlók.

Alkalmazható sav lehet valamely szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.), és valamely szervetlen sav (például sósav, hidrogénbioüiid, kéusav stb.).

Az eliminációs reakciót amelyben Lewis savat alkalmazunk, amely lehet példáid trihalogén-ecetsav (mint például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb) vagy hasonló, általában kation kotó, ágensek (példá- 10 ul anizol, fenol stb) jelenlétében hajtjuk végre.

Areakciót általában vízben, vagy alkoholban (például metanolban, etanolban stb.), diklórmetánba, tetahidofuránban vagy ezek keverékében vagy a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajt- 15 juk végre. A folyékony alkalmazott bázis vagy sav mint reakcióközeg is alkalmazható.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre. 20

5. E(járás

Az (lg) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (If) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és az 25 (V) általános képletű N-szubsztituált amin vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.

Az (If) és (lg) általános képietú vegyüietek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott 30 sók lehetnek.

Az (V) általános képletű N-szubsztituált-amin alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.

Az (Ií) általános képletű vegyületre megadott kar- 35 boxil-csoport reaktív származékok lehetnek savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek, és hasonlók.

Alkalmas példák a reaktív származékokra például a savkloridok, a savazidok, a vegyes savanhidridek, 40 amelyek például szubsztituált foszforsavval (mint például di-alkil-foszforsawal, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsawal, dibenzil-foszforsawal, halogénezett foszforsavval stb. képzett anhidridek), dialkil-foszforossawal, kénessavval, tiokénsawal, kén- 45 savval, szulfonsawal) például metánszulfonsawal stb.), alifás karbonsavval (például ecetsavval, piopionsawal, butánsawal, izobutánsawal, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-butánsavval, triklór-ecetsawal stb.) vagy aromás karbonsav- 50 val (például benzoesawal stb.) képzett anhidridek; szimmetrikus savanhidridek; aktivált amidok, amelyeket imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal, tetrazollal vagy 1-hidroxilH-benzotriazollal képezünk; vagy aktivált észterek 55 (például (ciano-metil)-észter, (metoxi-metil)-észter, (dimetil-amino-metil)-észter ((CH3)2N⁺=CH-), vinil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, metil-fenil-észter, fenilazofenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioész- 60 tér, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboximeúl-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidilészter, 8-kinolil-tioészter stb.), vagy N-hidroxi-vegyülettel képzett észterek (például Ν,Ν-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidro- 65 xi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel 21-hidroxi-lH-benzotriazollal stb. képzett észter), vagy hasonlók.

Az alkalmazott reaktív származékokat az alkalmazott (If) általános képletű vegyület függvényében választjuk meg. '

Az (V) általános képletű N-szubsztituált amin alkalmas aminocsoporton reaktív származéka lehet például Schiff bázis típusú imino-szánnazék vagy ennek tautomer enamin formája, amelyet az (V) általános képletű N-szubsztituált amin és egy karbonil vegyület, mint például aldehid, keton vagy hasonló reakciójával állíthatunk elő; lehet továbbá szilil-származék, amelyet az (V) általános képletű N-szubsztituált amin és egy szilit vegyület, mintpéldául bisz(trimetil-szilil)-karbamid vagy hasonló vegyület reakciójával állítunk elő; lehet az N-szubsztituált (V) általános képletű amin foszfortrikloriddal vagy foszgénnek vagy hasonló vegyülettel történő reakciójával kapott szánnazék.

A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban stb.), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklórmetánban, etilénkloridban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben, vagy bármely más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre. Ezek a szokásos oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.

Amennyiben az (If) általános képletű vegyületet szabad sav fámában vagy só formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, mint például Ν,Ν’-biciklohexil-karbodiimid vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.

A reakció szerves vagy szervetlen bázis, mint például alkálifém karbonát, alkálifém hidrogénkarbonát, tri-kis szénatomszámú alkil-amin (például trietilamin stb), piridin, N-kis szénatomszámú alkil-morfolin, NJ4-di-kis szénatomszámú alkü-benzilamin vagy hasonlók jelenlétében is végezhetői.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.

6. Eljárás

A találmány szerinti (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ih) általános képletű vegyület vágy sója halogénezésével állíthatjuk elő.

Az (Ih) és (Ii) általános képletű vegyüietek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre leüt sók lehetnek.

A halogénezési reakciót szokásos módon végezhetjük és például az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel (például btómmal, klórral stb.) szokásos oldószerben, mint például diklórmetánban, kloroformban vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten halogénezhetjük.

Lfí&ás

Az (Ij) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (Ii) általános képletű vegyületból vagy sójából hidrogénhalogenid elimináció segítségével állíthatjuk elő.

Az (Ii) és (Ij) általános képletű vegyüietek alkal-6HU 200180 Β más sói az (I) általános képletű vegyűletre leírt sók lehetnek.

Az eliminációs reakciót szokásos módon végezhetjük, például az (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját bázissal, mint például alkálifém hidroxiddal (például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal stb.), alkálifém alkoxiddal (például nátrium-etoxiddal, kálium-t-butoxiddal stb.), szokásosan alkalmazott oldószerbal (például kloroformban, metanolban, etanolban, dimetilszulfoxidban stb.), hűtés vagy melegítés mellett reagáltatjuk.

8. Eljárás

A találmány szerinti (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ij) általános képletű vegyület vagy sója hármas szén-szén kötésének redukálásával állíthatjuk elő.

Az eljárást szokásos módon hármas kötés kettőskötéssé történő redukciójára alkalmas reakcióval, például lindler katalizátort alkalmazó katalitikus hidrogénezéssel vagy hasonló módszerrel hajthatjuk végre.

9. Eljárás

A találmány szerinti (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját az (If) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója észterezési reakciójával állíthatjuk elő.

Az (Ik) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyűletre megadott savaddíciós sók lehetnek.

Az észterezési reakciót az (If) általános képletű vegyületet vagy hidroxilesoporton reaktív származékát vagy sóját szokásosan alkalmazott észterező szered, mint például kis szénatomszámú alkanollal (például metanollal, etanollal, propanollal, butanollal, t-butanollal, pentanollal, hexanollal stb.) az 5. Eljárással megegyező módon rcagáltatva végezhetjük.

líLEljárás

A találmány szerinti (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Π) általános képletű vegyület vagy sója alkilezési reakciójával állíthatjuk elő, amelynek során kis szénatomszámú alkilcsoportot vezetünk be a molekulába.

Az (Π) és (lm) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyűletre leírt savaddíciós sók lehetnek.

A kis szénatomszámú alkilcsoportot bevezető alkilezési eljárást az (II) általános képletű vegyületet vagy sóját szokásosan alkalmazott kis szénatomszámú alkilezőszerrel, mint például kis szénatomszámú alkilhalogeniddel (például metiljodiddal, metilkloriddal, etilbromiddal, propiljodiddal, izopropilkloriddal, butiljodiddal, t-butil-kloriddal, pentilbromiddal, hexiljodiddal stb.) vagy hasonló ágenssel szokásos oldószerben (például tetrahidrofuránban stb.) hűtés vagy melegítés mellett reagáltatva végezhetjük.

LLEUátís

Az (In) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (D) általános képletű vegyület vagy sója acilezési reakciójával állíthatjuk elő.

Az (In) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyűletre megadott savaddíci12 ós sók lehetnek.

Az acilezési reakciót a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját szokásos acilezőszerrel, mint például kis szénatomszámú alkán-karbonsawal (például hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, butánsawal, izóbutánsawal, pivalinsawal, hexánsavval stb.) ezek savhalogenid savanhidrid származékával vagy hasonló ágenssel szokásos oldószerben (például piridinben stb.) hűtés vagy melegítés mellett reagáltatva végezhetjük.

12JEUátí&

Az (Ip) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (Io) általános képletű vegyületböl vagy sójából a karboxil-védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.

Az (Io) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyűletre megadott savaddíciós sók lehetnek.

Az (Ip) általános képletű alkalmas sói az (1) általános képletű vegyűletre megadott sók lehetnek.

Az eÜminációs reakciót a 4. Eljárás szerinti módon végezzük.

lXEljátíS

Az (ír) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (Iq) általános képletű vegyület vagy sója nitrocsoportjának redukálásával állíthatjuk elő.

Az (Iq) és (ír) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyűletre megadott sók lehetnek.

A reakciót a nitrocsopoit aminocsoporttá történő redukciójára alkalmazott szokásos eljárással, például fém vagy sója (például ón, ón(II)klorid, vas, vas(II)klorid, vas(ll)szulfát, cink stb.) kombinációjának alkalmazásával végezhetjük.

lá^ljátís

Az (Is) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az )Ir) általános képletű vegyületbe vagy sójába amino-védőcsoportot bevezetve állíthatjuk elő.

Az (ír) és (Is) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyűletre megadott sók lehetnek.

A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (ír) általános képletű vegyületet vagy sóját amino-védőcsoport bevezetésére szokásosan alkalmazott reaktánssal, például kis szénatomszámú alkán-karbonsawal ennek savhalogenid és savanhidrid származékával, amelyek a fent leírtak lehetnek; kis szénatomszámú alkil-haloformiáttal (például metíl-klór-formiáttal, etil-klór-formiáttal, propil-bróm-formiáttal, izopropil-klór-formiáttal, butil-bróm-formiáttal, t-butilIdór-formiáttal, pentil-klór-formiáttal, hexil-klór-formiáttal stb); kis szénatomszámú alkán-szulfonil-halogeniddel (például metán-szulfonil-kloriddal, etánszulfonil-kloriddal, propán-szulfonil-bromiddal, izopropán-szulfonil-kloriddal, bután-szulfonil-bromiddal, t-bután-szulfonil-kloriddal, pentán-szulfonilkloriddal, hexán-szulfonil-kloriddal stb.); kis szénatomszámú alkilhalogeniddel, amely a fent megadott lehet; vagy hasonló ágenssel reagáltatjuk szokásosan alkalmazott oldószerben (például diklórmetánban,

-7HU 200180 Β toluolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban stb.) melegítés vagy hűtés mellett.

15. Eljárás

Az (Id) általános képletű találmány szerinti vegyü- 5 letet vagy sóját a (VI) általános képletű vegyület vagy sója és a (VII) általános képletű vegyület vagy sója reakciójává állíthatjuk elő.

A (VII) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.

A (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek.

A reakciót előnyösen sav, mint például Lewis sav (például alumíniumhalogenid (például alumíniumklorid stb.), bórhalogenid (például bórtrifluorid stb), szervetlen sav (például sósav, kénsav stb.), szerves sav (például ecetsav stb.) vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például diklórmetánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-fonnamidban vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben végezzük.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett végezhetjük.

16. Eljárás

Az (It) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját a (VIII) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és egy (V) általános képletű N-szubsztituált amin, aminőcsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.

Az (It) és (VIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.

A reakciót az 5. Eljárás szerint hajtjuk végre.

17. Eljárás

Az (Iu) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját a (IX) általános képletű vegyület vagy sója nitrozo-csoportjának redukciójával állíthatjuk elő.

Az (Iu) és (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek.

Az eljárás szerinti redukciót a nitrozocsoport aminocsoporttá történő redukciójára szokásosan alkalmazotteljárásokkal végezhetjük. Ilyen módszer lehet például a nitrocsoport redukciójára a 13. Eljárásban leírt reakció.

Abban az esetben amennyiben szerves savat, mint például kis szénatomszámú alkán-karbonsavat alkalmazunk savként, a kapott aminocsoport néha tovább reagál a fenti savval és a reakció eredményeként védett aminocsoportot kapunk. Ez az eljárás is beletartozik a találmány tárgykörébe.

18. Eljárás

Az (Iw) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (ív) általános képletű vegyületbe vagy sójába amino-védőcsoportot bevezetve állít8 hatjuk elő.

Az (ív) és (Iw) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek.

A reakciót a 14. Eljárásnak meefelelően hajtiuk végre.

Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület több sztereoizomert képezhet a benne található aszimmetrikus szénatom(ok) és ket10 tőskötés révén és valamennyi izomer, valamint ezek keveréke beletartozik a találmány tárgykörébe.

Továbbá megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyület izomerizációja vagy átrendeződése történhet fény, sav, bázis vagy hasonlók hatására és az 15 így kapott izomerizált vagy átrendeződött tennék is beleértendő a találmány tárgykörébe.

A találmány szerinti eljárással előállított (0 általános képletű vegyületek és sóik értágító hatással, valamint a vesébe véráramot növelő hatással rendelkez20 nek és ennélfogva vizelethajtó szerként, vérnyomáscsökkentő szerként, vese elégtelenséget javító szer- ként alkalmazhatók; továbbá vérlemez aggregációt inhibiáló hatással rendelkeznek és ennélfogva thrombosis kezelésére alkalmasak; valamint szívműködést 25 segítő hatással rendelkeznek és ennélfogva ilyen szerként alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület és sói ödéma, magas vérnyomás, veseelégtelenség, thrombosis és pangásos szívelégte30 lenség kezelésére alkalmasak, amennyiben embereknek vagy állatoknak adagoljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület hatásosságának kimutatására számos farmakológiai vizsgálatot végeztünk, ame35 lyek közül néhány reprezentatív vegyűlettel végzett vizsgálat eredményét az alábbiakban ismertetjük.

1. Tesztvizsgálat Éitágító hatás (I) Tesztvizsgálati módszer

Hím, S.D. törzshöz tartozó200-300g tömegű patkányokat kivéreztetéssel megölünk és a mellkasi aortát kioperáljuk. A helikális csíkokat (2,0x15 mm szerv-fürdőben szuszpendáljuk, amelyet 25 ml iyrode oldatból készítünk. A csíkokat feszültségmérőhöz kötjük és izometrikus feszültségmérést végzünk. A fürdő oldatot 95% O2 és 5% CO2 eleggyel átbuborékoltatjuk és 37 *-on tartjuk. Miután a maradó feszült. séget 05 g-ra álhtjuk be az artériás csíkokat 23x 10' ⁸ mól norepinephrin beadagolással összehúzzuk.

A vizsgált hatóanyagot a fürdőhöz kumuláltan adagoljuk. Minden tesztvizsgálat végén W⁴ mól papaverint adunk a szerv-fürdőhöz, hogy maximális relaxációt érjünk el (II) Tesztvizsgálatnak alávetett vegyület (2R)-1 -(3-(2-Fenil-pirazolo/l ,5-a/-piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer) (A 22. példa szerinti vegyület) (ΙΠ) tesztvizsgálat eredménye IC50 érték= 5,3xl0'⁷ (g/ml)

Vese véráram növelési hatás (I) tesztvizsgálati módszer Felnőtt, bármely nemű, 8-15 kg tömegű vadászkopó kutyákat alkalmazunk. Pentobarbitál-nátrium segítségével (35 mg/kg, i.p.) végzett érzéstelenítés

-8HU 200180 Β után a légcsőbe mesterséges lélegeztetéshez alkalmas csövet vezetünk be. A combi vénába katétereket helyezünk a vizsgált vegyűlet adagolása céljából. A bal vese artéria rövid szegmensét csípőbemetszéssel szabaddá tesszük és a tapadó szövettől megtisztítjuk, hogy az elektromágneses áramlásmérőt megfelelően elhelyezhessük. A vese véráramot mérjük az áramlásmérő fej megfelelő mérőberendezéshez való kapcsolásával.

(Π) tesztvizsgálatnak alávetett vegyűlet Azonos az 1. tesztvizsgálati anyaggal.

(ΠΙ) Tesztvizsgálat eredménye

Dózis Vese véráram (mg/kg) növekedés %

0,1 +19,7 (I) Tfcsztvizsgálati módszer

Hím, JCL:SD törzshöz tartozó, 6 hetes és 170-206 g tömegű patkányokat alkalmazunk 18 óra éheztetés után. Közvetlenül a vizsgált hatóanyag orális beadagolása után — amelyet 0,5%-os metíl-cellulózban (0_n5%MC) szuszpendálva adagolunk, az állatoknak orálisan 20 mtykg fiziológiás sóoldatot adunk. A patkányokat hármasával metabolit kamrában tartjuk és a vizeletet 3 óráig gyűjtjük. A vizelet mennyiségét térfogatmérő hengerrel mérjük; valamint meghatározzuk a vizelet húgysav tartalmát Determiner UA készült (Kyowa Medex Co., Ltd.) segítségével. A tesztvizsgálatot 3 csoport állattal végezzük, amelyek mindegyike 3-3 állatot tartalmaz.

(Π) Tesztvizsgálatnak alávetett vegyűlet Az 1. tesztvizsgálat vegyülete.

(ΙΠ) Tesztvizsgálat eredménye

Vizelet és húgysav kiválasztás (kontroll=100%)

Dózis	Vizelet	Húgysav
(mg/kg)	kiválasztás	kiválasztás
(¾)	(%)

344 125

4. Tesztvizsgálat Vérnyomáscsökkentő hatás (I) Tesztvizsgálati módszer hetes, Wistar hím patkányokból érzéstelenítés mellett az egyik vesét eltávolítjuk. Kétszer egy héten földimogyoró olajban szuszpendált dezoxikortikoszteron acetátot injektálunk szubkután módon, 30 mg/kg dózisban az állatoknak és ivóvizüket 1%-os sóoldatra cseréljük.

A 2-2,66x10* Pa átlagos vémyomású állatokat alkalmaztuk a kísérletben 5-13 héttel az operáció után.

A tesztvizsgálatnak alávetett anyagot (10 mg/kg dózisban) 5 napig orálisan adagoltuk a DOCA által magas vémyomású állatoknak.

A combi artéria vérnyomását mérjük nyomás átalakító segítségével és az átlagos vérnyomás integrált elektromos jelét regisztráljuk.

(Π) Tesztvizsgálatnak alávetett vegyűlet

Az 1. tesztvizsgálat vegyülete.

(ΙΠ) Tesztvizsgálat eredménye

A vérnyomás maximális csökkenése (%) 27.

5. Tesztvizsgálat Vérlemez aggregációt inhibiáló hatás (I) tesztvizsgálati módszer

2,5-3,0 kg tömegű fehér, japán nyulak szívartériájából vért veszünk és 1/10 térfogat 3,8%-os náttiumcitráttal elegyítjük. Egy vérlemezben gazdag plazmát (RFR) készítünk az elegy 15percig 150xg erővel történő centrifugálásával. A vérlemez aggregációt egy aggregométerrel (Nikohkizai, NKK HEMA TRACER,ModelPAT-4A) mérjük. 0,24 ml RPR-t, amely

6,5-7,5x10® vérlemezt tartalmaz majd 5 ml tesztvizsgálati oldatot vagy PEG2OO:EtOH:H20 (1:1:2) oldatot adunk a küvettába. Az elegyet 2 percig 37 '-on keverjük, majd 5 ml 125 mikro gúnlkoncéntrációjúkollagéttt adunk hozzá, hogy az aggregációt indukáljuk. A tesztvizsgálatot három különböző nyúlból nyert RPR-rel végezzük el.

(Π) Tesztvizsgálatnak alávetett anyag

Az 1. tesztvizsgálat anyaga.

(ΠΙ) Tssztvizsgálati eredmények

Vérlemez aggregáció inhibiálási aktivitás

IC50 érték= 7,9x10·° (g/ml)

6. Tesztvizsgálat Szívműködést segítő hatás (I) Tesztvizsgálati módszer

500-600 tömegű, hím Hartley tengerimalacokat kivéreztetéssel megölünk és a szivet kioperáljuk. Egy pitvar csíkot eltávolítunk és szerv-fürdőben szuszpendáljuk, amely 50 ml Tyrode oldatot tartalmaz. A szerv-fürdőt 30 '-on tartjuk és 95% 02-5% CO2 elegyet buborékoltatunk át rajta. A pitvar csíkot feszültségmérőhöz kötjük kezdeti 0,4-0,6 g feszültség mellett. Miután konstans mozgékonyságot érünk el a fürdőhöz adjuk a vizsgált hatóanyagot és 30 percig megfigyeljük az összehúzódást erőre és az ütési sebességre kifejtett hatást A hatás értékét a dózis adagolás előtti érték százalékában fejezzük li 3 külön preparátumot alkalmazunk minden egyes koncentráció esetében.

(II) Tesztvizsgálatnak alávetett vegyűlet

Az 1. tesztvizsgálat anyaga.

(ED) Tesztvizsgálat eredménye Vizsgált összehúzó Szív ütési vegyűlet erő nőve- sebesség koncent- kedés % növekedés rációja (g/ml) %

10⁶ 10,0 -10,7

7. Tesztvizsgálat Magas vérnyomás ellenes hatás (I) Tesztvizsgálati módszer hetes, Wistar hím patkányokból érzéstelenítés mellett az egyik vesét eltávolítjuk. Kétszer egy héten földimogyoró olajban szuszpendált deoxikortikoszteron acetátot (DOCA) injektálunk szubkután módn, 30 mg/kg dózisban az állatoknak és ivóvizüket 1%os sóoldatra cseréljük.

2-2,66x10* Pa átlagos vémyomású állatokat alkalmazunk a kísérletben 5-13 héttel az operáció után.

A tesztvizsgálatnak alávetett anyagot (32 mg/kg dózisban) 5 napig orálisan adagoljuk a DOCA által magas vémyomású állatoknak.

A combi artéria vérnyomását nyomás átalakító segítségével méljük és az átlagos vérnyomás integrált elektromos jelét regisztráljuk.

-9HU 200180 Β (II) Tesztvizsgálatnak alávetett vegyület l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)

-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz izomer (a 9. példa szerinti vegyület).

Ο.Π) Tesztvizsgáját eredmény*··

Minimális vérnyomás csökkenés (%) 32.

A terápiás adagolás céljára a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható sóját szokásos gyógyszerészeti formált alakban használjuk, amely az aktív hatóanyagot és a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz, amelyek lehetnek szerves vagy szervetlen folyékony vagy szilárd hordozóanyagok amelyek orális, parenteráíis vagy külső alkalmazás céljára megfelelőek.

A gyógyszerészeti formált alak lehet szilárd forma, mint például tabletta, granulátum, por, kapszula, vagy folyékony forma, mint például oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, limonádé és hasonlóit.

Amennyiben kívánatos, a formált alak adalékanyagokat, stabilizáló szereket, nedvesítő anyagokat és más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat, mint például laktózt citromsavat, borkősavat, sztearinsavat, magnézium-sztearátot fehér földet, szukrózt, búzakeményítőt, talkumot, zselatint, agar-agait, pektint mogyoróolajat, olívaolajat, kakaóvajat, etilénglikolt, és hasonló anyagokat is tartalmazhat

Az (1) általános képletű vegyület dózisa változhat a beteg korától, állapotától, a betegség fajtájától és az alkalmazott (I) általános képletű anyagtól függően. Általában 1 mg-körülbelül 1,000 mg vagy még nagyobb dózist adagolunk a betegnek. Az általános egységdózis forma körülbelül 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, aktív (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet tartalmaz és vizelethajtó szerként magas vérnyomás ellenes szerként, vese elégtelenséget javító szerként thrombosis ellenes szerként vagy szívműködést segítő szerként alkalmazható.

A találmány szerinti eljárást az alábbi előállításokban és példákban részletesen ismertetjük.

1. példa (XVI)-> (XVII) g 2-fenil-pirazolo/l 3-a/piridin-3-karbaldehid és 0,25 g szemikarbazid hidroklorid 7 ml etanolban készült elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és víz/etanol oldószerelegyból átkristályosítjuk. 0,26 g

2-fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-karbaldehid-szemikarbazont kapunk.

Op.: 221-222 ’C.

IR (Nujol): 3350,1660,1570 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 6,33 (2H, s), 7,00-7,90 (7H, m), 8,27 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J=10, 8,0Hz), 8,85 (1H, d, J=63Hz), 9,97 (1H, s).

MS:279(M⁺).

2. példa (XVI)->(XVHI)

624 mg (2-(dimetil-amino)-aceto)-hidrazin dihidroklorid és 910 mg káliumkarbonát 7 ml etanolban készült elegyét 60 ’C-ra melegítjük. Az elegyhez 666 mg 2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-karbaldehidet adunk és 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és leszűrjük, majd a szűrletet váku10 umban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (20 g), kloroform-metanol (20:1) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Akívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból á»kristálynsítjuk 0,63 g 7-fonil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-karbaldehid-(2-(dimctiIamino)-acetil)-hidrazont kapunk kristályos anyagkárt

Op.: 172-173 ’C.

IR (Nujol): 1670,1620 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-ds, 6): 2,33 (3H, s), 3,13 (2H, s), 6,95 (1H, dt J=2,0,7,0Hz), 730-7,83 (7H, m), 837 (1H, s), 833 (1H, dd, J=l,0, 7,5Hz), 9,8310,0 (lH,m).

MS: 321 (M*).

Elemanalízis C18H19N5O képlet alapján: számítotté: 67,27, H: 5,96, N: 21,79%, mért C: 67,65, H: 5,96, N: 21,80%.

3. példa (XVI)-+(XIX)

A 2. példa szerinti eljárással 2-Fenil-pirazolo/l,5a/piridin-3-karbaldehid-(2-(2-etiI-piperidino)-acetil)hidrazont állítunk elő.

Op.: 156-1573 ’C.

IR (Nujol): 3200,1660,1625,1595,1520 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 0,90 (3H, t, J=7,0Hz), 1,13-2,00 (8H, m), 2,20-2,67 (2H, m), 2,77-3,10 (1H, m), 3,07 (1H, d, J=17,0Hz), 330 (1H, d, J*17,0Hz), 7,02 (1H, t J=7,0Hz), 730-7,90 (6H, m), 8,43-8,73 (3H, m), 10,10 (1H, széles s).

MS: 389 (NT).

Elemanalízis C23H27N5O képlet alapján: számított C: 70,93, H: 6,99, N: 17,89%, mért C: 70,88, H: 6,93, N: 17,98%.

4. példa (XVI)(XX) g 2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-karbaldehid és 0,17 g hidroxilamin hidroklorid 5 ml etanolban készült elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetáttal eldolgozzuk és etanol/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,28 g 2-fenil-pirazolo/l,5a/piridin-3-karbaldehid-oxim hidrokloridot kapunk.

Op.: 138-139‘C.

IR (Nujol): 2220,1620 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCI3, δ): 7,03 (1H, dt J=2,0, 7,0Hz), 7,43-7,93 (5H, m), 8,03-8,37 (2H, m), 8,58 (lH,dd,J=l,0,7,0Hz).

MS: 219 (M*).

6. példa (XVI) ->(ΧΧΠ)

2-Fenil-Pirazolo/l ,5-a/piridin-3-karbaldehid és aeetonilidén-trifenil-foszforán (XXIII) (0,26 g) 6 ml benzolban készült elegyét 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen (20 g) kloroform eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk A maradékot etanolból átkristályosítjuk és 0,21 g transz-izomer 4-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il/-3-bután-2-ont kapunk.

Op.: 134,5-1353 ’C.

-10HU 200180 Β

IR (Nujol): 1650,1600,1500 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 237 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=16,0Hz), 7,00 (1H, dt, J=2,0,6,0Hz), 7,108,07 (9H, m), 8,63 (1H, d, J=6,0Hz).

MS:262(MJ.

Elemanalizis C17H14N2O képlet alapján: számított C: 77,84, H: 538, N: 10,68%, mért C: 78,55, H: 5,40, N: 10,65%.

7. né1da (XVI) -> (XXIV)

4,0 g Trimetil-foszfono-acetát 10 ml toluolban készült oldatát hűtés és keverés közben 880 mg (63%os) nátriumhidrid és 45 ml toluol elegyéhez adagoljuk, majd a reakcióelegyet 20 pácig 60 *C-ia melegítjük. Az elegyhez 2fi g 2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-kaibaldehidet adunk és 8 óráig 60 *C-ra melegítjük. Az elegyhez 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk, majd 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk Az extraktumot 30 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amaradékotetilacetát/izo-propilalkohol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 134 g metil-3-(2-fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-akrilátot (transz-izomer) kapunk

Op.: 139-1393 ’C.

IR (Nujol): 1700,1610 cm¹.

NMR spektrum: (CDCb, β): 3,77 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=16Hz), 6,88 (OH, dt, J=13,6,0Hz), 7,20730 (7H, m), 732 (1H, d, J=16Hz), 830 (1H, d, J=6,0Hz).

MS: 278 (M*).

8. példa (XXIV) -> (XXV)

4,05 g (transz-izomer) metil-3*(2-fenil-pirazo· lo/13-a/piridin-3-il)-akrilát 583 ml 1 n nátriumhidroxidban és 80 ml metanolban készült elegyét 1 óráig visszafolyatás melléit forraljuk, majd vákuumban bepároljuk A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal mossuk A vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük, imyd izopropanolból átkristályosítjuk. 2,65 g kristályos 3-(2-fenilpirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilsavat kapunk.

Op.: 225-2253 ’C.

IR (Nujol): 1660,1590 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, 5): 632 (1H, d, J=16,0Hz), 7,15 (1H, dt, J-1,0, 6,0Hz), 7,40-7,92 (7H, m), 8,10 (1H, d, J=7,0Hz), 8,87 (1H, d, J=6,0Hz).

MS:264(M*).

Elemanalizis C16H12N2O2 képlet alapján: számított C: 72,72, H: 438, N: 10,60%, mért C: 73,13, H: 430, N: 10,67%.

9. példa (XXV) -> (XXVI)

1,04 g Izobutil-klór-formiátot csepegtetünk -20 *C-on, keverés közben 2ft g 3-{2-fenil-pirazolo/13a/piridin-3-il)-akrilsav (transz-izomer) és 0,766 g trietilamin 40 ml diklórmetánban és 10 ml tetrahidrofuránban készült elegyéheí. Ezután 30 percig az elegyet a MrtiéréWHen keverjük majd -2Q *C? on 0,942 g 2-etil-piperidin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet

-20 ’C-IO *C közötti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz telített nátriumhidrogénkaibonát oldatot adunk majd 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített sóoldattal (50 ml) mossuk magnéziumszulfáton megszárítjuk majd vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen (40 g) kloroform eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk Olajos 130 g l-(3-(2-fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-akriloil)-2etil-piperidint (transz-izomer) kapunk

A vegyületet szokásos eljárással 1/2 fumaráttá alakítjuk. A kristályos terméket hexán/dietiléter oldószerelegyből átkristályosítjuk és 0,96 g sárga kristályos l-(3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2etil-piperidin 1/2 fumarátot (transz izomer) kapunk.

Op.: 121-122 *C.

IR (Nujol): 1705,1635,1580,1540,1510 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 0,77 (3H, t, J=7,0Hz), 130-1,83 (8H, m), 6,66 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=16,0Hz), 7,00-7,83 (8H, m), 8,07 (1H, d, J=9,0Hz), 8,77 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalizis C23H25N3O x 1/2 C4H4O4 képlet alapján:

számított C: 7132, H: 32, N: 10,06%; mért C: 72,01, H: 6,60, N: 10,03%.

Az alábbi 10-17. példa szerinti vegyületeket a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

10. példa (XXVII) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)pinolidin (transz izomer)

Op.: 190-191 ’C.

IR (Nujol): 1640,1590 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,70-230 (4H, m), 333-3,90(4H,m),633(lH,d,J=16,0Hz), 6,77-8,13 (8H, m), 837 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalízis C20H19N3O képlet alapján: számított C: 75,69, H: 6,03, N: 13,24%, mért C: 76,08, H: 535, N: 13,16%.

MS:317(M*).

11. példa (XXVIII) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)pirroüdin (transz izomer)

Op.: 1113-1112’C.

IR (Nujol): 1630,1580 cm'¹,

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,40-1,75 (6H, m), 330-3,70 (4H, széles s), 6,65 (1H, d, J=15,0Hz), 6,83 (1H, dt, J=2,0,6,0Hz), 7,13-730 (7H, m), 7,83 (1H, d, J=15,0Hz), 8.45 (1H, d, J=6,0Hz)

MS: 331 (Mj·

Elemanalizis C21H21N3O képlet alapján: számított C: 76,11, H: 639, N: 12,68%, mért C: 76.08, H: 632, N: 12,65%.

12. példa (ΧΧΪΧ)

4-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)morfolin (transz izomer)

-11HU 200180 Β

Op.: 1543-1553 *C.

IR (Nujol): 1625,1580^¹.

NMR spektrum: (CDCb, S): 3,63 (8H, széles s),

6,60 (IH, d, J=16,0Hz), 6,90 (IH, dt, J=2,0,7,0Hz),

15-7,83 (7H,m), 8,00 (] H. d 1= 16,0Hz), 8.50 <ΊΗ, 5 dd,J=l,0,7,0Hz).

MS: 333 (M⁴).

Elemanalizis C21H19N3O2 képlet alapján: számított C: 72,05, H: 5,74, N: 12,60%, mért C: 72,55, H: 5,72, N: 12,58%. 10

13. példa (XXX) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4-metil-piperazin-hidroklorid (transz-izomer) 15

Op.: 261-262 *C.

IR (Nujol): 2400,1650,1580,1500 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 2,78 (3H, s), 3,00-3,70 (8H, m), 6,99 (IH, d, J=llHz), 7,00-7,83 (7H, m), 7,76 (IH, d, J=11Hz), 837 (IH, d, J=6,0Hz), 20

8,90 (IH, d, J=5,0Hz).

Elemanalízis C21H22N4O x HC1 képlet alapján: számított C: 65,88, H: 6,05, N: 14,63%, mért: C: 65,90, H: 6,01, N: 14,66%.

14. példa (XXXI)

N-metil-3-(2-Fenil-pirazoIo/l 3-a/piridin-3-il)-ak rilamid (transz-izomer)

Op.: 208-209 ’C. 30

IR (Nujol): 3275,1650,1605 cm’¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 2,73 (3H, d, J=5,0Hz), 6,77 (IH, d, J=16,0Hz), 7,0-8,10 (9H, m),

8,90 (IH, d, J=6,0Hz).

MS: 277 (M⁴). 35

Iljjúlda (ΧΧΧΠ)

N-Izoprópil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a4>iridin-3-il)akrilamid (transz-izomer) 40

Op.: 210-2103 ‘C.

IR (Nujol): 3275,1640,1600 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,22 (3H, d, J=7,0Hz),6,23 (IH, d, J= 16,0Hz), 6,90 (1H, dt, J=2,0,

7,0Hz), 730-8,07 (8H, m), 8,53 (IH, dd, J=2,0 45

7,0Hz).

Elemanalizis C19H19N3O képlet alapján: számított C: 74,73, H: 637, N: 13,76%, mért C: 74,96, H: 6,16, N: 13,80%.

MS: 305 (M⁴). 50

KLpélda (XXXIII)

NJ4-Dimetil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3il)-akrilamid (transz-izomer) 55

Op.: 154-155 ’C.

IR (Nujol): 1640,1590 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, 8): 3,05 (6H, s), 6,70 (IH, d, J=16Hz), 6,87 (IH, dt, J=2,0, 7,0Hz), 7,157,78 (7H, m), 7,95 (IH, d, J=16,0Hz), 830 (IH, dd, 60 J=l,0,7,0Hz).

Elemanalizis C18H17N3O képlet alapján: számított C: 74,21, H: 5,88, N: 14,42%, mért C: 74,44, H: 5,86, N: 14,42%.

MS: 291 (M⁴). 65

L?< példa (XXXIV)

N-(Triciklo/33.1.1^3,/dekán-l-il/-3-(2-fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-akrilamid (transz-izomer)

Op.: 2323-2333 *C.

IR (Nujol): 3280,1650,1535,1500 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCI3. δ): 133-1,83 (6H, m), 1,90-237 (9H, m), 533 (IH, széles s), 632 (IH, d, J=16,0Hz), 6,90 (IH, dt, J=l,0,7,0Hz), 730 (IH, t, J=6,0Hz), 7,43-7,97 (7H, m), 8,57 (IH, d, J=6Hz).

Elemanalízis C26H27N3O képlet alapján: számított C: 78,56, H: 6,85, N: 1037%, mért C: 77,85, H: 7,01, N: 10,30%.

MS:397(M⁴).

18. példa (XXV)-> (XXXV)

2,07 g Izopropil-klór-fonniátot csepegtetünk -20 *C-on keverés közben 4,0 g 3-(2-fenil-pirazolo/l,5a/pirídin-3-il)-akrilsav (transz-izomer) és 133 g trietilamin 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült elegyéhez. ezután az elegyet 31 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd -21 *C-on 1,88 g (2R)-2etil-piperidin 20 ml N3í-dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet 2 óráig -20 ’C-IO *C közötti hőmérsékleten keverjük.

Ezután az elegyet 100 ml vízbe öntjük és 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 30 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot szilikagélen (80 g) kloroform eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Olajos 3,13 g (2R)-l-(3(2-fenil-pirazolo/l,5-a4>iridin-3-il)-akriloil)-2-etil-pi perdint(transz-izomert) kapunk.

[αΓ’⁴Ε>= -3430· (c= 1,0, EtOH).

IR (film): 2930,2860,1635,1585 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, 8): 0,85 (3H, t, J=7,0Hz),

1,43-1,90 (6H, m), 230-3,20 (IH, m), 3,83-4,73 (2H, m), 6,70 (IH, d, J=16,0Hz), 6,88 (IH, dt, J=l,5Hz és 7,0Hz), 7,17-7,93 (7H, m), 7,97 (IH, d, J«16,0Hz), 834 (IH, dd, J=l,0Hz és 7,0Hz).

MS: 359 (M⁴).

Hjiélda (XXXVI)

1,79 g (2R)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin3-il)-akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomer) szokásos módon hidrobromid sóvá alakítunk. A kristályos anyagot etilacetát/aceton oldószerelegybtS átkristályosítjuk és sárga kristályos 1,48 g (2R)-l-(3(2-feniI-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloii)-2-etil-pi peridin hidrobromidot (transz-izomer) kapunk.

Op.: 103-104 ’C.

IR (Nujol): 1630,1600,1500 cm⁴.

NMR spektrum: (DMSO-de, 8): 0,78 (3H, t, J=7Hz), Ι,Ιδ-1,87 (6H, m), 2,70-333 (IH, m),4,003,67 (2H, m), 6,91 (IH, d, J=15,0Hz), 7,12 (IH, dt, J=2,0Hz és 7,0Hz), 733-836 (10H, m), 8,42 (IH, s),

8,83 (lH,d, J=7,0Hz).

ta]^26,4!)* -2939’ (c= 0,966; ElOH).

-12HU 200180 Β

20. példa (XXV)(XXXVII)

2,07 g Izobutil-klór-formiátot csepegtetünk -20 ’C-on keverés közben 4,0 g 3-(2-fenil-pirazolo/l,5a/piridin-3-il)-akrilsav (transz-izomer) és 1,53 g trie- 5 tílamin 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1,88 g (2S)-2-etil-piperidin 20 ml Nji-dimetil-framamidban készült elegyét csepegtetjük hozzá -20 ’C-on. A reakcióelegyet 2 10 óráig -20 *C-10 ’C hőmérsékleten keverjük.

Areakcióóelegyet 100 ml vízbe öntjük, majd 2x50 ml etilacetáttalextraháljük. Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumkkxid oldattal (30 ml) mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban be- 15 pároljuk. '

A maradékot 80 g szilikagélen Moroform eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk.

A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Olajos (2S>l-(3-(2-fenil- 20 pirazolo/13-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidint [α]υβ +3430*(c= 1,0; EtOH). ,

IR (film): 2930,2860,1635,1585 cm⁴. NMR^ektrum:(CDCb,5):O35(3H,t,J=7,0Hz), 25

1,43-130 (6H, m), 230-330 (1H, m), 3,83-4,73 (2H, m), 6,70 (1H, d, J=16,0Hz), 6,88 (1H, dt, J=l,5Hz és 7,0Hz), 7,17-733 (7H, m), 737 (1H, d, >16,0Hz), 834 (1H, dd, J»l,0Hz és 7»0Hz).

MS:359(M*). 30

21. példa (XXXVIII)

2,11 g(2S)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3il)-akriloiI)-2-etil-piperidint (transz-izomer) szoká- 35 sós eljárással hidrobrortiid sóvá alakítunk. A kristályos anyagot etilacelát/aeeton oldószerelegybtS átkriistályosítjuk és 7,75 gsárga kristályos (2S>l-(3-{2fenil-pirazol<yi3-a/piridin-3-il)-akriIöil)-2-ctil-pipe rithn hidrobromidót (transz-izomer) kapunk. 40

Opj 104-105’C. > · , <

IR (Nüjöl): 1630; 1600,1500 cm⁴.

NMR spekttüm: {DMSOőe, 6); 0,78 (3H, t, J«=7,0Hz), 1,18-137 (6H, m), 2,70-333 (1H, m), 4,00-3,67(2H,m),6,88(lH,d,J=l6,0Hz),7,ll(lH,. -45.

dt, J=2,0Hz és 7,(ráz),136-838 (10H, m), 8,77 (1H, s), 8,83 (IH, d, J»7,0Hz). , i ·, ?· [anV+29,91’(c= 0,926; EtOH).

22. példa 50 (XXV) -> (XXXIX)

1,79 g tíonükloridot csepegtetünk jeges hűtés és keverés közben 2,00 g 3-(2-fenil-pirazolO/l3-£k^íP“idin-3-il)-akrilsav (transz-izomér) és 4csepp NJN-dimetil-fotmamid 10 ml diklórmetánban készült ele- 55 gyéhez.

A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd aá oldószert vákuumban elpárologtatjuk és savklorid származékot kapunk.

Másrészt 6,48 g (R)-2-(2-hidraxi-etil)-piperidmt 60 csepegtetünk jegeshűtés«tellett630gbisz(trimetiIszilil)-acetamidhoi. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2Q percig keverjük. . . _v

Areakciódegyhez l33gtrietilamuités4Ómldiklórmetánt adunk. Ezután jeges hűlés közben hozzá- 65 adjuk a kapott elegyhez a fent előállított savklorid származékot, majd a reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk vákuumban és a maradékhoz 10 ml 1 n sósavat és 10 ml etilacetátot adunk.

A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 12 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá és 60 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen (40 g), diklórmetán/etilacetát (5:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk.

1,83 g (2R>l-(3-<2-fenil-piiazolc/13-a4)iridin-3il)-alcriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidint (transz-izomer) kapunk.

Op · 145-1463 ’C.

[a]²⁴·⁰^ +39,61’ (c= 1,04,95% EtOH).

IR (Nujol): 3350,1640,1575,1520 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 133-230 (8H, m),

233- 330 (4H, m), 4,00-4,40 (1H, m), 4,67-5,10 (1H, m), 6,63 (1H, d, J=16,0Hz), 8,50 (1H, t, J=7,0Hz), 7,77 (7H, m), 732 (1H, d, J=16Hz), 8,47 (lH,d,J=7,0Hz).

Elemanalízis C23H25N3O2 képlet alapján: számított: C: 7338, H: 6,71, N: 11,19%, mért C: 73,98, H: 6,76, N: 1134%:

MS:375(M⁺).

Az alábbi 23-24. példák szerinti vegyületeket a

22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

23nélda (XL) (2S)-l-(3-(2-FeniI-pÍrazolo/13-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-{l-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

Op-98~993’C.

[a]^SAo- -4130* (c= 1,0,95% EtOH). ,

IR (CHCb): 3330,1635,1570,1520 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCI3,6): 1,17-230 (8H, m), 237-430 (4H, m), 2,78 (1H, s), 437-5,10 (1H, m),

6,70 (1H, d. J=16,0Hz), 6,89 (1H, t, J=7,0Hz), 735-737 OH, m), 8,00 (1H, d, J=16,0Hz), 837 (OH, d,J=7,0Hz).

Elemanal£zis C23H25N3O2 képlet alapján: , , számított C: 73,58, H: 6,71,N: 11,19%, mát C: 73,68, H: 6,81, N: 1131%.

MS:375(M⁺).

24. példa (XU) (2RS)-l-(3-(2-Fenil-pirazolQ/13-á/piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hidraxj-etil)-piperidin (transz-izomer)

Op.: 1403-1413 *C.

ÍR (Nujol): 3280,1625,1560,1510 cm⁴.

NMR speírtrum: (CDCb, δ): 1,17-230 (8H, m),

234- 330 (5H, m), 437-5,10 (1H, m), 634 (1H, d, J=16,5Hz), 6,85 (1H, dt, J=7,0Hz és 1,0Hz), 7,15-7,77 (7H, m), 732 (1H, d, J=16,0Hz), 8,47 (1H, d,J=7,0Hz).

Elemanalízis C23H25N3O2 képlet alapján: számított C: 7338, H: 6,71, N: 11,19%, mért; C; 73,50. H: 636, N: 11,14%.

MS: 375 (M).

-13HU 200180 Β

KElűállítáa (XLI) -> (XLII)

4,20 g ecetsavanhidrid és két csepp kénsav elegyéhez szobahőmérsékleten 2,00 g 2-fenil-pirazolo/l,5a^nridint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 14 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd 80 ml 4n vizes nátriumhidroxid oldatba öntjük és ezután 2x30 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 30 ml vízzel, majd telített vizes nátriumklorid oldattal (30 ml) mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk és 1,16 g

2-fenil-3-acetil-pirazolo/l ,5-a/piridint kapunk.

Op.: 84-85 ’C.

IR (Nujol): 1640,1620,1495 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 2(23 (3H, s), 7,04 (lH,td,J=7Hzés 1Hz), 7,40-7,70 (6H,m), 8,51 (2H, t,J=7Hz).

Elemanalízis C15H12N2O képlet alapján: számított C: 76,25, H: 5,12, N: 11,86%, mért C: 77,25, H: 5,21, N: 11,87%.

MS:236(M*).

2JE10állítás (XLI) -> (XLIII)

533 g nátriumnitrit 2$ ml vízben készült oldatát 13-15 *C-on hozzácsepegtetjük 1,0 g 2-fenil-pirazolo/13-a/piridin 5 ml ecetsavban készült oldatához. A reakcióelegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és acetonból átkristályosítjuk.

0,82 g kristályos 3-nitrozo-2-fenil-pirazolo/l,5a/piridint kapunk.

Op.: 161-163 ’C..

IR (Nujol): 1620 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 7,28 (1H, td, J=6,5Hz és 2,0Hz), 7,17-8,02 (5H, m), 8,27-8,77 (3H, m).

Elemanalízis C13H9N3O képlet alapján: számított C: 69,94, H: 4,06, N: 18,83%, mért C: 70,26, H: 4,18, N: 18,97%.

MS: 223 (M*).

25. példa (XLI)-»((XLIV)

298 g alumíniumkloridot adagolunk részletekben 145 mg 2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin és 316 g etil-3(dimetil-amino)-akrilát 2 ml diklórmetánban készült 5-6 ’C-os oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. Az elegyet telített vizes nátriumhidrogénkaibonát oldattal semlegesítjük és 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amaradőkot kromatográfia segítségével szilikagélen kloroform/hexán (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk.

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 189,4 mg etil-3-(2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3 -il)-akrilátot kapunk (transz-izomer).

IR (Nujol): 1690,1615,1510 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 130 (3H, t, J=6,0Hz), 4(27 (2H, q, J=6,0Hz), 6(30 (1H, d, J=16,0Hz), 6,88 (1H, td, J=6,0Hz és 2,0Hz), 7,16-8,33 (8H, m), 8,53 (1H, dd, J=8,0Hz és 1,0Hz).

26. példa (XLIIII) -> (XLV)

0,81 g 3-Nitrozo-2-fenil-pirazol(Vl,5-a4>iridin és 0,95 g cinkpor 10 ml ecetsavban keszüitkeverékét2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 100 ml jeges vízbe öntjük és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 304 mg kristályos 3-acetamido-2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridint kapunk.

Op.: 188-189’C.

IR (Nujol): 3170,1640,1630 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 2,20 (3H, s), 6,87 (1H, td, J=63Hz és 1,0 Hz), 7,07-8,10 (8H, m), 8,278,57 (lH,m).

ElemanaÚzis C13H13N3O képlet alapján: számított: C: 71,69, H: 5(21, N: 16,72%, mért: C: 71,68, H: 4,75, N: 16,75%.

MS: 251 (M*).

27-nélda (XLIII)—» (XLVI)

- 1,00 g 3-Nitrozo-2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin, cinkpor és 0,4 ml tömény sósav 10 ml etanclban készült elegyét 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a keveréket 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük, majd 2x30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és531 mg3amino-2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridint kapunk.

Op.: 155-157 ’C.

IR (Nujol): 3360,3250,1625 cm⁴.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 3,13 (2H, s), 6,60 (1H, td, J=7,0Hz és 2,0Hz), 6,97 (1H, td, J=7,0Hz és 1,0Hz), 7,27-8,10 (2H, m), 7,83-8,10 (2H, m), 8,32 (1H, dd, J=7,0Hz és 1,0Hz).

Elemanalízis C13H11N3O képlet alapján: számított C: 74,62, H: 530, N: 20,08%, mért: C: 74,88, H: 4,85, N: 20,15%.

28. példa (XLVI) -> (XLVII)

0,445 g 2-(Etoxi-karbonil)-acetil-kloridot csepegtetünk jeges hűtés közben 0,298 g trietilamin és 0,560 g 3-amino-2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin 10 ml diklórmetánban készült oldatához.

A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 ml telített vizes nátriumklorid oldatba öntjük. Az elegyet 2x20 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumot 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,48 g kristályos 3-(2-(etoxi-karbonil)-acetamido)-2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridint kapunk.

Op.: 160-161 ’C.

-14HU 200180 Β

K (Nujol): 3250,1740,1650,1570 cm’¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 132(3H,t,J=7,0Hz), 355 (2H, s), 430 (2H, q, J=7,0Hz), 65,79 (1H, td, J=7,0Hz és 15Hz), 7,20 (1H, t, J=7,0Hz és 15Hz), 730 (1H, t, J=7,0Hz), 738-7,67 (4H, m), 7,70-8,10 (2H, m). 8,45 (1H, d, J=7,0Hz), 8,75 (1H, széles s).

Elemanalízis C18H17N3O3 képlet alapján: számított: C: 66,86, R 530, N: 13,00%, mért: C: 6731, R 4,83, N: 13,10%.

29. nélria (XLII) —» (XLVIU)

Az 1. példa eljárása szerint 3-(l-Szemikarbazonetil)-2-fenil-pirazolo/15-a/piridint állítunk elő.

Op.: 185-194 *C.

IR (Nujol): 3750,3200,1685,1580 cm’¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 1,95 (15H, s), 2,10(l,5H,s),6,10-633(2H,m),6,80-7,14(lH,m), 739-8,00 (6H, m), 9,28 (1H, s), 8,55-8,90 (1H, m).

MS:293(M⁺).

Az alábbi 30-38. példák szerinti vegyületeket a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

30. példa (XLIX)

4- Metil-2-fenil-pirazolo/l 5-a/piridin-3-karbaldehid-(2-(dimetil-amino)-acetil)-hidrazon (E és Z keverék)

Op.: 1644-165 ’C.

IR (Nujol): 3150,1660 cm’¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 2,17 és 235 (összes 6H, s), 2,67 és 2,71 (összes 3H, s), 3,02 és 3,07 (összes 2H, s), 6,88-7,98 (7H, m), 8,46-8,86 (2H,m).

Elemanalízis C19H20N5O képlet alapján: számított: C: 68,04, R 631, N: 20,88%, mért C: 68,33, R 6,17, N: 21,07%.

31. példa (L)

5- Metil-2-fenil-pirazolq/15-a/piridin-3-kaibaldehid-(2-(dime&l-amino)-acetil)-hidrazon (E és Z keverék)

Op.: 196-197 *C.

IR (Nujol): 1675,1640,1600,1520 cm'¹?

NMR spektrum: (DMSO-dé, δ): 237 és 238 (összes 6H, s), 2,49 (3H, széles s), 3,00 és 352 (összes 3H, s), 7,02 (ÍR széles d, J=7,0Hz), 7,48838 (6H, m), 8,64-8,90 (2H, m).

Elemanalízis C19H21N5O képlet alapján: számított C: 6834, R 6,03, N: 20,94%, mért C: 67,96, tt 631, N: 20,68%:

32. példa (LD

7-Metil-2-fenil-pirazolo/l 5-a/piridin-3-karbaldehid-(2-(dimetil-amino)-acetil)-hidrazon (egyetlen izomer)

Op? 151-153 ’C.

IR (Nujol): 3300,1660,1620,1590 cm’¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 233 (6H, s), 2,82 (3H,s),3,12(2H,s),6,82(lH,d,J=65Hz),733-7,83 (6H, nP 8,37 (ÍR «), 8,48 (ÍR d, J=65Hz). 9,93 (lH,s).

Elemanalizis C19H21N5O képlet alapján:

számított C: 68,04, H: 6,31, N: 20,88%, mért C: 68,29, R 630, N: 20,29%.

33. példa (LE)

2-(4-Klór-fenil)-pirazolo/l 5-a/piridin-3-karbalde hid-(2-(dimetil-amino)-acetil)-hidrazon (E és Z keverék)

Op.: 202-205 *C.

IR (Nujol): 3450,1660,1620 cm’¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 2,30 és 2,36 (összes 6H, s), 3,05 és 352 (összes 2H, s), 7,17 (ÍR t, J=7,0Hz), 7,40-8,00 (5H, m), 8,00-9,00 (3H, m).

Elemanalizis CisHieNsÖ képlet alapján: számított C: 60,76, R 5,10, N: 19,68%, mért C: 61,06, H: 5,08, N: 19,79%.

MS: 354 (M*).

34. példa (LEI)

2-(2-Klór-fenil)-pirazolo/15-a/piridin-3-karbalde hid-(2-(dimetil-amino)-acetil)-hidrazon (egyetlen izomer)

Op.: 167-168 ’C.

IR (Nujol): 3350,1660,1625,1600 cm'¹

NMR spektrum: (CDCb, δ): 230 (6H, s), 3,10 (3H, s), 6,99 (ÍR t, J=7,0Hz), 730-7,77 (6H, m),

7,99 (ÍR s), 853 (2R d, J=7,0Hz).

Elemanalizis CigHieClNsO képlet alapján: számított C: 60,76, R 5,10 N: 19,68%, mért C: 60,95, R 5,04, N: 19,56%.

35. példa (LIV)

2-(4-Metoxi-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-kaibal dehid-(2-(dimetil-amino)-aeetil)-hidrazon-hidrokIorid(E és Z keverék)

Op.: 233-236’C.

IR (Nujol): 1675,1630,1600 cm’¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 2,90 és 2,96 (összes 6H, s), 3,85 (3H, s), 4,07 és 458 (összes 2H, s), 7,00-7,33 (3H, m), 7,40-7,83 (3H, m), 8,17-9,00 (3Rm).

Elemanalízis C19H21N5O2 x HCI képlet alapján: számított C: 58,84, tt 5,72, N: 18,06%, mért C: 5930, tt 556, N: 17,91%.

36. Példa (LV)

2-(3-Metoxi-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-karbal dehid-(2-(dimetil-amino)-acetil)-hidrazon (E és Z keverék)

Op.: 145-147 ’C.

IR (Nujol): 1660,1625,1605,1575 cm’¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 235 és 235 (összes 6H, s), 3,01 és 353 (összes 2H, s), 3,87 (3R s), 7,05-7,67 (6H, m), 830-883 (3R m).

Elemanalízis C19H21N5O2 képlet alapján: számított C: 64,94, tt 6,02, N: 19,93%, mért C: 65,32, tt 5,86, N: 1956%.

37. példa (LVD

2-(3-Nitro-fenil)-pirazolo/15-a/piridm-3-karbaldehid-(2-(dimetil-amino)-acetil)-hidrazon (E és Z

-15HU 200180 Β keverék)

Op.:202-206 *C.

IR (Nujol): 1660,1625 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-dó, δ): 2,30 és 2,35 (összes 6H, s), 3.05 és 3,47 (összes 2H, s), 720 (1H, t, J=7,5Hz), 7,60 (1H, t, J=7,5Hz), 7,88 (1H, t, J=7,5Hz), 8,15-8,74 (5H, m), 8,94 (1H, d, J=75Hz).

Elemanalízis C18H18N6O3 képlet alapján: számított C: 59,01, H: 4,95, N: 22,94%, mért C: 58,91, H: 4,74, N: 22,95%.

38, példa (LVH)

2-Izopropil-pirazolo/5,l-a/piridin-3-karbaldehid(2-(dimetil-amino-acetil)-hidrazon (egyetlen izomer)

Op.: 140-141 *C.

IR (Nujol): 1660,1630,1520 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, d): 1,42 (6H, d, J=6Hz), 2,37 (6H, s), 3,13 (2H, s), 3,37 (1H, szeptelt, J=6,0Hz), 6,85 (1H, td, J=6,5Hz és 2,0Hz), 7,33 (1H, td, J=6,5Hz és 2,0Hz), 8,37 (1H, d, J=ó,5Hz), 8,43 (1H, d, J=63Hz), 8,15 (1H, s), 10,00 (1H, széles s).

Elemanalízis C15H21N5O képlet alapján: számított C: 62,70, H: 7,37, N: 24,37%, mért C: 62,71, H: 7,16, N: 24,13%.

Az alábbi 39—55. példák szerinti vegyületeket a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

22u2élda (LVIII)

N,N-Dietil-3-(2-(fenil-pirazolo/l,56-a/piridin-3il)-akrilamid (transz-izomer)

IR (CHCb): 1640,1595,1520 cm'¹.

NMR (CDCb, δ); 1,15 (6H, t, J=7Hz), 3,10-3,78 (4H, m), 6,56 (1H, d, J=16Hz), 6,86 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 722-7,90 (7H, m), 8,02 (1H, d, J=16Hz), 857 (1H, d, J=7Hz).

Elemanalízis C20H21N3O x 1/2H₂O képlet alapján:

számított C: 73,14, H: 7,05, N: 12,79%, mért C: 73,68, H: 652, N: 12,75%.

MS: 319 (M+).

40, példa (LIX) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-metil-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1640,1590,1515 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 127 (3H, d, J=6Hz), 1,42-1,97 (6H, széles s), 2,80-3,25 (1H, m), 4,004,85 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=16Hz), 6,87 (1H, d, J=16Hz), 852 (1H, d, J=7Hz).

Elemanalízis C22H23N3O képlet alapján: számított C: 76,49, H: 6,71, N: 12,16%, mért C: 75,48, H: 6,80, N: 12,06%.

41. példa (LX) l-(-3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-propil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,88-1,97 (13H, m),

1,66-3,24 (1H, széles s), 3,70-5,20 (2H, széles), 6,72 (1H, d, J=16Hz), 6,92 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 7237,88 (7H, m), 8,00 (1H, d, J=16Hz), 8,60 (1H, d,

J=*7Hz).

Elemanalízis C24H27N3O képlet alapján: számított C: 77,18, H: 729, N: 1125%, mért: C: 76,46, H: 7,19, N: 11,13%.

42. példa (LXI) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloiI)2-(hidroxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

Op.: 143-145 ’C.

IR (Nujol): 3320,1635,1575,1500 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,64 (6H, széles),

2,70-353 (1H, széles), 353-453 (3H, m),453-4,66 (1H, széles), 6,75 (1H, d, J=16Hz), 6,78 (1H, t, J=6Hz), 7,13-7,86 (7H, m), 7,94 (1H, d, J=16Hz),

8,45 (1H, d, J=6Hz).

MS: 361 (M*).

Elemanalízis C22H23N3O2 x I/2H2O képlet alapján:

számított C: 71,33, H: 625, N: 11,34%, mért C: 72,11, H: 651, N: 11,38%.

43. példa (LXII) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

Op.: 89-93 ’C.

IR (Nujol): 3400,1640,1590,1530,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 023-250 (7H, m), 2,47-328 (2H, m), 3,40 (2H, t, J=6Hz), 3,90-5,03 (2H, m), 6,70 (1H, d, J=15Hz), 6,90 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 722-7,80 (6H, m), 8,95 (1H, d, J=15Hz), 853 (1H, d, J=7Hz).

MS: 375 (M*).

Elemanalízis C23H25N3O képlet alapján: számított C: 73,58, H: 6,71, N: 11,19%, mért C: 73,44, EL· 6,70, N: 10,95%.

44. példa (LXHI) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-(etoxi-karbonil)-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 1725,1635,1585,1505 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 121 (3H, t, J=8Hz), 153-2,00 (6H, m), 2,00-2,50 (1H, m), 3,00-3,50 (1H, m), 425 (2H, q, J=8Hz), 525-5,60 (1H, m).

Elemanalízis C24H25N3O3 képlet alapján: számított C: 69,47, H: 6,73, N: 9,35%, mért C: 69,42, H: 6,70, N: 9,59%. MS:403(M*).

45. példa (LXIV) l-(2-Metil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

Op.: 1335-1345 ’C.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,90 (3H, t, J=7Hz)„ 153-2,00 (8H, m), 1,80 (3H, d, J=lHz), 2,70-3,33 (1H, m), 326-4,66 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,85 (1H, td, J=7Hzés 1Hz), 7,13-7,70 (5H, m), 7,80-8,03 (2H, m),8,57(lH,d,J=7Hz).

Elemanalízis C24H27N3O képlet alapján: számított C: 77,18, H: 729, N: 11,25%, mért C: 76,04, H: 754, N: 10,64%.

MS: 373 (M+).

-16HU 200180 Β

MS:375 (NT). [ctr^,8D=-70,44

46. példa (LXV) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)23,6,6-tetrametil-piperidin (transz-izomer) 5

Op.: 158-159 ’C.

IR (Nujol): 1,45 (12H, s), 1,78 (6H, s), 6,46 (1H, d, J=15Hz), 6,72 (1H, t, J=7Hz), 7,08-7,80 (8H, m),

8,48 (1H, d, J=7Hz).

Elemanalízis C25H29N3O képlet alapján: 10 számított C: 77,49, H: 7,54, N: 10,84%, mért C: 77,75, H: 7,49, N: 10,74%.

47. példa (LXVI) 15 (2S)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-(metoxi-metil>-pirrolidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1700,1640,1590,1520 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCI3, δ): 1,77-2,15 (4H, m),

333 (3H, s), 330-3,72 (2H, m), 4,00-4,60 (1H, szé- 20 les), 6,90 (1H, td, J=8Hz és 1Hz), 7 30-7,90 (8H, m),

8,02 (1H, d, J=16Hz), 837 (1H, d, J=8Hz).

Elemanalízis C23H25N3O2 x H2O képlet alapján: számított C: 7030, H: 6,91, N: 10,06%, mért C: 70,05, H: 6,69, N: 9,93%. 25 ‘ (c= 0,978, EtOH).

48. példa (LXVIII) 30 l-/2E,4E/-5-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)2,4-pentadienoil)-2-etil-pÍperi(lin

IR (Nujol): 1620,1580,1500 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCI3,6): 0,88 (3H, t, J=6Hz),

1,10-2,00 (8H, m), 230-333 (1H, m), 3,66-5,00 35 (2H, m), 6,42 (1H, d, J=15Hz), 6,66-734 (11H, m), 839(lH,d,J=7Hz).

Elemanalízis C25H27N3O képlet alapján: számított C: TI ,89, H: 7,06, N: 10,90%, mért C: 7737, H: 6.95, N: 10,69%. 40

49. nélda (LXVIII) (2R)-l-(3-(2-(3-Piridil)-pirazolo/13-a/piridin-3il)-akriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izo- 45 mer)

Op.: 137-139 ’C.

IR (Nujol): 3470,1620,1580 cm*¹.

NMR spektrum: (CDCI3, δ): 1,30-2,10 (6H, m), 2,60-330 (1H, m), 3,10-4,00 (2H, m), 3,90-4,00 50 (1H, m), 4,40-5,10 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=16,0Hz),

6,87 (lH,t, J=73Hz),738 (1H, t, J=73Hz), 7,38 (1H, t, J=7,5Hz), 7,58-8,05 (3H, m), 8,46 (1H, d, J=7,5Hz), 8,64 (1H, d, J=53Hz), 8,93 (1H, s).

Elemanalízis C22H24N4O2 képlet alapján: 55 számított C: 70,19, H: 6,43, N: 14,88%, mért C: 70,13, H: 639, N: 14,85%.

MS:376(M⁺).

50. példa 60 (LXIX) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-propionil)-2-etil-piperid^;n

IR (Nujol): 1620,1520 cm*.

NMR spektrum: (CDCI3, δ): 0,60-1,00 (3H, m), 65

130-1,90 (7H, m), 237-2,83 (4H, m), 3,10-3,67 (3H, m), 4,40-4,64 (1H, m), 6,60-8,90 (8H, m), 8,47 (1H, d, J=7Hz).

Elemanalízis C23H27N3O képlet alapján: számított C: 76,42, H: 733, N: 11,62%, mért C: 74,94, H: 6,98, N: 1132%.

MS: 361 (M*).

51. példa (LXX)

N-Benzil-N-metil-3-(2-fenil-piiazolo/13-a^iiidin -3-il)-akrilamid (transz-izomer)

Op.: 118-119’C.

IR (Nujol): 1610,1510 cm*¹.

NMR spdktrum: (CDCI3, δ): 3,05 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=15Hz), 6,90 (1H, t, J=7Hz),

7,10-8,00 (12H, m), 8,08 (1H, d, J»15Hz), 834 (1H, d, J=8Hz).

Elemanalízis C24H21N3O képlet alapján: számított C: 78,44, H: 5,76, N: 11,44%, mért C: 78,01, H: 5,91, N: 11,36%.

MS: 367 (M*).

52. példa (LXXI)

3-(3-(2-Fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il)-akriloil)3-azabiciklo/3.2.2/nonán (transz-izomer)

Op.: 113-115 ’C.

IR (Nujol): 1630,1580,1500 cm*¹.

NMR spektrum: (CDCI3, δ): 1,67 (8H, m), 1,92233 (2H, m), 3,50-4,00 (4H, m), 6,83 (1H, d, J=15Hz), 630 (1H, t, J=73Hz), 733-733 (7H, m), 737 (1H, d, J=15Hz), 836 (1H, d, J=73Hz).

Elemanalízis C24H25N3O képlet alapján: számított C: 7739, H: 6,78, N: 1131%. mért C: 77,57, H: 636, N: 11,32%.

MS: 371 (M+).

53. példa (LXXII)

7-(3-(2-FeniI-pirazoIo/l,5-a4)iridin-3-il)-akriloil)7-azabiciklo/2.2.1/heptán (transz-izomer)

Op.: 1553-1563 ’C. ,

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm*¹.

NMR spektrum: (CDCI3, δ): 135-2,00 (8H, m), 4,00-430 (2H, széles), 632 (1H, d, J-16Hz), 6,90 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 730-833 (7H, m), 7,95 (1H d, J=16Hz), 836 (1H, d, J=7Hz).

Elemanalízis C22H21N3O képlet alapján: számított C: 76,94, H: 6,16, N: 1234%, mért C: 7738, H: 6,05, N: 12,54%.

MS: 343 (M+).

54. példa (LXXIII) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrüoil)perhidro-lH-azepin 1/2 fumarát (transz-izomer)

Op.: 146-147 ’C.

IR (Nujol): 1685,1635,1580,1520 cm*¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 1,33-130 (8H, széles), 3,35-3,80 (4H, m), 635 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=15Hz), 7,13 (1H, d, J=7Hz), 7,42-7,90 (7H, m), 8.1? (¹H, d, J=8H’), 830 (1H, d, J-7Hz), 12301330 (1H, széles).

Elemanalízis C24H25N3O3 x I/2H2O képlet alap17

-17HU 200180 Β ján:

számított C: 69,88, H: 6,59, N: 10,19%, mért C 7039, H: 6,01, N: 9,99%.

MS: 345 (ΜΓ).

51.Eélda (LXXIV) l-(2-Bróm-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,93 (3H, t, J=7,0Hz), 1,45-2,10 (8H, m), 2,42-3,37 (1H, m), 4,00-4,70 (2H, m), 6,87 (1H, td, J=7;0Hz és 2,0Hz), 7,67-7,95 (8H, m), 8,52 (1H, dd, J=65Hz és 1,0Hz).

MS: 437,439(M*).

56. példa (XXV) -> (LXXV)

240 g tionilkloridot csepegtetünk keverés közben 32 mg (I) képletű 2-fenŰ-pirazolo/15-a/piridin-3karbonsav és egy csepp, Ν,Ν-dimetil-formamid 10 ml kloroformban készül toldatához. Areakcióelegyet 4 áráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk.

Az elegyet lehűtjük, és a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. Az (I) képletű vegyület savkloridját kapjuk.

Az (1) képletű vegyület savkloridjának 10 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, jeges hűtés mellett 338 mg trietilamint adunk, majd ehhez az elegyhez 2-ertil-piperidin-diklórmetános oldatát csepegtetjük. Areakcióelegyet jeges hűtés közben keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

A reakcióegységhez 20 ml telített vizes nátriumklorid oldatot adunk, majd 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (8 g), kloroform eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 263 mg l-((2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)karbonil)-2-etil-piperidint kapunk.

Op.: 182-183 ’C.

IR (Nujol): 1630,1600,1520 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, 8): 0,69 (3H, t, J=7„0Hz), 1,12-1,93 (8H, m), 2,73-3,17 (1H, m), 3,69-4,45 (2H, m), 7,07 (1H, td, J=7,0Hz és 2,0Hz), 739-8,00 (7H, m), 8,86 (1H, dd, J=7,0Hz és 1,0Hz).

Elemanalízis C21H23N3O képlet alapján: számított C: 75,65, H: 6,95, N: 12,60%, mért C: 75,75, H: 7,01, N: 12,66%.

SLpélda (LXXIV)-> (LXXVI) g káliumhidroxid és 1,0 g l-(2-bróm-3-(2-feniI-pirazoIo/15-a/piridin-3-iI)-aJ<riIoil)-2-etil-piperidin 10 ml etanolban készült elegyét 15 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 20 ml telített vizes nátriumklorid oldatot adunk. Az elegyet 2x20 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumot 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával kromatográfia se18 gítségével tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,71 g olajos 1(3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-propio!r>il)-2etil-piperidint kapunk.

IR (film): 2180,1600,15V)cm.

NMR spektrum: (CDCb, S): 0,85 (3H, t, J=7,0Hz), 130-2,00 (8H, m), 2,40-3,43 (1H, m), 4,15-4,85 (2H, m), 6,90 (1H, td, J=7,0Hz és 2,0Hz), 7,17-8,33 (7H, m), 8,50 (1H, d, J=7,0Hz).

MS: 357 (ΚΓ).

58. Példa (LXXVty —» (LXXVII) mg Lindler katalizátort és 03 ml kinolint adunk

4.10 mg l-(3-(2-Fenil-pirazolo/15-a/piridin-3-il)propioloil)-2-etil-piperidin 10 ml etilacetátban készült oldatához. Az elegyet hidrogénnel rázatjuk.

A katalizátort leszűrjük, és az etilacetátot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen hexán/kloroform (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1563 mg olajos l-(3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidint kapunk (ciszizomer).

IR (film): 1630,1600,1520 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, 5): 0,80 (3H,t, J=7,0Hz),

1,10-2,00 (8H, m), 230-330 (1H, m), 3,70-4,83 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=12,5Hz), 657-8,03 (9H, m),

8,48 (1H, dd, J=7,0Hz és 1,0Hz).

59. példa (X VI)-» (XLIV)

1456 g Trietil-foszfono-acetátot csepegtetünk jeges hűtés közben 2,60 g (60%-os) nátriumhidrid 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd

11.10 g 2-fenil-pirazolo/15-a/piridin-3-karbalddíidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk.

12,6 g etil-3-(2-fenil-pirazolo/15-a/piridin-3-il)akrilátot (transz-izomer) kapunk.

Op.: 130-131 ’C.

IR (Nujol): 1690,1615,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 130(3H,t,J=6,0Hz), 437 (2H, q, J=6,0Hz), 630 (1H, d, J=16,0Hz), 6,88 (1H, td, J=6,0Hz és 2,0Hz), 7,16-8,33 (8H, m), 8,53 (lH,dd,J=8,0Hz és 1,0Hz).

Az alábbi 60-61. példa szerinti vegyületeket az 59. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

59. Példa (LXXVIII)

Etil-3-(2-(3-píridil)-pirazolo/l 5-a/piridin-3-il)-ak rilát (transz-izomer)

Op.: 142-146’C.

IR (Nujol): 1690,1620 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): l,15(3H,t,J=75Hz), 4,08 (2H, q, J=75Hz), 6,10 (1H, d, J=16,0Hz), 6,74 (1H, t, J=75Hz), 7,03-7,40 (2H, m), 757-7,94 (3H, m), 7,78 (1H, s), 757-7,94 (3H, m), 835 (1H, d,

-18HU 200180 Β

J=7,5Hz), 852 (1H, d, J=4,5Hz). ókpélda (LXXIX)

Etil-/2E,4E/-5-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il) -2,4-pentadienoát 5

Op.: 1235-1255 ‘C.

IR (Nujol): 1705,1605,1500,1260,1235 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb. 5): 130 (3H, t, J=6Hz),

433 (2H,q, J=6Hz)), 5,89 (1H, d,J-15Hz), 6,98 (1H, d, J=15Hz), 6,60-6,97 (1H, m), 733-7,90 (9H, m), 10

855 (1H, d, J=8Hz).

Elemanalízis C20H18N2O2 képlet alapján: számított: C: 75,45, H: 5,70, N: 8,80%, mért C: 75,87. H: 557, N: 8,90%.

MS:318(M*). 15

62. példa (LXXX)-» (LXXXI)

110 mg 60%^s nátriumhidridet adagolunk nitrogén atmoszférában 7*C hőmérséklet alatt 0,80 g 1- 20 (2-(Dietoxi-foszforil-acetil)-2-etil-piperidin 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Ezután a fenti oldathoz 0,50 g 4-metil-2-fenil-pirazolo/15-a/piridin3-karbaldehid 5 ml ttrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet 10'C alatti hőmér- 25 sékleten tartjuk. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 20 ml telített vizes nátriumklorid oldatot adunk, majd 2x20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített ex traktumot 20 ml teli- 30 tett vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfía segítségével szilikagélen (20 g), kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és 35 vákuumban bepároljuk. 788 mg olajos l-0-(4-metil2-fenil-pirazolo/l 5-afriridin-3-il)-akriloil)-2-etil-pi peridint (transz-izomer) kapunk.

IR (film): 1630,1580,1540 cm¹.

NMRspektrum:(CDCb,5):0,71(3H,t,J-7,0Hz), 40

1,24-2,05 (8H, m), 2,79 (3H, s), 639 (1H, d, J=16Hz), 6,74 (1H, t, J=7,0Hz), 7,05 (1H, d, J=7,0Hz),734-733(5H,m),8,24(lH,d,J=16,0Hz), 838(lH,d,J=7,0Hz)).

MS:373(M*). 45

63. példa (LXXXII) l-(3-(4-Metil-2-fenil-pirazolo/l,5-aA>iridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomer) szokásos 50 eljárással l-(3-(4-metil-2-fenil-pirazolo/15-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin 1/2-fumarát sóvá alakítunk.

Op.: 124-126 *C.

IR (Nujol): 0,62 (3H, t, J=7,0Hz), 1,06-130 (8H, 55

m), 3,43-4,43 (2H, m), 634 (1H, d, J=16,0Hz), 6,67 (1H, s), 634 (1H, t, J=7,0Hz), 734 (1H, t, J«7,0Hz),

7,45-7.87 (5H, m), 8,05 (1H, d, J=16,0Hz), 8,67 (1H, d,J=75Hz):

Elemanalízis C24H27N3O x I/2C4H4O4 képlet alap- 60 ján:

számított: C: 7254, H: 656, N: 9,76%, mért C: 71,65, K 6,43, N: 952%.

Az alábbi 64-79. példa szerinti vegyületeket a 62. és/vagy a 63. példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő. 65

64. példa (LXXXIII) l-(3-(5-Metil-2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

Op.: 139-141 ’C.

IR (Nujol): 1705,1640 cm*¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, 8): 0,82 (3H, t, J=7,0Hz), 1,14-233 (8H, m), 250 (3H, s), 2,62-3,38 (1H, m), 4,07-4,70 (2H, m), 6,67 (1H, s), 638-730 (2H, m), 7,48-8.14 (7H, m), 8,81 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalízis C24H27N3O x l/2C4HtO4képlet alapján:

számított: C: 68,69, H: 638, N: 8,58%, mért: C: 68,81, H: 637, N: 8,58%.

65. példa (LXXXIV) l-(3-(7-Metil-2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

Op.: 95-97 *C. .

IR (Nujol): 1620,1570,1535,1505 cm*¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,87 (3H,t,J=7,0Hz), 133-2,00 (8H, m), 2,80 (3H, s), 2,72-330 (1H, m), 3,83-4,67 (2H, m), 6,68 (1H, d, J=16,0Hz), 6,77 (1H, d, J=7,0Hz), 730 (1H, d, J=8,0Hz), 737-7,83 (6H, m),8,00(lH,d,J=16,0Hz).

Elemanalízis C24H27N3O képlet alapján: számított: C: 77,18, H: 739, N: 1135%, mért: C: 77,15, H: 7,18, N: 11,14%.

66. példa (LXXXV) l-(3-(2-(3-Metoxi-fenil)-pirazolo/15-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

Op.: 115-118 ’C. ,

IR (Nujol): 1635,1605,1575 cm*¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, S): 0,80 (3H, t, J=7,5Hz), 130-130 (8H, m), 2,60-3,10 (1H, m),

3,85 (3H, s), 3,90-4,60 (2H, m), 6,9O(1H, d, J=l,0Hz), 7,05-7,62 (6H, m), 7,76 (1H, d, J=16,0Hz)

8,14 (1H, d, J=9,0Hz), 8,87 (1H, d, J=75Hz).

Elemanalízis C24H27N3O2 képlet alapján: számított: C: 74,01, H: 6,99, N: 10,79%, mért: C: 73,98, H: 6,88, N: 10,76%.

ŐLmélda (LXXXVI) l-(3-(2-(4-Metoxi-fenil)-pirazolo/15-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1625,1610,1575 cm*¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,77 (3H,t,J=7,0Hz), 1,00-130 (8H, m), 2,50-330 (1H, m), 3,82 (3H, s),

3,604,75 (2H, m), 657-8,06 (7H, m), 850 (1H, d, J=7Hz).

Elemanallzis C24H27N3O χ I/4H2O képlet alapján:

számított C: 74,01, H.6,99, N:10,79%, mért C: 73,09, H: 638, N: 10,47%.

MS: 389 (M+).

68. Példa (LXXXVT,

-(3-(2-(2-Klór-fenil)-pirazolo/l 5-^iridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

-19HU 200180 Β

IR (film): 1635,1570,1515 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,78 (3H, t, J=7,0Hz), 122-1,93 (8H, m), 231-3,23 (1H, m), 3304,72 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=16,0Hz), 6,77-7,93 (8H, m),. 83?(lH,d,J=7.0Hz)

MS:393(M⁺).

69. példa (LXXXVIII) l-(3-(2-(4-lÓór-fenil)-pirazoIo/13-a/jpiridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

Op.: 136-140 ’C.

IR (Nujol): 1705,1635,1550,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 0,80 (3H, t, J=7,0Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 2,70-3,20 (1H, m), 3,93-4,67 (2H, m), 637-7,96 (8H, m), 8,15 (1H, d, J=8,0Hz), 8,84 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalízis C23H24N3O x I/2C4H4O4 képlet alapján:

számított C: 66,44, H: 5,80, N: 9,30%, mért: C: 66,30, H: 5,65, N: 9,35%.

MS: 392 (M⁺).

70. példa (LXXXIX) l-(3-2-(3-Nitro-fenil)-pirazolo/l 3-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

Op.: 156-158 ’C.

IR (Nujol): 1710,1635 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-d6, δ): 0,74 (3H, t, J=7,5Hz), 120-1,80 (8H, m), 2,60-320 (1H, m), 4,00-4,60 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=16,0Hz), 7,13 (1H, t, J=7,5Hz), 7,55 (1H, t, J=7,5Hz), 7,70 (1H, d, J=16,0Hz), 7,85 (1H, t, J=7,5Hz), 8,12 (2H, d, J=9,0Hz), 8,35 (1H, d, J=9,0Hz), 8,45 (1H, s), 828 (1H, d, J=73Hz).

Elemanalízis C23H24N3O3 x I/2C4H4O4 képlet alapján:

számított C: 64,92, H: 5,67, N: 12,11%; mért C: 65,16, H: 5,65, N: 1222%.

ILpélda (XC) l-(3-(2-(4-Nitro-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il) -akriloil-2-etil-piperidin (transz-izomer)

Op.: 170-171 ’C.

IR (Nujol): 1635,1575,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,82 (3H, t, J=73Hz), 120-1,80 (8H, m), 231-3,10 (1H, m), 3,70-4,70 (2H, m), 6,73 (1H, d, J=16,0Hz), 6,90 (1H, t, J=73Hz), 7,33 (1H, t, J=7,5Hz), 7,78 (1H, d, J=73Hz), 7,88 (1H, d, J=16,0Hz), 7,90 (2H, d, J=9,0Hz),8,33 (2H,d, J=9Hz),8,51 (lH,d,J=73Hz).

Elemanalízis C123H24N4O3 képlet alpján: számított C: 68,30, H: 5,98, N: 13,85%, mért C: 68,33, H: 5,96, N: 13,71%.

72. nélda (XCQ l-(3-(2-Fenill-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-izokrotonoil)-2-etil-piperidin

NMR spektrum: (CDCb, δ): 030-1,10 (3H, m), 1,08-230 (11H, m), 233-336 (1H, m), 336-4,20 (1H, m), 420-5,06 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,80 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 7,07-8,00 (8H, m), 830 (1H, d,

J=7Hz).

MS: 373 (M*).

73. példa (XCTJ)

-(3-(7-Metoxi-2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il) -akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

Op.: 122-123 ’C.

IR (Nujol): 1630,1580,1540,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,83 (3H,t, J=7,0Hz),

125-2,02 (8H, m), 237-3,15 (2H, m), 3,95-4,60 (2H, m), 4,15 (3H, s), 622 (1H, dd, J=6,0Hz és 3,0Hz), 6,60 (1H, d, J=16,0Hz), 726-8,12 (8H, m).

Elemanalízis C24H27N3O2 képlet alapján:

számított C: 74,01, H: 6,99, N: 10,79%, mért C: 74,15, H: 6,96, N: 10,83%.

Tljiélda (XCHI)

1 -(3-(4-Klór-2-fenil-pirazolo/l 3-a^>iridin-3-il)akriloil-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

Op.: 132-133 ’C.

IR (Nujol): 1680,1620 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 0,60 (3H, t,

J=7,0Hz), 1,0-1,80 (8H, m), 625 (1H, d, J=16Hz),

6,67 (1H, s), 7,05 (1H, t, J=7,0Hz), 7,43-7,93 (6H, m), 8,17 (1H, d, J=16,0Hz), 9,82 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalízis C23H24CIN3O x I/2C4H4O4 képlet alapján:

számítotté: 66,44, H: 5,80, N: 9,30%, mért C: 65,97, H: 5,75, N: 9,03%.

(XCma) l-(3-(6-Klór-2-fenil-pirazolo/l 3-a/piridin-3-iI)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (film). 1630,1580,1505 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,83 (3H, t, J=7,0Hz),

137-1,87 (8H, m),6,67 (lH,d, J=16,0Hz),7,15-8,05 (8H, m), 8,53 (1H, széles s).

MS: 393 (NT).

76. példa (XCIV)

1 -(3-(2-(2-Piridil)-pirazolo/l 3-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

Op.: 131-133 ’C.

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,89 (3H, t, J=7,0Hz),

130-1,80 (8H, m), 2,80-3,20 (1H, m), 3,90-4,70 (2H, m), 6,88 (Itt, d, J=7,0Hz), 6,97 (1H, d, J=16,0Hz), 720-7,43 (2H, m), 7,70-8,12 (3H, m), 836 (1H, d, J=16,0Hz), 8,51 (1H, d, J=7,0Hz), 8,80 (ÍH, d, J=6,0Hz).Elemanalízis C22H24N4O képlet alapján:

számított C: 73,31, H: 6,71, N: 15,54%, mért: C: 73,50, H: 635, N: 1530%.

ZLcÚlda (XCV) (2S)-l-(3-(2-(3-Piridil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,82 (3H,t, J=73Hz), 120-1,90 (8H, m), 230-320 (1H, m), 3,60-4,90 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=5,0Hz), 737 (1H, t, J=73Hz),

-20HU 200180 Β

7,73 (IH, t, J=73Hz), 7,84 (IH, d, J=16,0Hz), 8,00 (IH, d, J=ó,0Hz), 8,49 (IH, d, J=73Hz), 8,63 (IH, d, J=5,0Hz), 8,95 (lH,s).

MS: 360 (M*).

78. példa (XCVI) (2S)- l-(3-(2-(3-Piridil)-pirazolo/l ,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etíl-piperidin 1=2 fumarát (transz-izomer)

Op.: 106-109’C.

IR (Nujol): 1700,1635,1580,1560 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb-DMSO-de, δ): 0,85 (3H, t, J=73Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 2,40-3,20 (IH, m),

3,70-4,80(2H,m),6,72(lH,d,J=16,0Hz),6,77(2H, s), 6,91 (IH, t, J=7,5Hz), 735 (IH, t, J=7,5Hz), 7,24735 (2H, m), 7,80 (IH, d, J=73Hz), 7,83 (IH, d, J=16,0Hz), 8,04 (IH, d, J=7,5Hz), 8,53 (IH, d, J=7,5Hz), 8,66 (IH, d, J=5,0Hz), 8,95 (IH, s).

Elemanalízis C22H24N4O x I/2C4H4O4 képlet alapján:

számított C: 65,53, H: 5,92, N: 11,78%, mért C: 64,43, H: 5,98, N: 11,50%.

79. példa (XCVII) l-(3-(2-Izopropil-pirazolo/l 3-a/piridin-3-il)-akri loil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

Op.: 36-38’C.

IR (Nujol): 1620 cm .

NMR spektrum: (CDCb. 8): 0,95 (3H, t, J=7,0Hz),

1,45 (6H, d, J=7,0Hz), 1,46-230 (8H, m), 2,77-3,37 (2H, m), 337 (IH, szeptett, J=7,0Hz), 4,25-4,97 (2H, m), 6,82 (IH, d, J=16,0Hz), 6,73-7,07 (IH, m), 7,38 (IH, td, J=7,0Hz és 1,0Hz), 7,80 (IH, dd, J=7,0Hz és 1,0Hz), 8,05 (IH, d, J=16,0Hz), 8,55 (IH, dd, J=7,0Hz és 1,0Hz).

Elemanalízis C20H27N3O képlet alapján: számított C: 73,81, H: 836, N: 12,91%, rnértC: 7233, H: 8,19, N: 1236%:

80. példa (XCVfflWíXCIC)

0,80 g l-(2-Dietoxi-foszforil-acetil)-2-etil-piperidint csepegtetünk 25-31 ’C közötti hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 0,17 g (60%-os) nátriumhidrid 3 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához, majd 0,80 g 2-(3-klőr-fenil)-pirazola/13-a4>iridin-3karbaldehidet adagolunk hozzá részletekben.

A reakcióelegyet 2 óráig 25-31 ’C-on keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2x vizes káliumkarbonát oldattal, és 2x telített vizes sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot kromatográíía segítségével szilikagélen (22 g), diklórmetán/etilacetát (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Akívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 037 g kristályos l-(3-(2-(3-klór-fenil)-pirazolo/13a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomc.) leptük.

Op.: 100-104 ’C.

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, 5): 0,86 (3H, t, J=8,0Hz), 130-1,90 (8H, m), 2,60-3,20 (IH, m), 3,80-4,70 (2H, m), 6,65 (IH, d, J=16,0Hz), 6,85 (IH, t, J=7,5Hz),7,15-7,75 (6H, m),7,88 (IH, d, J=16,0Hz), 8,43(lH,d,J=7,5Hz).

ElemanaUzis C23H24CIN3O képlet alapján: számított C: 70,13, H: 6,14, N: 10,68%, mért C: 70,37, H: 5,97, N: 10,81%.

MS: 393 (M*).

Simélda <Q->(CI)

0,99 g l-(2-Dietoxi-foszfwil-acetil)-2-etil-pipendin 1,8 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 23-25 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,14 g (60%-os) nátríumhidrid 43 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Ezután az elegyet 30 percig 24 ’C-on keverjük, majd 0,63 g 2-(4-piridil)-pirazolo/13-a/piridin3-karbaldehidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük.

A reakcióelegyet vizes káliumkarbonát oldatba öntjük és 2x etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográíía segítségével, szilikagélen (25 g) kloroform/metanol (100:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt termőét tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos anyagot etanol/víz (1:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk és 038 g 1-(3-(2-(4piridil)-pirazolo/13-a^iridin-3-il>akriloil)-2-etil-pi peridint (transz-izomer) kapunk.

Op.: 150-153 ’C.

IR (Nujol): 1640,1605 cm¹.

NMR spektrum: (CDCb, 5): 0,77 (3H, t, J=73Hz), 130-1,80 (8H, m), 230-330 (IH, m), 3,60-4,80 (2H, m), 6,65 (IH, d, J=16,0Hz), 6,85 (IH, t, J=7,5Hz), 736 (IH, t, J=73Hz), 7,33-7,97 (3H, m),

7,85 (IH, d, J=16,0Hz), 8,45 (IH, d, J=73Hz), 8,67 (IH, d, J=5,0Hz).

Elemanalízis C22H24N4O képlet alapján: számított C: 73,31, H: 6,71,N:1534%, mért C: 73,65, H: 6,77, N: 15,39%.

Az alábbi 82-83. példa szerinti vegyületeket a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

82. nélda (CH)

3-(2-(3-Piridil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilsav (transz-izomer)

Op.: 251-252’C. .

IR (Nujol): 1680,1620,1600 cm'¹.

NMR spektrum: (CF3COOH, δ): 6,47 (IH, d, J=15,0Hz), 735 (IH, t, J=63Hz), 7,60-8,22 (4H, m),

8,70-9,15 (4H,m).

83. példa (Cm) (2E,4E)-5-(2-Fenil-pirazoIo/13-a/piridin-3-il)-2,4

-pentadiénsav

Op.: 230-2303 ’C. .

IR (Nujol): 1690,1605,1510 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-ue, δ): 5,92 (IH, d, J=15Hz), 6,93-7,87 (10H, m), 8,13 (IH, d, J=8Hz),

8,83 (IH, d,J=8Hz).

-21HU 200180 Β

MS:290(M⁺).

84. példa (XLIC)-> (XXV)

Etil-3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilát bői (transz-izomer) kiindulva a 8. példa szerinti eljárással 3-(2-tenii-pirazolo/l , 3-a/piridm-3-il)akrilsavat (transz-izomer) állítunk elő.

A tennék fizikai adatai megegyeznek a 8. példa szerinti termékével.

flLpélda (XVI) -> (CIV)

2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-karbaldehidből kiindulva a 7. és 8. példák eljárása szerint 2-Metil-3(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilsavat (transz-izomer) állítunk elő.

Op.: 215-216 ’C.

IR (Nujol). 1700,1630,1520 0η’¹.

NMR spektrum: (DMSO-dő, 6): 1,80 (3H, s), 7,06 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 733-730 (8H, m), 8,86 (1H, d,J=7Hz).

MS:278(M⁺).

86. példa (XXIV) ->(CV)

1,65 g Bróm 5 ml kloroformban készült oldatát 510 ’C-on hozzácsepegtetjük 1,65 g 3-(2-fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-akrilát (transz-izomer) 25 ml kloroformban készült oldatához. A reakcióelegyet 2 óra 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 15 ml 95%-os etanolt és 13 g káliumhidroxidot adunk, majd az elegyet 43 óráig visszafolyatás mellett forraljuk.

Az etanolt vákuumban bepároljuk és a maradékot In nátriumhidroxid oldatban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet 5%-os sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel majd metanollal mossuk és 1,29 g kristályos 2-bróm3-(2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il)-akrilsavat kapunk.

Op.: 172-178 ’C.

IR(Nujol):1685,1605 cm’¹.

NMR spektrum: (DMSO-dő, δ): 7,11 (1H, td, J=7,0Hz és 1,0Hz), 7,37-7,93 (7H, m), 838 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalízis Ci6HnBrN2O2 képlet alapján: számított: C: 56,00, H: 3,21, N: 8,17%, mért: C: 58,35, H: 3,90, N: 7,76%.

SLpélda (XXV)->(CVI)

038 ml tionilkloridot csepegtetünk jeges hűtés közben 1,06 g 3-(2-Fenil-pirazolo/l 3-aA>iridin-3-il)akrilsav (transz-izomer) és 2 csepp Ν,Ν-dimeül-formamid 6 ml diklórmetánban készült kevert elegyéhez. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés és keverés közben butanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük. Ezután a keveréket 12 pH értékre lúgosítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk.

A maradékot diizopropil-éter/hexán oldószere22 légyből átkristályosítjuk és 1,08 g butil-3-(2-fenil-pirazolo/1,5-a/piridin-3-il)-akrilátot (transz-izomer) kapunk.

Op.: 80-82 ’C.

IR (Nujol): 1690,1620,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,27-1,96 (4H, m), 435 (2H, t, J=7Hz), 633 (1H, d, J=15Hz), 6,97 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 735-7,97 (7H, m), 8,00 (1H, d, J=15Hz), 8,60 (1H, d, J=7Hz).

Elemanalízis C20H20N2O2 képlet alapján: számított: C: 74,98, H: 639, N: 8,74%, mért: C: 75,11, H: 6,32, N: 8,69%.

88. példa (XLI) -> (XVII)

0,30 g l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)akriloil)-2-(hidroxi-metil)-piperidint (transz-izomer) hozzáadagolunk jeges hűtés közben 0,04 g (60%-os) nátriumhidrid 2 ml tetrahidroíuránban készült szuszpenziójához. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 0 ’C-on, keverés közben 0,14 g metiljodid 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Areakcióelegyet 4 (káig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízbe öntjük. Az elegyet 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen (20 g), kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 030 g olajos l-(3-(2-fenil-pirazolc/13-á/piridin-3-il)-akriloil)-2-(metoxi-metil)-pipe ridint (transz-izomer) kapunk.

IR (Nujol): 1640,1590,1510,1440,1415 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,15-1,80 (6H, m),

235-330 (1H, széles), 3,40 (3H, s), 3,904,80 (2H, széles), 6,70 (1H, d, J= 16Hz), 6,78 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 7,00-7,787 (7Hz, m), 7,85 (1H, d, J=16Hz),

8,45 (lH,d,J=7Hz).

MS: 375 (M*).

89. példa (CVHI) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilol)2-(metoxi-etil)-piperidint (transz-izomer) állítunk elő a 88. példa szerinti eljárással.

Op.: 139-140 ’C.

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,40-230 (9H, m), 230-3,10 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,95-5,05 (2H, m), 6,75-8,18 (10H, m), 8,55 (1H, d, J=7Hz).

Elemanalízis C24H27N3O2 képlet alapján: számított: C: 74,01, H: 6,99, N: 10,79%, mértíC: 73,79, H: 6,51, N: 10,69%.

MS: 389 (M*)·

90. példa (CVII) —> (CIX)

0,50 g l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)akriloil)-2-(hidroxi-metil)-piperidint (transz-izomer) adagolunk szobahőmérsékleten, keverés közben 0,16 g ecetsavanhidrid 5 ml piridinben készült oldatához. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd etilacetátot adunk hozzá és In vizes nátriumhidroxid oldattal, vízzel és telített nátriumklorid vizes oldattal mossuk. Ezután az oldatot magnéziumszulfá-22HU 200180 Β tón megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével, szilikagélen (50 g), kloroform/aceton (20:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 035 g olajos 1(3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a4)iridin-3-il)-akriloil)-2-(ac etoxi-metil)-piperidint (transz-izomer) kapunk

IR (CDCb): 1740,1640,1590 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,30-2,01 (8H, széles), 2,00 (3H, s) 2,65-3,15 (IH, m), 3,904,90 (2H, m), 7,63 (IH, d, J=18Hz), 6,94 (IH, dd, J=7,5Hz és 1,5Hz), 7^-7^5 (7H, m), 737 (IH, d, J=18Hz),

8,53 (lH,d,J=7,5Hz).

MS: 403 (M*).

91. példa (CX) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-(2-acetoxi-etil)-piperidint (transz-izomer) állítunk elő a 90. példa szerinti eljárással.

IR (CHCb): 1725,1635,1585,1515 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, S): 1 „00-236 (7Hjn m),

1,90 (3H, s), 2,48-330 (IH, széles), 4,02 (2H, t, J«6Hz), 4,4-5,0 (IH, széles), 6,65 (IH, d, J=16Hz),

6,83 (IH, td, J=6Hz és 1Hz), 7,18-7,80 (7H, m), 7,92 (IH, d, J=16Hz), 830 (IH, d, J=6Hz).

Elemanalízis C25H27N3O3 x 1/2 H2O képlet alapján:

számított C: 70,40, H: 6,85, N: 9,85%, mért C: 70,96,½ 639, N: 9,71%.

MS:417(M*).

92. Példa (LXIII)-> (CXI) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil9 -2-(etoxi-karbonil)-piperidin (transz-izomer) (0,50 g) és 5 ml In vizes nátriumhidroxid 5 ml metanolban készült elegyét 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyből a metanolt elpárologtatjuk, majd azt 10%-os sósavval semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk és magnéziumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen (20 g) kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 036 g olajos l-(3-(2-fenilpirazolo/13-a/piridin-3-il)-akriloil)-piperidin-2-karbonsavat kapunk.

IR (Nujol): 3350,1750,1630,1560,1510 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-dó, δ): 1,07 (3H, t, J=7Hz), 130-135 (6H, széles). 2,00-2,45 (IH, széles), 3,47 (2H, q, J=7Hz), 3,904,75 (IH, széles), 4,76-530 (IH, m), 6,93 (IH, d, J=15Hz), 7,12 (IH, t, J=7Hz), 7,35-8,00 (7H, m), 8,18 (IH, d, J=7Hz),

8,80 (IH, d, J=7Hz).

Elemanalízis C22H21N3O3 x H2O képlet alapján: számított: C: 67,16, H: 5,89, N: 10,68%, mért: C: 6639. H: 6,01, N: 9,94%.

MS: 375 (M*).

93. példa (CXn)->(CXIII)

2,00 g l-(3-(2-(3-Nitro-fenil)-pirazolo/13-a/piri£r.-3-ü)-aLriLil)-2-etiI piperidin (Uansz-izomer) 10* ml etanolban készült oldatát csepegtetjük 45 ‘C-on keverés közben 033 g vaspor és 0,08 g ammóniumklorid 20 ml etanol és 10 ml víz elegyében készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 3 óra 20 percig 69 ’C-on keverjük.

Az oldhatatlan szervetlen anyagot leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanoVetilacetát (1:1) oldószerclegyből átkristályosítjuk és 136 g kristályos l-(3-(2-(3-amino-fcnil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer) kapunk.

Op.: 150-151 ’C.

IR (Nujol): 34110,3340,3240,1635,1605 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb. δ): 032(3H, t, J=7,5Hz), 130-130 (8H, m), 230-3,50 (2H, m), 330-4,70 (2H, m), 6,60-7,40 (7H, m), 7,74 (IH, d, J=9,0Hz), 733 (IH, d, J=16,0Hz), 8,49 (IH, d, J=73Hz).

Elemanalízis C23H20N4O képlet alapján: számított C: 73,77, H: 7,00, N: 14,96%, mért: C: 7337. H: 6.87, N: 14,80%.

MS:374(M^t).

94. példa (CXIV)

1-(3-(2-(4- Amino-fenil)-pirazolo/13-a/piridin-3il)-akriloil-2-etil-piperidint (transz-izomer) állítunk elő a 93. példa szerinti eljárással.

IR (Nujol): 3335,3220,1635,1605,1580 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 035 (3H, t, J=7,5Hz), 130-130 (8H, m),2,50-3,10 (IH, m), 3,83 (IH, széles s), 3,904,70 (2H, m), 6,60-6,90 (3H, m), 735 (IH, t, J=73Hz), 7,42-7,80 (3H, m), 735 (IH, d, J=16,0Hz), 8,48 (IH, d, J=7,5Hz).

Elemanalfeis C23H26N4O képlet alapján: számított C: 73,77, H: 7,00, N: 14,96%, mért C: 72,87, H: 735, N: 14,69%.

MS: 374 (M+).

95. példa (CXH)->(CXV)

030 g l-(3-(2-(3-Amino-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperi(Én (transz-izomer) és 031 ml ecetsavanhidrid 8 ml toluolban készült elegyét 45 percig 75-80 ’C-on keverjük.

Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 033 g l-(3-(2-(3-acetamido-fenil)-pirazolc/l ,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomer) kapunk.

Op.: 225-231’C.

IR (Nujol): 3380,1685,1635 cm'¹.

NMR (CDCb:DMSO=l:l. δ): 0,80 (3H, t, J»73Hz), 130-130 (8H,m), 2,05 (3H,s), 2,60-3,20 (IH, m), 330-4,60 (2H, m), 630 (IH, d, J=16,0Hz), 7,02 (IH, t, J=73Hz), 730-736 (3H, m), 7,60-8,10 (4H, m), 8,67 (IH, d, J=73Hz), 10,00 (IH, s).

Elemanalízis C25H28N4O2 képlet alapján: számított C: 72,09, H: 6,78, N: 13,45%, mért C: 71,49, H: 6,48, N: 1333%.

96. példa (CXVI)

-(3-(2-(4-Acetamid&-fenil)-pirazolo/l .ő-a/ph idin -3-il)-akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomer) állítunk elő a 95. példa szerinti eljárással.

-23HU 200180 Β

IR (Nujol): 3250,1685,1635,1696 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 0,73 (3H, t, J=7,5Hz), 1,10-1,80 (8H, m), 2,03 (3H, s), 2,60-3,10 (1H, m), 3,20-4,60 (2H, m), 6,70-7,90 (8H, m), 8,09 (1H, d, J=9,0Hz).

MS:4l6(Nf).

97. példa (cxni)-»(cxvn)

059 g Metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk jeges hűtés közben 120g l-(3-(2-(3-amino-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer) és 052g trietilamin 72 ml diklórmetánban készült kevert oldatához. A reakcióelegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen (22 g), kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,36 g kristályos l-(3-(2-(3-metán-szulfonilamido)-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil-(2etil-piperidint (transz-izomer) kapunk. Op.: 188-190’C.

IR (Nujol): 3080,1635,1610 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 0,75 (3H, t, J=7,5Hz), 120-130 (8H, m), 2,60-320 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,90-4,70 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=16,0Hz), 7,10 (1H, t, J=75Hz), 7,17-7,66 (5H, m),

7,73 (1H, d, J=16,0Hz), 8,12 (1H, d, J=9,0Hz), 8,87 (1H, d, J=75Hz), 10,01 (1H, s).

Elemanalízis C24H28N4Q3S képlet alapján: számított C: 63,69, H: 624, N: 1238%, mért C: 6352, H: 6,44, N: 1229%.

MS:452(M*).

SLpélda (cxni)-»(cxvm)

0,40 g Metil-klór-formiátot csepegtetünk jeges hűtés közben 120 g l-(3-(2-(3-amino-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer9 és 0,44 g trietilamin 72 ml diklórmetánban készült kevert oldatához.

A reakcióelegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes káliumkarbonát oldatba öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljulc. 031 g kristályos 1-(3-(2((3-metoxi-karbonilantino)-fenil)-pirazolQ/15-aA>iii din-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomer) kapunk.

Op.: 143-145 ’C.

IR (Nujol): 3260,1725,1640 cm¹.

NMR spektrum: (DMSO-de, δ): 0,73 (3H, t, J=7,5Hz), 120-1,80 (8Hm, m), 2,60-3,10 (1H, m),

3,65 (3H, s), 3,80-4,60 (2H, m), 6,85 (1H, d, J=16,0Hz), 7,08 (1H, t, J=75Hz), 7,30 (1H, d, J=75Hz), 7,33-7,70 (4H, m), 7,80 (1H, d, J=2,0Hz),

8,10 (1H, d, J=9,0Hz), 830 (1H, d, J=75Hz), 9,84 (1H.S).

Elemanalízis C25H2SN4O3 képlet alapján: számított: C: 69,42, H: 652, N: 12,95%, mért: C: 69,18, H: 657, N: 12,87%.

MS: 432 (M*).

99. példa (CXIII) -> (CXIX) + (CXX)

2 ml, Ν,Ν-Dimetil-formamidban készült 034 g metiljodid oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten, keverés közben 1,50 g l-(3-(2-(3-amino4enil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin és 028 g perszerű káliumkarbonát 10 ml N ji-dimetil10 formamidban készült elegyéhez. A reakcióelegyet 2 óra 50 percig szobahőmérsékleten kevojük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk és váku15 umban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (36 g), diklórmetán/acetonitril (5:1) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A fő terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 021 g kristályos l-(3-(2-(3-(metil-amino)-fe20 nil)-pirazolo/15-a/piridin-3-iI)-akriloiI)-2-etil-piperi dint (transz-izomer) kapunk.

Op.: 135-141 ’C.

IR (Nujol): 3500,1635,1580,1510 cm¹.

NMR spektrum: (CDCI3, δ): 0,78 (3H, t, J=75Hz).

120-130 (8H, m), 2,84 (3H, s), 2,60-320 (1H, m),

3,70-4,70(2H,m),6,68(lH,d,J=16,0Hz),6,68-7,08 (4H, m), 727 (2H, t, J=75Hz), 7,72 (lH,d, J=9,0Hz),

7,94 (1H, d, J=16,0Hz), 8,49 (1H, d, J=75Hz).

Elemanalízis C24H28N4O képlet alapján:

számított: C: 74,20, H: 726, N: 14,42%, mért: C: 74,07, H: 7,45, N: 1430%.

A kisebb mennyiségű terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk és így 0,18 g kristályos l-(3-(2-(3-(dimetil-amino)-fenil)-pira35 zolo/1,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomer) kapunk.

Op.: 180-184 ’C.

IR (Nujol): 1640,1600 cm .

NMRspekfrüm: (CDCb,ö):0,82(3H,t,J=75Hz), 40 2,60-3,10 (1H, m), 3,70-4,60 (2H, m), 6,67 (1H, d,

J=163Hz), 6,75-7,12(4H, m), 728 (1H, t, J=75Hz), 7,78 (1H, d, J*9,0Hz), 7,95 (1H, d, J=16,0Hz), 853 (lH,d,J=75Hz).

Elemanalízis C25H30N4O képlet alapján:

számított: C: 74,60, H: 751,N: 13,92%.

mért C.‘ 74,18, H: 637, N: 1420%.

MS:402(M⁺).

Az alábbi 100-131. példák szerinti vegyületeket a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

100. példa l-Ó-(2-Fenil-pirazolQ/15-a4>íridin-3-il)-akriloiI)2-etil-piperidin (cisz-izomer)

IR (film): 1630,1600,1520cm'¹.

101. pdda

-(3-(4-Metil-2-feniÍ-pírazolo/l 5-a^piridin-3-il)akrik>il)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (fihn): 1630,1580,1540 cm'¹.

lMl l-(3-(5-MetÍl-2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1705,1640 cm'¹.

-24HU 200180 Β lűijjélda l-(3-(7-Metil-2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1620,1570,1535,1505 cm*¹, lűkpúlda l-(3-(2-(3-Metoxi-feniI)-pirrol(Vl^-a4)iridin-3-il) -akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1605,1575 cm'¹.

105. példa l-(3-(2-(4-Metoxi-fenil)-pirazolo/l,5-ftt>iridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperfdin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1625,1610,1575 cm'¹.

106. Példa l-(3-(2-(2-Klór-fenil)-pirazolo/l ^-a/piridin-3-il)akrik>il)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 1635,1580,1515 cm¹.

107. példa l-(3-(2-(4-Klőr-fenil)-pjrazolo/l ^-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1705,1635,1550,1510 cm'¹.

108. példa l-3-(2-(3-Nitrt>-fenil)-pirazoltVl ^-a^iiidin-3-il)akriloil)-2-etil-piporidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1710,1635 cm'¹.

109 nélrfai l-(3-(2-(4-Nitro-fenfl)-pirazolo/U-a4)iridin-3-ü) -akriloil)-2-etil-pÍperidin (tfansz-izomer)

ÍR (Nujol): 1635,1575,1510 cm*¹. llíLpélda

I-(3-(2-Fenil-pirazolo/l^a/piridin-3-il)-izokroto noil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

MS:373(M*)·

116. példa l-(3-(2-(Izopropil-pirazolo/l^-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1620 cm'¹.

117. példa l-(3-(2-(3-Klór-fcnil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm'¹.

118. példa

1-(3-(2-(4-Κπ(1ΐ1)-ρίτ3ζο1ο/1 ^-t^piridin-3-il)-akriloil>2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1605 cm .

119. Példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akiiloil)2-(metoxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1590,1510,1440,1415 .

120. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloÍI)2-(2-metoxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm'¹.

121. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriIoil)2-(acetoxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1740,1640,1590 cm*¹.

122. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-(2-acetoxi-etil)-piperi(hn (transz-izomer)

IR (CHCl³): 1725,1635,1585,1515 cm'¹.

123, Példa l-(3-(2-Fenil-pirazoIo/l>5-a/piridin-3-il)-akriloil)piperidin-2-karbonsav (transz-izomer)

IR (Nujol): 3350,1750,1630,1650,1510 cm'¹.

111. példa l-(3-(7-Metoxi-2-fenil-pÍrazolo/l,5-a/piridin-3-il) -akriloil)-2-etiI-píperidin (transz-izotaer)

IR (Nujol): 1630,1580,1540,1510 cm.

112. példa l-(3-(4-Klór-fenü-pirazolo/l^-a/piridin-3-ü)-akriloil>-2-etil-piperidin 1/2 faiparát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1680,1620 cm'¹ llVnélda

-(3-(6-Klór-2-fenil-pirazolo/l ,5-^piridin-3-il)akriloil)-2-€til-piperidm (traná-izonter)

IR (film): 1630,15Í0,1505 cm'¹.

114. példa l-(3-(2-(2-Piridil)-pirazolo/l^-a/piridin-3-il)-akriloil>-2-etil-piperidin (taasz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm'¹.

115. példa (2S)- l-(3-(2-(3-Piridil)-pirazolo/l ,5-a/piridin-3 il)-akrilciI)-2-etil-piperidin (uastsí-ímsA}

MS:360(M*).

12Uiélda l-(3-(2-(3-Amino-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3410,3340,3240,1635,1605 cm'¹.

125. példa

1-(3-(2-(4-Amino-fenil)-pirazolo/l ,5-a/piridin-3il)-akriloil-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3335,3220,1635,1605,1580 cm'¹.

126. példa l-(3-(2-(3-Acetamido-fenil)-pirazolo/l^-a/piridin -3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3380,1685,1635 cm'¹.

127. Példa l-(3-(2-(4-Acetamido-fenil)-pirazok/l ,5-a/piridin -3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3250,1685,1635,1595 cm'¹.

12S42élda *(3-(2-(2-(Metán-sztilfonamido)-fenil)-pirazolo/l ,5-íwpi-idi.;-3-il)-Jcriloil)· 2-ctil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3080,1635,1610 cm'¹.

-25HU 200180 Β

12SLpélda l-(3-(2-(3-(Metoxi-karbonil-amino)-fenil)-pirazo lo/l ,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz izomer)

IR (Nujol): 3260,1725,1640 cm^-1. 5

130. példa l-(3-(2-(3-(Metil-amino)-fenil)-pirazolo/l,5-aA)iridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3500,1635,1580,1510 cm'¹. 10

UU2éida l-(3-(2-(3-(Dimetil-amino)-fenil)-pirazolo/14-aA> iridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1600 cm'¹. 15

Az alábbi 132-174. példák szerinti vegyületeket a 62. példa (és a 63. példa) szerinti eljárással állítjuk elő.

132. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1705,1635,1580,1540,1510 cm'¹.

llLpélda l-(3-(2-Fenil-pirazo!o/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)pirrolidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1590 cm'¹.

134. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1630,1580 cm*¹.

I35u2élda

4-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)mofolin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1625,1580 cm'¹.

136, példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4-metil-piperazin hidroklorid (transz-izomer)

IR (Nujol): 2400,1650,1580,1500 cm'¹.

13,7. példa

N-metil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilamid (transz-izomer)

IR(Nujol):3275,1640,1605 cm'¹.

138jjélda

N-Izopropil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akrilamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 3275,1640,1600 cm'¹.

132u2élda

N ,N-dimetil-3-(2-fenil-pirazolo/l 4-a/piridin-3-il) -akriiamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1590 cm'¹.

140. példa

N-(Triciklo/3.3.1.1³’⁷/dckán-l-il)-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 3280,1650,1590,1535,1500 cm'¹.

141. példa (2R)- l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il)-ak riloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 2930,2860,1635,1585 cm'¹.

142. példa (2S)-1 -(3-(2-Fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 2930,2860,1635,1585 cm'¹, láu^da (2R)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/14-a/piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hÍdroxi-etiI)-pÍperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3350,1640,1575,1520 cm'¹.

144. példa (2S)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/14-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 3330,1635,1570,1520 cm'¹.

145. példa (2RS)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/14-a/piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hidroxi-etil)-pÍperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3280,1625,1560,1510 cm*¹.

146. példa

N,N-Dietil-3-(2-fenil-pirazolo/l 4-á/piridin-3-il)akrilamid (transz-izomer)

IR (CHCb): 1640,1595,1520 cm'¹.

147. példa l-(3-(2-Fenil-pÍrazolo/l,5-a/piridin-3-Íl)-akriloil)2-metil-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1640,1590,1515 cm'¹.

148. példa l-(3-(2-(Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-propil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm'¹.

149. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-(hidroxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3320,1635,1575,1500 cm'¹. JSLpélda l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3400,1640,1590,1530,1510 cm'¹. 151. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a4>iridin-3-il)-akriloil)2-(etoxi-karbonil)-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 1725,1635,1585,1505 cm'¹.

151. példa l-(2-Metil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1740,1620,1600,1520 cm'¹. 153u2élda l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2,2,6,6-tetrametil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm'¹.

-26HU 200180 Β

154. példa (2S)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-(metoxi-metil)-pirrolidin (transz-izomer)

K (Nujol): 1700,1640,1590,1520 cm*¹.

155. példa l-(2E,4E)-5-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)2,4-pentadienoil)-2-etil-piperidin

IR (Nujol): 1620,1580,1500 cm*¹.

156. példa (2R)-l-(3-(2-(3-Piridil)-pirazokVl,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-(2-hidroxi-metil)-piperidin (transzizomer)

IR (Nujol): 3470,1620,1580 cm¹. 15

157. példa

N-Benzil-N-metil-3-(2-fenil-pirazola/l ,5-a/piridin -3-il)-akrilamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 1610,1510 cm\ 20

158. példa

3-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)3-azabicikl(V32.2Aionán (transz-izomer)

IR (Nujol): 1630,1580,1500 cm¹. 25

159. példa

7-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a4jiridin-3-il)-akriloil)7-azabiciklc/2.2.1/heptán (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm*¹. 30

160. példa l-(3-(2-Fenil-pirazQlo/l,5-a/piridín-3-il)-akriloil)perhidro-lH-azepin 1/2 fumarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1685,1635,1580,1520 cm'¹. 35 léi, példa

Butil-3-(2-fenil-piiazolo/l ,5-a/piridin-3-il)-akrilát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1690,1620,1510 cm¹. 40

162. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a4)iridin-3-il)-akritoiI)2-(metoxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1590,1510,1440,1415 cm*¹. 45 lfiljtélda l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a4JÍridin-3-il)-akriloiI)2-(2-metoxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm¹. 50

164. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-(acetoxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1740,1640,1590 cm¹. 55 lftLpélda l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/píridin-3-il)-akriloiI)2-(2-acctoxi-etil)-pirián (transz-izomer)

IR (CHCb): 1725,1635,1585,1515 cm¹. 60 lffi4űda l-(3-(2-Fenil-pirazoto/l,5-a/piridjn-3-il)-akriloil)piperidin-2-karbonsav (ttansz-izomer)

IR (Nujol): 3350,1750,1630,1560,1510 cm¹. 65

167. példa l-(3-(2-(3-Amino-fenil)-pirazolq/l ,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3410,3340,3240,1635,1605 cm’¹. lfigjJélda l-(3-(2-(4-Amino-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz -izomer)

IR (Nujol): 3335,3220,1635,1605 cm’¹.

lfiSLpélda l-(3-(2-(3-Acetamido-fenil)-pirazolo/l ,5-a/piridin -3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3380,1685,1635 cm*¹.

170. Példa l-(3-(2-(4-Acetamido-feniI)-pirazolo/l,5-a/piridin -3-iI)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3250,1685,1635,1595 cm*¹.

171. példa l-(3-(3-(3-(Metán-szulfonÍl-amido)-fenil)-pirazo lo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3260,1725,1640 cm¹. llLpélda l-(3-(2-(3-(Metil-amino)-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3500,1635,1580,1510 cm*¹. l^Lpélda l-(3-(2-(3-(Dimetil-amino)-fenil)-pirazolo/l,5-a/p iridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1600 cm*¹.

Az alábbi 175-238. példák szerinti vegyületeket a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

175. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)pirrolidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1590 cm¹.

177. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1630,1580 cm*¹.

178. példa

4-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)morfolin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1625,1580 cm*¹.

179. példa

N-Metil-3-(2-Fenil-pitazolo/l ,5-a/piridin-3-il)-ak rilamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 3275,1645,1605 cm¹.

180. példa

N-Izopropil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akrilamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 3275,1640,1600 cm*¹.

181. példa

NN-Dimetil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/pridin-3-il)

-27HU 200180 Β

-akrilamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1590 cm'¹.

182jiélda „

N-(Triciklo/33.1 .l^3,7/dek4n-i -il)-3-(2-fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-alcrilamÍd (transz-izomer)

IR (Nujol): 3280,1650,1590,1535,1500 cm¹. lSXpélda (2R)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-ak riloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 2930,2860,1635,1585 cm'¹. l&Lpálda (2S)- l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l ^-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-pÍperidin (transz-izomer)

IR (film): 2930,2860,1635,1585 cm'¹. 185jjélda (2R)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3350,1640,1575,1520 cm'¹.

186. Példa (2S)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-(2-hÍdroxi-etil)-pipcridin (transz-izomer)

IR (CHCb): 3330,1635,1570,1520 cm¹. lSLpSda (2RS)-1 -(3-(2-Fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3280,1625,1560,1510 cm'¹.

188. példa

N,N-Dietil-3-(2-feniI-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akrilamid (transz-izomer)

IR (CHCb): 1640,1595,1520 cm'¹. lSWda l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-metil-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1640,1590,1515 cm'¹.

12Qj2élda l-(3-(2-Fenilpirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-propil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm'¹.

19L példa l-(3-{2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloiI)2-(hidroxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3320,1635,1575,1500 cm'¹.

192. példa l-(3-(2-Fenil-pirazoto/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3400,1640,1590,1530,1510 cm'¹. 191 példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-(etoxi-karbonil)-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 1725,1635,1585,1505 cm'¹. lSUsada l-(2-Metil-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)54 akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1740,1620,1600,1520 cm'¹.

195. példa i-(3-(2-Fen'l-pirazoiQ/13-a4>iridin-3-il)-akritoil)23,6,6-tetrametil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm'¹.

196. példa (2S)-1 -(3-(2-Fenil-pirazolo/l 3-a4>iridin-3-il>akriloil)-2-(metoxi-metil)-pirrolidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1700.1640,1590,1520 cm'¹.

197. példa

1-8(2E,4E)-5-(2-Fenil-pirazolo/13-a/piridin-3-il)2.4- pentadienoil)-2-etil-piperidin

IR (Nujol): 1620,1580,1500 cm'¹.

198. példa (2R)-l-(3-(2-(3-Piridil)-pirazolo/13-a/piridin-3il)-akriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3470,1620,1580 cm'¹.

122uiélda

N-Benzil-N-metil-3-{2-fenÍl-pirazolo/l ,5-a/piridin -3-il)-akrilamid (transz-izomer)

IR (Nujol): 1610,1510 cm'^r.

200. példa

3-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a4)iridin-3-il)-akriloil)3-azabiciklo/3.2.2/nonán (transz-izomer)

IR (Nujol): 1630,1580,1500 cm'¹.

2Qkpélda

7-(3-(2-Fenil-pirazoIo/l,5-a/piridin-3-il)-akriIoil)7-azabiciklo/22.1/heptán (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm'¹.

7.02. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrik)il)2-etil-piperidin

IR (Nujol): 1685,1635,1580,1520 cm'¹.

2ŰLpélda l-(2-Bróm-3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin

MS: 437,439 (M*).

204. példa

Etil-3-(2-(3-piridil)-pirazol<]/l ,5-a/piridin-3-il)-ak rilát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1690,1620 cm'¹.

205. példa

Etil(2E,4E)-5-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)2.4- pentadienoát

IR (Nujol): 1705,1605,1500,1260,1235 cm'¹.

206. példa l-(3-(4-Metil-2-feniI-pirazolo/l^-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etíl-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 1630,1580,1540 cm'¹.

-28HU 200180 Β

2Q7.. példa l-(3-(5-Metil-2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)ákriloil)-2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1705,1640 cm.

208. példa l-(3-(7-Metil-2-feml-pirazolQ/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1620,1570,1535,1505 cm'¹.

209. példa l-(3-(2-(3-Metoxi-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1605,1575 cm*¹.

2KLpélda l-(3-(2-(4-Metoxi-fenil)-pirazolo/lá-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR CHCb): 1625,1610,1575 cm¹.

211. példa l-(3-(2-(2-Klór-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 1635,1580,1515 cm*¹.

212. példa l-(3-(2-(4-Klór-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-€til-piperidin 1/2 fiunarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1705,1635,1550,1510 cm*¹.

213mflda l-(3-(2-(3-Nitro-fenil)-pirazolo/l,5-a4>iridin-3-il) -akriloil)-2-€til-piperidin 1/2 fiunarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1710,1635 cm*¹.

220. példa (2S)- l-(3-(2-(3-Piridil)-pirazolo/l ,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-píperidin (transz-izomer)

MS: 360 (M*).

221. példa l-(3-(2-Izopropil-pirazolo/l,5-a/piidin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1620 cm*¹.

222. nélda l-(3-(2-(3-Klór-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (trasz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1580,1510 cm*¹.

223. példa l-(3-(2-(4-Piridil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1605 cm*¹.

224u!élda

Butil-3-(2-fenil-pirazola/13-a/piridin-3-il)-akrilát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1690,1620,1510 cm*¹.

22S.péla l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)2-(metoxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1590,1510,1440,1415 cm*¹.

214uíélda l-(3-(2-(4-Nitro-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il) -akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635 1575,1510 cm*¹.

215. Példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-izokroto noil)-2-etil-piperidin

MS: 373 (Kf).

22Lpflda l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloiI)2-(2-metoxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1590,1510 cm*¹.

227. Példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)akriloil)2-(acetoxi-metil)-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1740,1640,1590 cm'¹.

228. példa

-0-(2-Fénil-pirazolo/l,5-a^iridin-3-il)-akriloil)2-(2-acetoxi)-etil)-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1725,1635,1585,1515 cm¹.

HfLpélda l-(3-(7-Metoxi-2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il) -akriloil>2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1630,1580,1540,1510 cm*¹. 2TLpélda

-(3-(4-Klór-2-fenil-pirazolo/l 4-a4>iridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin 1/2 fiunarát (transz-izomer)

IR (Nujol): 1680,1620 cm¹.

218. példa

-(3-(6-Klór-2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il)akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (film): 1630,1580,1505 cm*¹.

219. példa l-(3-(2-(2-Piridil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilo«l)-2-r41-piperidiP /transz-izomer)

IR (Nujol): 1635,1590,151Ö cm*¹.

229. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)piperidin-2-karbonsav (transz-izomer)

IR (Nujol): 3350,1750,1630,1560,1510 cm*¹.

23Q. példa l-(3-(2-(3-amino-fenil)-pirazolo/lá-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3410,3340,3240,1635,1605 cm'¹. 231. Példa l-(3-(2-(4-Amino-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin-3il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3335,3220,1635,1605,1580 cm'¹. 231 példa l-(3-(2-(3-Acetamido-fenil)-pirazolo/l,5-a/piridin -3-i1)-akriloil)-2-etil'piperidip (transz-izomer)

IR (Nujol): 3380,1685,1635 cm'¹.

-29HU 200180 Β

23ijiélda l-(3-(2-(4-Acetamido-fenil)-piazolo/l,5-a/piridin3- il)-akriloil)-2-el-piperidin (transz-izomer)

IR(Nujol): 3250,1685,1635,1595 cm'¹.

234. példa l-(3-(3-(3-(Metán-szulfonil-amido)-fenil)-pirazo lo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3080,1635,1610 cm'¹.

235. Példa l-(3-(2-(3-(Metoxi-karbonil-amino)-fenil)-pirazo lo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3260,1725,1640 cm'¹.

22öj2Úlda l-(3-(2-(3-(Metil-amino)-fenil)-pirazoIo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 3500,1635,1580,1510 cm'¹.

237. példa l-(3-(2-(3-(Dimetil-amino)-fenil)-pirazolo/15-a/p iridin-3-il)-akriloil)-2-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (Nujol): 1640,1600 cm'¹.

l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4- metil-piperazin hidroklorid (transz-izomer)

IR (Nujol): 2400,1650,1580,1500 cm'¹.

Az alábbi 239-240. példák szerinti vegyületeket a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

239. példa (CXXI) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)3- etil-piperidin (transz-izomer)

ÍR (CHCb): 1640,1590 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, S): 0,90 (3H, t, J=7,5Hz),

1,10-2,10 (7H, m), 220-3,10 (2H, m), 3,70-420 (2H,m),6,68(lH,d,J=18Hz),6,85(lH,t,J=8,0Hz)), 727 (1H, t, J=8,0Hz), 720-754 (3H, m), 754-7,82 (3H, m), 7,93 (1H, d, J=18Hz), 8,47 (1H, d, J=8Hz).

24ÍUélda (CXXII) l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4- etil-piridin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1635,1590,1520 cm'¹..

NMR spektrum: (CDCb, S): 0,89 (3H, t, J=6,2Hz), 1,03-1,47 (4H, m), 1,72 (2H, d, J=llHz), 2,78 (2H, t, J=13Hz), 422 (2H, széles), 6,60 (1H, d, J=16Hz),

6,76 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 7,06-7,67 (7H, m), 7,82 (1H, d, J=16Hz), 829 (1H, d, J=7Hz).

MS:359(Mj.

Az alábbi 241-242. példák szerinti vegyületeket a 62. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

241. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/15-a/piridin-3-il)-akriloil)3-etil-piperidin (transz-izomer)

IR(CHCb): 1640,1590 cm'¹.

2424Jálda l-(3-(2-FeruI-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4-etil-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1635,1590,1520 cm'¹.

Az alábbi 243-244. példák szerinti vegyületeket a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

243. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a^)iridin-3-il)-akriloil)3- etil-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1640,1590 cm'¹.

244. példa l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil)4- etil-piperidin (transz-izomer)

IR (CHCb): 1635,1590,1520 cm'¹.

2á2jtélda (XXXIX)->(CXXUI)

0,50 g (2R)-l-(3-(3-Fenil-pirazolo/15-^piridin3-il)-akriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transzizomer) 3 ml diklórmetánban készült oldatát 4 óláig ablakon át napfénnyel sugározzuk be és állni hagy25 juk.Ezutánazoldatotvákuumbanbepároljukésamaradékot alumíniumoxidon vékonyrétegkromatográfia segítségével diklórmetán-etilacetát (5:1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó sávot egyesítjük és diklórmetánnal ext30 raháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk és 0,15 g olajos (2R)-l-(3-(2-fenil-pirazolo/15-a/piridin-3-il)-akriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidint (ciszizomer) kapunk.

IR (CHCb): 1630,1590 1520 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 0,73-2,01 (8H, m),

1,70 (1H, s), 2,75 (1H, td, =135Hz és 3Hz), 3,004,10 (3H, m), 4,52-4,81 (1H, m), 6,08 (1H, d, J=12Hz), 6,78 (1H, td, J=7Hz és 1Hz), 6,84 (1H, d, J=12Hz), 7,06-7,87 (7H, m), 8,41 (1H, d, J=7Hz).

MS: 375 (M+).

246. példa (CXXIV)

A 245. példa eljárása szerint etil-3-(2-Fenil-piia45 zolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilátot (cisz-izomer) állítunkelő.

Op.: 54-55 ’C.

IR (Nujol): 1705,1635 cm'¹,

NMR spektrum: (CDCb, δ): 1,17 (3H, t, J=7,0Hz),

4,13 (2H, q, J=7Hz), 6,05 (1H, d, J=12,0Hz), 6,507,97 (9H, m), 8,48 (1H, dd, J=6,5Hz).

Elemanalízis C17H16N2O2 képlet alapján: számított: C: 73,65, H: 5,52, N: 9,58%, mért: C: 74,24, H: 5,92, N: 9,49%.

247. példa (CXXV)

A 8. példa szerinti eljárással 3-{2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akrilsavat (cisz-izomer) állí60 tünk elő.

Op.: 153-155 ’C.

IR (Nujol): 1680,1630,1600 cm'¹.

NMR spektrum: (CDCb, δ): 6,15 (1H, d, J=12,0Hz), 6,70-7,92 (9H, m), 8,53 (lH,dd, J=7,0Hz és 1,0Hz), 8,97-9,60 (lH,m).

-30HU 200180 Β

Elemanalízis C16H12N2O2 képlet alapján: számított: C: 72,71, H: 458, N: 10,60%, mát C: 72,87, H: 4,67, N: 10,58%.

24S4iélda 5 (XXXIX)-> (CXXVI)

0,50 g (2R)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin3-il)-akriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transzizomer) 3 ml sósavgázzal telített diklórmetánban készült oildatát szobahőmérsékleten keverjük. 7 óra 10 alatt 4 alkalommal 3-3 ml sósavgázzal telített diklórmetánt adunk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 5 ml tetrahidrofuránt adunk, majd keveijük. A kapott csapadékot leszűrj ük és megszárítjuk és 0,53 g (2R)-2-(2- 15 (3-(2-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloiloxi)etil-piperidin hidrokloridot (transz-izomer) kapunk.

Op.: 2235-225 ’C.

IR (Nujol): 1715,1705,1620,1590,1515 cm'¹.

NMR spektrum: (DMSO-dő, δ): 1,18-350 (10H, 20

m), 3,48 (1H, d, J=12Hz), 452 (2H, t, J=6Hz), 6,25 (1H, d, J=16Hz),6,87 (1H, t, J=7Hz), 737-780 (7H, m), 7,88 (1H, d, J=16Hz), 850 (1H, d, J=7Hz).

MS: 375 (NT).

[a]^25,6!)» -755’ (c= 1,06, EtOH). 25 xi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport helyttesítőt tartalmazhat, vagy pirrolidin-1 -ilcsoport, amely (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkiQ-csoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy perhidroazepin-l-il-csoport, vagy 1-piperazinil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy morfolinocsoport, vagy 7-azabiciklo[2.2.1]heptán-7-il-csoport, vagy 3-azabocolép[3.2.2]nonán-3-il-csoport, és

A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely halogénatom he249. példa (CXXVII)

A 248. példa szerinti eljárással 2-(2-(3-(2-Fenilpirazolo/15-a/piridin-3-il)-akriloiloxi)-etil)-piperidin 30 t (transz-izomer) állítunk elő.

Op.: 217-220’C.

IR (Nujol): 1715,1705,1620,1590,1515 cm'¹.

Claims

SZABADALMI IGéNYFONTOK 35 csoport, vagy R jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy (1-4 szénatomos a]koxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom —azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R¹, R³ és R⁵ jelentése a fent megadott, vagy savaddiciós sójával, ahol az általános képletben R⁴ jelentése a fent megadott reagáltatunk és egy (la) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletben R¹, R³, R⁴és R⁵ jelentése a fent megadott, vagy

1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolo-piridinszármazékok, valamint savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben

R¹ jelentése fenilcsoport, amely halogénatom, 14 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy 1-5 szénatomos alkil- vagypiridinilcsoport,

R² jelentése (XII) általános képletű csoport, amelyben R⁴ jelentése ureido-, di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-5 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperidino-(l-5 szénatomos alkanoilj-amino- vagy hidroxicsoport, R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R² jelentése cianocsoport vagy (ΧΙΠ) általános képletű csoport, amelyben R° jelentése karboxilcso40 amelyben R° jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, amely piperidinilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(7-12 szénatomos policildo alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkiQ-karbamoil- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N/fenil-(l-4 szénatomos alkil)/-kaibamoil-csoopoit, vagy -CORn általános képletű csoport, amelyből

Rn jelentése piperidinocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alko60

b) egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, ahol az általános képletben R¹ és R³jelentése a fent megadott, dehidratálási reakciónak vetünk alá és egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletben R¹ és R³ jelentése a fent megadott; vagy

c) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, ahol az általános képletben R¹ és R³jelentése a fent megadott és R⁷ jelentése 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, Wittig-tfpusú reakciónak vetünk alá és egy (Id) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletben R¹, R³ és R⁶ jelentése a fent megadott, és A¹ jelentése 2-6 szénatomszámú alkenil-csoport, amely halogénatom helyettesítőt tartalmazhat; vagy

d) egy (le) általános képletű vegyületet vagy _savaddíciós sóját, ahol az általános képletben R¹, R³ és A jelentése a fent megadott és R* jelentése (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, a karboxilcsopot védőcsopotját eltávolító reakciónak vetünk alá és egy ját állítunk elő, ahol az általános képletben R¹, R és A jelentése a fent megadott; vagy

e) egy (If) általános képletű vegyületel· karboxilját, ahol az általános képletben R , R és A jelentése a megadott, egy (1-4 szénatomos alkil)-aminnal, egy (7-12 szénatomos alkil)-aminnal, egy di(l-4 szénatomos alkil)-aminnal, egy N-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l—4 szénatomos allril)-aminnal vagy egy H-Rn általános képletű aminnal, amelynek képletben Rn jelentése a fent megadott, vagy ezeknek az Nszubsztituált aminoknak aminocsoporton reaktív származékával vagy savaddiciós sójával reagáltatunk és egy (lg) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletben R\ R^J és A jelentése a fent megadott és R°b jelentése N-(l-4 szénatomos alkü-kaibamoil-, N-(7-12 szén31

-31HU 200180 Β atomos policiklusos alkil)-karbamoil-, N(N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy -CORn általános képletű csoport, amelyben Rn jelentése a fent megadott, vagy

f) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, ahol az általános képletben R¹ és R³jelentése a fent megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával, ahol az általános képletben R⁶ és A¹ jelentése a fent megadott és X jelentése hasadócsoport, reagáltatunk és az (Id) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját állítjuk elő, ahol az általános képletben R¹, R³, R⁶ és A¹ jelentése a fent megadott;

g) egy (IX) általános képletű vegyületben vagy savaddíciós sójában, ahol az általános képletben R¹ és R³ jelentése a fent megadott, a nitrazocsqpcrtot redukáljuk és egy (Iu) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletben R¹ és R³ jelentése a fent megadott, és R²b jelentése aminocsoport vagy 1-5 szénatomos alkanoilaminocsoport; és kívánt esetben

i) egy kapott A¹ helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját A¹ helyén halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoportot tartalmazó vegyületté vagy savaddíciós sójává halogénezünk, vagy ii) egy kapott,R⁶ helyén —COOR n ál talános képletű csoportot, amelyben R*n jelentése hidroxi(l-4 szénatomos alkil)-csoportlal helyettesített piperidinocsoport—tartalmazóid) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját R⁶ helyén CQOR²n általános képletű csoportot — amelyben R^n jelentése (1-4 szénatomos alkoxiKl-4 szénatomos alkil)-piperidirKXsoport — tartalmazó vegyületté vagy savaddíciós sójává alkdezünk, vagy iii) egy kapott, R⁶ helyén -COR'n általános képletű csoportot — amelyben Rn a fent megadott — tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját R° helyén -COOfTN csoportot — amelyben R^tn jelentése (1-4 szénatomos alkanoiloxi)-(l-4 szénatomos allril)-csoporttal helyettesített piperidinocsoport — tartalmazó vegyületté vagy savaddíciós sójává acüezünk, vagy iv) egy kapott, R® helyén CORn általános képletű csoportot—amelyben R⁴ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített piridinocsoport—tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a karboxilcsoport védőcsoportját eliminálva olyan vegyületté vagy savaddíciós sójává alakítunk, amelyben R⁶ jelentése -COR n általános képletű csoport, amelyben R⁵ jelentése karboxilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport —, vagy

v) egy kapott R helyén nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját R^l helyén aminocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó vegyületié vagy savaddíciós sójává redukálunk vagy vi) egy kapott, R* helyén aminocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját aminocsoportot védő csoport bevitelével R helyén (1-5 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino10 , (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoportot tartalmazó vegyületté vagy savaddíciós sójává alakítunk, vagy vii) egy kapott, A helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (Ijó általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját A heiyen nalogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoportot tartalmazó vegyületté vagy savaddíciós sójává halogénezünk, vagy viii) egy kapott, A helyén 2-6 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (lg) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a hármaskötés redukálásával A helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületté vagy savaddíciós sójává alakítunk, vagy ix) egy kapott, Rb helyén aminocsoportot tartalmazó (Iu) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós §óját egy aminocsoportot védő csoport bevitelével Rb helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l5 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot tartalmazó vegyületté vagy savaddíciós sójává alakítunk, vagy

x) kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott szabad pirazolo-piridin-származékot savaddíciós sójává alakítunk, vagy egy kapott pirazolo-piridin savaddíciós sóból a szabad pirazolcnpiridin-származékokat felszabadítjuk.

(Elsőbbség; 1988.06.14.)
2. Eljárás (I) általános képletű pirazolo-piridinszármazékok, valamint savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben

R¹ jelentése fenilcsoport, amely halogénatom, 14 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport vagy halogénatom helyettesítőt tartalmazhat,

R² jelentése -CH=N-R⁴ általános képletű csoport, amelyben R⁴ jelentése ureido-, di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(l-5 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-piperidino-(l-5 szénatqnos alkanoil)-amino- vagy hidroxiesopent, vagy R² jelentése cianocsoport, vagy A-R⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ jelentése karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(7-12 szénatomos policiklo-alkil)-karbamoil-, NJ4-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, vagy -CORn általános képletű csoport, amelyben Rn jelentése piperidinocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy pirrolidin-l-il-csoport, vagy piperazin-l-il-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt tartalmazhat, vagy morfolinocsoport, és A jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy talános képletben R³ és R¹ jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott, R^Tjelentése hidrogénatom vagy savaddíciós sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával, ahol az általános képletben R⁴ jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott, reagáltatunk, és egy (la) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletben R⁵ jelentése hidrogénatom, R¹, R³ ésR⁴ jelentése a 2. igénypont tárgyi kikében megadott, vagy

b) egy (lb) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, ahol az általános képletben R¹ és R³jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott, dehidratálási reakciónak vetünk alá és egy (Ic) általános

-32HU 200180 Β képletű vegyületet vagy savaddícióe sóját állítunk elő, ahol az általános kép¹**!*⁵ R¹ és R^rjelentése a 2. igénypont tárgyi kikében megadott, vagy

c) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy stb vaddfcióe sóját, ahol az általános képletben R*és R³jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott és R⁷ jelentése formilcsoport, wittig-típusúreakciónak vetünk alá és egy (W) általános képletű vegyületet vagy savaddfciós sój& állítunk elő, ahol az általános képletbenR’.R³és R⁶ jelentése a 2. igénypont tárgyi kikében megadott, A¹ jelenté»! 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy

d) egy (le) általános képletű vegyületet vagy savaddfciós sóját, ahol az általános képletbenR’.R³ és Ajoicniesc s z. igcnypoot tárgyi jcorcocn megadott ¢8 R a jelentése (1-6 szénatomos alkaxi)-karbonil-csoport, hidrolizálunk és egy (If) általános képletű ve* gyületet vagy savaddfciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletben R¹, R³ és A jelentése a 2. igénypont tárgyi kikében megadott, vagy

e) egy (If) általános képletű vegyületet vagy savaddfcióe sóját, ahol az általános képletben R¹, R³ és a jeientese a z. igénypont tárgyi koreoen megadott, (1-4 szénatomos aüdlj-amiimal, (7-12 szénatomos alkil>aminnal, di(l—4 szénatomos alkil)-aininnal vagy H-Rn általános képletű vegyülettel — amelyben Rn jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott— vagy savaddícióe sójával reagáltatunk és egy Gg) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletbenR’.R³ és A jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott, R% jelentése N-(M szénatomos alkU>karbamoü-, N-(7-12 szénatomos alkilj-karbainoü-, NJí-di(l-4 szénatomos alküj-karbamoil-csopoft vagy -CORn általánjos képletű csoport, amelyben Rn jelentése a 2. igénypont tárgyi kikében megadott, és kívánt esetben egy kapott szabad pirazolo-piridin-származékot savaddfciós sójává alakítunk, vagy egy kapott pirazolo-piridin savaddfciós sóból a pirazolo-piridin-szár10 mazékot felszabadítjuk.

(Elsőbbség: 1987.06.15.)
3. Eljárás (I) általános képletű pirazoto-piridinszármazékok, valamint savaddfciós sóik előállítására, ahol a képletben

R¹ jelentése fenilcsoport, amely halogénatom, 14 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport vagy aminocspport helyettesítőttartalmazhat,

R² jelentése A-R⁶ általános képletű csoport, amelyben R° jelentése -CORn általános képletű csoport, amelyben Rn jelentése hidroxi-(l-4 szénatomos aüdlj-csoporttal helyettesített piperidinocsoport, A jelentése 2-6 szénatomos alkeniksoport, és

RJelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy » a) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy stb vaddfciós sóját, ahol az általános képletben R^rés R³jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott, R⁷jelentése formilcsoport, Wittig-típusű reakciónak vetünk alá, és egy Qd) általános képletű vegyületet vagy savaddfciós sóját állítunk elő, ahol az általános képletbenR’.R³ és R⁶ jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott, A¹ jelelltése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy

b) egy GO általános képletű vegyületet vagy savaddfciós sóját, ahol az általános képletben R¹, R³ és A jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott, egy H-Rn általános képletű vegyülettel—amelyben Rn jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott —vagy savaddícióe sójával reagáltatunk és egy Gg) általános képletű vegyületet vagy savaddfciós sóját állítunk elő, ahol az általános keletben R¹, R³ és A jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott, R% jelentése megegyezik R⁶ tárgyi körben megadott jelentésével, és kívánt esetben egy kapott szabad pirazolo-piridin-származékot savaddícióe sójává alakítunk, vagy egy kapott pirazolo-piridin savaddfciós sóból a pirazolo-piridin-származékot felszabadítjuk. | (Elsőbbség: 1987.12.31.)

-33HU 200180 Β

Int Cl³: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 (r⁹)₃-p-a³-r⁶ (X) (r^o^p-a^-r⁶ (XI)

- A-R⁶ (XIII) h-r_n (XV) (ö-)-P-CHCOCHj ( XXIII)

-34HU 200180 Β

Int. Cl⁵: C 07 D471/04, A61K 31/395 h₂n-r⁴(W) vagy sója dchidratalas vagy so^a

3. Eljárás

WtUlg reakció (IV)

I * vagy so^a

-35. HU 200180 Β

Int Cr: C 07 D 471/04, A 61K 31/395
4. El járás

I karboxil -védő csöpöri eltávolítása (II)

I .

vagy sója
5. Eljárás

A—R (V) N-szubsztitu- I &

alt-amin vagy 1 aminocsoporton reaktív szarmozéka vagy sója vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója (Iq) vagy sója halogenezés

-36. HU 200180 Β

Int O³: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

7. Eljárás hidrogénhalogénid elimináció szén-szén hármas kötés redukciója (lh) vagy sója

9. Eljárás vagy karboxilcsoporton reakliv származéka

I .

vagy sója

Od vagy sója

-37_t HU 200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

10.

Eljárás alk'ilczes't reakció

I I

COR_{n kis szena}tomszámó a-cor:

(i™) vagy sója

Etjoras acilczes

I « vagy sója \Z. Eljárás

N karboxil-védőcső* port eltávolítása

A-COR R⁵ I

Οό^-' (Ip) vagy sója

-38. HU 200180 Β

Int Cr: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

13. Eljárás nitro csoport redukciója vagy sója i i

15. Eljárás

X-a’-R® (VII) vagy sója (VI) .

vagy sója

-39' HU 200180 Β

Int. Cl³: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 <6. Eljárás (V) N-szubszlttu- r³átt -amin vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója vagy sója . COOH

R⁵ I (Vili) vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója 17. Elírás nítrozocsoport redukciója

I · vagy sója <8. Eljárás

-40_Λ HU »0180 Β Μ Ο³: C 07 D 471ΑΜ, A 61Κ 31/395

1. példa

2. példa (XVI)

3. példa

-41A.pildo . HU 200180 Β Int, Cr: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

5. pitda (XX)
6. pilda (XVl)

-42. HU 200180 Β Int Cl³: C 07 D 471/04, A 61K 31/395
7. példa (XVI)
8.pgtda
9. példa

-43. HU 200180 Β InL Cr: C 07 D 471/04, A 61Κ 31/395
13. példa (XXXll)

-44₍ HU 200180 Β bt Cr: C 07 D471/04, A61K 31/395 (xxxv) (xxxvi)

-45_c HU 200180 Β Int. Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 (xxv) ( XXXVII) (x XXVIII) (XXXIX )

-46_c HU 200180 Β

Int Cr: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 (xl)

1. előállítás

-47. HU 200180 Β

Int a³: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

25. példa ( XLlll)

-48. HU200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

28. példa (XLIl) (XLVIIt)

30. példa

-49. HU 200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D 471/M, A 61K 31/395

Μ)

33. példa

NNHCOCH₂N(CHj)₂ \\ (Lll)

-50HU 200180 Β bit. Cl³: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

NNHCOCHjN(CHj) (liv)

-51- HU 200180 Β

Int. Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

37. petda

38. pctda nnhcoch₂n(ch₃)_z ch(ck,) (lvii) .« »'

-52_t HU 200180 Β

InL Cr: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 (LX) (LXIl) (LXI)

44. példa

CON )

J r cooc₂h₅ (lxiii)

-53. HU 200180 Β

Int. Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 (ιχνι) (lxvui) (lxxi)

-54. HU 200180 Β

InL Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

-55HU 200180 Β

Int 05: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 ‘ ii

56.példa (xxv) (txxvi)

-56. HU 200180 Β Int Cr:C 07 D 471/04, A 61K 31/395

59. példa (XLIV) (LXXXt)

-57' HU 200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D 471/04, A

K 31/395

COOH

COOH

COOH

K / ) ^X COOH ^z (LXXXIV)

66.példa

-58_Λ HU 200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D471/04, A61K 31/395 (lxxxviii)

COOH

Í(X )

COOH

70. pctda

-59, HU 200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 (xci)

74. példa

-60HU 200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 ( XCllla) (xcyi)

-61, HU 200180 B

Int. Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

t. ι;

ívj

ÖO. példa (xcvm) a

-62, HU 200180 Β Int. CT: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 példa (cil)

84. pclda

86. példa

-63HU 200180 Β

Int Cl⁵: C 07 D471/04, A61K 31/395 (xxív)

-64_r HU 200180 Β Irt. Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61K 31/395 ( CVIIl) (CVII) (CIX) (ex)

-65_ HU 200180 Β foL Cr: C 07 D 471/04, A 61K 31/395

-66HU 200 180 Β

Int. Cl⁵ : C 07 D 471/04, A 61 K 31/395 (cxill) (cxv)

NHCOCHj (cXVl)

97. példa (cxui) (cxvii)

-67HU 200 180 Β

Int. a⁵: C 07 D 471/04, A 61 K 31/395

98.példa

NH₂ NHCHj ^xn(ch₃) (cxui) (cxix) (cxx)

-68HU 200 180 Β

Int. Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61 K 31/395 (cxxi) (cxxm) (cxxív)

-69HU 200 180 Β

Int. Cl⁵: C 07 D 471/04, A 61 Κ 31/395

Z47. példa (cxxv) (cxxvii)