[go: up one dir, main page]

FI93111B - Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi - Google Patents

Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93111B
FI93111B FI891338A FI891338A FI93111B FI 93111 B FI93111 B FI 93111B FI 891338 A FI891338 A FI 891338A FI 891338 A FI891338 A FI 891338A FI 93111 B FI93111 B FI 93111B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
deoxynucleoside
anhydro
base
dideoxy
salt
Prior art date
Application number
FI891338A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI891338A0 (fi
FI93111C (fi
FI891338L (fi
Inventor
Jr John E Starrett
Muzammil M Mansuri
John C Martin
Carl E Fuller
Henry G Howell
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI891338A0 publication Critical patent/FI891338A0/fi
Publication of FI891338L publication Critical patent/FI891338L/fi
Priority to FI940103A priority Critical patent/FI940103L/fi
Publication of FI93111B publication Critical patent/FI93111B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93111C publication Critical patent/FI93111C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

93111
Parannus menetelmään 2', 3 ’ -dideoksi-2', 3' -didehydronukleo-sldlen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 2',3'-5 dideoksi-23'-didehydronukleosidin valmistamiseksi.
Immuunikato (AIDS) on seurausta HIV-viruksen (human immunodeficiency virus) tai -virusten aiheuttamasta infektiosta (1). Tämä retrovirus hakeutuu spesifisesti autta-ja/indusoija-T-soluihin (2), mikä johtaa niiden häviämi-10 seen. Seurauksena oleva immuniteetin heikkeneminen tekee HIV-potilaat alttiiksi hengenvaarallisille opportunistisille infektioille.
Vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa parannuskeinoa AlDSiin, eräs nukleosidijohdannainen, 3'-atsido-3'-15 deoksitymidiini (AZT, Retrovir™) on jo osoittautunut kliinisissä kokeissa tehokkaaksi aineeksi AlDSin hoidossa, ja asianmukainen valvontavirasto on myöntänyt luvan käyttää sitä AIDS-potilaissa (3). Monilla muilla kemiallisilla ja biologisilla aineilla on raportoitu olevan biologista 20 aktiivisuutta HIV:tä vastaan. 2’,3'-dideoksisytidiinin (ddC), 2',3'-dideoksiadenosiinin (ddA) (4), 23'-dideoksi-2 ',3’-didehydrosytidiinin (d4C) (5), suramiinin ja sen analogien (6), ribavariinin (7), foskarnetin (8), HPA-23:n (9), d-penisillamiinin (10), kastanospermiinin (11), fusi-25 diinihapon (12), 3'-atsidoguanosiinin (AZG) (13) ja 3'- fluori-3'-deoksitymidiinin (FDDT) (14) on kaikkien raportoitu olevan aktiivisia HIV:tä vastaan.
Kirjallisuudessa on ilmestynyt monia raportteja, jotka ovat osoittaneet, että 2’,3'-dideoksi-2',3'-didehyd-30 rotymidiinillä (d4T) on in vitro aktiivisuutta HIV:tä vas-·· taan monissa solulinjoissa (15).
Horwitz et ai. ovat valmistaneet 2’,3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiiniä (d4T) kahta eri tietä käyttäen (16, 17). Ensimmäinen näistä synteesiteistä sisältää ty-35 midiinin 3',5'-anhydrojohdannaisen asettamisen eliminaa- . * 93111 2 tioreaktion olosuhteisiin. Toinen näistä teistä sisältää tymidiinin 5'-O-suojatun 2,3'-anhydronukleosidijohdannaisen asettamisen renkaan aukeamiseen Johtavan eliminaatio-reaktion suhteisiin.
5 Anhydronukleosidien käyttäminen välituotteina nuk- leosidisynteesissä on hyvin tunnettua sen alan kirjallisuudessa, johon tämä keksintö liittyy (18).
Sen tuoreen havainnon myötä, että 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiini (d4T) on tehokas HIV:n vastaisena 10 aineena, menetelmä, joka mahdollistaa 2',3'-dideoksi- 2',3'-didehydronukleosidien, mukaan luettuna d4T, valmistamisen halvalla suuressa mitassa, käy tärkeäksi.
Horwitzin tie d4T:n valmistamiseksi 3’,5'-anhydro-yhdisteestä (16) ei ole käyttökelpoinen suuressa mitassa, 15 koska sen suuren DMSO-määrän, jota käytettäisiin suurimittaisessa Horwitzin menetelmässä, täydellinen poisto on hyvin vaikeasti toteutettavissa ja edellyttää pitkäaikaista suurta alipainetta (0,01 mmHg, ja kuumennusta noin 40 -50 °C:een lämpötilaan). Nämä olosuhteet johtavat glykosi-20 disidoksen katkeamiseen, jolloin saadaan ei-toivottuna sivutuotteena tymiiniä. Myös pitkäaikainen oleminen alttiina emäksisille olosuhteille, jotka ovat välttämättömiä käytettäessä muita liuottimia kuin DMS0:ta (esimerkiksi THF tai DMF), johtaa d4T:n hajoamiseen, jolloin saadaan 25 taaskin tymiiniä ei-toivottuna sivutuotteena.
Vaihtoehtoinen Horwitzin menetelmä edellyttää 5'-asemassa sijaitsevan OH:n suojaamista ennen 2,5'-anhydro-nukleosidin muodostusta. Tämä 2,5*-anhydronukleosidi voidaan avata, jolloin saadaan 5'-O-suojattu nukleosidi.
30 Haluttu 2,3'-anhydronukleosidi voidaan valmistaa ;; suoraan antamalla tymidiinin reagoida dietyyli-(2-kloori- 1,1,2-trifluorietyyli)-amiinin kanssa (19).
Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi hy-35 villä saannoilla ja suhteellisen suuressa mitassa.
· n 93111 3 Tämä keksintö koskee parannusta menetelmään 2',3'-dideoksi-2', 3 '-didehydronukleosidin valmistamiseksi, jolla on kaava
X NJ
io “°^C/ jossa emäsosa on substituoimaton tai substituoitu pyrimi-diiniemäs; ja R5 on H tai C^-alkyyli; joka menetelmä käsittää 15 (a) 2'-deoksinukleosidin, jolla on kaava 0
<aJ
20 ® N
ZU HO-1 /
V
muuttamisen reaktiiviseksi 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleo-^25 sidivälituotteeksi, jolla on kaava 0 30 ry 35 ja 93111 4 (b) mainitun vaiheesta (a) peräisin olevan reaktiivisen 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleosidin muuttamisen mainituksi 2',3'-dideoksi-2', 3'-didehydronukleosidiksi voimakkaan emäksen läsnäollessa, jolle menetelmälle on tun-5 nusomaista, että
(i) mainitun 3 ' , 5 '-anhydro-2'-deoksinukleosidin annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, joka on KOtBu, nBuLi, NaH tai LDA ja joka edullisesti on KOtBu, polaarisen liuottimen läsnäollessa, joka on DMSO, THF, DMF
10 tai DME tai niiden seos ja joka edullisesti on DMSO, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 18 - 80 °C ja joka vielä edullisemmin on noin 18 - 22 eC; (ii) syntyvää suolaa trituroidaan sellaisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka sopii yhteen lähtöai- 15 neiden ja vaiheessa (i) saadun välituotesuolan kanssa ja joka edullisesti on tolueeni, asetoni tai etyyliasetaatti ja joka vielä edullisemmin on tolueeni, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 0 - 10 °C ja joka vielä edullisemmin on noin 0 - 4 °C; 20 (iii) vaiheessa (ii) saatu kiinteä puhdistamaton suolavälituote kerätään talteen; (iv) vaiheessa (iii) saatu suola liuotetaan veteen; (v) vaiheessa (iv) saatu suola neutraloidaan; ja (vi) saadaan tuotteeksi vapaan emäksen muodossa . 25 oleva kiinteä nukleosidi.
Emäsosa on substituoimaton tai substituoitu pyrimi-diini ja edullisesti emäsosa on tyrniini (5-metyyli-2,4-dihydroksipyrimidiini).
Emäsosa on tyypillisesti toinen seuraavista: 30 2,4-dihydroksipyrimidin-l-yyli, ja " 5-metyyli-2,4-dihydroksipyrimidin-l-yyli.
Edellä mainittu 5-metyylisubstituentti on tyypillinen 5-alkyylisubstituentti.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäinen vaihe 35 käsittää reaktiivisen 3', 5' -anhydro-2' -deoksinukleosidivä-
II
93111 5 lituotteen valmistuksen 2'-deoksinukleosidilähtöaineesta. Tämä tunnettu välituote saadaan aikaan antamalla vastaavan 2'-deoksinukleosidin reagoida reagenssin kanssa, joka kykenee tavanomaisesti aktivoimaan hydroksyylin suojausryh-5 män, joka reagenssi on esimerkiksi MsCl tai TsCl, tavanomaisissa olosuhteissa, jolloin saadaan ensimmäisenä välituotteena 3',5'-O-suojattu 2'-deoksinukleosidi, ja mainitun ensimmäisen välituotteen annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, jona käytetään KOH:ta tai NaOHtta, vesi-10 tai etanoliliuottimessa. Vaikka voidaankin käyttää mitä tahansa aktivoivaa hydroksyylisuojausryhmän sisältävää reagenssia, jonka tiedetään olevan käyttökelpoinen alalla, johon tämä keksintö liittyy, Horwitzin et ai. menetelmän mukaan on edullisinta käyttää mesyylikloridia.
15 Menetelmän toinen vaihe käsittää H-atomin elimi- nointireaktion, jossa on läsnä, kuten tunnettua, voimakas emäs ja polaarinen liuotin, jolloin 3',5'-anhydrorengas aukeaa ja muodostuu 2'-eenikaksoissidos, jolloin saadaan haluttu 2',3'-dideoksi-2', 3'-didehydronukleosidi.
20 Keksintö koskee lähtöaineiden, välituotteiden ja tuotteiden valintaan, käsittelyyn ja valmistukseen liittyviä parannuksia. Mainitut parannukset käsittävät (i) mainitun 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleosidin annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, joka on . 25 KOtBu, nBuLi, NaH tai LDA ja joka edullisesti on KOtBu, polaarisen liuottimen läsnäollessa, joka on DMSO, THF, DMF tai DME tai niiden seos ja joka edullisesti on DMSO, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 18 - 80 eC ja joka vielä edullisemmin on noin 18 - 22 °C; 30 (ii) syntyvää suolaa trituroidaan sellaisen orgaani nisen liuottimen läsnäollessa, joka sopii yhteen lähtöai- neiden ja vaiheessa (i) saadun välituotesuolan kanssa ja joka edullisesti on tolueeni, asetoni tai etyyliasetaatti ja joka vielä edullisemmin on tolueeni, lämpötilassa, joka 35 edullisesti on noin 0 - 10 °C ja joka vielä edullisemmin on noin 0 - 4 °C; 93111 6 (iii) vaiheessa (ii) saatu kiinteä puhdistamaton suolavälituote kerätään talteen; (iv) vaiheessa (iii) saatu suola liuotetaan veteen; (v) vaiheessa (iv) saatu suola neutraloidaan; ja 5 (vi) saadaan tuotteeksi vapaan emäksen muodossa oleva kiinteä nukleosidi.
Edellä mainittujen vaiheeseen (b) liittyvien parannusten lisäksi olemme havainneet vaiheessa (a), että pienennettäessä liuottimen määrää KOHtn lisäyksessä ja väke-10 vöitäessä liete neutraloinnin jälkeen noin 20 %:iin alkuperäisestä tilavuudestaan toivottu välituote saostuu ja voidaan kerätä talteen suodattamalla, kun taas sivutuotteena syntyvä KCl-suola säilyy liuenneena. Näin vältetään täysin haihdutetun vaiheessa (a) syntyneen reaktioseoksen 15 käsitteleminen kuumalla asetonilla reaktiivisen välituotteen saamiseksi talteen.
Kaavio I valaisee kaavamaisesti tyypillistä esi-merkkimenetelmää, joka on tämän keksintömme mukainen. Tie A kuvaa keksinnön toteutusmuotoa, joka lähtee liikkeelle 20 2'-deoksinukleosidista ja kulkee reaktiivisen 3',5'-anhyd- rovälituotteen (eli "oksetaanin") kautta.
Kaavio I
Tie A; ·25 κ,Α^’ ,Λ/"· «rYHj "rV"’
Λ-J Λ/ V «V
_ £/ —“~χΐ/ 30 "ό n‘* • ·
Tymidiini D-T
Ongelmat, joita ilmenee yritettäessä soveltaa käy-35 tännössä Horwitzin et ai. mukaista ns. "oksetaanitietä", joka kulkee 3’,5'-anhydrovälituotteen kautta, liittyvät I! 93111 7 pääasiallisesti viimeisen reaktion, eliminaatioreaktion, mittakaavan suurentamiseen. Suuremmassa mitassa liuottimen poisto johtaa tymiinin eliminaatioon pitemmän lämmölle alttiina olemisen johdosta. Myös suurempien emäsmäärien 5 käyttö antaa ei-toivotuksi tuotteeksi tymiiniä.
Tähän "oksetaanitiehen" tehtyihin erikoisparannuk-siin, jotka muodostavat erään tämän keksinnön mukaisen suoritusmuodon, kuuluvat (1) paljon pienemmän vesimäärän käyttäminen mesylaatin 10 muuntamisessa oksetaaniksi, jolloin reaktio toteutetaan väkevämmissä olosuhteissa, ja (2) tuotteen eristyksen muuttaminen viimeisessä vaiheessa; jossa muunnoksessa me saostamme trituroimalla kaliumsuo-lan, joka syntyy reaktiivisen välituotteen KOtBu-käsitte- 15 lyn DMS0:ssa. Lisäksi vaiheessa (a) tuotteen eristys on yksinkertaistettu reaktioseoksen neutraloimiseksi, vesimäärän vähentämiseksi ja syntyvän tuotteen keräämiseksi talteen. Tämä on paljon helpompaa kuin veden poistaminen täydellisesti, tulokseksi saatavien suolojen suspendointi 20 kuumaan asetoniin, suodatus ja suodoksen haihdutus sen jälkeen. Tämä mahdollistaa tuotteen keräämisen talteen, neutraloinnin ja keräämisen uudelleen. Parannustemme etuna kirjallisuudessa esitettyihin menettelytapoihin nähden on se, että suurten DMSO-määrien poisto alipaineessa ei ole 25 tarpeen ja että vältetään myös pitkä kuumennus, joka tuhoaa tuotteen mutta joka muutoin vaaditaan DMS0:n poistamiseksi alipaineessa. Seurauksena näistä parannuksista saadaan suhteellisen puhdasta tuotetta suuressa mitassa.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on siis käyttö-30 kelpoinen monenlaisten 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronuk-;; leosidien, erityisesti pyrimidiininukleosidien valmistuk- sessa, joilla yhdisteillä on antiviraalista, antimetabo-lista ja antineoplastista aktiivisuutta samoin kuin vaikutusta HIV-viruksia vastaan.
35 Seuraavat esimerkit valaisevat vain eräitä tyypil lisiä tämän keksinnön mukaisten menetelmien toteutusmuo- • · 93111 8 toja ja on esitetty siinä tarkoituksessa, että osoitetaan tämän alan ammatti-ihmisille, miten tätä keksintöä sovelletaan käytännössä. Kaikki osuudet ja prosenttiluvut ovat paino-osia ja -prosentteja ja lämpötilat on annettu cel-5 sius-asteina, ellei toisin ole erikseen mainittu.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun d4T:n biologiset tiedot, anti-HIV-tiedot mukaan luettuina, on esitetty taulukossa 1. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia julkaistujen tietojen kanssa.
10 Kirjallisuutta: 1. (a) Barre-Sinoussi, F; Chermann, J.C.; Rey, R.; Nugeyre, M.T.; Chamaret, S.; Gruest, C.; Dauguet, C. ; Axler-Blin, C.; Rouzioux, C. ; Rozenbaum, W.; 15 Montagnier, L. Science (Washington, D.C.) 1983, 220, 868-871. (b) Broder, S.; Gallo, R.C. N. Engl.
J. Med. 1984, 311, 1292-1297. (c) Broder, S; Gallo, R.C. Annu. Rev. Immunol. 1985, 3, 321-336.
2. Popovic, M.; Sarngadharan, M.G.; Read E.; Gallo, 20 R.C. Science (Washington, D.C.) 1984, 224, 497-500.
(b) Gallo, R.C.; Sarngardharan, M.G.? Popovic, M.; Shaw, G.M.; Hahn, B.; Wong-Stahl, F.; Robert-Guroff, M.; Salahaddian, Z., Markham P.D. Prog. Allergy 1986, 37, 1-45.
25 3. Fischl, M.A.; Richman, D.D.; Grieco, M.H.;
Gottlieb, M.S.; Volberding, P.A.; Laskin, O.L.; Leedom, J.M.; Groopman, J.E.; Mildvan, D.; Schooley, R.T.; Jackson, G.G.; Durack, D.T; King, D. New Engl. J. Med., 1987, 317, 185.
30 4. Mitsuya, H.; Broder, S. Proc. Natl. Acad. Sei.
I! U.S.A. 1986, 83, 1911-1915.
5. (a) Lin, T.S.; Shinazi, R.; Chen, M.S.; Kinney-
Thomas, E.; Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1987, 36, 311. (b) Blazarini, J.; Pauwels, R.; 35 Herdewijn, P.; De Clercq, E.; Cooney, D.A.; Kang, G-J.; Dalai, M.; Johns, D.G.; Broder, S. Biochem. ·· Biophys. Res. Comm. 1986, 140, 735.
Il 93111 9 6. Cheson, B.D.; Levine, A.D.; Mildvan, D.; Kaplan, L. D.; Wolfe, P.; Rios, A.; Groopman J.; Gill, P.; Volbdering, P.A.; Poiesz, B.J.; Gottlieb, M.S.; Holden, H.; Volsky, D.J.; Silver, S.S.; Hawkins, 5 M.J. J. Amer. Med. Assoc. 1987, 258, 1347.
7. (a) Balzarini, J.; Mitsuya, H.; De Clercq, E. ja Broder, S.; Int. J. Med. 37 (1986) 451; (b) McCormick, J.B., Getchell. J.B., Mitchell, S.W. ja Hicks, D.R.; Lancet 1984, ii, 1367.
10 8. (a) Sarin, P.S.; Taguchi, Y.; Sun, D.; Thornton, A.; Gallo, R.C.; Oberg, B. Biochem. Pharmacol.
1985, 34, 4075. (b) Sandström, E.G.; Kaplan, J.C.; Byington, R.E.; Hirsch, M.S. Lancet 1985, i, 480.
9. Lane, H.C.; Fauci, A.S. Ann. Intern. Med ♦ 1985, 15 H)3, 714.
10. Chandra, P.; Sarin, P.S. Arznrim-Forsch/Drug Res.
1986, 36, 184.
11. Tyms, A.S.; Berrie, E.M.; Ryder, T.A.: Nash, R.J.; Hegarty, M.P.; Taylor, D.L.; Mobberley, M.A.; 20 Davis, J.M.; Bell, E.A.; Jeffries, D.A.; Taylor-
Robinson, D.; Fellows, L.E. Lancet 1987, ii, 1025.
12. Faber, V.; Newell, A.; Dalgleish, A.G.; Malkovsky, M. Lancet 1987, ii, 827.
13. (a) Hartmann, H.; Hunsmann, G.; Eckstein, F. Lancet ,25 1987, i, 40. (b) Baba, M.; Pauwels, R.; Balzarini, J.; Herdewiijn, P.; De Clerwq, E. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 145, 1080.
14. (a) Herdewijn, P.; Balzarini, J.; De Clercq, E.;
Puwels, R.; Baba, M.; Broder, S.; Vanderhaeghe, H.
30 J. Med. Chem. 1987, 30, 1270. (b) Mattes, E.; ^ Lehmann, C.; Scholz, D.; von Janta-Lipinski M.;
Gaertner, K.; Rosenthal, H.A.; Langen, P. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 148, 78. (c) Polski, B.; Gold, J.M.W.; Hardy, W.D.; Baron, P.A.; Zuckermann, 35 E.E.; Chou, T-C.; Levine, S.M.; Flomenberg, N.;
Wang, L.; Watanabe, K. A.; Fox, J.J. Armstrong, D. 27th ICAAC 1987, Abstract 368, pl61.
93111 10 15. (a) Lin, T.S.; Chen, M.S.; Gao, Y.S.; Ghazzouli, I; Prusoff, W.H. J. Med. Chem. 1987, 30, 440. (b) Lin, T.S.; Shinazi, R.F.; Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1987, 17, 2713. (c) Baba, M.; Pauwels, 5 R.; De Clercq, E.; Desmyter, J.; Vandeputte, M.
Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 142, 128. (d)
Balzarini, J.; Kang, G-J.; Dalai, M. ; Herdewjin, P.; De Clercq, E.; Broder, S.; Johns, D.G. Mol. Pharmacol. 1987, 32, 162. (e) Hamamoto, Y.; 10 Nakashima, H.; Matsui, T.; Matsuda, A.; Ueda, T.;
Yamamoto, N. Amtimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 907.
16. Horwitz, J.; Chua, J. in "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry" (Voi. 1), Zorbach, W.W.; 15 Tipson, R.S. (eds); Interscience, New York, p. 344.
17. Horwitz, J. ; Chua, J. ; Da Rooge, M.A.; Noel M.;
Klundt, I.L. J♦ Org. Chem. 1966, 31, 205.
18. Fox, J.J.; Miller, N.C. J♦ Org. Chem., 1963, 28, 936.
20 19. Kowollik, G.; Gaertner, K.; Langen, P. Tetrahedron
Lett., 1969, No. 44, 3863.
Taulukko 1: AZT:n ja d4T:n anti-HIV-tehon* ja solumyrkyn isyydenb vertailu in vitro 25 - «
Yhdiste ID50e (μΜ) TCID50d (μΜ) AZT 0,45 54,0 d4T 0,33 39,0 30 - • · a = Antiviraalisuustesti tehtiin HIVillä (LAV-kannalla) infektoiduilla CEM-soluilla b = Solumyrkyllisyys mitattiin CEM-soluilla 35 c = 50 %:n inhibition aiheuttava annos d = 50 %:n inhibition kudosviljelmässä aiheuttava annos li 93111 11
Kokeellinen osa:
Sulamispisteet määritettiin sähköisesti kuumennettavalla kapillaarilaitteistolla ja ovat korjaamattomia. Ohutkerroskromatogrammi (TLC) ajettiin 60 F-254-silikagee-5 lilevyillä, joita myy E. Merck & Co., ja pylväskromato-grafiakäsittely suoritettiin flash-silikageelillä (hiuk-kaskoko 40 pm, Baker). Alkuaineanalyysin teki analyysi-osasto, Bristol Myers, Wallingford. XH- ja 13C-NMR-spektrit rekisteröitiin AM360 Bruker NMR-spektrofotometrillä käyt-10 täen sisäisenä standardina tetrametyylisilaania; kemialliset siirtymät rekisteröitiin ppm:inä. HPLC-analyysi tehtiin Waters C18-käänteisfaasipylväällä.
3',51-di(Q-metaanisulfonyyli)tymidiini 3-kaulainen pyöreäpohjäinen 3 litran pullo varus-15 tettiin yläpuolisella sekoittimella ja sekoitusmelalla, 500 ml:n tiputussuppilolla ja Claisen-välikappaleella, joka sisälsi kuivausputken ja lämpömittarin. Pulloon lisättiin tymidiiniä (200 g, 0,82 mol) ja pyridiiniä (750 ml). Seosta sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteel-20 la (20 min), jolloin saatiin kirkas liuos. Liuos jäähdytettiin sitten jäähauteessa 0-3 °C:seen, ja tiputussup-piloon laitettiin metaanisulfonyylikloridia (206,5 g, 1,08 mol). Metaanisulfonyylikloridi lisättiin sitten pisaroittaan 40 minuutin aikana liuokseen ilman minkäänlaista ha-25 väittävää eksotermisyyttä. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja säilytettiin sitten 5 °C:ssa 18 tuntia. Vaaleanruskea seos kaadettiin sitten nopeasti jäitä (noin 500 g) sisältävään veteen (3 1), jota sekoitettiin. Haluttu tuote kiteytyi välittömästi. 0,5 tunnin sekoituksen jälkeen tuo-30 te kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin muutamaan kertaan vedellä (3 x 100 ml). Valkoista kiinteätä ainetta kuivattiin sitten alipaineessa yön yli (massa puhdistamat-tomana 322 g, saanto 98 %). Tuote kiteytettiin uudelleen kuumasta asetonista, jolloin saatiin 267 g valkeata kiin-35 teätä ainetta (saanto 81 %), sp. 169 -171 °C; (kirj. 170 -171 °C).
* a 93111 12 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11,40 (s, 1H, NH); 750 (s, 1H, H6); 6,21 (t, 1H, HI'); 5,29 (m, 1H, H3); 4,45 (m, 2H, H5'); 4,35 (m, 1H, H4'); 3,31 (s, 6H, S02CH3); 2,50 (m, 2H, H-21 ); 1,78 (s, 3H, CH3).
5 Analyysi (C12H18N209S2): C, H, N.
1-(3,5-anhydro-2-deoksi-fi-D-treo-pentofuranosyyli )- tymiini
Liuokseen, joka sisälsi natriumhydroksidia (74,7 g, 1,87 mol) vedessä (1,6 1) ja jota sekoitettiin, 10 lisättiin erissä 3 ' ,5 '-di(O-metaanisulfonyyli)tymidiiniä (248 g, 0,62 mol). Lisäyksen yhteydessä reaktioseos muuttui kellanoranssiksi liuokseksi. Tätä liuosta sekoitettiin ja refluksoitiin sitten 2 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan siihen lisättiin 6N suolahappoa 15 (100 ml). Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa poistamalla siitä 1,3 1 vettä. Tulokseksi saatua lietettä jäähdytettiin sitten jäähauteessa 2 tuntia. Sen jälkeen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kuivattiin sitten alipaineessa vakiopainoon (103,7 g, 20 74 %). Tuote, sp. 188 - 190 °C (kirj. 190 - 193 °C) käy tettiin ilman lisäpuhdistusta.
1H-NMR (360 MHz, DMS0-d6): 11,35 (s, 1H, NH); 8,01 (s, 1H, H6); 6,49 (q, 1H, Hl’); 5,47 (m, 1H, H3' ); 4,88 ja 4,67 (m, 2H, H5'); 4,22 (d, 1H, H4'); 2,4 (m, 2H, H2'); 1,77 .25 (s. 3H, CH3).
13C-NMR (75 MHz, DMS0-d6); 163,64 (C2), 151,10 (C4), 136,57, (C6), 109,62 (C5), 88,29 (C4’), 86,85 (Cl'), 79,83 (C3'), 75,14 (C5'), 37,17 (C2'), 12,33 (CH3).
Analyysi (C10H12N2O4); C, H, N.
30 l-(2,3-dideoksi-6-D-glyseropent-2-enofuranosyyli)- ;» tyrniini 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen 1 litran pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla typenjohtoputkella, lisättiin kuivaa DMS0:ta 35 (400 ml) ja oksetaania (90,0 g, 0,402 mol). Tähän liuok seen lisättiin 1,5 g:n erissä 25 minuutin aikana 97 %:nen 93111 13 KOtBu (74 g, 0,643 mol). Lämpötila pidettiin 18 °C:n ja 22 °C:n välillä ulkopuolisella jäähauteella. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 1 tunti eikä lämpötilan havaittu enää kohoavan ja TLC osoitti, että 5 reaktio oli tapahtunut noin 90 %:sesti. Reaktioseosta sekoitettiin 21 °C:ssa 16 tuntia, jonka jälkeen TLC osoitti reaktion tapahtuneen täydellisesti. Viskoosi liuos kaadettiin kylmään (4 °C) tolueeniin (3 1), jolloin seurauksena oli beigenvärinen sakka. Seoksen lämpötila kohosi DMSO-10 liuosta lisättäessä 7 °C:seen. Seosta pyöritettiin ajoittain 20 minuutin aikana, jonka jälkeen se suodatettiin 18,5 cm:n Biichner-suppilon läpi. Kertynyt kellertävä kiintoaine pestiin kahdesti kylmällä tolueenilla, ja sen annettiin kuivua imun alaisena 1 tunti. Kiintoaine liuotet-15 tiin veteen (300 ml), jolloin muodostui kaksi kerrosta. Seos sijoitettiin erotussuppiloon, ja ylempi kerros (joka sisälsi tolueenin jännöksen) heitettiin pois. Vesikerros sijoitettiin 1 litran dekantteriin, joka oli varustettu ρΗ-elektrodilla, magneettisekoitussauvalla ja lämpömitta-20 rilla. Lämpötila alennettiin 10 eC:seen ulkopuolista jää-haudetta käyttäen. Liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin väkevää HClrää pisaroittain sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi 15 °C:n alapuolella. HCl:n (50,5 ml, 0,61 mol) lisäyksen jälkeen pH oli 7 ± 0,1 ja alkoi muo- .25 dostua sakka. Tähän sakeaan seokseen lisättiin kaliumklo-»· · ridia (70 g), ja sekoitusta jatkettiin 5 °C:ssa 1 tunti. Sakka kerättiin talteen, ja sitä kuivattiin imulla 2 tuntia ja sen jälkeen ilmassa 16 tuntia. Kiinteä aine murskattiin ja lietettiin kuumaan asetoniin (500 ml), ja liete 30 suodatettiin. Suodatinpaperille jäänyt jäännös huuhdottiin : kuumalla asetonilla (2 x 200 ml), lietettiin sen jälkeen uudelleen kuumaan asetoniin (300 ml), suodatettiin ja pestiin vielä uudelleen kuumalla asetonilla (2 x 100 ml). Yhdistetty suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 35 51,3 g (57 %) d4T:tä likaisenvalkeana kiinteänä aineena, sp. 165 - 166 °C.
93111 14 [α]β° = -46,1° (c = 0,7, vesi).
^-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11,29 (s, 1H, NH); 7,63 (s, 1H, H6); 6,80 (d, 1H, J = 1,2 Hz, Hl'); 6,38 (d, 1H, J = 5,9 Hz, H3'); 5,90 (dd, 1H, J = 1,1, 4,7 Hz,H3'); 5,01 (m, 1H, 5 OH); 4,76 (s, 1H, H4' ); 3,60 (dd, 2H, J = 4,8, 3,6 Hz, H5' ); 1,71 (d, 3H, J = 1,2 Hz, CH3).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): 164,42 (C4), 151,30 (C2), 137,23 (C2'), 135,36 (C3'), 126,35 (C6), 109,33 (C5), 89,15 (Cl'), 87,56 (C4' ), 62,41 (C5'), 12,15 (C5CH3).
10 MS (metaani DCI) (suhteellinen intensiteetti): m/e 225 (M + H, 20), 207 (15), 193 (8), 155 (13), 127 (100), 99 (20).
IR (cm11): 3463, 3159, 3033, 1691, 1469, 1116, 1093. Analyysi (C10H12N2O4): C, H, N.
li
· I

Claims (3)

95111
1. Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-dide-hydronukleosidin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0 hn'^sV-r5 jossa emäsosa on substituoimaton tai substituoitu pyrimi-diiniemäs; ja R5 on H tai C1.3-alkyyli; joka menetelmä kä-15 sittää (a) 2'-deoksinukleosidin, jolla on kaava 0 HN'^s^,r5
20. I cr"· n ' HO-1 / V 25 muuttamisen reaktiiviseksi 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleo-sidivälituotteeksi, jolla on kaava 0 r5
30 HN^j|-"R 35 93111 ja (b) mainitun vaiheesta (a) peräisin olevan reaktiivisen 3',5'-anhydro-2'-deoksinukleosidin muuttamisen mainituksi 2',3’-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidiksi voi-5 makkaan emäksen läsnäollessa; tunnettu siitä, että (i) mainitun 3', 5 ’-anhydro-2'-deoksinukleosidin annetaan reagoida voimakkaan emäksen kanssa, joka on KOtBu, nBuLi, NaH tai LDA ja joka edullisesti on KOtBu, 10 polaarisen liuottimen läsnäollessa, joka on DMSO, THF, DMF tai DME tai niiden seos ja joka edullisesti on DMSO, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 18 - 80 ®C ja joka vielä edullisemmin on noin 18 - 22 °C; (ii) syntyvää suolaa trituroidaan sellaisen orgaa-15 nisen liuottimen läsnäollessa, joka sopii yhteen lähtöaineiden ja vaiheessa (i) saadun välituotesuolan kanssa ja joka edullisesti on tolueeni, asetoni tai etyyliasetaatti ja joka vielä edullisemmin on tolueeni, lämpötilassa, joka edullisesti on noin 0 - 10 °C ja joka vielä edullisemmin 20 on noin 0 - 4 °C; (iii) vaiheessa (ii) saatu kiinteä puhdistamaton suolavälituote kerätään talteen; (iv) vaiheessa (iii) saatu suola liuotetaan veteen; (v) vaiheessa (iv) saatu suola neutraloidaan; ja 25 (vi) saadaan tuotteeksi vapaan emäksen muodossa oleva kiinteä nukleosidi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen 3’,5'-anhydro-2'-deok-sipyrimidiininukleosidivälituote, jolla on kaava 30 : »V 35 t^y 11 >ύ i i I valmistetaan antamalla vastaavan 2'-deoksinukleosidin reagoida reagenssin kanssa, joka kykenee aktivoimaan hydrok-syylin suojausryhmän, jolloin saadaan ensimmäisenä välituotteena 3',5'-O-suojattu 2'-deoksinukleosidi ja mainitun 5 ensimmäisen välituotteen annetaan sitten reagoida vesi- tai etanoliliuottimessa voimakkaan emäksen kanssa, joka on NaOH tai KOH.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on tyrniini (5-metyyli-10 2,4-dihydroksipyrimidiini). • · 93111
FI891338A 1988-03-24 1989-03-21 Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi FI93111C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI940103A FI940103L (fi) 1988-03-24 1994-01-10 2',3'-deoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistus

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17347388 1988-03-24
US07/173,473 US4904770A (en) 1988-03-24 1988-03-24 Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891338A0 FI891338A0 (fi) 1989-03-21
FI891338L FI891338L (fi) 1989-09-25
FI93111B true FI93111B (fi) 1994-11-15
FI93111C FI93111C (fi) 1995-02-27

Family

ID=22632190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891338A FI93111C (fi) 1988-03-24 1989-03-21 Parannus menetelmään 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4904770A (fi)
EP (1) EP0334368A3 (fi)
JP (1) JPH02149595A (fi)
KR (2) KR0140889B1 (fi)
AU (1) AU622439B2 (fi)
CA (1) CA1339448C (fi)
DK (1) DK146489A (fi)
EG (1) EG18661A (fi)
FI (1) FI93111C (fi)
IL (2) IL89693A (fi)
NO (1) NO171367C (fi)
NZ (1) NZ228390A (fi)
PT (1) PT90099B (fi)
ZA (1) ZA892166B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
US5384396A (en) * 1988-02-23 1995-01-24 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the deoxygenation of nucleosides
JPH02152976A (ja) * 1988-05-06 1990-06-12 Bristol Myers Co ２´，３´―ジデヒドロ―２´，３´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ
SE464168B (sv) * 1989-07-19 1991-03-18 Bo Fredrik Oeberg Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt)
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
EP0493602A4 (en) * 1990-07-27 1993-01-20 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleoside
US5166327A (en) * 1990-07-31 1992-11-24 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine
JP3042073B2 (ja) * 1991-06-19 2000-05-15 味の素株式会社 ヌクレオシド誘導体とその製造方法
ES2085023T3 (es) * 1991-06-21 1996-05-16 Acic Canada Inc Procedimientos para la produccion de zidovudina.
FR2688003B1 (fr) * 1992-02-28 1995-06-30 Univ Limoges Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques.
US5506349A (en) * 1992-05-13 1996-04-09 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Chemical synthesis of 2', 3'-dideoxycytidine
US5539099A (en) * 1993-11-15 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides
US5608049A (en) * 1995-03-10 1997-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Preparation of d4T from 5-methyluridine
US5608048A (en) * 1995-06-05 1997-03-04 Bristol-Myers Squibb Company d4 T polymorphic Form 1 process
US6635753B1 (en) 1998-09-30 2003-10-21 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of substantially pure stavudine and related intermediates useful in the preparation thereof
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
IT1318463B1 (it) * 2000-04-12 2003-08-25 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di 5'-acetilstavudina.
EP1363927A2 (en) * 2001-03-01 2003-11-26 Pharmasset Limited Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US7160537B2 (en) * 2003-12-15 2007-01-09 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine
US20050171126A1 (en) * 2003-12-26 2005-08-04 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of purine nucleoside compounds
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
CA2615666C (en) 2005-07-25 2014-08-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
CN101029068B (zh) * 2007-04-09 2010-06-23 陆咏 一种2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷的合成方法
HUE042327T2 (hu) 2011-08-30 2019-06-28 Astex Pharmaceuticals Inc Decitabin-származék készítmények
US20160060252A1 (en) * 2013-04-16 2016-03-03 Bristol-Myers Squibb Company 5-methyluridine method for producing festinavir
CA2991167A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
MX2020001233A (es) 2017-08-03 2020-07-20 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322747A (en) * 1965-04-01 1967-05-30 Merck & Co Inc Thionocarbonate nucleosides
US3539550A (en) * 1967-01-23 1970-11-10 Syntex Corp Process for the preparation of 2'-halo-2'-deoxy pyrimidine nucleosides
US3792040A (en) * 1970-03-19 1974-02-12 Syntex Corp Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing

Also Published As

Publication number Publication date
FI891338A0 (fi) 1989-03-21
IL105573A (en) 1994-04-12
JPH02149595A (ja) 1990-06-08
ZA892166B (en) 1992-02-26
IL89693A0 (en) 1989-09-28
US4904770A (en) 1990-02-27
EG18661A (en) 1993-10-30
AU622439B2 (en) 1992-04-09
AU3167389A (en) 1989-09-28
IL89693A (en) 1994-08-26
KR890014528A (ko) 1989-10-24
PT90099B (pt) 1994-07-29
NO171367B (no) 1992-11-23
KR0142109B1 (en) 1998-07-01
DK146489D0 (da) 1989-03-22
KR0140889B1 (en) 1998-06-15
PT90099A (pt) 1989-11-10
FI93111C (fi) 1995-02-27
NO891208L (no) 1989-09-25
EP0334368A3 (en) 1991-12-27
DK146489A (da) 1989-09-25
EP0334368A2 (en) 1989-09-27
FI891338L (fi) 1989-09-25
NO891208D0 (no) 1989-03-20
NZ228390A (en) 1991-12-23
NO171367C (no) 1993-03-03
CA1339448C (en) 1997-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93111B (fi) Parannus menetelmään 2&#39;,3&#39;-dideoksi-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosidien valmistamiseksi
Mansuri et al. 1-(2, 3-Dideoxy-. beta.-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine. A highly potent and selective anti-HIV agent
Herdewijn et al. 3'-Substituted 2', 3'-dideoxynucleoside analogs as potential anti-HIV (HTLV-III/LAV) agents
El-Barbary et al. S-Glucosylated hydantoins as new antiviral agents
PH26380A (en) The use of 3&#39;-deoxythymidin-2&#39;-ene-2&#39;,3-didehydro-thymidine) in treating patients infected with retroviruses
US5130421A (en) Production of 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
KR960001372B1 (ko) 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2&#39;,3&#39;-디디옥시사이티딘-2&#39;-엔(2&#39;,3&#39;-디디옥시-2&#39;,3&#39;-디디하이드로사이티딘)의 항생물질
Maillard et al. Synthesis of 3′-substituted-2′, 3′-dideoxynucleoside analogs as potential anti-aids drugs
Kasnar et al. Synthesis of 2′, 3′-Dideoxy-and 3′-Azido-2′, 3′-dideoxy-pyridazine Nucleosides as Potential Antiviral Agents
WO1994014831A1 (en) Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties
EP0340778A2 (en) Prodrugs of 2&#39;,3&#39;- Didehydro-2&#39;,3&#39;-Dideoxynucleosides
CA1339483C (en) Production of 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
SU1586514A3 (ru) Способ получени производных пурина
US5212294A (en) Production of 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
IL105572A (en) Preparation of &#39;2,&#39; 3 - Dioxy - &#39;2,&#39; 3 - Didhydronucleicides
KR0142110B1 (ko) 2&#39;, 3&#39;-디데옥시-2&#39;, 3&#39;-디데히드로누클레오시드의 제조방법
Kim et al. Synthesis and anti‐HIV‐1 activity of 1, 5‐dialkyl‐6‐(arylselenenyl) uracils and‐2‐thiouracils
NO171314B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider
NZ238678A (en) Process for preparing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
Faraj et al. Synthesis and evaluation of new 2′, 3′-dideoxynucleoside analogs as potential anti-AIDS and anti-herpes drugs
NO171315B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider
NZ229000A (en) 2&#39;,3&#39;-didehydro-2&#39;,3&#39;-dideoxynucleosides, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO171316B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider r
Camara et al. Synthesis of L‐Analogues of 1‐(2′, 3′‐Dideoxy‐β‐D‐glycero‐pent‐2‐enofuranosyl) thymine
Pedersen et al. Sueee HMDS/NH, SO, SASAASAAAS

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY