GR1009589B

GR1009589B - Φαρμακευτικο σκευασμα για την αντιμετωπιση της αναιμιας, σε καταλληλο περιεκτη, που διατηρει στεγανα διαχωρισμενα μεταξυ τους τα δραστικα συστατικα: συμπλοκο του τρισθενους σιδηρου με ν-ακετυλο-l-ασπαρτικη καζεϊνη και πενταϋδρικο φυλλινικο ασβεστιο

Info

Publication number: GR1009589B
Application number: GR20180100151A
Authority: GR
Inventors: Ιουλια Κλεωνος Τσετη
Original assignee: Ιουλια Κλεωνος Τσετη
Priority date: 2018-04-05
Filing date: 2018-04-05
Publication date: 2019-09-11
Also published as: LT3549576T; MA49588A; EP3549576B1; ES2949782T3; MA49588B1; HRP20230688T1; EP3549576A1; HUE062623T2; RS64344B1; PL3549576T3; SI3549576T1; SMT202300189T1; DK3549576T3; FI3549576T3; PT3549576T

Abstract

Η εφεύρεση αφορά ένα φαρμακευτικό σκεύασμα σε μορφή πόσιμου διαλύματος μιας δόσης που περιλαμβάνει ως δραστικά συστατικά το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη και πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο. Το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη είναι τιτλοδοτημένο σε τρισθενή σίδηρο και συμπλεγμένο με καζεΐνη, Ν-ακετυλο-L-ασπαρτικό οξύ και φυλάσσεται σε μορφή διαλύματος σε κυλινδρικό φιαλίδιο. Το πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο περιέχεται σε μορφή σκόνης σε αποθηκευτικό χώρο στο πώμα σφράγισης του φιαλιδίου και φυλάσσεται στεγανά διαχωρισμένο από το διάλυμα που βρίσκεται στο φιαλίδιο. Το σύστημα φιαλίδιο-πώμα σφράγισης με αποθηκευτικό χώρο είναι κατάλληλα διαμορφωμένο ώστε να επιτρέπει την ανάμειξη των δύο ουσιών ακριβώς πριν από τη χρήση για άμεση λήψη. Το φαρμακευτικό σκεύασμα που προκύπτει βοηθά στην αντιμετώπιση τόσο της χρόνιας αναιμίας όσο και της αναιμίας κατά την κύηση και τη γαλουχία.

Description

Φαρμακευτικό σκεύασμα για την αντιμετώπιση της αναιμίας, σε κατάλληλο περιέκτη, που διατηρεί στεγανά διαχωρισμένα μεταξύ τους τα δραστικά συστατικά: σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-ί-ασπαρτική καζεΐνη και πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο

Περιγραφή της εφεύρεσης

Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με ένα φαρμακευτικό σκεύασμα σε μορφή πόσιμου διαλύματος μιας δόσης, που αποτελεί πηγή σιδήρου και περιλαμβάνει ως δραστικά συστατικά το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-ί-ασπαρτική καζεΐνη και πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο. Το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-Ι.-ασπαρτική καζεΐνη είναι τιτλοδοτημένο σε τρισθενή σίδηρο και συμπλεγμένο με καζεΐνη Ν-ακετυλο-L-ασπαρτικό οξύ και φυλάσσεται σε μορφή διαλύματος σε κατάλληλο περιέκτη. Το πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο φυλάσσεται σε μορφή σκόνης σε αποθηκευτικό χώρο στο πώμα του περιέκτη. Τα δύο δραστικά συστατικά διαχωρίζονται μεταξύ τους στεγανά και αναμειγνύονται αμέσως πριν τη χρήση τους.

Το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη (Iron casein aspartylate - ICA) είναι μια άμορφη σκόνη, ελαφρώς υγροσκοπική που είναι αδιάλυτη στο νερό και σε όλους τους οργανικούς διαλύτες αλλά είναι διαλυτή σε αλκαλικά διαλύματα με pH 8. Πρόκειται για ένα σύμπλοκο τρισθενούς σιδήρου που έχει αναπτυχθεί χρησιμοποιώντας ένα Ν-ακετυλο-L-ασπαρτυλιωμένο παραγωγό της καζεΐνης. Το σύμπλοκο ICA δρα ως αποτελεσματικός φορέας για τον σίδηρο, με ένα εξαιρετικά ευνοϊκό και ανεκτό προφίλ ασφαλείας. Το κύριο χαρακτηριστικό του νέου συμπλέγματος σιδήρου πρωτεΐνης ICA είναι ότι περιορίζει την αλληλεπίδραση σιδήρου με το γαστρικό βλεννογόνο, αποτρέποντας έτσι το σχηματισμό των ανεπαρκώς απορροφούμενων υδροξειδίων σιδήρου υψηλού μοριακού βάρους. Ο σίδηρος, σε βιοδιαθέσιμη μορφή, στη συνέχεια απορροφάται στο λεπτό έντερο μετά την υδρόλυση του συμπλόκου από τις παγκρεατικές πρωτεόσες στο αλκαλικό pH του δωδεκαδάκτυλου. Με τον τρόπο αυτό, αποφεύγονται οι περισσότερες από τις δυσμενείς επιδράσεις που σχετίζονται με τη χορήγηση θειικού σιδήρου, καθώς ο θειικός σίδηρος παρουσιάζει μειωμένη απορροφητική ικανότητα και υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων μετά από μακροχρόνια θεραπεία. Οι μελέτες απόκρισης δόσης κατέδειξαν ότι 80 mg ICA είναι σε θέση να προκαλέσουν εξαιρετικά ταχεία αύξηση των επιπέδων σιδήρου στον ορό. Σε σύγκριση με τη φερριτίνη, οι αυξήσεις του σιδήρου στον ορό μετά από τη χορήγηση ICA παρατηρήθηκαν νωρίτερα και διήρκεσαν περισσότερο. Επομένως, το ICA παρέχει μια γρήγορη και παρατεταμένη πηγή βιοδιαθέσιμου σιδήρου σε δόσεις ταυτόσημες με εκείνες που χρησιμοποιούνται. Επιπλέον, πολλαπλές δόσεις ICA οδηγούν σε αύξηση των ποσοστών σιδήρου στον ορό που δεν διακρίνονται από εκείνους που παρατηρούνται μετά από μία εφάπαξ δόση. Αυτό το χαρακτηριστικό καθιστά το σύμπλοκο ICA ιδανικό για μακροχρόνια ή επαναλαμβανόμενη θεραπεία. Στην πραγματικότητα, παρατηρήθηκε εξαιρετική ανεκτικότητα ακόμη και με θεραπευτικές αγωγές διάρκειας έως και 5 μηνών.

Από την άλλη πλευρά, το φυλλινικό οξύ, είναι το 5-φορμυλο παράγωγο του τετραϋδροφυλλικού οξέος, ενδιάμεσου προϊόντος μεταβολισμού του φυλλικού οξέος και αποτελεί την ενεργό βιολογική του μορφή. Μέσα στον οργανισμό το φυλλικό οξύ μεταβολίζεται σε τετραϋδροφυλλικό εστέρα, το οποίο είναι συνένζυμο υπεύθυνο αρκετών μεταβολικών διεργασιών, περιλαμβανόντων τη σύνθεση των νουκλεοτιδίων πουρίνης και πυριμιδίνης και τη σύνθεση του DNA στο αιμοποιητικό σύστημα. Η απευθείας χορήγηση φυλλινικού οξέος συντελεί στην αντιμετώπιση έλλειψης της βιταμίνης, ακόμη και απουσία ηπατικών ενζύμων τα οποία ενεργοποιούν τη μετατροπή του φυλλικού οξέος σε φυλλινικό. Το φυλλινικό οξύ έχει άριστη αντιαναιμική δράση και είναι αποτελεσματικό στην αναιμία που οφείλεται σε έλλειψη του φυλλικού οξέος φυλλινικό άλας του ασβεστίου είναι εύκολα διαλυτό, απορροφάται από το εγγύς τμήμα του λεπτού εντέρου και διανέμεται ταχέως στους ιστούς όπου μετατρέπεται σε βιολογικά ενεργό φυλλινικό οξύ. Η αποβολή του γίνεται μέσω των ούρων.

Κλινικές μελέτες έχουν αναδείξει την ευεργετική δράση του συμπλόκου του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη στην αύξηση των επιπέδων του σιδήρου στο αίμα. Άλλες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς έδειξαν ότι η χορήγηση του ήταν καλά ανεκτή και δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, σε αντίθεση με άλλους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πρωτεϊνοηλεκτρικό σίδηρο όπου παρατηρήθηκαν σοβαρές γαστρεντερικές αντιδράσεις (ναυτία, έμετος και διάρροια) που απαιτούσαν τη διακοπή της θεραπείας.

Το φαρμακευτικό σκεύασμα της εφεύρεσης έρχεται να αντιμετωπίσει το πρόβλημα των ανεπιθύμητων παρενεργειών που παρατηρήθηκαν από τη χρήση του πρωτεϊνοηλεκτρικού σιδήρου, με τη χρήση του συμπλόκου του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη, το οποίο παρουσιάζει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Το φαρμακευτικό σκεύασμα είναι επιπλέον εμπλουτισμένο σε πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο, πρόδρομη ένωση του φυλλινικού οξέος το οποίο έχει ευεργετική δράση στην απορρόφηση του σιδήρου κυρίως κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας.

Το αντικείμενο της εφεύρεσης αφορά ένα φαρμακευτικό σκεύασμα για την πρόληψη της αναιμίας, που περιέχει ως δραστικά συστατικά το σύμπλοκο τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη και πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο, τα οποία φυλάσσονται χωριστά σε έναν περιέκτη και αναμειγνύονται κατά τη στιγμή της χρήσης. Ο περιέκτης συνίσταται από ένα κυλινδρικό φιαλίδιο, ικανό να φιλοξενήσει ένα υγρό παρασκεύασμα, ένα πώμα σφράγισης του φιαλιδίου με εσωτερικό αποθηκευτικό χώρο, ικανό να φιλοξενήσει ένα στερεό παρασκεύασμα και κατάλληλα πρόσθετα τα οποία διασφαλίζουν τη στεγανή διατήρηση του στερεού παρασκευάσματος που βρίσκεται στο πώμα σφράγισης από το υγρό παρασκεύασμα που περιέχεται στο φιαλίδιο και τα οποία επιτρέπουν την ανάμειξη των δύο παρασκευασμάτων με μία απλή κίνηση κατά τη στιγμή της χρήσης.

Μη δεσμευτικά αλλά κατά προτίμηση και επεξηγηματικά, ένας κατάλληλος περιέκτης που χρησιμοποιείται στην εφεύρεση είναι αυτός που περιγράφεται στην ΕΡ2922767Β1 (INGE S.p.A.). Ο περιέκτης αποτελείται από ένα κυλινδρικό φιαλίδιο και ένα πώμα σε σχήμα κυλινδρικό, το ένα άκρο του οποίου είναι έτσι διαμορφωμένο ώστε να σφραγίζει το στόμιο του φιαλιδίου, για παράδειγμα μέσω ενός εσωτερικού σπειρώματος. Με αυτό τον τρόπο, το στόμιο φιαλιδίου προστατεύεται από πιθανές βακτηριακές μολύνσεις. Το πώμα έχει στην άνω του πλευρά ένα εύκαμπτο τμήμα και στο εσωτερικό του ένα κενό χώρο στο σχήμα του πώματος, που καταλήγει στο κάτω μέρος του σε ένα κωνικό τμήμα το οποίο κατόπιν πίεσης στο εύκαμπτο τμήμα μπορεί να εισέλθει στο στόμιο του φιαλιδίου. Το κωνικό τμήμα το οποίο έχει το σχήμα του πώματος, είναι κατάλληλα εύπλαστο και είναι κλειστό στο κάτω μέρος του με θερμοσκληρυνόμενη μεμβράνη. Με αυτόν τον τρόπο ορίζεται ο χώρος που περιέχει το παρασκεύασμα της στερεής δραστικής ουσίας και η οποία διαχωρίζεται στεγανά από το υγρό παρασκεύασμα που περιέχεται στο φιαλίδιο. Προφανώς, το τμήμα του πώματος πληρώνεται με τη στερεή δραστική ουσία πριν το κλείσιμο με τη μεμβράνη. Επιπρόσθετα, το κωνικό τμήμα που περιέχεται στο πώμα περιέχει στο κατώτερο τμήμα του μία σειρά από αιχμηρά άκρα τα οποία είναι προσαρμοσμένα με τέτοιο τρόπο ώστε να είναι ικανά να διασπάσουν τη μεμβράνη κατόπιν πίεσης στο άνω εύκαμπτο τμήμα του πώματος. Με αυτόν τον τρόπο επιτυγχάνεται η πτώση της στερεής δραστικής ουσίας που βρίσκεται στο πώμα και η ανάμειξή της με το διάλυμα της έτερης δραστικής ουσίας που βρίσκεται στο φιαλίδιο. Στη συνέχεια ο χρήστης μπορεί να ξεσφραγίσει το πώμα από το φιαλίδιο και να προχωρήσει στη λήψη του μίγματος. Ανάλογης φιλοσοφίας περιέκτες είναι γνωστοί στη στάθμη της τεχνικής και βρίσκουν εφαρμογή στην παρούσα εφεύρεση.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, τα φιαλίδια του περιέκτη της εφεύρεσης περιέχουν 15 mL πόσιμου διαλύματος του συμπλόκου του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη ενώ το κυλινδρικό πώμα σφράγισης με το στεγανό αποθηκευτικό χώρο περιέχει 200 mg παρασκευάσματος σε μορφή σκόνης, βασισμένου σε πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση ένα φιαλίδιο που περιέχει 15 mL πόσιμου διαλύματος του συμπλόκου του τρισθενούς σιδήρου με Ν -ακετυλο- L-ασπαρτική καζεΐνη και το οποίο είναι σφραγισμένο με το κυλινδρικό πώμα με το στεγανό αποθηκευτικό χώρο που περιέχει το στερεό παρασκεύασμα του πενταϋδρικού φυλλινικού ασβεστίου, αφορά μία μονάδα δόσης του φαρμακευτικού σκευάσματος της εφεύρεσης για άμεση λήψη.

Το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη που χρησιμοποιείται στο φαρμακευτικό σκεύασμα της εφεύρεσης, παρασκευάζεται σύμφωνα με τη μέθοδο που περιγράφεται στην ΕΡ3034512 Β2 και έχει τα τεχνικό χαρακτηριστικά του Πίνακα 1:

Πίνακας 1. Τεχνικά χαρακτηριστικά και προδιαγραφές του συμπλόκου του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η ποσότητα του συμπλόκου του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη στο φαρμακευτικό σκεύασμα κυμαίνεται από 600 mg έως 1000 mg ανά μονάδα δόσης, που αντιστοιχεί σε 30 mg έως 50 mg τρισθενούς σιδήρου ανά μονάδα δόσης, κατά προτίμηση είναι 800 mg και αντιστοιχεί σε 40 mg τρισθενούς σιδήρου.

Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η ποσότητα του πενταϋδρικού φυλλινικού ασβεστίου στο φαρμακευτικό σκεύασμα κυμαίνεται από 0.175 mg έως 0.312 mg ανά μονάδα δόσης, που αντιστοιχεί σε 0.138 mg έως 0.246 mg φυλλινικού οξέος, κατά προτίμηση είναι 0.235 mg που αντιστοιχεί σε 0.185 mg φυλλινικού οξέος ανά μονάδα δόσης.

Παράδειγμα 1: Παρασκευή και τυποποίηση υγρής φάσης φαρμακευτικού σκευάσματος

Το υγρό μίγμα κεκαθαρμένου νερού, προπυλενογλυκόλης και σορβιτόλης αναμειγνύεται υπό ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Ακολουθεί η προσθήκη των συντηρητικών (p-υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας και p-υδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας) υπό ανάδευση και ακολουθεί ρύθμιση του pH του διαλύματος σε 8.0 ± 0.2 με διάλυμα καυστικού νατρίου 0.1 Ν. Το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη προστίθεται σταδιακά στο ανωτέρω διάλυμα και η ανάδευση συνεχίζεται μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση του συμπλόκου, με ταυτόγχρονη ρύθμιση του pH του διαλύματος σε 8.0 ± 0.2 με διάλυμα καυστικού νατρίου 1 Ν. Η ανάμειξη συνεχίζεται με ήπια ανάδευση για 8 ώρες. Στο καφέ-κόκκινο διάλυμα προστίθεται το ενισχυτικό γεύσης και μετά από ήπια ανάδευση για 2 ώρες το διάλυμα διηθείται από φίλτρο 150 μm ώστε να απομακρυνθεί τυχόν αδιάλυτη ποσότητα του συμπλόκου. Το διηθημένο διαυγές διάλυμα εμφιαλώνεται στον περιέκτη ο οποίος στη συνέχεια πωματίζεται με πώμα που περιέχει αποθηκευτικό χώρο.

Παράδειγμα 2: Παρασκευή και τυποποίηση στερεής φάσης φαρμακευτικού σκευάσματος

Το στερεό μίγμα του πενταϋδρικού φυλλινικού ασβεστίου με το έκδοχο μαννιτόλη τοποθετούνται σε κατάλληλο ανάμεικτη τύπου τυμπάνου και ομογενοποιείται για τριάντα λεπτά στις 45 σ.α.λ. Το τελικό μίγμα μετά την ομογενοποίηση ελέγχεται ως προς την ομοιομορφία του, τοποθετείται μέσα στα καπάκια, και σφραγίζεται αεροστεγώς.

Το τελικό φαρμακευτικό παρασκεύασμα έχει την παρακάτω σύνθεση:

Συστατικά σε μορφή διαλύματος

Ποσότητα (mg) (τελικός όγκος 15 mL)

Σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L- 800 (ισοδυναμεί με 40 ασπαρτική καζεΐνη mg Fe<3+>)

Σορβιτόλη 1400

Προπυλενογλυκόλη 1000

p-υδρόξυ βενζοϊκός μεθυλεστέρας 45

p-υδρόξυ βενζοϊκός προπυλεστέρας 15

Άρωμα καραμέλας (Toffee) 150

Κεκαθαρμένο νερό έως 15 mL Συστατικά σε μορφή σκόνης

(τελική ποσότητα 200 mg)

Πενταϋδρικό Φυλλινικό Ασβέστιο

Μαννιτόλη

0.235 (ισοδυναμεί με 0.185 mg φυλλινικό οξύ) έως 200 mg Βιβλιογραφία

ΕΡ 3 034 512 Β2 A process for producing iron (III) casein N-acetyl-aspartylated complexes and use thereof in pharmaceutical compositions

ΕΡ 2 922 767 Β1 Device for the fluid-tight conservation of a substance to be mixed to another substance contained in a container

Claims

Αξιώσεις

1. Φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει ως δραστικά συστατικά το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη και πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο, το οποίο χαρακτηρίζεται από το ότι τα δύο δραστικά συστατικά φυλάσσονται στεγανά διαχωρισμένα σε περιέκτη αποτελούμενο από κυλινδρικό φιαλίδιο και πώμα σφράγισης με αποθηκευτικό χώρο και αναμειγνύονται μεταξύ τους δημιουργώντας ένα πόσιμο διάλυμα μιας δόσης κατά τη στιγμή της χρήσης, επιπλέον χαρακτηρίζεται από το ότι το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη φυλάσσεται σε μορφή διαλύματος στο κυλινδρικό φιαλίδιο και το πενταϋδρικό φυλλινικό ασβέστιο φυλάσσεται σε στερεή μορφή στον αποθηκευτικό χώρο του πώματος που σφραγίζει το φιαλίδιο.

2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1 όπου η ποσότητα του συμπλόκου του τρισθενούς σιδήρου με Ν-ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη είναι 800 mg ανά μονάδα δόσης πόσιμου διαλύματος και η ποσότητα του πενταϋδρικού φυλλινικού ασβεστίου είναι 0.235 mg ανά μονάδα δόσης πόσιμου διαλύματος.

3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 και 2 όπου το σύμπλοκο του τρισθενούς σιδήρου με Ν -ακετυλο-L-ασπαρτική καζεΐνη στο πόσιμο διάλυμα είναι τιτλοδοτημένο σε 4.7-5.3 % κατά βάρος σε τρισθενή σίδηρο και σε 7-10% κατά βάρος σε συμπλεγμένο Ν-ακετυλο-L-ασπαρτικό οξύ.