JPH0748370A

JPH0748370A - 新規複素環化合物

Info

Publication number: JPH0748370A
Application number: JP6127373A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Takasugi; 寿高杉; Atsushi Kuno; 敦司久野; Mitsuru Okubo; 充大久保
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1994-06-09
Publication date: 1995-02-21
Also published as: GB9313201D0

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリ
ールであり、Ｒ²は、適当な置換基を有していてもよい
アル（低級）アルキルであり、−Ｑ−は【化２】であり、Ａは低級アルキレンであり、【化３】少なくとも１個の窒素原子を含有する飽和複素環基であ
る。］で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩。【効果】この化合物は強力なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性を有するため、健忘症、痴呆等の中枢神経
系の疾患の予防ならびに治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用を有する新規な複素環化合物に関する
ものであり医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】アセチルコリンエステラーゼ阻害物質は
数多く知られているが、この発明の下記一般式（Ｉ）で
示される複素環化合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害物質は知られているが、この発明はさらに優
れた医薬品の開発を意図してなされたものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明は新規複素環化合物およびその
医薬として許容される塩に関する。さらに詳細にはこの
発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質であり、
したがって健忘症、痴呆（たとえばアルツハイマー型の
老人性痴呆、脈管性痴呆）ならびに脳血管障害などの中
枢神経系の疾患の予防および治療に有用である新規複素
環化合物および医薬として許容されるその塩に関する。
本発明が目的とする複素環化合物は新規であり、次の一
般式で表わされる：

【化４】［式中、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリ
ールであり、Ｒ²は、適当な置換基を有していてもよい
アル（低級）アルキルであり、−Ｑ−は

【化５】Ａは低級アルキレンであり、

【化６】少なくとも１個の窒素原子を含有する飽和複素環基であ
る。］本発明の目的化合物（Ｉ）は、次の方法により製
造できる。

【０００５】方法（１）

【化７】式中、Ｒ¹、Ｒ²、−Ｑ−、Ａおよび

【化８】各々上に定義した通りである。目的化合物（Ｉ）の医薬
として許容しうる好適な塩は慣用の無毒性塩であって、
それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金
属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アル
カリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば
有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または
酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸など）との塩などの、塩基との塩または酸
付加塩が挙げられる。本明細書の上記および後記の説明
において、本発明がその範囲に包含せんとする種々の定
義の好適な例および具体例を、以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数
が１〜６、好ましくは１〜４の基を表わすために使用す
る。「アル（低級）アルキル」なる表現における好適な
「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシ
ルなどの、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の
もの、好ましくは炭素原子数１〜４のものが挙げられ
る。好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどの、炭素原子数１
〜６の直鎖状または分枝鎖状のもの、好ましくは炭素原
子数１〜４のものが挙げられる。好適な「アリール」お
よび「アル（低級）アルキル」なる表現においての好適
な「アリール部分」としては、フェニル、ナフチルなど
が挙げられ、より好ましい例としてはフェニルが挙げら
れる。

【０００６】「適当な置換基を有していてもよいアリー
ル」および「適当な置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキル」なる表現においての好適な「置換基」と
しては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシ
ルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第三
級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第
三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アル
ケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１ま
たは２または３または４−ペンテニル、１または２また
は３または４または５−ヘキセニルなど）、低級アルキ
ニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギ
ル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブ
チニル、１または２または３または４−ペンチニル、１
または２または３または４または５−ヘキシニルな
ど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリ
クロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブ
ロモメチル、１または２−フルオロエチル、１または２
−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、１，１−
ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなど）、
ハロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボ
キシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルな
ど）、フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、
フェネチル、フェニルプロピルなど）などのアル（低
級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護され
たカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、保護
されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、
エチルプロピルアミノなど）、ヒドロキシ（低級）アル
キル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、アシ
ル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえば
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオなど）、イミノなどが挙げられる。
「少なくとも１個の窒素原子を含有する飽和複素環基」
なる表現における好適な「飽和複素環基」としては、１
〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素環基（た
とえばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニルなど）
などが挙げられる。目的化合物の製造法を、以下に、詳
細に説明する。

【０００７】方法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）または
そのアミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩
を化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることにより、
製造できる。化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適
な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とアルデヒ
ド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応により形成
されるシッフ塩基型イミノ体またはそのエナミン型互変
異性体；化合物（ＩＩＩ）とビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド
［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド］、
ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物との
反応により形成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）
と三塩化燐またはホスゲンとの反応により形成される誘
導体などが挙げられる。化合物（ＩＩ）のカルボキシ基
における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げら
れる。それら反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化
物；酸アジド；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フ
ェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸な
ど］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香
族カルボン酸［たとえば安息香酸など］の酸との混合酸
無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテト
ラゾールとの活性アミド；活性エステル［たとえばエチ
ルエステル、シアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ
−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステルなど］、Ｎ−ヒドロキシ化合物［た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルな
どが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化
合物（ＩＩ）の種類に応じて、それらのうちから適宜選
択することができる。

【０００８】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジン、反応に悪影響を及
ぼさない他の任意の有機溶媒などの、慣用の溶媒中で実
施する。これら慣用の溶媒は、水との混合物として使用
してもよい。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）が液状で
ある場合には、それらを溶媒として使用できる。この反
応において、化合物（ＩＩ）を遊離酸またはその塩の形
で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエ
チルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４
−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレ
ン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜燐酸トリ
アルキル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、三塩化
燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸（低級）
アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソ
プロピルなど］、トリフェニルホスフィン、２−エチル
−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化
２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾ
リウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと
の反応により調製したいわゆるビルスマイヤー試薬など
の、慣用の縮合剤の存在下に反応を実施するのが好まし
い。

【０００９】反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモル
ホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンな
どの無機塩基または有機塩基の存在下に実施してもよ
い。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし
加熱下に反応を実施する。目的化合物（Ｉ）の好ましい
具体化例は次の通りである。Ｒ¹が、１〜３個（より好
ましくは１〜２個；とくに好ましくは１個）の適当な置
換基を有していてもよいフェニル［より好ましくは、シ
アノおよびニトロからなる群から選ばれた１〜２個の置
換基を有していてもよいフェニル；とくに好ましくはニ
トロフェニルまたはシアノフェニル］であり、Ｒ²が、
１〜３個（より好ましくは１〜２個；とくに好ましくは
１個）の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低
級）アルキル［より好ましくは、ハロゲンを有していて
もよいフェニル（低級）アルキル；とくに好ましくはハ
ロベンジル］であり、−Ｑ−が

【化９】ＡがＣ₁〜Ｃ₄アルキレン［より好ましくはＣ₁〜Ｃ₂
アルキレン］であり、

【化１０】がピペリジルであるもの。この発明の目的化合物（Ｉ）
およびその医薬として許容される塩は、強いアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用を有するが、ブチリルコリン
エステラーゼ阻害作用はほとんど有さない。すなわち、
この発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容
しうる塩は、アセチルコリンエステラーゼに対する選択
的阻害剤であり、それゆえ、健忘症、痴呆［たとえばア
ルツハイマー型老年痴呆、血管痴呆など］、脳血管疾患
などの中枢神経系の諸障害の治療に有用である。

【００１０】目的化合物（Ｉ）の有用性を立証するため
に、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。［１］試験化合物（ａ）３−［２−｛１−（４−フルオロベンジル）ピ
ペリジン−４−イル｝エチルカルバモイル］−５−（４
−ニトロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール・フ
マル酸塩［２］アセチルコリンエステラーゼの阻害（ｉ）試験方法：アセチルコリンエステラーゼ阻害作用
は、ＣｌｉｎｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，１１５
（１９８１）１６３−１７０に記載されている方法
（酵素分析法）によって求めた。この試験に用いたアセ
チルコリンエステラーゼは、ラットの線状体から得たも
のである。試験化合物の活性を、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害率％として表わした。［３］試験結果：

【表１】目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩
は、通常、カプセル剤、マイクロ−カプセル剤、錠剤、
顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアゾール
剤、吸入剤、液剤、注射剤、懸濁剤、乳剤などの慣用の
医薬組成物の形で、ヒトを含めての哺乳動物に投与する
ことができる。この発明の医薬組成物は、製薬のために
慣用される種々の有機または無機担体物質類、たとえば
賦形剤（たとえばスクロース、デンプン、マンニット、
ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤
（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロー
ス、デンプンなど）、崩壊剤（たとえばでんぷん、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
のカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリ
ウム、グリコール−スターチ、重炭酸ナトリウム、燐酸
カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸
ナトリウムなど）、着香剤（たとえばクエン酸、メント
ール、グリシン、オレンジ末など）、保存剤（たとえば
安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラ
ベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエ
ン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁剤（たと
えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステア
リン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（たと
えば水）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチ
レングリコール、白色ワセリンなど）などを含有しう
る。有効成分は、通常、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇの１回量を１日１〜４回投与すればよい。ただ
し、上記用量は、患者の年令、体重、状態あるいは投与
法に応じて増減できるものである。

【００１１】以下の実施例および製造例は、本発明をよ
り詳しく説明するために示したものである。製造例１５−ブロモニコチン酸メチル（４．４９ｇ）、４−ニト
ロ−１−ヨードベンゼン（１０．５４ｇ）、トリエチル
アミン（０．２０ｍｌ）、銅（５．３８ｇ）およびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（０．７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０
ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下で、１８０℃で８時間
加熱する。室温まで冷却後、混合物を、酢酸エチル（２
００ｍｌ）−１０％アンモニア水（１００ｍｌ）混合物
中に注ぐ。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカ
を用いてのクロマトグラフィーに付す。クロロホルムで
溶出し、目的生成物含有画分を集め、減圧下に溶媒を蒸
発させて、５−（４−ニトロフェニル）ニコチン酸メチ
ル（０．７ｇ）を得る。 mp : 210−212℃ IR (ヌジョール) : 1720, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 4.02 (3H,s), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz),
8.38 (2H,d,J=8.9Hz), 8.53-8.55 (1H,m), 9.05 (1H,
d,J=2.3Hz), 9.29 (1H,d,J=2.3Hz) Mass (m/z) : 259 (M⁺+1)

【００１２】製造例２５−（４−ニトロフェニル）ニコチン酸メチル（０．３
ｇ）のメタノール（３ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２
ｍｌ）混合物溶液に、０℃で、３Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（１．２ｍｌ）を滴下する。室温で２時間撹拌
後、混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（４ｍｌ）に加
える。生じた沈澱を濾取し、水で洗い、乾燥して、５−
（４−ニトロフェニル）ニコチン酸（０．２４ｇ）を得
る。 mp : 253−254℃ IR (ヌジョール) : 1710, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 8.11 (2H,d,J=8.8Hz), 8.34 (2H,
d,J=8.8Hz), 8.56-8.57(1H,m), 9.14 (1H,d,J=1.9Hz),
9.22 (1H,d,J=2.3Hz) Mass (m/z) : 243 (M⁺-1)

【００１３】実施例１３−エトキシカルボニル−５−（４−ニトロフェニル）
−１，２，４−チアジアゾール（０．１２ｇ）と２−
［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］エチルアミン（０．１５ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５ｍｌ）中混合物を、撹拌下、１２
０℃に２時間加熱する。室温まで冷却後、混合物を酢酸
エチルで溶解し、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカク
ロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール
（５０：１）で溶出し、目的生成物含有画分を集め、減
圧下に蒸発させる。残留物（０．１８ｇ）とフマル酸
（４４ｍｇ）とをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、減圧
下に溶媒を蒸発させ、エタノール（１ｍｌ）−ジエチル
エーテル（１ｍｌ）から再結晶して、３−［２−｛１−
（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）エチ
ルカルバモイル］−５−（４−ニトロフェニル）−１，
２，４−チアジアゾール・フマル酸塩（０．１５ｇ）を
得る。 mp : 204−205℃ IR (ヌジョール) : 3280, 1710, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.13-1.32 (5H,m), 1.50-1.53 (2
H,m), 2.11-2.22 (2H,m), 2.89-2.95 (2H,m), 3.33-3.4
6 (2H,m), 3.65 (2H,s), 6.59 (2H,s),7.17 (2H,m), 7.
35-7.42 (2H,m), 8.36-8.47 (4H,m), 9.01-9.07 (1H,m)

【００１４】実施例２実施例１と同様にして、次の化合物を得る。３−［２−
｛１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル｝エチルカルバモイル］−５−（４−シアノフェニ
ル）−１，２，４−チアジアゾール・フマル酸塩 mp : 204−205℃ IR (ヌジョール) : 3280, 2230, 1705, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.21-1.53 (5H,m), 1.49-1.53 (2
H,m), 1.72-1.78(2H,m), 2.89-2.95 (2H,m), 3.33-3.36
(2H,m), 3.67 (2H,s), 6.60(2H,s), 7.13-7.21 (2H,
m), 7.36-7.43 (2H,m), 8.10 (2H,d,J=8.5Hz),8.31 (2
H,d,J=8.5Hz), 9.00-9.05 (1H,m) Mass (m/z) : 450（遊離化合物の M⁺+1）

【００１５】実施例３５−（４−ニトロフェニル）ニコチン酸（０．１８
ｇ）、２−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン
−４−イル］エチルアミン（０．１７ｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０．１０ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中混合物に、０℃で、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド（０．１７ｍｌ）を加える。室温で一夜撹拌
後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させる。残留物をシリカクロマトグラフィー
に付す。クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出
し、目的生成物含有画分を集め、減圧下に蒸発させる。
残留物（０．１５ｇ）およびフマル酸（９５ｍｇ）をエ
タノール（５ｍｌ）で溶解させ、減圧下に蒸発させる。
エタノール（１ｍｌ）−ジエチルエーテル（１ｍｌ）か
ら再結晶して、３−［２−［１−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバモイル］−５
−（４−ニトロフェニル）ピリジン・フマル酸塩（９５
ｍｇ）を得る。 mp : 173−175℃ IR (ヌジョール) : 3260, 1700, 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.10-1.25 (5H,m), 1.72-1.77 (2
H,m), 2.15-2.18(2H,m), 2.88-2.94 (2H,m), 3.33-3.38
(2H,m), 3.64 (2H,s), 7.13-7.21(2H,m), 7.35-7.38
(2H,m), 8.11 (2H,d,J=8.7Hz), 8.38 (2H,d,J=8.7Hz),
8.79 (1H,s), 8.75-8.80 (1H,m), 9.05 (1H,s), 9.14
(1H,s) Mass (m/z) : 463 (M⁺+1)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:26 213:81） (Ｃ０７Ｄ 417/12 211:26 285:08）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリールを、Ｒ²は、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキルを、 −Ｑ−は【化２】Ａは低級アルキレンを、【化３】少なくとも１個の窒素原子を含有する飽和複素環基を、
それぞれ表わす］で表わされる化合物およびその医薬と
して許容される塩。