PT90099B - Processp aara a preparacao de 2',3'-di-dehidronucleosidos - Google Patents
Processp aara a preparacao de 2',3'-di-dehidronucleosidos Download PDFInfo
- Publication number
- PT90099B PT90099B PT90099A PT9009989A PT90099B PT 90099 B PT90099 B PT 90099B PT 90099 A PT90099 A PT 90099A PT 9009989 A PT9009989 A PT 9009989A PT 90099 B PT90099 B PT 90099B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- pyrimidine
- general formula
- base
- group
- chosen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 45
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 63
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 14
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- -1 deaza-purine Chemical compound 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 10
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 7
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- XDQFBMPFEBUDIC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1C=CNC(=O)N1 XDQFBMPFEBUDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOWVPVXGOWXRGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound NC(F)(F)C(F)Cl IOWVPVXGOWXRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQXXUMYRHGJOF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)C(F)(F)Cl OEQXXUMYRHGJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000424123 Trachinotus baillonii Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N anhydro nucleoside Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2N3C=C(C(N=C3O[C@@H]1[C@@H]2F)=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VFBJEDFCUUCMBQ-UHFFFAOYSA-O azanium;sodium;antimony(3+);oxygen(2-);tungsten Chemical compound [NH4+].[O-2].[Na+].[Sb+3].[W] VFBJEDFCUUCMBQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 90 099
REQUERENTE: BMS NAME CHANGE SUB CO.,norte-americana,com sede em 345 Park Avenue, New York, New York 10154, Estados Unidos da América.
EPÍGRAFE: » PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2 * , 3’-DI-DESOXI-2*,3’ -DI-DEHIDRONUCLEOSIDOS .
INVENTORES: John E. Starrett, Jr., Muzammil M.Mansuri,
John C. Martin, Cari E. Fuller e Henry G. Howel.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Estados Unidos da América, em 24 de Março de 1988, sob o ne. 173,473.
INPI MOO 113 RF 16732
r.
Patente de invenção N9 90.099
Processo
BRISTOL-MYERS COMPANY para a preparação de 2', 3' -di-desoxi ' -di-dihidronucleosidos
BRISTOL-MYERS COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2 1 ,3 1-DI-DESOXI-2' , 3 1-DI-DEHIDRONUCLEOSIDOS
Antecedentes da Invenção
A presente invenção diz respeito a processos melhorados para preparar 2' ,3 '-didesoxi-21 ,3 1 -didesidronuc1eosidos .
Descrição dos antecedentes e referências relacionadas síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) resulta de uma infecção provocada pelo(s) vírus da i munodefi ciência humana (HIV)\ Este retrovírus apresenta um tropismo esoecífico para as células T indutoras/auxi1iares conduzindo a sua deplecão. A imunodeficiência resultante predispõe doentes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (ΗIV) para infecções oportunistas que DÕem em perigo a sua vida.
Embora até ao presente não exista cura oara a SIDA, um derivado nucleõsídico a 3azido-31-desoxitimidina (AZT, Retrovir ^), provou jã,em ensaios clínicos, ser um agente eficaz no tratamento da SIDA, tendo a sua utilização nos doentes afectados 3 por esta doença sido autorizada pelo organismo oficial apropriado. Tem sido referido um grande numero de outros agentes químicos e biológicos que apresentam acção biológica contra o HIV. Os compostos seguintes foram todos referidos como sendo
-2activos contra o HTV: 2',31-didesoxicítidina (ddC), 2',3'-dides2 xiadenosina (ddA)\ 21,3'-didesoxi-2',3'-didesidrocitidina (d4c)^ suramina e os seus análogos^, ribavarin?, foscarnet® , HPA-23^ , d-penici1aminaθ , castanospermina^ , ácido fusídico^, 3'-azido13 14 guanosina (AZG) e 3 '-fluoro-3'-desoxiti mi dina (FDDT)
Na literatura especializada tem aparecido um certo nume ro de relatórios que demonstram que a 2 ' , 3 ' -d i des o x i-2 1 ,3 ' -d i de?
sidrotimidina (d4T) actua, i n vitro, contra o HTV em diversas i nhas de celulas
Horwitz et al. preparavam, por duas vias diferentes, a 1 ,3 '-didesoxi-2' , 3'-didesidrotimi dina (d4T) 16,17^
A primeira destas vias de síntese consiste em submeter o derivado 3',5'-anidro da timidina a uma reacção de eliminação. A segunda destas vias consiste em submeter o derivado núcleos ídi co 2,3'-anidro 5 '-0-protegido da timidina a uma reacção de eliminação mediante a abertura do núcleo.
A utilização de nucleosidos anidros como comoostos intermédios na síntese de nucleosidos estã bem documentada na 1it£ , 1θ ratura especializada do domínio técnico em que se insere a presente invenção.
Com a descoberta recente da capacidade da 2 ' ,3 '-didesoxi-2 ' , 3 '-di des i droti midi na (d4T) para actuar como agente anti-HIV tornou-se importante um processo que permite a preparação económica a escala industrial de 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidro-3nucleosidos, incluindo o d4T.
A via de Horwitz para preparar o d4T a partir do composto 3 1 ,5 '-ani dro^ ^não ê viável 5 escala industrial porque a eliminação completa do grande volume de dimeti1 sulfõxido utilizado no processo de Horwitz e muito difícil de conseguir, exigindo um va. zio alto (0,01 mmHg e aquecimento até uma temperatura comoreeji d ida entre cerca de 40° e 50°C) durante um longo período. Estas condições conduzem ã cisão da ligação glicosTdica,obtendo-se timina como produto secundário indesejável. Também contactos pr£ longados com um meio alcalino, necessário quando os dissolventes não são o dimetiIsulfõxido, mas são, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida, conduzem ã decomposição da d4T, obtendo-se, também, timina como produto secundário indesejável.
A técnica alternativa de Horwitz exige a protecção do grupo oxidrilo em posição 5' antes da formação do 2,5 '-ani dronu. cleosido. Este 2,5 '-anidronuc1eosido pode cindir-se,obtendo-se um nucleósido 5'-0-protegido.
2,3'-anidronucleosido pretendido pode preparar-se directamente fazendo reagir a timidina com a di eti 1-(2-cl oro-1 ,1 1 9
-2-trif1uoroeti1)-amina
Sumário da invenção
A presente invenção diz respeito a um processo para a pre paração de 21,3'-didesoxi-2',3'-didesidronucleosidos de formula geral
com rendimentos elevados numa escala relativamente larga.
Descrição pormenorizada da invenção
Na generalidade, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 2 ' ,3 '-didesoxi-2' ,3 *-didesidronu cleosidos de fórmula geral
o grupo alcalino representa uma base eventualmente subs tituTda escolhida entre a pirimidina, a aza-pi ri midina
-5e a desaza-pirimidina;
X representa um átomo de azoto ou um grupo C-H;
Y representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C-Rg, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que comporta eventual mente como subs tituinte um átomo de halogéneo e tem a fórmula geral ^nR2n^’ na 9ua^ n representa um numero inteiro de 1 a 3 e A representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bro mo ou iodo; ou um grupo alcenilo que comporta, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo e tem a fórmula geral -(CH^J-CHsCHA, na qual m representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 e A tem o significado defj_ nido antes;
Z representa um átomo de azoto ou um grupo C-H; e representa um grupo OH ou NH^;
que consiste em:
a) converter um 2'-desoxinuc1eosido de fórmula geral
HO_
N
HO
6na qual
X, Y, Z e têm os significados definidos antes, num 31,51-anidro-21-desoxinucleosido intermédio reactivo de fõr mula geral na qual
X, Y, Z e R^ têm os significados definidos antes, e b, converter, na presença de uma base forte, o 3',5'-anidro-2'-desoxinucleosido reactivo preparado na fase a) no 21,3'-didesoxi-21,3'-didesidronucleosido pretendido; em que o aperfeiçoamento consiste em:
i) fazer reagir o 3',5'-anidro-2'-desoxinucleosido , citado antes, com uma base forte escolhida entre K0tBu,\n-butil-lTtio, hidreto de sódio e LDA, na presença de um d is. solvente polar escolhido entre dimetilsulfoxido, tetra-hidrofurano , dimeti1formamida , DME ou misturas destes
-7dissolventes;
ii) triturar o sal resultante na presença de um dissolvente orgânico;
iii) extrair o sal intermédio bruto sob a forma de um sólido a partir da fase i i) ;
iv) dissolver em água o sal preparado em iii);
v) neutralizar o sal resultante da fase iv); e vi) em obter a.base livre do nucleósido sob a forma de um sõ lido.
Num outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 2',3'-didesoxi-21 ,3'-didesidronuc1eosidos de fórmula geral
na qual o grupo alcalino é uma base eventua1mente substituída, escolhida entre a pirimidina, a aza-pirimidina e a desa *8 * za-pirimidina;
X representa um átomo de azoto ou um grupo C-H;
Y representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C-R,-,na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que comporta eventua1mente como substituinte um átomo de halogêneo e tem a fórmula geral Cn^2n^* na 9ua^ n representa um numero inteiro de 1 a 3 e A representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bro mo ou iodo; ou um grupo alcenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogêneo e com a fórmula geral CnHnA, na qual n representa um número inteiro de 1 a 3 e A tem o significado definido antes;
Z representa um átomo de azoto ou um grupo C-H: e
R4 representa um grupo OH ou NH^;
que consi ste em:
a) converter um 2 '-desoxinuc1eosido de fórmula geral
HO
-9na qual
X, Y, Z e tem os significados definidos antes, num 2,3 '-anidro-2'-desoxinucleosido intermédio reactivo de fõr mula geral
na qual
X, Y, Z e R^ têm os significados definidos antes, e
b) em converter, na presença de uma base eventualmente nucleofTlica, 0 2,3'-anidro-2'-desoxinucleosido preparado na fase a), citada antes, em um 21 ,31-didesoxi-2 ' ,3'-di desidronucleosido.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção diz resoei to a um processo para a preparação de 2',31-didesoxi-21,3'-dide
-10sidronucleosidos de fórmula geral
na qual representa uma base escolhida entre a nurina, a aza-pu rinar a desaza-purina, a pirimidina, a aza-pirimidina, a desáza-pirim dina e bases que comportam um núcleo triazõlico, que consiste em:
a) fazer reagir um ribonucleosido inicial de fórmula ge ral
na qual
B tem o significado definido antes, com ortoformato de trimetilo na presença de um dissolvente polar em condições anidras, para se obter um composto intermédio reactivo de fórmula geral
V ' '
na qual tem o significado definido antes;
(b) submeter o composto intermédio oreparado na fase (a) a uma reacção de eliminação mediante tratamento com P-Ts0H no seio de anidrido acético, a uma temoe ratura elevada compreendida entre cerca de 120° e 160°C durante cerca<lde 4 a 8 horas;
e (c) em desproteger o grupo 51-OAc resultante mediante uma hidrólise alcalina moderada.
Ainda num outro aspecto geral, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 21,3'-didesoxi-2' ,3' -didesidronucleosidos de fórmu1 a geral
-12na qual
B representa uma base escolhida entre a purina, a aza-purina, a desaza-purina, a pirimidina, a aza-pirimidina, a desaza-pirimidina e bases comportando um núcleo t r i a z õ 1 i c o , que consiste em:
(a) fazer reagir um ribonucleosido inicial de formula geral
na qual
B tem o significado definido antes, com um reagente que comporta grupos protectores do radical hidrq xi capaz de proteger selectivamente o grupo 5'-hidroxi (gruoo hidroxi primário);
(b) fazer reagir um ribonucleosido que comoorta um grupo 51-OH protegido preparado na fase (a) com um reagente escolhido entre 1,1-tiocarbodiímidazol e tiofosgénio em condições anidras, para se obter um
-13comoosto intermédio reactivo de fórmula geral
na qual
B tem o significado definido antes;
(c) submeter o composto intermédio preparado na fase (b) a uma reacção de eliminação mediante tratamento com PfOEt)^ no seio de um dissolvente oolar a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 140° e
175°C durante um Deríodo compreendido entre 30 minu tos e 4 horas; e (d) em desproteger o gruoo 51-0-protector resultante me diante uma hidrólise ácida moderada.
Num outro aspecto geral, a presente invenção diz resneito a um processo para a oreparação de 21,3'-didesoxi-2',3'-didesidronucleosidos de formula geral
na qual
B representa uma base escolhida entre a purina, a aza-purina, a desaza-purina, a pirimidina, a aza-oirimidi na, a desaza-Dirimidina e bases comportando um núcleo triazõlico, que consiste em:
(a) fazer reagir um rfbonucleosido inicial de fórmula geral
na qual
B tem o significado definido antes, com um brometo de aci1oxiisoButiri 1 o, de preferência Brometo de
-152-acetoxiisobutiri 1 ο, no seio de um dissolvente polar sob condições anidras, a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 75° e 100°C durante 1 a 3 horas para se obter um composto intermédio reactivo de formula geral
na qual
R representa um grupo aci1oxiisobutiri 1 o,
R' reoresenta o gruDO acilo do brometo de aci1oxiisobut i r i 1 o , e
B tem o significado definido antes;
Cb) submeter o composto intermédio orenarado na fase (a) a uma reacção de eliminação mediante tratamento do referido composto intermédio no seio de um dissolvente polar aprõtico, com um reagente de Zn/Cu, para se obter um composto de formula geral
RO
16na qual
R e B têm o significado definido antes, (c) em desproteger o grupo 5'-0-protector no composto intermédio preparado na fase (b) mediante reacção com uma base fraca, de preferência uma solução meta nõlica de amoníaco,para se obter um derivado de 2' ,3'-didesoxi-2',3'-didesidronucleosido.
Como se desrceveu antes, a presente invenção diz resoeito a duas variantes de um processo para a oreparação de 2',3'-dide· soxi-2',31-didesidronuc1eosidos em que o composto inicial ê um 2 1-desoxinucleosido e em que B representa uma base derivada de uma das seguintes bases: oirimidina eventua 1 mente substituída, aza-pirimidina ou desaza-pirimidina, de nreferência pirimi iina eventual mente substituída. A base utilizada nestas duas variantes é, com maior preferência,a pirimidina eventua1mente substituída citada antes que corresponde ã fórmula e descrição aorese£ tadas segui damente relativamente a bases pirimidínicas aoropriadas eventua1 mente substituídas. Correspondendo ainda a uma maior preferência, a base e, nestas duas variantes, escolhida entre a timina (5-meti1 -2,6-di-hidroxipirimidina) , a citosina (2-hidroxi-6-aminopirimidina) , o uracilo (2,6-di-hidroxi-pirimi dinaJ e o
5-etil-, 5-vinil-, 5-ha 1ogenovini1 -, 5-halogenometi1 - e 5-haloge noeti1-2,6-di-hidroxipirimidina-3-i1 o. Entre todas,a base que se prefere utilizar nestas duas variantes ê a timina.
-17Como se descreveu antes, a presente invenção diz respeito a três variantes de um processo para a preparação de 2',3'-didesoxi-21,3'-didesidronuc1eosidos em que o composto inicial e um ribonucleosido e B reoresenta uma base escolhida entre purina aza-purina, desaza-purina, pirimidina, aza-oirimidina, desaz a -pirimidina e as bases que comportam um núcleo triazõlico todas eventualmente substituídas. A base ê escolhida, de preferência, entre a purina e a pirimidina. Mais preferivelmente,a base escolhida ê uma base pirimidínica, incluindo o uracilo e a timina.
Bases purínicas aprooriadas eventualmente substituídas incluem as bases purínicas representadas Dela fórmula estrutural
na qual e , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo como, oor exemplo, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo hidroxi, amino, monoa 1 qu i 1 ami no , d i al_ quilamino, alcoxi ou ciano em que o radical al quilo ê escolhido entre grupos alquilo C^_3·
Bases pirimidínicas apropriadas eventualmente substituí-18das incluem as representadas pela fórmula estrutural
na qual p
representa um grupo hidroxi, amino ou sulfidrilo;
R4 representa um ãtomo de hidrogénio ou um gruDO hidroxi, ami n0 ou sulfidrilo;
Rg representa um grupo hidroxi ou amino; e
Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um ãtomo de halogéneo escolhido entre flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo alquilo C-|_i , alcenilo ^2-3’ halogenoalcenilo C^_3 com 1 a 5 ãtomos de halogêneo, alcini_ 1° ^2-3’ a^cox1 em 9ue 0 radical alquilo tem 1 a 3 ãtomos de carbono, ou ciano.
Quando derivados de bases purínicas, são gruoos caracterTsticos representados pelo símbolo B:
-196-aminopurin-9-ilo
2-aminopuriη-9-ilo
2,6-di ami nopuriη-9-ι1 o
2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (guani η-9-ι1 o)
6-hidroxipurin-9-ilo
Adiciona 1mente aos grupos ja mencionados, o componente representado pelo símbolo 3 pode ser um grupo 2-halogenopurin-9-ilo, 6-ha1ogenopuriη-9-i1 o ou 2,6-di-halogeno-nuriη-9-ilo,caso em que o componente bãsico não necessita de ser activado, por exemplo completamente si 1 i lado, para poder ser submetido a uma reacção de condensação ou de acoplamento na fase e).
Quando e derivado de bases pirimidTnicas , B pode represen ta r:
2,4-di-h i drox i p i ri mi d i n-1-i1 o
5-me t i 1 -2,4 -d i -h i d ro x i p i r i mi d i η -1 -1 1 o
5-etil-2,4-aminooirimidin-1-ilo
2-h i d roxi-4-ami nop i ri mi d i n-1-i1 o
5-vi ni1 - 2,4-d i-h id rox i pi ri mi d i n-1-i1 o
5-halogenovinil-2,4-di-hidroxipirimidin-l-ilo
5-halogenoetil-2,4-di-hidroxipirimidin-l-ilo
5-halogenoetil-2,4-di-hidroxipirimidin-l-ilo
Os substituintes 5-metilo e 5-etilo citados antes são re presentativos dos substituintes 5-alquilo e o substituinte 5-vi nilo é representativo dos substituintes 5-alcenilo. Exemolos
-20de átomos de halogéneo incluídos no grupo 5-halogenovini1 o ou 5-halogenoalcenilo são, por exemplo, 1 a 4 átomos de flúor, cloro ou bromo.
Na variante do processo de acordo com a presente invenção mencionada em primeiro lugar, a primeira fase envolve a preparação de um 3',5'-a ηidro-21-desoxinuc1eosido intermédio a partir de um 2 '-desoxinuc1eosido inicial. Este composto intermédio conhecido obtêm-se fazendo reagir um 21-desoxinucleosido correspondente com quantidade suficiente de um reagente convencional capaz de activar o grupo protector do radical hidroxi como, por exemplo, cloreto de mesilo ou cloreto de tosilo, em condições convencionais, para obter como primeiro composto intermédio um 35'-O-grupo protector-2 '-desoxinuc1eosido e fazendo reagir este primeiro composto intermédio com uma base forte escolhida entre hidróxido de sódio e hidróxido de potássio no seio de um dissolven esco 1 hido entre ãgua e etanol. Embora se possa utilizar qualquer reagente bem conhecido e útil no domínio científico onde se inclui a presente invenção, caoaz de activar grupos Drotectores do radical hidroxi, o cloreto de mesilo ê o mais vantajosamente utilizado de acordo com a técnica de Horwitz et al.
A segunda fase desta variante envolve uma reacção de e 1 minação de um ãtomo de hidrogénio na presença de uma base forte utilizando um método convencional e na presença de um dissolvente polar que permite abrir o núcleo 3',5'-anidro e formar a ligação dupla 2'-eno para obter o 21,31-didesoxi-21,31-didesidron£ cleosido pretendido.
-21A presente invenção, na primeira variante do processo de acordo com a mesma, diz respeito a melhoramentos na selecção e manuseamento e processamento dos reagentes, compostos intermédios e produtos. Esta melhoria consiste em:
(i) fazer reagir o 31,5'-anidro-21-desoxinucleosido, ci tado antes, com uma base forte escolhida entre KOtBu, £-buti1-1Ttio, hidreto de sódio e LDA na presença de um dissolvente polar escolhido entre dimetilsulfóxido, tetra-hi drofurano , dimetilformàmida, DÍ1E ou as misturas destes dissolventes e, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 18° e 80°C, ma is preferivelmente entre cerca de 18° e 22°C;
(ii1 triturar o sal resultante na presença de um dissolvente orgânico;
(iii) recolher o comoosto intermédio preoarado na fase (ii) sob a forma de um sal bruto sólido;
(iv) dissolver, na agua, o sal oreoarado na fase (iii);
(v) neutralizar o sal obtido na fase (iv); e (vi) obter o produto, sob a forma da base livre do nuclet) sido, no estado sólido.
Adicionalmente aos melhoramentos citados antes na fase (b), descobriu-se que, na fase (a), reduzindo o volume do disso}
-22vente na adição de hidróxido de potássio e concentrando depois a pasta, apôs neutralização, até cerca de 20% do seu volume original, os compostos intermédios pretendidos precipitam e podem separar-se por filtração enquanto o produto secundário, cloreto de potássio, permanece dissolvido no dissolvente. Isto faz com que não seja necessário tratar a mistura reaccional da fase (a), com pletamente evaporada, com acetona quente para separar o composto intermédio reactivo.
Uma alternativa para se obter os 21,3'-didesoxi-2',3'-didesidronucleosidos a partir dos 2'-desoxinucleosidos correspondentes seria partir do ribonucleosido corresoondente. Conse quentemente, descobriu-se que se pode tratar a uridina com ortoformato de trimetilo para se obter o éster orto corresoondente como composto intermédio reactivo.
Na fase (ii) da variante mencionada em primeiro lugar oo de utilizar-se como dissolvente qualquer dissolvente orgânico compatível com os reagentes e o sal intermédio obtido na fase (i). 0 dissolvente escolhe-se, de Dreferência, entre tolueno, acetona e acetato de etilo, de Dreferência o tolueno. A temperatura a que se realiza a trituração na fase (ii) estã, de prefe rência, compreendida entre cerca de 0° e 10°C, com maior preferência entre cerca de 0° e 4°C.
Na variante do processo de acordo com a presente invenção mencionada em segundo lugar, a orimeira fase inclui a preparação do composto intermédio reactivo conhecido, o 2,3'-anidro-21-desoxinucleosido,fazendo reagir um 2-desoxinucleosido inici-23al correspondente com uma base forte eficaz oara se obter um 2,31-anidro-21-desoxinucleosido . Um reagente aoropriado que permite a formação deste núcleo é o reagente convencional dietil-(2-c1oro-1 ,1,2-trifluoroeti1)-amina. Este composto intermédio tem-se feito reagir com nucleofilos para se obter nucleósidos substituídos como, por exemplo, a 3 '-azido-23'-didesoxitimidina (AZT)20.
A segunda fase deste exemolo envolve não a adição núcleo, fílica, mas, mais propriamente, a reacção de abertura do núcleo anidro do composto intermédio reactivo citado antes. Reagentes apropriados para realizar esta abertura do núcleo são quer bases não nuc1eofί1icas tais como o fluoreto de tetrabuti1-amónio,quer bases nucleofílicas escolhidas entre KOtBu, hidróxido de sódio, hidróxido de Dotãssio ou outras similares.
Na variante do processo de acordo com a presente invenção mencionada em terceiro lugar, a fase inicial envolve a reacção de um ribonuc1eosido inicial com ortoformato de trimetilo na
2122 presença de um dissolvente polar em condiçoes anidras ’ oara se obter um composto intermédio reactivo sob a forma de um or to-éster representado pela fórmula geral
Na fase seguinte submete-se o composto intermédio reacti
-24- 23 vo a uma reacçao de eliminação mediante tratamento com um ácido orgânico como, por exemplo, P-TsOR no seio de anidrido acético a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 120° e 160°C durante cerca de 4 a 8 horas. Finalmente, a última fase eri volve a desprotecção do grupo 5'-0Ac resultante do composto intermédio reactivo sob a forma de um orto-êster mediante tratamen to em condições de hidrólise suave com uma base^^.
Na variante do processo de acordo com a presente invenção mencionada em quarto lugar, a primeira fase envolve a reacção de um ribonucleosido inicial com qualquer grupo protector convencional de radicais hidroxi eficaz para proteger selectivamente o grupo 5'-hidroxi, isto é, o grupo hidroxi primário que se diferencia dos grupos hidroxi secundários ligados ao núcleo do açúcar. A segunda fase envolve a reacção do ribonucleosido 5'· -0-protegido , com 1 ,1 -1iocarboni1 diimi dazo1 ou com tiofosgénio em condições anidras, para se obter um comoosto intermédio tiocarbonato reactivo de formula geral
Na fase seguinte, submete-se o composto intermédio reactivo a uma reacção de eliminação mediante tratamento com P(QEt)g no seio de um dissolvente polar a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 140° e 175°C durante cerca de 30 minutos
-25a 4 horas. Finalmente, a quarta e ultima fase envolve a desprotec ção do grupo protector situado em 51-0 do composto intermédio reactivo sob a forma de tiocarbonato mediante tratamento em condições de hidrólise suave com um acido.
Na variante do processo de acordo com a presente invenção mencionada em quinto e último lugar, a fase inicial envolve a reacção de um ribonucleosido inicial com brometo de 2-acetoxi24 isobutirilo para se obter um comDOSto intermédio reactivo de fórmula geral
(Br) R '0
Br (OR')
Seguidamente, faz-se reagir a mistura intermédia reactiva com reagente Zn/Cu no seio de um dissolvente polar aprõtico para realizar a eliminação, para obter o 2',3'-didesoxi-2' ,3'2 5
-didesidronucleosido
Esquema I ilustra esquematicamente o processo represen. tativo característico de acordo com a presente invenção. A via A ilustra a primeira variante mencionada, que utiliza um composto intermédio reactivo 3',5'-anidro, ou oxetano. A via B ilustra a variante mencionada em segundo lugar, que utiliza um composto intermédio reactivo 2,3'-anidro. Ouer a via A,quer a via Β,uti1 zam como composto inicial um 2'-desoxinucleosido. A via C ilus-26tra as variantes mencionadas em terceiro e quarto lugares e utiliza um ribonucleosido inicial, passando por um comDOSto intermê dio reactivo sob a forma de um orto-êster ou tiocarbonato, respect i vamente. A via P ilustra a variante mencionada em último l£ gar e passa por um 3'-0-aceti1-2'-bromo-2'-desoxinucleosido e/ou um 3'-bromo-2'-0-acetilo intermédio.
ESQUEMA 1
VIA A o o
TIMIDINA
D4T
VIA B
-27VIA C
5-METIL-URIDINA β-OEt, =3
VIA D
Os problemas que surgem quando se pretende oõr em nrática a denominada via oxetano, de acordo com Horwitz et al., que utiliza um composto intermédio 31,5'-anidro,estão associados, principa1 mente, com a maior importância da reacção de eliminação final. A eliminação do dissolvente em larga escala conduz ã eliminação da timina devido a exoosição orolongada ao calor. A utilização de quantidades maiores de base fornece também timina como um produto indesejável.
Os melhoramentos específicos introduzidos na via oxetano, que constitui uma das variantes da presente invencão,envolvem (1) a utilização de uma quantidade muito menor de ãgua na
-28conversão do mesilato em oxetano, realizando, consequentemente, a reacção em condições mais concentradas e (2) a modificação do processamento da fase final em que se precipita por trituração do sal de potássio obtido na fase final envolvendo um tratamento com KOtBu/dimetiIsulfoxido do composto intermédio reactivo. Adicionalmente, o processamento da fase (a) simplificou-se para as operações de neutralização da mistura reaecional, redução da quantidade de ãgua e separação do produto resultante. Isto e muito mais fãcil do que eliminar comoletamente a ãgua, suspender os s£ is resultantes em acetona quente, filtrar e tratar o filtrado com vapor. Isto permite recolher o produto, neutralizar e tornar a recolher. A vantagem destes melhoramentos relativamente ãs técnicas convencionais consiste em que não é necessário a eliminação de grandes volumes de dimetilsulfoxido sob vazio e também não é necessário um aquecimento prolongado que destrói o nroduto,mas que, por outro lado, é necessário para eliminar o dimetiIsulfõnico xido sob vazio. Como resultado destes melhoramentos,obtém-se uma quantidade de produto relativamente puro.
Os problemas apresentados oelos métodos convencionais para preparar os 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidronucleosidos via um composto intermédio reactivo 2,3'-anidro envolve a utilização da dieti1 -(2-cloro-1,1,2-trif1uoroeti1J-amina, um reagente fluoramina difícil de preparar e que requer equipamento especializado. Alternativamente, a literatura da especialidade descreve uma técnica mais demorada de 4 fases que envolve uma 5'-0-triti 1 ação, uma 31-0-mesi1 ação , uma destriti 1 ação e a formação de um composto anidro. A literatura da especialidade refere a formação de di. versos produtos e produtos secundários Dara além dos 2' ,3'-dide-29soxi-2',3'-didesidronucleosidos.
As melhorias especificas realizadas na via publicada, que utiliza um composto intermédio reactivo 2,3'-anidro, envolvem a descoberta de que a utilização do reagente fluoreto de tetrabu til-amónio (TBAF) em condições não nucleofí1icas dá origem ao produto pretendido puro e num rendimento elevado. Al ternativamen. te,a utilização de KOtBu/dimeti1 sulfõxido e hidróxido de sódio/ dimetilformamida, mas não cianeto de sõdio/dimetilformamida ou DBU/dimeti1formamida ou hidróxido de sÓdio/metano1 ou KOtBu/butanol , em vez de fluoreto de tetrabuti1amÓnio em tetra-h i drof ura^ no ou dimeti 1 formamida, da' oriqem ao produto oretendido,embora se obtenham rendimentos mais baixos e um pouco de produto secundário indesejável (31-epi-ti mi dina ) quando se utiliza hidróxido de sõdio/dimetilformamida.
Assim, os processos de acordo com a presente invenção são úteis para a oreparação de um grande número de 2',3'-didesoxi- 2 1 ,3'-didesidronuc1eosidos, especialmente nucleósidos derivados da pirimidina e da purina, com acção antiviral , antimetabõlica e anti neop 1 ãs i ca, bem como acção contra os vírus da i munodef i ci ên. cia no homem.
Os exemplos seguintes,que não limitam o âmbito da presen te invenção, ilustram apenas algumas variantes representativas dos processos de acordo com a mesma e destinam-se a ensinar aos entendidos na matéria como pôr em prática a presente invenção. Todas as partes e percentagens são em peso e as temperaturas em graus Celsius, salvo indicação em contrário.
-30No Quadro I podem observar-se dados Biológicos, incluindo dados anti-HIV da 2' ,3'-didesoxi-21,31-didesidrotimidina (d4T) preparada por um processo de acordo com a presente invenção. Estes dados estão de acordo com os dados publicados.
Referências bibliográficas
1. (a) Barre-S inouss i , F.; Chermann, J. C.; Rey, R.; Nugeyre,
M. T. ; Chamaret, S .; Gruest, C. ; Dauguet, C. ; Axler-Blin, C.; Rouzioux, C.; Rozenbaum, W.; Montagnier, L. Sc ience (Washingon, D. C.) 220, 1 983 , pp. 868-871. (b) Broder, S.; Gallo, R. C. N. Engl . J, Med. 311, 1 984, pp. 1 292- 1 297.
(c) Broder, S.; Gallo, R. C. Annu. Re v. Immunol , 3 , 1 985 , pp. 321-336.
Popovic, M. ; Sarngadharan, M. G.; Read,E.; Gallo, R. C. Science (Washington D. C.) 224, 1 984, pp. 497-500 . (b)
Gallo, R. C.; Sarngadharan, M. G.; Popovic, M.; Shaw, G.
M.; Hahn, B.; Wong-Stahl, F,; Robert-Guroff, M.; Salahaddian, Z., Markham, P. D. Prog, Allergy, 3 7 , 1 986 , pp. 1-45
Fischl, M. A.;Richman, D. D.; Grieco, Μ. H.; Gottlieb, M.
S Vol berd i ng , Ρ. A.; Laskin, 0. L.; Leedom, J. M.; Groop· man, J. E.; rlildvan, D.; Schooley, R. T.; Oackson, G. G.; Durack, D. T.; King, D. New Engl . J . Med. , 31 7 , 1 987 , p. 185.
-314. Mitsuya, H.; Broder, S. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A., 83, 1986, pp. 1911-1915.
5. (a) Lin, T. S.; Shinazi, R.; Chen, M. S.; Kinney-Thomas ,
E.; Prusof, W. H. Giochem. Pharmaco 1 . 36 , 1 987 , p. 311.
(b) Balzarini, J.; Pauwels, R.; Herdewijn, P.; De Clercq, E.; Cooney, D. A.; Kang, G-J.; Dalal, M.; Johns, D, G.; Broder, S. Biochem. B i o p h y s . Res . Comm. 1 40, 1 986, p. 735.
6. Cheson , B . D. ;Lev i ne , A. D.; Mildvan, D, ; Kaplan, L. D.; Wolfe, P.; Rios, A.; Groopman, J. ; Gill , P . ·, Volbdering, P. A.; Poiesz, B. J.; Gottlieb, M. S.; Holden, H.; Volsky, D. J.; Silver, S. S.; Hawkins, M. J. J. Amer. Med. Assoe. 258,
1987, p. 1347.
· (a) Balzarini, J.; Mitsuya, H.; De Clercq, E.; Broder, S.
Int. J . Med. Mitchell, S.W. 37, 1980, p.451; Hicks, D.R. McCormick, Jr; Getchell B, Lancet ii, 1984, 1367.
3. (a) Sarin, P. S.; Taguchi, Y.; Sun, D.; Thornton, A.; GaJ_ lo, R. C. ; Oberg, B. Biochem. Pharmaco! . 34 , 1 985, p. 4075 .
(b) Sandstrom, E. G.; Kaplan, J. C. ; Byington, R. E.; Hirsch, M. s. Lancet, i, 1 985, p. 480.
9. Lane, H. C.; Fauci, A. S. Ann. Intern. Med. , 1 03 , 1 985 , p. 714.
-3210. Chandra, P . ; Sarin, P. S. Arznrim-Forsch/Drug Res. 36, 1986, p. 184.
11. Tyms, A. s.; Berrie, E. M.; Ryder, T. A.; Nash, R. J.; Hegar ty, Μ. P.; Taylor, D. L.; Mobberley, Μ. A.; Davis, J. M.; Bell, E. A.; Jeffries, D. A.; Taylor-Robinson, D.; Fellows,
L. E. Lancet, i i, 1987, p. 1025.
12. Faber, V. ; Newell, A.; Dalgleish, A, G.; Malkovsky, M. Lancet, i i , 1 987 , p. 827.
13. (a) Hartmann, H.; Hunsmann, G.; Eckstein, F. Lancet, i ,
1987, p. 40. (b) Baba, M.; Pauwels, R.; Balzarini, J.;
Herdewiijn, P.; De Clercq, E. Biochem. Biophys. Res. Comm.
45 , 1 987 , p. 1 080.
14. (a) Herdewijn, P.; Balzarini , J .De Clercq, E.;Pauwels, R.; Baba, M . ; Broder, S . ; Vanderhaeghe, H. J , Med. Chem. 30,
1987,p.1270, (b) Mattes, E.; Lehmann, C.; Scholz, D.; von Janta-Lipinski,M,; Gaertner, K.; Rosenthal, Η, A.; La£ gen, P. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1 48, 1 987, p. 78.
(c) Polski, B.; Gold, J. M. W.; Hardy, W. D.; Baron, P.
A.; Zuckermann, E. e.; Chou, T-C.; Levine, S. M.; Flomenberg, N.; Wang, L.; Watanabe, K. A.; Fox, J, J.; Armstrong,
D. 27th ICAAC 1987, Abstract 368, p. 161.
15. (a) Lin, T. S.; Chen, M. S.; Gao, Y-S.; Ghazzouli, I.; Prusoff, W. H. J . Med . Chem, , 30 , 1 987, p. 440. (b) Lin, t.
S.; Shinazi, R. F.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. , 17,
-331 987 , ρ. 2713. (c) Baba, M.; Pauwels, R .; De Clercq, E .;
Desmyter, J.; Vandeputte, M. Biochem. Biophys. Res. Cotnm., 142, 1987, p. 128. (d) Balzarini, J.; Kang, G-J.; Dalal,
M.; Herdewjin, P .; De Clercq, E . ; Broder, S.; Johns, D. G. Mol . Pharmacol . , 32 , 1 987 , p. 162. (e) Hamamoto, Y. ; Nakash_[ ma, H.; Matsui, T.; Matsuda, A.; Ueda, t.; Yamamoto, N. Amtimicrob. Agents Chemother. , 31 , 1987, p. 907.
16. Horwitz, J. ; Chua, J. in Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemi stry, Zorbach, W. W.; Tipson R. S. (eds), New York , Interscience, Vol. 1, p. 344.
17. Horwitz, J . ; Chua, J.; Da Rooge, Μ. A.; Noel, M. ; K1u n d t, I. L. Org. Chem . , 31 , 1966, p. 205.
18. Fox, J. J.; Miller, N. C. J. Org. Chem., 28, 1963, p. 936.
19. Kowollik, G.; Gaertner, K.; Langen, P. Tetrahedron Lett, ,
1969, NQ 44, 3863.
Glinski, R. P.; Khan, M. S. J. Org. Chem . , 38 , 1 9 73 , p .
Davisson, V. J . ; Davis, D. J., Org. Chem. , 52 , 1 98 7 , p
Kalamas, R. L.; Sporn, Μ. B.
4299.
R. ; Dixit, V. M.; Poulter, C. D.
794 .
22. Griffin, B. E.; Jarman, J.; Reese, C. B.; Sulston, J. Tetrahedron , 23 , 1967, p, 230.
Ando, M. ; Ohhara , H . ;
Jain, T. C . ; Jenkins, H.; Moffatt, J . H . , J
Takase, K. Chem. Lett. , 1 986 , 879.
I. D.; Russell.A. F.; Verheyden, J. Org . Chem. , 3 9 , 1974, p. 80.
-34Parte Experimental
Os pontos de fusão, que não foram corrigidos, determinaram-se utilizando um dispositivo de tubo capilar EIectrotherma1.
A cromatografia em camada fina (TLC) realizou-se em Dlacas de gel de sílica 60 F-254 adquiridas a E. Merck and Co., e a cromatografia em coluna realizou-se sobre gel de sílica flash de Dar tículas com a dimensão de 40pM da firma Baker.. A análise elemeji tar realizou-se no departamento analítico, Bristol Mvers, Walling 1 13 ford. Os espectros de RMN He C foram registados por um esoectrometro de RMN Bruker AM360 utilizando tetrameti1si1 ano como padrão interno; os desvios químicos estão registados em Dartes por milhão. A HPLC analítica realizou-se utilizando uma coluna de fase inversa C18 Haters.
3',5'-di-0-(metanosu1fonil)-ti mi di na
Um balão de fundo redondo com a capacidade de 3 litros e com 3 tubuladuras foi equiDado com um agitador de oã susoenso, um funil de gotejamento de 500 ml e um adaDtador de Claisen que continha um tubo de secagem e um termómetro. A este balão adiciq naram-se 200g (0,82 mole ) de timidina e 750 ml de piridina. Agi_ tou-se a mistura e aqueceu-se com um banho de ãgua durante 20 mj_ nutos para se obter uma solução límpida. Arrefeceu-se deoois a solução num banho de gelo até uma temperatura compreendida entre 0° e 3°C e encheu-se o funil de gotejamento com 206,5g (1,08 mole) de cloreto de metano-sulfoni1 o, que se adicionou, gota a gota, durante 40 minutos sem se observar libertação de calor. Agitou-se a solução ã temperatura de 0°C durante 1 hora e conservou
-35-se depois ã temperatura de 5°C durante 18 horas. Verteu-se depois a mistura castanha clara sobre 3 litros de agua agitados energicamente e contendo aproximadamente 500g de gelo. 0 produto pretendido cristalizou imediatamente. Após agitação durante 30 minutos, separou-se o produto por filtração e lavou-se com 3x100 ml de água. Secou-se depois o sólido branco sob vazio durante toda a noite. Obtiveram-se 322 g de peso bruto (rendimento 98%). Recristalizou-se o produto em acetona quente, obtendo-se 267g (reii dimento 81%) de um sólido branco. P. F. 169-171°C (na bibliografia 170°-171°C). RMN ]H (360 MHz, dg-DMSO) 11,40 (s, 1H, NH) ,
7,50 (s, 1H, H-6), 6,21 (t, 1H, H-l'), 5,29 (m, 1H, H-3'), 4,45 (m, 1H, H-4' ) , 3,31 (s, 6H, SOgCHg), 2,50 (m, 2H, H-2'), 1,78 (s, 3H, CH3). Análise (C]2 H>aN209S2C’ H’ N' l-3,5-anidro-2-desoxi-B-D-treo-pentofuranosil)-timina
A uma solução agitada de 74,7 g (1,87 mole) de hidróxido de sódio em 1,6 litros de água adicionaram-se, pouco a pouco,
248g (0,62 mole) de 31,51-di-0-(metano-su1foni1)-timidina. Após a adição a mistura reaccional tornou-se uma solução cor de laraji ja amarelada. Aqueceu-se depois a refluxo esta solução agitada durante 2 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até a temperatura ambiente, depois do que se adicionaram 100 ml de ac_i_ do clorídrico 6N. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio eliminando 1,3 litros de água. Arrefeceu-se a pasta resultante num banho de gelo durante 2 horas. Filtrou-se depois o sólido e lavou-se ligeiramente com água gelada, depois do que se secou sob vazio até peso constante. Obtiveram-se 103,7g (rendimento 74%).
produto resultante utilizou-se tal e qual. P. F. 188o-190°C (na bibliografia 190°-193°C). RMN ]H (360 MHz, dg-DMSO) 11,35 (s, 1H. NH), 3,01 (s, 1H, H-6), 6,49 (q, 1H, H-l1], 5,47 (m, 1H, H-3'), 4,88 e 4,67 (m, 2H, Η-5'J, 4,22 (d, 1H, H-4'), 2,47 (m, 2H, H-2* ) , 1,77 (s, 3H, CH3). NMR 13C (75 MHz, dg-DMS0)J63,64 (C2), 151,10 (C4), 136,57 (C6), 109,62 (C5), 88,29 (C4‘), 36,85 (Cl'), 79,83 (C3‘), 75,14 (C5‘ ) , 37,17 (C2'), 12,33 (CH3). Análise (C10H12N2°4} C’ H’ N· l-(2,3-didesoxi-p-D-glicero-oent-2-enofuranosil)-timina
A um balão de fundo redondo com a caoacidade de 1 litro, com 3 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, termómetro e uma entrada para azoto, adicionaram-se 400 ml de dimeti1 sulfóxido anidro e 90,Og (0,402 mole) de oxetano, A esta solução adicionaram-se 74g (0,643 mole) de KOtBu a 97% em fracções de 1,5g durante 25 minutos. A temperatura manteve-se entre 18° e 22°C utilizando um banho de gelo externo. Concluída a adição,agitou-se a reacção durante mais 1 hora,não se observando qualquer aumento de temperatura, e a cromatografia em camada fina indicou que aproximadamente 90% da reacção estava concluída. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 21°C durante 16 horas, oeríodo depois do qual uma cromatografia em camada fina indicou que a reacção estava concluída. Verteu-se a solução viscosa sobre 3 litros de tolueno arrefecidos a 4°C, obtendo-^se um orecioj_ tado de cor bege. A temperatura da mistura aumentou até 7°C após a adição de uma solução de dimeti1 sulfÓxido. A mistura foi ocasionalmente agitada durante 20 minutos e depois filtrada através de um funil de Buchner de 18,5 cm. 0 sólido amarelado recolhido foi lavado duas vezes com tolueno frio depois do que se se
-37cou por sucção durante 1 hora. Dissolveu-se o sólido em 300 ml de ãgua, obtendo-se duas camadas. Colocou-se a mistura numa amoo la de separação e rejeitou-se a camada superior que continha tolueno residual. Colocou-se a camada aquosa num copo de 1 litro equipado com um elêctrodo de pH, um agitador magnético e um termómetro. Utilizando um banho de gelo externo baixou-se a tempera, tura até 10°C. Gota a gota, adicionou-se acido clorídrico conceji trado ã solução agitada a uma velocidade que oermitiu manter a temperatura a valores inferiores a 15°C. Concluída a adição de
50,5 ml (0,61 mole) de acido clorídrico, observou-se um pH igual a 7 + 0,1 e o início da formação de um orecioitado, A esta mist£ ra espessa adicionaram-se 70g de cloreto de ootãssio e a agitação continuou ã temperatura de 5°C durante 1 hora. Separou-se o precipitado e secou-se por sucção durante 2 horas e depois ao ar durante 16 horas. Triturou-se o sólido, formou-se uma pasta com 500 ml de acetona quente e filtrou-se. Lavou-se o resíduo no papel de filtro com 2 x 200 ml de acetona quente, formou-se mais uma vez uma pasta com 300 ml de acetona quente, filtrou-se e lavou-se mais uma vez com 2 x 100 ml de acetona quente. Concentro^ -se o filtrado reunido até ã secura obtendo-se 51,3g (rendimento 57%) da 2' , 3'-didesoxi-2',31-didesidrotimidina (d4T) sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F. 165°-166°C, [czl -45,1 (c = =0,7, ãgua). RMN ]H (360 MHz, dg-OMSO) 11,29 (s, 1H, NH), 7,63 (s, 1H, H-6), 6,80 (d, 1H, J = 1,2 Hz, H-T), 6,33 (d, 1H, J = = 5,9 Hz, H-3'), 5,90 (dd, 1H, J = 1,1, 4,7 Hz, H-3’), 5,01 (m, 1H, 0H), 4,76 (s, 1H, H-4' ) , 3,60 (dd, 2H, J = 4,8, 3,6 Hz, H-5'), 1,71 (d, 3H, J = 1,2 Hz, CH3). RMN 13C (75 MHz, dg-DMSO) 164,42 (C4), 151,30 (C2), 137,23 (C2‘), 135,36 (C3 ’ ) , 126,35 (C6), 109,33 (C5), 89,15 (Cl'), 87,56 (C4' ) , 62,41 (C5’), 12,15
-38(C5CH3). EM m/e (metano DCI) (intensidade relativa) 225 (M+H,
20), 207 ( 1 5), 1 93 (8), 1 55 (1 3), 1 27 (100), 99 (.20). IV (cm*1) 3463, 3159, 3033, 1691, 1469, 1116, 1093. Analise (^1θΗ]2Ν204)
C, Η, N.
l-(2,3-didesoxi-p-D-g!icero-pent-2-enofuranosil)-timina
A uma suspensão de 25 mg (0,11 mole) do anidronucleosido em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 0,22 ml (0,22 mmole, 1,0 M) de fluoreto de tetrabuti1 amónio. Agitou-se durante 3 horas a temperatura de 22 C, deoois do que uma cromatografia em camada fina mostrou apenas composto inicial. Aqueceu-se a mis tura a refluxo durante 18 horas, período depois do qual a reacção pareceu estar concluída. Após arrefecimento,e1imi naram-se os dissolventes sob vazio e dissolveu-se o resíduo em diclorometano/ãlcool metílico/hidroxido de amónio. A Durificação realizou-se numa coluna de cromatograf!a rãpida de 20 mm, utilizando co mo eluente uma mistura de dic1 orometano/meta no 1/hidrõxido de amõ nio (90:10:1). A concentração das fracções que continham o produ. to deu 18 mg (rendimento 72*) da 2',31-didesoxi-21,3'-didesidroti mi d i na (d4T) .
l-(5'~O-tritil-21^'-tiocarbonilribofuranosil)-u rac i1o
Sob atmosfera de ãrgon, adicionaram-se a um balão de fu£ do redondo, seco, com a capacidade de 250 ml, 10,6g (22 mmoles) de 51-0-triti 1 uridina . Adiclonaram-se 110 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se a mistura reaccional atê se obter uma mistura homogénea. Quando se adicionaram ã solução 4,3g (27 mmoles) rt de 1 ,1-tiocarboni1diimidazol a mistura reaccional tornou-se amarela, continuando-se a agitação ã temperatura ambiente durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e submeteu-se o xa_ rope resultante a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano ( 75:25 ). Isolou-se o produto, depois do que se recrista 1izou em etanol absoluto para se obter 8g (rendimento 7 7%) de um oõ esbranquiçado. RMN ]H (360 Mhz, CDClg) 8,9 (S largo, 1H, ilil) , 7,3 (m, 16H, 3xC6H5, H6), 5,7 (d, 1H, H5), 5,6 (m, 2H, H2', H3') , 5,4 (m, 1H, Hl '), 3,4 (q, 2H, H5 ' ) .
51 -0-1 r i t i1 -2' ,3'-didesoxi- 2' ,3'-didesidrouridina
A 30 ml de fosfito de trietilo adicionaram-se 6,0q (11,5 mmoles) de l-(5'-0-triti1-2',3'-tiocarbonilribofuranosil)-uracilo. 0 fosfito de trietilo aqueceu-se previamente até ã temperatjj ra de 1 60°C. Aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura de 160°C durante 1 hora. Eliminou-se depois o dissolvente sob vazio e submeteu-se o sólido vítreo resultante a uma cromatografia rápida sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (75:25). Retirou-se o produto pretendido da colu. na e recrista 1izou-se numa mistura de acetato de eti1o/hexano, de pois do que se recolheram 2,0g (rendimento 40%) sob a forma de um sólido branco. P.F. 188°-191°C. RMN ]H (360 Mhz, CDC13) 3,95 (br2, 1H, NH), 8,00 (d, 1H, H6), 7,5 (m, 15H, 3xC&H5), 7,2 (m,
1H, Hl'), 5,7 (m, 1H, H2'), 6,05 (m, 1H, H3') , 5,2 fdd, 1H, H5),5,10 (3, largo.lH, H4'), 3,6 (m, 2H, H5’ ).
-402 1 ,3'-didesoxi-2' ,31-dides i drouri dina (d4tl)
Em uma mistura de 10 ml de clorofórmio e 2 ml de metanol contendo 2% de acido p-tolueno-sulfÓnico dissolveu-se 0,5g (1,1 mmole) de 5'-0-tri ti 1 - 23'-didesoxi-21,31-didesidrouridina . A mistura reaccional agitou-se durante 45 minutos ã temoeratura am biente e neutralizou-se depois com 0,5 ml de hidróxido de sódio 2N. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e cromatogra£ou-se o resíduo sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofÕrmio/acetona (2:1). Isolou-se o Droduto pretendido sob a forma de um solido cristalino branco com as mesmas características físicas e espectroscópicas da 2' ,3'-didesoxi-2',31-didesidrouridina (d4U) preparada por um método alternativo. P.F. 155°C. RMN ]H (360 Mhz, DgO/OMSO) 7,8 (d, 1H, H6), 6,7 (m, 1H, Hl'), 6,37
| (m, | 1H, H2 | '), | 5,8 (m, 1H, H3 ' ), | 5,56 | (d, | 1H , H5), | 4,7 | (m, 1 Η, |
| H4‘ ) | , 3,5 | (m, | 2H , H5’). RMN 13C | (7 0 | Mhz , | DgO/DMSO) | 163 | (C4), 151 |
| (C2) | , 141 | (C2 1 | ' ) , 135 (C3'1, 126 | (C6) | , 101 | (C5) 89 | (Cl ' | ) , 37 |
| (C4 ' | )., 62 | (C 5 1 | )· | |||||
| 2' ,3 | '-metoximetilidenouridina |
Sob atmosfera de azo to, adicionaram-se a um balão de fundo redondo com a capacidade de 1 litro 50g (205 mmoles) de uridina. À mistura reaccional adicionaram-se 500 ml ^e tetra-hidrofurano anidro recentemente destilado e 5g (20 moles)de £-tolueno-sul fonato de piridínio. Utilizando um funil a dicio naram-se, deoois, lentamente, 109g (1,03 mole) de ortoformato de trimetilo. Aqito^ -se a mistura reaccional durante 18 horas ã temperatura ambiente, obtendo-se uma mistura homogénea. Adicionaram-se 18g (1 mole) de agua e agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos,de pois do que se adicionaram 20 ml de piridina. Agitou-se a reacção durante mais 18 horas ã temperatura ambíente,depois do que se eliminaram os dissolventes sob vazio. Submeteu-se o sólido branco resultante a uma cromatografia rãoida sobre sílica,obtendo-se 40g (rendimento 68%) de um sólido branco . P.F, 188°-190°C (na bibliografia 189°-190°C).
5-0-acetil-2' ,3'-didesoxi-2',3'-didesidrouridina
Em 110 ml de anidrido acético dissolveram-se 11,8g (41 mmoles) de metoximetilideno e adicionaram-se 20 mg de o.-tolueno-sulfonato, aquecendo-se a reacção até ã temperatura de 140°C du. rante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se ml de trietilamina. Eliminaram-se os dissolventes sob vazio e cromatografou-se o produto sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofÓrmio/acetona (4:1 ) obtendo-se o produto pre tendido sob a forma de um Óleo límpido, RMN (360 Mhz, DMSO) 11,3 (3, largo.lH, NH 1, 7,4 (d, 1H, H6), 6,8 (m, 1H, Hl'), 6,4 (m, 1H, H2‘), 5,9 (m, 1H, H3'), 5,6 (d, 1H, H5), 5,0 (m, 1H, H4 ' ) 4,2 (m, 2H, H5' ) , 2,0 (s,’ 3H, CHg).
5'-0 -( 2'-acetoxi i sobuti ri l)-3-O-acetil-2l-br orno-2'-desoxi uri dina
Em 90 ml de acetonitrilo suspenderam-se 5,0q (0,021 mole) de uridina, adicionaram-se 12,85g (0,063 mole) de brometo de 2-acetoxiisobutiri 1 o durante mais de 15 minutos e aqueceu-se a reacção durante 3 horas ã temperatura de 80°C. Arrefeceu-se a solução homogénea atê ã temperatura ambiente e eliminou-se o di£
-42solvente sob vazio. Dissolveu-se o xarooe resultante em 200 ml de acetato de etilo e lavou-se com 3x100 ml de bidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magné sio e eliminou-se o dissolvente sob vazio, Uma cromatografia sobre dióxido de silício utilizando como eluente acetato de etilo/ hexano (75:25) forneceu 6,7 g /rendimento 67%) de uma espuma bran. ca. P.F. 68°-70°C. E.M. m* 477.
2' ,3'-di-hidro-2' , 31-di des ox i u ri d i na (04 U)
Em 3 ml de dimetilformamida dissolveram-se 2g /4,2 moles) de bromouridina e adicionaram-se, gota a gota, 0,70g /10,5 moles) de uma pasta de Zn/Cu em 25 ml de dimeti1formamida anidra. Agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas a temperatura amb i_ ente, depois do que não se observou a presença de nenhum comoosto inicial por cromatografia em camada fina. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado sob vazio num sistema de vazio elevado, ã temoeratura de 20°C, Dissolveram-se 1,lg (rendimento 85%) do solido branco resultante em metanol e arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C com um Banho de ãgua e gelo. Fez-se borbulhar amoníaco anidro durante 20 minutos e aqueceu-se a solução até ã temperatura de 60°C durante mais de 18 horas. Uma cromatografia em camada fina /TLC) revelou uma man. cha correspondente ao produto do título (D4U). Eliminaram-se os dissolventes e cromatografou-se o sólido branco resultante sobre diõxido de silício utilizando como eluente ãlcool metílico a 10% e cloreto de meti 1eno,obtendo-se 0,5g /rendimento 63%1 do produto pretendido. P.F. 155°C /na bibliografia: 154°-155°C),
| QUADRO I: | Comparação in vitro da eficácia3 anti-HTV e da toxicidade celular^3 de AZT e d4T |
| Composto | DI50 C tpMl DICTgQ d (pM) |
| AZT | 0,45 54,0 |
| d4T | 0,33 39,0 |
| (Exemplo p | . 38) |
| a | 0 ensaio antiviral foi realizado sobre células CEM in fectadas com ΗIV (estirpe LAV) . |
| b | A toxicidade celular determinou-se em células CEM. |
| c | Dose capaz de inibir 50%. |
| d | Dose capaz de inibir 50% da cultura tecidular. |
Claims (19)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de 23'-di-desoxi-23'-di-dehidronucleosidos de fórmula geral na qual o grupo alcalino representa uma base eventualmente substituída escolhida entre a pirimid.ina, a aza-pix imidina e a desaza-pirimidina:X representa um átomo de azoto ou um grupo C-H;Y representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula-45geral C-R$ , na qual Rs representa um átomo de hidrogéneo ; um grupo alquilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo e exibindo a fórmula geral CnH^n A, na qual n representa um numero intei. ro de 1 a 3 e A representa um átomo de hidrogéneo, flúor, cloro, bromo ou iodo; ou um grupo alcenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo e exibindo a formula geral -(CH?)m-CH=CHA, na qual m representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 e A tem o significado definido antes;Z representa um átomo de azoto ou um grupo C-H; e representa um grupo OH ou NH^;caracterizado pelo facto:(a) de se converter um 2 '-desoxinucleosido de fórmula geral na qualX, Y, Z e têm os significados definidos antes, em um 3',5'-anidro-2'-desoxinucleosido intermédio reactivo de forΊBAD ORIGINAL ’-46mula geral na qualX, Y, Z e R^ têm os significados definidos antes, e(b) de se converter, na presença de uma base forte, o 3’,5r-anidro-2’-desoxinucleosido reactivo preparado na fase (a) no 2’,3'-di-desoxi-2 ’ ,31-di-dehidronucleosido pretendido;e ainda pelo facto:(i) de se fazer reagir o 3 ' ,5 ' -anidro-2’-desoxinucleosido, citado antes, com uma base forte escolhida entre KotBu, butil n.-lítio, hidreto de sódio e LDA, na presença de um dissolvente polar escolhido entre dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, dimetilformamida , DME, ou misturas destes dissolventes;(ii) de se triturar o sal resultante na presença de um dissolvente orgânico;(iii) de se extrair o sal intermédio bruto sob a forma de um sólido a partir da fase (ii);(iv) de se dissolver em égua o sal preparado em (iii);(v) de se neutralizar o sal resultante da fase (iv); e-47vi) de se obter a base livre de nucleósido sob a forma de um sólido .
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como base um derivado da pirimidina, eventualmente substituído.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar uma base pirimidínica escolhida entre timina (S-metil-2 ,4-di-hidroxipirimidina), citosina (2-hidroxi-4-aminopirimidina) , uracilo (2 ,4-di-hidroxipirimidina) e 5-etil- ou 5-vinil- ou 5-halogeno-vinil- ou 5-halogeno-metil- ou 5-halogeno-etil-2,4-di-hidroxipirimidin-3-ilo.
- 4 . pelo factoProcesso de acordo com a reivindicação 2 de se utilizar como base a timina.caracterizado pelo sido
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado facto de se obter o 3’, 5 ’-anidro-2 ’-desoxipirimidi.na-nucleointermedio reactivo de fórmula geral bad original na qualX, Y, Z e têm os significados definidos antes, fazendo reagir um 2 ’-desoxinucleosido correspondente com uma quantidade suficiente de reagente capaz de activar o grupo proteetor do radical hidroxi para se obter o primeiro composto intermédio, c 3', 5’-O-grupo protector-2T-desoxinucleosido , e fazendo reagir depois este primeiro composto intermédio resultante com uma base forte escolhida entre hidróxido de sódio e hidróxido de potássio no seio de um dissolvente escolhido entre a água e o metanol.
- 6.- Processo para a preparação de 2', 3 ’-di-desoxi-2', 3'-di-dehidronucleosidos de fórmula geral-49na qual o grupo alcalino é uma base eventualmente substituída, escolhida entre a pirimidina, a aza-pirimidina e a desaza-pirimidina ;X representa um átomo de azoto ou um grupo C-H;Y representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geraiC-Rg , na qual R$ representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogé.oeo e exibindo a fórmula geral C H. A na ° n Zn qual n representa um número inteiro de 1 a 3 e A representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo; ou um grupo alcenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo e exibindo a fórmula geral-(CH_) -CH=CHA, na qual m reDresenta zero ou um número in2 m teiro de 1 a 3 e A tem o significado definido antes;Z representa um átomo de azoto ou um grupo C-H; e Ru representa um grupo OH ou ;caracterizado pelo facto:(a) de se converter um 2’-desoxinucleosido de fórmula geral-50na qualX, Y, Z e têm os significados definidos antes, em um 2, 3'-anidro-2’-desoxinucleosido intermédio reactivo de fórmula geral na qualX, Y, Z e têm os significados definidos antes, e(b) de se converter, na presença de uma base eventualmente nucleofílica, o 2 ,3 '-anidro-2'- desoxinucleosido preparado na fase (a) citada antes em um 2’, 3'-di-desoxi-2T , 3 '-di-dehidronucleosido.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase (b), como base não nucleofílica, o fluoreto de tetra-butilamónio.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase (b) uma base nucleofílica escolhida entre K0t3u, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.BAD ORIGINAL }....... .-J-519.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como base uma pirimidina eventualmente substituída.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar uma base pirimidínica escolhida entre ti mina (5-metil-2,4-di-hidroxipirimidina), citosina (2-hidroxi-4-ami nopirimidina) , uracilo (2 ,4-di-hidroxipirimidina) e 5-etil- ou 5-vinil- ou 5-halogenovinil- ou 5-halogenometil- ou 5-halogeno-etil-2 ,4-di-hidroxipirimidin-3-ilo.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como base a timina.
- 12·- Processo para a preparação de 2 ',3 '-di-desoxi-2’,3 '-didehidronucleosidos de fórmula geralB H0— na qualB representa uma base escolhida entre a purina, a aza-purina a desaza-purina, a pirimidina, a aza-pirimidina, a desaza-pirimidina e bases comportando um núcleo triazol, caracterizado pelo facto:(a) de se fazer reagir um ribonucleosido inicial de fórmula geral bad OFUG'NAL na qualB tem os significados definidos antes, com tri-metil-ortoformato na presença de um dissolvente polar em condições anidras , para se obter um composto intermédio reactivo de fórmula geral na qualB tem os significados definidos antes ;(b) de se submeter o composto intermédio preparado na fase (a) a uma reacção de eliminação mediante tratamento com um ácido orgânico no seio de anidrido acético a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 120° e 150° C durante cerca de 4 a 8 ho ras ;e (c) dí se desproteger o grupo 5’-0Ac resultante mediante uma hidrólise alcalina moderada.BAD ORIGINAL 1-5313.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteriza do pelo facto de se utilizar como base representada pelo símbolo B a purina ou a pirimidina.lu.- Processo de acordo com a reivindicação 13, caracteriza do pelo facto de se utilizar como base representada pelo símbolo 3 a pirimidina.
- 15.- Processo de acordo com a reivindicação 14, caracteriza do pelo facto de se utilizar uma base pirimidínica escolhida entre a uridina e a 5-metil-uridina.15.- Processo para a preparação de 23 ’-di-desoxi-2',3'-di-dehidronucleosidos de fórmula geral na qualB representa uma base escolhida entre a purina, a aza-purina, a desaza-purina, a pirimidina, a aza-pirimidina, a desaza-pirimidina e bases comportando um núcleo triazol, caracterizado pelo facto:(a) de se fazer reagir um ribonucleosido inicial de fórmula geralη.0A0 originai-54- na qualB tem os significados definidos antes, com um reagente comportando grupos protectores do radical hidroxi capaz de proteger, selectivamente o grupo 5’-hidroxi (grupo hidroxi primário);(b) de se fazer reagir um ribonucleosido comportando um grupo 5’-0H protegido preparado na fase (a) com um reagente escolhido en tre 1,1-tiocarbodiimidazol e tiofosgenio em condições anidras para se obter um composto intermédio reactivo de fórmula geral na qualB tem o significado definido antes;(c) de se submeter o composto intermédio preparado na fase (b) a uma reacção de eliminação mediante tratamento com PfOEt)^ no seio de um dissolvente polar a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 140° e 175° C durante um período compreendido entre-5530 minutos e 4 horas;e (d) de se desproteger o grupo 5'-0-protector resultante mediante uma hidrólise ácida moderada.
- 17, - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de se utilizar como base representada pelo símbolo B a purina ou a pirimidina.
- 18. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de se utilizar como base representada pelo símbolo B a pirimidina.
- 19,- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se utilizar uma base escolhida entre a uridina e a 5-metiluridina.
- 20.- Processo para a preparação de 2’, 3'-di-desoxi-2', 3 ’ -di-dehidronucleosidos de fórmula geral na qualB representa uma base escolhida entre a purina, a aza-purina, a desaza-purina, a pirimidina, a aza-pirimidina, a desaza-56-pirimidina e bases comportando um núcleo triazol, caracterizado pelo facto:(a) de se fazer reagir um ribonucleosido inicial de fórmula geral na qualB tem os significados definidos antes, com um brometo de aciloxiisobutirilo no seio de um dissolvente polar sob condições anidras a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 75° e 100° C durante 1 a 3 horas para se obter um composto intermédio reactivo de fórmula geral na qualR representa um grupo aciloxiisobutirilo,R' representa o grupo acilo do brometo de aciloxiisobutirilo, eB tem os significados definidos antes;(b) de se submeter o composto intermédio preparado na fase (a) a uma reacção de eliminação mediante tratamento do composto intermédio citado antes no seio de um dissolvente polar aprótico, com uma mistura reaccional de Zn/Cu, para se obter um composto de formula geral na qualR e B têm os significados definidos antes, e(c) de se desproteger o grupo 5 '-O-protector no composto intermédio preparado na fase (b) mediante tratamento do composto intermédio, citado antes, com uma base fraca para se obter um derivado de 2’,3'-di-desoxi-2’,3’-di-dehidronucleosido.
- 21. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se utilizar uma base representada pelo símbolo B escolhida entre a purina e a pirimidina.
- 22. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteriza do pelo facto de se utilizar como base representada pelo símbolo B a pirimidina.
- 23.- Processo de acordo com a reivindicação 22, caracteriza do pelo facto de se utilizar como base pirimidínica a uridina ou a 5--metiluridina,b.\D ORIGINALLisboa, 23 de Março de 1989-58RESUMOProcesso para a preparação de 2’,3’-di-desoxi-2',3’-di-dehidronucleosidosDescrevem-se processos novos para a preparação, à escala industrial, de 2’,3 ’-di-desoxi-23’-di-dehidronucleosidos com rendimentos elevados.A preparação de 2 1 ,3 ’-di-desoxi-2*-3’-di-dehidronucleosidos de fórmula geral utilizando como material inicial um 2’-desoxi-nucleosido que comporta uma base escolhida entre uma pirimidina eventualmente substituída, aza-pirimidina ou desaza-pirimidina, consiste em converter um 2’-desoxinucleosido de fórmula geral em um composto intermédio (a.) 35'-anidro-2'-desoxinucleosido de fórmula geral γou (b) 2, 3'-anidro-2 '-desoxinucleosido de fórmula geral e em converter depois estes compostos intermédios no composto pretendido, respectivamente, na presença de uma base forte ou de uma base eventualmente nucleofílica.-60Estes compostos, que se utilizam como agentes anti-virais são especialmente eficazes contra o vírus que provoca a imunode fi ciência no homem (HIV).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/173,473 US4904770A (en) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT90099A PT90099A (pt) | 1989-11-10 |
| PT90099B true PT90099B (pt) | 1994-07-29 |
Family
ID=22632190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT90099A PT90099B (pt) | 1988-03-24 | 1989-03-23 | Processp aara a preparacao de 2',3'-di-dehidronucleosidos |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904770A (pt) |
| EP (1) | EP0334368A3 (pt) |
| JP (1) | JPH02149595A (pt) |
| KR (2) | KR0140889B1 (pt) |
| AU (1) | AU622439B2 (pt) |
| CA (1) | CA1339448C (pt) |
| DK (1) | DK146489A (pt) |
| EG (1) | EG18661A (pt) |
| FI (1) | FI93111C (pt) |
| IL (2) | IL89693A (pt) |
| NO (1) | NO171367C (pt) |
| NZ (1) | NZ228390A (pt) |
| PT (1) | PT90099B (pt) |
| ZA (1) | ZA892166B (pt) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455339A (en) * | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
| US5384396A (en) * | 1988-02-23 | 1995-01-24 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the deoxygenation of nucleosides |
| JPH02152976A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-06-12 | Bristol Myers Co | ２´，３´―ジデヒドロ―２´，３´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| US5200514A (en) * | 1990-01-19 | 1993-04-06 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides |
| EP0493602A4 (en) * | 1990-07-27 | 1993-01-20 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleoside |
| US5166327A (en) * | 1990-07-31 | 1992-11-24 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine |
| JP3042073B2 (ja) * | 1991-06-19 | 2000-05-15 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
| ES2085023T3 (es) * | 1991-06-21 | 1996-05-16 | Acic Canada Inc | Procedimientos para la produccion de zidovudina. |
| FR2688003B1 (fr) * | 1992-02-28 | 1995-06-30 | Univ Limoges | Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques. |
| US5506349A (en) * | 1992-05-13 | 1996-04-09 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Chemical synthesis of 2', 3'-dideoxycytidine |
| US5539099A (en) * | 1993-11-15 | 1996-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides |
| US5608049A (en) * | 1995-03-10 | 1997-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of d4T from 5-methyluridine |
| US5608048A (en) * | 1995-06-05 | 1997-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | d4 T polymorphic Form 1 process |
| US6635753B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-10-21 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of substantially pure stavudine and related intermediates useful in the preparation thereof |
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| IT1318463B1 (it) * | 2000-04-12 | 2003-08-25 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di 5'-acetilstavudina. |
| EP1363927A2 (en) * | 2001-03-01 | 2003-11-26 | Pharmasset Limited | Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
| US20050171126A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-08-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for the production of purine nucleoside compounds |
| US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
| CA2615666C (en) | 2005-07-25 | 2014-08-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
| US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| CN101029068B (zh) * | 2007-04-09 | 2010-06-23 | 陆咏 | 一种2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷的合成方法 |
| HUE042327T2 (hu) | 2011-08-30 | 2019-06-28 | Astex Pharmaceuticals Inc | Decitabin-származék készítmények |
| US20160060252A1 (en) * | 2013-04-16 | 2016-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-methyluridine method for producing festinavir |
| CA2991167A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
| MX2020001233A (es) | 2017-08-03 | 2020-07-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3322747A (en) * | 1965-04-01 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Thionocarbonate nucleosides |
| US3539550A (en) * | 1967-01-23 | 1970-11-10 | Syntex Corp | Process for the preparation of 2'-halo-2'-deoxy pyrimidine nucleosides |
| US3792040A (en) * | 1970-03-19 | 1974-02-12 | Syntex Corp | Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing |
-
1988
- 1988-03-24 US US07/173,473 patent/US4904770A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-15 CA CA000593738A patent/CA1339448C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-20 NZ NZ228390A patent/NZ228390A/en unknown
- 1989-03-20 NO NO891208A patent/NO171367C/no unknown
- 1989-03-21 IL IL8969389A patent/IL89693A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 IL IL10557389A patent/IL105573A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 FI FI891338A patent/FI93111C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 ZA ZA892166A patent/ZA892166B/xx unknown
- 1989-03-22 DK DK146489A patent/DK146489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-23 JP JP1071592A patent/JPH02149595A/ja active Pending
- 1989-03-23 AU AU31673/89A patent/AU622439B2/en not_active Ceased
- 1989-03-23 KR KR89003629A patent/KR0140889B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 EG EG144/89A patent/EG18661A/xx active
- 1989-03-23 PT PT90099A patent/PT90099B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 EP EP19890105269 patent/EP0334368A3/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-10-23 KR KR97054314A patent/KR0142109B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI891338A0 (fi) | 1989-03-21 |
| IL105573A (en) | 1994-04-12 |
| JPH02149595A (ja) | 1990-06-08 |
| ZA892166B (en) | 1992-02-26 |
| IL89693A0 (en) | 1989-09-28 |
| US4904770A (en) | 1990-02-27 |
| FI93111B (fi) | 1994-11-15 |
| EG18661A (en) | 1993-10-30 |
| AU622439B2 (en) | 1992-04-09 |
| AU3167389A (en) | 1989-09-28 |
| IL89693A (en) | 1994-08-26 |
| KR890014528A (ko) | 1989-10-24 |
| NO171367B (no) | 1992-11-23 |
| KR0142109B1 (en) | 1998-07-01 |
| DK146489D0 (da) | 1989-03-22 |
| KR0140889B1 (en) | 1998-06-15 |
| PT90099A (pt) | 1989-11-10 |
| FI93111C (fi) | 1995-02-27 |
| NO891208L (no) | 1989-09-25 |
| EP0334368A3 (en) | 1991-12-27 |
| DK146489A (da) | 1989-09-25 |
| EP0334368A2 (en) | 1989-09-27 |
| FI891338L (fi) | 1989-09-25 |
| NO891208D0 (no) | 1989-03-20 |
| NZ228390A (en) | 1991-12-23 |
| NO171367C (no) | 1993-03-03 |
| CA1339448C (en) | 1997-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT90099B (pt) | Processp aara a preparacao de 2',3'-di-dehidronucleosidos | |
| Herdewijn et al. | 3'-Substituted 2', 3'-dideoxynucleoside analogs as potential anti-HIV (HTLV-III/LAV) agents | |
| DE69929060T2 (de) | Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus | |
| US5952500A (en) | Nucleoside derivatives | |
| DE69933860T2 (de) | 2'-fluoronukleoside | |
| WO1989012061A1 (en) | Pyrimidine nucleosides and intermediates | |
| JPH01153698A (ja) | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド | |
| US5130421A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| DE60204859T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2'-Halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosiden | |
| Kasnar et al. | Synthesis of 2′, 3′-Dideoxy-and 3′-Azido-2′, 3′-dideoxy-pyridazine Nucleosides as Potential Antiviral Agents | |
| AU5691094A (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| JP3207852B2 (ja) | 抗ウィルス剤及び抗癌剤としての２′―デオキシ―４′―チオリボヌクレオシド | |
| JP2523527B2 (ja) | ３′−アジド−ヌクレオシド類、それらの製造法、およびそれらからなる抗ビ−ルス剤 | |
| US4730001A (en) | Carbocyclic analogues of amino and azido thymidines | |
| JPH02152976A (ja) | ２´，３´―ジデヒドロ―２´，３´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ | |
| DE69007775T2 (de) | 5'-alkylphosphonylnukleoside als antivirale verbindungen. | |
| JPH0692986A (ja) | 置換ヌクレオシド誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 | |
| CA1339861C (en) | 3roduction of 2',3' -dideoxy -2',3'-didehydronucleosides | |
| KR0142110B1 (ko) | 2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로누클레오시드의 제조방법 | |
| US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
| NZ238678A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| CA2009658A1 (en) | Isomeric dideoxynucleosides | |
| IL105571A (en) | Production of 2'-3'-dideoxy-2'3'- didehydronucleosides | |
| NO171316B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r | |
| NZ229000A (en) | 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940107 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20000731 |