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HK1068887A1 - Method for the preparation of hexahydro-furo [2,3-b] furan-3-ol - Google Patents

Method for the preparation of hexahydro-furo [2,3-b] furan-3-ol Download PDF

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HK1068887A1
HK1068887A1 HK05101515.9A HK05101515A HK1068887A1 HK 1068887 A1 HK1068887 A1 HK 1068887A1 HK 05101515 A HK05101515 A HK 05101515A HK 1068887 A1 HK1068887 A1 HK 1068887A1
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Hong Kong
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alkyl
reaction
furan
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HK05101515.9A
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HK1068887B (en
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Bart Rudolf Romanie Kesteleyn
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Peter. J. L. M. Quaedflieg
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Janssen Sciences Ireland Uc
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Publication date
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Application filed by Janssen Sciences Ireland Uc filed Critical Janssen Sciences Ireland Uc
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Claims (28)

  1. Verfahren zur Synthese von Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol der Formel (7) ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel (1), wobei P1 und P2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe stehen oder zusammen eine Schutzgruppe für einen vicinalen Diol bilden können, bei dem man das Zwischenprodukt der Formel (1) in ein Nitromethanderivat der Formel (3) umwandelt, in welcher R1 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, R2 für Wasserstoff oder C(=O)OR3 steht, R3 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht oder R3, falls vorhanden, und R1 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 6- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe bilden können, die gegebenenfalls durch Alkyl, Aralkyl oder Aryl substituiert ist, anschließend das Nitromethanderivat in ein Tetrahydrofuranderivat der Formel (6) umwandelt, in welcher OR4 für ein Alkoholat steht, und dann das Zwischenprodukt der Formel (6) in einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion in Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol der Formel (7) umwandelt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Zwischenprodukt der Formel (3) in einer Nef-Reaktion in ein Zwischenprodukt der Formel (6) umgewandelt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Synthese von Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol der Formel (7), bei dem man:
    a) ein Zwischenprodukt der Formel (1) kondensiert, wodurch man einen α,β-ungesättigten Ester der Formel (2) erhält,
    b) den Ester der Formel (2) mit Nitromethan umsetzt, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (3) erhält,
    c) das Zwischenprodukt der Formel (3) einer Nef-Reaktion unterzieht, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel (4) und (4') erhält,
    d) die Zwischenprodukte der Formel (4) und (4') in ein Zwischenprodukt der Formel (6) umwandelt und
    e) das Zwischenprodukt der Formel (6) in einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion in die Verbindung der Formel (7) umwandelt.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Synthese von Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol der Formel (7), bei dem man:
    a) ein Zwischenprodukt der Formel (1) mit CHR2R5-C(=O)-OR1 kondensiert, wobei R5 für Wasserstoff, einen Carbonsäureester, ein Phosphoniumsalz oder einen Phosphonatester steht, wodurch man einen α,β-ungesättigten Ester der Formel (2) erhält,
    b) den Ester der Formel (2) mit Nitromethan umsetzt, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (3) erhält,
    c) das Zwischenprodukt der Formel (3) einer Nef-Reaktion unterzieht, indem man es mit einer Base und anschließend mit einer starken Säure behandelt, wodurch man eine Mischung des Zwischenprodukts der Formel (4) und (4') erhält,
    d) nur in dem Fall, dass sich R2 von Wasserstoff unterscheidet, die Zwischenprodukte der Formel (4) und (4') decarboxyliert, wodurch Zwischenprodukte der Formel (5) beziehungsweise (5') gebildet werden,
    e) die Zwischenprodukte der Formel (4) und (4') oder die Zwischenprodukte der Formel (5) und (5') mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (6) erhält, und
    f) das Zwischenprodukt der Formel (6) durch eine intramolekulare Cyclisierungsreaktion in die Verbindung der Formel (7) umwandelt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Synthese von Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol der Formel (7.1) ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel (1), in welcher P1 und P2 zusammen Isopropyliden bilden, bei dem man das Zwischenprodukt der Formel (1) kondensiert, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (2) erhält, in welcher P1 und P2 zusammen Isopropyliden bilden, R2 für -C(=O)OR3 steht, wobei R3 für Methyl steht, und R1 für Methyl steht, den Ester der Formel (2) in ein Nitromethanderivat der Formel (3) umwandelt, in welcher P1 und P2 zusammen Isopropyliden bilden, R2 für -C(=O)OR3 steht, wobei R3 für Methyl steht, und R1 für Methyl steht, das Zwischenprodukt der Formel (3) unter Einsatz einer Base und anschließend einer Säure in Zwischenprodukte der Formel (4) und (4') umwandelt, in welchen R2 für - C(=O)OR3 steht, wobei R3 für Methyl steht, R1 für Methyl steht und R4 für Methyl steht, die Zwischenprodukte der Formel (4) decarboxyliert, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (5) erhält, in welcher R4 für Methyl steht, das Zwischenprodukt der Formel (5) mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem Zwischenprodukt der Formel (6) reduziert, in welcher R4 für Methyl steht, das Zwischenprodukt der Formel (6) durch eine intramolekulare Cyclisierungsreaktion in die Verbindung 7.1 umwandelt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, bei dem man das Zwischenprodukt der Formel (3) einer Nef-Reaktion unterzieht, bei der mit Säure gequencht wird, wobei während des Quenchens die Temperatur unter 10°C gehalten wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, bei dem man die Decarboxylierung der Zwischenprodukte der Formel (4) und (4') in einer gepufferten wässrigen Lösung durchführt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, bei dem man das Zwischenprodukt (6) durch Reduktion der Zwischenprodukte der Formel (4) und (4') oder der Zwischenprodukte der Formel (5) und (5') unter Verwendung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran oder NaBH4 in Gegenwart von LiCl darstellt.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, bei dem man die Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel (6) zu der Verbindung der Formel (7) durchführt, indem man die das Zwischenprodukt der Formel (6) enthaltende Reaktionsmischung mit einer starken Säure versetzt.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem man die Cyclisierungsreaktion bei einer Temperatur von unter 5°C durchführt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (3) durch ein Verfahren darstellt, bei dem man zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (1) mit Nitromethan kondensiert, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (8) erhält, und anschließend das Zwischenprodukt der Formel (8) mit CHR2R8-C(=O)-OR1 umsetzt, wobei R8 für Wasserstoff oder einen Carbonsäureester steht.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Carbonsäureester als C(=O)-OR1 definiert ist.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (6) durch ein Verfahren darstellt, bei dem man zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (3), in welcher R2 für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (9) erhält, und anschließend das erhaltene Zwischenprodukt der Formel (9) einer Nef-Reaktion unterzieht, indem man mit einer Base und anschließend mit einer starken Säure behandelt.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem man Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol der Formel (7) isoliert, indem man mit einem kleinen Überschuss eines tertiären Amins versetzt und anschließend das Wasser entfernt und die gebildeten Salze entfernt.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl stehen oder zusammen mit den Atomen, an die R1 und R3 gebunden sind, eine 6- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl substituiert ist, und wobei R4 für C1-6-Alkyl steht.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei R1, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl oder Pentyl stehen.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei P1 und P2 zusammen eine säurelabile Schutzgruppe für einen vicinalen Diol bilden.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei P1 und P2 für einen Dialkylmethylenrest stehen.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 6 bis 10, wobei R5 für Wasserstoff, R1O-C(=O)-, (R6)3P=, wobei R6 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, oder (R7O)2P(=O)-, wobei R7 für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, steht.
  20. Zwischenprodukte der Formel (3), in welcher P1 und P2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe stehen oder zusammen eine Schutzgruppe für einen vicinalen Diol bilden können, R1 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, R2 für Wasserstoff oder C(=O)OR3 steht, R3 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht oder R3, falls vorhanden, und R1 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 6- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe bilden können, die gegebenenfalls durch Alkyl, Aralkyl oder Aryl substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 für Wasserstoff steht und P1 und P2 zusammen Isopropyliden bilden, R1 nicht für Methyl oder Ethyl steht.
  21. Zwischenprodukte der Formel (4) oder (4'), in welchen R1 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; R2 für Wasserstoff oder C(=O)OR3 steht; R3 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, oder R3, falls vorhanden, und R1 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 6- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe bilden können, die gegebenenfalls durch Alkyl, Aralkyl oder Aryl substituiert sein kann; OR4 für ein Alkoholat steht.
  22. Zwischenprodukte der Formel (5) oder (5'), in welchen OR4 für ein Alkoholat steht.
  23. Zwischenprodukte nach Anspruch 22, wobei die Zwischenprodukte die Formel (5a) aufweisen
  24. Zwischenprodukte nach Anspruch 23 in kristalliner Form.
  25. Verfahren zur Synthese eines HIV-Proteaseinhibitors, wobei man bei dem Verfahren eine Verbindung der Formel (7) verwendet, die nach einem in einem der Ansprüche 1 bis 19 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (7) um eine Verbindung der Formel (7.1) handelt.
  27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, wobei es sich bei dem HIV-Proteaseinhibitor um [(1S,2R)-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester oder [(1S,2R)-2-Hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester oder [(1S,2R)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz einer dieser Verbindungen handelt.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei es sich bei dem HIV-Proteaseinhibitor um [(1S,2R)-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon handelt.
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