NO168585B

NO168585B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner

Info

Publication number: NO168585B
Application number: NO882608A
Authority: NO
Inventors: Youichi Shiokawa; Atsushi Akahane; Hirohito Katayama; Takafumi Mitsunaga
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1991-12-02
Also published as: NO882608L; PT87700A; ATE127801T1; US4925849A; AU1760288A; PT87700B; CN1031376A; US5296490A; IL86674A0; FI882813A0; EP0299209A3; NO882608D0; US5102878A; JP2674099B2; ES2076935T3; DK323688D0; DE3854454T2; US4994453A; FI882813A; GR3017850T3

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv pyrazolopyridinforbindelse eller et salt derav, som kan anvendes som diuretisk, antihypertensivt middel, for å avhjelpe renal insuffisiens, for å avhjelpe trombose og som kardiotonisk middel.

Den terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelse fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan vises ved følgende formel (I).

hvor R<1> er (C;l-C4)alkyl; fenyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra halogen, ( C^- C^)-alkoksy, nitro, amino, (Ci~C4)alkanoylamino, (Ci-C4)-alkoksykarbonylamino, (cl~c4)alkansulfonylamino, ( C^ C^)alkylamino og di(C^-C^)alkylamino; eller pyridyl;

R<2> er en gruppe med formelen:

[hvor R<4> er ureido; di( C^- C^)alkylamino-(C1-C4)-alkanoylamino; ( C^- C^)alkylpiperidino ( C^- C^)-alkanoylamino eller hydroksy, og

R<5> er hydrogen eller ( C^- C^)alkyl];

en gruppe med formelen:

-A-R<6>

[hvor R<6> er karboksy; (C1-C4)alkoksykarbonyl eventuelt substituert med piperidyl;

N-(C^-C^)alkylkarbamoyl; N-(C8-<C>12)<a>lkyl-karbamoyl; N,N-di(Ci~C4)alkylkarbamoyl;

N-( C^- C^)alkyl-N-fenyl(C1-C4)alkylkarbamoyl; eller en gruppe med formelen:

-corJ

{[hvor Rfl er piperidino eventuelt substituert med 1-4 egnede substituent(er) valgt fra (C1-C4)alkyl, hydroksy(Ci-C^)alkyl, { Ci~ C4) alkoksy (C1-C4) alkyl, ( C^ C^) alkanoyl-oksy(Ci-C4)alkyl, ( C^- C^)alkoksykarbonyl og karboksy;

pyrrolidin-l-yl eventuelt substituert med (cl~c4)alkoksy(C1-C4)alkyl;

perhydroazepin-l-yl;

piperazin-l-yl eventuelt substituert med (Ci-04)alkyl;

morfolino;

7-azabicyklo[2.2.l]heptan-7-yl;

eller 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-yl}; og A er (£^-04)alkyl; (C2-C4)alkenyl eventuelt substituert med halogen; eller (C2-C4)alkynyl];

en gruppe med formelen:

[hvor Rjjj er piperidino eventuelt substituert med (C1-C4)alkyl];

amino; ( 0^- 0^)alkanoylamino eller (C1-C4)alkoksykarbonyl (C1-C4)alkanoyl amino; og

R<3> er hydrogen, (C1-C4)alkyl, (^-04)alkoksy eller

halogen.

De omhandlede forbindelser (I) eller salter derav kan fremstilles ved følgende reaksjonsskjemaer.

hvor R1, R2, R3, R4, R<5>, R<6> og A hver har den ovenfor angitte betydning,

r| er fenyl substituert med nitro,

RjJ, er f enyl substituert med amino,

R^ er fenyl substituert med ( C^- C^)alkanoylamino,

(cl~c4) alkoksykarbonylamino , eller ( C^ C^)-alkansulfonylamino,

r| er en gruppe med formelen:

-CORj

(hvor Rjjj er som angitt ovenfor)

R§ er amino eller (C1-C4)alkanoylamino;

R<2> er (C1-C4) alkanoylamino eller ( C^- C^) alkoksykarbonyl(C1-C4)alkanoylamino,

r| er (Ci~C4)alkoksykarbonyl eventuelt substituert med piperidyl; N-( C^- C^)alkylkarbamoyl; N-(C7~ C2o)alkylkarbamoyl; N,N-di(C1-C4)alkylkarbamoyl ; N- (C1-C4) alkyl-N-fenyl ( C^ C^) alkylkarbamoyl; eller en gruppe med formelen: -CORN (hvor Rjj er som definert ovenfor) ,

R§ er N-(C1-C4)alkylkarbamoyl; N-(C8-C12)<a>lkyl-karbamoyl ; N,N-di(C1-C4)alkylkarbamoyl; N-(C]_-C4)alkyl-N-fenyl( C^- C^)alkylkarbamoyl; eller en gruppe med formelen: -CORN (hvor RN er som angitt ovenfor),

R<7> er ( C-^- C^) alkanoyl,

R<8> er ( C1- C4)alkoksykarbonyl eventuelt substituert med piperidyl,

R§ er piperidino substituert med hydroksy(C1-C4)alkyl, R$ er piperidino substituert med (Ci~C4)alkoksy(C^-C4)alkyl,

R$ er piperidino substituert med (^-04)alkanoyloksy-(Cj-C^alkyl,

R§ er piperidino substituert med (C1-C4)alkoksykarbonyl,

R§ er piperidino substituert med karboksy,

A<1> er (<C>2~C4) alkenyl,

a| er (C1-C4) alkenyl,

Ajjj er (C1-C4) alkenyl substituert med halogen,

A<2> er (<C>1-C4) alkynyl, og

X er en avspaltbar enhet.

Med hensyn til utgangsforbindelsene bemerkes at noen av forbindelsene (IV) og (IX) er hittil ukjente, og de kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor i Fremstillingene 1 og 2, eller på lignende måter.

Egnede salter av de omhandlede forbindelser (I) er konvensjonelle salter og omfatter f.eks. et metallsalt så som et alkali-metallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.) og et jord-alkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et salt med en organisk base (f.eks. trimetylamin-salt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksyl-aminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.), et salt med en organisk syre (f.eks. acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, fumarat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc), et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc), og lignende.

I ovenstående og følgende beskrivelser forklares i detaljer egnede eksempler på og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.

Egnet "(C1-C4) alkyl" kan f.eks. være lineære eller forgrenede grupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl eller lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være metyl, etyl, propyl og isopropyl.

Egnet "(C2-C4) alkenyl" kan f.eks. være lineære eller forgrenede grupper så som vinyl, 1-metylvinyl, 2-metylvinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1,3-butadienyl eller lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være vinyl, 1-metylvinyl, 2-metylvinyl og 1,3-butadienyl.

Egnet "(C2-C4) alkynyl" kan f.eks. være lineære eller forgrenede grupper så som etynyl, 1-propynyl, 1-metyletynyl, 2-butynyl eller lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være etynyl.

"(C2-C4)alkenyl" som nevnt ovenfor kan være substituert med halogen (f.eks. klor, brom, fluor, jod) eller lignende.

Egnet (C1-C4) alkylamino kan omfatte metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, t-butylamino og lignende, egnet di(Ci~ C4)alkylamino kan omfatte dimetylamino, dietylamino, N-etylpropylamino, dibutylamino og lignende.

Egnet "(Ci-C4) alkanoylamino" kan omfatte formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino og lignende, egnet "(C]_-C4) alkoksykarbonylamino" kan omfatte metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, propoksykarbonyl-amino, t-butoksykarbonylamino og lignende, egnet "(C^-C4) alkoksykarbonyl(Ci-C4)alkanoylamino" kan omfatte metoksykarbonyl-acetylamino, etoksykarbonylacetylamino, 2-(propoksykarbonyl)-propionylamino, 4-(t-butoksykarbonyl)butyrylamino, 2-(butoksy-karbonylmetyl)propionylamino og lignende, og egnet "(Ci-C4) alkansulfonylamino kan omfatte metansulfonylamino, etansulfonyl-amino, propansulfonylamino, butansulfonylamino, t-butansulfonylamino og lignende.

Egnet "di(C1-C4)alkylamino-(C1-C4)alkanoylamino'<1> kan omfatte dimetylaminokarbonylamino, 2-dimetylaminoacetylamino, 2-(N-inetyl-N-etylamino) acetylamino, 2-dimetylaminopropionylamino, 3-dipropylaminobutyrylamino, 2-(di-t-butylamino)-2-metylpropionyl-amino og lignende;

egnet "(C1-C4)alkylpiperidino(C1-C4)alkanoylamino" kan omfatte piperidinokarbonylamino, 2-piperidinoacetylamino, 2-(2-metylpiperidino)acetylamino, 2-(2-etylpiperidino)acetylamino, 2-piperidinopropionylamino, 3-(2-etylpiperidino)butyrylamino, 2-(4-etylpiperidino-2-metylpropionylamino og lignende.

Egnet "{ C^- C^) alkanoyl" kan omfatte formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og lignende.

Egnet " { C^-- C^) alkoksykarbonyl" kan omfatte metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl og lignende som kan være substituert med piperidyl.

Egnet "N-(C1-C4)alkylkarbamoyl" kan omfatte N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl og lignende.

Egnet "N-(C8-C12)alkylkarbamoyl" kan omfatte, N-(2-metylheptyl)-karbamoyl, N-nonylkarbamoyl, N-dekanylkarbamoyl, N-tricyklo-[3.3.1.13 »7]-dekanylkarbamoyl, N-undekanylkarbamoyl, N-(bicyklo-[4.3.2]undekanyl)karbamoyl, N-dodekanylkarbamoyl og lignende.

Egnet "N,N-di(C1-C4)alkylkarbamoyl" kan omfatte N,N-dimetyl-karbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl, N-metyl-N-etylkarbamoyl, N,N-dipropylkarbamoyl, N,N-di(t-butyl)karbamoyl og lignende.

Egnet "N-(C1-C4) alkyl-N-fenyl (03^-04) alkylkarbamoyl" kan omfatte N-metyl-N-benzylkarbamoyl og lignende.

Egnet "piperidino eventuelt substituert med 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra gruppen bestående av (Ci_4)alkyl, hydroksy(C1_4)alkyl, (C1_4)<a>lkoksy(C1_4)<a>lkyl, (C1„4)<a>lkanoyl-oksy(C1„4)alkyl, (C!_4)alkoksykarbonyl og karboksy" kan omfatte piperidino, 2-metylpiperidino, 2-etylpiperidino, 3-etylpiperidino, 4-etylpiperidino, 2-propylpiperidino, 4-isopropyl-piperidino, 2-butylpiperidino, 3-(t-butyl)piperidino, 2,2,6,6-tetrametylpiperidino, 2,2-dimetyl-6,6-dietylpiperidino, 2-hydroksymetylpiperidino, 3-hydroksymetylpiperidino, 2-(l-hydroksyetyl)piperidino, 2-(2-hydroksyetyl)piperidino, 3-(2-hydroksyetyl)piperidino, 4-(2-hydroksyetyl)piperidino, 2-(3-hydroksypropyl)piperidino, 3-(2-hydroksybutyl)piperidino, 2-(l-metyl-l-hydroksymetyletyl)piperidino, 2-metoksymetylpiperidino, 2- (2-metoksyetyl)piperidino, 2-(1-etoksyetyl)piperidino, 3-(3-propoksypropyl)piperidino, 4-(2-(t-butoksy)butyl]piperidino, 2-acetoksymetylpiperidino, 3-(1-acetoksyetyl)piperidino, 2-(2-acetoksyetyl)piperidino, 3-(2-propionyloksyetyl)piperidino, 4-(3-propionyloksypropyl)piperidino, 2-(2-butyryloksybutyl)-piperidino, 2-metoksykarbonylpiperidino, 2-etoksykarbonyl-piperidino, 2-propoksykarbonylpiperidino, 3-butoksykarbo-nylpiperidino, 4-(t-butoksykarbonyl)piperidino, 2-karboksypiperidino, 3-karboksypiperidino, 4-karboksypiperidino, 2-(2-hydroksyetyl)-3-metylpiperidino, 2-(2-hydroksyetyl)-4-karboksypiperidino og lignende.

Egnet "pyrrolidin-l-yl eventuelt substituert med (Ci_4)alkoksy-(C1_4)alkyl" kan omfatte pyrrolidin-l-yl, 2-metoksymetyl-pyrrolidin-l-yl, 2-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-l-yl, 2-(l-etoksyetyl)pyrrolidin-l-yl, 3-(3-propoksypropylpyrrolidin-l-yl, 3- {2-(t-butoksy)butyl}pyrrolidin-l-yl og lignende.

Egnet "perhydroazepin-l-yl" kan omfatte perhydro-lH-azepin-l-yl og lignende.

Egnet "piperazin-l-yl eventuelt substituert med (C1_4)alkyl" kan omfatte piperazin-l-yl, 2-metylpiperazin-l-yl, 3-metylpiperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 2-etylpiperazin-l-yl, 3-propylpiperazin-l-yl, 4-isopropylpiperazin-l-yl, 2-butyl-piperazin-l-yl, 3-(t-butyl)piperazin-l-yl, og lignende.

Egnet "(02-04)alkylamin" kan omfatte metylamin, etylamin, isopropylamin, butylamin og lignende.

Egnet "(C8-c12)alkylamin" kan omfatte 2-metylheptylamin, nonylamin, dekanylamin, tricyklo[3.3.1.I<3,7>]-dekanylamin, undekanylamin, bicyklo[4.3.2]undekanylamin, dodekanylamin og lignende.

Egnet "di(C2-C4)alkylamin" kan omfatte dimetylamin, dietylamin, N-metyletylamin, dipropylamin, di(t-butyl)amin og lignende.

Egnet "N-(C1-C4)alkyl-fenyl (03^-04) alkylamin" kan omfatte N-metyl-benzylamin og lignende.

Egnet "fenyl eventuelt substituert med en substituent valgt fra halogen, (<C>2-4)alkoksy, nitro, amino, ( C1^ 4)alkanoylamino, (C1_4) alkoksykarbonylamino, (C2-4) alkansulf onylamino, (02-4)-alkylamino og di(02-4)alkylamino", kan være fenyl, fenyl substituert med klor, fenyl substituert med metoksy, fenyl substituert med nitro, fenyl substituert med amino, fenyl substituert med acetylamino, fenyl substituert med metoksykarbonylamino, fenyl substituert med metansulfonylamino, fenyl substituert med metylamino og fenyl substituert med dimetylamino.

Egnet "(C2-C4) alkenyl substituert med halogen" kan omfatte 1-fluorvinyl, 1-bromvinyl, l-klor-2-metylvinyl, 1-brom-l-propenyl, 2- klor-2-propenyl, 1-jod-l-butenyl, l-brom-2-metyl-l-propenyl, 3- brom-l,3-butadienyl og lignende.

Egnet "(02-04)alkoksy" kan f«eks. være metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, t-butoksy og lignende.

Egnet "halogen" kan f.eks. være fluor, klor, brom og jod.

En egnet "avspaltbar enhet" kan f.eks. være di(02-04)alkylamino (f.eks. dimetylamino, dietylamino, N-etylpropylamino, dibutylamino etc.), (C1-C4) alkoksy som nevnt ovenfor, halogen som nevnt ovenfor, (C^-C^) alkyltio (f. eks. metyltio, etyltio, propyltio, butyltio og lignende.

Fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse for fremstiling av de omhandlede forbindelser (I) forklares nærmere i det følgende.

FREMGANGSMÅTE 1

De omhandlede forbindelser (Ia) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med forbindelsen (III) eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsen (Ia) , (II) og (III) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

Denne omsetning utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som alkohol (f.eks. metanol, etanol) eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.

Denne omsetning utføres vanligvis under lett sure betingelser.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under moderat til kraftig oppvarmning.

FREMGANGSMÅTE 2

De omhandlede forbindelser (Id) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (IV) eller et salt derav en reaksjon av den såkalte Wittig-type.

Egnede salter av forbindelsen (Id) er f.eks. slike

som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Egnede salter av forbindelsen (IV) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

Omsetningen ved denne fremgangsmåte kan utføres ved omsetning av forbindelsen (IV) eller et salt derav med et såkalt Wittig-reagens som vist ved følgende formler:

[hvor R<9> er fenyl eller (C2-C4)alkyl, hver som nevnt ovenfor,

R1<0> er (C1-C4) alkyl som nevnt ovenfor,

R<6> har den ovenfor angitte betydning,

A<3> er (02-04) alkyliden (f.eks. metylen, etyliden,

propyliden, 1-metyletyliden, butyliden, 2-metyl-propyliden etc.) eller (C2-C4) alkenyliden (f.eks. vinyliden, 2-propenyliden, 2-butenyliden etc.), og

A<4> er (02-04) alkyl eller (C2-C4) alkenyl, hver som nevnt ovenfor].

De ovennevnte Wittig-reagenser (X) og (XI) kan fremstilles på vanlig måte.

Omsetningen ved denne fremgangsmåte kan utføres i nærvær av base så som alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kalium-hydrid, etc), alkalimetall-(C2-C4) alkoksyd (f.eks. kalium-t-butoksyd, etc.) eller lignende, når det anvendes Wittig-reagens

(XI).

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran, metylenklorid, benzen, toluen, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.

Reaksjonsteorperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur, under moderat oppvarmning eller under kraftig oppvarmning.

Reaksjonsbetingelsene kan fastsettes i overensstemmelse med arten av forbindelsen (IV) og det Wittig-reagens som skal anvendes.

FREMGANGSMÅTE 3

De omhandlede forbindelser (If) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (le) eller et salt derav en hydrolyse av Rf.

Egnede salter av forbindelsene (le) og (If) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, herunder Lewis-syre. En egnet base kan f.eks. være en uorganisk base og en organisk base så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], et hydroksyd eller karbonat eller hydrogenkarbonat derav, trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller lignende.

En egnet syre kan f.eks. være en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] og en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, etc.]. Eliminasjonen under anvendelse av Lewis-syre så som trihalogeneddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende utføres fortrinnsvis i nærvær av kationfangende midler [f. eks. anisol, f enol, etc].

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmidlet.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.

. FREMGANGSMÅTE 4

De omhandlede forbindelser (lg) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (If) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med forbindelsen (V) eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsene (If) og (lg) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Egnede salter av forbindelsen (V) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Et egnet reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen (If) kan f.eks. være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Egnede eksempler på de reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid;

et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkyl-fosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre [f.eks. metansulfonsyre, etc], en alifatisk karboksylsyre [f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etyl-smørsyre, trikloreddiksyre, etc] eller en aromatisk karboksylsyre [f.eks. benzoesyre, etc.]; et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substitutert imidazol, dimetyl-pyrazol, triazol, tetrazol eller 1-hydroksy-lH-benzotriazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometylester, metoksy-metylester, dimetyliminometyl [(CH3)2N=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridyl-ester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc] eller en ester med en N-hydroksyforbindelse [f.eks. N.N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksy-ftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivater kan velges blant de nevnte typer i overensstemmelse med typen av forbindelsen (If) som skal anvendes.

Et egnet reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen (V) kan f.eks. være Schiffsk base-type-imino eller den tautomere enamin-type-isomer dannet ved omsetning av forbindelsen (V) med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen (V) med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)acetamid, mono(tri-metylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urinstoff eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen (V) med fosfortriklorid eller fosgen, og lignende.

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.

Når forbindelsen (If) ved denne reaksjon anvendes i fri syreform eller i form av et salt derav, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller lignende.

Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallkarbonat, alkalimetall-hydrogenkarbonat, tri( C1- C4)alkylamin (f.eks. trietylamin, etc), pyridin, N-(C1-C4)alkylmorfolin, N,N-di ( C^ C^) alkylbenzylamin eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.

FREMGANGSMÅTE 5

De omhandlede forbindelser (li) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ih) eller et salt derav en halogeneringsreaksjon.

Egnede salter av forbindelsene (Ih) og (li) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Denne halogeneringsreaksjon kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av forbindelsen (Ih) eller et salt derav med halogen (f.eks. brom, klor, etc.) i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, under avkjøling eller ved romtemperatur.

FREMGANGSMÅTE 6

De omhandlede forbindelser (Ij) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (li) eller et salt derav en omsetning til eliminasjon av hydrogenhalogenid.

Egnede salter av forbindelsene (li) og (Ij) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Denne eliminasjonsreaksjon kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av forbindelsen (li) eller et salt derav med en base så som alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd, etc.) i et konvensjonelt oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform, metanol, etanol, dimetyl-sulfoksyd, etc.) under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.

FREMGANGSMÅTE 7

De omhandlede forbindelser (Ih) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ij) eller et salt derav reduksjon av tredobbeltbindingen.

Omsetningen ved denne fremgangsmåte kan utføres på konvensjonell måte, som anvendes til reduksjon av en tredobbeltbinding til en dobbeltbinding, f.eks. katalytisk hydrogenering under anvendelse av Lindler-katalysator eller lignende.

FREMGANGSMÅTE 8

De omhandlede forbindelser (Ik) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (If) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav en forestringsreaksj on.

Egnede salter av forbindelsen (Ik) er f.eks. syreaddisjonssalter som er nevnt som eksempler i sammenheng med forbindelsen (I).

Denne forestringsreaksjon kan utføres ved omsetning av forbindelsen (If) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med et konvensjonelt forestrings-reagens så som en lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol, t-butanol, pentanol, heksanol, etc.) på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 4.

FREMGANGSMÅTE 9

De omhandlede forbindelser (Im) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (II) eller et salt derav en (Ci-C/) alkyleringsreaksjon.

Egnede salter av forbindelsene (II) og (Im) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

( C^- Cq)alkyleringsreaksjonen ved denne fremgangsmåte kan utføres ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med et konvensjonelt (02-04) alkyleringsmiddel så som et (C2-C4) alkylhalogenid (f.eks. metyljodid, metylklorid, etylbromid, propyl-jodid, isopropylklorid, butyljodid, t-butylklorid etc.) eller lignende i et konvensjonelt oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, etc.) under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.

FREMGANGSMÅTE 10

De omhandlede forbindelser (In) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (II) eller et salt derav en acy ler ingsreaks jon med en (C2-C4) alkansyre, et syrehalogenid eller syreanhydrid derav.

Egnede salter av forbindelsen (In) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

Acyleringsreaksjonen ved denne fremgangsmåte kan utføres ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med et konvensjonelt acyleringsmiddel så som en (02-04) alkansyre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, etc), et syrehalogenid derav, et syreanhydrid derav eller lignende i et konvensjonelt oppløsningsmiddel (f.eks. pyridin, etc.) under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.

FREMGANGSMÅTE 11

De omhandlede forbindelser (lp) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Io) eller et salt derav hydrolyse av (0^-04)alkoksykarbonylgruppen.

Egnede salter av forbindelsen (Io) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

Egnede salter av forbindelsen (lp) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Eliminasjonsreaksjonen ved denne fremgangsmåte kan utføres på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 3.

FREMGANGSMÅTE 12

De. omhandlede forbindelser (Ir) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Iq) eller et salt derav reduksjon av nitrogruppen.

Egnede salter av forbindelsene (Iq) og (Ir) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Denne omsetning kan utføres på konvensjonell måte til anvendelse til reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe, f.eks. ved anvendelse av en kombinasjon av et metall eller et salt derav (f.eks. tinn, tinn(II)klorid, jern, jern(II)klorid, jern(II)-sulfat, sink, etc.) og syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, etc.).

FREMGANGSMÅTE 13

De omhandlede forbindelser (Is) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ir) eller et salt derav en omsetning til innføring av en aminobeskyttelsesgruppe.

Egnede salter av forbindelsene (Ir) og (Is) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Denne omsetning kan utføres ved omsetning av forbindelsen (Ir) eller et salt derav med et konvensjonelt middel for innføring av en aminobeskyttelsesgruppe så som en (02-04) alkansyre, et syrehalogenid derav eller et syreanhydrid derav som nevnt ovenfor; et (02-04) alkylhalogenformiat (f.eks. metylklorformiat, etylklorformiat, propylbromformiat, isopropylklorformiat, butylbromformiat, t-butylklorformiat, etc); et (C2-C4) alkansul-fonylhalogenid (f.eks. metansulfonylklorid, etansulfonylklorid, propansulfonylbromid, isopropansulfonylklorid, butansulfonyl-bromid, t-butansulfonylklorid, etc); et (C2-C4) alkylhalogenid som nevnt ovenfor; eller lignende i et konvensjonelt oppløsnings-middel (f.eks. metylenklorid, toluen, N,N-dimetylformamid,

etc.) under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.

FREMGANGSMÅTE 14

De omhandlede forbindelser (Id) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) eller et salt derav med forbindelsen (VII) eller salter derav.

Egnede salter av forbindelsen (VII) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Egnede salter av forbindelsen (VI) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

Denne omsetning utføres fortrinnsvis i nærvær av syre så som Lewis-syre [f.eks. aluminiumhalogenid (f.eks. aluminiumklorid, etc), borhalogenid (f.eks. bortrifluorid, etc.)], en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc), en organisk syre (f.eks. eddiksyre, etc.) eller lignende.

Denne omsetning utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og denne reaksjon kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under moderat til kraftig oppvarmning.

FREMGANGSMÅTE 15

De omhandlede forbindelser (It) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VIII) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med piperidin eventuelt substituert med ( C^- C^)alkyl, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelsene (It) og (VIII) er f.eks. slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 4.

i

FREMGANGSMÅTE 16

De omhandlede forbindelser (lu) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (IX) eller et salt derav reduksjon av nitrosogruppen.

Egnede salter av forbindelsene (lu) og (IX) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

Reduksjonen ved denne fremgangsmåte kan utføres på konvensjonell måte til anvendelse til reduksjon av en nitrosogruppe til en aminogruppe. Disse fremgangsmåter er f.eks. slike som er angitt som eksempler på fremgangsmåter til reduksjon av en nitrogruppe i Fremgangsmåte 12.

Når en organisk syre så som en ( C^- C^) alkansyre anvendes som syre, reagerer den resulterende aminogruppe undertiden ytterligere med syren for å danne en tilsvarende (Ci-C4)alkanoyl aminogruppe. Dette tilfelle ligger også innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.

FREMGANGSMÅTE 17

De omhandlede forbindelser (Iw) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Iv) eller et salt derav en omsetning til innføring av en aminobeskyttelsesgruppe.

Egnede salter av forbindelsene (Iv) og (Iw) er f.eks. syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).

Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 13.

Det skal bemerkes at de omhandlede forbindelser (I) kan omfatte én eller flere stereoisomerer på grunn av ett eller flere asymmetriske karbonatomer og dobbeltbinding, og fremstilling av alle slike isomerer og blandinger derav ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.

Det skal ytterligere bemerkes at der kan skje isomerisering eller omleiring av de omhandlede forbindelser (I) på grunn av innvirkning av lys, syre, base eller lignende, og de forbindelser som fremkommer som resultat av slike isomeriseringer eller omleiringer, ligger også innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.

De omhandlede forbindelser (I) og salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har vasodilatorisk virkning og øker den renale blod-strøm og kan derfor anvendes som diuretiske, antihypertensive midler og for å avhjelpe renalinsuffisiens; de hemmer også blodplateaggregasjonen og kan derfor anvendes for å avhjelpe trombose; videre har de kardiotonisk virkning og kan således anvendes som kardiotoniske midler.

De omhandlede forbindelser (I) eller salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling av ødem, hypertensjon, renalinsufficiens, trombose og kongestiv hjertesvikt ved at de administreres til mennesker eller dyr.

Til påvisning av anvendeligheten av forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse anføres i det følgende en rekke farmakologiske testresultater med representative forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Test 1. Vasodilatorisk aktivitet

[I] Testmetode

Hannrotter av S.D. stammen med vekt 200-300 g ble avlivet ved forblødning og deres torakale aorta ble tatt ut. De helisk formede strimler (2,0 x 15 mm) ble suspendert i et organbad fylt med 25 ml Tyrode's oppløsning. Strimlene ble forbundet til en deformasjonsmåler, og tensjonen ble målt isometrisk. Badoppløsningen ble gjennomboblet med en blanding av 95% 02 og 5% C02 og ble holdt ved 37"C. Efter at hviletensjonen var blitt justert til 0,5 g, ble arteriestrimlene kontrahert ved hjelp av 3,2 x 10~<8>M norepinefrin.

Testmedikamentet ble satt kumulativt til organbadet. Ved slutten av hver test ble 10""4M papaverin satt til organbadet for å oppnå den maksimale relaksasjon.

[II] Testforbindelse

(2R)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer) (forbindelsen ifølge eksempel 22)

[III] Testresultater

I<C>50 verdi = 5,3 x 10~<7> (g/ml)

Test 2. Aktivitet med hensyn til å ake renal blod- strøm

[I] Testmetode

Det ble anvendt voksne Beagle-hunde av begge kjønn og med vekt 8-15 kg. Under anestesi med pentobarbitalnatrium (35 mg/kg i.p.) ble trachea intubert med henblikk på kunstig respirasjon. For administrering av medikamentet ble det anbragt katetere i en femoral vene.

Et kort segment av den venstre renale arterie ble blottlagt ved et snitt i siden, og ble befridd for vedhengende vev, så det ble mulig å anvende en elektromagnetisk flow-sonde. Den renale blod-strøm ble målt ved å forbinde flow-sonden til et flowmeter.

[II] Testforbindelse

Det ble anvendt samme testforbindelse som i Test 1.

[III] Testresultater

Test 3. Diuretisk virkning

[I] Testmetode

6 uker gamle hann-rotter av stammen JCL:SD med en vekt på 170-206 g ble anvendt, efter at de var blitt sultet i 18 timer. Umiddelbart efter oral dosering av testmedikamentet suspendert i 0,5% metylcellulose (0,5% MC) ble dyrene oralt gitt 20 ml/kg

fysiologisk saltvann. Rottene ble holdt 3 og 3 i metabolisme-bur. Urinen ble oppsamlet i 3 timer. Urinvolumet ble målt med et måleglass, og urinsyren i urinen ble målt med et "Determiner UA kit" (Kyowa Medex Co., Ltd.). Testene ble utført i 3 grupper med 3 dyr i hver.

[II] Testforbindelse

Det ble anvendt samme forbindelse som i Test 1.

[III] Testresultater

Ekskresjon av urin og urinsyre

(kontroll = 100%)

Test 4. Antihypertensiv virkning

[I] Testmetode

11 uker gamle Wistar-hannrotter ble uninefrektomert under anestesi. Deoksykortikosteronacetat (DOCA), suspendert i jordnøttolje, ble injisert i en dose på 30 mg/kg subkutant to ganger ukentlig, og i stedet for drikkevann ble det gitt 1% saltvann.

Rotter med middelblodtrykk 150-220 mm Hg ble anvendt til forsøkene mellom 5 og 13 uker efter kirurgien.

Testforbindelsen (dose: 10 mg/kg) ble administrert oralt til DOCA-hypertensive rotter daglig i 5 dager.

Blodtrykket ble målt ved en femoral arterie ved hjelp av en trykktransducer og ble registrert som elektrisk integrerte verdier av middelarterietrykket.

[II] Testforbindelse

Det ble anvendt samme testforbindelse som i Test 1.

[III] Testresultater

Maksimal senkning av blodtrykket (%) = 27

Test 5. Inhiberende virkning på blodplateaggregasionen

[I] Testmetode

Blod ble samlet fra karotidarterien hos hankaniner av rasen hvit japansk med vekt 2,5-3,0 kg og ble blandet med 1/10 volum 3,8% natriumcitrat. Blodplaterik plasma (PRP) ble oppnådd efter sentrifugering av blandingen ved 150 x g i 15 minutter. Blodplateaggregasjonen ble målt med et aggregometer (Nikohkizai, NKK HEMA TRACER, Model PAT-4A). 0,24 ml PRP inneholdende 6,5-7,5 x IO<8> blodplater/ml og 5 pl testoppløsning eller PEG200 : EtOH : H20 (1:1:2) ble i den angitte rekkefølge satt til cuvetten. Blandingen ble omrørt i 2 minutter ved 37°C, og det ble tilsattt 5 pl 125 pg/ml kollagen for fremkalling av aggregasjon. Testen ble utført under anvendelse av PRP fra 3 forskjellige kaniner.

[II] Testforbindelse

Det ble anvendt samme testforbindelse som i Test 1.

[III] Testresultater

Inhiberende virkning på blodplateaggregasjonen.

I<C>50 verdi = 7,9 x IO"<6> (g/ml)

Test 6. Kardiotonisk virkning

[I] Testmetode

Hannmarsvin av stammen Hartley med vekt 500-600 g ble avlivet ved forblødning, og hjertene ble tatt ut. En atriestrimmel ble tatt ut og suspendert i et organbad inneholdende 50 ml Tyrode's oppløsning, som ble holdt ved 30°C, og som ble luftet med en gassblanding av 95% 02 - 5% C02. Atriet ble forbundet til en deformasjonsmåler under en begynnelsestensjon på 0,4-0,6 g. Efter at det var opnådd konstant motilitet, ble medikamentet satt til badoppløsningen, og effekten på den kontraktile kraft og hjerteslagshastigheten ble iakttatt i 30 min. Effekten ble uttrykt som prosentverdier før og efter doseringen. Det ble anvendt separate preparater for hver konsentrasjon.

[II] Testforbindelse

Der ble anvendt samme testforbindelse som i Test 1.

[III] Testresultater

Test 7. Antihvpertensiv virkning

[I] Testmetode

11 uker gamle Wistar-hanrotter ble uninefrektomert under anestesi. Deoksykortikosteronacetat (DOCA), suspendert i jordnøttolje, ble injisert i en dose på 30 mg/kg subkutant to ganger ukentlig, og i stedet for drikkevann ble det gitt 1% saltvann.

Rotter med middelblodtrykk 150-22 0 mm Hg ble anvendt til forsøkene mellom 5 og 13 uker efter kirurgien.

Testforbindelsen (dose: 3,2 mg/kg) ble administrert oralt til DOCA-hypertensive rotter daglig i 5 dager.

[II] Testforbindelse

l-[3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin * 1/2 fumarat (transisomer) (forbindelsen ifølge eksempel 9)

[III] Testresultater

For terapeutisk administrering anvendes de omhandlede forbindelser (I) og farmasøytisk akseptable salter derav i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsen som en aktiv bestanddel, i blanding med farmasøytisk akseptable bærere så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff, som er egnet til oral, parenteral eller utvendig administrering.

De farmasøytiske preparater kan være i fast form så som

tabletter, granuler, pulvere, kapsler, eller i flytende form så som oppløsninger, suspensjoner, siruper, emulsjoner, limonade og lignende.

Om nødvendig kan det i ovennevnte preparater innføres hjelpe-substanser, stabiliseringsmidler, fuktemidler og andre almindelig anvendte tilsetningsstoffer så som laktose, citronsyre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, sukrose, maisstivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør, etylenglykol og lignende.

Doseringen av forbindelsen (I) kan variere og også avhenge av pasientens alder, tilstand, sykdommens art, arten av den forbindelse (I) som skal anvendes (I) etc. Generelt kan en mengde mellom 1 mg og 1.000 mg eller enda mer administreres pr. dag til en pasient. En gjennomsnittlig enkelt dose på ca. 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg av de omhandlede forbindelser (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som diuretiske, antihypertensive midler, for å avhjelpe renalinsuffisiens, for å avhjele trombose eller som kardiotoniske midler.

De følgende fremstillinger og eksempler har til formål å illustrere den foreliggende oppfinnelse nærmere.

EKSEMPEL 1

En blanding av 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (0,5 g) og semikarbazid'hydroklorid (0,25 g) i etanol (7 ml) ble tilbakeløpskjølt i 1 time og derefter avkjølt. De resulterende bunnfall ble filtrert og omkrystallisert fra en blanding av vann og etanol for å oppnå 2-fenylpyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-karbaldehydsemikarbazon (0,26 g).

smp. : 221-222°C

IR (Nujol) : 3350, 1660, 1570 cm-<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 6,33 (2H, s) , 7,00-7,90 (7H, m) ,

8,27 (IH, S), 8,43 (IH, dd, J=1,0, 8,0Hz), 8,85 (IH, d, J=6,5Hz), 9,97 (IH, s)

MS : 279 (M<+>)

EKSEMPEL 2

En blanding av [2-(dimetylamino)aceto]hydraziddihydroklorid (624 mg) og kaliumkarbonat (910 mg) i etanol (7 ml) ble oppvarmet ved 60<*>C. Til blandingen ble 2-fenylpyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-karbaldehyd (666 mg) tilsatt og tilbakeløpskjølt i 2,5 timer. Efter avkjøling ble blandingen frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 g) med en blanding av kloroform og metanol (20:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå 2-fenylpyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino) acetyl]hydrazon som krystaller (0,63 g).

smp. 172-173'C

IR (Nujol) : 1670, 1620 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppiti) = 2,33 (3H, s) , 3,13 (2H, S) , 6,95

(IH, dt, J=2,0, 7,0Hz), 7,30-7,83 (7H, m) , 8,37 (IH,

s), 8,53 (IH, dd, J=1,0, 7,5 Hz), 9,83-10,0 (IH, m)

MS : 321 (M<+>)

Analyse:

Beregnet for <C>18H19N50: C:67,27, H:5,96, N:21,79

Funnet: C:67,65, H:5,96, N:21,80

EKSEMPEL 3

2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(2-etylpiperidino)-acetyl]hydrazon ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 2.

smp. 156-157,5'C

IR (Nujol) : 3200, 1660, 1625, 1595, 1520 cm"<1>

NMR (CDC13): & (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7,0Hz), 1,13-2,00

(8H, m), 2,20-2,67 (2H, m), 2,77-3,10 (IH, m), 3,07 (IH, d, J=17,0Hz), 3,50 (IH, d, J=17,0Hz), 7,02 (IH, t, J=7,0HZ), 7,30-7,90 (6H, m) , 8,43-8,73 (3H, m) , 10,10 (IH, bred s)

MS : 389 (M<+>)

Analyse:

Beregnet for C23H27N5O: C:70,93, H:6,99, N:17,98

Funnet: C:70,88, H:6,93, N:17,98

EKSEMPEL 4

En blanding av 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (0,5 g) og hydroksylamine*hydroklorid (0,17 g) i etanol (5 ml) ble tilbakeløpskjølt i halvannen time og inndampet i vakuum. Residuet ble triturert med etylacetat og omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat for å oppnå 2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-karbaldehydoksim'hydroklorid (0,28 g).

smp. 156-157<*>C

IR (Nujol) : 2380, 1620 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 7,07-8,17 (9H, m), 8,80 (IH, d,

J=8HZ), 10,33 (IH, s)

MS : 237 (M<+>)

EKSEMPEL 5

2-[2-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyloksy]etyl]-piperidinhydroklorid (transisomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i nedenstående eksempel 6.

smp. 217-22C<T>C

IR (Nujol) : 1715, 1705, 1620, 1590, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 6

En oppløsning av (2R)-l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]- 2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer) (p,50 g) i metylenklorid (mettet med HCl-gass) (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Metylenklorid (mettet med HCl-gass) ble tilsatt 4 ganger til denne oppløsning i løpet av 7 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Tetrahydrofuran (5 ml) ble satt til residuet og omrørt. De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å oppnå (2R)-2-[2-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyloksy]-etyl]piperidin-hydroklorid (transisomer) (0,53 g).

smp. 223,5-225°C

IR (Nujol) : 1715, 1705, 1620, 1590, 1515 cm"<1>

En oppløsning av (2R)-l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer) (p,50

g) i metylenklorid (mettet med HCl-gass) (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Metylenklorid (mettet med HCl-gass) ble tilsatt 4 ganger til denne oppløsning i løpet av 7 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Tetrahydrofuran (5 ml) ble satt til residuet og omrørt. De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å oppnå (2R)-2-[2-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyloksy]-etyl]piperidin-hydroklorid (transisomer) (0,53 g).

smp. 223,5-225"C

IR (Nujol) : 1715, 1705, 1620, 1590, 1515 cm"<1>

(DMS0-d6): S (ppm) = 1,18-3,30 (10H, m), 3,48 (IH, d, J=12HZ), 4,32 (2H, t, J=6Hz), 6,25 (IH, d, J=16Hz), 6,87 (IH, t, J=7Hz), 7,27-7,90 (7H, m), 7,88 (IH, d, J=16HZ), 8,50 (IH, d, J=7Hz)

MS: 375 (M<+>)

[0t]§5'6° = -7,35° (c=l,06, EtOH)

EKSEMPEL 7

En oppløsning av trimetylfosfonoacetat (4,0 g) i toluen (10 ml) ble satt til en blanding av natriumhydrid (63%, 880 mg) i toluen (45 ml) under omrøring og avkjøling, og derefter ble det oppvarmet ved 60<*>C i 20 minutter. Til blandingen ble satt 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (2,0 g), og det ble oppvarmet ved 60°C i 8 timer. En mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (30 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med etylacetat (30 ml, 2 ganger). Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning (30 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.

Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og isopropylalkohol for å oppnå krystaller av metyl 3-(2-fenyl-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer) (1,34 g) .

smp. : 139-139,5'C

IR (Nujol) : 1700, 1610 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) « 3,77 (3H, s), 6,28 (IH, d, J=16HZ), 6,88 (IH, dt, J=l,5, 6,0Hz), 7,20-7,90 (7H, m), 7,92 (IH, d, J=16HZ), 8,50 (IH, d, J=6,0Hz)

MS : 278 (M<+>)

EKSEMPEL 8

En blanding av metyl-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer) (4,05 g) i IN natriumhydroksydoppløsning (58,3 ml) og metanol (80 ml) ble tilbakeløpskjølt i 1 time og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann og vasket med kloroform. Den vandige fase ble gjort sur med IN saltsyre. De resulterende bunnfall ble filtrert og omkrystallisert fra isopropylalkohol for å oppnå krystaller av 3-(2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (2,65 g).

smp. 225-225,5'C

IR (Nujol) : 1660, 1590 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) =6,32 (IH, d, J=16,0Hz), 7,15 (IH, dt, J=1,0, 6,0Hz), 7,40-7,92 (7H, m), 8,10 (IH, d, J=7,0HZ), 8,87 (IH, d, J=6,0Hz)

MS : 264 (M<+>)

Analyse:

Beregnet for C16<H>12<N>2°2<:><C>:72,72, H:4,58, N:10,60

Funnet: C:73,13, H;4,50, N:10,67

EKSEMPEL 9

Isobutylklorformiat (1,04 g) ble dråpevis satt til en blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (transisomer).

(2,0 g) og trietylamin (0,766 g) i metylenklorid (40 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) ved -20°C under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 30 minutter ble en oppløsning av 2-etylpiperidin (0,942 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis ved -20°C, og blandingen ble omrørt ved -20'C til 10°C

i 2 timer. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og inndampet i vakuum. En mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til residuet og ekstrahert to ganger med kloroform (50 ml). Den samlede ekstrakt ble vasket med mettet saltopp-løsning (50 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (40 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (1,30 g) som en olje.

Denne forbindelse ble omdannet til 1/2 fumarat på vanlig måte. Krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og dietyleter for å oppnå gule krystaller av l-[3-(2-fenylpyrazo-lot 1 ,5-a]pyridin-3-yl) akryloyl ] -2-etylpiperidin* 1/2 fumarat (transisomer) (0,96 g).

smp. 121-122'C

IR (Nujol) : 1705, 1635, 1580, 1540, 1510 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 0,77 (3H, t, J=7,0Hz), 1,30-1,83 (8H, m), 6,66 (IH, s), 6,83 (IH, d, J=16,0Hz), 7,00-7,83 (8H, m), 8,07, (IH, d, J=9,0Hz), 8,77 (IH, d, J=7,0HZ)

Analyse:

Beregnet for C23H25N3cr 1/2C4H404: C:71,92, H:6,52, N:10,06 Funnet: C:72,01, H:6,60, N:10,03

Følgende forbindelser (eksemplene 10 til 17) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 9.

EKSEMPEL 10

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]pyrrolidin (transisomer)

smp. 190-191'C

IR (Nujol) : 1640, 1590 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,70-2,30 (4H, m), 3,33-3,90 (4H,

m), 6,53 (IH, d, J=16,0HZ), 6,77-8,13 (8H, m), 8,57 (IH, d, J=7,0Hz) .

Analyse:

Beregnet for C20H19<N>3O: C:75,69, H:6,03, N:13,24

Funnet: C:76,08, H:5,95, N:13,16

MS : 317 (M<+>)

EKSEMPEL 11

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]piperidin (transisomer)

smp. 111,5-112°C

IR (Nujol) : 1630, 1580 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,40-1,75 (6H, m), 3,30-3,70 (4H, bred s), 6,65 (IH, d, J=15,0Hz), 6,83 (IH, dt, J=2,0, 6,0HZ), 7,13-7,80 (7H, m), 7,83 (IH, d, J=15,0Hz), 8,45 (IH, d, J=6,0HZ)

Analyse:

Beregnet for C2iH2iN30: C:76,ll, H:6,39, N:12,68

Funnet: C:76,08, H:6,32, N:12,65

MS : 331 (M<+>)

EKSEMPEL 12

4-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]morfolin

(transisomer)

smp. 154,5-155,5<*>C

IR (Nujol) : 1625, 1580 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 3,63, (8H, bred s), 6,60 (IH, d, J=16,0HZ), 6,90 (IH, dt, J=2,0, 7,0Hz), 7,15-7,83 (7H, m), 8,00 (IH, d, J=16,0Hz), 8,50 (IH, dd, J=1,0, 7,0Hz)

MS : 333 (M<+>)

Analyse:

Beregnet for C2oHi9N3<0>2: C:72,05, H:5,74, N:12,60

Funnet: C:72,55, H:5,72, N:12,58

EKSEMPEL 13

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-4-metylpiperazin*hydroklorid (transisomer)

smp. 261-262°C

IR (Nujol) : 2400, 1650, 1580, 1500 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,78 (3H, s), 3,00-3,70 (8H, m),

6,99 (IH, d, J=11HZ), 7,00-7,83 (7H, m), 7,76 (IH, d, J=llHz) , 8,27 (IH, d, J=6,0HZ), 8,90 (IH, d,

J=5,0HZ)

Analyse:

Beregnet for C21H22N4<0>'HC1: C:65,88, H.-6.05, N:14,63

Funnet: C:65,90, H:6,01, N:14,66

EKSEMPEL 14

N-Metyl-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

smp. 208-209"C

IR (Nujol) : 3275, 1640, 1605 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,73 (3H, d, J=5,0Hz), 6,77 (IH,

d, J=16,0Hz), 7,0-8,10 (9H, m), 8,90 (IH, d, J=6,0Hz) MS : 277 (M<+>)

EKSEMPEL 15

N-Isopropyl-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

smp. 210-210,5<*>C

IR (Nujol) : 3275, 1640, 1600 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7,0Hz), 6,23 (IH,

d, J=16,0Hz), 6,90 (IH, dt, J=2,0, 7,0Hz), 7,20-8,07 (8H, m), 8,53 (IH, dd, J=2,0, 7,0Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>19<H>19N30: C:74,73, H:6,27, N:13,76 Funnet: C:74,96, H:6,16, N:13,80 MS : 305 (M<+>)

EKSEMPEL 16

N,N-Dimetyl-3-(2-fenylpyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

smp. 154-155°C

IR (Nujol) : 1640, 1590 cm-<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 3,05 (6H, s), 6,70 (IH, d,

J=16,0Hz), 6,87 (IH, dt, J=2,0, 7,0Hz), 7,15-7,78 (7H, m), 7,95 (IH, d, J=16,0Hz), 8,50 (IH, dd, J=1,0, 7,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C18<H>17<N>30: C-74,21, H:5,88, N:14,42 Funnet: C:74,44, H:5,86, N:14,42

MS : 291 (M<+>)

EKSEMPEL 17

N-(Tricyklo[3,3,1,13 »7] dekan-l-yl)-3-(2-fenylpyrazolo-[l,5-a]-pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

smp. 232 ,5-233,5°C

IR (Nujol) : 3280, 1650, 1590, 1535, 1500 cm"<1>

NMR(CDC13): S (ppm) = 1,53-1,83 (6H, m) , 1,90-2,27 (9H, m) , 5,23 (IH, bred s), 6,22 (IH, d, J=16,0Hz), 6,90 (IH, dt, J=l,0, 7,0HZ), 7,30 (IH, t, J=6,0Hz), 7,43-7,97 (7H, m), 8,57 (IH, d, J=6,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C26H27N3O: C:78,56, H:6,85, N:10,57

Funnet: C:77,85, H:7,01, N:10,30

MS : 397 (M<+>)

EKSEMPEL 18

Isobutylklorformiat (2,07 g) ble dråpevis satt til en blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-yl)akrylsyre (transisomer)

(4,0 g) og trietylamin (1,53 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ved -20*C under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 30 minutter ble en oppløsning av (2R)-2-etylpiperidin (1,88 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) dråpevis tilsatt ved -20*C, og blandingen ble omrørt ved -20°C til -10 °C i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (30 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.

Residuet ble kromatografert på silikagel (80 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)(3,13 g) som en olje.

["3B6= -34,30" (C=1,0, EtOH)

IR (film) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 0,85 (3H, t, J=7,0Hz), 1,43-1,90 (6H, m), 2,50-3,20 (IH, m), 3,83-4,73 (2H, m), 6,70 (IH, d, J=16,0Hz), 6,88 (IH, dt, J=l,5Hz og 7,0Hz), 7,17-7,93 (7H, m), 7,97 (IH, d, J=16,0Hz), 8,54 (IH, dd, J=l,0 HZ og 7 ,0Hz)

MS : 359 (M<+>)

EKSEMPEL 19

(2R)-l-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl[-2-etylpiperidin (transisomer)(1,79 g) ble omdannet til brom-hydrogensyresalt på vanlig måte. Krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og aceton for å oppnå gule

krystaller av (2R)-l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin"hydrobromid (transisomer)(1,48 g).

smp. 103-104"C

IR (Nujol) : 1630, 1600, 1500 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 0,78 (3H, t, J=7Hz), 1,18-1,87

(6H, m), 2,70-3,23 (IH, m), 4,00-3,67 (2H, m), 6,91 (IH, d, J=15,0HZ), 7,12 (IH, dt, J=2,0HZ og 7,0Hz), 7,33-8,26 (10H, m), 8,42 (IH, s), 8,83 (IH, d,

J=7,0HZ)

[a]2,6»4 - -29,39<*> (C=0,966; EtOH)

EKSEMPEL 20

Isobutylklorformiat (2,07 g) ble dråpevis satt til en blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (transisomer) (4,0 g) og trietylamin (1,53 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ved -20°C under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 30 minutter ble en oppløsning av (2S)-2-etylpiperidin (1,88 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) dråpevis tilsatt ved -20°C, og blandingen ble omrørt ved -20°C til -10*C i 2 timer.

Residuet ble kromatografert på silikagel (80 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå (2S)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) som en olje.

[o]<g6> = + 34,80<*> (c=l,0; EtOH)

IR (film) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,85 (3H, t, J=7,0Hz), 1,43-1,90 (6H, m), 2,50-3,20 (IH, m), 3,83-4,73 (2H, m), 6,70 (IH, d, J=16,0HZ), 6,88 (IH, dt, J=l,5Hz og 7,0Hz), 7,17-7,93 (7H, m), 7,97 (IH, d, J=16,0Hz), 8,54 (IH, dd, J=l,0Hz og 7,0Hz)

MS: 359 (M<+>)

EKSEMPEL 21

(2S)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)(2,11 g) ble omdannet til bromhydrogen-syresalt på vanlig måte. Krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og aceton for å oppnå gule krystaller av (2S)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin'hydrobromid (transisomer)(1,75 g).

smp. 104-105<*>C

IR (Nujol) : 1630, 1600, 1500 cm"<1>

NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 0,78 (3H, t, J=7,0Hz), 1,18-1,87

(6H, m), 2,70-3,23 (IH, m), 4,00-3,67 (2H, m), 6,88 (IH, d, J=16,0HZ), 7,11 (IH, dt, J=2,0HZ og 7,0Hz),

7,36-8,28 (10H, m) , 8,77 (IH, s), 8,83 (IH, d,

J=7,0HZ)

[a]g<6>'<4> = +29,91<*> (c= 0,926; EtOH)

EKSEMPEL 22

Tionylklorid (l,79g) ble dråpevis satt til en omrørt blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (transisomer)

(2,00 g) og N,N-dimetylformamid (4 dråper) i metylenklorid (10 ml) under isavkjøling.

Efter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å oppnå syrekloridderivatet.

(R)-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (6,48 g) ble dråpevis satt til bis-(trimetylsilyl)acetamid (6,80 g) under isavkjøling. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 20 minutter.

Trietylamin (1,53 g) og metylenklorid (40 ml) ble satt til blandingen. Ovennevnte syrekloridderivat ble satt til denne blanding under isavkjøling, og det ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og en blanding av IN saltsyre oppløsning (10 ml) og etylacetat (10 ml) ble tilsatt.

Efter at den resulterende blanding var blitt omrørt i 30 minutter, ble IN natriumhydroksyd oppløsning (12 ml) satt til blandingen og ekstrahert med metylenklorid (60 ml). Ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (40 g) med en blanding av metylenklorid og etylacetat (5:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå (2R)-l-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyljpiperidin (transisomer) (1,83 g).

smp. 145-146,5°C

[0]g<4>'<0> =+39,61° (C=l,04, 95% EtOH)

IR(Nujol): 3350, 1640, 1575, 1520 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,23*2,20(8H, m), 2,63*3,90(4H,

m) ,

4,00*4,40(1H, m) , 4 ,67*5,10(IH, m) , 6,63(1H, d, J=16,0 Hz), 8,50(1H, t, J=7,0HZ), 7,77(7H, m),

7,92(1H, d, J=16,0 Hz), 8,47(1H, d, J=7,0 Hz) Analyse: Beregnet for C23<H>25<N>302: C 73,58, H 6,71, N 11,19

Funnet: C 73,98, H 6,76, N 11,24

MS 375 (M<+>)

Følgende forbindelser (eksemplene 23 og 24) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 22.

EKSEMPEL 23

(2S)-1-[3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

smp. 98*99,5"C

[Ot]2,3»0 =-41,20° (C=l ,0 , 95% EtOH)

IR(CHC13) : 3330, 1635, 1570, 1520 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,17*2,20(8H, m), 2,67*4,00(4H,

m), 2,78(1H, S), 4,67*5,10(1H, m), 6,70(1H, d, J=16,0HZ), 6,89(1H, t, J=7,0HZ), 7,25*7,87(7H, m),

8,00(1H, d, J=16,0 Hz), 8,57(1H, d, J=7,0Hz) Analyse:

Beregnet for C23H25N3O2: C 73,58, H 6,71, N 11,19

Funnet: C 73,68, H 6,81, N 11,21

MS 375 (M<+>)

EKSEMPEL 24

(2RS)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

smp. 140,5-141,5<*>C

IR(Nujol) : 3280, 1625, 1560, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 1,17*2,20(8H, m), 2,54*3,90(5H,

m) ,

4,67*5,10(1H, m), 6,64(1H, d, J=16,5Hz), 6,85(1H, dt, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7 ,15*7,77(7H, m) , 7,92(1H, d,

J=16,5HZ), 8,47(1H, d, J=7,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C23<H>25<N>302<:> C 73,58, H 6,71, N 11,19

Funnet: C 73,50, H 6,56, N 11,14

MS 375 (M<+>)

FREMSTILLING 1

2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (2,00 g) ble satt til en omrørt oppløsning av eddiksyreanhydrid (4,20 g) og to dråper svovelsyre ved romtemperatur. Efter omrøring under tilbakeløpskjøling i 14 timer ble reaksjonsblandingen hellet i 80 ml av en vandig oppløsning av 4N NaOH og ekstrahert med kloroform (30 ml x 2). Ekstraktene ble samlet og vasket med vann (30 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (30 ml), derefter tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. De som residuum erholdte krystaller ble omkrystallisert fra diisopropyleter for å oppnå 2-fenyl-3-acetylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,16 g).

smp. 84 til 85°C

IR (Nujol) : 1640, 1620, 1495 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) - 2,23 (3H, s), 7,04 (IH, td, J=7Hz

og 1HZ), 7,40-7,70 (6H, m), 8,51 (2H, t, 7Hz) Analyse:

Beregnet for C15<H>12<N>20: C 76,25, H 5,12, N 11,86

Funnet: C 77,25, H 5,21, N 11,87

MS : 236 (M<+>)

FREMSTILLING 2

En oppløsning av natriumnitritt (533 mg) i vann (2,5 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av 2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1,0 g) i eddiksyre (5 ml) ved 13-15"C. Efter omrøring ved samme temperatur i 20 minutter ble reaksjonsblandingen hellet i isvann. De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra aceton for å oppnå krystaller av 3-nitroso-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,82 g).

smp. 161 til 163<*>C

IR (Nujol) : 1620 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 7,28 (IH, td, J=6,5Hz og 2,0Hz),

7,17-8,02 (5H, m), 8,27-8,77 (3H, m)

Analyse:

Beregnet for C13H9N30: C 69,94, H 4,06, N 18,83

Funnet: C 70 ,26 , H 4 ,18 , N 18,97

MS : 223 (M<+>)

EKSEMPEL 25

Aluminumklorid (298 mg) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (145 mg) og etyl-3-dimetyl-aminoakrylat (316 mg) i metylenklorid (2 ml) ved 5-6<*>C. Efter omrøring ved romtemperatur natten over ble reaksjonsblandingen hellet i vann (50 ml), nøytralisert med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform (50 ml x 2). Ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning (20 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en blanding av kloroform og n-heksan (1:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå etyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)akrylat (transisomer) (189,4 mg).

IR (Nujol) : 1690, 1615, 1510 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,30 (3H, t, J=6,0Hz), 4,27 (2H,

q, J=6,0Hz), 6,30 (IH, d, J=16,0Hz), 6,88 (IH, td, J=6,0Hz og 2,0Hz), 7,16-8,33 (8H, m), 8,53 (IH, dd, J=8,0HZ og 1,0Hz)

EKSEMPEL 26

En blanding av 3-nitroso-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,81 g) og sinkpulver (0,95 g) i eddiksyre (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann (100 ml) og nøytralisert med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå krystaller av 3-acetamido-2-fenyl-pyrazolofl,5-a]pyridin (304 mg).

smp. 188 til 189°C.

IR (Nujol) : 3170, 1640, 1530 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,20 (3H, s), 6,87 (IH, td,

J=6,5HZ og 1,0Hz), 7,07-8,10 (8H, m), 8,27-8,57 (IH,

m)

Analyse:

Beregnet for C15<H>13<N>30: C 71,69, H 5,21, N 16,72

Funnet: C 71,68, H 4,75, N 16,75

MS : 251 (M<+>)

EKSEMPEL 27

En blanding av 3-nitroso-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,00 g), sinkpulver og konsentrert saltsyre (0,4 ml) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer.

Etanol ble avdampet i vakuum. Blandingen ble nøytralisert med vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (20 ml) og ekstrahert med kloroform (30 ml x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. De rå krystaller ble omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå 3-amino-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (531 mg).

smp. 155 til 157'C

IR (Nujol) : 3360, 3250, 1625 cm""<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 3,13 (2H, s), 6,60 (IH, td,

J=7,0HZ og 2,0HZ), 6,97 (IH, td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,27-8,10 (2H, m), 7,83-8,10 (2H, m), 8,32 (IH, dd,

J=7,0Hz og 1,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C13<H>11<N>3<:> c 74,62, H 5,30, N 20,08

Funnet: C 74,88, H 4,85, N 20,15

EKSEMPEL 28

2-Etoksykarbonylacetylklorid (0,445 g) ble dråpevis satt til en oppløsning av trietylamin (0,298 g) og 3-amino-2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin (0,560 g) i metylenklorid (10 ml) under is-avkjøling.

Blandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml) og ekstrahert med kloroform (20 ml x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml),

tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet, inndampet i vakuum og omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå krystaller av 3-(2-etoksykarbonylacetamido)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,48 g).

smp. 160-161'C

IR (Nujol) : 3250, 1740, 1650, 1570 cm""<1>

NMR (CDC13): S (ppm) « 1,32 (3H, t, J=7,0Hz), 3,55 (2H,

s), 4,30 (2H, q, J=7,0Hz), 6,79 (IH, td, J=7,0Hz og 1,5Hz) , 7,20 (IH, t, J=7,0Hz), 7,38-7,67 (4H, m) , 7,70-8,10 (2H, m), 8,45 (IH, d, J=7,0Hz), 8,75 (IH,

bred s)

Analyse:

Beregnet for C18<H>17N3°3: c 66,86, H 5,30, N 13,00

Funnet: C 67,21, H 4,83, N 13,10

EKSEMPEL 29

3-(1-Semikarbazonoetyl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.

smp. 185 til 194"C

IR (Nujol) : 3750, 3200, 1685, 1580 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 1,95 (1,5H , S), 2,10 (1,5H, s),

6,10-6,33 (2H, m), 6,80-7,15 (IH, m), 7,29-8,00 (6H,

m), 9,28 (IH, s), 8,55-8,90 (IH, m)

MS : 293 (M<+>)

Følgende forbindelser (eksemplene 30 til 38) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 2.

EKSEMPEL 30

4-Metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (E- og Z-blanding)

smp. 164-165°C

IR (Nujol) : 3150, 1660 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,17 og 2,25 (total 6H, s), 2,67

og 2,71 (total 3H, s), 3,02 og 3,07 (total 2H, s),

6,88-7,98 (7H, m), 8,46-8,86 (2H, m)

Analyse:

Beregnet for c19H2oN50: C 68,04, H 6,31, N 20,88

Funnet: C 68,33, H 6,17, N 21,07

EKSEMPEL 31

5-Metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (E- og Z-blanding)

smp. 196-197'C

IR (Nujol) : 1675, 1640, 1600, 1520 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,27 og 2,38 (total 6H, s), 2,49

(3H, bred s), 3,00 og 3,52 (total 3H, s), 7,02 (IH,

bred d, J=7,0Hz) , 7,48-8,38 (6H, m) , 8,64-8,90 (2H, m) Analyse:

Beregnet for C19H2i<N>50: C 68,24, H 6,03, N 20,94

Funnet: C 67,96, H 6,21, N 20,68

EKSEMPEL 32

7-Metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (enkelt isomer)

smp. 151-153'C

IR (Nujol) : 3300, 1660, 1620, 1590 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,33 (6H, s), 2,82 (3H, s), 3,12

(2H, s) , 6,82 (IH, d, J=6,5Hz), 7,23-7,83 (6H, m) , 8,37 (IH, s), 8,48 (IH, d, J=6,5Hz), 9,93 (IH, s)

Analyse:

Beregnet for C19<H>2iN50: C 68,04, H 6,31, N 20,88 Funnet: C 68,29, H 6,20, N 20,29

EKSEMPEL 33

2-(4-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (E- og Z-blanding)

smp. 202-205°C

IR (Nujol) : 3450, 1660, 1620 cm"<1>

NMR (DMSC~d6): 5 (ppm) = 2,30 og 2,36 (total 6H, s), 3,05

og 3,52 (total 2H, S), 7,17 (IH, t, J=7,0Hz), 7,40-8,00 (5H, m), 8,00-9,00 (3H, m)

Analyse:

Beregnet for C18<H>18<C>1N50: C 60,76, H 5,10, N 19,68

Funnet: C 61,06, H 5,08, N 19,79

MS : 354 (M<+>)

EKSEMPEL 34

2-(2-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (enkelt isomer)

smp. 167-168'C

IR (Nujol) : 3350, 1660, 1625, 1600 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,30 (6H, s), 3,10 (3H, s), 6,99

(IH, t, J=7,0Hz), 7,30-7,77 (6H, m), 7,99 (IH, s),

8,53 (2H, d, J=7,0HZ)

Analyse:

Beregnet for C18<H>18C1N50: C 60,76, H 5,10, N 19 ,68

Funnet: C 60,95, H 5,04, N 19,56

MS : 355 (M<+>)

EKSEMPEL 35

2-(4-Metoksyfenyl)pyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazonhydroklorid (E- og Z-blanding)

smp. 233-236'C

IR (Nujol) : 1675, 1630, 1600 cm"<1>

NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 2,90 og 2,96 (total 6H, S), 3,85

(3H, s), 4,07 og 4,58 (total 2H, s), 7,00-7,33 (3H, m), 7,40-7,83(3H,m),8,17-9,00 (3H, m)

Analyse:

Beregnet for C19<H>2iN502"HC1: C 58,84, H 5,72, N 18,06

Funnet: C 59,20, H 5,56, N 17,91

EKSEMPEL 36

2-(3-Metoksyfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (E- og Z-blanding)

smp. 145-147"C

IR (Nujol) : 1660, 1625, 1605, 1575 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,25 og 2,35 (total 6H, s), 3,01

og 3,53 (total 2H, s), 3,87 (3H, s), 7,05-7,67 (6H,

m), 8,20-8,93 (3H, m)

Analyse:

Beregnet for C19H2iN502: C,64,94, H 6,02, N 19,93

Funnet: C 65,32, H 5,86, N 19,56

MS : 351 (M<+>)

EKSEMPEL 37

2-(3-Nitrofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (E- og Z-blanding)

smp. 202-206'C

IR (Nujol) : 1660, 1625 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,30 og 2,35 (total 6H, s), 3,05

og 3,47 (total 2H, s), 7,20 (IH, t, J=7,5Hz), 7,60 (IH, t, J=7,5HZ), 7,88 (IH, t, J=7,5Hz), 8,15-8,74

(5H, m), 8,94 (IH, d, J=7,5Hz)

Analyse:

Beregnet for C18<H>18<N>603: C 59,01, H 4,95, N 22,94

Funnet: C 58,91, H 4,74, N 22,95

EKSEMPEL 38

2-Isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd[2-(dimetylamino)acetyl]hydrazon (enkelt isomer)

smp. 140-141'C

IR (Nujol) : 1660, 1630, 1520 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,42 (6H, d, J=6Hz), 2,37 (6H, s),

3,13 (2H, s), 3,37 (IH, septet, J=6,0Hz), 6,85 (IH,

td, J=6,5Hz og 2,0Hz), 7,33 (IH, td, J=6,5Hz og 2.0HZ), 8,37 (IH, d, J=6,5HZ), 8,43 (IH, d, J=6,5Hz),

8,15 (IH, s), 10,00 (IH, bred s)

Analyse:

Beregnet for C15H2iN50: C 62,70, H 7,37, N 24,37 Funnet: C 62,71, H 7,16, N 24,13

Følgende forbindelser (eksemplene 39 til 55) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 22 .

EKSEMPEL 39

N,N-Dietyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (CHC13) : 1640, 1595, 1520 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 1,15 (6H, t, J=7Hz), 3,10-3,78 (4H, m), 6,56 (IH, d, J=16Hz), 6,86 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,22-7,90 (7H, m), 8,02 (IH, d, J=16Hz), 8,57 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for C20<H>21N3O'1/2H20: C 73,14, H 7,05, N 12,79 Funnet: C 73,68, H 6,52, N 12,75

MS : 319 (M<+>)

EKSEMPEL 40

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-metyl-piperidin (transisomer)

IR (CHC13) : 1640, 1590, 1515 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,27 (3H, d, J=6Hz), 1,42-1,97

(6H, bred), 2,80-3,25 (IH, m) , 4,00-4,85 (2H, m) , 6,66 (IH, d, J=16Hz), 6,87 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,21-7,83 (7H, m), 7,93 (IH, d, J=16Hz), 8,52 (IH, d,

J=7HZ)

Analyse:

Beregnet for C22H23<N>3O: C 76,49, H 6,71, N 12,16

Funnet: C 75,48, H 6,80, N 12,06

MS : 345 (M<+>)

EKSEMPEL 41

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-propyl-piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,88-1,97 (13H, m), 1,66-3,24 (IH,

bred), 3,70-5,20 (2H, bred), 6,72 (IH, d, J=16Hz), 6,92 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,23-7,88 (7H, m), 8,00

(IH, d, J=16HZ), 8,60 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>24<H>27N3O: C 77,18, H 7,29, N 11,25

Funnet: C 76,46, H 7,19, N 11,13

MS : 373 (M<+>)

EKSEMPEL 42

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-hydroksy-metylpiperidin (transisomer)

smp. 143-145'C

IR (Nujol) : 3320, 1635, 1575, 1500 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 1,64 ('6H, bred), 2,70-3,33 (IH,

bred), 3,33-4,33 (3H, m), 4,33-4,66 (IH, bred), 6,75 (IH, d, J=16Hz), 6,78 (IH, t, J=6Hz), 7,13-7,86 (7H, m), 7,94 (IH, d, J=16Hz), 8,45 (IH, d, J=6Hz)

MS : 361 (M<+>)

Analyse:

Beregnet for C22<H>23N3O2•1/2H20: C 71,33, H 6,25, N 11,34 Funnet: C 72,11, H 6,31, N 11,38

EKSEMPEL 43

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-4-(2-hydroksy-etyl) piper idin (transisomer)

smp. 89-93'C

IR (Nujol) : 3400, 1640, 1590, 1530, 1510 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,93-2,30 (7H, m), 2,47-3,28 (2H, m), 3,40 (2H, t, J=6HZ), 3,90-5,03 (2H, m), 6,70 (IH, d, J=15Hz), 6,90 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,22-7,80 (6H, m), 8,95 (IH, d, J=15HZ), 8,53 (IH, d, J=7Hz)

MS : 375 (M+)

Analyse:

Beregnet for C23<H>25<N>3O: C 73,58, H 6,71, N 11,19

Funnet: C 73,44, H 6,70, N 10,95

EKSEMPEL 44

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etoksy-karbonylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 1725, 1635, 1585, 1505 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,21 (3H, t, J=8Hz), 1,33-2,00 (6H, m), 2,00-2,50 (IH, m), 3,00-3,50 (IH, m), 4,25 (2H, q, J=8Hz), 5,25-5,60 (IH, m)

Analyse:

Beregnet for C24H25N3O3•C2H50: C 69,47, H 6,73, N 9,35 Funnet: C 69,42, H 6,70, N 9,59

MS : 403 (M<+>)

EKSEMPEL 45

1-[2-Metyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

smp. 133,5-134,5°C

IR (Nujol) : 1740, 1620, 1600, 1520 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,33-2,00 (8H, m) , 1,80 (3H, d, J=1HZ) , 2,70-3,33 (IH, m) , 3,96-4,66 (2H, m), 6,62 (IH, s), 6,85 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,13-7,70 (5H, m), 7,80-8,03 (2H, m), 8,57 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for C24<H>27<N>3O: C 77,18, H 7,29, N 11,25

Funnet: C 76,04, H 7,34, N 10,64

MS : 373 (M<+>)

EKSEMPEL 46

l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (transisomer)

smp. 158-159'C

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,45 (12H, s), 1,78 (6H, s), 6,46

(IH, d, J=15HZ), 6,72 (IH, t, J=7Hz), 7,08-7,80 (8H, m) , 8,48 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>25<H>29N3O: C 77,49, H 7,54, N 10,84

Funnet: C 77,75, H 7,49, N 10,74

EKSEMPEL 47

(2S)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-metoksymetylpyrrolidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1700, 1640, 1590, 1520 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,77-2,15 (4H, m), 3,33 (3H, s),

3,20-3,72 (2H, m), 4,00-4,60 (IH, bred), 6,90 (IH,

td, J=8Hz og 1Hz), 7,20-7,90 (8H, m), 8,02 (IH, d, J=16HZ), 8,57 (IH, d, J=8HZ) Analyse:

Beregnet for C23<H>25<N>3O2'H20: C 70,20, H 6,91, N 10,06 Funnet: C 70,05, H 6,69, N 9,93 MS : 375 (M<+>)

[a]!<6>»<8> = -70,44 (c=0,978, EtOH)

EKSEMPEL 48

l-[(2E,4E)-5-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2,4-pentadienoyl]-2-etylpiperidin

IR (Nujol) : 1620, 1580, 1500 CltT<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,88 (3H, t, J=6Hz), 1,10-2,00

(8H, m), 2,50-3,33 (IH, m), 3,66-5,00 (2H, m), 6,42 (IH, d, J=15Hz), 6,66-7,94 (11H, m) , 8,59 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for C25<H>27<N>30: C 77,89, H 7,06, N 10,90 Funnet: C 77,57, H 6,95, N 10,69

EKSEMPEL 49

(2R)-1-[3-[2-(3-Pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

smp. 137-139'C

IR (Nujol):3470, 1620, 1580 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,30-2,10 (6H, m), 2,60-3,20 (IH, m), 3,10-4,00 (2H, m), 3,90-4,40 (IH, m), 4,40-5,10 (IH, m), 6,62 (IH, d, J=16,0HZ), 6,87 (IH, t, J=7,5Hz), 7,28 (IH, t, J=7,5Hz), 7,38 (IH, t, J=7,5Hz), 7,58-8,05 (3H, m), 8,46 (IH, d, J=7,5Hz), 8,64 (IH, d, J=5,5HZ), 8,93 (IH, -S)

Analyse:

Beregnet for C22<H>24<N>4O2: C 70,19, H 6,43, N 14,88

Funnet: C 70,13, H 6,39, N 14,85

MS : 376 (M<+>)

EKSEMPEL 50

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)propionyl]-2-etylpiperidin

IR (Nujol) : 1620, 1520 CTlT1

NMR (CDCI3): & (ppm) = 0,60-1,00 (3H, m), 1,20-1,90 (7H,

m) , 2,27-2,83 (4H, m) , 3,10-3,67 (3H, m) , 4,40-4,64 (IH, m), 6,60-8,90 (8H, m), 8,47 (IH, d, J=7Hz) Analyse:

Beregnet for <C>23<H>27N3O: C 76,42, H 7,53, N 11,62

Funnet: C 74,94, H 6,98, N 11,22

MS : 361 (M<+>)

EKSEMPEL 51

N-Benzyl-N-metyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

smp. 118-119°C

IR (Nujol) : 1610, 1510 cm'<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 3,05 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,70

(IH, d, J=15HZ), 6,90 (IH, t, J=7HZ), 7,10-8,00 (12H, m), 8,08 (IH, d, J=15Hz), 8,54 (IH, d, J=8Hz)

Analyse:

Beregnet for C24H2iN3<0:> c 78,44, H 5,76, N 11,44

Funnet: C 78,01, H 5,91, N 11,36

MS : 367 (M<+>)

EKSEMPEL 52

3-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-3-azabicyklo-[3,2,2]nonan (transisomer)

smp. 113-115<*>0

IR (Nujol) : 1630, 1580, 1500 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,67 (8H, m), 1,92-2,23 (2H, m)

3,50-4,00 (4H, m), 6,83 (IH, d, J=15Hz), 6,90 (IH, t, J=7,5HZ), 7,23-7,93 (7H, m), 7,97 (IH, d, J=15Hz),

8,56 (IH, d, J=7,5Hz)

Analyse:

Beregnet for C24H25N3O: C 77,59, H 6,78, N 11,31

Funnet: C 77,57, H 6,96, N 11,32

MS : 371 (M<+>)

EKSEMPEL 53

7-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-7-azabicyklo-[2,2,l]heptan (transisomer)

smp. 155,5-156,5<*>C

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25-2,00 (8H, m), 4,00-4,90 (2H,

bred), 6,52 (IH, d, J=16Hz), 6,90 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,20-8,83 (7H, m), 7,95 (IH, d, J=16Hz), 8,56

(IH, d, J=7HZ)

Analyse:

Beregnet for C22H21N3O: C 76,94, H 6,16, N 12,24

Funnet: C 77,28, H 6,05, N 12,54

MS : 343 (M<+>)

EKSEMPEL 54

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]perhydro-lH-azepin 1/2 fumarat (transisomer)

smp. 146-147'C

IR (Nujol) : 1685, 1635, 1580, 1520 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 1,33-1,90 (8H, bred), 3,35-3,80 (4H, m), 6,65 (2H, s), 6,82 (IH, d, J=15Hz), 7,13 (IH, t, J=7HZ), 7,42-7,90 (7H, m), 8,12 (IH, d, J=8HZ), 8,90 (IH, d, J=7HZ), 12,30-13,20 (IH, bred)

Analyse:

Beregnet for C24<H>25<N>3O3•1/2H20: C 69,88, H 6,59, N 10,19 Funnet: C 70,39, H 6,01, N 9,99

MS : 345 (M<+>)

EKSEMPEL 55

1-[2-Brom-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 0,93 (3H, t, J=7,0Hz), 1,45-2,10 (8H, m), 2,42-3,37 (IH, m), 4,00-4,70 (2H, m), 6,87 (IH, td, J=7,0Hz og 2,0Hz), 7,67-7,95 (8H, m), 8,52 (IH, dd, J=6,5Hz og 1,0Hz)

MS : 437, 439 (M<+>)

EKSEMPEL 56

Tionylklorid (240 mg) ble dråpevis satt til en omrørt blanding av 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-karboksylsyre [forbindelse (I)] (320 mg) og N,N-dimetylformamid (én dråpe) i kloroform (10 ml), og derefter omrørt under tilbakeløpskjøling i 4 timer.

Efter avkjøling av blandingen ble kloroform avdampet i vakuum for å oppnå syreklorid av forbindelsen (I).

Trietylamin (338 mg) ble satt til en suspensjon av syrekloridet av forbindelsen (I) i metylenklorid (10 ml) under isavkjøling, og til denne suspensjon ble en oppløsning av 2-etylpiperidin i metylenklorid dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt under isavkjøling og fikk stå ved romtemperatur natten over.

Mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml) ble satt til blandingen og ekstrahert med kloroform (20 ml). Ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (8 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå 1-(2-fenylpyrazolo-tl ,5-a]pyridin-3-ylkarbonyl) -2-etylpiperidin (263 mg).

smp. 182-183'C

IR (Nujol) : 1630, 1600, 1520 cm"<1>

NMR (DMSC~d6): 5 (ppm) = 0,69 (3H, t, J=7,0Hz), 1,12-1,93 (8H, m), 2,73-3,17 (IH, m), 3,69-4,45 (2H, m) 7,07 (IH, td, J=7,0Hz og 2,0Hz), 7,29-8,00 (7H, m), 8,86 (IH, dd, J=7,0Hz og 1,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C2iH23<N>3<0:> C 75,65, H 6,95, N 12,60

Funnet: C 75,75, H 7,01, N 12,66

EKSEMPEL 57

En blanding av kaliumhydroksyd (0,5 g) og l-[2-brom-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (1,0 g) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i halvannen time.

Etanol ble avdampet i vakuum og mettet vandig natriumklorid-oppløsning (20 ml) ble satt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå l-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)propioloyl]-2-etylpiperidin (0,71 g) som en olje.

IR (film) : 2180, 1600, 1510 cm-<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,85 (3H, t, J=7,0Hz), 1,30-2,00 (8H, m), 2,40-3,43 (IH, m), 4,15-4,85 (2H, m), 6,90 (IH, td, J=7,0Hz og 2,0Hz), 7,17-8,33 (7H, m), 8,50 (IH, d, J=7,0Hz)

MS : 357 (M<+>)

EKSEMPEL 58

Lindler-katalysator (21 mg) og kinolin (0,2 ml) ble satt til en oppløsning av l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-propioloyl]-2-etylpiperidin (410 mg) i etylacetat (10 ml). Blandingen ble rystet med hydrogen.

Katalysatoren ble frafiltrert, og etylacetat ble avdampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en blanding av n-heksan og kloroform (1:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (cisisomer) (156,3 mg) som en olje.

IR (film) : 1630, 1600, 1520 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,80 (3H, t, J=7,0Hz), 1,10-2,00 (8H, m), 2,30-3,20 (IH, m), 3,70-4,83 (2H, m), 6,17 (IH, d, J=12,5HZ), 6,57-8,03 (9H, m), 8,48 (IH, dd, J=7,0Hz og 1,0Hz)

EKSEMPEL 59

Trietylfosfonoacetat (14,56 g) ble dråpevis satt til en suspensjon av natriumhydrid (60%, 2,60 g) i tetrahydrofuran (100 ml) under isavkjøling. Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble 2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (11,10 g) satt til blandingen og derefter omrørt ved romtemperatur i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum for å oppnå etyl-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer) (12,60 g) .

smp. 130-131'C

IR (Nujol) : 1690, 1615, 1510 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) - 1,30 (3H, t, J=6,0Hz), 4,27 (2H,

Følgende forbindelser (eksemplene 60 og 61) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 59.

EKSEMPEL 60

Etyl-3-[2-(3-pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akrylat (transisomer)

smp. 142-146'C

IR (Nujol) : 1690, 1620 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,15 (3H, t, J=7,5HZ), 4,08 (2H, q, J=7,5HZ), 6,10 (IH, d, J=16,0Hz), 6,74 (IH, t, J=7,5HZ), 7,03-7,40 (2H, m), 7,57-7,94 (3H, m), 7,78 (IH, S), 7,57-7,94 (3H, m), 8,35 (IH, d, J=7,5Hz), 8,52 (IH, d, J=4,5Hz)

EKSEMPEL 61

Etyl-(2E.4E)-5-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2,4-pentadlenoat

smp. 123,5-125,5<*>C

IR (Nujol) : 1705, 1605, 1500, 1260, 1235 cm"<1>

NMR (CDC13): 8 (ppm) = 1,30 (3H, t, J=6Hz), 4,23 (2H, q,

J=6Hz), 5,89 (IH, d, J=15Hz), 6,98 (IH, d, J=15Hz), 6,60-6,97 (IH, m), 7,23-7,90 (9H, m), 8,55 (IH, d, J=8Hz)

Analyse:

Beregnet for C2o<H>i8<N>202: C 75,45, H 5,70, N 8,80

Funnet: C 75,87, H 5,57, N 8,90

MS : 318 (M<+>)

EKSEMPEL 62

Natriumhydrid (60%, 110 mg) ble satt til en opplesning av l-(2-dietoksyfosforylacetyl)-2-etylpiperidin (0,80 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ved 7<*>C i en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 4-metyl-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (0,50 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble dråpevis satt til ovennevnte oppløsning ved 10<*>C og derefter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ble mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml) satt til residuet og ekstrahert med etylacetat (20 ml x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå l-[3-(4-metyl-2-fenyl-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (788 mg) som en olje.

IR (film) : 1630, 1580, 1540 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) - 0,71 (3H, t, J=7,0Hz), 1,24-2,05

(8H, m), 2,79 (3H, s), 6,29 (IH, d, J=16,0Hz), 6,74, (IH, t, J=7,0HZ), 7,05 (IH, d, J=7,0Hz), 7,24-7,93 (5H, m), 8,24 (IH, d,

J=16,0Hz), 8,38 (IH, d, J=7,0Hz)

MS : 373 (M<+>)

EKSEMPEL 63

1-[3-(4-Metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) ble omdannet til l-[3-(4-metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer) ifølge konvensjonell fremgangsmåte.

smp. 124-126'C

IR (Nujol) : 1685, 1620, 1530 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 0,62 (3H, t, J=7,0Hz), 1,06-1,90

(8H, m), 3,43-4,43 (2H, m), 6,24(1H, d, J=16,0Hz), 6,67 (IH, s), 6,94 (IH, t, J=7,0Hz), 7,24 (IH, t, J=7,0HZ), 7,45-7,87 (5H, m), 8,05 (IH, d, J=16,0Hz), 8,67 (IH, d, J=7,5Hz)

Analyse:

Beregnet for C24H27<N>30'1/2C4H404: C 72,54, H 6,56, N 9,76 Funnet: C 71,65, H 6,43, N 9,52

Følgende forbindelser (eksemplene 64 til 79) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 62 og/eller eksempel 63.

EKSEMPEL 64

1-[3-(5-Metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

smp. 139-141'C

IR (Nujol) : 1705, 1640 cm-<1>

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 0,82 (3H, t, J=7,0Hz), 1,14-2,23 (8H, m), 2,50 (3H, s), 2,62-3,38 (IH, m), 4,07-4,70 (2H, m), 6,67 (IH, s), 6,88-7,20 (2H, m), 7,48-8,14 (7H, m), 8,81 (IH, d, J=7,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C24H27<N>30-1/2C4H404: C 68,69, H 6,38, N 8,58 Funnet: C 68,81, H 6,37, N 8,58

EKSEMPEL 65

1-[3-(7-Metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

smp. 95-97<*>C

IR (Nujol) : 1620, 1570, 1535, 1505 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) ■ 0,87 (3H, t, J=7,0Hz), 1,23-2,00

(8H, m), 2,80 (3H, S), 2,72-3,20 (IH, m), 3,83-4,67 (2H, m), 6,68 (IH, d, J=16,0HZ), 6,77 (IH, d, J=7,0HZ), 7,20 (IH, d, J=8,0Hz), 7,37-7,83 (6H, m) , 8,00 (IH, d, J=16,0Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>24H27N3O: C 77,18, H 7,29, N 11,25

Funnet: c 77,15, H 7,18, N 11,14

EKSEMPEL 66

1-[3-[2-(3-Metoksyfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

smp. 115-118'C

IR (Nujol) : 1635, 1605, 1575 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 0,80 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,90

(8H, m), 2,60-3,10 (IH, m), 3,85 (3H, s), 3,90-4,60 (2H, m), 6,90 (IH, d, J=1,0HZ), 7,05-7,62 (6H, m), 7,76 (IH, d, J=16,0HZ), 8.14 (IH, d, J=9,0Hz), 8,87 (IH, d, J=7,5HZ)

Analyse:

Beregnet for C24H27<N>302: C 74,01, H 6,99, N 10,79

Funnet: C 73,98, H 6,88, N 10,76

EKSEMPEL 67

1-[3-[2-(4-Metoksyfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) IR (CHC13) : 1625, 1610, 1575 cm"<1 >NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,77 (3H, t, J=7,0Hz), 1,00-1,90 (8H, m), 2,50-3,20 (IH, m), 3,82 (3H, s), 3,60-4,75 (2H, m), 6,57-8,06 (7H, m), 8,50 (IH, d, J=7Hz) Analyse: Beregnet for C24H27<N>30-1/4H20: C 74,01, H 6,99, N 10,79 Funnet: C 73,09, H 6,98, N 10,47

MS : 389 (M<+>)

EKSEMPEL 68

1-[3-[2-(2-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 1635, 1580, 1515 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,78 (3H, t, J=7,0Hz), 1,22-1,93

(8H, m), 2,51-3,23 (IH, m), 3,50-4,72 (2H, m), 6,65 (IH, d, J=16,0HZ), 6,77-7,93 (8H, m), 8,53 (IH, d, J=7,0Hz)

MS : 393 (M<+>)

EKSEMPEL 69

l-[3-[2-(4-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

smp. 136-140'C

IR (Nujol) : 1705, 1635, 1550, 1510 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) =0,80 (3H, t, J=7,0Hz), 1,30-1,90

(8H, m), 2,70-3,20 (IH, m), 3,93-4,67 (2H, m), 6,57-7,96 (8H, m), 8,15 (IH, d, J=8,0Hz), 8,84 (IH, d,

J=7,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C23<H>24C1N30-1/2C4H404:C 66,44, H 5,80, N 9,30 Funnet: C 66,30, H 5,65, N 9,35

MS : 392 (M<+>)

EKSEMPEL 70

1-[3-[2-(3-Nitrofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

smp. 156-158'C

IR (Nujol) : 1710, 1635 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 0,74 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80

(8H, m) , 2,60-3,20 (IH, m), 4,00-4,60 (2H, m), 6,65 (IH, S), 6,94 (IH, d, J=16,0HZ), 7,13 (IH, t, J=7,5HZ), 7,55 (IH, t, J=7,5Hz), 7,70 (IH, d, J=16,0HZ), 7,85 (IH, t, J=7,5HZ), 8,12 (2H, d, J=9,0HZ), 8,35 (IH, d, J=9,0HZ), 8,45 (IH, s), 8,28 (IH, d, J=7,5HZ)

Analyse:

Beregnet for C23<H>24N4O3•1/2C4H404:C 64,92, H 5,67, N 12,11 Funnet: C 65,16, H 5,65, N 12,22

EKSEMPEL 71

1-[3-[2-(4-Nitrofenyl)pyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

smp. 170-171'C

IR (Nujol) : 1635, 1575, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,82 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80

(8H, m), 2,51-3,10 (IH, m), 3,70-4,70 (2H, m), 6,73 (IH, d, J=16,0HZ), 6,90 (IH, t, J=7,5Hz), 7,33 (IH, t, J=7,5HZ), 7,78 (IH, d, J=7,5Hz), 7,88 (IH, d, J=16,0Hz), 7,90 (2H, d, J=9,0Hz), 8,33 (2H, d, J=9,0HZ), 8,51 (IH, d, J=7,5HZ)

Analyse:

Beregnet for C23<H>24N403: C 68,30, H 5,98, N 13,85

Funnet: C 68,33, H 5,96, N 13,71

EKSEMPEL 72

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)isokrotonoyl]-2-etylpiperidin

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,50-1,10 (3H, m), 1,08-2,30 (11H,

m), 2,33-3,36 (IH, m), 3,36-4,20 (IH, m), 4,20-5,06 (IH, m) , 6,14 (IH, s) , 6,80 (IH, td, J=7Hz og 1Hz) ,

7,07-8,00 (8H, m), 8,50 (IH, d, J=7Hz)

MS : 373 (M<+>)

EKSEMPEL 73

1-[3-(7-Metoksy-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

smp. 122-123'C

IR (Nujol) : 1630, 1580, 1540, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,83 (3H, t, J=7,0Hz), 1,25-2,02

(8H, m), 2,57-3,15 (2H, m), 3,95-4,60 (2H, m), 4,15

(3H, s), 6,22 (IH, dd, J=6,0Hz og 3,0Hz), 6,60 (IH,

d, J=16,0Hz), 7,26-8,12 (8H, m)

Analyse:

Beregnet for C24H27<N>3O2: C 74,01, H 6,99, N 10,79 Funnet: C 74,15, H 6 ,96 , N 10 ,83

EKSEMPEL 74

1-[3-(4-Klor-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

smp. 132-133°C

IR (Nujol) : 1680, 1620 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 0,60 (3H, t, J=7,0Hz), 1,0-1,80

(8H, m), 6,25 (IH, d, J=16,0Hz), 6,67 (IH, s), 7,05 (IH, t, J=7,0HZ), 7,43-7,93 (6H, m), 8,17 (IH, d, J=16,0HZ), 9,82 (IH, d, J=7,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C23<H>24C1N30-1/2C4H404:C 66,44, H 5,80, N 9,30 Funnet: C 65,97, H 5,75, N 9,03

EKSEMPEL 75

1-[3-(6-Klor-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 1630, 1580, 1505 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 0,83 (3H, t, J=7,0Hz), 1,37-1,87 (8H, m), 6,67 (IH, d, J=16,0Hz), 7,15-8,05 (8H, m), 8,53 (IH, bred s)

MS : 393 (M<+>)

EKSEMPEL 76

1-[3-[2-(2-Pyridyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

smp. 131-133'C

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,89 (3H, t, J=7,0Hz), 1,50-1,80

(8H, m), 2,80-3,20 (IH, m), 3,90-4,70 (2H, m), 6,88 (IH, d, J=7,0HZ), 6,97 (IH, d, J=16,0Hz), 7,20-7,43 (2H, m), 7,70-8,12 (3H, m), 8,36 (IH, d, J=16,0Hz), 8,51 (IH, d, J=7,0Hz), 8,80 (IH, d, J=6,0Hz)

Analyse:

Beregnet for C22<H>24<N>4O: C 73,31, H 6,71, N 15,54 Funnet: C 73,50, H 6,55, N 15,50

EKSEMPEL 77

(2S)-1-[3-[2-(3-Pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,82 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,90 (8H, m), 2,50-3,20 (IH, m), 3,60-4,90 (2H, m), 6,65 (IH, d, J=16,0HZ), 6,86 (IH, t, J=7,5Hz), 7,23 (IH, t, J=5,0HZ), 7,37 (IH, t, J=7,5Hz), 7,73 (IH, d, J=7,5Hz), 7,84 (IH, d, J=16,0Hz), 8,00 (IH, d, J=6,0HZ), 8,49 (IH, d, J=7,5Hz), 8,63 (IH, d, J=5,0Hz), 8,95 (IH, S)

MS : 360 (M<+>)

EKSEMPEL 78

(2S)-l-[3-[2-(3-Pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

smp. 106-109'C

IR (Nujol) : 1700, 1635, 1580, 1560 cm"<1>

NMR (CDCl3-DMSO-d6): S (ppm) =0,85 (3H, t, J=7,5Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 2,40-3,20 (IH, m), 3,70-4,80 (2H, m), 6,72 (IH, d, J=16,0Hz), 6,77 (2H, s), 6,91 (IH, t, J=7,5Hz), 7,35 (IH, t, J=7,5HZ), 7,24-7,55 (2H, m), 7,80 (IH, d, J=7,5HZ), 7,83 (IH, d, J=16,0Hz), 8,04 (IH, d, J=7,5Hz), 8,53 (IH, d, J=7,5Hz), 8,66 (IH, d, J=5,0HZ), 8,95 (IH, s)

Analyse:

Beregnet for C22H24<N>40-1/2C4H404:C 65,53, H 5,92, N 11,78 Funnet: C,64,43, H 5,98, N 11,50

EKSEMPEL 79

1-[3-(2-Isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

smp. 36- 38<*>C

IR (Nujol) : 1620 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) =0,95 (3H, t, J=7,0Hz), 1,45 (6H,

d, J=7,0HZ), 1,46-2,30 (8H, m) , 2,77-3,37 (2H, m) , 3,57 (IH, septet, J=7,0Hz), 4,25-4,97 (2H, m), 6,82 (IH, d, J=16,0HZ), 6,73-7,07 (IH, m), 7,38 (lH.td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,80 (IH, dd, J=7,0Hz og 1,0Hz), 8,05 (IH, d, J=16,0Hz) , 8,55 (IH, dd, J=7,0Hz og 1,0Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>20H27N3O: C 73,81, H 8,36, N 12,91 Funnet: C 72,53, H 8,19, N 12,56

EKSEMPEL 80

l-(2-Dietoksyfosforylacetyl)-2-etylpiperidin (0,80 g) ble dråpevis satt til en suspensjon av natriumhydrid (60%, 0,17 g)

i tetrahydrofuran (3 ml) ved 25 til 31'C under nitrogenatmosfære og derefter ble 2-(3-klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (0,80 g) satt porsjonsvis til blandingen.

Efter omrøring ved 25-31<*>C i 2 timer ble tetrahydrofuran avdampet i vakuum. Vann ble satt til residuet og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vandig kaliumkarbonat-oppløsning (x 2) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (x 2), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.

Residuet ble kromatografert på silikagel (22 g) med en blanding av metylenklorid og etylacetat (10:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå krystaller av l-[3-[2-(3-klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (0,37 g).

smp. 100-104"C

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) » 0,86 (3H, t, J=8,0Hz), 1,30-1,90

(8H, m), 2,60-3,20 (IH, m), 3,80-4,70 (2H, m), 6,65

(IH, d, J=16,0HZ), 6,85 (IH, t, J=7,5Hz), 7,15-7,75 (6H, in) , 7,88 (IH, d,

J=16,0Hz), 8,43 (IH, d, J=7,5Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>23H24CIN3O: C 70,13, H 6,14, N 10,68 Funnet: C 70,37, H 5,97, N 10,81

MS : 393 (M<+>)

EKSEMPEL 81

En oppløsning av 1-(2-dietoksyfosforylacetyl)-2-etylpiperidin (0,99 g) i tetrahydrofuran (1,8 ml) ble dråpevis satt til en suspensjon av natriumhydrid (60%, 0,14 g) i tetrahydrofuran (4,5 ml) ved 23-25<*>C. Efter omrøring ved 24"C i 30 minutter ble 2-(4-pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (0,63 g) satt til blandingen og derefter omrørt ved romtemperatur i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble hellet i vandig kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat (x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (25 g) med en blanding av kloroform og metanol (100:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå krystaller. Denne ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (1:1) for å oppnå l-[3-[2-(4-pyridyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

(0,38 g).

smp. 150-153<*>C

IR (Nujol) : 1640, 1605 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) - 0,77 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80

(8H, m), 2,50-3,20 (IH, m), 3,60-4,80 (2H, m), 6,65 (IH, d, J=16,0HZ), 6,85 (IH, t, J=7,5Hz), 7,26 (IH, t, J=7,5HZ), 7,33-7,97 (3H, m), 7,85 (IH, d, J=16,0Hz),

8,45 (IH, d, J=7,5HZ), 8,67 (IH, d, J=5,0Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>22H24N4O: C 73,31, H 6,71, N 15,54

Funnet: C 73,65, H 6,77, N 15,39

Følgende forbindelser (eksemplene 82 og 83) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 8.

EKSEMPEL 82

3-[2-(3-Pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akrylsyre (transisomer)

smp. 251-252'C

IR (Nujol) : 1680, 1620, 1600 cm"<1>

NMR (CF3COOH): S (ppm) = 6,47 (IH, d, J=15,0Hz), 7,25

(IH, t, J=6,5HZ), 7,60-8,22 (4H, m), 8,70-9,15 (4H, m)

EKSEMPEL 83

(2E,4E)-5-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensyre

smp. 230-230, 5' C

IR (Nujol) : 1690, 1605, 1510 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 5,92 (IH, d, J=15Hz), 6,93-7,87

(10H, m), 8,13 (IH, d, J=8Hz), 8,83 (IH, d, J=8Hz) MS : 290 (M<+>)

EKSEMPEL 84

3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (transisomer) ble oppnådd fra etyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 8.

De fysiske data var identiske med de data for forbindelsen oppnådd i eksempel 8.

EKSEMPEL 85

2-Metyl-3-(2-fenylpyrazolo[l, 5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (transisomer) ble oppnådd fra 2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd på lignende måte som beskrevet i eksemplene 7 og 8.

smp. 215-216'C

IR (Nujol) : 1700, 1630, 1520 cm-<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 1,80 (3H, s), 7,06 (IH, td,

J=7Hz og 1Hz) , 7,33-7,90 (8H, m) , 8,86 (IH, d, J=7Hz) MS : 278 (M<+>)

EKSEMPEL 86

En oppløsning av brom (1,65 g) i kloroform (5 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av metyl-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer) (1,65 g) i kloroform (25 ml) ved 5-10<*>C.

Efter omrøring ved romtemperatur i 2 timer og 40 minutter ble kloroform avdampet i vakuum. 95% EtOH (15 ml) og kaliumhydroksyd (1,50 g) ble satt til residuet, og derefter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer.

Etanol ble avdampet i vakuum, og residuet ble oppløst i IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble gjort surt med 5% saltsyre. De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og metanol for å oppnå krystaller av 2-brom-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (1,29 g).

smp. 172-178'C (dec.)

IR (Nujol) : 1685, 1605 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): S (ppm) » 7,11 (IH, td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,37-7,93 (7H, m), 8,38 (IH, s), 8,87 (IH, d, J=7,0HZ)

Analyse:

Beregnet for C16<H>1i<B>rN202: C 56,00, H 3,21, N 8,17

Funnet: C 58,35, H 3,90, N 7,76

EKSEMPEL 87

Tionylklorid (0,38 ml) ble dråpevis satt til en omrørt blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (transisomer) (1,06 g) og N,N-dimetylformamid (2 dråper) i metylenklorid (6 ml) under isavkjøling. Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble n-butanol dråpevis satt til den omrørte blanding under isavkjøling. Efter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter ble reaksjonsblandingen hellet i isvann (20 ml), gjort basisk (pH 12) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet.

Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter-n-heksan for å oppnå n-butyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer) (1,08 g).

smp. 80-82<*>C

IR (Nujol) : 1690, 1620, 1510 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,27-1,96 (4H, m), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,33 (IH, d, J=15Hz), 6,97 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,25-7,97 (7H, m), 8,00 (IH, d, J=15HZ), 8,60 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for C2o<H>20<N>2°2: c 74.98, H 6,29, N 8,74

Funnet: C 75,11, H 6,32, N 8,69

EKSEMPEL 88

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-hydroksy-metylpiperidin (transisomer) (0,30 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tetrahydrofuran (2 ml) og natriumhydrid (62,8%, 0,04 g) under isavkjøling. Efter 30 minutter ble en oppløsning av metyljodid (0,14 g) i tetrahydrofuran (2 ml) satt til den omrørte oppløsning ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, derefter hellet i vann (20 ml), ekstrahert med kloroform (20 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet

i vakuum for å oppnå l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-metoksymetylpiperidin (transisomer) (0,30 g) som en olje.

IR (Nujol) : 1640, 1590, 1510, 1440, 1415 cm<*1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,15-1,80 (6H, m), 2,35-3,20 (IH, bred), 3,40 (3H, s), 3,90-4,80 (2H, bred), 6,70 (IH, d, J=16Hz), 6,78 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,00-7,77 (7H, m), 7,85 (IH, d, J=16Hz), 8,45 (IH, d, J=7Hz)

MS : 375 (M<+>)

EKSEMPEL 89

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-metoksy-etyl) piperidin (transisomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 88.

smp. 139-140°C

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,40-2,20 (9H, m), 2,30-3,10 (IH, m), 3,30 (3H, S). 3,95-5,05 (2H, m), 6,75-8,18 (10H, m) , 8,55 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>24H27N3O2: C 74,01, H 6,99, N 10,79

Funnet: C 73,79, H 6,51, N 10,69

MS : 389 (M<+>)

EKSEMPEL 90

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-hydroksy-metylpiperidin (transisomer) (0,50 g) ble satt til en omrørt oppløsning av eddiksyreanhydrid (0,16 g) i pyridin (5 ml) ved romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, vasket med IN vandig natriumhydroksyd oppløsning, vann og mettet vandig natriumklorid-oppløsning og derefter tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (50 g) med en blanding av kloroform og aceton (20:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå l-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-acetoksymetylpiperidin (transisomer) (0,35 g) som en olje.

IR (CHC13) : 1740, 1640, 1590 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,30-2,00 (8H, bred), 2,02 (3H, S) , 2,65-3,15 (IH, m) , 3,90-4,90 (2H, m) , 6,73 (IH, d, J=18HZ), 6,94 (IH, dd, J=7,5Hz og 1,5Hz), 7,23-7,85 (7H, m), 7,97 (IH, d, J=18Hz), 8,53 (IH, d, J=7,5HZ)

MS : 403 (M<+>)

EKSEMPEL 91

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-acetoksy-etyl)piperidin (transisomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 90.

IR (CHC13) : 1725, 1635, 1585, 1515 cm'<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,00-2,36 (7H, m), 1,90 (3H, s), 2,48-3,30 (IH, bred), 4,02 (2H, t, J=6Hz), 4,4-5,0 (IH, bred), 6,65 (IH, d, J=16Hz), 6,83 (IH, td, J=6Hz og 1Hz), 7,18-7,80 (7H, m), 7,92 (IH, d, J=16Hz), 8,50 (IH, d, J=6Hz)

Analyse:

Beregnet for C25H27<N>3O3<*>1/2H20:C 70,40, H 6,85, N 9,85

Funnet: C 70,96, H 6,59, N 9,71

MS : 417 (M<+>)

EKSEMPEL 92

En blanding av l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-etoksykarbonylpiperidin (transisomer) (0,50 g) og IN vandig natriumhydroksyd oppløsning (5 ml) i metanol (5 ml) ble tilbakeløpskjølt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet for å fjerne metanol, nøytralisert med 10% saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå l-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]piperidin-2-karboksylsyre (transisomer) (0,26 g) som en olje.

IR (Nujol) : 3350, 1750, 1630, 1560, 1510 cm"<1>

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 1,07 (3H, t, J=7Hz), 1,20-1,85

(6H, bred), 2,00-2,45 (IH, bred), 3,47 (2H, q, J=7Hz), 3,90-4,75 (IH, bred), 4,75-5,30 (IH, m), 6,93 (IH, d, J=15HZ), 7,12 (IH, t, J=7Hz), 7,35-8,00 (7H, m) , 8,18 (IH, d, J=7Hz) , 8,80 (IH, d, J=7Hz)

Analyse:

Beregnet for C22<H>21N3O3'H20: C 67,16, H 5,89, N 10,68

Funnet: C 66,59, H 6,01, N 9,94

MS : 375 (M<+>)

EKSEMPEL 93

En oppløsning av 1-[3-[2-(3-nitrofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (2,00 g) i etanol (10 ml) ble dråpevis satt til omrørt blanding av jernpulver (0,83 g) og ammoniumklorid (0,08 g) i etanol (20 ml) og vann (10 ml) ved 45<*>C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 69<*>C i 3 timer og 20 minutter.

Uoppløselige uorganiske materialer ble frafiltrert, og opp-løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (1:1) for å

oppnå krystaller av l-[3-[2-(3-aminofenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (1,36 g).

smp. 150-151'C

IR (Nujol) : 3410, 3340, 3240, 1635, 1605 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,82 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,50-3,50 (2H, m), 3,80-4,70 (2H, m), 6,60-7,40 (7H, m), 7,74 (IH, d, J=9,0Hz), 7,93 (IH, d, J=16,0HZ), 8,49, (IH, d, J=7,5Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>23H26N40: C 73,77, H 7,00, N 14,96

Funnet: C 73,37, H 6,87, N 14,80

MS : 374 (M<+>)

EKSEMPEL 94

1-[3-[2-(4-Aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 93.

IR (Nujol) : 3335, 3220, 1635, 1605, 1580 cm"<1>

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 0,85 (3H, t, J=7,5Hz), 1,30-1,90

(8H, m), 2,50-3,10 (IH, m), 3,83 (IH, bred s), 3,90-4,70 (2H, m), 6,60-6,90 (3H, m), 7,25 (IH, t, J=7,5Hz), 7,42-7,80 (3H, m), 7,95 (IH, d, J=16,0Hz), 8,48 (IH, d, J=7,5HZ)

Analyse:

Beregnet for C23<H>26<N>4O: C 73,77, H 7,00, N 14,96 Funnet: C 72,87, H 7,35, N 14,69

MS : 374 (M<+>)

EKSEMPEL 95

En blanding av 1-[3-[2-(3-aminofenyl)pyrazolo[1, 5-a]-pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (0,80 g) og eddiksyreanhydrid (0,21 ml) i toluen (8 ml) ble oppvarmet ved 75-80'C i 45 minutter.

Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Vann ble satt til residuet og ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum for å oppnå krystaller av 1-[3-[2-(3-acetamidofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (0,33 g).

smp. 225-231<*>C

IR (Nujol) : 3380, 1685, 1635 cm"<1>

NMR (CDC13:DMS0=1:1): 5 (ppm) = 0,80 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,90 (8H, m), 2,05 (3H, s), 2,60-3,20 (IH, m), 3,90-4,60 (2H, m), 6,80 (IH, d, J=16,0HZ), 7,02 (IH, t, J=7,5Hz), 7,20-7,56 (3H, m), 7,60-8,10 (4H, m), 8,67 (IH, d, J=7,5Hz), 10,00 (IH, s)

Analyse:

Beregnet for C25<H>28<N>4O2: C 72 ,09, H 6,78, N 13 ,45

Funnet: C 71,49, H 6,48, N 13,33

EKSEMPEL 96

1- [3-[2-(4-Acetamidofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2- etylpiperidin (transisomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 95.

IR (Nujol) : 3250, 1685, 1635, 1595 cm"<1>

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 0,73 (3H, t, J=7,5Hz), 1,10-1,80 (8H, m), 2,03 (3H, s), 2,60-3,10 (IH, m), 3,20-4,60 (2H, m), 6,70-7,90 (8H, m), 8,09 (IH, d, J=9,0Hz)

MS : 416 (M<+>)

EKSEMPEL 97

Metansulfonylklorid (0,59 g) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av l-[3-[2-(3-aminofenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (1,20 g) og trietylamin (0,52 g) i metylenklorid (7,2 ml) under isavkjøling.

Efter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med vann og én gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (22 g) med kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå krystaller av l-[3-[2-(3-metansulfonamido-fenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (0,36 g).

smp. 188-190'C

IR (Nujol) : 3080, 1635, 1610 cm"<1>

NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) = 0,75 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,60-3,20 (IH, m), 3,06 (3H, s), 3,90-4,70 (2H, m), 6,92 (IH, d, J=16,0Hz), 7,10 (IH, t, J=7,5HZ), 7,17-7,66 (5H, m), 7,73 (IH, d, J=16,0Hz), 8,12 (IH, d, J=9,0HZ), 8,87 (IH, d, J=7,5Hz), 10,01 (IH, s)

Analyse:

Beregnet for C24H28N4O3S: C.63,69, H 6,24, N 12,38

Funnet: C 63,52, H 6,44, N 12,29

MS : 452 (M<+>)

EKSEMPEL 98

Metylklorformiat (0,40 g) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av l-[3-[2-(3-aminofenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (1,20 g) og trietylamin (0,44 g) i metylenklorid (7,2 ml) under isavkjøling. Efter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vandig kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum for å oppnå krystaller av l-[3-[2-(3-metoksykarbonylaminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (0,31 g).

smp. 143-145'C

IR (Nujol) : 3260, 1725, 1640 cm"<1>

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 0,73 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,60-3,10 (IH, m), 3,65 (3H, s), 3,80-4,60 (2H, m), 6,85 (IH, d, J=16,0Hz), 7,08 (IH, t, J=7,5HZ), 7,30 (IH, d, J=7,5HZ). 7,33-7,70 (4H, m) , 7,80 (IH, d, J=2,0Hz), 8,10 (IH, d, J=9,0Hz), 8,80 (IH, d, J=7,5Hz), 9,84 (IH, s)

Analyse:

Beregnet for C25<H>28<N>403: C 69,42, H 6,52, N 12,95

Funnet: C 69,18, H 6,57, N 12,87

MS : 432 (M<+>)

EKSEMPEL 99

En oppløsning av metyljodid (0,84 g) i N,N-dimetylformamid

(2 ml) ble dråpevis satt til en omrørt blanding av l-[3-[2-(3-aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (1,50 g) og pulverisert kaliumkarbonat (0,28 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur. Efter omrøring

ved romtemperatur i 2 timer og 50 minutter ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (36 g) med en blanding av metylenklorid og acetonitril (5:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende store mengder produkt ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå krystaller av l-[3-[2-(3-metylaminofenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer) (0,21 g).

smp. 135-141'C

IR (Nujol) : 3500, 1635, 1580, 1510 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,78 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,84 (3H, s), 2,60-3,20 (IH, m), 3,70-4,70 (2H, m) , 6,68 (IH, d, J=16,0Hz), 6,68-7,08 (4H, m) , 7,27 (2H, t, J=7,5HZ), 7,72 (IH, d, J=9,0Hz), 7,94 (IH, d, J=16,0Hz), 8,49 (IH, d, J=7,5Hz)

Analyse:

Beregnet for <C>24<H>28N40: C 74,20, H 7,26, N 14,42

Funnet: C 74,07, H 7,45, N 14,30

Fraksjonene inneholdende mindre mengder produkt ble samlet og inndampet i vakuum for å oppnå krystaller av 1-[3-[2-(3-dimety-laminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)(0,18 g).

smp. 180-184'C

IR (Nujol) : 1640, 1600 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,82 (3H, t, J=7,5Hz), 2,60-3,10 (IH, m), 3,70-4,60 (2H, m), 6,67 (IH, d, J=16,0Hz), 6,75-7,12 (4H, m), 7,28 (IH, t, J=7,5Hz), 7,78 (IH, d, J=9,0HZ), 7,95 (IH, d, J=16,0HZ), 8,53 (IH, d, J=7,5HZ)

Analyse:

Beregnet for C25<H>30<N>4O: C 74,60, H 7,51, N 13,92

Funnet: C 74,18, H 6,87, N 14,20

MS : 402 (M<+>)

Følgende forbindelser (eksemplene 100 til 131) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 22.

EKSEMPEL 100

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (cisisomer)

IR (film) : 1630, 1600, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 101

1-[3-(4-Metyl-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 1630, 1580, 1540 cm-<1>

EKSEMPEL 102

IR (Nujol) : 1705, 1640 cm"<1>

EKSEMPEL 103

IR (Nujol) : 1620, 1570, 1535, 1505 cm"<1>

EKSEMPEL 104

IR (Nujol) : 1635, 1605, 1575 cm"<1>

EKSEMPEL 105

1-[3-[2-(4-Metoksyfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (CHC13) : 1625, 1610, 1575 cm"<1>

EKSEMPEL 106

IR (film) : 1635, 1580, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 107

1-[3-(2-(4-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

IR (Nujol) : 1705, 1635, 1550, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 108

IR (Nujol) : 1710, 1635 cm"<1>

EKSEMPEL 109

1-[3-[2-(4-Nitrofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1635, 1575, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 110

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)isokrotonoyl]-2-etylpiperidin

MS : 373 (M<+>)

EKSEMPEL 111

IR (Nujol) : 1630, 1580, 1540, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 112

IR (Nujol) : 1680, 1620 cm"<1>

EKSEMPEL 113

IR (film) : 1630, 1580, 1505 cm"<1>

EKSEMPEL 114

1-[3-[2-(2-Pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 115

MS : 360 (M<+>)

EKSEMPEL 116

IR (Nujol) : 1620 cm"<1>

EKSEMPEL 117

1-[3-[2-(3-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 118

1-[3-[2-(4-Pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1605 cm"<1>

EKSEMPEL 119

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-metoksy-metylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1590, 1510, 1440, 1415 cm"<1>

EKSEMPEL 120

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-metoksy-etyl) piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 121

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-y1)akryloyl]-2-acetoksy-metylpiperidin (transisomer)

IR (CHC13) : 1740, 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 122

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-acetoksy-etyl)piperidin (transisomer)

IR (CHCI3) : 1725, 1635, 1585, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 123

l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]piperidin-2-karboksylsyre (transisomer)

IR (Nujol) : 3350, 1750, 1630, 1560, 1510 cm'<1>

EKSEMPEL 124

1-[3-[2-(3-Aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3410, 3340, 3240, 1635, 1605 cm"<1>

EKSEMPEL 125

1-[3-[2-(4-Aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3335, 3220, 1635, 1605, 1580 cm'<1>

EKSEMPEL 126

1- [3-[2-(3-Acetamidofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2- etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3380, 1685, 1635 cm"<1>

EKSEMPEL 127

1- [3-[2-(4-Acetamidofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2- etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3250, 1685, 1635, 1595 cm"<1>

EKSEMPEL 128

1-[3-[2-(3-Metansulfonamidofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl] akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3080, 1635, 1610 cm"<1>

EKSEMPEL 129

1-[3-[2-(3-Metoksykarbonylaminofeny1)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl) akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3260, 1725, 1640 cm"<1>

EKSEMPEL 130

1- [3-[2-(3-Metylaminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2- etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3500, 1635, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 131

1-[3-[2-(3-Dimetylaminofeny1)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1600 cm"<1>

Følgende forbindelser (eksemplene 132 til 174) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 62 (og eksempel 63).

EKSEMPEL 132

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

IR (Nujol) : 1705, 1635, 1580, 1540, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 133

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]pyrrolidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 134

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1630, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 135

4-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]morfolin (transisomer)

IR (Nujol) : 1625, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 136

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-4-metylpipera-zinhydroklorid (transisomer)

IR (Nujol) : 2400, 1650, 1580, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 137

N-Metyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-ajpyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 3275, 1640, 1605 cm"<1>

EKSEMPEL 138

N-Isopropyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 3275, 1640, 1600 cm"<1>

EKSEMPEL 139

N,N-Dimetyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1590 om-1

EKSEMPEL 140

N-(Tricyklo[3.3.1.I<3>•<7>]dekan-1-yl)-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 3280, 1650, 1590, 1535, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 141

(2R)-1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm"<1>

EKSEMPEL 142

(2S)-1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm"<1>

EKSEMPEL 143

(2R)-1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3350, 1640, 1575, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 144

(2S)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

IR(CHC13) : 3330, 1635, 1570, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 145

(2RS)-1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3280, 1625, 1560, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 146

N,N-Dietyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (CHCI3) : 1640, 1595, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 147

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-metyl-piperidin (transisomer)

IR (CHCI3) : 1640, 1590, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 148

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 149

IR (Nujol) : 3320, 1635, 1575, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 150

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-4-(2-hydroksy-etyl) piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3400, 1640, 1590, 1530, 1510 CltT<1>

EKSEMPEL 151

IR (film) : 1725, 1635, 1585, 1505 cm"<1>

EKSEMPEL 152

IR (Nujol) : 1740, 1620, 1600, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 153

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 154

(2S)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-metoksymetylpyrrolidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1700, 1640, 1590, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 155

1- [(2E.4E)-5-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2,4-penta-dienoyl]-2-etylpiperidin

IR (Nujol) : 1620, 1580, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 156

(2R)-1-[3-[2-(3-Pyridyl)pyrazolo[1;5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2- (2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3470, 1620, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 157

N-Benzyl-N-metyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 1610, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 158

3- [3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-3-azabicyklo-[3.2.2]nonan (transisomer)

IR (Nujol) : 1630, 1580, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 159

7-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-7-azabicyklo-[2.2.l]heptan (transisomer)

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 160

l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]perhydro-lH-azepin 1/2 fumarat (transisomer)

IR (Nujol) : 1685, 1635, 1580, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 161

n-Butyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer)

IR (Nujol) : 1690, 1620, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 162

IR (Nujol) : 1640, 1590, 1510, 1440, 1415 cm"<1>

EKSEMPEL 163

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 164

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-acetoksy-metylpiperidin (transisomer)

IR (CHCI3) : 1740, 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 165

IR (CHCI3) : 1725, 1635, 1585, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 166

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]piperidin-2-karboksylsyre (transisomer)

IR (Nujol) : 3350, 1750, 1630, 1560, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 167

IR (Nujol) : 3410, 3340, 3240, 1635, 1605 cm"<1>

EKSEMPEL 168

1-[3-(2-(4-Aminofenyl)pyrazolo[1,5-a)pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3335, 3220, 1635, 1605, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 169

IR (Nujol) : 3380, 1685, 1635 cm"<1>

EKSEMPEL 170

IR (Nujol) : 3250, 1685, 1635, 1595 cm"<1>

EKSEMPEL 171

l-[3-[2-(3-Metansulfonamidofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3080, 1635, 1610 cm'<1>

EKSEMPEL 172

1-[3-[2-(3-Metoksykarbonylaminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3260, 1725, 1640 cm"<1>

EKSEMPEL 173

IR (Nujol) : 3500, 1635, 1580, 1510 cm-<1>

EKSEMPEL 174

IR (Nujol) : 1640, 1600 cm"<1>

Følgende forbindelser (eksemplene 175 til 238) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 25.

EKSEMPEL 175

IR (Nujol) : 1705, 1635, 1580, 1540, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 176

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]pyrrolidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 177

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]piperidin (transisomer)

IR (Nujol) :1630, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 178

4-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]morfolin (transisomer)

IR (Nujol) : 1625, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 179

N-Metyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 3275, 1640, 1605 cm-<1>

EKSEMPEL 180

N-Isopropyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 3275, 1640, 1600 cm"<1>

EKSEMPEL 181

N,N-Dimetyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 182

N-(Tricyklo[3.3.1.I<3>•<7>]dekan-l-yl)-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 3280, 1650, 1590, 1535, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 183

(2R)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm"<1>

EKSEMPEL 184

IR (film) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm"<1>

EKSEMPEL 185

(2R)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3350, 1640, 1575, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 186

IR (CHC13) : 3330, 1635, 1570, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 187

(2RS)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyety1)piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3280, 1625, 1560, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 188

N,N-Dietyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (CHC13) : 1640, 1595, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 189

IR (CHCI3) : 1640, 1590, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 190

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 191

IR (Nujol) : 3320, 1635, 1575, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 192

IR (Nujol) : 3400, 1640, 1590, 1530, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 193

IR (film) : 1725, 1635, 1585, 1505 cm"<1>

EKSEMPEL 194

IR (Nujol) : 1740, 1620, 1600, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 195 l-[3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (transisomer).

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 196

(2S)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-metoksymetylpyrrolidin (trans isomer)

IR (Nujol) : 1700, 1640, 1590, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 197

1- [(2E,4E)-5-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2,4-penta-dienoyl]-2-etylpiperidin

IR (Nujol) : 1620, 1580, 1500 cm"<1>

EKSEMPEL 198

(2R)-1-[3-[2-(3-Pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2- (2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3470, 1620, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 199

N-Benzyl-N-metyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylamid (transisomer)

IR (Nujol) : 1610, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 200

IR (Nujol) : 1630, 1580, 1500 cm'<1>

EKSEMPEL 201

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 202

IR (Nujol) : 1685, 1635, 1580, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 203

l-[2-Brom-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin

MS : 437, 439 (M<+>)

EKSEMPEL 204

Etyl-3-[2-(3-pyridyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akrylat (transisomer)

IR (Nujol) : 1690, 1620 cm"<1>

EKSEMPEL 205

Etyl-(2E, 4E)-5-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2,4-pentadienoat

IR (Nujol) : 1705, 1605, 1500, 1260. 1235 cm"<1>

EKSEMPEL 206

IR (film) : 1630, 1580, 1540 cm"<1>

EKSEMPEL 207

IR (Nujol) : 1705, 1640 cm"<1>

EKSEMPEL 208

IR (Nujol) : 1620, 1570, 1535, 1505 cm"<1>

EKSEMPEL 209

IR (Nujol) : 1635, 1605, 1575 cm"<1>

EKSEMPEL 210

IR (CHCI3) : 1625, 1610, 1575 cm"<1>

EKSEMPEL 211

1-[3-(2-(2-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (film) : 1635, 1580, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 212

1-[3-[2-(4-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

IR (Nujol) : 1705, 1635, 1550, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 213

1-[3-[2-(3-Nitrofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-akryloyl]-2-etylpiperidin 1/2 fumarat (transisomer)

IR (Nujol) : 1710, 1635 cm"<1>

EKSEMPEL 214

IR (Nujol) : 1635, 1575, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 215

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)isokrotonoyl]-2-etylpiperidin

MS : 373 (M<+>)

EKSEMPEL 216

IR (Nujol) : 1630, 1580, 1540, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 217

IR (Nujol) : 1680, 1620 cm-<1>

EKSEMPEL 218

IR (film) : 1630, 1580, 1505 cm"<1>

EKSEMPEL 219

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm-<1>

EKSEMPEL 220

MR : 360 (M<+>)

EKSEMPEL 221

l-[3-(2-Isopropylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1620 cm"<1>

EKSEMPEL 222

l-[3-[2-(3-Klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 223

IR (Nujol) : 1640, 1605 cm"<1>

EKSEMPEL 224

n-Butyl-3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (transisomer)

IR (Nujol) : 1690, 1620, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 225

IR (Nujol) : 1640, 1590, 1510, 1440, 1415 cm"<1>

EKSEMPEL 226

IR (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm-<1>

EKSEMPEL 227

IR (CHC13) : 1740, 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 228

IR (CHCI3) : 1725, 1635, 1585, 1515 cm"<1>

EKSEMPEL 229

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-piperidin-2-karboksylsyre (transisomer)

IR (Nujol) : 3350, 1750, 1630, 1560, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 230

IR (Nujol) : 3410, 3340, 3240, 1635, 1605 cm"1

EKSEMPEL 231

1-[3-[2-(4-Aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3335, 3220, 1635, 1605, 1580 cm"<1>

EKSEMPEL 232

IR (Nujol) : 3380, 1685, 1635 cm"<1>

EKSEMPEL 233

IR (Nujol) : 3250, 1685, 1635, 1595 cm'<1>

EKSEMPEL 234

1-[3-[2-(3-Metansulfonamidofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 3080, 1635, 1610 cm"<1>

EKSEMPEL 235

IR (Nujol) : 3260, 1725, 1640 cm"<1>

EKSEMPEL 236

IR (Nujol) : 3500, 1635, 1580, 1510 cm"<1>

EKSEMPEL 237

1-[3-[2-(3-Dimetylaminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-akryloyl]-2-etylpiperidin (transisomer)

IR (Nujol) : 1640-, ,1600 cm"<1>

EKSEMPEL 238

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-4-metyl-piperazinhydroklorid (transisomer)

IR (Nujol) : 2400, 1650, 1580, 1500 cm"<1>

Følgende forbindelser (eksemplene 239 og 240) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 22.

EKSEMPEL 239

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-3-etylpiperidin (transisomer)

IR (CHC13) : 1640, 1590 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7,5Hz), 1,10-2,10

(7H, m), 2,20-3,10 (2H, m), 3,70-4,20 (2H, m), 6,68 (IH, d, J=18Hz), 6,85 (IH, t, J=8,0Hz), 7,27 (IH, t, J=8,0HZ), 7,30-7,54 (3H, m), 7,54-7,82 (3H, m), 7,93 (IH, d, J=18HZ), 8,47 (IH, d, J=8Hz)

EKSEMPEL 240

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-4-etylpiperidin (transisomer)

IR (CHC13) : 1635, 1590, 1520 cm"<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 0,89 (3H, t, J=6,2Hz), 1,03-1,47 (4H, m), 1,72 (2H, d, J=llHz), 2,78 (2H, t, J=13Hz), 4,22 (2H, bred), 6,60 (IH, d, J=16Hz), 6,76 (IH, td, J=7HZ og 1Hz), 7,06-7,67 (7H, m), 7,82 (IH, d, J=16HZ), 8,39 (IH, d, J=7HZ)

MS : 359 (M<+>)

Følgende forbindelser (eksemplene 241 og 242) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 62.

EKSEMPEL 241

IR (CHC13) : 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 242

1-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-4-etylpiperidin (transisomer)

IR (CHCI3) : 1635, 1590, 1520 cm"<1>

Følgende forbindelser (eksemplene 243 og 244) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 25.

EKSEMPEL 243

IR (CHC13) : 1640, 1590 cm"<1>

EKSEMPEL 244

IR (CHC13) : 1635, 1590, 1520 cm"<1>

EKSEMPEL 245

En oppløsning av (2R)-l-[3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (transisomer) (0,50 g) i metylenklorid (3 ml) ble bestrålet med solskinn ved vinduet og fikk stå i 4 timer. Derefter ble oppløsningen inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på alumina TLC med en blanding av metylenklorid og etylacetat (5:1) som elueringsmiddel. De deler som inneholdt den omhandlede forbindelse, ble samlet og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble inndampet i vakuum for å oppnå (2R)-l-[3-(2-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (cisisomer) (0,15 g) som en olje.

IR (CHC13) : 1630, 1590, 1520 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,73-2,01 (8H, m), 1,70 (IH, s),

2,75 (IH, td, J=13,5HZ og 3Hz) , 3,00-4,10 (3H, m) , 4,52-4,81 (IH, m), 6,08 (IH, d, J=12Hz), 6,78 (IH,

td, J=7Hz og 1HZ), 6,84 (IH, d, J=12Hz), 7,06-7,87 (7H, m) , 8,41 (IH, d, J=7HZ)

MS : 375 (M<+>)

EKSEMPEL 246

Etyl 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]akrylat (cisisomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 245.

smp. 54-55°C

IR (Nujol) : 1705, 1635 cm-<1>

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,17 (3H, t, J=7,0Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz) , 6,05 (IH, d, J=12,0Hz), 6,50-7,97 (9H, m) , 8,48 (IH, dd, J=6,5Hz)

Analyse:

Beregnet for C17<H>16<N>202: C 73,65, H 5,52, N 9,58

Funnet: C 74,24, H 5,92, N 9,49

EKSEMPEL 247

3-(2-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (cisisomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 8.

smp. 153-155<*>C

IR (Nujol) : 1680, 1630, 1600 cm"<1>

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 6,15 (IH, d, J=12,0HZ), 6,70-7,92 (9H, m), 8,53 (IH, dd, J=7,0HZ og 1,0Hz), 8,97-9,60 (IH, m)

Analyse:

Beregnet for C16<H>12N202: c 72,71, H 4,58, N 10,60

Funnet: C 72 ,87 , H 4 ,67 , N 10,58

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv pyrazolopyridinforbindelse med formelen (I):

hvor R<1> er ( C^- C^)alkyl; fenyl eventuelt substituert med

en substiuent valgt fra halogen, ( C^- C4)-alkoksy, nitro, amino, (C^-CaJalkanoylamino, (03^04)-alkoksykarbonylamino, (C1-C4) alkansul f onylamino, ( C^ C^) alkylamino og di (0^04) alkylamino; eller pyridyl;

R<2> er en gruppe med formelen:

[hvor R<4> er ureido; di(0^-04)alkylamino-(C1-C4)-

alkanoylamino; ( C^- C^)alkylpiperidino( C^- C^)-alkanoylamino eller hydroksy, og R<5> er hydrogen eller (C1-C4)alkyl];

en gruppe med formelen:

-A-R<6 >

[hvor R<6> er karboksy; (02-04)alkoksykarbonyl eventuelt substituert med piperidyl; N- (03^-04) alkylkarbamoyl; N- (C8-C12) alkylkarbamoyl ; N ,N-di (03^-04) alkylkarbamoyl; N- (C1-C4) alkyl-N-f enyl (03^-04) alkylkarbamoyl; eller en gruppe med formelen:

{[hvor % er piperidino eventuelt substituert med 1-4 egnede substituent(er) valgt fra (C1-C4)alkyl, hydroksy(C1-C4)alkyl, (Ci-c4)alkoksy( C^- C^)alkyl, ( C^- C^)alkanoyl-oksy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)alkoksykarbonyl og karboksy;

pyrrolidin-l-yl eventuelt substituert med ( C^- c^)alkoksy(C1-C4)alkyl; perhydroazepin-l-yl; piperazin-l-yl eventuelt substituert med (C3-C4)alkyl;

morfolino; 7-azabicyklo[2.2.l]heptan-7-yl; eller 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-yl); og A er (C1-C4)alkyl; (C2-C4)alkenyl eventuelt substituert med halogen; eller (C2-C4)alkynyl];

en gruppe med formelen:

[hvor R^j er piperidino eventuelt substituert med ( C^- C^)alkyl];

amino; (C1-<C>4)alkanoylamino eller (C1-C4)alkoksykarbonyl (Ci-C4)alkanoyl amino; og R<3> er hydrogen, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)alkoksy eller

halogen

eller et salt derav,

karakterisert ved at 1) en forbindelse med formelen (II): (hvor R<1>, R<3> og R<5> hver er som definert ovenfor), eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen (III):

(hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning) eller et salt derav for å oppnå en forbindelse med formelen (Ia): (hvor R<1>, R<3>, R<4> og R<5> hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, 2) en forbindelse med formelen (IV): (hvor R<1> og R<3> hver er som definert ovénfor, og

R<7> er alkanoyl

eller et salt derav, underkastes en reaksjon av Wittig-typen med et såkalt Wittig-reagens med formelen

[hvor R<6> er som angitt ovenfor,

R<9> er fenyl eller ( Cx- C^)alkyl, R1<0> er (Cj-Ca) alkyl, A3 er ( C^ C^) alkyl iden, og A<4> er (C1-C4)alkyl eller (C2-C4)alkenyl],

for å oppnå en forbindelse med formelen (Id):

(hvor R<1>, R<3> og R<6> hver er som definert ovenfor, og

A<1> er (C2-C4)alkenyl), eller et salt derav, 3) en forbindelse med formelen (le):

(hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og r| er ( C1- C4)alkoksykarbonyl eventuelt substituert med piperidyl; N-(C1-C4) alkylkarbamoyl; N-(C7_C2o)karbamoyl;

N ,N-di (C1-C4) alkylkarbanoyl; N- (C^-C4) alkyl-N-fenyl (C]_-C4)karbamoyl; eller en gruppe med formelen:

(hvor R^ er som angitt ovenfor)),

eller et salt derav, underkastes hydrolyse av r| for å oppnå en forbindelse med formelen (If):

(hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, 4) en forbindelse med formelen (If):

(hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med et N-substituert amin valgt fra gruppen bestående av (C1-C4)alkylamin, (<C>7_C2o)alkylamin, di(C1-C4)alkylamin, N-(C1-C4)alkyl-fenyl(C^-C4)alkylamin og en forbindelse med formelen:

(hvor Rjj er som definert ovenfor) ,

eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, for å oppnå en forbindelse med formelen d<g>):

[hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og r| er N-(C^-C4)alkylkarbamoyl,

N- (C7_C20) alkylkarbamoyl, N ,N-di (C1-C4) alkylkarbamoyl , N-{ Ci~ C^)alkyl-N-fenyl( C^- C^)alkylkarbamoyl, eller en gruppe med formelen:

(hvor Rfl er som angitt ovenfor)], eller et salt derav, 5) en forbindelse med formelen (Ih): (hvor R<1>, R<3> og R<6> hver er som definert ovenfor, og a| er (<C>2-C4)alkenyl) eller et salt derav, underkastes en halogeneringsreaksjon for å oppnå en forbindelse med formelen (li):

(hvor R<1>, R<3> og R<6> hver er som definert ovenfor, og Ajjj er (C2-C4)alkenyl substituert med halogen) eller et salt derav 6) en forbindelse med formelen (li):

(hvor R<1>, R<3>, R<6> og Aj!, hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, underkastes en reaksjon til eliminasjon av hydrogenhalogenid for å oppnå en forbindelse med formelen (Ij): (hvor R<1>, R<3> og R<6> hver er som definert ovenfor, og

A<2> er (C2-C4)alkynyl) eller et salt derav, 7) en forbindelse med formelen (Ij):

(hvor R<1>, R<3>, R<6> og A<2> hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, underkastes reduksjon av tredobbeltbindingen for å oppnå en forbindelse med formelen (Ih):

(hvor R<1>, R<3>, R<6> og A^ hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, 8) en forbindelse med formelen (If):

(hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, underkastes en forestringsreaksjon for å oppnå en forbindelse med formelen (Ik): (hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og

R<8> er (Ci-CA)alkoksykarbonyl eventuelt substituert med piperidyl) eller et salt derav, 9) en forbindelse med formelen (II): (hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og

RN er en piperidino substitutert med hydroksy-(C!-C4)alkyl)

eller et salt derav, underkastes en (C;j_-C4) alkyleringsreaksjon for å oppnå en forbindelse med formelen (lm): (hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og

Rj| er piperidino substituert med (Ci~C4) alkoksy-

(Ci-04)alkyl) eller et salt derav, 10) en forbindelse med formelen (II):

(hvor R<1>, R<3>, A og RN hver er som definert ovenfor eller et salt derav, underkastes en acyleringsreaksjon med en ( C^- C^)alkansyre, et syrehalogenid derav eller et syreanhydrid derav, for å oppnå en forbindelse med formelen (In):

(hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og

RN er en piperidino substituert med (C^-Ca)-alkanoyloksy(C^-Ca)alkyl) eller et salt derav, 11) en forbindelse med formelen (Io):

(hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og

RN5 er en piperidino substituert med ( C^ c^ )-

alkoksykarbonyl)

eller et salt derav, underkastes hydrolyse av ( C^- C^)-alkoksykarbonylgruppen for å oppnå en forbindelse med formelen (lp): (hvor R<1>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, og

Rf} er en piperidino substituert med karboksy) eller et salt derav, 12) en forbindelse med formelen (Iq): (hvor R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, og R^ er fenyl substituert med nitro) eller et salt derav, underkastes reduksjon av nitrogruppen for å oppnå en forbindelse med formelen (Ir):

(hvor R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, og

Rji; er fenyl substituert med amino) eller et salt derav, 13) en forbindelse med formelen (Ir): (hvor R^, R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, underkastes en reaksjon til innføring

av en aminobeskyttelsesgruppe for å oppnå en forbindelse ned formelen (Is):

(hvor R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, og

r£ er fenyl substituert med (C^-Ca^ alkanoylamino, (cl-c4)alkoksykarbonylamino eller (C1-c4)alkansulfonylamino) eller et salt derav, 14) en forbindelse med formelen (VI):

(hvor R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor)

eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen (VII):

(hvor R<6> og A<1> hver er som definert ovenfor, og

X er en avspaltbar enhet)

eller et salt derav, for å oppnå en forbindelse med formelen (Id):

(hvor R<1>, R<3>, R<6> og A<1> hver er som definert ovenover) eller et salt derav, 15) en forbindelse med formelen (VIII): (hvor R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en piperidin eventuelt substituert med (C^-C^) alkyl) eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, for å oppnå en forbindelse med formelen (It) :

(hvor R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, og R^ er en gruppe med formelen -CORjjj (hvor RN er er som angitt ovenfor)) eller et salt derav, 16) en forbindelse med formelen (IX):

(hvor R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, underkastes reduksjon av nitrosogruppen for å oppnå en forbindelse med formelen (lu):

(hvor R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, og

R2) er amino eller ( C^- C^) alkanoylamino) eller et salt derav, eller 17) en forbindelse med formelen (Iv):

(hvor R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, underkastes en omsetning til innføring av en aminobeskyttelsesgruppe for å oppnå en forbindelse med formelen (Iw):

(hvor R<1> og~ R3 hver er som definert ovenfor,

og

R§ er (C^Ca) alkanoylamino eller ( C^- C^) alkoksykarbonyl ( C^ C^) alkanoylamino)

eller et salt derav.