FI90864C - Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90864C FI90864C FI881180A FI881180A FI90864C FI 90864 C FI90864 C FI 90864C FI 881180 A FI881180 A FI 881180A FI 881180 A FI881180 A FI 881180A FI 90864 C FI90864 C FI 90864C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydronaphth
- ethynyl
- solution
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 90864
Menetelmå terapeuttisesti kåytettåvien tetrahydronafta -leenijohdannaisten valmistamiseksi Tåmå keksintd koskee menetelmåå sellaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on retinoidin tapainen vaikutus. Tar-kemmin sanottuna keksintS koskee menetelmåå sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on etynyylipyridiinirengasosa ja toinen osa, joka on tetrahydronaftaleeniryhmå.
Karboksyylihappojohdannaisia, joita voidaan kåyttåå rustojen rappeutumisen eståmiseen, ja joilla on yleinen 4-[2-(4,4-di-metyyli-6-X)-2-metyylivinyyli]bentsoehapon kaava, jossa X tarkoittaa tetrahydrokinolinyyliå, kromanyyliå tai tiokroma-nyyliå, tunnetaan EP-patenttihakemuksesta 0 133 795. Katso myos EP-patenttihakemusta 176 034 A, josta tunnetaan tetrahydronaf taleeniyhdisteitå, joissa on etynyylibentsoehapporyh-må.
Tåmå keksinto koskee menetelmåå sellaisen terapeuttisesti kåytettåvån tetrahydronaftaleenijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 0¾—*· jossa R on vety tai alempi alkyyli, A on pyridyyli ja B on -COOH tai sen alempialkyyliesteri, 1-hydroksialempialkyyli, alempialkyylikarbonyylioksimetyyli, -CHO tai dialempialkok-simetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi .
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå ihosairauksien, Darierin taudin, psoriasiksen, iktyoosin, ekseemien, atoop-pisten ihottumien ja epiteelisydvån hoitoon. Nåitå yhdisteitå voidaan kåyttåå my6s nivelsairauksien ja muiden immunologisten håirioiden (esim. lupus erythematosuksen) hoitoon, haavojen paranemisen ediståmiseen ja silmien kuivumissyndroo- 2 man hoitoon ja auringon aiheuttamien ihovaurioiden torjumi-seen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnon mukaisesti val-mistaa siten, ettå kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan rea-goida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai jonkin samankaltaisen kompleksiyhdisteen ollessa låsnå ii R hi joissa kaavoissa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellå, X on halogeeni, edullisesti jodi, ja B on karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmå, jolloin saadaan vastaava kaavan I mu-kainen yhdiste, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: i) karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmå muutetaan karboksyylihapporyhmåksi tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi suolaksi ii) karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmå pelkiste-tåån hydroksimetyyliryhmåksi iii) hydroksimetyyliryhmå muutetaan alempialkyylikarbo-nyy1i oks ime tyy1iryhmåks i iv) hydroksimetyyliryhmå hapetetaan aldehydiryhmåksi v) aldehydiryhmå muutetaan dialempialkoksimetyyliryh-måksi vi) aldehydiryhmå muutetaan 1-hydroksialempialkyyliryh-måksi.
Tåsså ja muualla tåsså keksinnosså alemmilla alkyyleillå tar-koitetaan sellaisia, jotka sisåltåvåt 1-6 hiiliatomia.
Farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola voidaan valmistaa kaavan I mukaisesta yhdisteestå, joka sisåltåå karboksyylihappo-ryhmån. Farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola voi olla mikå tahansa suola, joka såilyttåå kantayhdisteen aktiivisuuden ja 90864 3 jolla ei ole mitåån vahingollista tai vastakkaista vaikutusta henkil00n, jolle sitå annetaan, eikå yhteyteen, jossa sitå annetaan.
Tållainen suola voidaan johtaa mistå tahansa orgaanisesta ha-posta tai emåksestå. Suola voi olla jokin yksi- tai moniar-voinen ioni. Happofunktion yhteydesså erityisen edullisia ovat epåorgaaniset natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesium-ionit. Orgaanisia amiinisuoloja voidaan valmistaa amiineilla, erityisesti ammoniumsuoloja, kuten mono-, di- ja trialkyy-liamiineilla tai etanoliamiineilla. Suoloja voidaan valmistaa my5s kofeiini-, trometamiini- ja senkaltaisilla molekyyleil-lå. Silloin kun vetyatomi ei ole tarpeeksi emåksinen, jotta voitaisiin muodostaa happoadditiosuoloja, niitå voidaan muo-dostaa kåyttåmållå mitå tahansa epåorgaanista tai orgaanista happoa tai alkylointiainetta, kuten metyylijodidia. Hyvåksi todettuja happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on muo-dostettu epåorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, rik-kihapon tai fosforihapon, kanssa. Mitå tahansa monista yksin-kertaisista orgaanisista hapoista, jotka sisåltåvåt yhden, kaksi tai kolme karboksyyliryhmåå, voidaan kåyttåå happoaddi-tiosuolojen valmistukseen.
Tåmån keksinnon mukaisia hyvåksi todettuja yhdisteitå ovat ne, joissa etynyyliryhmå ja B-ryhmå ovat kiinnittyneet pyri-diinirenkaan 2- ja vastaavasti 5-asemaan (6- ja 3-asemat ni-kotiinihapponimistosså vastaavat 2- ja 5-asemia pyridiinini-mistosså); ja B on -COOH tai sen alkalimetallisuola tai or-gaaninen amiinisuola tai alempialkyyliesteri, tai -CH2OH tai sen alempialkyyliesteri eli alempialkyylikarbonyylioksi-metyyli. Vielå edullisempia yhdisteitå ovat: etyyli-6-[2-(5,5,0,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ronaft-2-yyli)etynyyli]nikotinoaatti, 6-[2-(3,5,5,8,8-pentametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yy-li)etynyyli]nikotinoaatti, 6-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli) etynyyli]nikotiinihappo ja 4 6-[2-(3,5,5,8,8-pentametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli) etynyyli]nikotiinihappo.
Tåmån keksinnon mukaisia yhdisteitå voidaan antaa systeemi-sesti tai ulkonaisesti, riippuen sellaisista seikoista kuten kåsiteltåvåstå tilasta, tarpeesta paikkaspesifiseen hoitoon, lååkkeen antomååråstå ja senkaltaisista.
Ihosairauksien hoidossa on yleenså edullista antaa lååke pai-kallisesti, vaikka tietyisså tapauksissa, kuten vaikean kys-tisen aknen hoidossa, voidaan kåyttåå myos suun kautta antoa.
Mitå tahansa tavallista paikallisesti kåytettåvåå valmistet-ta, kuten liuosta, suspensiota, geeliå, voidetta tai salvaa tai senkaltaista, voidaan kåyttåå. Tållaisten paikallisesti kåytettåvien valmisteiden valmistusta on kuvattu hyvin mai-nittuja farmaseuttisia valmisteita koskevassa kirjallisuudes-sa, esimerkiksi julkaisussa Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Paikallisesti kåytettyinå nåitå yhdisteitå voitaisiin myos antaa jauheena tai suihkeena, erityisesti aerosolimuo-dossa.
Muita lååkeaineita voidaan lisåtå tållaisiin paikallisesti kåytettåviin valmisteisiin sellaisia toissijaisia tarkoituk-sia vårten, kuten ihon kuivuuden hoitamiseen, valolta suojaa-miseen; samoin muiden ihosairauksien hoitoon, tulehdusten eståmiseen, årsytyksen, tulehtumisen ja senkaltaisten hillit-semiseen tarkoitettuja lååkeaineita.
Mikåli lååke on tarkoitettu annettavaksi systeemisesti, se voidaan valmistaa jauheeksi, pilleriksi, tabletiksi tai sen-kaltaiseksi tai siirapiksi tai uutteeksi suun kautta antoa vårten. Laskimonsisåistå tai vatsakalvonsisåistå antoa vårten yhdiste valmistetaan liuokseksi tai suspensioksi, joka voidaan antaa ruiskeena. Eråisså tapauksissa saattaa olla edullista valmistaa nåmå yhdisteet peråpuikoiksi tai pitkån ajan
II
90864 5 kuluessa vapautuviksi valmisteiksi sijoitettaviksi ihon alle tai lihakseen annettavana ruiskeena annettavaksi.
Ihosairauksien tai minkå tahansa muiden tunnettujen tai to-dettavien indikaatioiden, joita voidaan kåsitellå retinoeha-pon tapaisilla yhdisteillå, hoito suoritetaan antamalla te-rapeuttisesti vaikuttava annos yhtå tai useampaa tåmån kek-sinnon mukaista yhdistettå. Terapeuttinen våkevyys on våke-vyys, joka vaikuttaa kysymyksesså olevaa tilaa supistavasti tai hidastaa sen laajenemista. Tietyisså tapauksissa lååkettå voitaisiin mahdollisesti kåyttåå profylaktisesti eståmåån jonkin kysymyksesså olevan tilan esiintymistå. Annettu terapeuttinen våkevyys vaihtelee tilanteesta riippuen ja tietyisså tapauksissa se saattaa vaihdella riippuen hoidettavan tilan vakavuudesta ja potilaan alttiudesta hoitoon. Nåin olien annetun terapeuttisen våkevyyden måårittåminen tapahtuu parhaiten kulloinkin ajasta ja paikasta riippuen kåytånnon kokeilutulosten avulla. Kuitenkin oletetaan, ettå esimerkiksi aknen tai muiden senkaltaisten ihosairauksien hoidossa pai-kallisesti annettava valmiste, joka sisåltåå 0,01-0,5 milli-grammaa millilitrassa valmistetta, muodostaa terapeuttisesti vaikuttavan våkevyyden. Jos lååke annetaan systeemisesti, 0,01-1 mg/kehon painokilo vuorokaudessa tuottaa useimmissa tapauksissa terapeuttisen tai profylaktisen tuloksen.
Nåiden yhdisteiden retinoehapon tapainen vaikutus vahvistet-tiin retinoehappovaikutuksen klassisella mittausmenetelmållå, jossa mitattiin retinoehapon vaikutus ornitiinidekarboksylaa-siin. Alunperin retinoehapon ja solujen proliferaation vålis-tå korrelaatiota tutkivat Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Tuossa julkaisussa sanotaan, ettå orni-tiinidekarboksylaasiaktiivisuus (ODC) lisååntyi polyamiinin biosynteesisså. Toisaalla on todettu, ettå lisåykset polyamiinin synteesisså voivat korreloida tai liittyå solujen proliferaatioon. Siten jos ODC-aktiivisuus voitaisiin eståå, so-lun hyperproliferaatiota voitaisiin hillitå. Vaikka kaik-ki syyt ODC-aktiivisuuden lisååntymiseen ovat tuntemattomia, tiedetåån, ettå 12-0-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti 6 (TPA) aiheuttaa ODC-aktiivisuutta. Retinoehappo eståå tåtå TPA:n aikaansaamaa ODC-aktiivisuuden lisååntymistå. Myos tå-mån keksinnon mukaiset yhdisteet eståvåt TPA:n aiheuttamaa ODC-aktiivisuutta, kuten on osoitettu kokeessa, jossa nouda-tettiin pååasiassa julkaisussa Cancer Res.: 1662-1670, 1975, mainittua menettelytapaa.
Tåmån keksinnån mukainen yhdiste voidaan valmistaa useilla erilaisilla synteettisen kemian menetelmillå. Tåmån keksinnon valaisemiseksi tåsså tehdåån yhteenveto joukosta vaiheita, joilla on todettu aikaansaatavan kaavan I mukaisia yhdistei-tå, kun tåtå synteesimallia noudatetaan sen hengen ja kirjai-men mukaisesti.
Synteettisen kemian ammattilainen ymmårtåå ilman muuta, ettå tåsså esitetyt olosuhteet ovat erityisesimerkkejå, jotka voidaan yleiståå mihin tahansa kaavan I edustamaan yhdisteeseen tai kaikkiin niihin.
Kaavan I, jossa R-ryhmå fenyylirenkaassa on vety, mukaisia yhdisteitå valmistettiin seuraavasti:
Reaktiokaava I
''^qh f^cl_
V» ^ yQ
12 3 ζϋτ—Co^occ1' \
X-A-B
rVy-—"
II
90864 7 Tåsså A on pyridyyli, B on karboksyylihapon alempialkyylies-teri. X on Br, Cl tai I, mutta mieluiten Br tai I.
Kaavan I, jossa R on metyyli, mukaisia yhdisteitå valmistet-tiin reaktiokaavan II mukaisesti.
Reaktiokaava II
a · o<a-Cc^ 7 8 9 10 .
ζΟτ“:_^ R tarkoittaa alempaa alkyyliå, A ja B tarkoittavat samaa kuin reaktiokaavassa I.
Seuraavassa esitetåån yleiskuvaus kunkin edellisisså reaktio-kaavoissa mainitun yhdisteen valmistuksesta.
Reaktiokaavassa I etynyyli-tetrahydronaftaleeniosa valmiste-taan seuraavasti. Kaavan I mukainen 2,5-dihydroksi-2,5-dime-tyyliheksaani rauunnetaan vastaavaksi dikloridiksi kåsittele-mållå dihydroksiyhdiste kloorivetykaasulla. Reaktion annetaan tapahtua huoneenlåmpotilassa tai suunnilleen siinå puhalta-malla kloorivetykaasua dihydroksiyhdisteen kloorivetyhappo-vesisuspension låpi, kunnes saadaan kyllåstetty liuos. Dik-loridi saostuu liuoksesta kloorivetykaasulla kyllåstymis-prosessin aikana. Kiteinen saostuma keråtåån talteen ja pes-tåån useaan kertaan vedellå ja kuivataan sitten esimerkiksi tyhj iåsså.
θ
Yhdiste 3, tetrametyylitetrahydronaftaleeni, valmistetaan an-tamalla 2,5-dikloori-2,5-dimetyyliheksaaniyhdisteen reagoida bentseenin kanssa Friedel-Crafts-olosuhteissa. Esimerkiksi 2,5-dikloorimateriaali liuotetaan bentseeniin, joka on jååh-dytetty låmpotilaan noin -10°C - 10°C. Lisåtåån 2,5-dikloori-materiaaliin nåhden suunnilleen 50 % mooliylimåårå vedetontå aluminiumkloridia. Kun vedeton aluminiumkloridi on lisåtty, seosta sekoitetaan låmpotilassa noin 10-50°C, mieluiten huo-neenlåmpotilassa, 1-6 tuntia, mieluiten 3 tuntia. Sitten liuosta palautusjååhdytetåån noin 30 minuutista 2 tuntiin, mutta mieluiten noin 1 tunnin ajan. Saatu liuos hapotetaan ja tuote otetaan talteen uuttamalla ja muilla tavoilla, kuten jakotislaamalla.
Kaavan 4 mukainen ketoni saadaan kåsittelemållå tetrahyd-ronaftaleeni asetyylikloridilla aluminiumklo'ridin låsnåolles-sa. Aluminiumkloridin suspensio jossakin polaarisessa inertisså liuottimessa valmistetaan inertisså ilmakehåsså ja al-haisessa låmpdtilassa, esimerkiksi -10°C - 10°C. Inertti il-makehå voi olla argon tai typpi, mieluiten argon. Reaktio suoritetaan sopivasti jossakin liuottimessa, kuten mety-leenikloridissa. Aluminiumkloridisuspensioon lisåtåån tetra-hydronaftaleeni ja asetyylikloridi tiputussuppilon tai jonkin senkaltaisen laitteen avulla. Asetyylikloridia kåytetåån noin 5 % mooliylimåårå ja aluminiumkloridia 10 % mooliylimåårå tetrahydronaftaleenimateriaaliin nåhden. Reaktio suoritetaan sekoittaen (håmmentåen) 0,5-4 tunnin kuluessa låmpotilassa 10-50°C. Mieluiten reaktio suoritetaan noin 2 tunnin kuluessa huoneenlåmpotilassa. Sitten reaktio sammutetaan vedellå ja/tai jåållå, tuote uutetaan ja puhdistetaan edelleen tis-laamalla tai jollakin muulla sopivalla tavalla.
Kaavan 5 asetyleeniosa lisåtåån litiumdi-isopropylamidin tai jonkin samankaltaisen emåksen avulla alhaisessa låmpdtilassa inertisså ilmakehåsså. Reaktio suoritetaan jossakin eetteri-tyyppisesså liuottimessa, kuten dialkyylieetterisså tai jossakin syklisesså eetterisså, esimerkiksi tetrahydrofuraanis-sa, pyraanissa tai senkaltaisessa.
I! 90864 9
Tarkemmin sanottuna litiumdi-isopropyyliamidi valmistetaan in situ sekoittamalla di-isopropyyliamiini johonkin kuivaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, joka sitten jååhdyte-tåån låmpotilaan -70°C - -50°C, inertisså ilmakehåsså. Sitten lisåtåån ekvimolaarinen måårå jotakin alkyylilitiumyhdistet-tå, kuten n-butyylilitiumia, jossakin sopivassa liuottimessa ja alhaisessa låmpdtilassa ja seosta sekoitetaan sopivan ajan, jotta litiumdi-isopropyyliamidi (LDA) pååsee muodostu-maan. Kaavan 4 ketoni (våhintåån 10 % mooliylimåårå) liuote-taan reaktioliuottimeen, liuos jååhdytetåån LDA-seoksen låmpotilaan ja lisåtåån siihen. Lyhyen sekoittamisen jålkeen liuos kåsitellåån sitten jollakin dialkyylikloorifosfaatilla, mieluiten dietyylikloorifosfaatilla kåyttåen noin 20 % moo-liylimååråå. Reaktioliuoksen annetaan .yåhitellen låmmetå huo-neenlåmpotilaan. Tåmå liuos lisåtåån sitten toiseen litiumdi -isopropyyilamidiliuokseen, joka valmistetaan in situ kåyt-tåmållå kuivaa liuotinta inertisså ilmakehåsså, mieluiten argonissa, alhaisessa låmpåtilassa (esim. -78°C). Sen jålkeen reaktioseos låmmitetåån taas huoneenlåmpdtilaan, jossa sitå sekoitetaan pitkån aikaa, mieluiten 10-20 tuntia, kaikkein mieluimmin noin 15 tuntia. Sitten liuos hapotetaan ja tuote otetaan talteen tavanomaisin menetelmin.
Kaavan 6 mukaiset yhdisteet valmistetaan olosuhteissa, joissa ei kåytetå vettå eikå happea. Liuottimena voidaan kåyttåå jotakin kuivaa, eetterityyppistå liuotinta, kuten dialkyylieet-teriå tai jotakin syklistå eetteriå, kuten furaania tai py-raania, erityisesti tetrahydrofuraania. Ensin valmistetaan kaavan 5 mukainen liuos inertisså ilmakehåsså, kuten argonissa tai typesså, ja sitten lisåtåån jokin voimakas emås, kuten n-butyylilitium (noin 10 % mooliylimåårå). Tåmå reaktio aloitetaan alhaisessa låmpåtilassa, -10°C:n ja +10°C:n vålil-lå, mieluiten noin 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan lyhyen aikaa, 30 minuutista 2 tuntiin, ja kåsitellåån sitten noin 10 % mooliylimåårållå sulaa sinkkikloridia reaktioliuottimeen liuotettuna. Tåtå seosta sekoitetaan vielå 1-3 tuntia suun-nilleen aloituslåmpotilassa, sitten låmpotila nostetaan noin huoneenlåmpotilaan 10-40 minuutissa.
10
Kaavan X-A-B mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa niiden vas-taavista hapoista. Nåitå låhtoainehappoja on saatavissa ke-miallisten aineiden valmistajilta tai niitå voidaan valmistaa julkaistuja menetelmiå noudattaen. Hapot esteroidåån palau-tusjååhdyttåmållå happoa sopivassa alkoholiliuoksessa tionyy-likloridin låsnåollessa tai antamalla hapon reagoida alkoho-lin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin ja dimetyyliaminopy-ridiinin låsnåollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan X-A-B mukainen heteroaromaattinen yhdiste liuotetaan johonkin kui-vaan reaktioliuottimeen. Heteroaromaattista yhdistettå kåy-tetåån måårånå, joka on.suunnilleen sama kuin kaavan 6 yhdisteiden moolikonsentraatio. Tåmå liuos lisåtåån tetrakis-tri-fenyylifosfiinipalladiumin suspensioon (noin 5-10 % moolimåå-rå suhteessa reagensseihin) reaktioliuottimessa låmpotilassa, joka on noin -lO°C:n ja +10°C:n vålillå. Tåtå seosta sekoi-tetaan våhån aikaa, noin 15 minuuttia. Tåhån juuri valmistet-tuun liuokseen lisåtåån sitten edellå valmistettu kaavan 6 mukainen liuos, ja lisååminen suoritetaan huoneenlåmpotilas-sa. Tåtå liuosta sekoitetaan kauan aikaa, noin 15-25 tuntia, huoneenlåmpdtilassa. Sitten reaktio pysåytetåån hapolla ja tuote erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillå, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitå.
Kaavan I mukaisista yhdisteistå johdettuja happoja ja suoloja on helppo valmistaa vastaavista estereistå. Emåksisellå saip-puoinnilla jollakin alkalimetalliemåksellå saadaan happo. Esimerkiksi jokin kaavan I mukainen esteri voidaan liuottaa johonkin polaariseen liuottimeen, kuten johonkin alkanoliin, mieluiten jossakin inertisså ilmakehåsså, huoneenlåmpotilassa kåyttåen noin 3 prosentin mooliylimååråå emåstå, esimerkiksi kaliumhydroksidia. Liuosta sekoitetaan pitkåån, 15-20 tuntia, se jååhdytetåån, hapotetaan ja hydrolysaatti otetaan talteen tavanomaisin menetelmin.
Alkoholeja valmistetaan muuttamalla happoja happokloridiksi tionyylikloridilla tai muilla tavoin (J. March, "Advanced Or- li 90864 11 ganic Chemistry", 2nd Edition, McCraw-Hill Book Company), sitten pelkiståmållå happokloridi natriumboorihydridillå (March, ibid, s. 1124), jolloin saadaan vastaavia alkoholeja. Vaihtoehtoisesti esterit voidaan pelkiståå litiumaluminium-hydridillå alhaisissa låmpStiloissa.
Aldehydejå voidaan valmistaa vastaavista primåårisistå alko-holeista kåyttåmållå mietoja hapetusaineita, kuten pyri-diniumdikromaattia metyleenikloridissa (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) tai dimetyylisulfoksidi/oksalyyli-kloridia metyleenikloridissa (Omura, K., Swera, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).
Asetaaleja (B on dialempialkoksimetyyli) voidaan valmistaa vastaavasta aldehydistå menetelmållå, jota on kuvattu jul-kaisussa March, ibid, s. 810.
Reaktiokaava II sisåltåå menetelmån kaavan I mukaisten yhdis-teiden, joissa R on metyyli, valmistamiseksi. Ne valmistetaan Friedel-Crafts-olosuhteissa kåyttåmållå 2,2,5,5-tetrametyyli-tetrahydrofuraania (kaava 8) ja tolueenia (kaava 7). Furaani, jota kåytetåån 3-4 mooliylimåårånå, lisåtåån tolueeniin, joka on jååhdytetty noin -10°C:n ja 15°C:n vålillå olevaan låmp6-tilaan. Vedetontå aluminiumkloridia lisåtåån sitten pieninå erinå sekoittaen suunnilleen samana moolimåårånå kuin tolueenia. Kun aluminiumkloridin lisååminen on suoritettu, jååhdy-tyshaude poistetaan ja reaktion annetaan olla kåynnisså huo-neenlåmpdtilassa 20 tuntia. Sitten liuosta palautusjååhdyte-tåån 1-3 tuntia, mieluiten noin 2 tuntia, minkå jålkeen reak-tio pysåytetåån lisååmållå laimeata kloorivetyhappoliuosta, jonka våkevyys on mieluiten 3N. Reaktiotuote uutetaan vesi-kerroksesta ja puhdistetaan edelleen sopivin menetelmin, esi-merkiksi jakotislaamalla.
Seuraavat synteesin vaiheet yhdisteen 9 reaktiokaavassa II muuntamiseksi kaavan I mukaisiksi ovat samat kuin edellå reaktiokaavan I yhteydesså selitetyt vaiheet ja olosuhteet.
12
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintoå, ei rajoittaa sen alaa.
Esimerkki 1 2.5- dikloori-2.5-dimetyvliheksaani
Kloorivetykaasua puhallettiin suspensioon, jossa oli 48 g (0,33 moolia) 2,5-dimetyyli-2,5-heksaanidiolia 600 ml:ssa vå-kevåå kloorivetyå, kunnes liuos oli kyllåstynyt. Saatu ki-teinen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin useaan kertaan vedellå ja kuivattiin tyhjiåsså, jolloin saatiin ot-sikossa mainittu yhdiste kiteisenå valkoisena kiinteånå ai-neena. PMR (CDC13): δ 1,60 (12H, s), 1,94 (4H, s).
Esimerkki 2 1.1.4.4- tetrametwli-1.2.3.4-tetrahvdronaftaleeni Voimakkaasti sekoitettu liuos, jossa oli 100 g (0,55 moolia) 2.5- dikloori-2,5-dimetyyliheksaania 300 ml:ssa bentseeniå, jååhdytettiin jååhauteessa ja kåsiteltiin 45 g:lla (0,34 moo-lilla) vedetontå aluminiumkloridia pieninå erinå. Tåtå seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 3 tuntia, palautusjååhdytettiin l tunnin ajan, jååhdytettiin ja kaadettiin jåån ja kloo-rivedyn seokseen. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesi-kerros uutettiin eetterillå. Orgaaniset uutokset yhdistet-tiin, pestiin vedellå, kyllåstetyllå Na2C03-liuoksella ja kyl-låstetyllå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) .
Kun liuotin oli poistettu, jåånnds jakotislattiin (78°C, 0,8 mm), jolloin saatiin kysymyksesså oleva yhdiste vårittåmånå nesteenå. PMR (CDC13): δ 1,3 (12H, s), 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m), 7,5 (2H, m).
Esimerkki 3 1.1.4.4- tetrametyyli-1.2.3.4-tetrahydro-6-asetwlinaftaleeni Suspensiota, jossa oli 3,45 g (25,9 millimoolia) aluminiumkloridia 15 ml:ssa metyleenikloridia, jååhdytettiin argonil-makehåsså jåå/suolahauteessa ja kåsiteltiin sekoittaen seok-sella, joka sisålsi 4 g (21,2 millimoolia) 1,1,4,4,-tetrametyyli-1, 2 , 3 , 4- tetrahydronaftaleenia (esimerkistå 2) ja 1,94 g li 90864 13 (24,7 millimoolia) asetyylikloridia tiputussuppilon kautta 0,5 tunnin ajan. Sitten jååhdytyshaude poistettiin, seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlåmpotilassa ja reaktio saitimu-tettiin jåållå. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesi-pitoinen kerros uutettiin 2 x 50 ml :11a metyleenikloridia.
Orgaaniset uutokset yhdistettiin ja pestiin vedellå, kyllås-tetyllå NaHC03-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjiosså ja jåånnos tislattiin Kugelrohr-laitteella (90°C; 0,45 mm), jolloin saatiin kysymyksesså oleva tuote vå-rittomånå oljynå. PMR (CDC13) : δ 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,72 (4H, S), 2,60 (3H, s), 7,41 (IH, d, J ~ 8,8, Hz), 7,71 (IH, dd, J ~ 8,8, 2,6 Hz), 7,96 (IH, d, J ~ 2,6 Hz).
Esimerkki 4 1.1.4.4 -tetrametyyli- 6 -etynyyli-1.2.3.4 -tetrahydronaftaleeni Sekoitettuun liuokseen, joka sisålsi 1,1572 g (11,4359 millimoolia) di-isopropyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, argonympåristdsså -78°C:ssa lisåttiin tipoittain in-jektioruiskulla 7,2 ml 1,6M (11,52 millimoolia) n-butyylili-tiumia heksaanissa·. Tåtå seosta sekoitettiin -78°C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten sitå kåsiteltiin tipoittain liuoksella, joka sisålsi 2,635 g (11,4391 millimoolia) 1,1,4,4-tetrametyyli- 1, 2 , 3 , 4- tetrahydro- 6-asetyylinaf taleenia 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu -78°C:ssa 1 tunnin ajan, sitå kåsiteltiin 1,97 g:11a (11,4175 millimoo-lilla) dietyylikloorifosfaattia. Jååhdytyshaude poistettiin tåmån jålkeen ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpdtilassa 3,5 tuntia. Sitten seos siirrettiin kaksipåistå neulaa kåyttåen litiumdi-isopropylamidiliuokseen [valmistettu kåyttåen 2,31 g (22,8322 millimoolia) di-isopropyyliamiinia ja 14,5 ml 1,6M (23,2 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa] 60 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania -78°C:ssa. Sekoittaminen aloitet-tiin huoneenlåmpotilassa ja sitå jatkettiin 20 tuntia. Reak-tio sammutettiin sitten 50 ml:11a vettå ja hapotettiin 25 ml:11a 3N kloorivetyå. Reaktiotuote otettiin talteen uutta-malla 5 x 50 ml:11a pentaania. Orgaaniset uutokset yhdistettiin ja pestiin 3N kloorivedyllå, vedellå, kyllåstetyllå 14
NaHC03-liuoksella ja kyllåstetyllå NaCl-liuoksella ja kuivat-tiin sitten (MgS04) . Sitten liuotin poistettiin ja jåånnos puhdistettiin liekkikromatografialla (silika, 5 % etyyliase-taatti heksaanissa), minkå jålkeen se tislattiin Kugelrohr-laitteella (60°C, 0,2 mm), jolloin saatiin kysymyksesså oleva yhdiste vårittomånå 61jynå. PMR (CDC13): δ 1,25 (6H, s), 1,27 (6H, s), 1,66 (4H, S), 2,98 (IH, s), 7,24 (2H, s), 7,46 (IH, s) .
Esimerkki 5 1.1.4.4.6- pentametwli-1.2.3.4 -tetrahydronaftaleeni Jååhdytettyyn (0°C) seokseen, joka sisålsi 40 g (0,4341 moo-lia) tolueenia ja 25 g (0,195 moolia) 2,2,5,5-tetrametyyli-tetrahydrofuraania, lisåttiin pieninå erinå sekoittaen 26,6 g (0,2 moolia) vedetontå 'aluminiumkloridia. Jååhdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 20 tuntia ja sitten kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Reak-tioseos jååhdytettiin huoneenlåmpdtilaan ja sammutettiin sitten lisååmållå seos, joka sisålsi jååtå ja 100 ml 3N kloori-vetyliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin 3 x 75 ml:11a eetteriå. Orgaaniset uutokset yhdistettiin ja pestiin 3N kloorivetyliuoksella, kyllåstetyllå NaHC03-liuoksella ja kyllåstetyllå NaCl-liuoksella ja kui-vattiin (MgS04) . Sitten liuotin poistettiin tyhjiosså ja jåånnds jakotislattiin, jolloin saatiin kysymyksesså oleva yhdiste vårittomånå oljynå. PMR (CDC13) : δ 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, S), 2,33 (3H, s), 6,98 (IH, d, J ~ 7 Hz), 7,14 (IH, s), 7,23 (IH, d, J ~ 7 Hz).
Esimerkki 6 1.1.4.4.7- pentametyvli-6-asetvyli-l.2.3.4-tetrahydronaftaleeni
Suspensioon, jossa oli 13,72 g (102,9 millimoolia) aluminiumkloridia 40 ml:ssa dikloorietaania, jota jååhdytettiin jåå-asetonihauteessa argonilmakehåsså, lisåttiin sekoittaen 1 tunnin kuluessa liuos, jossa oli 17,11 g (84,56 millimoolia) 1,1,4,4,6-pentarnetyyli-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia (es imer-kistå 5) 10 ml:ssa dikloorietaania. Jååhdytyshaude poistet- I! 90864 15 tiin ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 3 tuntia ja sitten se kaadettiin jåålle. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin 3 x 75 ml :11a metyleeniklori-dia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin useita kertoja vedellå, sitten kyllåstyneellå NaHC03-liuoksella ja kyllåstyneellå NaCl-liuoksella ja sitten kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjiåsså ja jåånnos tislattiin Kugel-rohr-laitteella (70°C, 0,15 mm), jolloin saatiin kysymyksesså oleva yhdiste alhaisen sulamispisteen omaavana keltaisena kiinteånå aineena. PMR (CDC13) : δ 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,51 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,16 (IH, s), 7,69 (IH, s) .
Esimerkki 7 1.1.4.4.7-pentametyyli-6-etvnyyli-l,2.3.4-tetrahydronaftalee-ni
Sekoitettuun liuokseen, joka sisålsi 794,2 mg (7,8486 milli-moolia) di-isopropyyliamiinia 7 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania argonilmakehåsså -78°C:ssa, lisåttiin tipoittain 4,9 ml 1,6M (7,84 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa.
Tåtå liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 1,25 tuntia ja sitten sitå kåsiteltiin kaksipåisellå neulalla liuoksella, joka sisålsi 1,9 g (7,7749 millimoolia) 1,1,4,4,7-pentametyyli -6-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia 4 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu -78°C:ssa 1 tunnin ajan, sitå kåsiteltiin 1,3134 g:lla (7,6117 millimoolilla) dietyylikloorifosfaattia. Jååhdytyshaude poistettiin tåmån jålkeen ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpåtilassa 3 tuntia. Sitten tåmå materiaali siirrettiin kåyttåen kaksipåistå neu-laa liuokseen, joka sisålsi litiumdi-isopropyyliamidia [val-mistettiin kuten edellå kåyttåen 1,5884 g (15,6972 millimoolia) di-isopropyyliamiinia ja 10 ml 1,6M (16 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa] 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania -78°C:ssa. Jååhdytyshaude poistettiin sitten ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpåtilassa 15 tuntia, sitten se sammu-tettiin 50 ml :11a vettå ja hapotettiin pH-arvoon l 3N vety-kloridilla. Seos uutettiin 3 x 75 ml:11a petrolieetteriå ja orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin kyllåstyneellå NaH- 16 COj-liuoksella ja kyllåstyneellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tåmån jålkeen tyhjiosså ja jåån-nos puhdistettiin liekkikromatografialla (silika; 3 % etyy-liasetaatti heksaanissa), minkå jålkeen se tislattiin Kugel-rohr-laiteella (50°C, 0,05 mm), jolloin saatiin kysymyksesså oleva yhdiste vårittomånå dljynå. PMR (CDC13) : δ 1,28 (12H, S), 1,67 (4H, S), 1,42 (3H, s), 3,20 (IH, s), 7,15 (IH, s), 7,44 (IH, s) .
Esimerkki 8
EtYyli-6-kloorinikotinoaatti
Seosta, joka sisålsi 15,75 g (0,1 moolia) 6-kloorinikotiini-happoa, 6,9 g (0,15 moolia) etanolia, 22,7 g (0,11 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiå ja 3,7 g (0,03 moolia) dimetyy-liaminopyridiiniå 200 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Seoksen annettiin jååhtyå, liuotin poistettiin tyhjiosså ja jåånnokselle suoritettiin liekkikromat ografiapuhdistus, jolloin saatiin kysymyksesså oleva yhdiste alhaisessa låmpotilassa sulavana valkoisena kiinteånå aineena. PMR (CDC13) : δ 1,44 (3H, t, J ~ 6,2 Hz), 4,44 (2H, q, . J ~ 6,2 Hz), 7,44 (IH, d, J ~ 8,1 Hz), 8,27 (IH, dd, J ~ 8,1 Hz, 3 Hz), 9,02 (IH, d, J ~ 3 Hz).
Esimerkki 9
Etvyli - 6 - Γ2- (5,5,8.8- tetrametwli-5.6.7.8-tetrahvd-ronaft-2-yyli)etvnvylilnikotinoaatti
Reaktioastiat, joita tåsså menettelytavassa kåytettiin, liek-kikuivattiin tyhjiosså ja kaikki toimenpiteet suoritettiin hapettomassa argonilmakehåsså tai typpi-ilmakehåsså. Liuok-seen, joka sisålsi 417,6 mg (1,9667 millimoolia) 1,1,4,4-tet-rametyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-etynyylinaftaleenia 3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) 0°C:ssa, lisåttiin tipoittain 1,3 ml 1,6M (2,32 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Tåtå seosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia ja huoneenlåm-potilassa 15 minuuttia, jååhdytettiin takaisin 0°C:een ja kåsiteltiin sitten kaksipåistå neulaa kåyttåen liuoksella, jossa oli 290 mg (2,1279 millimoolia) sulaa sinkkikloridia 4 ml:ssa kuivaa THF:a. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 45 minuuttia
II
90864 17 ja huoneenlåmpdtilassa 15 minuuttia. Liuos, joka sisålsi 361,1 mg (1,9455 millimoolia) etyyli-6-kloorinikotinoaattia 4 ml:ssa kuivaa THF:a, siirrettiin kaksipåistå neulaa kåyttåen suspensioon, jossa oli 420 mg (0,3635 millimoolia) tetrakis-trifenyylifosfiinipalladiumia 4 mlrssa kuivaa THF:a, saatua seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 15 minuuttia ja sit-ten se kåsiteltiin kaksipåistå neulaa kåyttåen edellå valmis-tetulla alkynyylisinkkiliuoksella. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneenlåmpdtilassa 70 tuntia ja se sammutettiin sit-ten jåållå ja 30 ml:lla 3N HCl:a. Saatu seos uutettiin 3 x 50 ml:11a eetteriå, eetteriuutokset yhdistettiin ja pestiin pe-råjålkeen kyllåstetyllå NaHC03-liuoksella ja kyllåstetyllå NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten (MgS04) . Eetteriliuos suodatettiin ja våkevoitiin tyhjiosså. Saatu raakatuote puh-distettiin liekkikromat'ografialla (silika, 10 % etyyliase-taatti heksaanissa), minkå jålkeen se uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin kysy-myksesså oleva yhdiste vaalean kermankeltaisena kiinteånå aineena.
PMR (CDC13) : δ 1,28 (6H, s) , 1,30 (6H, s), 1,43 (3H, t, J 7,1
Hz), 1,69 (4H, s), 4,42 (2H, q, J 7,1 Hz), 7,31 (IH, d, J 8,3
Hz), 7,38 (IH, d, J 8,3 Hz), 7,59 (IH, d, J 8,3 Hz), 7,60 (IH, s), 8,28 (IH, dd, J 8,3 Hz, 2,5 Hz), 9,20 (IH, d, J 2,5 Hz) .
Esimerkki 10 6-Γ2-((5,5,8.8 -tetrametyyli-5.6.7.8-tetrahydronaft-2-yyli) etynyylilnikotiinihappo
Absoluuttisesta etanolista poistettiin kaasu saattamalla se tyhjioon, samalla kun siihen puhallettiin typpeå. Liuos, joka sisålsi 188 mg (0,5201 millimoolia) etyyli-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli-]nikotinoaattia 2 ml:ssa absoluuttista etanolia, kåsiteltiin 800 ml :11a 1,65M (1,32 millimoolilla) kaliumhydroksidia eta-nolissa ja vedesså. Seosta sekoitettiin sitten huoneenlåmpd-tilassa 18 tuntia ja sitten liuotin poistettiin tyhjiosså. Jåånnos liuotettiin veteen ja uutettiin 50 ml:11a eetteriå, 18 joka heitettiin pois. Vesikerros hapotettiin jååetikkahapolla ja uutettiin 4 x 50 ml:11a eetteriå. Eetteriuutokset yhdis-tettiin, pestiin vedellå, kyllåstetyllå NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjidsså, jol-loin saatiin kysymyksesså oleva yhdiste vaaleankeltaisena kiinteånå aineena.
PMR (CDC13) : δ 1,31 (12H, s) , 1,71 (4H, s) , 7,34 (IH, d, J ~ 7,8 Hz), 7,40 (IH, d, J ~ 7,8 Hz), 7,62 (IH, s), 8,39 (IH, dd, J ~ 7,3 Hz, 2,1 Hz), 9,33 (IH, d, J ~ 2,1 Hz).
. Esimerkki 11 2 - Γ2 - (5.5.8.8-tetrametwli-5.6.7.8-tetrahydronaf t-2-wli) etv-nyylil- 5-hydroksimetyvlipvridiini
Kolmikaulakolviin, jonka tilavuus on 250 ml, asennetaan se-koitin, tiputussuppilo, typen syottdputki ja låmpomittari. Kolviin pannaan liuos, jossa on 379,5 mg (10 millimoolia) li-tiumaluminiumhydridiå 30 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriå.
Liuos jååhdytetåån -65°C:een typpi-ilmakehåsså ja liuos, joka sisåltåå 3,6148 g (10 millimoolia) etyyli-6-[2-((5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]nikotinoaat-tia 15 ml:ssa kuivaa eetteriå, lisåtåån tipoittain sellaisel-la nopeudella, ettå låmpotila ei nouse yli -60°C. Seosta se-koitetaan -30°C:ssa 1 tunnin ajan ja ylimååråhydridi tuhotaån sitten lisååmållå 300 mg (3,4 millimoolia) etyyliasetaattia. Sitten reaktioseos hydrolysoidaan lisååmållå 3 ml kyllåstet-tyå ammoniumkloridiliuosta ja låmpotilan annetaan kohota huo-neenlåmpdtilaan. Sitten seos suodatetaan ja jåånnos peståån eetterillå. Eetterikerros peståån sitten kyllåstetyllå nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan (MgS04) ja våkevåidåån sitten tyhjidsså. Jåånnos puhdistetaan sitten kromatografialla, min-kå jålkeen se kiteytetåån uudelleen, jolloin saadaan kysymyksesså oleva yhdiste.
ti 90864 19
Esimerkki 12 2- Γ2- (5.5.8.8-tetrametvyli-5.6.7.8-tetrahydronaft-2-wli) etv-nyylil -5-asetoksimetwlipyridiini
Liuosta, joka sisåltåå 3,195 g (10 millimoolia) 2-(2-(5,5,-8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]-5-hydroksimetyylipyridiiniå, 600 mg (10 millimoolia) jååetikka-happoa, 2,06 g (10 millimoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiå ja 460 mg (3,765 millimoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniå 150 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlåmpdtilassa 48 tuntia. Sitten reaktioseos suodatetaan ja jåånnås peståån 50 ml:11a metyleenikloridia. Suodos våkevoidåån sitten tyhjiåsså ja jåånnos puhdistetaan kromatografialla, minkå jålkeen se kiteytetåån uudelleen, jolloin saadaan kysymyksesså oleva yhdiste.
Esimerkki 13 2- Γ2- (5.5.8.8-tetrametwli-5.6.7.8-tetrahydronaft-2-wli)etv-nyyli1 -pyridi ini-5 -karboksaldehydi
Liuos, jossa on 1,396 g (11 millimoolia) vastatislattua oksa-lyylikloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia, pannaan 4-kaula-kolviin, joka on varustettu sekoittimella, låmpomittarilla ja kahdella paineentasaustiputussuppilolla, joissa on kuivaus-putket. Liuos jååhdytetåån -60°C:een ja kåsitellåån sitten tipoittain liuoksella, jossa on 1,875 g (24 millimoolia) di-metyylisulfoksidia (tislattu kalsiumhydridistå) 5 mlrssa metyleenikloridia, viiden minuutin ajan. Sitten reaktioseosta sekoitetaan -60°C:ssa vielå 10 minuuttia. Liuos, jossa on 3,195 g (10 millimoolia) 2-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydronaf t- 2 -yyli)etynyy1i]- 5 -hydroks imetyylipyridi iniå 10 mlrssa metyleenikloridia, lisåtåån sitten reaktioseokseen 5 minuutin kuluessa. Seosta sekoitetaan vielå 15 minuuttia ja sitten se kåsitellåån 5,06 g:lla (50 millimoolilla) trietyy-liamiinia. Jååhdytyshaude poistetaan tåmån jålkeen ja seoksen annetaan låmmetå huoneenlåmpotilaan. Sitten seokseen lisåtåån 30 ml vettå ja sekoittamista jatketaan vielå 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotetaan sitten ja vesipitoinen kerros uu-tetaan 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yh- 20 distetåån sitten ja peståån peråjålkeen laimealla HCltlla, vedellå ja laimealla Na2C03-liuoksella ja kuivataan sitten (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja våkevdidåån tyhjidsså ja jåånnds puhdistetaan kromatografialla, minkå jålkeen se ki-teytetåån uudelleen, jolloin saadaan kysymyksesså oleva yh-diste.
Esimerkki 14 2- [2- (5.5.8.8-tetrametyyli-5.6.7.8-tetrahvdronaft-2-wli) ety-nyylil - 5- (1-hydroksipropwli) pvridiini 4 ml 3M (12 millimoolia) etyylimagnesiumliuosta eetterisså pannaan 3-kaulakolviin, joka on varustettu sekoittimella, pa-lautusjååhdyttimellå, joka on suojattu kuivausputkella, ja paineentasaustiputussuppilolla, joka on suojattu' kuivausputkella. Kolvi jååhdytetåån jååhauteessa ja liuos, jossa on 3,174 g (10 millimoolia) 2-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2 -yyli)etynyyli]-pyridiini- 5-karboksaldehydiå 10 ml:ssa kuivaa eetteriå, lisåtåån hitaasti voimakkaasti se-koittaen. Sitten jååhdytyshaude poistetaan ja seosta kuumen-netaan refluksoiden 3 tuntia. Sitten seos jååhdytetåån jåå-suolahauteessa ja 5 ml kyllåstettyå ammoniumkloridiliuosta lisåtåån. Seosta sekoitetaan vielå 1 tunnin ajan ja sitten se suodatetaan ja jåånnds peståån kahdella 10 ml:n erållå eetteriå. Sitten eetteriliuos erotetaan, kuivataan (MgS04) ja eet-teri poistetaan tyhjiosså. Jåånnos puhdistetaan sitten kroma-tografialla, minkå jålkeen se kiteytetåån uudelleen, jolloin saadaan kysymyksesså oleva yhdiste.
Esimerkki 15 2- Γ2- (5 5.8,8- tetrametwli- 5.6.7,8- tetrahvdronaf t-2 -yyli) ety-nyylil -S-dimetoksimetwlipyridiini
Pydreåpohjaiseen kolviin asennetaan Dean-Stark-laite palau-tusjååhdyttimen, joka on suojattu kuivausputkella, alapuolel-le. Seos, jossa on 3,174 g (12 millimoolia)2-[2-(5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]-pyridiini -5 -karboksaldehydiå, 4,80 mg (15 millimoolia) vedetdntå metanolia, 2 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 10 ml vedetdntå bentseeniå, pannaan kolviin ja seosta kuumennetaan ti 90864 21 refluksoiden typpi-ilmakehåsså, kunnes låhes teoreettinen måårå vettå on kerååntynyt Dean-Stark-loukkuun. Reaktioseos jååhdytetåån sitten huoneenlåmpStilaan ja peståån peråjålkeen 5 ml:11a 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja kahdella 5 ml:n erållå vettå ja kuivataan sitten (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjidsså. Jåånnos puhdis-tetaan kromatografialla ja kiteytetåån uudelleen, jolloin saadaan kysymyksesså oleva yhdiste.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2543487 | 1987-03-13 | ||
| US07/025,434 US5149705A (en) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881180A0 FI881180A0 (fi) | 1988-03-11 |
| FI881180A FI881180A (fi) | 1988-09-14 |
| FI90864B FI90864B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90864C true FI90864C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=21826047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881180A FI90864C (fi) | 1987-03-13 | 1988-03-11 | Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5149705A (fi) |
| EP (1) | EP0284261B1 (fi) |
| JP (1) | JP2560071B2 (fi) |
| KR (1) | KR960014999B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025612C (fi) |
| AT (1) | ATE99680T1 (fi) |
| AU (1) | AU610567B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311757C (fi) |
| DE (1) | DE3886796T2 (fi) |
| DK (1) | DK167116B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061640T3 (fi) |
| FI (1) | FI90864C (fi) |
| HU (1) | HU200327B (fi) |
| IE (1) | IE65549B1 (fi) |
| IL (1) | IL85657A (fi) |
| MY (1) | MY103209A (fi) |
| NO (1) | NO174254C (fi) |
| NZ (1) | NZ223810A (fi) |
| PH (1) | PH24903A (fi) |
| PT (1) | PT86966B (fi) |
| ZA (1) | ZA881173B (fi) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5084204A (en) * | 1987-11-11 | 1992-01-28 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Naphthylacetylenes |
| US5196532A (en) * | 1989-02-08 | 1993-03-23 | Basf Aktiengesellschaft | Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom |
| DE3903993A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | Basf Ag | Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5013744B1 (en) * | 1989-12-29 | 1994-09-20 | Allegran Inc | Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| EP0617020A1 (en) * | 1992-04-02 | 1994-09-28 | Shudo, Koichi, Prof. Dr. | Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| US5962731A (en) * | 1992-04-22 | 1999-10-05 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| WO1993021146A1 (en) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| EP0800517A1 (en) * | 1994-12-29 | 1997-10-15 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US20030219832A1 (en) * | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6252090B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-06-26 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6740676B2 (en) | 2002-03-19 | 2004-05-25 | Allergan, Inc. | 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity |
| ITMI20050357A1 (it) | 2005-03-08 | 2006-09-09 | Solmag S P A | Procedimento di preparazione del tazarotene |
| WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| WO2008009079A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| EP3722297A1 (en) | 2015-03-04 | 2020-10-14 | Gilead Sciences, Inc. | Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds |
| BR112018015888B1 (pt) * | 2016-02-03 | 2021-11-09 | Galderma Research & Development | Compostos bi-aromáticos de propinil, composições cosméticas e farmacêuticas contendo tais compostos, e seus usos |
| CN107176945B (zh) * | 2016-03-11 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
| EP3507288B1 (en) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| PL3507276T3 (pl) | 2016-09-02 | 2022-02-21 | Gilead Sciences, Inc. | Związki modulatory receptorów toll-podobnych |
| GB201903242D0 (en) * | 2019-03-11 | 2019-04-24 | Univ Durham | Synthetic retinoids for use in rar activation |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA779885A (en) * | 1968-03-05 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco | Pharmacologically active n,n-disubstituted 1-aryl-3-amino-propines and process for the preparation thereof | |
| US3870726A (en) * | 1970-09-09 | 1975-03-11 | Bayer Ag | Derivatives of 3-azolylpropyne and processes for their preparation and use |
| FR2337551A1 (fr) * | 1976-01-12 | 1977-08-05 | Lipha | Nouveaux acides carboxyliques derives de l'indane |
| US4085091A (en) * | 1976-12-16 | 1978-04-18 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds |
| DE3338846A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo | Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben |
| EP0111695A3 (de) * | 1982-11-19 | 1985-08-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridazinderivate |
| EP0130795B1 (en) * | 1983-07-05 | 1988-11-23 | Pfizer Inc. | Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage |
| JPS60222445A (ja) * | 1984-04-19 | 1985-11-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | フタル酸化合物 |
| LU85544A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
| DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| IL80270A0 (en) * | 1985-10-11 | 1987-01-30 | Cird | Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS62106061A (ja) * | 1985-11-01 | 1987-05-16 | Dainippon Ink & Chem Inc | 光学活性な安息香酸エステル誘導体 |
| LU86351A1 (fr) * | 1986-03-12 | 1987-11-11 | Oreal | Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| ZW10287A1 (en) * | 1986-07-15 | 1988-01-13 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US4739098A (en) * | 1986-09-22 | 1988-04-19 | Allergan, Inc. | Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives |
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
| US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5089509A (en) * | 1988-09-15 | 1992-02-18 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| CA1305480C (en) * | 1987-03-20 | 1992-07-21 | Roshantha A.S. Chandraratna | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US4810804A (en) * | 1987-03-26 | 1989-03-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
| DE3710069A1 (de) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Merck Patent Gmbh | Ethinderivate |
| GB2208860B (en) * | 1987-08-20 | 1991-10-09 | Ici Plc | Pyrimidine derivatives |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| US5015658A (en) * | 1988-06-29 | 1991-05-14 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
| US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
| JPH0222114A (ja) * | 1988-07-11 | 1990-01-25 | Daikin Ind Ltd | フッ化炭素の精製法 |
| US5100909A (en) * | 1988-07-25 | 1992-03-31 | The Upjohn Company | Acetylenic imidazoles having central nervous system activity |
| DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| US5137905A (en) * | 1988-10-27 | 1992-08-11 | The Upjohn Company | Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| GB8903650D0 (en) * | 1989-02-17 | 1989-04-05 | Ici Plc | Pyrimidine compounds |
| US4992468A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-12 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| US5068252A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-26 | Allergan, Inc. | Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| CA2065417C (en) * | 1989-08-08 | 1996-07-02 | Yasurou Nakamura | Heat-adhesive paper sheet |
| US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
| US4980369A (en) * | 1989-09-19 | 1990-12-25 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity |
| US5023341A (en) * | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US5045551A (en) * | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5013744B1 (en) * | 1989-12-29 | 1994-09-20 | Allegran Inc | Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| GB2263277A (en) * | 1992-01-14 | 1993-07-21 | Merck Patent Gmbh | Liquid crystalline phenylpyrazine ethines. |
| US5248221A (en) * | 1992-10-22 | 1993-09-28 | Rohm And Haas Company | Antifouling coating composition comprising lactone compounds, method for protecting aquatic structures, and articles protected against fouling organisms |
-
1987
- 1987-03-13 US US07/025,434 patent/US5149705A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-16 MY MYPI88000160A patent/MY103209A/en unknown
- 1988-02-19 ZA ZA881173A patent/ZA881173B/xx unknown
- 1988-02-22 PH PH36538A patent/PH24903A/en unknown
- 1988-02-24 CA CA000559663A patent/CA1311757C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-07 IL IL85657A patent/IL85657A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 NZ NZ223810A patent/NZ223810A/xx unknown
- 1988-03-10 DK DK130988A patent/DK167116B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 PT PT86966A patent/PT86966B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 EP EP88302181A patent/EP0284261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 NO NO881088A patent/NO174254C/no unknown
- 1988-03-11 IE IE71988A patent/IE65549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 KR KR1019880002535A patent/KR960014999B1/ko active IP Right Grant
- 1988-03-11 ES ES88302181T patent/ES2061640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 DE DE3886796T patent/DE3886796T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 AU AU13030/88A patent/AU610567B2/en not_active Ceased
- 1988-03-11 HU HU881193A patent/HU200327B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 AT AT88302181T patent/ATE99680T1/de active
- 1988-03-11 CN CN88101234A patent/CN1025612C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 FI FI881180A patent/FI90864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 JP JP63060155A patent/JP2560071B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-29 US US08/084,843 patent/US5354776A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-18 US US08/276,385 patent/US5466690A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90864C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI90766B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP2859551B2 (ja) | レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物 | |
| EP0419131B1 (en) | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity | |
| EP0290130B1 (en) | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid like activity | |
| EP0405028B1 (en) | Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity | |
| US5677323A (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4, -tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity | |
| JP3499553B2 (ja) | レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物 | |
| EP0419130B1 (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and A 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4- tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity | |
| EP0265069B1 (en) | Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives | |
| US5175185A (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity | |
| EP0436398B1 (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity | |
| JPH09508104A (ja) | フェニルまたはヘテロアリール基と、２−オキソクロマニル、２−オキソチオクロマニルまたは２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基とでジ置換された、レチノイド様活性を有するアセチレン | |
| EP0825986A1 (en) | Quinolyl-ethynyl derivatives having retinoid-like activity | |
| PT99188A (pt) | Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo cromanilo, tiocromanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo 2-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5246962A (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALLERGAN, INC. |