ES2949782T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento de la anemia en un recipiente adecuado que conserva los ingredientes activos separados de forma sellada: un complejo férrico con n-acetil-l-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado - Google Patents
Composición farmacéutica para el tratamiento de la anemia en un recipiente adecuado que conserva los ingredientes activos separados de forma sellada: un complejo férrico con n-acetil-l-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado Download PDFInfo
- Publication number
- ES2949782T3 ES2949782T3 ES19386015T ES19386015T ES2949782T3 ES 2949782 T3 ES2949782 T3 ES 2949782T3 ES 19386015 T ES19386015 T ES 19386015T ES 19386015 T ES19386015 T ES 19386015T ES 2949782 T3 ES2949782 T3 ES 2949782T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acetyl
- aspartic
- casein
- pharmaceutical composition
- ferric complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000005018 casein Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 title claims abstract description 17
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 title claims abstract description 17
- -1 calcium folinate pentahydrate Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 title claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 title abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 claims description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000006651 lactation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 9
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 9
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 7
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 7
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical class C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000007642 Vitamin B Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical group 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de solución oral monodosis que comprende el complejo férrico con caseína N-acetil-L-aspártica y folinato cálcico pentahidratado como ingredientes activos. El complejo férrico con caseína N-acetil-L-aspártico está estandarizado en hierro trivalente y ácido N-acetil-L-aspártico complejado y se almacena en una botella cilíndrica en forma líquida. El folinato de calcio pentahidratado se almacena en forma sólida en la tapa de almacenamiento y se mantiene separado de forma sellada de la solución que se almacena en el frasco. El tapón de almacenamiento con cierre del frasco del dispositivo permite mezclar los dos ingredientes activos justo antes de su administración como solución oral monodosis. La composición farmacéutica resultante ayuda a combatir tanto la anemia crónica como la anemia durante el embarazo y la lactancia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para el tratamiento de la anemia en un recipiente adecuado que conserva los ingredientes activos separados de forma sellada: un complejo férrico con n-acetil-l-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de solución oral monodosis, como fuente de hierro, que comprende como ingredientes activos el complejo férrico con N-acetil-L-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado. El complejo férrico con N-acetil-L-aspártico - caseína se estandariza en hierro trivalente y ácido N-acetil-L-aspártico complejado y se almacena como una solución en un recipiente adecuado. El folinato de calcio pentahidratado se almacena en forma de polvo en una zona de almacenamiento en el cierre del recipiente. Los dos ingredientes activos se mantienen separados de manera sellada y se mezclan inmediatamente antes de su uso.
El complejo férrico con N-acetil-L-aspártico - caseína (ICA) es un polvo amorfo, ligeramente higroscópico, insoluble en todos los disolventes orgánicos y soluble solo en soluciones acuosas alcalinas a pH 8. El complejo ICA es un complejo de Hierro (III) con un derivado N-acetil-L-aspártico de caseína. El complejo ICA actúa como un portador eficaz para el hierro que presenta un perfil de seguridad positivo y bien tolerable. La característica principal del complejo ICA es que restringe la interacción de los iones de hierro con la mucosa gástrica, evitando así la formación de hidróxidos de hierro de alto peso molecular, que se absorben mal. Después, el complejo ICA es hidrolizado por las proteasas pancreáticas al pH alcalino del duodeno y el hierro (III) en forma biodisponible es absorbido en el intestino delgado. En este contexto, se evitan la mayoría de los efectos adversos asociados a la administración de sulfato de hierro (II), a saber, la baja capacidad de absorción y la mayor incidencia de efectos adversos debido al tratamiento a largo plazo. Los estudios relacionados con la respuesta de la unidad de dosificación revelaron que la administración de 80 mg de ICA puede dar como resultado un aumento extremadamente rápido de los niveles de hierro sérico. El aumento de los niveles de hierro en suero debido a la administración del complejo ICA se observó en una etapa más temprana y de mayor duración, en comparación con la administración de ferritina. Por lo tanto, el complejo ICA proporciona una fuente rápida y sostenida de hierro biodisponible a dosis iguales a las de productos similares. Además, la administración de dosis múltiples del complejo ICA aumenta los niveles de hierro en suero de manera indistinguible en comparación con la administración de una dosis única. Por lo tanto, el complejo ICA es un candidato adecuado para la terapia a largo plazo o repetida. En este contexto, se observa una excelente tolerabilidad en la administración de ICA, incluso con regímenes terapéuticos que duran hasta 5 meses.
Lazari et al. proporcionan una descripción general de los datos farmacocinéticos y clínicos sobre el complejo ICA en pacientes pediátricos y adultos afectados por anemia por deficiencia de hierro.
El ácido folínico es el derivado 5-formilo del ácido tetrahidrofólico, un producto intermedio del metabolismo del folato y representa su forma biológica activa. El ácido fólico se metaboliza dentro del cuerpo a un derivado de tetrahidrofolato, que es una coenzima responsable de varios procesos metabólicos, incluida la síntesis de nucleótidos de purina y pirimidina y la síntesis de ADN en el sistema hematopoyético. La administración de ácido folínico contribuye al tratamiento de la deficiencia de vitamina B, incluso en ausencia de enzimas hepáticas que activen la conversión de ácido fólico en ácido folínico. El ácido fólico tiene una excelente acción antianémica y es eficaz en la anemia por falta de ácido fólico. El folinato de calcio es fácilmente soluble en soluciones acuosas, puede ser absorbido por la parte proximal del intestino delgado y se distribuye rápidamente a los tejidos, donde se convierte en ácido folínico biológicamente activo. El exceso de folinato de calcio se excreta en la orina.
Los estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso del complejo ICA en el aumento de los niveles de hierro en la sangre. Otros estudios realizados en pacientes pediátricos mostraron que la administración del complejo ICA fue bien tolerada y no se observaron efectos indeseables, a diferencia de los pacientes tratados con proteína succinilada de hierro, en los que se observaron reacciones gastrointestinales graves (náuseas, vómitos y diarrea) que requirieron la interrupción del tratamiento.
La composición farmacéutica de la invención aborda el problema de los efectos secundarios indeseables observados por el uso de complejos proteicos succinilados de hierro utilizando el complejo férrico con N-acetil-L-aspártico -caseína, que presenta mejor biodisponibilidad y muchos menos efectos secundarios. La composición farmacéutica está adicionalmente enriquecida en folinato de calcio pentahidratado, precursor del ácido folínico que presenta un efecto beneficioso sobre la absorción del hierro, especialmente durante el embarazo y la lactancia.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica adecuada para la prevención de la anemia, que comprende como componentes activos el complejo férrico con N-acetil L-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado, los cuales se almacenan por separado de manera sellada en un recipiente adecuado y se mezclan en el momento del uso. El recipiente consiste de un vial cilíndrico apto para almacenar una composición líquida, una tapa de cierre con un espacio de almacenamiento interno, apto para almacenar una composición sólida y elementos adecuados que aseguran la separación de forma sellada de la composición sólida contenida en la tapa de cierre de la composición líquida contenida en el vial cilíndrico durante el almacenamiento, mientras que permiten mezclar las dos composiciones con un solo movimiento en el momento de su uso.
Un recipiente preferible, no vinculante pero ilustrativo utilizado en la presente invención es el descrito en el documento EP2922767B1 (INGE S.p.A.). El recipiente consiste en un vial cilíndrico y una tapa de cierre cilíndrica, que comprende una porción de borde, que está adaptada para sellar la boca del recipiente, preferiblemente un frasco, por ejemplo, por medio de una rosca interior. De esta forma, la boca del recipiente queda protegida frente a posibles contaminaciones bacterianas. La tapa de cierre tiene en la parte superior una parte deformable y un espacio hueco en forma de tapa de cierre y en la parte inferior una parte cónica que se puede introducir, aplicando presión, en la boca del recipiente. La parte cónica deformable que tiene la forma de la tapa de cierre, está cerrada en la parte inferior por una película termosoldada. De esta forma se define una cámara apta para albergar una sustancia activa en forma sólida, dicha sustancia activa sólida se separa de forma sellada de la otra sustancia activa que se aloja en el frasco cilíndrico en forma líquida. Evidentemente, la cámara se llena antes de cerrarse soldando la película. La parte cónica de la tapa de cierre, comprende adicionalmente una serie de elementos de rotura en el lado inferior que son capaces de romper la película soldada aplicando presión a la parte superior deformable de la tapa de cierre. Como consecuencia, la primera sustancia alojada en la tapa de cierre en forma sólida cae al recipiente y se mezcla con la solución de la otra sustancia activa alojada en el frasco. A continuación, el usuario puede romper los medios de sellado y abrir el recipiente quitando la tapa de cierre, utilizando así la mezcla. Recipientes similares bajo la misma filosofía son bien conocidos por un experto en la técnica y pueden usarse en la presente invención.
En una realización preferida, los viales del recipiente de la invención contienen 15 mL de una solución del complejo férrico con N-acetil L-aspártico - caseína, mientras que la tapa de cierre cilíndrica con la cámara sellada contiene 200 mg de folinato de calcio pentahidratado en forma de polvo.
En una realización preferida, cada uno de los viales que contiene 15 mL de una solución del complejo férrico con N-acetil L-aspártico - caseína, estando dicho vial sellado con la tapa de cierre cilíndrica con el espacio de almacenamiento que contiene folinato de calcio pentahidratado en forma sólida, se refiere a un unidad de dosificación única para el suministro inmediato de la composición farmacéutica de la invención.
El complejo férrico N-acetil L-aspártico - caseína utilizado en la presente invención se prepara siguiendo el método descrito en el documento EP3034512 B2 y presenta las características de la Tabla 1.
Tabla 1. Especificaciones del complejo férrico con N-acetil L-aspártico - caseína
En una realización preferida, la cantidad del complejo férrico con N-acetil L-aspártico - caseína en la composición farmacéutica está en el rango de 600 a 1000 mg por unidad de dosificación, y corresponde de 30 a 50 mg de hierro trivalente por unidad de dosificación, más preferiblemente es de 800 mg y corresponde a 40 mg de hierro trivalente por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la cantidad de folinato de calcio pentahidratado en la composición farmacéutica está en el rango de 0,175 mg a 0,312 mg por unidad de dosificación y corresponde de 0,138 mg a 0,246 mg de ácido folínico, más preferentemente es de 0,235 mg y corresponde a 0,185 de ácido folínico por unidad de dosificación.
Ejemplo 1: Preparación y conservación de la sustancia activa en forma líquida.
Se mezclaron propilenglicol y sorbitol en agua purificada con agitación hasta la completa homogeneización. Posteriormente, se añadieron éster metílico de ácido p-iídroxibenzoico y éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico a la solución anterior y el pH se ajustó a 8,0 ± 0,2 con la ayuda de una solución de NaOH 0,1 N. A continuación, se añadió en porciones el complejo férrico con N-acetil L-aspártico - caseína, manteniendo el pH de la solución en 8,0 ± 0,2 con ayuda de una solución de NaOH 1 N. Después de la solubilización completa del complejo férrico con N-acetil L-aspártico - caseína, la solución se agitó adicionalmente durante 8 horas. Finalmente, se añadió el agente aromatizante a la solución de color pardo - rojizo y, después de una agitación suave durante 2 horas, la solución se filtró a través de un filtro de 150 μm para eliminar cualquier material insoluble. El recipiente cilíndrico se llenó con la solución clara filtrada que a continuación. se selló con la tapa de cierre que contenía el espacio hueco.
Ejemplo 2: Preparación y conservación de la sustancia activa en forma sólida
Se colocaron folinato de calcio pentahidratado y manitol en un mezclador tipo tambor adecuado y se homogeneizaron durante treinta minutos a 45 rpm. Se comprobó la uniformidad de la mezcla final después del procedimiento de homogeneización, se colocó en las tapas de cierre, que después se sellaron herméticamente.
La preparación farmacéutica final comprende los siguientes ingredientes
Bibliografía
Documento EP 3 034 512 B2 Un procedimiento para producir complejos de hierro (III) con caseína N-acetilaspartilados y su uso en composiciones farmacéuticas.
Documento EP 2922767 B1 Dispositivo para la conservación estanca a fluidos de una sustancia que se debe mezclar con otra sustancia contenida en un recipiente
Lazzari Flavio et al.: "OverView of clinical trials in the treatment of iron deficiency with iron-acetil-aspartilated casein", CLINICAL DRUGS INVESTIGATION, ADIS INTERNATIONAL, AUCKLAND, NZ, vol. 25, núm. 11, 1 de enero de 2005, páginas 679-689
Claims (3)
1. Una composición farmacéutica almacenada de manera sellada en un recipiente que comprende un frasco cilindrico y una tapa de cierre para almacenamiento, comprendiendo dicha composición farmacéutica como ingredientes activos complejo férrico con N-acetil-L-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado, mezclándose los dos ingredientes activos entre sí para crear una solución oral de dosis única en el momento del uso, en donde el complejo férrico con N-acetil-L-aspártico - caseína se almacena en forma líquida en el frasco cilíndrico y el folinato de calcio pentahidratado se almacena en forma sólida en el espacio hueco de la tapa de cierre de almacenamiento que sella el frasco.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la cantidad de complejo férrico con N-acetil-L-aspártico - caseína es de 800 mg por unidad de dosificación de solución oral y la cantidad de folinato de calcio pentahidratado es de 0,235 mg por unidad de dosificación de solución oral.
3. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, en donde el complejo férrico con N-acetil-L-aspárticocaseína en solución oral está estandarizado en 4,7-5,3 % p/p en hierro trivalente y en 7-10 % p/p en ácido N-acetil-L-aspártico complejado.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100151A GR1009589B (el) | 2018-04-05 | 2018-04-05 | Φαρμακευτικο σκευασμα για την αντιμετωπιση της αναιμιας, σε καταλληλο περιεκτη, που διατηρει στεγανα διαχωρισμενα μεταξυ τους τα δραστικα συστατικα: συμπλοκο του τρισθενους σιδηρου με ν-ακετυλο-l-ασπαρτικη καζεϊνη και πενταϋδρικο φυλλινικο ασβεστιο |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2949782T3 true ES2949782T3 (es) | 2023-10-03 |
Family
ID=66102020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19386015T Active ES2949782T3 (es) | 2018-04-05 | 2019-03-22 | Composición farmacéutica para el tratamiento de la anemia en un recipiente adecuado que conserva los ingredientes activos separados de forma sellada: un complejo férrico con n-acetil-l-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3549576B1 (es) |
| DK (1) | DK3549576T3 (es) |
| ES (1) | ES2949782T3 (es) |
| FI (1) | FI3549576T3 (es) |
| GR (1) | GR1009589B (es) |
| HR (1) | HRP20230688T1 (es) |
| HU (1) | HUE062623T2 (es) |
| LT (1) | LT3549576T (es) |
| MA (1) | MA49588B1 (es) |
| PL (1) | PL3549576T3 (es) |
| PT (1) | PT3549576T (es) |
| RS (1) | RS64344B1 (es) |
| SI (1) | SI3549576T1 (es) |
| SM (1) | SMT202300189T1 (es) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931441A (en) * | 1988-11-09 | 1990-06-05 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions |
| IT1237509B (it) * | 1989-10-31 | 1993-06-08 | Magis Farmaceutici | Complessi con le ciclodestrine indicati per il trattamento di tutte leforme anemiche da carenza di folati, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| ITMO20040200A1 (it) * | 2004-07-29 | 2004-10-29 | Biofer Spa | Processo per la produzione di complessi ferro succinilcaseina e ferro casein acetil aspartilato e loro utilizzato nelle relative composizioni farmaceutiche. |
| US20090035385A1 (en) * | 2004-12-22 | 2009-02-05 | Drugtech Corporation | Compositions including iron |
| EP1790356A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Vifor (International) Ag | Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) |
| ITTO20121006A1 (it) | 2012-11-20 | 2014-05-21 | Inge Spa | Dispositivo per la conservazione ermetica di una sostanza da miscelare ad un'altra contenuta in un contenitore. |
| ES2655238T3 (es) * | 2014-12-19 | 2018-02-19 | Ioulia Tseti | Un proceso para producir complejos de caseína N-acetil-aspartilada y hierro (III) y uso de los mismos en composiciones farmacéuticas |
-
2018
- 2018-04-05 GR GR20180100151A patent/GR1009589B/el active IP Right Grant
-
2019
- 2019-03-22 SI SI201930567T patent/SI3549576T1/sl unknown
- 2019-03-22 PL PL19386015.2T patent/PL3549576T3/pl unknown
- 2019-03-22 LT LTEP19386015.2T patent/LT3549576T/lt unknown
- 2019-03-22 EP EP19386015.2A patent/EP3549576B1/en active Active
- 2019-03-22 MA MA49588A patent/MA49588B1/fr unknown
- 2019-03-22 RS RS20230463A patent/RS64344B1/sr unknown
- 2019-03-22 SM SM20230189T patent/SMT202300189T1/it unknown
- 2019-03-22 ES ES19386015T patent/ES2949782T3/es active Active
- 2019-03-22 HU HUE19386015A patent/HUE062623T2/hu unknown
- 2019-03-22 FI FIEP19386015.2T patent/FI3549576T3/fi active
- 2019-03-22 PT PT193860152T patent/PT3549576T/pt unknown
- 2019-03-22 DK DK19386015.2T patent/DK3549576T3/da active
- 2019-03-22 HR HRP20230688TT patent/HRP20230688T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3549576T (lt) | 2023-07-25 |
| MA49588A (fr) | 2020-05-20 |
| EP3549576B1 (en) | 2023-06-07 |
| MA49588B1 (fr) | 2023-08-31 |
| HRP20230688T1 (hr) | 2023-10-13 |
| EP3549576A1 (en) | 2019-10-09 |
| HUE062623T2 (hu) | 2023-11-28 |
| RS64344B1 (sr) | 2023-08-31 |
| PL3549576T3 (pl) | 2023-11-06 |
| GR1009589B (el) | 2019-09-11 |
| SI3549576T1 (sl) | 2023-11-30 |
| SMT202300189T1 (it) | 2023-09-06 |
| DK3549576T3 (da) | 2023-06-26 |
| FI3549576T3 (fi) | 2023-06-21 |
| PT3549576T (pt) | 2023-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201316T3 (es) | Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparacion. | |
| ES2355399T3 (es) | Soluciones concentradas de metotrexato. | |
| US7998510B2 (en) | Low dose colonic cleansing system | |
| ES2880813T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de naproxeno para encapsulación en gel blando y combinaciones de las mismas | |
| ES2890523T3 (es) | Preparación de pemetrexed estabilizada | |
| ES2726524T3 (es) | Composición de metotrexato | |
| ES2538359T3 (es) | Métodos para administrar un 1,2,4-oxadiazol activo por vía oral para terapia de supresión de mutación sin sentido | |
| ES2532007T3 (es) | Formulación para combinación de HGH y rhIGF-1 | |
| ES2991523T3 (es) | Suspensión de edaravona destinada a ser administrada por vía oral | |
| ES2770403T3 (es) | Composiciones de Enalapril | |
| ES2731526T3 (es) | Solución farmacéutica de Pemetrexed | |
| ES2877116T3 (es) | Suspensión oral de temozolomida | |
| ES2736730T3 (es) | Forma de administración farmacéutica que contiene tetrahidrobiopterina | |
| CA2727088A1 (en) | Enteric-coated formulations of polyethylene glycol and one or more soluble amino acids for oral ingestion and enhanced uptake of same | |
| JP2009256216A (ja) | 溶液状態で安定なアムロジピンベシル酸塩内服用液剤 | |
| ES2224869A1 (es) | Composiciones farmaceuticas con actividad antibiotica. | |
| ES2949782T3 (es) | Composición farmacéutica para el tratamiento de la anemia en un recipiente adecuado que conserva los ingredientes activos separados de forma sellada: un complejo férrico con n-acetil-l-aspártico - caseína y folinato de calcio pentahidratado | |
| ES2954081T3 (es) | Composiciones que contienen arsénico para el uso en métodos de tratamiento | |
| JPS58134033A (ja) | 医薬組成物 | |
| ES2868955T3 (es) | Tratamiento médico que comprende la administración enteral de edaravona | |
| ES2439497T3 (es) | Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección | |
| CN103768088B (zh) | 一种含注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物 | |
| ES2941538T3 (es) | Formulación de (E)-2,4,6-trimetoxiestiril-3-[(carboximetil)amino]-4-metoxibenzilsulfona con estabilidad y biodisponibilidad mejoradas | |
| TWI286480B (en) | Pharmaceutical aqueous suspension formulation and method of preparing the same | |
| ES2935528T3 (es) | Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico |