TWI334787B - Mri contrast medium composition for oral administration - Google Patents

Description

1334787 九、發明說明：’ 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於磁共振顯像（MRI)，更詳言之係關於口服 投予錳對比介質組成物來顯像肝臟以及使用錳對比介質組 成物來進行肝臟MRI的方法。 【先前技術】 磁共振顯像（MRI)已良好地確立爲一種醫學診斷技術。 此種技術無需將患者曝露在離子化輻射線下便能產生高品 質的影像及差示顯示不同的軟組織，此等能力造成此等技術 的成就。 錳爲一種習知的順磁性對比介質且可用於體內軟組織 的M RI。然而當經靜脈投予錳來作爲對比介質時，此等臨床 劑量的錳卻具有致畸形性。亦已知靜脈投藥時，錳會取代心 肌細胞內的鈣而干擾心臟的正常功能。爲了避免此等問題所 以就把錳固定在螯合錯合物中；然而此等螯合作用卻防止或 減少了錳與組織結合的強化作用。 ΕΡ 0 3 08 9 83 Α2提出一種以非經腸投藥來顯像心臟及 肝臟之對比介質’其係呈非螯合之配位化合物（coordination c 〇 m ρ 〇 u n d)形式以減輕毒性。在此，錳係被結合在錯合物中， 即一種配位錯合物中，以避免游離錳之毒性影響。所提出的 化合物具有之結構爲Μι^ΙΙΚΗ^Ο^ΑΙηΑ^ΑΒρΑ^ΠΥ,Ζι·)·3，其 中Al、Α2' A3及Α4爲相同或不同且具有胺基-取代之2至 18個碳之竣酸；Υ及Ζ各自爲藥學可接受之無機酸或2至 18個碳原子之有機羧酸之相同或不同之陰離子；m' η、〇、 1334787 P及q各爲1或〇 ’（m + n + 0 + P + q) = 4 ;且r爲1’且若Y爲多 價陰離子時，r爲0或1。 ΕΡ 0 308 983 Α2則揭露一種針對器官特殊設計之注射 投藥型組成物，其可將配位化合物攜帶到MR裝置顯像的部 份。 爲了進一步減少對心臟的危險性甚至於致命性的風 險，先前已提出一種口服投藥的錳。根據上消化道血管化的 結果來看該口服投藥的物質從消化道進入血液中會在送往 心臟前便被肝臟吸收掉。於錳之例中，錳在肝臟被肝細胞吸 收掉便可防止錳到達心臟時對心臟的毒性。此種由肝細胞吸 收錳之現象已被用來製成口服投藥之錳以作爲肝臓的顯像 對比介質。 WO 9 6/05 8 67揭露一種對比介質組成物，其含有生理可 耐受之錳化合物' 一種吸收促進劑及一種生理可耐受之載劑 或賦形劑，且錳濃度爲至少0.3mM或在各單位劑型中含有 至少300 μιηοΐ之錳，其中該吸收促進劑含有一種生理可耐受 之α-羥酮基還原性化合物，一種生理可耐受之α-及/或β_羥 基或胺基酸，或其鹽，及/或維生素D。此種揭露清楚地指出 使用一種對錳莫耳過量之吸收促進劑可以使得錳的吸收得 到改善。 WO 9 7/0 2842揭示一種經口服投藥使用且用以顯像胃、 肝、膽道及膽囊並含有促進劑之錳-對比介質。該促進劑係 呈至少一種胺基酸及/或維生素D之形式。然而此等文獻中 並未教示如何避免錳化合物與吸收促進劑間實質形成配位 1334787 化合物。 【發明內容】 令人驚訝地我們現在發現到藉由提高先前教示之錳對 胺基酸的莫耳比可增加錳在肝臟的吸收率且此種改善與維 生素d3之存在與否無關。 關於此點宜注意到在肝組織內錳的存在量即使只有少 量的增加也可顯著地增加顯像效果。 於本發明一態樣中，係使用一種生理可接受之錳（II)化 合物及一種含有一或多種胺基酸形式之吸收促進劑來製造 口服投藥用之MRI對比組成物及進行肝臟之MRI檢查，其 中該錳/促進劑之比例係高於讓錳及該促進劑間形成實質份 量之配位化合物之比例。 '於本發明第二個態樣中，係在提供一種用以檢查肝臟之 口服投藥型MRI對比介質組成物，其活性成份包含一種生理 可接受之錳（II)化合物及包括一或多種胺基酸之吸收促進 劑，其中所用之錳/促進劑之比例係高於讓錳及該促進劑間 形成實質份量之配位化合物之比例。 於本發明第三態樣中，係提供一種MRI對比介質套組， 其包含：裝有一種生理可接受之錳（II)化合物之第一容器，裝 有包括一或多種胺基酸之吸收促進劑之第二容器，及任意地 使用此套組之說明，該錳/促進劑之比例係在約2 : 3到約3 : 1 的範圍。 於本發明第四態樣中，係在提供一種使用如上所述之對 比介質組成物來對哺乳動物之肝臟進行MRI顯像之方法，該 1334787 方法包含對需要M RI檢查之哺乳動物，包括人類口服投予有 效份量之上述對比組成物。 【實施方式】 先前技術一方面係在描述以配位錯合物之形式來投予 錳以避免注射時之毒性之必要性，及另一方面係在描述口服 投藥時使用對錳莫耳過量之吸收促進劑之優點。 本發明之主要目的係在提供一種口服投予之錳之對比 介質組成物，其可增加消化道的吸收率而改善肝臟顯像效 果。本發明之優越處在於此新穎發現，在讓錳/吸收促進劑 形成配位錯合物之比例下對於錳在肝臟的吸收效果並不是 很好。據此，本發明之另一目的係在提供一種組成物，其中 錳及吸收促進劑的比例並不形成顯著份量之配位錯合物。以 另一種方式來表達，也就是說該錳及吸收促進劑之比例應該 要高於讓錳及吸收促進劑形成實質份量之配位化合物之比 例。於此內容中，”實質”較佳地主要係解釋成留下超過50% 錳離子未配位結合且可用來吸收。 所以，本發明的基礎係在於令人驚訝地發現到無需讓錳 及吸收促進劑形成配位化合物即可改善錳在肝臟的吸收作 用。

於本發明組成物中，錳對吸收促進劑的較佳莫耳比係大 於或等於約2 : 3，更佳爲大於或等於約1 : 1，最佳爲大於或等 於約2 : 1。上限最高爲約3 : 1。所以，較佳的範圍爲約2 : 3至[J 本發明組成物之較佳劑量可隨多種因素而定，如目標之 1334787 年齡、體重及物種及所用之特定吸收促進劑等。一般地，錳 之劑量爲約25到約I50pm〇l/kg體重。較佳的猛之劑量爲約 50到約l25pmol/kg體重，且更佳地錳之劑量爲約50到約 ΙΟΟμιηοΙ/kg 體重。 本發明之對比基質組成物可含有一種錳化合物及一種 兩或多個吸收促進劑之混合物，如多種胺基酸之混合物。 已被發現適合用來作爲吸收促進劑之化合物包括了所 有的生理可接受之胺基酸。可有效作爲本發明組成物之吸收 促進劑之胺基酸包括所有的天然胺基酸如丙胺酸、纈胺酸、 白胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、 絲胺酸、甘胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、 酪胺酸'天冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、離胺酸及組胺酸等。 可用來作爲本發明組成物之較佳吸收促進劑之較佳胺 基酸群組爲選自包括天冬醯胺及天冬胺酸之中性胺基酸。特 佳的胺基酸爲天冬醯胺、天冬胺酸及丙胺酸，特別是L-丙胺 酸。 本發明較佳的實施法係使用該（等）胺基酸來作爲唯一 的促進劑，不過此並未排除使用該（等）胺基酸以及任何其它 常見的促進劑如維生素D3之組合之情形。 於本發明係使用丙胺酸作爲實施例。WO 96/05 867則顯 示使用其它胺基酸如甘胺酸、纈胺酸' 麩醯胺、天冬胺酸、 麩胺酸、離胺酸、精胺酸、半胱胺酸及甲硫胺酸等之一般效 果。胺基酸或多種胺基酸之選擇係根據價格及安定性並由胺 基酸之滋味、外觀及氣味來決定以製成可被患者接受之產 1334787 口口 ° 順磁性物質如錳離子視多種因素可爲正或負MRI對比 劑，該等因素包括顯像部位的離子濃度及顯像步驟中所用之 磁場強度。在本發明組成物打算使用之錳濃度下，該含猛之 對比介質一般係作爲正對比介質。 本發明組成物特別適合呈水性介質之分散液來使用。關 於此等目的，該組成物可藉口服或經胃管來投藥至消化道 中。 亦可以在投藥前立即地或在即將投藥前短時間內才把 吸收促進劑與錳化合物混合在一起以調製出該對比介質。 由於該對比介質係藉口服投藥的，所以可以由患者本身 來使用。如此患者便不必在掃瞄前數小時就必需抵達醫院。 他們可在無需醫學輔助下自行使用該等口服介質。 本發明之對比介質組成物可包括吸收促進劑及錳化合 物以外的其它成份，如習知的藥學配方助劑如濕化劑、緩衝 劑、崩散劑、結合劑、塡料、矯味劑及液體載劑如無菌水、 水/醇等。 組成物之pH値較佳係在酸性範圍即PH2-7之範圍，雖 然吸收促劑劑本身便可能使組成物之pH値在此範圍，不過 也可使用緩衝劑或pH調整劑。 該對比介質可配方成任何可食用或飲用之介質且呈習 知的藥學投藥劑型如錠劑、膠囊、散劑、溶液、分散液、糖 漿等。由於對比介質係經口服藥，所以患者可在掃瞄前自行 投藥使用該對比介質。 10- 1334787 錳化合物在供口服投藥時較佳係溶於或懸浮於水中’可 呈例如鹽類的形式，或可爲不同鹽類的混合物。較佳的鹽類 爲錳（II)而非錳（ΠΙ)，因爲前者具有較佳的吸收特性所以爲 更有效的肝臟MR對比介質。 本發明較佳之錳化合物之實例包括藥學可接受之鹽類 如氯化錳、抗壞血酸錳、麴酸錳、水楊酸錳及葡糖酸錳等， 特佳爲氯化物。 本發明將進一步地以實施例來說明，其顯示不同濃度之 吸收促進劑下錳的吸收效能。 實施例1 此硏究係以丹麥之 Scantox，Hestehavevej 6A，DK-4623 Lille Skensved 來進行。 本硏究之目的係以大鼠體內肝臟之錳含量測量値作爲 比較實例來評估氯化錳之吸收率。 該實驗係以來自丹麥Taconic M&B Α/S之55隻遠系繁 殖之史博克達利大鼠來進行。此硏究之動物被分成1 1組。 測試組成物係以管飼法每日口服投藥一次。第i組（對照組） 之動物僅用無菌水來處理。第2組動物僅使用100 μιηοΐ MnCh/kg。其它9組治療群組則同時接受口服劑量爲 ΐΟΟμιηοΙ MnCl2/kg(第 3 至 1 1 組）及 /或 450 ' 30〇 及 150μιηο1 丙胺酸/kg及/或20、40及60 IU維生素D3/kg之不同組合（表 1 )之處理。 於投予藥物三小時後，將動物殺死且取肝臟稱重並冷 凍。接著將樣本均質化且分析錳濃度。 1334787 錳平均値最高的群組爲第5組，其係個別地接受1 50 μιηοΐ/kg之丙胺酸及60 IU維生素D3/kg，此現象指出相較於 第3組及第4組分別接受450及300 μιηοΐ/kg丙胺酸及相同 份量維生素D3之群組，較低份量之丙胺酸，即150 μιηοΐ/kg 丙胺酸更能增加肝臟之錳吸收率（參見表1 )。表1的結果清 楚地顯示在丙胺酸份量較低時内臟的錳吸收率有顯著地提 升。在60、40及20 IU維生素D3/kg體重之次群組中，最佳 的錳吸收率係出現在丙胺酸份量最低的時候，即 150 μιηοΐ/kg體重（第5組相較於第3及4組，第8組相較於第6 及7組，第1 1組相較於第9及1 0組）。不過在維生素D3份 量爲40 IU/kg體重的情況下第7組及第8組間並無差異，其 顯示在此等維生素D3份量下300及150 μιηοΐ/kg丙胺酸之群 組間並無顯著差異。

1334787 據維生素d 3之份量來分組） 組別 治療法 Μη:丙胺酸 莫耳數比 肝臟 Μη平均値nmol/g MnCl2 (μηιοΐ/kg b.w.) 丙胺酸 (μΓηοΙ/kg b.w·) 維生素d3 (IU/kg b.w.) 1 0 0 0 41.4 2 100 0 0 44.4 3 100 450 60 1:4.5 61.1 4 100 300 60 1:3 61.8 5 100 150 60 1:1.5 76.1 6 100 450 40 1:4.5 66.4 7 100 300 40 1:3 73.8 8 100 150 40 1:1.5 73.7 9 100 450 20 1:4.5 68.4 10 100 300 20 1:3 69.8 11 100 150 20 1:1.5 72.6 總括而言，表1顯示當錳與丙胺酸之比率爲1 : 4.5時， 可藉由加添維生素D3來增加錳於肝臟的吸收率（第3、6及9 組）。然而’當錳與丙胺酸之比率爲1 : 1 .5時即無需大量添加 維生素D3(即60或40 IU/kg b.w.)以獲得良好之顯像（第5、 8及1 1組）。 實施例2 如實施例1般進行硏究。然而該實驗係以來自丹麥 Taconic M&B A/S之55隻遠系繁殖之史博克達利大鼠來進 行。此等動物被分成1 1組。測試組成物係以管飼法經口投 1334787 藥。第1組（對照組i之動物僅用無菌水來處理。第2組動物 僅使用1 〇 〇 μ m ο ] Μ n C12 / k g。其它9組治療群組則同時接受口 服劑量爲ΙΟΟμιηοΙ MnCl2/kg(第3至11組）及/或150、75及 37·5μπιο1丙胺酸/kg及/或20' 10及5 IU維生素D3/kg之不 问組合（表2A)之處理。 於投予藥物三小時後，將動物殺死且取肝臟稱重並冷 凍。接著將樣本均質化且分析錳濃度。 肝臓中錳之濃度係以第3至1 1組高於第1及2組。此 結果與第1組及第2組僅接受〇或ΙΟΟμιηοΙ MnCl2/kg且無 添加吸收促進劑之事實相符。錳平均値較高的群組爲第6組 至第1 1組’其係分別接受75及37·5μιη〇1 /kg丙胺酸，此等 結果顯不商份量之丙胺酸即150μπιοΙ /kg丙胺酸（第3至5 組），相較於第6至1 1組提供之丙胺酸份量，並不會增加肝 臟的錳吸收率（參考表2A(或2B，NB:不同分組法））。此等結 果清楚地第顯示當使用促劑劑且使得錳及胺基酸之克分子 比爲例如高於1 : 1時可以顯著增加內臟之錳吸收率。 1334787 表2A(根據丙胺酸之份量來分組） 組別 治療法 Mn:丙胺酸 肝臟Μη平均値 MnCl2 丙胺酸 維生素d3 莫耳數比 nmol/g (μπιοί /kg b.w.) (μπιοί /kg b.w.) (IU/kg b.w.) 1 0 0 0 • 34.6 2 100 0 0 - 63.4 3 100 150 20 1:1.5 69.9 4 100 150 10 1:1.5 72.7 5 100 150 5 1:1.5 68.4 6 100 75 20 1:0.75 69.2 7 100 75 10 1:0.75 73.8 8 100 75 5 1:0.75 72.0 9 100 37.5 20 1:0.375 72.6 10 100 37.5 10 1:0.375 79.8 11 100 37.5 5 1:0.375 73.1 1334787 表2B (根據維生'素D3之份量來分組） 組別 治療法 Mn:丙胺 肝臟Μη平均値 MnCl2 丙胺酸 維生素d3 酸 nmol/g (μπιοί /kg b.w.) (μπιοί /kg b.w·) (IU/kg b.w.) 莫耳數比 1 0 0 0 _ 34.6 2 100 0 0 - 63.4 3 100 150 20 1:1.5 69.9 4 100 75 20 1:0.75 69.2 5 100 37.5 20 1:0.375 72.6 6 100 150 10 1:1.5 72.7 7 100 75 10 1:0.75 73.8 8 100 37.5 10 1:0.375 79.8 9 100 150 5 1:1.5 68.4 10 100 75 5 1:0.75 72.0 11 100 37.5 5 1:0.375 73.1 實施例3 如實施例1及2所述般進行硏究。然而該實驗係以來自 丹麥Taconic M&B A/S之40隻遠系繁殖之史博克達利雄大 鼠來進行。於此硏究中此等動物被分成8組。測試物質係以 管飼法經口投藥。第1組（對照組）之動物僅用無菌水來處 理。％ 2組動物僅使用lOOpmolMnCb/kg。其它6組治療群 組則同時接受口服劑量爲5(^mol(第3組）或ΙΟΟμηιοΙ MnCl2/kg(第 4 至 8 組）’ 25、50、100 及 200μπιο1 丙胺酸 /kg 及〇或10 IU維生素D3/kg之不同組合（亦可參考表3)之處 1334787 表3 組別 治療法 Μη:丙胺酸 肝臟Μη平均値 MnC)2 丙胺酸 維生素d3 莫耳數比 nmol/g (μΓηοΙ/kg b.w.) (μηιοΐ/kg b.w.) (IU/kg b.w.) 1 0 0 0 - 45.0 2 100 0 0 - 114.0 3 50 100 0 1:2 95.3 4 100 200 0 1:2 110.3 5 100 50 0 1:0.5 128.8 6 100 25 0 1:0.25 115.9 *7 100 50 10 1:0.5 133.8 8 100 25 10 1:0.25 117.8 *第7組：由於有1隻動物並沒有吸收Μη所以被排除掉。 討論： 如上特定具體例清楚地顯示在口服使用此等本發明之 對比介質組成物後，由於其避免錳及吸收促進劑間實質形成 配位化合物因此改善了消化道內锰的吸收率而增進猛對肝 臟之投予。此等發現係與此技術狀態習之考量因素的預期相 反的。 【圖式簡單說明】 〇

Claims (1)

1334787 告本丨 月修正本 第93 1 345 85號「口服用MRI對比介質組成物 專利案 (2010年8月5日修正） 十、申請專利範圍： 1. 一種使用生理可接受之錳（II)化合物及呈一或多種胺基酸 形式之吸收促進劑來製造肝臟MRI檢查使用之口服MRI 對比組成物之用途，其中該錳對吸收促進劑之比例係高於 讓錳及該促進劑形成實質份量之配位化合物之比例，其中 該錳對促進劑之莫耳數比係在2: 1至3: 1之範圍。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該錳之劑量係在25 到150pmol/kg體重之範圍。 3 ·如申請專利範圍第2項之用途，其中該錳之劑量係在50 到125pmol/kg體重之範圍。 4·如申請專利範圍第3項之用途，其中該錳之劑量係在50 到ΙΟΟμηιοΙ/kg體重之範圍。 5. 如申請專利範圍第1到4項中任一項之用途，其中該吸收 促進劑係選自由丙胺酸、纈胺酸 '白胺酸、色胺酸、甲硫 胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸、甘胺酸、 酥胺酸、半胱胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、酪胺酸、天冬胺 酸、麩胺酸、精胺酸、離胺酸及組胺酸所組成之群組。 6. 如申請專利範圍第1到4項中任一項之用途，其中該吸收 促進劑爲L-丙胺酸。 7.—種檢查肝臟用之口服MRI對比介質組成物，其含有生理 可接受之錳（II)化合物及含有一或多種胺基酸之吸收促進 劑且其中所用之錳及促進劑之莫耳數比例係高於讓錳及 1334787 促進劑形成實質份量之配位化合物之比例，其中該錳對促 進劑之莫耳數比係在2 : 1至3 : 1之範圍。 8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中該錳之劑量係在25 到150 // raol /kg體重之·範圍。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該锰之劑量係在50 到125 μ mol /kg體重之範圍。 10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該錳之劑量係在 50到lOOerool /kg體重之範圍。 1 1 .如申請專利範圍第7到1 0項中任一項之組成物，其中該 吸收促進劑係選自由丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、色胺酸、 甲硫胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸、甘胺 酸、酥胺酸、半胱胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、酪胺酸、天 冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、離胺酸及組胺酸所組成之群組。 12·如申請專利範圍第7到10項中任一項之組成物，其中該