RU2361618C2 - Композиция контрастного вещества для мрт для перорального введения - Google Patents
Композиция контрастного вещества для мрт для перорального введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2361618C2 RU2361618C2 RU2006126072/15A RU2006126072A RU2361618C2 RU 2361618 C2 RU2361618 C2 RU 2361618C2 RU 2006126072/15 A RU2006126072/15 A RU 2006126072/15A RU 2006126072 A RU2006126072 A RU 2006126072A RU 2361618 C2 RU2361618 C2 RU 2361618C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- manganese
- absorption
- composition
- range
- μmol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims abstract description 98
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 56
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 36
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 33
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims description 23
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 7
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 abstract 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 32
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 amino substituted carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RSYSVNVHLXTDIR-ZZMNMWMASA-L (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3-hydroxy-5-oxo-2h-furan-4-olate;manganese(2+) Chemical compound [Mn+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] RSYSVNVHLXTDIR-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- OZIKUNPJXSWSMD-UHFFFAOYSA-L 2-carboxyphenolate;manganese(2+) Chemical compound [Mn+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O OZIKUNPJXSWSMD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014012 manganese gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011683 manganese gluconate Substances 0.000 description 1
- 229940072543 manganese gluconate Drugs 0.000 description 1
- OXHQNTSSPHKCPB-IYEMJOQQSA-L manganese(2+);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Mn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OXHQNTSSPHKCPB-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению физиологически приемлемого соединения марганца (II) и стимулятора поглощения в виде одной или нескольких аминокислот для получения контрастной композиции для МРТ для перорального введения и исследования МРТ печени, где отношение Мn к стимулятору поглощения выше, чем соотношение, при котором координационные соединения между марганцем и стимулятором поглощения образуются в значительной степени, и составляет от 2:3 до 3:1; композиции контрастного вещества для МРТ для такого применения; и набора контрастного вещества для МРТ совместно со стимулятором; а также способа получения изображения печени млекопитающего с применением такой композиции контрастного вещества. Использование соединений марганца и стимулятора поглощения в заявленном соотношении позволяет существенно повысить всасывание марганца из желудочно-кишечного тракта и улучшить его локализацию в печени. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к магнитно-резонансной томографии (МРТ), более конкретно к пероральному введению композиций контрастного вещества марганца для получения изображения печени и к способу для МРТ печени с использованием композиции контрастного вещества марганца.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время магнитно-резонансная томография (МРТ) является общепринятым средством медицинской диагностики. Этому способствовала возможность получать высококачественные изображения и различать мягкие ткани без необходимости воздействия на пациента ионизирующим излучением.
Марганец представляет собой хорошо известное парамагнитное контрастное вещество, эффективное для МРТ мягких тканей в организме. Однако при внутривенном введении в качестве контрастного вещества марганец в клинических дозах может оказывать тератогенное действие. Также известно, что при внутривенном введении марганец препятствует нормальному функционированию сердца, замещая кальций в мышечных клетках сердца. Для предотвращения этой проблемы использовали связанный в хелатных комплексах Mn; однако хелатообразование предотвращает или снижает повышение связывания Mn с тканями.
Поэтому в ЕР 0 308 983 А2 предложено контрастное вещество в виде нехелатного координационного соединения для снижения токсичности при парентеральном применении для получения изображения сердца и печени. Mn связан в комплексе, т.е. координационном комплексе, для предотвращения токсичного действия свободного Mn. Предлагаемое соединение имеет формулу Mn(II)
(H2O)mA1nA2oA3pA4q)+a(Y,Zr)-a,
где А1, А2, A3 и А4 представляют собой одни и те же или различные группы аминозамещенных карбоновых кислот, имеющие от 2 до 18 атомов углерода; Y и Z представляют собой, каждый, один и тот же или различный анион фармацевтически приемлемой неорганической кислоты или органической карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 18 атомов углерода; а представляет собой валентность ионов; m, n, о, р и q представляют собой, каждый, 1 или 0, (m+n+o+p+q)=4; и r представляет собой 1, а если Y представляет собой поливалентный анион, то r представляет собой 0 или 1.
В ЕР 0 308 983 А2 описаны разработанные органоспецифичные композиции для введения путем инъекции и выбранные для переноса координационного соединения в область организма, изображение которой следует получить посредством устройства МР.
Для дополнительного снижения риска опасного и даже летального воздействия на сердце ранее было предложено пероральное введение марганца. В результате васкуляризации верхних отделов желудочно-кишечного тракта перорально вводимое вещество, поступающее в кровь из кишечника, всасывается в печени перед прохождением в сердце. В случае марганца всасывание гепатоцитами в печени предотвращает образование токсичного для сердца уровня марганца, достигающего сердца. Это поглощение марганца гепатоцитами привело к предложенному использованию перорально вводимого марганца в качестве контрастного вещества для получения изображения печени.
В WO 96/05867 описана композиция контрастного вещества, содержащая физиологически переносимое соединение марганца, стимулятор поглощения и физиологически переносимый носитель или эксципиент, где композиция имеет концентрацию марганца по крайней мере 0,3 мМ или находится в стандартной лекарственной форме, содержащей по крайней мере 300 мкмоль марганца, где стимулятор поглощения содержит физиологически переносимое восстанавливающее соединение, включающее α-гидроксикетонную группу, физиологически переносимую кислоту, содержащую α- и/или β-гидрокси- или аминогруппы, или ее соль, и/или витамин D. В описании четко указано, что улучшенного поглощения марганца достигают, используя стимулятор поглощения в молярном избытке по сравнению с марганцем.
В WO 97/02842 описано применение Mn-контрастного вещества, содержащего стимулятор поглощения, для перорального введения для получения изображения желудка, печени, желчного протока и желчного пузыря. Стимулятор поглощения находится в виде по крайней мере одной аминокислоты и/или витамина D. Однако в этом документе не указано какое-либо преимущество предотвращения существенного образования координационных соединений между марганцем и стимулятором поглощения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время было неожиданно открыто, что существует возможность улучшать поглощение марганца печенью посредством повышения ранее указанных молярных отношений Mn к аминокислоте и что такое улучшение не зависит от наличия или отсутствия витамина D.
В связи с этим важно отметить, что даже относительно незначительное повышение присутствующего в ткани печени количества марганца приводит к значительному улучшению изображения.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к применению физиологически приемлемого соединения марганца (II) и стимулятора поглощения в виде одной или нескольких аминокислот для получения контрастной композиции для МРТ для перорального введения и исследования МРТ печени, при соотношении Mn/стимулятор поглощения более высоком, чем соотношение, при котором координационные соединения между марганцем и стимулятором поглощения образуются в значительной степени.
Во втором аспекте изобретение относится к композиции контрастного вещества для МРТ для перорального введения для исследования печени, где композиция содержит в качестве активного ингредиента физиологически приемлемое соединение марганца (II) и стимулятор поглощения, содержащий одну или несколько аминокислот, причем Mn и стимулятор поглощения используют в более высоком молярном соотношении, чем соотношение, при котором координационные соединения между марганцем и стимулятором поглощения образуются в значительной степени.
В третьем аспекте изобретение относится к набору контрастного вещества для МРТ, который содержит первый контейнер, вмещающий физиологически приемлемое соединение марганца (II), второй контейнер, вмещающий стимулятор поглощения, который содержит одну или несколько аминокислот, и, не обязательно, инструкции по применению набора, где молярное соотношение Mn/стимулятор поглощения находится в диапазоне приблизительно от 2:3 до приблизительно 3:1.
В четвертом аспекте изобретение относится к способу МРТ печени млекопитающего с применением композиции контрастного вещества, как указано выше, где указанный способ предусматривает пероральное введение эффективного количества контрастной композиции, как указано выше, млекопитающему, в том числе человеку, при необходимости МРТ.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С одной стороны, в предшествующем уровне техники описана необходимость введения марганца в виде координационных комплексов для предотвращения токсичных эффектов при инъекции, а с другой стороны, преимущество использования стимулятора поглощения в молярном избытке по сравнению с марганцем при использовании перорального введения.
Главной целью настоящего изобретения является создание композиций контрастного вещества для перорального введения марганца для получения улучшенного изображения печени вследствие повышенного всасывания из желудочно-кишечного тракта. В настоящем изобретении используют преимущество нового открытия, что соотношения марганец/стимулятор поглощения, при которых образуются координационные комплексы, не очень эффективны в отношении всасывания в печени. Соответственно, другой целью настоящего изобретения является создание композиций, где марганец и стимулятор поглощения присутствуют в таких порциях, что не образуют координационные комплексы в какой-либо значительной степени. Иначе говоря соотношение марганца и стимулятора поглощения должно быть выше, чем соотношение, при котором координационные соединения между марганцем и стимулятором поглощения образуются в значительной степени. В этом контексте "значительную" следует предпочтительно понимать как существенную, т.е. при которой более чем 50% ионов марганца остаются некоординированными и доступными для всасывания.
Таким образом, настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что для достижения улучшенного всасывания марганца в печени следует предотвращать образование координационных соединений, включающих марганец и стимулятор поглощения.
Предпочтительно, в композиции по изобретению молярное отношение марганца к стимулятору поглощения выше чем или равно приблизительно 2:3, более предпочтительно - выше чем или равно приблизительно 1:1, наиболее предпочтительно - выше чем или равно приблизительно 2:1. Предпочтительно, верхний предел составляет не более чем приблизительно 3:1. Таким образом, предпочтительный диапазон составляет приблизительно от 2:3 до приблизительно 3:1.
Предпочтительная доза композиции по настоящему изобретению различается в соответствии с множеством факторов, таких как возраст, масса и вид субъекта, а также конкретное используемое средство, стимулятор поглощения. Для удобства доза марганца обычно находится в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно 150 мкмоль/кг массы тела. Предпочтительно, доза марганца находится в диапазоне приблизительно от 50 до приблизительно 125 мкмоль/кг массы тела, а более предпочтительно - доза марганца находится в диапазоне приблизительно от 50 до приблизительно 100 мкмоль/кг массы тела.
Композиция контрастного вещества по изобретению может содержать соединение марганца вместе со смесью двух или более способствующих поглощению средств, например смесью нескольких аминокислот.
Как было открыто, приемлемые соединения для использования в качестве стимуляторов поглощения включают в себя все физиологически приемлемые аминокислоты. Аминокислоты, эффективные в качестве стимуляторов поглощения в композициях по изобретению, включают в себя все природные аминокислоты, т.е. аланин, валин, лейцин, триптофан, метионин, изолейцин, пролин, фенилаланин, серин, глицин, треонин, цистеин, аспарагин, глутамин, тирозин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин, бетаин и гистидин.
Предпочтительную группу аминокислот для использования в качестве стимуляторов поглощения в композициях по этому изобретению выбирают из нейтральных аминокислот, в том числе аспарагина и аспарагиновой кислоты. Особенно предпочтительными аминокислотами являются аспарагин, аспарагиновая кислота и аланин, в особенности L-аланин.
Предпочтительно изобретение осуществляют на практике с использованием аминокислоты(т) в качестве единственного стимулятора(в) поглощения, но это не исключает использования указанной аминокислоты(т) вместе с любым другим обычным стимулятором(ами) поглощения, например витамином D3.
В качестве примера в настоящем изобретении использовали аланин. В WO 96/05867 показан общий эффект других аминокислот, таких как глицин, валин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, цистеин и метионин. Решающими в выборе аминокислоты или аминокислот являются цена и устойчивость, а также вкус, наружный вид и запах аминокислоты для получения приемлемого для пациентов продукта.
Парамагнитные вещества, такие как ионы марганца, могут действовать как позитивные или негативные контрастные средства для МРТ в зависимости от множества факторов, в том числе концентрации ионов в участке, изображение которого получают, и силы магнитного поля, используемого в процедуре получения изображения. В целом при концентрациях марганца, предназначенных для применения в композициях по изобретению, содержащее марганец контрастное вещество действует как позитивное контрастное вещество.
Композиции согласно изобретению особенно предназначены для использования в качестве дисперсии в водном веществе. В таких целях композицию можно вводить в желудочно-кишечный тракт перорально или через желудочный зонд.
Существует возможность составлять контрастное вещество смешиванием стимулятора поглощения с соединением марганца непосредственно перед или незадолго до введения.
Поскольку контрастное вещество следует вводить перорально, то пациент может вводить его сам себе. Поэтому пациент не должен оставаться в больнице в течение нескольких часов перед прохождением сканирования. Он может сам принимать средство для перорального применения, не нуждаясь в медицинской помощи.
Композиция контрастного вещества по изобретению может содержать компоненты, отличные от стимулятора поглощения и соединения марганца, например общепринятые вспомогательные средства для фармацевтического препарата, такие как увлажнители, буферные вещества, дезинтегрирующие вещества, связывающие вещества, наполнители, ароматизаторы и жидкое вещество-носитель, такое как стерильная вода, вода/этанол и т.д.
Предпочтительно, рН композиции находится в кислотном диапазоне, например, от 2 до 7, и хотя стимулятор поглощения может сам служить для доведения композиции до этого рН, можно использовать буферные вещества или средства, регулирующие рН.
Контрастное вещество можно составлять в виде любого съедобного/пригодного для питья вещества и в общепринятых фармацевтически пригодных для введения формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, растворы, дисперсии, сиропы и т.д. Поскольку контрастное вещество следует вводить перорально, то пациент может вводить контрастное вещество сам себе перед прохождением сканирования.
Соединение марганца, которое для перорального введения предпочтительно растворено или суспендировано в воде, может находиться, например, в виде соли или может представлять собой смесь различных солей. Особенно предпочтительны соли, в которых марганец присутствует в виде Mn (II), а не Mn (III), поскольку первый из них обладает лучшей кривой всасывания и поэтому более эффективен в качестве контрастного вещества для МР для печени.
Примеры предпочтительных для применения по изобретению соединений марганца включают фармацевтически приемлемые соли, например хлорид марганца, аскорбат марганца, марганцевую соль койевой кислоты, салицилат марганца и глюконат марганца, в особенности хлорид.
Далее изобретение дополнительно описано примерами, которые иллюстрируют эффективность поглощения марганца при различных концентрациях стимулятора поглощения.
Пример 1
Исследование проводили в Scantox, Hestehavevej 6A, DK-4623 Lille Skensved, Denmark.
Целью исследований являлась оценка поглощения хлорида марганца у крыс посредством измерения содержания марганца в печени, как в примере для сравнения.
Эксперимент проводили на 55 аутбредных крысах Sprague Dawley из Taconic M&B A/S, Denmark. Животных в исследовании подразделяли на 11 групп. Тестируемую композицию вводили перорально один раз через зонд. Животных из группы 1 (контроль) обрабатывали только стерильной водой. Группа 2 получала только 100 мкмоль MnСl2/кг. Другим девяти обрабатываемым группам одновременно вводили перорально дозы 100 мкмоль MnCl2/кг (группы от 3 до 11) и/или 450, 300 и 150 мкмоль аланина/кг, и/или 20, 40 и 60 ME витамина D3/кг в различных сочетаниях (таблица 1).
Через три часа после введения дозы животных умерщвляли, а печень взвешивали и сохраняли в замороженном состоянии. Затем образцы гомогенизировали и анализировали на предмет концентрации марганца.
Наибольшее среднее количество марганца для группы наблюдали в группе 5, получавшей, соответственно, 150 мкмоль/кг аланина и 60 ME витамина D3/кг, что указывает на то, что низкое количество аланина, т.е. 150 мкмоль/кг, увеличивает поглощение марганца в печени по сравнению с группами 3 и 4, получавшими 450 и 300 мкмоль/кг аланина, соответственно, и такое же количество витамина D3 (см. таблицу 1). Результаты в таблице 1 ясно показывают, что вместе со снижением количества аланина происходит значительное повышение поглощения марганца из кишечника. Для трех подгрупп 60, 40 и 20 ME витамина D3/кг массы тела наилучшее поглощение марганца наблюдали при наиболее низком количестве аланина, т.е. 150 мкмоль/кг массы тела (группа 5 в сравнении с 3 и 4, группа 8 в сравнении с группами 6 и 7, группа 11 в сравнении с группами 9 и 10). Однако содержание витамина D3 из 40 МЕ/кг массы тела не различалось у групп 7 и 8, что позволяет предположить отсутствие значимого различия между 300 и 150 мкмоль/кг аланина для этого уровня витамина D3.
| Таблица 1 | |||||
| Разделение по группам в соответствии с содержанием витамина D3 | |||||
| Группа | Обработка | Молярное соотношение Mn: аланин | Среднее количество Mn в печени, нмоль/г | ||
| MnСl2, мкмоль/кг массы тела | Аланин, мкмоль/кг массы тела | Витамин D3, МЕ/кг массы тела | |||
| 1 | 0 | 0 | - | 41,4 | |
| 2 | 100 | 0 | 0 | - | 44,4 |
| 3 | 100 | 450 | 60 | 1:4,5 | 61,1 |
| 4 | 100 | 300 | 60 | 1:3 | 61,8 |
| 5 | 100 | 150 | 60 | 1:1,5 | 76,1 |
| 6 | 100 | 450 | 40 | 1:4,5 | 66,4 |
| 7 | 100 | 300 | 40 | 1:3 | 73,8 |
| 8 | 100 | 150 | 40 | 1:1,5 | 73,7 |
| 9 | 100 | 450 | 20 | 1:4,5 | 68,4 |
| 10 | 100 | 300 | 20 | 1:3 | 69,8 |
| 11 | 100 | 150 | 20 | 1:1,5 | 72,6 |
Рассматривая в целом, в таблице 1 показано, что когда соотношение Mn:аланин составляет 1:4,5, то поглощение Mn в печени усиливается добавлением витамина D3 (группы 3, 6 и 9). Однако, когда соотношение Mn:аланин составляет 1:1,5, то для получения довольно хороших изображений нет необходимости в добавлении высокого количества витамина D3 (т.е. 60 или 40 МЕ/кг массы тела) (группы 5, 8 и 11).
Пример 2
Исследование проводили, как описано в примере 1. При этом эксперимент выполняли на 55 аутбредных крысах Sprague Dawley из Taconic M&B A/S, Denmark. Животных в исследовании подразделяли на 11 групп. Тестируемую композицию вводили перорально через зонд. Животных из группы 1 (контроль) обрабатывали только стерильной водой. Группа 2 получала только 100 мкмоль MnСl2/кг. Другим девяти обрабатываемым группам одновременно вводили перорально дозы 100 мкмоль MnСl2/кг (группы от 3 до 11), 150, 75 и 37,5 мкмоль аланина/кг, а также 20, 10 и 5 ME витамина D3/кг в различных сочетаниях (таблица 2А).
Через три часа после введения дозы животных умерщвляли, а печень взвешивали и сохраняли в замороженном состоянии. Затем образцы гомогенизировали и анализировали на предмет концентрации марганца.
Концентрации марганца в печени были выше в группах от 3 до 11 по сравнению с группами 1 и 2. Это хорошо согласовывается с фактом, что группы 1 и 2 получали или 0, или 100 мкмоль MnСl2/кг в отсутствие добавления стимуляторов поглощения. Наибольшее среднее количество марганца для группы наблюдали в группах от 6 до 11, получавших, соответственно, 75 и 37,5 мкмоль/кг аланина, что указывает на то, что высокое количество аланина, т.е. 150 мкмоль/кг, не увеличивает поглощения марганца в печени (группы от 3 до 5) по сравнению с количествами аланина, которыми обеспечивали группы от 6 до 11 (см. таблицу 2А (или 2В, следует обратить внимание: различное разделение по группам)). Результаты ясно показывают, что значительное повышение поглощения марганца из кишечника происходит при использовании стимуляторов поглощения, где молекулярное соотношение Mn и аминокислоты, например аланина, выше чем 1:1.
| Таблица 2A | |||||
| Разделение по группам в соответствии с содержанием аланина | |||||
| Группа | Обработка | Молярное соотношение Mn:аланин | Среднее количество Mn в печени, нмоль/г | ||
| МnСl2, мкмоль/кг массы тела | Аланин, мкмоль/кг массы тела | Витамин D3, ME/кг массы тела | |||
| 1 | 0 | 0 | 0 | - | 34,6 |
| 2 | 100 | 0 | 0 | - | 63,4 |
| 3 | 100 | 150 | 20 | 1:1,5 | 69,9 |
| 4 | 100 | 150 | 10 | 1:1,5 | 72,7 |
| 5 | 100 | 150 | 5 | 1:1,5 | 68,4 |
| 6 | 100 | 75 | 20 | 1:0,75 | 69,2 |
| 7 | 100 | 75 | 10 | 1:0,75 | 73,8 |
| 8 | 100 | 75 | 5 | 1:0,75 | 72,0 |
| 9 | 100 | 37,5 | 20 | 1:0,375 | 72,6 |
| 10 | 100 | 37,5 | 10 | 1:0,375 | 79,8 |
| 11 | 100 | 37,5 | 5 | 1:0,375 | 73,1 |
| Таблица 2В | |||||
| Разделение по группам в соответствии с содержанием витамина D3 | |||||
| Группа | Обработка | Молярное соотношение Mn:аланин | Среднее количество Mn в печени, нмоль/г | ||
| МnСl2, мкмоль/кг массы тела | Аланин, мкмоль/кг массы тела | Витамин D3, ME/кг массы тела | |||
| 1 | 0 | 0 | 0 | - | 34,6 |
| 2 | 100 | 0 | 0 | - | 63,4 |
| 3 | 100 | 150 | 20 | 1:1,5 | 69,9 |
| 6 | 100 | 75 | 20 | 1:0,75 | 69,2 |
| 9 | 100 | 37,5 | 20 | 1:0,375 | 72,6 |
| 4 | 100 | 150 | 10 | 1:1,5 | 72,7 |
| 7 | 100 | 75 | 10 | 1:0,75 | 73,8 |
| 10 | 100 | 37,5 | 10 | 1:0,375 | 79,8 |
| 5 | 100 | 150 | 5 | 1:1,5 | 68,4 |
| 8 | 100 | 75 | 5 | 1:0,75 | 72,0 |
| 11 | 100 | 37,5 | 5 | 1:0,375 | 73,1 |
Пример 3
Исследование проводили, как описано в примерах 1 и 2. При этом эксперимент выполняли на 40 самцах аутбредных крыс Sprague Dawley из Taconic M&B A/S, Denmark. Животных в исследовании подразделяли на 8 групп. Тестируемый продукт вводили перорально один раз через зонд. Животных из группы 1 (контроль) обрабатывали только стерильной водой. Группа 2 получала только 100 мкмоль MnСl2/кг массы тела. Другим шести обрабатываемым группам одновременно вводили перорально дозы 50 мкмоль (группа 3) или 100 мкмоль MnСl2/кг (группы от 4 до 8), 25, 50, 200 и 200 мкмоль аланина/кг, а также 0 или 10 ME витамина D3/кг в различных сочетаниях (см. также таблицу 3).
Концентрации марганца в печени были выше в группах 2, 4, 5, 6, 7 и 8 по сравнению с группами 1 и 3. Это хорошо согласовывается с фактом, что группы 1 и 3 получали наиболее низкое количество марганца, т.е. 0 или 50 мкмоль MnСl2/кг, соответственно. Наиболее высокое среднее количество марганца для группы наблюдали в группах 5 и 7 (таблица 3).
Следует отметить, что для групп 3 и 4 показано заметное различие в поглощении марганца, 95,3 и 110,3 соответственно, несмотря на то, что молекулярное соотношение аланина и марганца в 2 группах было одно и то же, т.е. 2:1. Это указывает на то, что количество марганца в растворе важно для улучшенного поглощения марганца (таблица 3). 100 мкмоль/кг массы тела намного лучше, чем 50 мкмоль/кг массы тела.
Кроме того, поглощение марганца указывает на то, что аланин также следует предоставлять в определенном количестве, т.е. >25 мкмоль/кг массы тела, поскольку поглощение марганца в получавшей 50 мкмоль/кг аланина группе 5 лучше, чем в группе 6, которую обеспечивали только 25 мкмоль/кг, т.е. 128,8 нмоль/г и 115,9 нмоль/г соответственно (таблица 3).
В заключение, группы 5 и 7 (обрабатываемые сочетанием 100 мкмоль MnСl2/кг и 50 мкмоль аланина/кг, а также, соответственно, 10 ME витамина D3/кг) представляли собой группы, имеющие наиболее высокий уровень поглощения марганца в печени. Однако для композиций без витамина D3 также показаны хорошие результаты.
| Таблица 3 | |||||
| Группа | Обработка | Молярное соотношение Mn:аланин | Среднее количество Mn в печени, нмоль/г | ||
| MnСl2, мкмоль/кг массы тела | Аланин, мкмоль/кг массы тела | Витамин D3, ME/кг массы тела | |||
| 1 | 0 | 0 | 0 | - | 45,0 |
| 2 | 100 | 0 | 0 | - | 114,0 |
| 3 | 50 | 100 | 0 | 1:2 | 95,3 |
| 4 | 100 | 200 | 0 | 1:2 | 110,3 |
| 5 | 100 | 50 | 0 | 1:0,5 | 128,8 |
| 6 | 100 | 25 | 0 | 1:0,25 | 115,9 |
| 7* | 100 | 50 | 10 | 1:0,5 | 133,8 |
| 8 | 100 | 25 | 10 | 1:0,25 | 117,8 |
| * Группа 7: исключили одно животное, поскольку отсутствовало поглощение марганца. | |||||
Обсуждение:
Указанные выше конкретные примеры четко указывают на преимущество предотвращения значительного образования координационных соединений между марганцем и стимулятором поглощения для получения улучшенного желудочно-кишечного поглощения марганца для поступления в печень после перорального введения композиции контрастного вещества. Это открытие противоположно тому, что можно было ожидать с учетом существующего уровня техники.
Claims (21)
1. Применение физиологически приемлемого соединения марганца (II) и стимулятора поглощения в виде одной или нескольких аминокислот для получения контрастной композиции для МРТ для перорального введения и исследования МРТ печени, где отношение Мn к стимулятору поглощения выше, чем отношение, при котором координационные соединения между Мn и стимулятором поглощения образуются в значительной степени, причем молярное отношение Мn к способствующему средству находится в диапазоне от 2:3 до 3:1.
2. Применение по п.1, где указанное соотношение находится в диапазоне от 1:1 до 3:1.
3. Применение по п.2, где указанное соотношение находится в диапазоне от 2:1 до 3:1.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где доза марганца находится в диапазоне от 25 до 150 мкмоль/кг массы тела.
5. Применение по п.4, где доза марганца находится в диапазоне от 50 до 125 мкмоль/кг массы тела.
6. Применение по п.5, где доза марганца находится в диапазоне от 50 до 100 мкмоль/кг массы тела.
7. Применение по п.1, где стимулятор поглощения выбирают из группы, состоящей из аланина, валина, лейцина, триптофана, метионина, изолейцина, пролина, фенилаланина, серина, глицина, треонина, цистеина, аспарагина, глутамина, тирозина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аргинина, бетаина и гистидина.
8. Применение по п.7, где указанный стимулятор поглощения выбирают из нейтральных аминокислот, в том числе аспарагина и аспарагиновой кислоты.
9. Применение по п.8, где указанный стимулятор поглощения представляет собой L-аланин.
10. Композиция контрастного вещества для МРТ для перорального введения для исследования печени, содержащая в качестве активного ингредиента физиологически приемлемое соединение марганца (II) и стимулятор поглощения, содержащий одну или несколько аминокислот, причем Мn и стимулятор поглощения применяют в более высоком молярном соотношении, чем соотношение, при котором координационные соединения между марганцем и стимулятором поглощения образуются в значительной степени, где молярное отношение Мn к стимулятору поглощению находится в диапазоне от 2:3 до 3:1.
11. Композиция по п.10, где указанное соотношение находится в диапазоне от 1:1 до 3:1.
12. Композиция по п.11, где указанное соотношение находится в диапазоне от 2:1 до 3:1.
13. Композиция по любому из пп.10-12, где доза марганца находится в диапазоне от 25 до 150 мкмоль/кг массы тела.
14. Композиция по п.13, где доза марганца находится в диапазоне от 50 до 125 мкмоль/кг массы тела.
15. Композиция по п.14, где доза марганца находится в диапазоне от 50 до 100 мкмоль/кг массы тела.
16. Композиция по п.10, где стимулятор поглощения выбирают из группы, состоящей из аланина, валина, лейцина, триптофана, метионина, изолейцина, пролина, фенилаланина, серина, глицина, треонина, цистеина, аспарагина, глутамина, тирозина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аргинина, бетаина и гистидина.
17. Композиция по п.16, где указанный стимулятор поглощения выбирают из нейтральных аминокислот, в том числе аспарагина и аспарагиновой кислоты.
18. Композиция по п.17, где указанный стимулятор поглощения представляет собой L-аланин.
19. Набор контрастного вещества для МРТ, который содержит первый контейнер, вмещающий физиологически приемлемое соединение марганца (II), и второй контейнер, содержащий стимулятор поглощения, который содержит одну или несколько аминокислот, а также, не обязательно, инструкции по применению набора, где молярное отношение Мn к стимулятору поглощения находится в диапазоне от 2:3 до 3:1.
20. Набор по п.19, где указанное молярное соотношение, доза марганца и/или указанного стимулятора поглощения таково(вы), как определено по любому из пп.11-18.
21. Способ для МРТ печени млекопитающего с применением композиции контрастного вещества для МРТ по любому из пп.10-18, где указанный способ предусматривает пероральное введение эффективного количества указанной композиции контрастного вещества.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0303429A SE527491C2 (sv) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Kontraktsmedelskomposition för magnetisk resonanstomografi för oral administration |
| SE0303429-5 | 2003-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006126072A RU2006126072A (ru) | 2008-01-27 |
| RU2361618C2 true RU2361618C2 (ru) | 2009-07-20 |
Family
ID=30768766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006126072/15A RU2361618C2 (ru) | 2003-12-19 | 2004-11-10 | Композиция контрастного вещества для мрт для перорального введения |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070065520A1 (ru) |
| EP (2) | EP1694367A1 (ru) |
| JP (1) | JP4731493B2 (ru) |
| KR (1) | KR101131362B1 (ru) |
| AT (1) | ATE499117T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004298396B2 (ru) |
| CA (1) | CA2549890C (ru) |
| DE (1) | DE602004031569D1 (ru) |
| DK (1) | DK2060273T3 (ru) |
| ES (1) | ES2363917T3 (ru) |
| NO (1) | NO20063106L (ru) |
| RU (1) | RU2361618C2 (ru) |
| SE (1) | SE527491C2 (ru) |
| TW (1) | TWI334787B (ru) |
| WO (1) | WO2005058375A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2577298C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2016-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "МедКонтрастСинтез" (ООО "МедКонтрастСинтез") | Гепатотропное магнитно-резонансное средство |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011003818A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Cmc Contrast Ab | Diagnostic method |
| CA2922247C (en) | 2013-08-28 | 2023-03-07 | Promethera Biosciences S.A./N.V. | Method for producing adult liver progenitor cells |
| BR112017003996A2 (pt) * | 2014-08-28 | 2017-12-12 | Promethera Biosciences S A /N V | ?método para produção de células progenitoras de fígado adultas? |
| KR101864992B1 (ko) * | 2017-03-09 | 2018-07-04 | 국립암센터 | Mri 노이즈 제거용 조성물 및 이를 이용한 패드 |
| KR102381029B1 (ko) * | 2019-04-05 | 2022-03-31 | 연세대학교 산학협력단 | 대사체를 유효성분으로 포함하는 신규한 조영제 조성물 |
| CN114173829B (zh) | 2019-06-07 | 2024-12-06 | 阿塞里亚制药公司 | 用于mri的压缩固体组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863898A (en) * | 1986-02-06 | 1989-09-05 | Albion International, Inc. | Amino acid chelated compositions for delivery to specific biological tissue sites |
| NO884225L (no) | 1987-09-25 | 1989-03-28 | Salutar Inc | Nmr-bildedannelse mn(ii)- koordinasjonsforbindelser. |
| WO1996005867A2 (en) | 1994-08-18 | 1996-02-29 | Nycomed Imaging A/S | Compositions |
| DK81095A (da) * | 1995-07-11 | 1997-01-12 | Henrik S Thomsen | Peroralt MR-kontraststof til lever og øvre tarmkanal |
| WO1998011922A2 (en) * | 1996-02-16 | 1998-03-26 | Nycomed Imaging As | Method |
| GB9619758D0 (en) * | 1996-09-23 | 1996-11-06 | Nycomed Imaging As | Method |
-
2003
- 2003-12-19 SE SE0303429A patent/SE527491C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-10 KR KR1020067014025A patent/KR101131362B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-11-10 DE DE602004031569T patent/DE602004031569D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-10 WO PCT/SE2004/001644 patent/WO2005058375A1/en active Application Filing
- 2004-11-10 AT AT09153742T patent/ATE499117T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-10 US US10/583,317 patent/US20070065520A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-10 DK DK09153742.3T patent/DK2060273T3/da active
- 2004-11-10 ES ES09153742T patent/ES2363917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-10 CA CA2549890A patent/CA2549890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-10 AU AU2004298396A patent/AU2004298396B2/en not_active Ceased
- 2004-11-10 EP EP04800307A patent/EP1694367A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-10 JP JP2006545274A patent/JP4731493B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-10 RU RU2006126072/15A patent/RU2361618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-10 EP EP09153742A patent/EP2060273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-12 TW TW093134585A patent/TWI334787B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-04 NO NO20063106A patent/NO20063106L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2577298C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2016-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "МедКонтрастСинтез" (ООО "МедКонтрастСинтез") | Гепатотропное магнитно-резонансное средство |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005058375A1 (en) | 2005-06-30 |
| US20070065520A1 (en) | 2007-03-22 |
| TWI334787B (en) | 2010-12-21 |
| EP1694367A1 (en) | 2006-08-30 |
| ES2363917T3 (es) | 2011-08-19 |
| SE0303429L (sv) | 2005-06-20 |
| JP4731493B2 (ja) | 2011-07-27 |
| TW200520777A (en) | 2005-07-01 |
| DK2060273T3 (da) | 2011-05-23 |
| EP2060273A2 (en) | 2009-05-20 |
| AU2004298396B2 (en) | 2010-06-17 |
| SE527491C2 (sv) | 2006-03-21 |
| JP2007514740A (ja) | 2007-06-07 |
| EP2060273A3 (en) | 2009-09-30 |
| EP2060273B1 (en) | 2011-02-23 |
| RU2006126072A (ru) | 2008-01-27 |
| SE0303429D0 (sv) | 2003-12-19 |
| NO20063106L (no) | 2006-09-18 |
| ATE499117T1 (de) | 2011-03-15 |
| CA2549890C (en) | 2012-09-18 |
| AU2004298396A1 (en) | 2005-06-30 |
| KR101131362B1 (ko) | 2012-04-04 |
| CA2549890A1 (en) | 2005-06-30 |
| DE602004031569D1 (de) | 2011-04-07 |
| KR20070027501A (ko) | 2007-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8247398B2 (en) | Zinc complexes of natural amino acids for treating elevated copper caused toxicities | |
| US20130136806A1 (en) | Compositions for bowel cleansing and use thereof | |
| JP4138875B2 (ja) | Ｍｒ造影剤 | |
| JP5939550B2 (ja) | 酸化型アルブミン低下剤 | |
| JPWO2007072911A1 (ja) | 塩酸サプロプテリンの生体内吸収性を向上させた製剤 | |
| RU2361618C2 (ru) | Композиция контрастного вещества для мрт для перорального введения | |
| EP1552826A1 (en) | Amino acid compositions for improving central functions | |
| WO1996005867A2 (en) | Compositions | |
| US5863519A (en) | Composition and method of MRI using both a positive and a negative contrast agent | |
| JPH07267855A (ja) | グルタミン産生剤 | |
| CN1374857A (zh) | 肠胃外用磷雌氮芥和磺烷基醚环化糊精制剂 | |
| NO970747L (no) | Sammensetninger | |
| AU688565B2 (en) | Compositions | |
| WO2010099804A1 (en) | Magnetic resonance imaging of the liver | |
| WO2002074303A1 (fr) | Compositions d'acides amines pour ameliorer l'insuffisance renale | |
| JPH0710770A (ja) | アミノ酸輸液 | |
| JPH03127737A (ja) | 分岐鎖アミノ酸製剤 | |
| WO2019009607A1 (ko) | 킬레이트 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 진단 및 암 치료용 조성물 | |
| WO2011003818A2 (en) | Diagnostic method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181111 |