JPH05222000A

JPH05222000A - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH05222000A
Application number: JP27623992A
Authority: JP
Inventors: Teruo Oku; 照夫奥; Kozo Sawada; 弘造澤田; Takumi Yatabe; 巧矢田部; Yuki Saito; 由紀齋藤; Hirokazu Tanaka; 洋和田中
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-10-14
Filing date: 1992-10-14
Publication date: 1993-08-31
Also published as: GB9121776D0

Abstract

(57)【要約】【目的】ｃ−ＧＭＰ阻害活性を有する新規なベンズイ
ミダゾール誘導体を提供する。【構成】式：【化１】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基またはシクロ（低級）ア
ルキル基Ｒ² はカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基ま
たはアミド化されたカルボキシ基Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々水素、ハロゲン、カルボキシ基、
エステル化されたカルボキシ基または１〜３個のハロゲ
ンを有していても良い低級アルキル基を意味する）で示
されるベンズイミダゾール誘導体または医薬として許容
されるその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規なベンズイミダゾ
ール誘導体または医薬として許容されるその塩に関し、
詳細には、医薬として、特にｃ−ＧＭＰホスホジエステ
ラーゼの阻害剤として、例えば利尿降圧剤や気管支拡張
剤等として有用なベンズイミダゾール誘導体または医薬
として許容されるその塩に関するものである。またこの
発明は上記化合物の製造方法並びに上記化合物を有効成
分として含有する医薬にも及ぶものである。

【０００２】

【発明の目的】この発明の第１の目的は、医薬、特にｃ
−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な新し
いベンズイミダゾール誘導体または医薬として許容され
るその塩を提供する点にある。この発明の他の目的は上
記ベンズイミダゾール誘導体または医薬として許容され
るその塩の製造法を提供すること、並びに上記ベンズイ
ミダゾール誘導体または医薬として許容されるその塩を
有効成分として含有する医薬製剤、殊にヒトあるいは動
物における高血圧症、狭心症、うっ血性心疾患、慢性の
可逆性閉塞肺（例えば喘息や気管支炎）等に有効な医薬
製剤を提供することである。

【０００３】

【発明の構成】この発明のベンズイミダゾール誘導体は
新規な化合物であって、下記一般式で表わされる。

【０００４】

【化９】

【０００５】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基またはシク
ロ（低級）アルキル基Ｒ² はカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基ま
たはアミド化されたカルボキシ基Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々水素、ハロゲン、カルボキシ基、
エステル化されたカルボキシ基または１〜３個のハロゲ
ンを有していても良い低級アルキル基を意味する）この
発明によって提供される上記化合物（Ａ）の製造方法は
下記の通りである。

【０００６】

【化１０】

【０００７】

【化１１】

【０００８】

【化１２】

【０００９】

【化１３】

【００１０】

【化１４】

【００１１】

【化１５】

【００１２】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々前と同
じ意味Ｒ^2aはエステル化されたカルボキシ基Ｒ^2bはエステル化されたカルボキシ基またはアミド化さ
れたカルボキシ基Ｒ^3aおよびＲ^4aは夫々水素、ハロゲン、カルボキシ基ま
たは１〜３個のハロゲンを有していても良い低級アルキ
ル基Ｒ^3bおよびＲ^4bは夫々水素、ハロゲン、エステル化され
たカルボキシ基または１〜３個のハロゲンを有していて
も良い低級アルキル基Ｘは酸残基を意味する。

【００１３】

【発明の構成の説明】化合物（Ａ），（Ａａ），（Ａ
ｂ），（Ａｃ），（Ａｄ），（Ｂ），（Ｃ），（Ｄ），
（Ｅ），（Ｆ）および（Ｇ）の好適な塩としては、汎用
の実質的に無毒性の、医薬として許容される塩であっ
て、例えば無機塩基との塩［例えばアルカリ金属塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アル
カリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等）、アンモニウム塩等］；有機塩基との塩［例えば有
機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等）等］；無機酸の付加塩
（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩等）；有機カル
ボン酸またはスルホン酸の付加塩（例えばギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸（例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との
塩；等が挙げられ、これらのうち特に好ましいのは酸付
加塩である。

【００１４】この明細書において用いられている前記各
定義並びに後述の各定義に関し、この発明の技術的範囲
に含まれる好適な実施例並びに説明を以下詳述する。
「低級」の用語は特に他の指示がない限り１〜６の炭素
数、好ましくは１〜４の炭素数で構成されるものを意味
する。好適な「低級アルキル基」とは炭素数１〜６から
なる直鎖状または分岐状のものであって、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。

【００１５】好適な「シクロ（低級）アルキル基」とは
炭素数３〜７からなるものであって、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。好適
な「エステル化されたカルボキシ基」としては、低級ア
ルコシキカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル等）等が例示される。

【００１６】好適な「アミド化されたカルボキシ基」と
しては、カルバモイル；モノまたはジ（低級）アルキル
カルバモイル［例えばメチルカルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバ
モイル、第３級ブチルカルバモイル等］；アル（低級）
アルキルカルバモイル［例えばベンジルカルバモイル、
フェネチルカルバモイル等］；炭素数３〜７からなるシ
クロ（低級）アルキルカルバモイル［例えばシクロプロ
ピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロ
ペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル
等］；アリールカルバモイル［例えばフェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル等］；複素環式（低級）ア
ルキルカルバモイル［例えばモルホリノエチルカルバモ
イル、ピリジルメチルカルバモイル、４−（４−フェニ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−１−イ
ル）ブチルカルバモイル等］；窒素原子がＮ含有複素環
の一員となっているＮ−ジ置換カルバモイル［例えばモ
ルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピペ
ラジニルカルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラ
ジニルカルボニル等］等が例示される。

【００１７】好適な「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素、
沃素を意味する。好適な「酸残基」としては上記したハ
ロゲンが示される。Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ およびＲ⁴ の特に
好ましい具体例を述べると下記の通りである。Ｒ¹ とし
ては低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基が
挙げられる。

【００１８】Ｒ² としてはカルボキシ基、エステル化さ
れたカルボキシ基（より好ましくは低級アルコキシカル
ボニル基）、アミド化されたカルボキシ基［より好まし
くはカルバモイル、モノまたはジ（低級）アルキルカル
バモイル、アル（低級）アルキルカルバモイル（もっと
も好ましくはフェニル（低級）アルキルカルバモイ
ル）、複素環（低級）アルキルカルバモイル（もっとも
好ましくはモルホリニル（低級）アルキルカルバモイ
ル、ピリジル（低級）アルキルカルバモイル、フェニル
を有していても良い１，２，３，６−テトラヒドロピペ
リジニル（低級）アルキルカルバモイルまたは窒素原子
がＮ含有複素環の一員となっているＮ−ジ置換カルバモ
イル（もっとも好ましくはモルホリノカルボニル、低級
アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルを有してい
ても良い１−ピペラジニルカルボニル、ピペリジノカル
ボニル）］が挙げられる。

【００１９】Ｒ⁴ およびＲ⁵ としては、夫々水素、ハロ
ゲン、カルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基
（より好ましくは低級アルコキシカルボニル基）または
１〜３個のハロゲンを有していても良い低級アルキル基
が挙げられる。次に目的化合物（Ａ）及びそれを製造す
る為の原料物質の製造方法を説明する。

【００２０】プロセス１ａ化合物（Ｃ）またはその塩は、化合物（Ｂ）またはその
塩をニトロ化反応に付すことによって得られる。

【００２１】ニトロ化反応はニトロ化試薬、例えば硝
酸、混酸（例えば硫酸と硝酸の混液等）、硝酸アセチ
ル、オルト硝酸ジアセチル、硝酸ベンゾイル等を常法に
従って反応させることにより行なわれる。

【００２２】この反応はベンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、その他この反応の進行に悪影響を与
えない種々の溶媒の存在下に行なわれる。反応温度は特
に制限されるものではなく、通常は冷却下、室温下また
は加熱下に行なわれる。

【００２３】プロセス１ｂ化合物（Ｃ）またはその塩は、化合物（Ｄ）またはその
塩に化合物（Ｅ）またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体もしくはそれらの塩を反応させることによって
も製造することができる。

【００２４】化合物（Ｅ）のカルボキシ基における反応
性誘導体の好ましいものとしては、酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等を挙げることができ
る。反応性誘導体の好ましい例としては、酸クロライ
ド；酸アジド；例えば置換燐酸［例えばジアルキル燐
酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、
ハロゲン化燐酸等］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、スルホン酸［例えばメタンスルホン酸
等］、脂肪族カルボン酸［例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−
エチル酪酸、トリクロロ酢酸等］、芳香族カルボン酸
［例えば安息香酸等］等の酸との混合酸無水物；対称酸
無水物；例えばイミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等と
の活性アミド；活性エステル［例えばシアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃ ）₂ Ｎ⁺ ＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニ
トロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノ
リルチオエステル等］；Ｎ−ヒドロキシ化合物［例えば
Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
酸イミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
等］との塩等が挙げられる。これらの反応性誘導体のう
ちいずれを選択するかは、使用する化合物（Ｅ）の種類
に応じて任意に定めることができる。

【００２５】反応は一般に水、アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール等）、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン等、あるいはその他この反応
の進行に悪影響を与えない汎用溶媒中で行なう。これら
の汎用溶媒は水との混合溶媒として使用することもでき
る。

【００２６】この反応において化合物（Ｅ）を遊離酸も
しくはその塩の形態で使用するときは、反応は常用の縮
合剤、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカル
ボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−
ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビ
ス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ
燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐；三塩化燐；ジフェニ
ルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；
ハロ炭酸（低級）アルキルエステル［例えばクロロ炭酸
エチル、クロロ炭酸イソプロピル等］；トリフェニルホ
スフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキ
サゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、クロロ炭酸トリクロロメチ
ル、オキシ塩化燐等との反応によって調製される所謂ビ
ルスマイヤ−試薬等の存在下に反応が行なわれる。

【００２７】反応は無機塩基または有機塩基、例えば炭
酸水素アルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミンの存在下に行うことも
できる。反応温度は限定されないが、一般には冷却ない
し加温下に行なわれる。

【００２８】プロセス２化合物（Ｇ）またはその塩は化合物（Ｃ）またはそのイ
ミノ基における反応性誘導体もしくはその塩に化合物
（Ｆ）またはその塩を反応させることによって行なわれ
る。

【００２９】化合物（Ｃ）のイミノ基における反応性誘
導体としては、化合物（Ｃ）にアルカリ金属化合物、例
えば水素化ナトリウムや水素化カリウム等と反応させて
得られるアルカリ金属塩；化合物（Ｃ）にシリル化合
物、例えばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ
ノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチ
ルシリル）尿素等を反応させて得られるシリル誘導体；
化合物（Ｃ）に三塩化燐やホスゲン等を反応させて得ら
れる誘導体等が挙げられる。

【００３０】化合物（Ｃ）が遊離型のものとして使用さ
れる場合の反応は汎用の脱酸剤の存在下に行なわれる。
脱酸剤としては、無機塩基［例えば水酸化アルカリ金属
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸
化アルカリ土類金属（例えば水酸化マグネシウム、水酸
化カルシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水素
アルカリ金属（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等）、酢酸アルカリ金属（例えば酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等）、燐酸アルカリ土類金属（例えば燐酸マグ
ネシウム、燐酸カルシウム等）、燐酸水素アルカリ金属
（例えば燐酸水素２ナトリウム、燐酸水素２カリウム
等）等］との塩、あるいは有機塩基［例えばトリアルキ
ルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチル−
モルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナ−５−オン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］
オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デセン−５等］が用いられる。塩基の存在下に行なわれ
る加水分解は、水もしくは親水性有機溶媒、あるいはこ
れらの混合溶媒中で実施されることが多い。

【００３１】この反応はベンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、あるいはこの反応の進行に悪影響を
与えないその他の溶媒中で行なわれる。反応温度は限定
されず、通常冷却下、室温下または加熱下に、窒素ガス
の様な不活性ガス雰囲気中で行なわれる。

【００３２】プロセス３目的化合物（Ａａ）またはその塩は、化合物（Ｇ）また
はその塩をイミダゾール環形成反応に付すことによって
得られる。この反応は通常の還元反応条件下に進行す
る。還元反応は汎用の還元剤、例えば金属粉（例えばＦ
ｅ，Ｚｎ，Ｎｉ等）と有機酸（例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸等）との混合物の存在下に行なわれる。

【００３３】この反応はメタノール、エタノール、キシ
レン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等の汎用溶媒、ある
いはこの反応の進行に悪影響を与えないその他の溶媒中
で行なわれる。反応温度は限定されないが、通常は加温
または加熱下に行なわれる。特に好ましくは加熱下に行
なわれる。

【００３４】プロセス４目的化合物（Ａｂ）またはその塩は、化合物（Ａａ）ま
たはその塩を加水分解することによって得られる。加水
分解は好ましくは酸もしくは塩基の存在下に行なわれ
る。

【００３５】好適な塩基としてはプロセス２の説明にお
いて述べた様なものが用いられ、また好適な酸として
は、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸等）およ
び無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等）が用いら
れる。

【００３６】加水分解はメタノールやエタノール等の有
機溶媒、あるいは水、さらにはこれらの混合溶媒中で行
なわれる。反応温度は限定されないが、通常は室温、加
温下もしくは加熱下に行なわれる。

【００３７】プロセス５目的化合物（Ａｄ）またはその塩は化合物（Ａｃ）また
はそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれ
らの塩をエステル結合形成反応またはアミド結合形成反
応に付すことによって得られる。

【００３８】この反応は化合物（Ａｃ）またはそのカル
ボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を、
エステル結合形成のときはヒドロキシ基を有する化合物
と反応させ、一方アミド結合形成のときはアミノ基を有
する化合物と反応させることによって行なわれる。化合
物（Ａｃ）の反応性誘導体としては、プロセス１ｂの説
明において述べたものが用いられる。

【００３９】ヒドロキシ基を有する化合物やアミノ基を
有する化合物はそのヒドロキシ基やアミノ基における反
応性誘導体として使用することもできる。その様なヒド
ロキシ基における反応性誘導体としては、汎用的なも
の、例えばアルカリ金属オキシド（例えばナトリウムオ
キシド、カリウムオキシド、リチウムオキシド等）等が
用いられる。またアミノ基における反応性誘導体として
は、プロセス２の説明において述べた様なものが使用さ
れる。

【００４０】この反応はプロセス１ｂで述べた方法と実
質的に同様の方法で行うことができ、従って溶媒や反応
温度等の反応条件はプロセス１ｂで述べた条件に準じる
ことができる。

【００４１】上記各プロセスによって製造される化合物
（Ａａ），（Ａｂ），（Ａｃ）および（Ａｄ）は常法、
例えば抽出、沈殿形成、分別結晶、再結晶、クロマトグ
ラフィといった方法によって単離および精製することが
できる。こうして得られる目的化合物（Ａａ），（Ａ
ｂ），（Ａｃ），（Ａｄ）は常法によってそれぞれの塩
に導かれる。

【００４２】この発明の目的物質（Ａ）はｃ−ＧＭＰホ
スホジエステラーゼの阻害剤として作用する。ｃ−ＧＭ
Ｐはｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼの作用を受けて加
水分解されるが、血中ｃ−ＧＭＰ濃度が高くなると平滑
筋の弛緩が進行する。従ってこの発明の目的化合物
（Ａ）は利尿降圧剤あるいは気管支拡張剤として有用で
ある。

【００４３】目的化合物（Ａ）の中から代表的化合物を
選んでその薬理学的性質を詳述すれば下記の通りであ
る。［１］試験化合物（１）２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）−６−
モルホリノカルボニルベンズイミダゾール（２）６−ベンジルカルバモイル−２−ｎ−ブチル−１
−（２−クロロベンジル）ベンズイミダゾール塩酸塩

【００４４】［２］試験方法（ａ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の分離方法試験動物としては雄の日本白兎（ＳＰＦ、体重：２．５
〜３．５ｋｇ）を用いた。Ｂｏｏｔｈらの方法［Bioche
mical Pharmacology 40 (1990) 2315-2321] に準じて兎
の大動脈からＰＤＥｓを分離した。即ち兎から大動脈を
切り取り、結合組織及び外膜を除去した後、２〜４ｇの
血管筋を細断し、ガラス乳棒によるホモゲナイザーを用
い、１０倍量（Ｗ／Ｖ）の緩衝液Ａ（２０mM トリス−
ＨＣｌｐＨ７．５，２ｍＭ酢酸マグネシウム，１ｍ
Ｍジチオスレイトール，５ｍＭＥＤＴＡ，２０００Ｕ
／ｍｌアプロチニン）中でホモゲナイズした。得られた
ホモゲネーションに対し超音波を１分間照射し、４５分
間に亘って１００，０００ｇで遠心分離を行った。

【００４５】上澄液（約３５ｍｌ）をＤＥＡＥセルロー
ス（セファセル）カラム（ベッド容量：約８０ｍｌ）に
展開し、酢酸ナトリウム水溶液により７０〜１０００ｍ
Ｍの直線勾配で溶出した（総量：４００ｍｌ）。８ｍｌ
ずつの分画を集めてホスホジエステラーゼアッセイを行
った。個々に分離されたピーク分画のうち、第１ピーク
（タイプＩＰＤＥ：ｃ−ＧＭＰホスホジエステラー
ゼ）と第３ピーク（タイプIII ＰＤＥ：ｃ−ＡＭＰホ
スホジエステラーゼ）を集め、分離されたホスホジエス
テラーゼ同位酵素に対する阻害活性を各化合物について
行った。

【００４６】（ｂ）酵素阻害アッセイｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ活性をトンプソンらの
２段階法［Advances in Cyclic Nucleotide Research 1
0 (1979) 69-92］に準じて測定した。測定は０．５μＭ
基質濃度を用いて、３０℃で１０分間、酵素希釈液によ
り行い基質の１５〜２０％を加水分解した。酵素インキ
ュベーション混合物は５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ
８．０，３０ｍＭＭｇＣｌ₂ ，０．５ｍＭジチオス
レイトール，０．１mg/ml ウシ血清アルブミン，０．
５μＭサイクリツク３’，５’−［ ³Ｈ］ＡＭＰまた
はサイクリツク３’，５’−［ ³Ｈ］ＧＭＰ（２．５×
１０⁵ ｃｍ）および０．５ｍｌ容量に希釈された酵素液
を含むものである。酵素阻害アッセイに際しては、試験
化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、最終濃度が１
％ジメチルスルホキシドとなる様に試験液中に加えた。
０．５μＭの基質の加水分解が５０％阻止される化合物
濃度（ＩＣ₅₀）を濃度分率カーブから決定した。［３］試験結果

【００４７】

【表１】

【００４８】この発明の目的化合物（Ａ）を治療目的に
用いるに当たっては、経口投与、非経口投与および外用
投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形
剤のような、医薬として許容される担体と混合し前記化
合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形とし
て使用される。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセル
のような固体状であってもよく、また溶液、懸濁液、シ
ロップ、エマルジョン、レモネード等のような液状であ
ってもよい。

【００４９】必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、
湿潤剤およびその他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、コ
ーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落
花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等
のような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００５０】化合物（Ａ）の投与量は患者の年齢、条件
および疾患の種類や状態、使用する化合物（Ａ）の種類
等によって変化する。一般的には経口投与の場合１〜１
００mg/kg 、筋注や静注の場合０．１〜１０mg/kg を１
日１〜４回与える。

【００５１】

【実施例】以下実施例に従ってこの発明をさらに詳細に
説明する。製造例１４−バレリルアミノ安息香酸エチル（１．８７ｇ）をト
リフルオロ酢酸（１２ｍｌ）に溶解した５℃の溶液に、
７０％硝酸（２．０６ｇ）を数分かけて滴下した。反応
混合物を室温で一夜攪拌した。黄色の反応混合物に水
（３０ｍｌ）を加えた。析出した固形物を濾取して水洗
し、減圧下に乾燥した。粗結晶をイソプロピルエーテル
で再結晶すると、３−ニトロ−４−バレリルアミノ安息
香酸エチル（１．５７ｇ）の黄色針状晶が得られた。 mp 106−108 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.98(3H,t,J=7.5Hz),1.46(3H,t,J=7.5Hz),1.79(2H,m),
2.53(2H,t,J=7.5Hz),4.43(2H,q,J=7.5Hz),8.29(1H,dd,
J=8Hz and 2Hz),8.92(1H,d,J=2Hz),8.97(1H,d,J=8Hz)

【００５２】製造例２３−ニトロ−４−バレリルアミノ安息香酸エチル（１．
１０ｇ）とシクロプロパンカルボニルクロリド（６２７
ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ｍｌ）に加えて
なる混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却
し、希塩酸中に注ぎ、ここに析出した油状物を酢酸エチ
ルで２回抽出した。抽出液を希塩酸で洗浄した後乾燥
し、更に減圧下に濃縮すると、黄色固形の３−シクロプ
ロピルカルボニルアミノ−４−ニトロ安息香酸エチルが
得られた。 NMR (CDCl₃, δ) 0.99(2H,m),1.18(2H,m),1.42(2H,t,J=6.5Hz),1.69(1H,
m),4.43(2H,q,J=6.5Hz),7.81(1H,dd,J=9.5Hz and 1.5H
z),8.27(1H,d,J=9.5Hz),9.41(1H,d,J=1.5Hz)

【００５３】製造例３製造例２と同様の方法により下記化合物を製造した。（１）３−（ブチリルアミノ）−４−ニトロ安息香酸エ
チル NMR (CDCl₃, δ) 1.05(3H,t,J=8Hz),1.44(3H,t,J=8Hz),1.82(2H,m),2.51
(2H,t,J=8Hz),4.43(2H,q,J=8Hz),7.82(1H,dd,J=2Hz and
10Hz),8.26(1H,d,J=10Hz),9.42(1H,d,J=2Hz) （２）３−ニトロ−２−バレリルアミノ安息香酸エチル NMR (CDCl₃, δ) 0.95(3H,t,J=8Hz),1.31-1.51(2H,m),1.43(3H,t,J=8Hz),
1.66-1.82(2H,m),2.45(2H,t,J=8Hz),4.42(2H,q,J=8Hz),
7.30(1H,t,J=8Hz),8.08(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),8.24(1
H,dd,J=1Hz and 8Hz),10.47(1H,bs)

【００５４】製造例４４−ニトロ−３−バレリルアミノ安息香酸エチル（２．
９４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）
に溶解した溶液に水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、６０
％油中懸濁液）を窒素雰囲気中、室温下に数回に分けて
添加した。反応懸濁液を同温度で１．５時間攪拌し、２
−クロロベンジルブロマイド（２．２６０ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を１０分に亘っ
て徐々に滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した
後、氷水中に注いだ。析出した油状物を塩化メチレンで
抽出した。有機溶媒層を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィに展開し、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶
出すると、黄色油状の３−［Ｎ−（２−クロロベンジ
ル）バレリルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エチル
（４．１８ｇ）が得られた。 NMR (CDCl₃, δ) 0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.28(2H,m),1.49(3H,t,J=7.5Hz),
1.65(2H,m),2.06(2H,t,J=7.5Hz),4.37(2H,m),4.71,5.38
(2H,ABq,J=15Hz),7.17-7.23(3H,m),7.38(1H,m),7.68(1
H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.14(1H,dd,J=1.5Hz
and 8.5Hz)

【００５５】製造法５製造例４と同様の方法により下記化合物を製造した。（１）３−［Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）バレリルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エチル黄色油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.24(2H,m),1.40(3H,t,J=7.5Hz),
1.61(2H,m),1.99(2H,t,J=7.5Hz),4.42(2H,m),4.55(1H,
d,J=15Hz),5.17(1H,d,J=15Hz),7.12(1H,dd,J=10Hz and
1.5Hz),7.23-7.49(2H,m),7.72(1H,d,J=1.5Hz),8.00(1H,
d,J=10Hz),8.19(1H,dd,J=10Hz and 1.5Hz)

【００５６】（２）３−［Ｎ−（２，４−ジクロロベン
ジル）バレリルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エチル黄色油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.25(2H,m),1.39(3H,t,J=7.5Hz),
1.62(2H,m),2.05(2H,t,J=7.5Hz),4.40(2H,m),4.68(1H,
d,J=15Hz),5.30(1H,d,J=15Hz),7.19-7.28(2H,m),7.40(1
H,d,J=7.5Hz),7.67(1H,d,J=1.5Hz),7.98(1H,d,J=7.5H
z),8.18(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz)

【００５７】（３）３−［Ｎ−（４−メトキシカルボニ
ルベンジル）バレリルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エ
チル油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.23(2H,m),1.35(3H,t,J=7.5Hz),
1.62(2H,m),2.01(2Hz,t,J=7.5Hz),3.91(3H,s),4.38(2H,
q,J=7.5Hz) 4.40(1H,d,J=15Hz),5.32(1H,d,J=15Hz),7.2
4(1H,d,J=7.5Hz),7.60(1H,d,J=1.5Hz),7.89-8.03(4H,
m),8.15(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz)

【００５８】（４）３−［Ｎ−（２−フルオロベンジ
ル）バレリルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エチル黄色油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.23(2H,m),1.39(3H,t,J=7.5Hz),
1.62(2H,m),2.01(2H,m),4.39(2H,m),4.62(1H,d,J=13.5H
z),5.22(1H,d,J=13.5Hz),6.90(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5H
z),7.10(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.26(1H,m),7.41(1
H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.70(1H,d,J=1.5Hz),7.98(1
H,d,J=7.5Hz),8.15(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz)

【００５９】（５）４−ニトロ−３−［Ｎ−（２−トリ
フルオロメチルベンジル）バレリルアミノ］安息香酸エ
チル黄色油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.16-1.39(5H,m),1.62(2H,m),2.02
(2H,t,J=7.5Hz),4.37(2H,q,J=7.5Hz),4.41(1H,d,J=15H
z),5.38(1H,d,J=15Hz),7.26-7.77(5H,m),7.99(1H,d,J=
8,5Hz),8.20(1H,d,J=8,5Hz)

【００６０】（６）３−［Ｎ−（２−クロロベンジル）
プロピオニルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エチル油状 NMR (CDCl₃, δ) 1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.39(3H,t,J=7.5Hz),2.08(2H,q,J=
7.5Hz),4.37(2H,m),4.72(1H,d,J=15Hz),5.36(1H,d,J=15
Hz),7.17-7.26(3H,m),7.69(1H,d,J=1.5Hz),7.94(1H,d,J
=7.5Hz),8.14(1H,dd,J=7.5Hzand 1.5Hz)

【００６１】（７）３−［Ｎ−（２−クロロベンジル）
ブチリルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エチル NMR (CDCl₃, δ) 0.86(3H,t,J=8Hz),1.38(3H,t,J=8Hz),1.6-1.8(2H,m),2.
03(2H,t,J=8Hz),4.30-4.48(2H,m),4.70(1H,d,J=15Hz),
5.38(1H,d,J=15Hz),7.15-7.30(3H,m),7.36-7.45(1H,m),
7.65(1H,d,J=1Hz),7.65(1H,d,J=8Hz),8.14(1H,dd,J=1Hz
and 8Hz)

【００６２】（８）３−［Ｎ−（２−クロロベンジル）
シクロプロピルカルボニルアミノ］−４−ニトロ安息香
酸エチル油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.69(2H,m),1.04-1.19(3H,m),1.38(3H,t,J=7.5Hz),4.38
(2H,m),4.73(1H,d,J=15.5Hz),5.45(1H,d,J=15.5Hz),7.2
0-7.49(4H,m),7.76(1H,d,J=1.5Hz),7.99(1H,d,J=7.5H
z),8.14(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz)

【００６３】（９）３−［Ｎ−（２−クロロベンジル）
−２−イソブチリルアミノ］−４−ニトロ安息香酸エチ
ル mp 94-97℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.08(3H,d,J=7.5Hz),1.15(3H,d,J=7.5Hz),2.28(1H,m),
4.37(2H,m),4.74(1H,d,J=15Hz),5.34(1H,d,J=15Hz),7.1
8-7.42(4H,m),7.70(1H,d,J=1.5Hz),7.95(1H,d,J=9Hz),
8.13(1H,dd,J=9Hz and 1.5Hz)

【００６４】（10）４−［Ｎ−（２−クロロベンジル）
バレリルアミノ］−３−ニトロ安息香酸エチル油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.81(3H,t,J=7.5Hz),1.23(2H,m),1.41(3H,t,J=7.5Hz),
1.62(2H,m),2.02(2H,m),4.43(2H,q,J=7.5Hz),4.60(1H,
d,J=15Hz),5.46(1H,d,J=15Hz),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.1
2-7.46(4H,m),8.14(1H,dd,J=8.5Hzand 2Hz),8.57(1H,d,
J=2Hz)

【００６５】（11）２−［Ｎ−（２−クロロベンジル）
バレリルアミノ］−３−ニトロ安息香酸エチル NMR (CDCl₃, δ) 0.84(3H,t,J=8Hz),1.18-1.48(2H,m),1.28(3H,t,J=8Hz),
1.60-1.76(2H,m),2.08-2.20(2H,m),4.14(2H,q,J=8Hz),
4.98(2H,AB,J=15Hz),7.15-7.25(3H,m),7.45-7.55(1H,
m),7.60(1H,t,J=8Hz),7.95(1H,dd,J=1,8Hz),8.13(1H,d
d,J=1,8Hz)

【００６６】（12）４−［Ｎ−（２−クロロベンジル）
ブチリルアミノ］−３−ニトロ安息香酸エチル油状 NMR (CDCl₃, δ) 0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.43(3H,t,J=7.5Hz),1.70(2H,m),
2.02(2H,t,J=7.5Hz),4.45(2H,q,J=7.5Hz),4.60(1H,d,J=
15Hz),7.07-7.41(5H,m),8.16(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5H
z),8.59(1H,d,J=1.5Hz ）

【００６７】実施例１３−［Ｎ−（２−クロロベンジル）バレリルアミノ］−
４−ニトロ安息香酸（４．１８ｇ）と鉄粉（５．５８
ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）の混
液に加えてなる懸濁液を激しく攪拌しながら１時間還流
した。反応終了後冷却し、セライトにより濾過した後、
濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて分液した。有機溶媒層を乾燥した
後、溶媒を減圧留去すると褐色残渣が得られた。これを
フラッシュカラムクロマトグラフィで精製すると、ほぼ
白色の固形の２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）
−６−エトキシカルボニルベンズイミダゾール（２．６
４ｇ）が得られた。 mp 89 −91℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.41(3H,t,J=7.5Hz),1.43(2H,m),
1.85(2H,m),2.87(2H,t,J=7.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz),
5.49(2H,s),6.42(1H,d,J=7.5Hz),7.11(1H,m),7.39(1H,
m),7.49(1H,dd,J=1.5Hz and 7.5Hz),7.83(1H,d,J=7.5H
z),7.97-8.08(2H,m)

【００６８】実施例２実施例１と同様の方法により下記化合物を製造した。（１）１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２
−ブチル−６−エトキシカルボニルベンズイミダゾール mp 110−114 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.40(3H,t,J=7.5Hz),1.45(2H,m),
1.85(2H,m),2.83(2H,t,J=7.5Hz),4.40(2H,q,J=7.5Hz),
5.40(2H,s),6.52(1H,t,J=7.5Hz),7.15(1H,dd,J=7.5Hz a
nd 1.5Hz),7.34(1H,dd,J=7.5Hzand 1.5Hz),7.78(1H,d,J
=7.5Hz),7.98(1H,s),8.01(1H,dd,J=7.5Hzand 1.5Hz)

【００６９】（２）２−ブチル−１−（２，４−ジクロ
ロベンジル）−６−エトキシカルボニルベンズイミダゾ
ール mp 123−125 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.38(3H,t,J=7.5Hz),1.40(2H,m),
1.83(2H,m),2.80(2H,t,J=7.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz),
5.42(2H,s),6.31(1H,d,J=7.5Hz),7.08(1H,dd,J=7.5Hz a
nd 1.5Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz),7.90(1H,d,J=1.5Hz),8.
00(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz)

【００７０】（３）２−ブチル−６−エトキシカルボニ
ル−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）ベンズイ
ミダゾールほぼ白色の固形 NMR (CDCl₃, δ) 0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.35(2H,m),1.40(3H,t,J=7.5Hz),
1.83(2H,m),2.85(2H,t,J=7.5Hz),3.89(3H,s),4.38(2H,
q,J=7.5Hz),5.47(2H,s),7.08(2H,d,J=9Hz),7.78-8.03(5
H,m)

【００７１】（４）２−ブチル−６−エトキシカルボニ
ル−１−（２−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール mp 96-97℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.38(3H,t,J=7.5Hz),1.40(2H,m),
1.84(2H,m),2.86(2H,t,J=7.5Hz),4.39(2H,q,J=7.5Hz),
5.45(2H,s),6.67(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.02(1H,d
t,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.14(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5H
z),7.30(1H,m),7.78(1H,d,J=7.5Hz),8.00(1H,dd,J=7.5H
z and 1.5Hz),8.05(1H,s)

【００７２】（５）２−ブチル−６−エトキシカルボニ
ル−１−（２−トリフルオロメチルベンジル）ベンズイ
ミダゾール mp 120−122 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.41(3H,t,J=7.5Hz),1.45(2H,m),
1.86(2H,m),2.84(2H,t,J=7.5Hz),4.39(2H,q,J=7.5Hz),
5.47(2H,s),7.13(2H,d,J=7.5Hz),7.60(2H,d,J=7.5Hz),
7.82(1H,d,J=7.5Hz),7.96(1H,s),8.01(1H,dd,J=7.5Hz a
nd 1.5Hz)

【００７３】（６）１−（２−クロロベンジル）−６−
エトキシカルボニル−２−エチルベンズイミダゾール mp 115−117 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.41(3H,t,J=7.5Hz),1.45(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=
7.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz),5.50(2H,s),6.41(1H,dd,J=
7.5Hz and 1.5Hz),7.11(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.2
9(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.5Hz and
1.5Hz),7.87(1H,d,J=7.5Hz),7.99(1H,d,J=1.5Hz),8.05
(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz)

【００７４】（７）１−（２−クロロベンジル）−６−
エトキシカルボニル−２−プロピルベンズイミダゾール mp 96-98℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.03(3H,t,J=8Hz),1.48(3H,t,J=8Hz),1.90(2H,m),2.83
(2H,t,J=8Hz),4.37(2H,q,J=8Hz),5.48(2H,s),6.40(1H,d
d,J=1Hz and 8Hz),7.12(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.26(1
H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.47(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.84
(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=1Hz),8.03(1H,dd,J=1Hz and
8Hz)

【００７５】（８）１−（２−クロロベンジル）−２−
シクロプロピル−６−エトキシカルボニルベンズイミダ
ゾール mp 125−127 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.14(2H,m),1.34(2H,m),1.40(3H,t,J=7.5Hz),1.89(1H,
m),4.39(2H,q,J=7.5Hz),5.60(2H,s),6.51(1H,dd,J=7.5H
z and 1.5Hz),7.13(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.26(1
H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.49(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5
Hz),7.75(1H,d,J=7.5Hz), 7.95(1H,s),8.00(1H,dd,J=7.
5Hz and 1.5Hz)

【００７６】（９）１−（２−クロロベンジル）−６−
エトキシカルボニル−２−イソプロピルベンズイミダゾ
ール mp 126−128 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.39(3H,t,J=7.5Hz),1.41(6H,d,J=7.5Hz),3.10(1H,m),
4.39(2H,q,J=7.5Hz),5.50(2H,s),6.37(1H,d,J=7.5Hz),
7.10(1H,t,J=7.5Hz),7.26(1H,t,J=7.5Hz),7.48(1H,d,J=
7.5Hz),7.82(1H,d,J=7.5Hz),7.94(1H,s),8.02(1H,dd,J=
7.5Hz and 1.5Hz)

【００７７】（10）２−ブチル−１−（２−クロロベン
ジル）−５−エトキシカルボニルベンズイミダゾール mp 83-86℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.40(3H,t,J=7.5Hz),1.47(2H,m),
1.85(2H,m),2.86(2H,t,J=7.5Hz),4.40(2H,q,J=7.5Hz)5.
46(2H,s),6.41(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.06-7.31(3
H,m),7.48(1H,dd,J=7.5Hz and1.5Hz),7.97(1H,dd,J=7.5
Hz and 1.5Hz),8.53(1H,d,J=1.5Hz)

【００７８】（11）２−ブチル−１−（２−クロロベン
ジル）−７−エトキシカルボニルベンズイミダゾール mp 96-98℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.03(3H,t,J=8Hz),1.48(3H,t,J=8Hz),1.90(2H,m),2.83
(2H,t,J=8Hz),4.37(2H,q,J=8Hz),5.48(2H,s),6.40(1H,d
d,J=1Hz and 8Hz),7.12(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.26(1
H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.47(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.84
(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=1Hz),8.03(1H,dd,J=1Hz and
8Hz)

【００７９】（12）１−（２−クロロベンジル）−５−
エトキシカルボニル−２−プロピルベンズイミダゾール mp 84-87℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.03(3H,t,J=7.5Hz),1.40(3H,t,J=7.5Hz),1.90(2H,m),
2.81(2H,t,J=7.5Hz),4.40(2H,q,J=7.5Hz),5.43(2H,s),
6.40(1H,d,J=7.5Hz),7.05-7.29(3H,m),7.48(1H,dd,J=7.
5Hz and 1.5Hz),7.96(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),8.52
(1H,d,J=1.5Hz)

【００８０】実施例３２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）−６−エトキ
シカルボニルベンズイミダゾール（２．６４ｇ）のエタ
ノール（２０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で２時
間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣に水とジエチルエ
ーテルを加えて分液し、水層を取って希塩酸でｐＨ４と
した。析出した結晶を濾取し、水洗した後、減圧乾燥す
ると、白色固体の２−ｎ−ブチル−６−カルボキシ−１
−（２−クロロベンジル）ベンズイミダゾール（２．０
０ｇ）が得られた。 mp 235-237℃ NMR (DMSO-d₆, δ) 0.86(3H,t,J=7.5Hz),1.35(2H,m),1.70(2H,m)2.85(2H,t,
J=7.5Hz),5.65(2H,s),6.50(1H,d,J=7.5Hz),7.20-7.45(3
H,m),7.57(1H,d,J=7.5Hz),7.68(1H,d,J=7.5Hz),7.82(1
H,d,J=7.5Hz),7.98(1H,s)

【００８１】実施例４実施例３と同様の方法により下記化合物を製造した。（１）２−ブチル−６−カルボキシ−１−（４−カルボ
キシベンジル）ベンズイミダゾール白色固体 NMR (DMSO-d₆, δ) 0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.38(2H,m),1.72(2H,m),2.88(2H,
t,J=7.5Hz),5.70(2H,s),7.18(2H,d,J=7.5Hz), 7.69(1H,
d,J=7.5Hz),7.83(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.92(1H,
d,J=7.5Hz),8.08(1H,d,J=1.5Hz)

【００８２】（２）６−カルボキシ−１−（２−クロロ
ベンジル）−２−エチルベンズイミダゾール mp 239−242 ℃ NMR (DMSO-d₆, δ) 1.29(3H,t,J=7.5Hz),2.85(2H,t,J=7.5Hz),5.62(2H,s),
6.50(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.22(1H,dt,J=7.5Hz a
nd 1.5Hz),7.34(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.57(1H,d
d,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.69(1H,d,J=7.5Hz),7.81(1H,d,
J=7.5Hz and 1.5Hz),7.98(1H,d,J=1.5Hz)

【００８３】（３）６−カルボキシ−１−（２−クロロ
ベンジル）−２−プロピルベンズイミダゾール mp 225−227 ℃ NMR (DMSO-d₆, δ) 0.93(3H,t,J=8Hz),1.66-1.86(2H,m),2.81(2H,t,J=8Hz),
5.64(2H,s),6.50(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.23(1H,dt,J=
1Hz and 8Hz),7.35(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.58(1H,dd,
J=1Hz and 8Hz),7.68(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,s),7.82(1
H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.97(1H,d,J=1Hz)

【００８４】（４）６−カルボキシ−１−（２−クロロ
ベンジル）−２−シクロプロピルベンズイミダゾール NMR (DMSO-d₆, δ) 0.95-1.18(4H,m),2.14-2.30(1H,m),5.76(2H,s),6.56(1
H,dd,J=1Hzand 8Hz),7.24(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.36
(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.56(1H,d,J=8Hz),7.58(1H,d,J
=1Hz),7.78(1H,dd,J=1Hz and8Hz),7.95(1H,s)

【００８５】（５）２−ブチル−５−カルボキシ−１−
（２−クロロベンジル）イミダゾール mp 230−235 ℃ NMR (DMSO-d₆, δ) 0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.37(2H,m),1.75(2H,m),3.17(2H,
t,J=7.5Hz),5.85(2H,s),6.93(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5H
z),7.30(1H,dt,J=7.5Hzand 1.5hz),7.42(1H,dt,J=7.5Hz
and 1.5Hz),7.62(1H,dd,J=7.5Hzand 1.5Hz),7.76(1H,
d,J=7.5Hz),8.05(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),8.38(1H,
d,J=1.5Hz)

【００８６】実施例５２−ｎ−ブチル−６−カルボキシ−１−（２−クロロベ
ンジル）ベンズイミダゾール（２０５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを１滴加えた塩化メチレン（５
ｍｌ）に溶解した溶液に、塩化オキサリル（５７ｍｇ）
を５℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した
後、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン（３ｍｌ）に
溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（１６２ｍｇ）とトリエ
チルアミン（０．５ｍｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）
に加えて調製しておいた混液中に室温下で加えた。得ら
れた反応混合物を同温度で１時間攪拌し、水洗・乾燥後
減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィにより、１
０％メタノール／塩化メチレンを用いて展開・精製する
と、油状の２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）−
６−ジメチルカルバモイルベンズイミダゾール（１００
ｍｇ）が得られた。これを酢酸エチルで再結晶した後、
エタノール性塩酸で処理することにより、塩酸塩に導い
た（４０ｍｇ）。 mp 170−172 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.46(2H,m),1.90(2H,m),2.91(3H,
s),3.10(3H,s),3.29(2H,t,J=7.5Hz),5.62(2H,s),6.63
(1H,d,J=7.5Hz),7.19-7.40(2H,m),7.50-7.62(2H,m),8.1
1(1H,d,J=7.5Hz)

【００８７】実施例６実施例５と同様の方法により下記化合物を製造した。（１）６−（ベンジルカルバモイル）−２−ブチル−１
−（２−クロロベンジル）ベンズイミダゾール塩酸塩 mp 215−220 ℃ NMR (DMSO-d₆, δ) 0.85(3H,t,J=8Hz),1.37(2H,m),1.72(2H,m),3.10(2H,t,J
=8Hz),4.50(2H,d,J=6Hz),5.83(2H,s),6.82(1H,d,J=8H
z),7.28(1H,t,J=8Hz),7.32(5H,s),7.40(1H,dt,J=8Hz an
d 1Hz),7.61(1H,dd,J=8Hz and 1Hz),7.89(1H,d,J=8Hz),
8.06(1H,d,J=8Hz),8.24(1H,s),9.20(1H,t,J=6Hz)

【００８８】（２）２−ブチル−１−（２−クロロベン
ジル）−６−モルホリノカルボニルベンズイミダゾール mp 115−119 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.46(2H,m),1.86(2H,m),2.91(2H,
t,J=7Hz),3.68(8H,brs),5.48(2H,s),6.47(1H,d,J=8Hz),
7.12(1H,td,J=8Hzand 1.5Hz),7.24-7.36(3H,m),7.47(1
H,dd,J=8Hz and 1.5Hz),7.85(1H,d,J=8Hz)

【００８９】（３）２−ブチル−６−カルバモイル−
（２−クロロベンジル）ベンズイミダゾール mp 197−198 ℃ NMR (CDCl3, δ) 0.92(3H,t,J=8Hz),1.42(2H,m),1.82(2H,m),2.82(2H,t,J
=8Hz),5.46(2H,s),6.38(1H,dd,J=8Hz and 1Hz),7.09(1
H,dt,J=8Hz and 1Hz),7.25(1H,dt,J=8Hz and 1Hz),7.46
(1H,dd,J=8Hz and 1Hz),7.64(1H,dd,J=8Hz and 1Hz),7.
80(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,d,J=1Hz)

【００９０】（４）２−ブチル−１−（２−クロロベン
ジル）−６−（４−メチルピペラジニル）カルボニルベ
ンズイミダゾール mp 111−114 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.43(2H,m),1.83(2H,m),2.34(3H,
s),2.44(4H,brs),2.83(2H,t,J=7.5Hz),3.65(4H,brs),5.
44(2H,s),6.44(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz)

【００９１】（５）２−ブチル−１−（２−クロロベン
ジル）−６−（メチルカルバモイル）ベンズイミダゾー
ル mp 172−173 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.43(2H,m),1.82(2H,m),2.84(2H,
t,J=7.5Hz),3.02(3H,d,J=5Hz),5.47(2H,s),6.38(1H,dd,
J=7.5Hz and 1.5Hz),7.08(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),
7.27(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.47(1H,dd,J=7.5Hz a
nd 1.5Hz),7.61(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.79(1H,d,
J=7.5Hz),7.82(1H,s)

【００９２】（６）６−カルバモイル−１−（２−クロ
ロベンジル）−２−エチルベンズイミダゾール mp 194−196 ℃ NMR (DMSO-d₆, δ) 1.27(3H,t,J=8Hz),2.82(2H,q,J=8Hz),5.57(2H,s),6.38
(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.23(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.
35(1H,dt,J=1Hzand 8Hz),7.56(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),
7.65(1H,d,J=8Hz),7.78(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.92(1
H,bs),7.97(1H,d,J=1Hz)

【００９３】（７）６−カルバモイル−１−（２−クロ
ロベンジル）−２−プロピルベンズイミダゾール mp 219−221 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.02(3H,t,J=8Hz),1.75-2.00(2H,m),2.78(2H,t,J=8Hz),
6.36(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.08(1H,dt,J=1Hz and 8H
z),7.28(1H,dt,J=1Hzand 8Hz),7.46(1H,dd,J=1Hz and 8
Hz),7.64(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.72(1H,d,J=8Hz),7.8
4(1H,d,J=1Hz)

【００９４】（８）６−カルバモイル−１−（２−クロ
ロベンジル）−２−シクロプロピルベンズイミダゾール mp 213−215 ℃ NMR (CDCl₃);δ 1.04-1.16(2H,m),1.20-1.35(2H,m),2.80-2.96(1H,m),5.
58(2H,s),6.48(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.10(1H,dt,J=1H
z and 7Hz),7.26(1H,dt,J=1Hz and 7Hz),7.46(1H,d,J=7
Hz),7.60(1H,dd,J=1Hz and 7Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.8
4(1H,d,J=1Hz)

【００９５】（９）２−ブチル−５−カルバモイル−１
−（２−クロロベンジル）ベンズイミダゾール mp 196−198 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 0.92(3H,t,J=8Hz),1.42(2H,m),1.82(2H,m),2.82(2H,t,J
=8Hz),5.45(2H,s),6.42(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.10(1
H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,dt,J=
1Hz and 8Hz),7.47(1H,dd,J=1Hzand 8Hz),7.82(1H,dd,J
=1Hz and 8Hz), 8.18(1H,d,J=1Hz)

【００９６】実施例７２−ブチル−６−カルバモイル−１−（２−クロロベン
ジル）ベンズイミダゾール（２００ｍｇ）を２−プロパ
ノール（５ｍｌ）に溶解した溶液に濃硫酸（０．５ｍ
ｌ）を添加した。得られた混合物を３時間攪拌し、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液によって分液し、有機溶媒層を水洗・乾燥後、減
圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィにより５０％
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いて展開・精製すると、
白色結晶状の２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）
−６−（イソプロピルカルボニル）ベンズイミダゾール
（１２０ｍｇ）が得られた。 mp 114−115 ℃ NMR CDCl₃,δ) 0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.37(6H,d,J=6Hz),1.41(2H,m),1.8
2(2H,m),2.80(2H,t,J=7.5Hz),5.26(1H,m),5.46(2H,s),
6.39(1H,d,J=7.5Hz),7.10(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),
7.26(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.5Hz a
nd 1.5Hz),7.78(1H,d,J=7.5Hz),7.94-8.04(2H,m)

【００９７】実施例８（ａ）６−カルボキシ−１−（２−クロロベンジル）−２−プ
ロピルベンズイミダゾール（１．９７ｇ）を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１滴）を含む塩化メチレン（３
０ｍｌ）に加えて調製された懸濁液に、室温下、数分を
要して塩化オキサソリル（１．５１ｇ）を滴下した。同
温度で４０分攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残留
物にｎ−ヘキサンを加えて粉末化すると１−（２−クロ
ロベンジル）−６−クロロホルミル−２−プロピルベン
ズイミダゾール塩酸塩（１．９０ｇ）が得られた。本品
は不安定であるので精製することなく次の工程［実施例
８（ｂ）］の原料物質として用いた。

【００９８】実施例８（ｂ）塩化メチレン（１０ｍｌ）にメチルアミン（３０％メタ
ノール溶液、０．５２ｍｌ）を加えて調製した溶液に、
室温下１−（２−クロロベンジル）−６−クロロホルミ
ル−２−プロピルベンズイミダゾール塩酸塩（１９２ｍ
ｇ）を加えた。反応混合物を同温で１時間攪拌した後、
水洗・乾燥し減圧濃縮した。残渣をエーテルで再結晶す
ると、無色結晶状の１−（２−クロロベンジル）−６−
（メチルカルバモイル）−２−プロピルベンズイミダゾ
ール（１３０ｍｇ）が得られた。mp 181−182 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.90(2H,m),2.79(2H,t,J=7.5Hz),
3.02(3H,d,J=5Hz),5.46(2H,s),6.24(1H,d,J=5Hz),6.36
(1H,d,J=7.5Hz),7.03(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz), 7.22
(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.47(1H,d,J=7.5Hz), 7.57
(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.76-7.82 (2H,m)

【００９９】実施例９実施例８と同様の方法により下記化合物を製造した。（１）１−（２−クロロベンジル）−６−（エチルカル
バモイル）−２−プロピルベンズイミダゾール mp 183−184 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.13(3H,t,J=8Hz),1.26(3H,t,J=8Hz),1.80-2.00(2H,m),
2.78(2H,t,J=8Hz),3.50(2H,dq,J=7.8Hz),5.45(2H,s),6.
17(1H,bt,J=7Hz),6.36(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.08(1H,
dt,J=1 and 8Hz),7.25(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.46(1H,
dd,J=1Hz and 8Hz),7.48(1H,dd,J=1 and 8Hz),7.76-7.8
5(2H,m)

【０１００】（２）１−（２−クロロベンジル）−６−
（イソプロピル）カルバモイル−２−プロピルベンズイ
ミダゾール mp 193−195 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.03(3H,t,J=7.5Hz),1.29(6H,d,J=7.0Hz),1.90(2H,m),
2.80(2H,t,J=7.5Hz),4.29(1H,m),5.46(2H,s),5.98(1H,
d,J=7.5Hz),6.48(1H,d,J=7.5Hz),7.09(1H,dt,J=7.5Hz a
nd 1.5Hz),7.25(1H,dt,J=7.5Hzand 1.5Hz), 7.48(1H,d
d,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.56(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5H
z),7.75-7.83(2H,m)

【０１０１】（３）１−（２−クロロベンジル）−６−
（ピペリジノカルボニル）−２−プロピルベンズイミダ
ゾール mp 168−170 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.35-1.75(6H,m),1.90(2H,m),2.79
(2H,t,J=7.5Hz),3.18-3.85(4H,m),5.43(2H,s),6.43(1H,
d,J=7.5Hz),7.08(1H,t,J=7.5Hz),7.20-7.31(3H,m),7.48
(1H,d,J=7.5Hz),7.78(1H,d,J=7.5Hz)

【０１０２】（４）１−（２−クロロベンジル）−６−
（モルホリノカルボニル）−２−プロピルベンズイミダ
ゾール mp 156−158 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.03(3H,t,J=8Hz),1.80-2.00(2H,m),2.80(2H,t,J=8Hz),
3.65(8H,bs),5.44(2H,s),6.42(1H,dd,J=1 and 8Hz),7.0
9(1H,dt,J=1 and8Hz),7.20-7.36(3H,m),7.46(1H,dd,J=1
and 8Hz),7.78(1H,d,J= 8Hz)

【０１０３】（５）１−（２−クロロベンジル）−６−
（２−モルホリノエチル）カルバモイル−２−プロピル
ベンズイミダゾール mp 124−126 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.03(3H,t,J=7.5Hz),1.90(2H,m),2.50(4H,t,J=5Hz),2.6
0(2H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,t,J=7.5Hz),3.56(2H,m),3.72
(4H,t,J=5Hz),5.48(2H,s),6.38(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5
Hz),6.86(1H,t,J=7.5Hz),7.09(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5H
z),7.24(1H,dt,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.48(1H,d,J=7.5H
z),7.59(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.79-7.85(2H,m)

【０１０４】（６）１−（２−クロロベンジル）−６−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］カルボ
ニル−２−プロピルベンズイミダゾール mp 148−150 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.02(3H,t,J=8Hz),1.90(2H,sixtet,J=8Hz),2.52(4H,b
s),2.58(2H,t,J=5Hz),2.80(2H,t,J=8Hz),3.66(4H,bs),
3.68(2H,t,J=5Hz),5.43(2H,s),6.42(1H,dd,J=1 and 8H
z),7.10(1H,dt,J=1 and 7Hz),7.2-7.3(3H,m),7.46(1H,d
d,J=1 and 7Hz),7.77(1H,d,J=8Hz)

【０１０５】（７）１−（２−クロロベンジル）−２−
プロピル−６−（２−ピリジルメチル）カルバモイルベ
ンズイミダゾール mp 153.5−155 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.89(2H,m),2.80(2H,t,J=7.5Hz),
4.76(2H,d,J=5Hz),5.46(2H,s),6.49(1H,d,J=7.5Hz),7.0
8(1H,dt,J=7.5Hz and1.5Hz),7.18-7.28(2H,m),7.36(1H,
d,J=7.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.5Hz and 1.5Hz),7.63-7.90
(4H,m),8.57(1H,d,J=5Hz)

【０１０６】（８）１−（２−クロロベンジル）−２−
プロピル−６−［４−（４−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル］カルバモ
イルベンズイミダゾール mp 104−106 ℃ NMR (CDCl₃, δ) 1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.71(4H,m),1.86(2H,m),2.54(4H,
m),2.78(2H,t,J=7.5Hz),2.74(2H,d,J=5Hz),3.14(2H,m),
3.49(2H,m),5.38(2H,s),6.05(1H,t,J=5Hz),6.33(1H,d,J
=7.5Hz),7.06(1H,t,J=7.5Hz),7.16-7.36(6H,m),7.47(1
H,d,J=7.5Hz),7.59(1H,dd,J=7.5Hz and1.5Hz),7.70(1H,
d,J=7.5Hz),7.79(1H,s)

【０１０７】実施例１０２−ブチル−６−カルバモイル−１−（２−クロロベン
ジル）ベンズイミダゾール（２８０ｇ）をメタノール
（１０ｍｌ）とクロロホルム（１０ｍｌ）の混液に加え
て調製した溶液に、１０％塩酸メタノール溶液（１ｍ
ｌ）を加えた。溶媒を留去した後、残った結晶状残渣を
エーテルで洗浄すると、無色結晶状の２−ブチル−６−
カルバモイル−１−（２−クロロベンジル）ベンズイミ
ダゾール塩酸塩（３００ｍｇ）が得られた。 mp＞260 ℃ NMR (DMSO-d₆, δ) 0.85(3H,t,J=8Hz),1.36(2H,m),1.72(2H,m),3.17(2H,t,J
=8Hz),5.84(2H,s),6.87(1H,dd,J=1Hz and 8Hz),7.28(1
H,dt,J=1Hz and8Hz),7.42(1H,dt,J=1Hz and 8Hz),7.61
(1H,dd,J=1 and 8Hz),7.90(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,dd,J=
1Hz and 8Hz),8.28(1H,d,J=1Hz)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基またはシクロ（低級）ア
ルキル基Ｒ² はカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基ま
たはアミド化されたカルボキシ基Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々水素、ハロゲン、カルボキシ基、
エステル化されたカルボキシ基または１〜３個のハロゲ
ンを有していても良い低級アルキル基を意味する）で示
されるベンズイミダゾール誘導体または医薬として許容
されるその塩。
【請求項２】式：【化２】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基またはシクロ（低級）ア
ルキル基Ｒ² はカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基ま
たはアミド化されたカルボキシ基Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々水素、ハロゲン、カルボキシ基、
エステル化されたカルボキシ基または１〜３個のハロゲ
ンを有していても良い低級アルキル基を意味する）で示
されるベンズイミダゾール誘導体または医薬として許容
されるその塩を製造する方法であって、（１）式：【化３】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々前と同じ意味であ
り、Ｒ^2aはエステル化されたカルボキシ基を意味する）
で示される化合物またはその塩を、イミダゾール環の形
成反応に付すことによって、式：【化４】（式中Ｒ¹ ，Ｒ^2a，Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々前と同じ意
味）で示される化合物またはその塩を製造するか、
（２）式：【化５】（式中Ｒ¹ ，Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々前と同じ意味、Ｒ^2a
はエステル化されたカルボキシ基を意味する）で示され
る化合物またはその塩を加水分解反応に付すことによっ
て、式：【化６】（式中、Ｒ¹ は前と同じ意味、Ｒ^3aおよびＲ^4aは夫々水
素、ハロゲン、カルボキシ基または１〜３個のハロゲン
を有していても良い低級アルキル基を意味する）で示さ
れる化合物またはその塩を製造するか、（３）式：【化７】（式中Ｒ¹ ，Ｒ³ およびＲ⁴ は夫々前と同じ意味）で示
される化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘
導体もしくはその塩を、エステル結合またはアミド結合
の形成反応に付すことによって、式：【化８】（式中Ｒ¹ は前と同じ意味、Ｒ^2bはエステル化されたカ
ルボキシ基またはアミド化されたカルボキシ基、Ｒ^3bお
よびＲ^4bは夫々水素、ハロゲン、エステル化されたカル
ボキシ基または１〜３個のハロゲンを有していても良い
低級アルキル基を意味する）で示される化合物またはそ
の塩を製造することを特徴とする上記ベンズイミダゾー
ル誘導体（Ａ）の製造方法。
【請求項３】請求項１のベンズイミダゾール誘導体
（Ａ）または医薬として許容されるその塩、および医薬
として許容され且つ実質的に無毒の担体または賦形剤を
含むものであることを特徴とする医薬製剤。
【請求項４】ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤
として使用されるものである請求項３の医薬製剤。