[go: up one dir, main page]

FI90766C - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90766C
FI90766C FI875681A FI875681A FI90766C FI 90766 C FI90766 C FI 90766C FI 875681 A FI875681 A FI 875681A FI 875681 A FI875681 A FI 875681A FI 90766 C FI90766 C FI 90766C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
enyl
formula
compound
ynyl
trimethylcyclohex
Prior art date
Application number
FI875681A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875681A0 (fi
FI90766B (fi
FI875681A (fi
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of FI875681A0 publication Critical patent/FI875681A0/fi
Publication of FI875681A publication Critical patent/FI875681A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90766B publication Critical patent/FI90766B/fi
Publication of FI90766C publication Critical patent/FI90766C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/51—Acetal radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

i 90766
Menetelmå farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-l-enyl)-but-3-en-l-ynyylisnbstituoitujen yhdistei-den valmistamiseksi
Esillå oleva keksintd koskee menetelmåå sellaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltais-ta aktiivisuutta. Tarkemmin sanottuna esillå oleva keksinto koskee menetelmåå sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa retiinihapon hapon sisåltåvåstå pååteyksikdstå kolme olefiiniyksikk6å on korvattu etynyyliheteroaromaattisella ryhmållå. Sellaisilla retiinihapon rakennetta koskevilla muunnoksilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta.
Lankamaisilla yhdisteillå, joita on julkaistu JP-patentissa 56-123903, on rakenne 2-(2-((1,1-dimetyyli)dimetyylisilyy-li)oksi)etyyli-alfa-(4-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-l-yyli)-3-buten-l-ynyyli)-1-syklopenteeni-l-metanoli. Tåsså yhdisteesså kåytetåån esillå olevassa keksinnosså julkais-tujen yhdisteiden 1-(2',6',6'-trimetyylisykloheks-1'-enyy-li)-but-l-en-3-yyni-osaa. Tuo fragmentti kuitenkin on ainoa samankaltaisuus japanilaisen julkaisun mukaisten ja esillå olevassa keksinndsså esitettyjen yhdisteiden vålillå. Sel-laiset yhdisteet eivåt sisålly esillå olevan keksinndn pii-riin.
Esillå oleva keksintå koskee menetelmåå sellaisen farmaseuttisesti aktiivisen 4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyl)-but-3-en-l-ynyylisubstituoidun yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
A-B I
jossa kaavassa A on pyridyyli, furyyli tai tienyyli; ja B on -COOH tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola tai sen alempialkyyliesteri, -CHO, dialempialkoksimetyyli, 1- 2 hydroksialempialkyyli tax alempialkyylikarbonyylioksi'metyy- li.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå ihotautien, kuten esimerkiksi aknen, Darierin taudin, psoriasiksen, suo-mutaudin, ekseeman, atooppisen ihotulehduksen ja epitee-lisyåpien hoitoon. Nåmå yhdisteet ovat kåyttokelpoisia myos hoidettaessa niveltauteja ja muita iitununologisia håirioitå (esimerkiksi lupus erythematosus), edistettåesså haavojen parantumista ja hoidettaessa kuivan silmån oireistoa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnon mukaisesti valmistaa siten, ettå seuraavan kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida seuraavan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai samankaltaisen komplek-sin låsnåollessa
Χ^^-,ΖηΟΙ X-A-B
II III
jossa kaavassa III A tarkoittaa samaa kuin edellå, X on ha-logeeni, edullisesti jodi, ja B on suojattu karboksyylihap-po, alkoholi tai aldehydi, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste ja mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnon eråån suoritusmuodon mukaan kaavan I mukainen hap-po muutetaan alempialkyyliesteriksi tai happo pelkistetåån hydroksimetyyliksi tai aldehydiksi tai hydroksimetyyli muutetaan alempialkyylikarbonyylioksimetyyliksi tai hydroksi-metyyli hapetetaan aldehydiksi tai aldehydi muutetaan ase-taaliksi (dialempialkoksimetyyli).
Tåsså yhteydesså sekå muutoin esillå olevan keksinnån yh-teydesså kåytettynå alempi alkyyli tarkoittaa yhdistettå, jossa on 1-6 hiiliatomia.
II
90766 3
Farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola on mikå tahansa suola, joka såilyttåå kantayhdisteen aktiivisuuden eikå aiheuta mitåån haitallista tai ikåvåå vaikutusta henkil6sså, jolle sitå annetaan.
Farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat voidaan johtaa orgaa-nisista tai epåorgaanisista hapoista tai emåksistå. Suola voi olla mono- tai polyvalenttinen ioni. Erityisen mielen-kiintoisia ovat epåorgaaniset ionit, natrium, kalium, kal-sium ja magnesium. Orgaanisia suoloja voidaan valmistaa amiinien kanssa, erityisesti ammoniumsuoloja, kuten esimer-kiksi mono-, di- ja trialkyyliamiineja tai etanoliamiineja. Suoloja voidaan muodostaa myos kofeiinin, trometamiinin ja niiden kaltaisten molekyylien kanssa.
Esillå olevan keksinnon mukaisia, edullisia yhdisteitå ovat ne, joissa etynyyliryhmå ja B-ryhmå ovat kiinnittyneet vas-taavasti pyridiinirenkaan 2- ja 5-asemiin (6- ja 3-asemat nikotiinihapon nimistosså ovat samanarvoiset 2/5-merkinnån kanssa, jota kåytetåån pyridiinin nimistosså) tai vastaavas-ti tiofeeniryhmåsså 5- ja 2-asemiin, ja B on -C00H, alkali-metallisuola tai orgaaninen amiinisuola tai alempi alkyyli-esteri tai -CH20H tai sen alempi alkyyliesteri eli alempi-alkyylikarbonyylioksimetyyli. Edullisempia yhdisteitå ovat: 6-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-1-ynyy-li]-nikotiinihapon etyyliesteri; 6-[4-(2,6,6-trimétyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-nikotiinihappc; 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteri; ja 5-[4-(2,6,6,-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]tiofeeni-2-karboksyylihappo.
4
Esillå olevan keksinnon mukaisia yhdisteitå voidaan annos-tella systeemisesti tai paikallisesti, sellaisista seikoista riippuen kuten esimerkiksi hoidettavan tila, tietyn kohteen suhteen spesifisen hoidon tarve, annosteltavan lååkkeen måå-rå sekå monista muista seikoista riippuen.
Ihotautien hoidossa yleenså on edullista antaa lååkettå paikallisesti, vaikka tietyisså tapauksissa, kuten esimerkiksi rakkula-aknen hoidossa, voidaan kåyttåå myos annostelua suun kautta.
Paikalliseen hoitoon voidaan kåyttåå mitå tahansa tavallista, paikallista formulaatiota, kuten esimerkiksi liuosta suspensiota, geeliå, voidetta tai salvaa yms. Sellaiset paikalliseen kåyttoon tarkoitetut formulaatiot ovat hyvin tun-nettuja, ja niitå on kuvattu tåydellisesti ja farmaseuttisia formulaatioita koskevassa kirjallisuudessa, kuten esimerkiksi julkaisussa Remington's Pharmaceutical Science, 17. pai-nos, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Paikallisesti annosteltaessa nåitå yhdisteitå voitaisiin antaa my6s jauheena tai suihkeena, erityisesti aerosolin muodossa.
Jos lååke on annettava systeemisesti, se voidaan valmistaa jauheeksi pilleriksi, tabletiksi yms., tai siirapiksi tai eliksiiriksi suun kautta suoritettavaa annostelua vårten. Laskimonsisåistå tai vatsaontelonsisåistå annostelua vårten yhdiste valmistetaan liuoksena tai suspensiona, joka voidaan annostella ruiskeena. Tietyisså tapauksissa on kåytt6kel-poista formuloida nåmå yhdisteet peråpuikon muotoon tai for-mulaatioksi, josta vapautuminen on pitkittynyttå, ihon alle asetettavaksi formulaatioksi tai lihaksen sisåistå ruisketta vårten.
Paikallisesti kåytettåvåån formulaatioon voidaan lisåtå mui-ta lååkeaineita toissijaisia tarkoituksia vårten, kuten ihon kuivuuden hoitamiseen, antamaan suojaa valoa vastaan; voidaan lisåtå muita ihotautien lååkkeitå, eståmåån infektiota, våhentåmåån årsytystå, tulehdusta yms.
90766 5
Ihotautien tai muiden oireiden, joiden tiedetåån tai joiden on havaittu olevan herkkiå retiinihapolla suoritettavalle hoidolle, hoito voidaan saada aikaan antamalla terapeutti-sesti tehokas annos yhtå tai useampaa esillå olevan keksin-ηδη mukaista yhdistettå. Terapeuttinen konsentraatio tulee olemaan se konsentraatio joka helpottaa tiettyå tilaa tai hidastaa tilan huonontumista. Tietyisså tapauksissa voitai-siin lååkettå kåyttåå ennalta ehkåisevållå tavalla eståmåån tietyn tilan puhkeaminen. Annettava terapeuttinen konsentraatio vaihtelee tilasta toiseen, ja tietyisså tapauksissa se voi vaihdella hoidettavan tilan vakavuuden sekå potilaan herkkyyden mukaan tietylle hoidolle. Niinpå tietty terapeuttinen konsentraatio mååritetåån parhaiten rutiininomaisin kokein, tilanteen mukaisesti.
Esimerkiksi aknea tai muita ihotauteja hoidettaessa, odote-taan, ettå formulaatio, joka sisåltåå aktiivista ainetta 0,01 - 1,0 mg formulaation millilitraa kohti, muodostaa te-rapeuttisesti tehokkaan konsentraation. Systeemisesti annet-taessa måårån, joka on 0,01 - 5 mg påivåsså kehon painon ki-logrammaa kohti, odotetaan saavan aikaan terapeuttisen tu-1oksen.
Nåiden yhdisteiden sisåltåmå retiinihapon kaltainen aktiivi-suus varmistettiin retiinihapon aktiivisuuden klassisen mit-tausmenetelmån avulla, joka menetelmå kytkeytyy omitiinide-karboksylaasiin kohdistuviin retiinihapon vaikutuksiin. Al-kuperåisen tyδη, joka koski retiinihapon ja solunjakaantu-misessa tapahtuvan våhenemisen vålistå korrelaatiota, teki-våt Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 22» 2196-2201. Tåmån viitteen mukaisesti ornitiinidekarboksylaasin (ODC) aktiivisuus lisååntyy ennen polyamiinin biosynteesiå. Toi-saalla on todettu, ettå polyamiinisynteesin lisååntyminen voi korreloida solunjakaantumisen kanssa tai kytkeytyå sii-hen. Tåten, jos ODC-aktiivisuus voitaisiin inhiboida, solun liiallista jakaantumista voitaisiin moduloida. Vaikka ODC:n aktiivisuuden lisåyksen syyt ovat tuntemattomat, tiedetåån, ettå 12-0-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti (TPA) saa ai- 6 kaan ODC-aktiivisuuden. Retiinihappo inhiboi tåmån TPA:n aikaansaaman ODC-aktiivisuuden induktion. Esillå olevan kek-sinnon mukaiset yhdisteet inhiboivat myos ODC:n induktiota TPArlla, kuten on havainnollistettu måårityksen avulla, joka pååasiallisesti noudattaa menetelmåå, joka esitetåån julkai-sussa Cancer Res.: 1662-1670, 1975.
On odotettavissa, ettå esillå olevan keksinnån mukaisia yh-disteitå voidaan valmistaa monia synteesiteitå kåyttåen. Esillå olevan keksinnon valaisemiseksi, sarja vaiheita, joi-ta on kåytetty kaavan I mukaisten, tiettyjen edustavien yh-disteiden saamiseksi, esitetåån kaaviokuviossa I. Synteeti-kolle on selvåå, ettå esillå olevan hakemuksen yhteydesså esitetyt olosuhteet ovat spesifisiå suoritusmuotoja, jotka voidaan yleiståå kaikille kaavan I avulla esitetyille yhdis-teille. Reaktiokaaviossa I esitetåån yleinen menettelytapa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Kaavio I
δτ^— δΤ“— δΟ"”' 1 2 3
Halogeenin substituoirrat, hetero- / sykliset esterit / r
. A-B
δθδ
Alkoholit Hapot, Esterit, Suolat
f A-B
Esterit
Aldehydit -Asetaalit
II
90766 7 Tåsså kaaviossa halogeeni "halogeenin substituoimissa hete-rosyklisisså estereisså" voi olla Br, Cl tai I, mutta Br ja I ovat edulliset. A:lla ja B:llå on sama merkitys kuin on esitetty edellå kaavan I substituenttien mååritelmån yh-teydesså.
Yleisesti sanottuna, asetyleeniryhmå liitetåån siten, ettå kaavan 1 mukaista ketonia kåsitellåån voimakkaalla emåksellå ja dialkyylikloorifosfaatilla, jonka jålkeen sitå kåsitellåån jålleen emåksellå. Sitten muuttamalla asetyleeniryhmå raskasmetallisuolaksi, ZnCl-suolaksi, voidaan saada aikaan asetyleeniryhmån lisåys aromaattiseen renkaaseen. Tåmån ZnCl-suolan emåksisen luonteen vuoksi ryhmån B happamet omi-naisuudet tåytyy minimoida. Johdannaisten muodostaminen ha-poista, alkoholeista ja aldehydeistå on vålttåmåtdntå reaktion saannon optimoimiseksi.
Kaavan 1 mukaista yhdistettå myy Aldrich Chemical Company nimellå Beta-Ionone. Ketoni muutetaan kolmoissidokseksi vå-hennetysså paineessa, inerttisesså kaasukehåsså litiumdi -isopropyyliamidin (LDA) tai sen kaltaisen emåksen avulla. Reaktio suoritetaan eetterityyppisesså liuottimessa, kuten esimerkiksi dialkyylieetterisså tai syklisesså eetterisså, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, pyraanissa yms.
Tarkemmin sanottuna, litiumdi-isopropyyliamidia kehitetåån in situ sekoittamalla di-isopropyyliamiinia kuivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, joka sitten jååhdytetåån -70°:n ja -50°C:n vålille inerttisesså kaasukehåsså. Sitten lisåtåån ekvimolaarinen måårå alkyylilitiumyh-distettå, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumia, sopivassa liuottimessa, alennetussa låmpStilassa, ja seosta sekoite-taan sopiva aika litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) muodosta-miseksi. Kaavan 1 mukaista ketonia (ainakin 10 %:n molaa-risena ylimåårånå) liuotetaan reaktioseoksen liuottimeen, liuos jååhdytetåån LDA-seoksen låmpdtilaan ja lisåtåån tåhån liuokseen. Lyhyen sekoituksen jålkeen liuosta kåsitellåån dialkyylikloorifosfaatilla, mieluummin dietyylikloorifosfaa- 8 tilla, jota kåytetåån noin 20 %:n molaarisena ylimåårånå. Reaktioseoksen låmpotila saatetaan våhitellen huoneenlåmpo-tilaan. Tåmå liuos lisåtåån sitten litiumdi-isopropyyliami-din toiseen liuokseen, joka on valmistettu in situ kuivaa liuotinta kåyttåmållå ja inerttisesså kaasukehåsså, mie-luummin argonissa, våhennetysså paineessa (-78°C). Tåmån jålkeen reaktioseos låmmitetåån jålleen huoneenlåmpdtilaan, jossa sitå sekoitetaan pitkåhkdn aikaa, mieluummin 10-20 tuntia, mieluummin noin 15 tuntia. Sitten liuos tehdåån hap-pameksi ja tuote otetaan talteen tavanomaisin erotusmene-telmin.
Kaavan 3 mukainen yhdiste valmistetaan olosuhteissa, joissa ei ole vettå eikå happea. Liuottimena voidaan kåyttåå kuivaa, eetterityyppistå liuotinta, kuten esimerkiksi dialkyy-lieetteriå tai syklistå eetteriå, kuten esimerkiksi furaania tai pyraania, erityisesti tetrahydrofuraania. Kaavan 2 mukainen liuos valmistetaan ensin inerttisesså kaasukehåsså, kuten esimerkiksi argonissa tai typesså, ja sitten lisåtåån vahvaa emåstå, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumia (noin 10 %:n molaarisena ylimåårånå). Tåmån reaktion annetaan aluksi tapahtua alhaisessa låmpdtilassa -10°:n ja +10°C:n vålillå, mieluummin noin 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan lyhyen aikaa, 30 minuuttia - 2 tuntia, ja sitten sitå kåsitellåån noin 10 %:n molaarisella ylimåårållå sulaa sinkkikloridia, joka on liuotettu reaktioseoksen liuottimeen. Tåtå seosta sekoitetaan vielå 1-3 tuntia suunnilleen alkulåmpdtilassa, ja sitten låmpotila nostetaan noin ympåriston låmpotilaan 10-40 minuutin ajiaksi.
Halogeenin substituoimat heterosykliset esteric valmistetaan vastaavista hapoista, halogeenina on tålldin Cl, Br tai I.
Nåmå pyridyyli-, furyyli- ja tienyylihapot ovat kaikki saa-tavissa kemikaalien valmistajilta, tai niitå voidaan valmis-taa julkaistuin menetelmin. Esterointi suoritetaan palautus-jååhdyttåmållå happoa sopivan alkoholin liuoksessa, tionyy-likloridin låsnåollessa, tai antamalla hapon ja alkoholin 90766 9 reagoida disykloheksyylikarbodi-imidin ja dimetyyliamino-pyridiinin låsnåollessa. Esteri otetaan talteen ja puhdiste-taan tavanomaisin menetelmin. Voidaan kåyttåå myos muita ta-vanomaisia menetelmiå esteroinnin aikaansaamiseksi.
Kaavan 4 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi liuotetaan al-kyylihalogeenifuranoaattia tai tiofeenin tai pyridiinin vastaavaa alkyylihalogeeniesteriå kuivaan liuottimeen. Este-riå kåytetåån måårånå, joka suunnilleen vastaa yhdisteen 3 låhtoainemåårån molaarista mååråå. Tåmå liuos viedåån tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumin suspensioon (noin 5-10 %:n molaarinen måårå reagoivien aineiden suhteen), joka on reaktioseoksen liuottimessa, låmpotilassa, joka on noin -10° - +10°C. Tåtå seosta sekoitetaan lyhyen aikaa, noin 15 mi-nuutin ajan. Tåhån juuri valmistettuun liuokseen lisåtåån sitten yhdisteen 3 esivalmistettua liuosta, sinkkiklori-disuolaa, ja lisåykset suoritetaan huonéenlåmpåtilassa. Tåtå liuosta sekoitetaan pitkåhk6 aika, noin 15 - 25 tuntia, huo-neenlåmpdtilassa. Reaktio tukahdutetaan sitten hapolla, ja tuote erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin, jotta saadaan kaavan 4 mukaisia yhdisteitå.
Alkoholeja valmistetaan muuttamalla vastaavia happoja happo-klorideiksi tionyylikloridin avulla tai muilla tavoin (J. March, Advanced Organic Chemistry, toinen painos, McGraw-Book Company), pelkiståmållå happokloridi sitten nat-riumboorihydridillå (March, samassa julkaisussa, sivulla 1124), joka antaa vastaavia alkoholeja. Vaihtoehtoisesti voidaan esterit pelkiståå litiumaluminiumhydridillå alenne-tuissa låmpotiloissa.
Aldehydejå voidaan valmistaa vastaavista primaarisista alko-holeista kåyttåmållå heikkoja hapettimia, kuten esimerkiksi kåyttåmållå pyridiniumdikromaattia metyleenikloridissa (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) tai dimetyy-lisulfoksidia/oksalyylikloridia metyleenikloridissa (Omura, K., Swern, D. Tetrahedron, 1978, 24, 1651).
10
Asetaaleja voidaan valmistaa sopivasta aldehydistå menetel-mållå, jota March on kuvannut edellå mainitussa julkaisussa, sivulla 810.
Seuraavat esimerkit on esitetty valaisemaan keksintåå, ei rajoittamaan sen piiriå.
Esimerkki 1 1- (2.6.6-trimetwlisyklohek9-l-enwli)but-l-en-3-wni
Liuos, jossa oli 12,17 g (120,27 mmoolia) di-isopropyy-liamiinia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jååhdytet-tiin -78°C:een argonin alla, ja sitå kåsiteltiin pisaroit-tain, ruiskun avulla, 75 ml :11a 1,6-molaarista (120 mmoolia) n-butyylitiumia, joka oli valmistettu heksaaniin. Tåtå seos-ta sekoitettiin noin -78°C:ssa yhden tunnin ajan, ja sitten sitå kåsiteltiin putken kautta lisååmållå jååhdytettyå (-78° C) liuosta, jossa oli 21,99 g (114,35 mmoolia) beeta-iononia (1), joka oli 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tåtå seosta kåsiteltiin noin -78°C:ssa yhden tunnin ajan, sitå kåsiteltiin 21,73 g:11a (125,93 mmoolia) dietyylikloorifos-faattia, ja sen annettiin låmmetå huoneenlåmpStilaan yli kahden tunnin ajan. Tåmå liuos siirrettiin sitten putken avulla liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia, joka oli valmistettu sekoittamalla argonin alla liuos, jossa oli 26,57 g (262,57 mmoolia) di-isopropyyliamiinia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 164 ml 1,6-molaarista (262,4 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa, 0,5 tunnin ajan, -78°C:ssa. Seoksen annettiin låmmetå huoneenlåmp6tilaan, sitå sekoitettiin 15 tunnin ajan, se tehtiin happameksi 250 ml:11a 3-normaalista HCl:a, ja sitå uutettiin pentaanilla. Orgaaninen uute pestiin 1-normaaliselle HCl:lla, vedellå, kyllåstetyllå NaHC03:lla sekå kyllåstetyllå NaCl:lla ja kui-vattiin (MgS04) . Tuote våkevåitiin ja tislattiin pallojååhdy-tintå kåyttåen (50°C; 0,1 mm), jotta saatiin otsikossa mai-nittu yhdiste våritt6månå Sljynå. PMR (CDC13) : δ 1,0 (2CH3, s), 1,45 (2H, m) , 1,65 (CH3, s), 1,92 (2H, m) , 2,85 (IH, d, 90766 11 J~3Hz), 5,35 (IH, dd, J~16Hz, 3Hz), 6,6 (IH, d, J~16Hz). Esimerkki 2 6-kloorinikotiinihapon etwliesteri
Seosta, jossa oli 15,75 g (0,1 moolia) 6-kloorinikotiinihap-poa, 6,9 g (0,15 moolia) etanolia, 22,7 g (0,11 moolia) di-sykloheksyylikarbodi-imidiå sekå 3,7 g dimetyyliaminopyri-diiniå, (0,03 moolia), 200 mlrssa metyleenikloridia, palau-tusjååhdytettiin 2 tunnin ajan. Seoksen annettiin jååhtyå, liuotin poistettiin tyhj6sså ja jåånn5kselle suoritettiin flash-kromatografia, joka antoi 16,7 g otsikon mukaista yh-distettå alhaisessa låmpStilassa sulavana, valkoisena, kiin-teånå aineena. PMR (CDC13) : δ 1,44 (3H, t, J~6,2Hz), 4,44 (2H, q, J~4,4 Hz), 7,44 (IH, d, J~8,lHz), 8,27 (IH, dd, J~ 8,1 Hz, 3Hz), 9,02 (IH, d, J~3Hz).
Esimerkki 3 6- [4- (2,6.6-trimetwlisvkloheks-l-enwli) -but-3-en-l-vnwlil nikotiinihapon etyyliesteri Tåsså menetelmåsså kåytetyt reaktioastiat kuivattiin liekis-så tyhjSsså, ja kaikki toiminnat suoritettiin hapettomassa argon- tai typpikehåsså. Liuokseen, jossa oli esimerkin 1 mukaista yhdistettå (620,7 mg (3,5614 mmoolia) 4 ml:ssa kui-vaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisåttiin pisaroittain 2,25 ml 1,6-molaarista (3,6 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaa-nissa. Tåtå seosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuutin ajan, huoneenlåmpdtilassa 10 minuutin ajan, ja seos jååhdytettiin jålleen 0°C:een. Jååhdytettyyn seokseen lisåttiin putken kautta liuos, jossa oli 500 mg (3,6689 mmoolia) sulatettua sinkkikloridia 4 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitta-en 0°C:ssa yhden tunnin ajan sekå huoneenlåmp&tilassa 10 minuutin ajan. Liuos, jossa oli 664 mg (3,5774 mmoolia) 6-kloorinikotiinihapon etyyliesteriå 4 mlissa kuivaa tetrahydrofuraania, siirrettiin putken avulla suspensioon, jossa oli 12 430 mg (0,3721 mmoolia) tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-diumia 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekå sekoitettiin 10 minuutin ajan. Tåtå seosta kåsiteltiin sitten putken kautta liuoksella, jossa oli alkynyylisinkkiå, ja syntyvåå seosta sekoitettiin huoneenlåmp6tilassa 60 tunnin ajan. Li-såttiin vettå (100 ml), ja tuotteet uutettiin 3 x 100 ml:lla eetteriå. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllåstetyllå NaCl-liuoksella, ne kuivattiin (MgS04) sekå våkevoitiin, jot-ta saatiin ruskeaa 61jyå. Tåmå oljy puhdistettiin flash-kro-matografian avulla (piihappogeeli; 10-prosenttinen etyy-liasetaatti heksaanissa), jota seurasi suurpainenestekroma-tografia (Waters 6000; Partisil M 9 10/50; 5-prosenttinen etyyliasetaatti heksaansissa), jotta saatiin otsikon mukai-nen yhdiste vaaleankeltaisena oljynå. PMR (CDCL3) ; δ 1,06 (2CHj, s), 1,42 (3H, t, J~7Hz), 1,46 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,78 (CH3, s) 2,05 (2H, m), 4,42 (2H, t, J~7Hz), 5,75 (IH, d, J~16,5Hz), 6,89 (IH, d, J~16,5Hz), 7,48 (IH, d, J~7,8Hz), 8,25 (IH, dd, J~7,8, 2Hz), 9,15 (IH, d, J~ 2Hz).
Esimerkki 4 5-bromi-2-furaanikarbokswlihapon etyyliesteri
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 8,43 g (44,14 mmoolia) 5-bromi-2-furaanikarboksyylihappoa 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisåttiin 4 ml tionyylikloridia. Tåtå seosta pa-lautusjååhdytettiin 3 tunnin ajan, ja sitå sekoitettiin huo-neenlåmpåtilassa 18 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjds-så, jåånnokseksi saatua oljyå kåsiteltiin 100 ml:11a vettå, ja sitå kåsiteltiin 3 x 75 ml:11a eetteriå. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllåstetyllå NaHC03:lla ja kyllåste-tyillå NaCl-liuoksilla sekå kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjåsså, ja jåånnos tislattiin pallojååhdytintå kåyttåen (60°C; 0,4 mm), jotta saatiin otsikon mukaista yh-distettå vårittomånå åljynå. PMR (CDC13) ; 1,35 (3H, t, J~ 7Hz), 4,37 (2H, q, J~7Hz), 6,45 (IH, d, J~4Hz), 7,1 (IH, d, J~4Hz).
Il 90766 13
Esimerkki 5 5-bromitiofeenikarbokgwlihapon etyylieetteri 1,092 g:aan (5,7157) 5-bromitiofeeni-2-karboksialdehydiå li-såttiin peråkkåin 1,507 g (30,75 mmoolia) natriumsyanidia, 60 ml etanolia, 602,5 mg (10,04 mmoolia) etikkahappoa sekå 10,62 g (122,16 mmoolia) mangaanidioksidia. Tåtå seosta se-koitettiin huoneenlåmp6tilassa 24 tunnin ajan, sitten se suodatettiin piimaan låpi, ja jåånndstå pestiin useita ker-toja eetterillå. Yhdistetyt suodokset våkev6itiin, jåånnds otettiin sitten veteen, ja sitå uutettiin 3 x 75 ml:11a eet-teriå. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllåstetyllå NaHC03 :11a, kyllåstetyllå NaCl:lla, ja ne kuivattiin (MgS04) , vå-kevoitiin tyhj6sså ja tislattiin pallojååhdytintå kåyttåen (70°C; 0,1 mm), jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste vaa-leankeltaisena filjynå. PMR (CDC13) : δ 1,3 (3H, t, J~7Hz), 4,35 (2H, t, J~7Hz), 7,12 (1H, d, J~4Hz), 7,6 (1H, d, J~ 4Hz) .
Esimerkki 6 5-Γ 4-(2.6.6-trimetyyli-sykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyylil-2-furaanikarboksyylihapon etyyliesteri 5-(4-(2.6.6-trimetyyli-sykloheks-l-enyyli)-but-3-en-lvyli1- tiofeeni-2-karboksyylihaoon etyyliesteri
Esimerkisså 3 kuvattua menetelmåå ja olosuhteita kåyttåmål-lå, mutta kåyttåmållå vastaavasti 5-bromi-2-furaanikarboksyylihapon etyyliesteriå, joka on valmistettu esimerkisså 4, tai 5-bromi-tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteriå, joka on valmistettu esimerkisså 5, valmistettiin otsikon mukaisia yhdisteitå. Furaanikarboksyylihapon etyyliesterillå oli seuraavat PMR-spektrin ominaisuudet: PMR (CDC13) : δ 1,1 (6H, s), 1,43(3H, t, J~7,6Hz), 1,52 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,81 (3Η,δ), 2,1(2H, m), 4,42 (2H, q, J~7,66Hz), 5,73 (1H, d, J~16,8Hz), 6,66 (1H, d, J~3,5Hz), 6,83 (1H, d, J~16,8Hz), 14 7,21 (IH, d, J~3,5Hz). Tiofeeni-2-karboksyylihapon etyylies-terillå oli seuraavat PMR-spektrin ominaisuudet: PMR (CDC13) : δ 1,08 (6H, S), 1,39 (3H, t, J~7,2Hz), 1,50 (2H, m) , 1,62 (2H, m), 1,79 (3H, s), 2,08 (2H, m), 4,37 (2H, q, J~ 7,5Hz), 5,72 (IH, d, J~16,5Hz), 6,76 (IH, d, J~16,5Hz), 7,14 (IH, d, J~3,9Hz), 7,67 (IH, d, J~3,9Hz).
Esimerkki 7 6-Γ4-(2.6.6-trimetyylisvkloheks-l-enYYli)~but~3-en-l-ynyy- lilnikotiinihappo
Typpikaasun annettiin kuplia vålitt5måsti ennen kåyttoå liuosten låpi, joita kåytettiin esillå olevassa kokeessa. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 53 mg (0,1641 mmoolia) 6-(4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]nikotiinihapon etyyliesteriå 200 ml:ssa etanolia, lisåt-tiin typen alla 132 ml 1,86-molaarista (0,245 g mmoolia) KOH:n liuosta etanolissa ja vedesså. Sen jålkeen kun oli sekoitettu huoneenlåmpotilassa 3 tunnin ajan, liuotin pois-tettiin tyhj6sså ja jåånn6stå kåsiteltiin 1 ml:11a vettå ja uutettiin 2x1 ml :11a eetteriå. Vesikerros tehtiin sitten happameksi 50 %:lla etikkahapon vesiliuoksella, ja sitå uutettiin 3x2 ml:11a eetteriå. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) ja våkev6itiin tyhjåsså, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena jauheena. PMR (CDClj) : δ 1,06 (6H, s), 1,48 (2H, m) , 1,62 (2H, m) , 1,78 (3H, s), 2,05 (2H, m), 5,75 (IH, d, J~16,4Hz), 6,93 (IH, d, J~16,4Hz), 7,55 (IH, d, J~8,lHz), 8,35 (IH, dd, J~8,l, 2,3Hz), 9,29 (IH, d, J~2,3Hz).
Jatkamalla samalla tavalla, esimerkin 6 mukaan valmistettuja estereitå voidaan muuttaa vastaavaksi hapoksi. Esimerkiksi: 5-[4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyyli)-but-3-enyyli]fu-raanikarboksyylihapoksi; ja 90766 15 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-tiofeeni-2-karboksyylihapoksi.
Esimerkki 8 2-Γ4-(2.6.6-trimetwlisykloheks-l-enyvli)-but-3-en-1-ynyy-lil -5-hydroksimetvylipyridiirii 250 ml:n vetoiseen, kolmikaulaiseen pulloon sijoitetaan se-koittaja, tiputussuppilo, johto typen tuloa vårten sekå låm-påmittari. Pulloon pannaan liuos, jossa on 379,5 mg (10 mil-limoolia) litiumaluminiumhydridiå 30 ml:ssa kuivaa dietyy-lieetteriå. Liuos jååhdytetåån -65°C:een typen alla, ja sii-hen lisåtåån liuos, jossa on 3,2343 g (10 millimoolia) 6-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-1-ynyy-li]nikotiinihapon etyyliesteriå 15 ml:ssa kuivaa eetteriå, pisaroittain sellaisella nopeudella, ettå låmpdtila ei ylitå -60°C. Seosta sekoitetaan -30°C:ssa yhden tunnin ajan, ja ylimåårå hydridiå hajotetaan sitten lisååmållå 300 mg (3,4 mmoolia) etyyliasetaattia. Sitten reaktioseos hydrolysoidaan lisååmållå 3 ml kyllåstettyå ammoniumkloridin liuosta, ja låmpStilan annetaan kohota huoneenlåmpotilaan. Sitten seos suodatetaan ja jåånnos peståån eetterillå. Sitten eetteri-kerros peståån kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella, kui-vataan (MgS04) ja våkevdidåån sitten tyhjosså. Jåånnos puh-distetaan kromatografian avulla, jonka jålkeen valmiste toistokiteytetåån otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 9 2-Γ4-(2.6.6-trimetyylisvkloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-vnvy-1 i 1 -5-asetoksimetwlipvridiini
Liuosta, jossa on 2,81 g (10 mmoolia) 2-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli] -5-hydroksimetyylipyridiiniå, 600 mg (10 mmoolia) jååetikkaa, 2,06 g (10 mmoolia) 4-dimetyy-liaminopyridiiniå 150 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlåmpotilassa 48 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suo- 16 datetaan ja jåånnos peståån 50 ml:11a metyleenikloridia. Tåmån jålkeen suodos våkevoidåån tyhjosså ja jåånnos puhdis-tetaan kromatografisesti, jonka jålkeen se toistokiteytetåån otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 10 2 -f 4 -(2.6.6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-1-ynyy-1i1-pyridiini-5-karboksialdehvdi
Liuos, jossa on 1,396 g (11 mmoolia) juuri tislattua oksa-lyylikloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia, pannaan 4-kaulai-seen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, låmpomitta-rilla sekå kahdella painetta tasoittavalla lisåyssuppilolla, jotka on kiinnitetty kuivausputkiin. Liuos jååhdytetåån -60° C:een, ja sitten siihen lisåtåån pisaroittain liuos, jossa on 1,875 g (24 mmoolia) dimetyylisulfoksidia (tislattu kal-siumhydridistå) 5 ml:ssa metyleenikloridia, viiden minuutin aikana. Siten reaktioseosta sekoitetaan -60°C:ssa vielå 10 minuutin ajan. Tåmån jålkeen, viiden minuutin kuluessa reak-tioseokseen lisåtåån liuos, jossa on 2,81 g (10 mmoolia) 2-[4-(2,6,6-tri-metyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-5-hydroksimetyylipyridiiniå 10 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan vielå 15 minuutin ajan, ja sitten sitå kåsitellåån 5,06 g:11a 50 (mmoolia) trietyyliamiinia. Tåmån jålkeen jååhdytyshaude poistetaan ja seoksen annetaan låm-metå huoneenlåmpdtilaan. Seokseen lisåtåån 30 ml vettå, ja sekoitusta jatketaan vielå 10 minuutin ajan. Orgaaninen ker-ros erotetaan, ja vesikerros uutetaan 20 ml :11a metyleenikloridia. Sitten orgaaniset kerrokset yhdistetåån ja peståån peråkkåin laimealla HCl:lla, vedellå ja laimealla Na2C03-liuoksella sekå tåmån jålkeen kuivataan (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja våkevoidåån tyhjosså ja jåånnos puhdistetaan kromatografisesti, minkå jålkeen se toistokiteytetåån otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Il 90766 17
Esimerkki 11 2- Γ4- (2.6.6- trimetwlisykloheks- 1-enyyli) -but-3-en-l-vnw-lil - 5- (l-hvdroksipropwli)Dyridiini
Neljå ml 3-molaarista (12 mmoolia) etyylimagnesiumbromidia, joka on eetterisså, pannaan 3-kaulaiseen pulloon, johon on yhdistetty mekaaninen sekoittaja, palautusjååhdytysiauhdu-tin, joka on suojattu kuivausputkella, sekå paineen tasoit-tava tiputussuppilo kuivausputkella suojattuna. Pulloa jååh-dytetåån jååhauteella, ja siihen lisåtåån hitaasti, samalla voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa on 2,8 (10 mmoolia) 2-(4- (2,6, 6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]-pyridiini-5-karboksialdehydiå 10 ml:ssa kuivaa eetteriå.
Sitten jååhdytyshaude poistetaan ja seosta palautusjååhdy-tetåån 3 tunnin ajan. Tåmån jålkeen seos jååhdytetåån jåå-suolahauteessa, ja seokseen lisåtåån 5 ml kyllåstettyå ammoniumklor idin liuosta. Seosta sekoitetaan vielå tunnin ajan, ja sitten se suodatetaan ja jåånnos peståån kahdella 10 ml:n suuruisella erållå eetteriå. Sitten eetteriliuos erotetaan, kuivataan (MgS04) ja eetteri poistetaan tyhjosså. Tåmån jålkeen jåånn6s puhdistetaan kromatografisesti, minkå jålkeen valmiste toistokiteytetåån otsikon mukaisen yhdis-teen saamiseksi.
Esimerkki 12 2 - f4- (2.6.6 -trimetvylisvkloheks - 1-enwli) -but -3- en - 1-vnw- 11 1 -5-dimetoksimetvyliDvridiini
Pydreåpohjainen pullo varustetaan Dean-Stark-laitteella ja palautusjååhdytyslauhduttimella, joka on suojattu kuivausputkella. Seosta, jossa on 3,35 g (12 mmoolia) 2-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyy1i]pyridiini-5-karboksialdehydiå, 4,80 mg (15 mmoolia) vedetontå metanolia, 2 mg p-tolueenisulfonihapon monohydraattia sekå 10 ml vede-tdntå bentseeniå, asetetaan pulloon, ja seosta palautusjååh-dytetåån typen alla, kunnes Dean-Stark-loukkoon kerååntyy 18 låhes teoreettinen måårå vettå. Reaktioseos jååhdytetåån huoneenlåmpotilaan, ja sitå uutetaan peråkkåin 5 ml :11a 10 % natriumhydroksidin liuosta sekå kahdella viiden millilitran suuruisella erållå vettå, ja tåmån jålkeen se kuivataan (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja liuotin poistetaan tyh-josså. Jåånn6s puhdistetaan kromatografisesti, ja sitten se toistokiteytetåån otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
li

Claims (8)

90766
1. Menetelmå farmaseuttisesti aktiivisen 4 -(2,6,6-trime-tyylisykloheks-1-enyl)-but-3-en-l-ynyylisubstituoidun yhdis-teen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) £c-'' jossa kaavassa A on pyridyyli, furyyli tai tienyyli; ja B on -C00H tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola tai sen alempialkyyliesteri, -CHO, dialempialkoksimetyyli, 1-hydroksi-alempialkyyli tai alempialkyylikarbonyylioksimetyy-li, tunnettu siitå, ettå seuraavan kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida seuraavan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai samankaltaisen komplek-sin låsnåollessa y^^^ZnCl X-A-B II III jossa kaavassa III A tarkoittaa samaa kuin edellå, X on ha-logeeni, edullisesti jodi, ja B on suojattu karboksyylihap-po, alkoholi tai aldehydi, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste ja mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on pyridyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on -C00H tai sen alempialkyyliesteri, -CHO tai -CH2OH tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan 6-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]nikotiinihapon etyyliesteri tai 6-[4- (2,6,6- trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]nikotiinihappo tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suo-la.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on furyyli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]furaanikarboksyylihapon etyyliesteri tai 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-1‘ynyyli]furaanikarboksyylihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on tienyyli.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteri tai 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but- 3-en-l-ynyyli]-tiofeeni-2-karboksyylihappo. II 90766
FI875681A 1986-12-24 1987-12-22 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi FI90766C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94674986A 1986-12-24 1986-12-24
US94674986 1986-12-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875681A0 FI875681A0 (fi) 1987-12-22
FI875681A FI875681A (fi) 1988-06-25
FI90766B FI90766B (fi) 1993-12-15
FI90766C true FI90766C (fi) 1994-03-25

Family

ID=25484939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875681A FI90766C (fi) 1986-12-24 1987-12-22 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0272921B1 (fi)
JP (1) JP2693957B2 (fi)
KR (1) KR960000074B1 (fi)
CN (1) CN1024006C (fi)
AT (1) ATE62899T1 (fi)
AU (1) AU599444B2 (fi)
CA (1) CA1326853C (fi)
DE (1) DE3769618D1 (fi)
DK (1) DK167011B1 (fi)
EG (1) EG19587A (fi)
ES (1) ES2036591T3 (fi)
FI (1) FI90766C (fi)
GR (1) GR3002101T3 (fi)
HU (1) HU198295B (fi)
IE (1) IE61902B1 (fi)
IL (1) IL84878A (fi)
MY (1) MY103040A (fi)
NO (1) NO175205C (fi)
NZ (1) NZ222968A (fi)
PH (1) PH23861A (fi)
PT (1) PT86442B (fi)
ZA (1) ZA879595B (fi)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6166244A (en) * 1999-05-07 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Oxygen, sulfur and nitrogen substituted cyclohexene and cyclohexane derivatives having retinoid-like biological activity
US6177588B1 (en) 1999-05-07 2001-01-23 Allergan Sales, Inc. 1-alkoxy and 1-acyloxy substituted cyclohex-1-ene compounds and sulfur and 1-alkoxycarbonyl analogs having retinoid-like biological activity
EP1224168B1 (en) * 1999-10-07 2006-08-09 Phytera, Inc. Antifungal enediynes
CN106632175A (zh) * 2016-11-23 2017-05-10 山东友帮生化科技有限公司 5‑溴‑2‑糠酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2065014A1 (de) * 1969-05-14 1971-12-09 Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) S-Propargyl-2- oder -3-thenylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 2015869
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HU198295B (en) 1989-09-28
IL84878A0 (en) 1988-06-30
IL84878A (en) 1992-06-21
MY103040A (en) 1993-04-30
HUT46307A (en) 1988-10-28
ES2036591T3 (es) 1993-06-01
FI875681A0 (fi) 1987-12-22
NO875422D0 (no) 1987-12-23
NZ222968A (en) 1990-05-28
NO875422L (no) 1988-06-27
DK682087D0 (da) 1987-12-22
AU599444B2 (en) 1990-07-19
PH23861A (en) 1989-11-23
NO175205C (no) 1994-09-14
JP2693957B2 (ja) 1997-12-24
GR3002101T3 (en) 1992-12-30
DK682087A (da) 1988-06-25
EP0272921B1 (en) 1991-04-24
PT86442A (en) 1988-01-01
IE61902B1 (en) 1994-11-30
AU8292587A (en) 1988-06-30
JPS63190878A (ja) 1988-08-08
DK167011B1 (da) 1993-08-16
ZA879595B (en) 1989-09-27
FI90766B (fi) 1993-12-15
EG19587A (en) 1995-06-29
CN87107535A (zh) 1988-08-31
KR960000074B1 (ko) 1996-01-03
CA1326853C (en) 1994-02-08
IE873493L (en) 1988-06-24
PT86442B (pt) 1990-11-20
NO175205B (fi) 1994-06-06
ATE62899T1 (de) 1991-05-15
KR880007411A (ko) 1988-08-27
FI875681A (fi) 1988-06-25
CN1024006C (zh) 1994-03-16
EP0272921A1 (en) 1988-06-29
DE3769618D1 (de) 1991-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90766C (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi
FI90864C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
US4927947A (en) Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
FI87558C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande retinoinsyraderivat
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
US4923884A (en) Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
JP3499553B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
EP0436398B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5426118A (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
AU680992B2 (en) (4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-EN-1-ynyl) aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
JP2820690B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JPH03120274A (ja) レチノイド様活性ジ置換アセチレン
JPH11505803A (ja) レチノイド様活性を有するキノリル−エチニル誘導体
WO2003005960A2 (en) Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
JP2000502706A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する（（３”―チオキサシクロヘキサ―１”―エニル））―ブタ―３’―エン―１’―イニル）アリールおよびヘテロアリールカルボン酸およびエステル
JP2799865B2 (ja) フッ素化アラキドン酸誘導体類
US5246962A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
PL168075B1 (pl) i 2-podstawiona grupa chromanylowa lub tiochromanylowao aktywnosci podobnej doaktywnosci retinoidów PL

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ALLERGAN, INC.