FI95464B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95464B FI95464B FI910895A FI910895A FI95464B FI 95464 B FI95464 B FI 95464B FI 910895 A FI910895 A FI 910895A FI 910895 A FI910895 A FI 910895A FI 95464 B FI95464 B FI 95464B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- indole
- propyl
- tetrahydrobenzo
- aminocarbonyl
- Prior art date
Links
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 61
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- YTOJFUORFUYGSV-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 YTOJFUORFUYGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- -1 indole hippurate enantiomers Chemical class 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001254607 Leander Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YICGHEFUWMJTHK-UHFFFAOYSA-N P.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound P.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 YICGHEFUWMJTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N orthoperiodic acid Chemical compound OI(O)(O)(O)(O)=O TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
95464
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyy-1i)amino-6-aminokarbonyy1i-1,3,4,5-tetrahydrobentso[ c, d ] -indolihippuraatin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö liittyy farmaseuttisen kemian alaan ja koskee substituoidun tetrahydrobentso[c,d]indolin kiteisen suolan valmistusta.
Flaugh esittää US-patenttijulkaisussa 4 576 959, että 6-substituoidut 4-dialkyyliaminotetrahydrobentso-10 [c,d]indolit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat keskushermoston serotoniiniantagonisteja, jotka ovat hyödyllisiä depression, liikalihavuuden, alkoholismin, tupakoinnin tai vanhuuden dementian hoitamiseksi. Lisäksi Leander esittää US-patenttijulkaisussa 4 745 126, 15 että tietyt 4-dialkyyliamino-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä tuskaisuuden hoidossa.
Alalla on huomattu, että on erikoisen edullista, 20 että kiinteä farmaseuttinen aine on kiteinen mieluummin kuin amorfinen. Tyypillisesti kiteiset kiinteät aineet on helpompi puhdistaa, helpompi tunnistaa ja ne ovat farmaseuttisesti elegantimpia kuin amorfiset kiinteät aineet.
Tämä keksintö esittää Flaughin ja Leanderin erityisen . . 25 edullisen yhdisteen kiteisen happoadditiosuolan valmistuk sen.
Tämä keksintö esittää 4-(di-n-propyyli)amino-6-ami-nokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraatin valmistuksen. Keksinnön lisäsuoritusmuoto koskee pää-30 asiassa (4S)- tai (4R)-4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar-bonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraatin valmistusta. Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten tilojen hoitamiseksi nisäkkäällä, jotka vaativat serotoniinin toiminnan muuttamista kehossa, 35 annostelemalla mainittua yhdistettä määrä, joka on riittä- 2 95464 vä vaikuttamaan serotoniinin toimintaan. Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää depression hoitamiseen ihmisillä, jolloin mainittua yhdistettä annetaan antidepressiivinen annos masentuneelle ihmiselle. Tämän 5 keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää lisäksi tuskaisuuden hoitoon ihmisillä, jolloin ihmiselle, joka on altis kärsimään tuskaisuudesta, annetaan anksio-lyyttinen määrä mainittua yhdistettä. Yhdessä suoritusmuodossa tämä keksintö koskee menetelmää kiteisen hippuraatin 10 valmistamiseksi liuottamalla indoli ja hippurihappo liuottimeen ja sen jälkeen kiteyttämällä hippuraatti.
Vielä yhdessä suoritusmuodossa indoli ja hippuraatti saatetaan kosketuksiin isopropyylialkoholin ja veden seoksessa.
15 Kaikki tässä esitetyt lämpötilat on ilmoitettu Cel sius-asteina. Termiä "oleellisesti" käytetään tässä tarkoittamaan, että merkittyä ainetta on läsnä vähintään 95 painoprosenttia. Emäsyhdiste on (±)-4-(di-n-propyyli)ami-no-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indoli, 20 jonka rakenne on conh2 (nC3H7)2 ^ j j
25 VJ
H
Tämän keksinnön mukainen happoadditiosuola muodostetaan saattamalla kaavan I mukainen emäsyhdiste kosketuk-30 siin hippurihapon kanssa, joka tunnetaan myös N-bentsoyy-liglysiininä ja jonka rakenne on
• « I
/=\ ? (II) / y—C-NH-CHj-CO^ !i . tmt ui ti i:i3 ui . 1 i 35 95464
O
Siitä syystä happoadditiosuola on 4-(di-n-propyy-li)amino-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]-indolihippuraatti. Suola vastaa indolin ja hippurihapon moolisuhdetta yhden suhde yhteen.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen hippuraattisuolalla on erikoisen edullinen ominaisuus, kiteisyys, toisin kuin lukuisilla muilla kaavan I mukaisen yhdisteen happoaddi-tiosuoloilla, joita on valmistettu. Kiteisenä aineena hip-puraattisuola voidaan helposti valmistaa erittäin puhtaana 10 liuottamalla emäsyhdiste (indoli) inerttiin liuottimeen tai inerttien liuottimien seoksiin, lisäämällä hippurihap-poa ja antamalla näin muodostuneen suolan kiteytyä. Valitun liuottimen tulisi kyetä liuottamaan hippurihappo ja indoli, mutta se ei saisi kemiallisesti reagoida kumman-15 kaan kanssa. Liuottimena tulisi olla pieni liukoisuus hippuraattisuolalle. Edullisesti myös liuottimen myrkylli-syystaso on alhainen. Liuottimiin kuuluvat isopropyylialkoholi, asetoni, etanoli, isopropyylialkoholin ja veden seos, metyylietyyliketoni, butanoli, tetrahydrofuraani, 20 dimetyyliformamidi, asetonitriili ja isopropyylialkoholin ja etyyliasetaatin seos. Edullisia liuottimia ovat isopropyy li alkoholi, isopropyylialkoholin ja veden seos ja etanoli. Jos halutaan, tuotetta voidaan edelleen puhdistaa uudelleenkiteyttämällä se yhden tai useamman kerran täl-. , 25 laisesta liuottimesta. Vaihtoehtoisesti ensimmäistä liuo- tinta kuten isopropyylialkoholia voidaan käyttää ensimmäisessä kiteytyksessä, minkä jälkeen käytetään toista liuotinta kuten etanolia vähintään yhdessä seuraavassa kitey-tysvaiheessa. Jos halutaan, tällaisista seuraavista kitey-30 tysvaiheista saatavaa emäliuosta voidaan kierrättää ja käyttää liuottimena hippuraatin liuottamiseksi.
» ·
On havaittu, että hippuraatti voi pidättää liuotinta ilmeisesti kidehilassa. On havaittu myös, että vesi näyttää pidättyvän paremmin tiettyihin muihin liuottimiin 35 verrattuna. Siitä syystä, jotta minimoitaisiin muiden liu- 95464 4 ottimien pidättyminen suolaan, on edullista, että vettä lisätään liuottimeen, silloin kun ne ovat toisiinsa sekoittuvia. Esimerkiksi on edullista, että käytetään vähintään noin 5 prosenttia, edullisemmin 10 prosenttia ja 5 edullisimmin vähintään noin 15 tilavuusprosenttia vettä silloin, kun primäärisenä liuottimena käytetään isopropyy-lialkoholia. Kuten tyypillistä, voi olla välttämätöntä kuumentaa liuotinta suolan liukenemisen maksimoimiseksi. Kiteyttämällä voidaan näin valmistaa suola niin, että sen 10 puhtausaste on yli 99 %. Muita suolamuotoja, jotka eivät ole kiteisiä, ei voida puhdistaa näin helposti, ja usein niiden puhdistaminen vaatii kalliiden, työläiden kromatografisten menetelmien käyttämistä.
Orgaanisen ja farmaseuttisen kemian kemistit huo-15 maavat, että kaavan I mukaisen yhdisteen hippuraatti sisältää yhden kiraalikeskuksen. Tämän keksinnön mukainen yhdiste on hyödyllinen riippumatta siitä, onko se oleellisesti R-enantiomeerina, oleellisesti S-enantiomeerina tai näiden kahden enantiomeerin seoksena. Edullinen suoritus-20 muoto on kaavan I mukaisen yhdisteen hippuraatti, joka on oleellisesti puhdas enantiomeeri, erityisesti R-enantio-meeri.
Jos halutaan valmistaa raseeminen 4-(di-n-propyy-li)amino-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]- . ; 25 indolihippuraattiseos, niin emäsyhdiste voidaan valmistaa
Flaughin yllä esittämällä menetelmällä. Seuraavaa menetelmää voidaan kuitenkin käyttää emäsyhdisteen yksittäisen enantiomeerin valmistamiseksi, jota voidaan sitten käyttää hippuraattisuolan yksittäisen enantiomeerin valmistamisek-30 si.
Seuraava l-bentsoyyli-4,5-epoksi-l,2,2a,3,4,5-hek- ' * sahydrobentso[c, d]indolin enantiomeeripari voidaan valmistaa selektiivisesti Leannan et al.:n menetelmillä, Tet. Lett., 30, nro 30, s. 3 935 - 3 938 (1989).
« 95464 5 ^ Λ ^ Λ Q><! °γΝ °γΝ c6h5 c6h5 10 IIJa 1JIb
Yhdisteitä IIIa ja IIIb sisältävän raseemisen seoksen reaktio kiraalikeskuksen sisältävän primäärisen amiinin kuten S-l-fenyylietyyliamiinin kanssa tuottaa diaste- 15 reomeeriparin, joiden kaavat ovat r- ?'H5
NH - CH - CH3 I
f NH - CH - CHj
_ I V0H S
\rt vU
Y v~/
o c 0*Η5 I
: 25 IV ^ iv. c,Hs a d
Diastereomeerit voidaan erottaa monilla menetelmillä, joita usein käytetään alalla, kuten esimerkiksi kroma-tografia ja selektiivinen kiteytys.
30 Erikoisen edullinen menetelmä oleellisesti puhtaan, kaavan IVa mukaisen diastereomeerin valmistamiseksi yhdessä
I · I
vaiheessa on seuraavanlainen. Reaktio suoritetaan n-buta-nolissa pitoisuudella noin 1 gramma epoksidia 9 millilit-rassa liuotinta, noin 90 °C:ssa noin 16 tuntia. Kun seos 35 on jäähdytetty lähes huoneenlämpötilaan, kaavan IVb mukai- • · · 6 95464 nen diastereomeeri jää liuokseen, kun taas kaavan IVa mukainen diastereomeeri kiteytyy ja voidaan kerätä suodattamalla.
Tarkastelun yksinkertaisuuden vuoksi seuraavat alla 5 esitetyt välituotteet ja tuotteet ovat niitä, joita saadaan kaavan IVa mukaisesta yhdisteestä. Tietenkin R-l-fe-nyylietyyliamiinin käyttö S-l-fenyylietyyliamiinin sijasta yllä esitetyssä reaktiossa johtaa sellaisen yhdisteen selektiiviseen kiteytymiseen, joka on yhdisteen IVa peiliku- 10 va, ja sen käyttö tässä synteesissä johtaa myöhempiin välituotteisiin ja tuotteisiin, jotka ovat alla esitettyjen enantiomeereja. 1-fenyylietyyliamiinin sijasta voitaisiin käyttää myös muita optisesti aktiivisia primäärisiä amiineja.
15 Seuraava vaihe keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisen lähtöaineen valmistamisessa on muodostaa kaavan V mukainen atsiridiini.
CsH* 20 ^n-ch-ch3 9? O. .N-!
25 Y
C.H,
Alalla tunnetaan useita menetelmiä atsiridiinien valmistamiseksi β-aminoalkoholeista. Edullinen menetelmä 30 on kaavan IVa mukaisen yhdisteen reaktio trietyyliamiinin ja metaanisulfonyylikloridin kanssa dikloorimetaanissa. Seuraava yhdiste voidaan eristää reaktioliuoksesta: • ·«.
95464 7 c*h5 JA - CH - CHj
Ογ'1—' H
C*HS
10
Kaavan V mukainen atsiridiini hydrogenolysoidaan jalometallikatalysaattorin kuten palladiumin avulla. On tärkeää, että atsiridiinin avaaminen sekundaarisen amiinin muodostamiseksi on oleellisesti alueselektiivinen, eli 15 atsiridiinin tulisi avautua niin, että muodostuu oleellisesti 4-aminoyhdistettä mieluummin kuin 5-aminoyhdistettä.
Yksi tällainen menetelmä on katalyyttinen hydrogenolyysi, kuten Y. Sugi ja S. Mitsui ovat esittäneet julkaisussa Bull. Chem. Soc. Jap., 43, s. 1 489 - 1 496 (1970). Edul-20 linen liuotin on etikkahapon ja metanolin seos, ja reaktio suoritetaan suunnilleen yhden ilmakehän vetykaasupaineessa Jalometallikatalysaattoria, edullisesti palladiumia käyttäen. Reaktioseosta sekoitetaan -5 °C:ssa, kunnes atsiridiini on kulunut ohutkerroskromatografialla tai nestekro-i 25 matografiällä määritettäessä. Tämän hydrogenolyysin tuote on l-bentsoyyli-4-(S-l-fenyylietyyli)amino-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobentso[c,d]indoli, jota ei tarvitse eristää. Hydrolyysiä jatketaan noin 55 °C:ssa, noin yhden ilmakehän vetykaasupaineessa, kunnes sekundaarinen amiini on kulunut 30 ohutkerroskromatografialla tai nestekromatografiällä määritettäessä. Eristäminen, esimerkiksi kiteyttämällä, antaa enantiomeerisesti oleellisesti puhtaan, kaavan VI mukaisen yhdisteen: • · · 8 95464 5 Y ” c1h5 10 Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaa van VI mukaisesta yhdisteestä alkyloimalla propyylijodi-dilla emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, liu-ottimessa kuten asetonitriilissä, minkä jälkeen seuraa jodaus jodilla ja ortoperjodihapolla hapon kuten rikkiha- 15 pon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa, liuottimessa kuten vesipitoisessa etikkahapossa. Vaihtoehtoisesti jodaus voi edeltää alkylointia.
20 ^(nCsHjJj
0 X-J
. 25 C.H,
Seuraava kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeeri CONH2 30 (nC,H7)2 Ia
Y
H
il = MJ III! I M 5» ' ' 35 · « 95464 9 voidaan valmistaa kaavan VII mukaisesta yhdisteestä reaktiolla seoksen kanssa, joka sisältää suunnilleen ekvivalentit moolimäärät hiilimonoksidia ja ammoniakkia, katalysaattorin, edullisesti palladiumkatalysaattorin kuten 5 bis(trifenyylifosfiini)palladiumkloridin tai bis(trifenyy- lifosfiini)palladiumbromidin läsnäollessa. Katalysaattoria on edullisesti läsnä suhteessa noin 0,5 moolia yhtä kohden reaktiosubstraattimoolia. Edullinen liuotin on to-lueeni, ja lähtöaineen konsentraatio on noin 0,5 - noin 10 2,0 grammaa 100 millilitraa kohti liuotinta. Reaktioastia suljetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan noin 100 eC:ssa noin 6 tuntia. Tällaisten katalysaattoreiden käyttö aryy-lihalogenidien ja hiilimonoksidin väliselle reaktiolle on esitetty julkaisuissa Schoenberg ja Heck, Journal of Orga-15 nic Chemistry, 39, s, 3 325 (1974) ja Schoenberg, Barto-letti ja Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, s. 3 318 (1974). Bentsoyyliryhmä voidaan sen jälkeen poistaa millä tahansa lukuisista alalla tunnetuista menetelmistä, mutta edullisesti reaktiolla suunnilleen 4 ekvivalentin kanssa 20 n-butyylilitiumia juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa. Reaktio suojauksen poistumiseksi suoritetaan noin -78 °C:ssa. Reaktio sammutetaan lisäämällä veden ja tetrahydrof uraanin seosta 1:1 (tilavuus:tilavuus), ja saatu 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-l,2,2a,3,4,5-heksahyd-. 25 robentso[c,d]indoli eristetään, haihduttamalla tetrahydro- furaani, uuttamalla vesifaasista liuottimeen, kuten mety-leenikloridiin, ja haihduttamalla liuotin. Heksahydro-bentso[c,d]indolin hapettaminen reaktiolla mangaanidioksidin kanssa etikkahapossa Flaughin US-patenttijulkaisussa 30 4 576 959 selittämällä menetelmällä tai palladioidulla hiilellä metanolissa antaa halutun 4-(di-n-propyyli)amino- ( I « 6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolin.
4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l, 3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraatin valmistaminen suo-35 ritetaan liuottamalla kaavan I mukainen emäsyhdiste yllä • · 95464 10 esitettyyn inerttiin liuottimeen ja saattamalla se kosketuksiin noin yhden tai useamman ekvivalentin kanssa hip-purihappoa. Kosketuksiin saattaminen voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0 - noin 100 °C, edullisesti noin 0 -5 noin 25 eC. Sopivia liuottimia ovat yllä selitetyt.
Seuraavat esimerkit on esitetty tämän keksinnön kuvaamiseksi, eikä niitä ole tarkoitettu sen suoja-alaa rajoittaviksi.
Esimerkki 1 10 Hippurihappo (0,60 grammaa, 3,3 millimoolia) yh distettiin asetoniin (30 millilitraa), ja seos kuumennettiin 45 °C:seen hippurihapon liuottamiseksi. 45 °C:iseen hippurihappoliuokseen lisättiin pisaroittain asetoniin (10 ml) liuotettua (R)-4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar-15 bonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolia (1,0 g, 3,3 mmol). Seos jäähdytettiin typpikehässä sekoittaen. Kun seos oli ollut 30 minuuttia 25 °C:ssa, lisättiin vähemmän kuin 1 milligramma siemenkiteitä. Yhden minuutin kuluessa liuoksesta tuli samea ja kiteet alkoivat muodostua ja pu-20 dota kolvin pohjalle. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja sen jälkeen sen annettiin seistä yksi tunti. Seos suodatettiin, ja kiinteää ainetta pestiin reagenssilaatuisella asetonilla. Kiinteää ainetta kuivattiin ilmavirralla, ja sen jälkeen sitä kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin . 25 1,32 grammaa valkoista kiinteää ainetta. Kiinteän aineen analysointi antoi seuraavat tulokset.
Sulamispiste: 192 - 194 °C
UV (etanoli): 240 nm ( £ = 42 000), 281 nm (£ = 5 650) IR (KBr): 3 141, 3 135, 1 653, 1 603, 1 578, 1 544, 1 384, 30 1 367, 1 357, 1 279, 1 254 [a]D * -38,7° (metanoli) : MS: m/e = 300, 180
Analyysi (C27H3404N4)
Teoreettinen: C 67,76, H 7,16, N 11,71 35 Saatu: C 67,59, H 6,93, N 11,43 » · 95464 11 Röntgenkristallografia osoitti, että alkeiskopin dimensiot ängströmeinä olivat: a = 10,2974(5), b * 12,0619(3), 20,1382(6), kulmien ollessa α = 90β, β = 90°, δ = 90°, tilavuus = 2501,29 ± 1,45 A3.
5 Esimerkki 2 2,70 grammaa hippurihappoa (15 millimoolia) lisättiin 40 ml:aan isopropyylialkoholia. Seos kuumennettiin 70 °C:seen hippurihapon liuottamiseksi. Kuumaan liuokseen lisättiin noin 4,5 g (14,9 mmol) (S)-4-(di-n-propyyli)ami-10 no-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indo-lia, joka oli liuotettu 25 ml:aan isopropyylialkoholia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, 30 minuutin kuluttua muodostui valkoisia kiteitä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin seistä yön 15 yli· Seos suodatettiin, ja kakkua pestiin isopropyylialko-holilla. Kakkua kuivattiin 40 °C:ssa 5 tuntia, jolloin saatiin 5,5 g kiinteää ainetta. NMR:n mukaan kiinteä aine sisälsi noin 3 painoprosenttia isopropyylialkoholia. Suo-dos väkevöitiin vaahdoksi, sitä uutettiin vesipitoisella, 20 emäksen ja metyleenikloridin seoksella ja kuivattiin 24 tuntia 50 °C:ssa, vakuumissa. 5,4 g kiinteää ainetta liuotettiin 65 ml:aan isopropyylialkoholin ja veden seosta (90:10, V:V) 85 °C:ssa. Liuoksen annettiin jäähtyä 25 °C:seen samalla sekoittaen. Kolvia raaputettiin, ja li-. 25 sättiin siemenkiteiksi kiinteää ainetta, jota ei ollut liuotettu. Liuos laitettiin jääkaappiin 5 °C:seen; yhden tunnin kuluttua kiteitä oli muodostunut. Kolvin raaputtaminen sai aikaan uusien kiteiden muodostumisen. Seosta pidettiin yön yli 5 °C:ssa, ja se suodatettiin. Kiinteää 30 ainetta pestiin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin va- . kuumissa 50 °C:ssa 24 tuntia, jolloin saatiin 3,78 g vai- « koista kiinteää ainetta. Valkoisen kiinteän aineen analysointi antoi seuraavat tulokset.
• » 95464 12
Sulamispiste: 190,5 - 192 °C
IR (KBr): 3 458, 3 134, 2 975, 1 655, 1 604, 1 545, 1 384, 1 278 cm'1 [a]D = +39,4° (c = 0,1, metanoli) 5 UV (etanoli): 278 nm (£ = 4 880), 240 nm ( £ = 44 000) Analyysi (C27H3404N4)
Teoreettinen: C 67,76, H 7,16, N 11,71
Saatu: C 68,24, H 7,46, N 11,40
Esimerkki 3 10 Raseeminen (RS )-4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar- bonyyli-1,3,4, 5-tetrahydrobentso[c, d] indolihippuraattiseos valmistettiin yhdistämällä yhtä suuret määrät oleellisesti puhtaita indolihippuraattienantiomeereja. 150 mg (R)-4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l ,3,4,5-tetrahydro-15 bentso[c,d]indolihippuraattia yhdistettiin 150 mg:n kanssa vastaavaa (S)-indolihippuraattia. Seos lietettiin 10 ml:aan 0,2 molaarista HCl:a. Lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen 10 ml 5 molaarista natriumhydroksi-dia. Vesikerros ja orgaaninen kerros erotettiin, ja vesi-20 kerrosta uutettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä etyyliasetaattikerroksia pestiin 10 ml:11a 2 molaarista natriumhydroksidiliuosta. Neste kuivattiin natriumsul-faatilla, ja etyyliasetaatti poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 168 mg valkoista kiinteää ainetta, joka on 25 raseeminen vapaa emäs. Kiinteään tuotteeseen lisättiin 3 ml isopropyylialkoholia, ja kiteitä muodostui. Kiteet liuotettiin kuumentamalla höyryhauteessa. Tämä liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 100 mg (yksi ekvivalentti) hippurihappoa 1 ml:ssa isopropyylialkoholia, 70 °C:ssa. 30 Liuoksen annettiin jäähtyä samalla sekoittaen. Saostuma muodostui 30 minuutin kuluttua. Neljän tunnin sekoituksen ♦ jälkeen seos suodatettiin, ja kiinteää ainetta pestiin isopropyylialkoholilla. Tyhjökuivaus antoi 239 mg valkoista kiinteää ainetta, jolla oli seuraavat ominaisuudet.
« a· , ett-i MU I I id .
95464 13
Sulamispiste: 175 - 177 °C [α]„ = 0,06° (metanoli) Tämän keksinnön mukaisesti valmistettava suola on hyödyllinen sellaisten sairauksien hoidossa, joita voidaan 5 auttaa 5-HT1A-reseptoriantagonistilla. Tällaisia häiriöitä ovat tuskaisuus, depressio, vanhuuden dementia ja elinta-sosairaudet kuten liikalihavuus, alkoholismi ja tupakointi.
Kyseinen yhdiste annostellaan tavallisesti farma-10 seuttisen koostumuksen muodossa. Tällaiset koostumukset valmistetaan farmaseuttisella alalla hyvin tunnetulla tavalla. Niin ollen tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käytetään myös farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät 4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-15 1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraattia yhdistet tynä vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa.
Farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa hippu-raattisuola tavallisesti sekoitetaan täyteaineen kanssa, 20 laimennetaan täyteaineella tai suljetaan sellaisen täyteaineen sisään, joka voi olla kapselin, lääkepussin, paperin tai muun säilyttimen muodossa. Kun täyteaine toimii laimentimena, se voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka toimii liuottimena, kantajana tai väli-25 aineena vaikuttavalle aineosalle. Siten farmaseuttiset koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, jauheiden, lääkenappien, lääkepussien, tärkkelyskapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuosten, siirappien, aerosolien (kiinteänä tai nestemäisessä väliainees-30 sa), enintään esimerkiksi 10 paino-% vaikuttavaa yhdistettä sisältävien salvojen, pehmeiden ja kovien gelatiini-kapseleiden, peräpuikkojen, steriilien injektoitavien liuosten ja steriilien pakattujen jauheiden muodossa.
Joitakin esimerkkejä sopivista täyteaineista ovat 35 laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, 95464 14 tärkkelykset, arabikumi, kalsiumfosfaatti, alginaatit, traganttl, gelatiini, kalsiumsilikaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, selluloosa, vesi, siirappi ja metyyliselluloosa. Valmisteet voivat lisäksi si-5 sältää liukastavia aineita kuten talkkia, magnesiumstea-raattia, silikoniöljyä tai mineraaliöljyä, kostutusainei-ta, emulgaattoreita ja suspendoimisaineita, säilytysainei-ta kuten metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatteja, makeu-tusaineita tai makuaineita. Koostumukset voidaan formuloi-10 da niin, että saadaan vaikuttavan aineosan nopea, pitkitetty tai hidastettu vapautuminen potilaalle antamisen jälkeen, käyttämällä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
Koostumukset formuloidaan edullisesti annosyksikkö-muotoon, joista kukin annos sisältää noin 0,01 - noin 15 50 mg, tavallisemmin noin 0,1 - 25 mg vapaana emäksenä eli 4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l, 3,4,5-tetrahyd-robentsofc,d]indoliksi laskettuna. Termi "annosyksikkömuo-to" tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka ovat sopivia jakamattomina annoksina ihmispotilaille ja 20 muille nisäkkäille, jolloin kukin yksikkö sisältää vaikuttavaa ainetta ennalta määrätyn määrän, jonka on laskettu saavan aikaan halutun terapeuttisen vaikutuksen, yhdistettynä sopivan farmaseuttisen täyteaineen kanssa. Ymmärretään, että todellisuudessa annosteltavan yhdisteen määrän 25 ja antotiheyden määrää lääkäri asiaan vaikuttavien olosuh-teiden valossa mukaan lukien hoidettava tila, valittu an-totie, yksittäisen potilaan ikä, paino, ja vaste ja potilaan oireiden vakavuus, ja siitä syystä yllä esitettyjen annosalueiden ei ole tarkoitettu millään tavalla rajoitta-30 van keksinnön suoja-alaa.
« · i
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l, 3,4,5-tetrahydro- 5 bentso[c,d]indolihippuraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar-bonyyli-1,3,4, 5-tetrahydrobentso[c,d] indoli saatetaan kosketuksiin hippurihapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että (4R)-4-(di-n-propyyli)amino- 6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indoli saatetaan kosketuksiin hippurihapon kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (4S)-4-(di-n-propyyli)amino- 15 6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indoli saatetaan kosketuksiin hippurihapon kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hippuraatti kiteytetään sopivaa orgaanista liuotinta ja vettä sisältä- 20 västä liuoksesta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen liuotin on isopropanoli tai etanoli. i · 95464
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48518590A | 1990-02-26 | 1990-02-26 | |
| US48518590 | 1990-02-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910895A0 FI910895A0 (fi) | 1991-02-25 |
| FI910895L FI910895L (fi) | 1991-08-27 |
| FI95464B true FI95464B (fi) | 1995-10-31 |
| FI95464C FI95464C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=23927224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910895A FI95464C (fi) | 1990-02-26 | 1991-02-25 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397799A (fi) |
| EP (1) | EP0444852B1 (fi) |
| JP (1) | JP3157007B2 (fi) |
| KR (1) | KR100208114B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027503C (fi) |
| AT (1) | ATE126506T1 (fi) |
| AU (1) | AU629453B2 (fi) |
| BR (1) | BR9100767A (fi) |
| CA (1) | CA2037099C (fi) |
| CY (1) | CY1887A (fi) |
| DE (1) | DE69112099T2 (fi) |
| DK (1) | DK0444852T3 (fi) |
| ES (1) | ES2077796T3 (fi) |
| FI (1) | FI95464C (fi) |
| GR (1) | GR3017940T3 (fi) |
| HK (1) | HK175495A (fi) |
| HU (1) | HU217118B (fi) |
| IE (1) | IE67801B1 (fi) |
| IL (1) | IL97306A (fi) |
| LV (1) | LV10251B (fi) |
| NO (1) | NO174149C (fi) |
| NZ (1) | NZ237181A (fi) |
| PT (1) | PT96852B (fi) |
| RU (2) | RU2034837C1 (fi) |
| SG (1) | SG69975A1 (fi) |
| TW (1) | TW219933B (fi) |
| YU (1) | YU47594B (fi) |
| ZA (1) | ZA911258B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL97309A (en) * | 1990-02-26 | 1996-11-14 | Lilly Co Eli | Intermediates for hexahydrobenz Úcd¾ indoles and process for the preparation of pure enantiomers thereof |
| IL97308A (en) * | 1990-02-26 | 1996-10-31 | Lilly Co Eli | 6-Substituted-hexahydrobenz (cd) indoles process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5654324A (en) * | 1991-03-28 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
| TW248556B (fi) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
| UA53205C2 (en) * | 2002-04-03 | 2006-06-15 | Pharmatech Close Joint Stock C | Antidepressant formulation and method for its manufacture |
| US7588924B2 (en) | 2006-03-07 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase |
| MX2009000286A (es) * | 2006-06-26 | 2009-03-20 | Procter & Gamble | Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso. |
| KR20140095105A (ko) * | 2009-11-06 | 2014-07-31 | 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 대장염 치료용 조성물 및 방법 |
| NO2686520T3 (fi) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| RU2602498C2 (ru) | 2011-06-06 | 2016-11-20 | Акебиа Терапеутикс Инк. | Соединения и композиции для стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-2 альфа как способ лечения рака |
| HUE066123T2 (hu) | 2013-06-13 | 2024-07-28 | Akebia Therapeutics Inc | Készítmények és módszerek anémia kezelésére |
| TW201946625A (zh) | 2013-11-15 | 2019-12-16 | 美商阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| CN107427503A (zh) | 2015-01-23 | 2017-12-01 | 阿克比治疗有限公司 | 2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途 |
| US11324734B2 (en) | 2015-04-01 | 2022-05-10 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating anemia |
| JP7440989B2 (ja) | 2018-05-09 | 2024-02-29 | アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド | ２－［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミノ］酢酸を調製するための方法 |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
| US4576959A (en) * | 1984-02-06 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
-
1990
- 1990-06-26 TW TW079105258A patent/TW219933B/zh active
-
1991
- 1991-02-20 ZA ZA911258A patent/ZA911258B/xx unknown
- 1991-02-20 IL IL9730691A patent/IL97306A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 NZ NZ237181A patent/NZ237181A/en unknown
- 1991-02-22 JP JP05064391A patent/JP3157007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-22 PT PT96852A patent/PT96852B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 YU YU32791A patent/YU47594B/sh unknown
- 1991-02-25 NO NO910735A patent/NO174149C/no unknown
- 1991-02-25 FI FI910895A patent/FI95464C/fi active
- 1991-02-25 AU AU71971/91A patent/AU629453B2/en not_active Ceased
- 1991-02-25 HU HU91629A patent/HU217118B/hu unknown
- 1991-02-25 IE IE62591A patent/IE67801B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 RU SU914894699A patent/RU2034837C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 KR KR1019910003029A patent/KR100208114B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 BR BR919100767A patent/BR9100767A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-26 CA CA002037099A patent/CA2037099C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 SG SG1996007257A patent/SG69975A1/en unknown
- 1991-02-26 DK DK91301501.2T patent/DK0444852T3/da active
- 1991-02-26 CN CN91101296A patent/CN1027503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 AT AT91301501T patent/ATE126506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 ES ES91301501T patent/ES2077796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 DE DE69112099T patent/DE69112099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 EP EP91301501A patent/EP0444852B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-03 RU RU9292004575A patent/RU2083561C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 US US08/064,539 patent/US5397799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 LV LVP-93-509A patent/LV10251B/xx unknown
-
1995
- 1995-11-01 GR GR950403048T patent/GR3017940T3/el unknown
- 1995-11-16 HK HK175495A patent/HK175495A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY188796A patent/CY1887A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95464B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi | |
| FI94627B (fi) | Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö | |
| EP0950047B1 (fr) | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FI79116B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| CA2121391A1 (en) | Indoloylguanidine derivatives | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| CA2068527A1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| LU81453A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole,leur preparation et leur application comme medicaments | |
| IE77776B1 (en) | New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| KR20040066140A (ko) | 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 숙신산염 및 그의 제약 조성물 | |
| JPS5855151B2 (ja) | トランス−５−アリ−ル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド−ル類の分割方法 | |
| JPH0227358B2 (fi) | ||
| CN116621742A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| JPH04211652A (ja) | ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール | |
| CN116621728A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| JPH0314548A (ja) | ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法 | |
| US20030055086A1 (en) | Amino acid derivatives and use thereof as nep, ace and ece inhibitors | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| CA2529513A1 (en) | Process for the preparation of nonpeptide substituted spirobenzoazepine derivatives | |
| HU206502B (en) | Process for producing new pyridobenzoindol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR910010134B1 (ko) | 인돌 유도체의 제조방법 | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1994011363A1 (fr) | Derive de 2-alcoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline, son procede de production, et son utilisation | |
| FR2888238A1 (fr) | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharceumatiques qui les contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |