FI90864B - Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

90864

Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronafta -leenijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää sellaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on retinoidin tapainen vaikutus. Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on etynyylipyridiinirengasosa ja toinen osa, joka on tetrahydronaftaleeniryhmä.

Karboksyy1ihappojohdannaisia, joita voidaan käyttää rustojen rappeutumisen estämiseen, ja joilla on yleinen 4-[2-(4,4-di-metyyli-6-X)-2-metyylivinyyli]bentsoehapon kaava, jossa X tarkoittaa tetrahydrokinolinyyliä, kromanyyliä tai tiokroma-nyyliä, tunnetaan EP-patenttihakemuksesta 0 133 795. Katso myös EP-patenttihakemusta 176 034 A, josta tunnetaan tetrahydronaf taleeniyhdisteitä, joissa on etynyylibentsoehapporyh-mä.

Tämä keksintö koskee menetelmää sellaisen terapeuttisesti käytettävän tetrahydronaftaleenijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava ¢0:— jossa R on vety tai alempi alkyyli, A on pyridyyli ja B on -COOH tai sen alempialkyyliesteri, 1-hydroksialempialkyyli, alempialkyylikarbonyylioksimetyyli, -CHO tai dialempialkok-simetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi .

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihosairauksien, Darierin taudin, psoriasiksen, iktyoosin, ekseemien, atoop-pisten ihottumien ja epiteelisyövän hoitoon. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää myös nivelsairauksien ja muiden immunologisten häiriöiden (esim. lupus erythematosuksen) hoitoon, haavojen paranemisen edistämiseen ja silmien kuivumissyndroo- man hoitoon ja auringon aiheuttamien ihovaurioiden torjumi seen.

2

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai jonkin samankaltaisen kompleksiyhdisteen ollessa läsnä ήθΤ" “ il R m joissa kaavoissa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, X on halogeeni, edullisesti jodi, ja B on karboksyylihapon alem-pialkyyliesteriryhmä, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: i) karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmä muutetaan karboksyylihapporyhmäksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ii) karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmä pelkistetään hydroksimetyyliryhmäksi iii) hydroksimetyyliryhmä muutetaan alempialkyylikarbo-nyy1i oks ime tyyli ryhmäks i iv) hydroksimetyyliryhmä hapetetaan aidehydiryhmäksi v) aldehydiryhmä muutetaan dialempialkoksimetyyliryh-mäksi vi) aldehydiryhmä muutetaan 1-hydroksialempialkyyliryh-mäksi.

Tässä ja muualla tässä keksinnössä alemmilla alkyyleillä tarkoitetaan sellaisia, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia.

Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan valmistaa kaavan I mukaisesta yhdisteestä, joka sisältää karboksyylihappo-ryhmän. Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voi olla mikä tahansa suola, joka säilyttää kantayhdisteen aktiivisuuden ja 3 90864 jolla ei ole mitään vahingollista tai vastakkaista vaikutusta henkilöön, jolle sitä annetaan, eikä yhteyteen, jossa sitä annetaan.

Tällainen suola voidaan johtaa mistä tahansa orgaanisesta haposta tai emäksestä. Suola voi olla jokin yksi- tai moniarvoinen ioni. Happofunktion yhteydessä erityisen edullisia ovat epäorgaaniset natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesium-ionit. Orgaanisia amiinisuoloja voidaan valmistaa amiineilla, erityisesti ammoniumsuoloja, kuten mono-, di- ja trialkyy-liamiineilla tai etanoliamiineilla. Suoloja voidaan valmistaa myös kofeiini-, trometamiini- ja senkaltaisilla molekyyleillä. Silloin kun vetyatomi ei ole tarpeeksi emäksinen, jotta voitaisiin muodostaa happoadditiosuoloja, niitä voidaan muodostaa käyttämällä mitä tahansa epäorgaanista tai orgaanista happoa tai alkylointiainetta, kuten metyylijodidia. Hyväksi todettuja happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon, kanssa. Mitä tahansa monista yksinkertaisista orgaanisista hapoista, jotka sisältävät yhden, kaksi tai kolme karboksyyliryhmää, voidaan käyttää happoaddi-tiosuolojen valmistukseen.

Tämän keksinnön mukaisia hyväksi todettuja yhdisteitä ovat ne, joissa etynyyliryhmä ja B-ryhmä ovat kiinnittyneet pyri-diinirenkaan 2- ja vastaavasti 5-asemaan (6- ja 3-asemat ni-kotiinihapponimistössä vastaavat 2- ja 5-asemia pyridiinini-mistössä); ja B on -COOH tai sen alkalimetallisuola tai orgaaninen amiinisuola tai alempialkyyliesteri, tai -CH2OH tai sen alempialkyyliesteri eli alempialkyylikarbonyylioksi-metyyli. Vielä edullisempia yhdisteitä ovat: etyyli-6-[2-(5,5,0,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ronaft-2-yyli)etynyyli]nikotinoaatti, 6-[2-(3,5,5,8,8-pentametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yy-li)etynyyli]nikotinoaatti, 6-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli) etynyyli]nikotiinihappo ja 4 6-[2-(3,5,5,8,8-pentametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli) etynyyli]nikotiinihappo.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa systeemi -sesti tai ulkonaisesti, riippuen sellaisista seikoista kuten käsiteltävästä tilasta, tarpeesta paikkaspesifiseen hoitoon, lääkkeen antomäärästä ja senkaltaisista.

Ihosairauksien hoidossa on yleensä edullista antaa lääke paikallisesti, vaikka tietyissä tapauksissa, kuten vaikean kys-tisen aknen hoidossa, voidaan käyttää myös suun kautta antoa.

Mitä tahansa tavallista paikallisesti käytettävää valmistetta, kuten liuosta, suspensiota, geeliä, voidetta tai salvaa tai senkaltaista, voidaan käyttää. Tällaisten paikallisesti käytettävien valmisteiden valmistusta on kuvattu hyvin mainittuja farmaseuttisia valmisteita koskevassa kirjallisuudessa, esimerkiksi julkaisussa Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Paikallisesti käytettyinä näitä yhdisteitä voitaisiin myös antaa jauheena tai suihkeena, erityisesti aerosolimuo-dossa.

Muita lääkeaineita voidaan lisätä tällaisiin paikallisesti käytettäviin valmisteisiin sellaisia toissijaisia tarkoituksia varten, kuten ihon kuivuuden hoitamiseen, valolta suojaamiseen; samoin muiden ihosairauksien hoitoon, tulehdusten estämiseen, ärsytyksen, tulehtumisen ja senkaltaisten hillitsemiseen tarkoitettuja lääkeaineita.

Mikäli lääke on tarkoitettu annettavaksi systeemisesti, se voidaan valmistaa jauheeksi, pilleriksi, tabletiksi tai senkaltaiseksi tai siirapiksi tai uutteeksi suun kautta antoa varten. Laskimonsisäistä tai vatsakalvonsisäistä antoa varten yhdiste valmistetaan liuokseksi tai suspensioksi, joka voidaan antaa ruiskeena. Eräissä tapauksissa saattaa olla edullista valmistaa nämä yhdisteet peräpuikoiksi tai pitkän ajan

II

5 90864 kuluessa vapautuviksi valmisteiksi sijoitettaviksi ihon alle tai lihakseen annettavana ruiskeena annettavaksi.

Ihosairauksien tai minkä tahansa muiden tunnettujen tai todettavien indikaatioiden, joita voidaan käsitellä retinoeha-pon tapaisilla yhdisteillä, hoito suoritetaan antamalla terapeuttisesti vaikuttava annos yhtä tai useampaa tämän keksinnön mukaista yhdistettä. Terapeuttinen väkevyys on väkevyys, joka vaikuttaa kysymyksessä olevaa tilaa supistavasti tai hidastaa sen laajenemista. Tietyissä tapauksissa lääkettä voitaisiin mahdollisesti käyttää profylaktisesti estämään jonkin kysymyksessä olevan tilan esiintymistä. Annettu terapeuttinen väkevyys vaihtelee tilanteesta riippuen ja tietyissä tapauksissa se saattaa vaihdella riippuen hoidettavan tilan vakavuudesta ja potilaan alttiudesta hoitoon. Näin ollen annetun terapeuttisen väkevyyden määrittäminen tapahtuu parhaiten kulloinkin ajasta ja paikasta riippuen käytännön kokeilutulosten avulla. Kuitenkin oletetaan, että esimerkiksi aknen tai muiden senkaltaisten ihosairauksien hoidossa paikallisesti annettava valmiste, joka sisältää 0,01-0,5 milligrammaa millilitrassa valmistetta, muodostaa terapeuttisesti vaikuttavan väkevyyden. Jos lääke annetaan systeemisesti, 0,01-1 mg/kehon painokilo vuorokaudessa tuottaa useimmissa tapauksissa terapeuttisen tai profylaktisen tuloksen.

Näiden yhdisteiden retinoehapon tapainen vaikutus vahvistettiin retinoehappovaikutuksen klassisella mittausmenetelmällä, jossa mitattiin retinoehapon vaikutus ornitiinidekarboksylaa-siin. Alunperin retinoehapon ja solujen proliferaation välistä korrelaatiota tutkivat Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Tuossa julkaisussa sanotaan, että orni-tiinidekarboksylaasiaktiivisuus (ODC) lisääntyi polyamiinin biosynteesissä. Toisaalla on todettu, että lisäykset polyamiinin synteesissä voivat korreloida tai liittyä solujen proliferaatioon. Siten jos ODC-aktiivisuus voitaisiin estää, so-lun hyperproliferaatiota voitaisiin hillitä. Vaikka kaikki syyt ODC-aktiivisuuden lisääntymiseen ovat tuntemattomia, tiedetään, että 12-0-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti 6 (TPA) aiheuttaa ODC-aktiivisuutta. Retinoehappo estää tätä TPA:n aikaansaamaa ODC-aktiivisuuden lisääntymistä. Myös tämän keksinnön mukaiset yhdisteet estävät TPA:n aiheuttamaa ODC-aktiivisuutta, kuten on osoitettu kokeessa, jossa noudatettiin pääasiassa julkaisussa Cancer Res.: 1662-1670, 1975, mainittua menettelytapaa.

Tämän keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa useilla erilaisilla synteettisen kemian menetelmillä. Tämän keksinnön valaisemiseksi tässä tehdään yhteenveto joukosta vaiheita, joilla on todettu aikaansaatavan kaavan I mukaisia yhdisteitä, kun tätä synteesimallia noudatetaan sen hengen ja kirjaimen mukaisesti.

Synteettisen kemian ammattilainen ymmärtää ilman muuta, että tässä esitetyt olosuhteet ovat erityisesimerkkejä, jotka voidaan yleistää mihin tahansa kaavan I edustamaan yhdisteeseen tai kaikkiin niihin.

Kaavan I, jossa R-ryhmä fenyylirenkaassa on vety, mukaisia yhdisteitä valmistettiin seuraavasti:

Reaktiokaava I

o" f*'·»_ V" v1 yo.

12 3

Ccc— ¢0^00(^ •\

X-A-B

rVv·—

II

7 90864 Tässä A on pyridyyli, B on karboksyylihapon alempialkyylies-teri. X on Br, Cl tai I, mutta mieluiten Br tai I.

Kaavan I, jossa R on metyyli, mukaisia yhdisteitä valmistettiin reaktiokaavan II mukaisesti.

Reaktiokaava II

a · oCa-Oa^ 7 8 9 10 .

Oar;_^ i R tarkoittaa alempaa alkyyliä, A ja B tarkoittavat samaa kuin reaktiokaavassa I.

Seuraavassa esitetään yleiskuvaus kunkin edellisissä reaktio-kaavoissa mainitun yhdisteen valmistuksesta.

Reaktiokaavassa I etynyyli-tetrahydronaftaleeniosa valmistetaan seuraavasti. Kaavan I mukainen 2,5-dihydroksi-2,5-dime-tyyliheksaani muunnetaan vastaavaksi dikloridiksi käsittelemällä dihydroksiyhdiste kloorivetykaasulla. Reaktion annetaan tapahtua huoneenlämpötilassa tai suunnilleen siinä puhaltamalla kloorivetykaasua dihydroksiyhdisteen kloorivetyhappo-vesisuspension läpi, kunnes saadaan kyllästetty liuos. Dik-loridi saostuu liuoksesta kloorivetykaasulla kyllästymis-prosessin aikana. Kiteinen saostuma kerätään talteen ja pestään useaan kertaan vedellä ja kuivataan sitten esimerkiksi tyhj iössä.

θ

Yhdiste 3, tetrametyylitetrahydronaftaleeni, valmistetaan antamalla 2,5-dikloori-2,5-dimetyyliheksaaniyhdisteen reagoida bentseenin kanssa Friedel-Crafts-olosuhteissa. Esimerkiksi 2,5-dikloorimateriaali liuotetaan bentseeniin, joka on jäähdytetty lämpötilaan noin -10°C - 10°C. Lisätään 2,5-dikloori-materiaaliin nähden suunnilleen 50 % mooliylimäärä vedetöntä aluminiumkloridia. Kun vedetön aluminiumkloridi on lisätty, seosta sekoitetaan lämpötilassa noin 10-50°C, mieluiten huoneenlämpötilassa, 1-6 tuntia, mieluiten 3 tuntia. Sitten liuosta palautusjäähdytetään noin 30 minuutista 2 tuntiin, mutta mieluiten noin 1 tunnin ajan. Saatu liuos hapotetaan ja tuote otetaan talteen uuttamalla ja muilla tavoilla, kuten jakotislaamalla.

Kaavan 4 mukainen ketoni saadaan käsittelemällä tetrahyd-ronaftaleeni asetyylikloridilla aluminiumklöridin läsnäollessa. Aluminiumkloridin suspensio jossakin polaarisessa iner-tissä liuottimessa valmistetaan inertissä ilmakehässä ja alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi -10°C - 10°C. Inertti ilmakehä voi olla argon tai typpi, mieluiten argon. Reaktio suoritetaan sopivasti jossakin liuottimessa, kuten mety-leenikloridissa. Aluminiumkloridisuspensioon lisätään tetra-hydronaftaleeni ja asetyylikloridi tiputussuppilon tai jonkin senkaltaisen laitteen avulla. Asetyylikloridia käytetään noin 5 % mooliylimäärä ja aluminiumkloridia 10 % mooliylimäärä tetrahydronaftaleenimateriaaliin nähden. Reaktio suoritetaan sekoittaen (hämmentäen) 0,5-4 tunnin kuluessa lämpötilassa 10-50°C. Mieluiten reaktio suoritetaan noin 2 tunnin kuluessa huoneenlämpötilassa. Sitten reaktio sammutetaan vedellä ja/tai jäällä, tuote uutetaan ja puhdistetaan edelleen tislaamalla tai jollakin muulla sopivalla tavalla.

Kaavan 5 asetyleeniosa lisätään litiumdi-isopropylamidin tai jonkin samankaltaisen emäksen avulla alhaisessa lämpötilassa inertissä ilmakehässä. Reaktio suoritetaan jossakin eetteri-tyyppisessä liuottimessa, kuten dialkyylieetterissä tai jossakin syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, pyraanissa tai senkaltaisessa.

I! 9 90864

Tarkemmin sanottuna litiumdi-isopropyyliamidi valmistetaan in situ sekoittamalla di-isopropyyliamiini johonkin kuivaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, joka sitten jäähdytetään lämpötilaan -70°C - -50°C, inertissä ilmakehässä. Sitten lisätään ekvimolaarinen määrä jotakin alkyylilitiumyhdistet-tä, kuten n-butyylilitiumia, jossakin sopivassa liuottimessa ja alhaisessa lämpötilassa ja seosta sekoitetaan sopivan ajan, jotta litiumdi-isopropyyliamidi (LDA) pääsee muodostumaan. Kaavan 4 ketoni (vähintään 10 % mooliylimäärä) liuotetaan reaktioliuottimeen, liuos jäähdytetään LDA-seoksen lämpötilaan ja lisätään siihen. Lyhyen sekoittamisen jälkeen liuos käsitellään sitten jollakin dialkyylikloorifosfaatilla, mieluiten dietyylikloorifosfaatilla käyttäen noin 20 % moo-liylimäärää. Reaktioliuoksen annetaan vähitellen lämmetä huoneenlämpötilaan. Tämä liuos lisätään sitten toiseen litiumdi -isopropyyilamidiliuokseen, joka valmistetaan in situ käyttämällä kuivaa liuotinta inertissä ilmakehässä, mieluiten argonissa, alhaisessa lämpötilassa (esim. -78°C). Sen jälkeen reaktioseos lämmitetään taas huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan pitkän aikaa, mieluiten 10-20 tuntia, kaikkein mieluimmin noin 15 tuntia. Sitten liuos hapotetaan ja tuote otetaan talteen tavanomaisin menetelmin.

Kaavan 6 mukaiset yhdisteet valmistetaan olosuhteissa, joissa ei käytetä vettä eikä happea. Liuottimena voidaan käyttää jotakin kuivaa, eetterityyppistä liuotinta, kuten dialkyylieet-teriä tai jotakin syklistä eetteriä, kuten furaania tai py-raania, erityisesti tetrahydrofuraania. Ensin valmistetaan kaavan 5 mukainen liuos inertissä ilmakehässä, kuten argonissa tai typessä, ja sitten lisätään jokin voimakas emäs, kuten n-butyylilitium (noin 10 % mooliylimäärä). Tämä reaktio aloitetaan alhaisessa lämpötilassa, -10°C:n ja +10°C:n välillä, mieluiten noin 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan lyhyen aikaa, 30 minuutista 2 tuntiin, ja käsitellään sitten noin 10 % mooliylimäärällä sulaa sinkkikloridia reaktioliuottimeen liuotettuna. Tätä seosta sekoitetaan vielä 1-3 tuntia suunnilleen aloituslämpötilassa, sitten lämpötila nostetaan noin huoneenlämpötilaan 10-40 minuutissa.

10

Kaavan X-A-B mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa niiden vastaavista hapoista. Näitä lähtöainehappoja on saatavissa kemiallisten aineiden valmistajilta tai niitä voidaan valmistaa julkaistuja menetelmiä noudattaen. Hapot esteröidään palautus jäähdyttämällä happoa sopivassa alkoholiliuoksessa tionyy-likloridin läsnäollessa tai antamalla hapon reagoida alkoholin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin ja dimetyyliaminopy-ridiinin läsnäollessa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan X-A-B mukainen heteroaromaattinen yhdiste liuotetaan johonkin kuivaan reaktioliuottimeen. Heteroaromaattista yhdistettä käytetään määränä, joka on.suunnilleen sama kuin kaavan 6 yhdisteiden moolikonsentraatio. Tämä liuos lisätään tetrakis-tri-fenyylifosfiinipalladiumin suspensioon (noin 5-10 % moolimää-rä suhteessa reagensseihin) reaktioliuottimessa lämpötilassa, joka on noin -lO°C:n ja +10°C:n välillä. Tätä seosta sekoitetaan vähän aikaa, noin 15 minuuttia. Tähän juuri valmistettuun liuokseen lisätään sitten edellä valmistettu kaavan 6 mukainen liuos, ja lisääminen suoritetaan huoneenlämpötilassa. Tätä liuosta sekoitetaan kauan aikaa, noin 15-25 tuntia, huoneenlämpötilassa. Sitten reaktio pysäytetään hapolla ja tuote erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä johdettuja happoja ja suoloja on helppo valmistaa vastaavista estereistä. Emäksisellä saip-puoinnilla jollakin alkalimetalliemäksellä saadaan happo. Esimerkiksi jokin kaavan I mukainen esteri voidaan liuottaa johonkin polaariseen liuottimeen, kuten johonkin alkanoliin, mieluiten jossakin inertissä ilmakehässä, huoneenlämpötilassa käyttäen noin 3 prosentin mooliylimäärää emästä, esimerkiksi kaliumhydroksidia. Liuosta sekoitetaan pitkään, 15-20 tuntia, se jäähdytetään, hapotetaan ja hydrolysaatti otetaan talteen tavanomaisin menetelmin.

Alkoholeja valmistetaan muuttamalla happoja happokloridiksi tionyylikloridilla tai muilla tavoin (J. March, "Advanced Or- li 11 90864 ganic Chemistry", 2nd Edition, McCraw-Hill Book Company), sitten pelkistämällä happokloridi natriumboorihydridillä (March, ibid, s. 1124), jolloin saadaan vastaavia alkoholeja. Vaihtoehtoisesti esterit voidaan pelkistää litiumaluminium-hydridillä alhaisissa lämpötiloissa.

Aldehydejä voidaan valmistaa vastaavista primäärisistä alkoholeista käyttämällä mietoja hapetusaineita, kuten pyri-diniumdikromaattia metyleenikloridissa (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) tai dimetyylisulfoksidi/oksalyyli-kloridia metyleenikloridissa (Omura, K., Swem, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).

Asetaaleja (B on dialempialkoksimetyyli) voidaan valmistaa vastaavasta aldehydistä menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa March, ibid, s. 810.

Reaktiokaava II sisältää menetelmän kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R on metyyli, valmistamiseksi. Ne valmistetaan Friedel-Crafts-olosuhteissa käyttämällä 2,2,5,5-tetrametyyli-tetrahydrofuraania (kaava 8) ja tolueenia (kaava 7). Furaani, jota käytetään 3-4 mooliylimääränä, lisätään tolueeniin, joka on jäähdytetty noin -10°C:n ja 15°C:n välillä olevaan lämpötilaan. Vedetöntä aluminiumkloridia lisätään sitten pieninä erinä sekoittaen suunnilleen samana moolimääränä kuin tolueenia. Kun aluminiumkloridin lisääminen on suoritettu, jäähdy-tyshaude poistetaan ja reaktion annetaan olla käynnissä huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Sitten liuosta palautusjäähdytetään 1-3 tuntia, mieluiten noin 2 tuntia, minkä jälkeen reaktio pysäytetään lisäämällä laimeata kloorivetyhappoliuosta, jonka väkevyys on mieluiten 3N. Reaktiotuote uutetaan vesi-kerroksesta ja puhdistetaan edelleen sopivin menetelmin, esimerkiksi jakotislaamalla.

Seuraavat synteesin vaiheet yhdisteen 9 reaktiokaavassa II muuntamiseksi kaavan I mukaisiksi ovat samat kuin edellä reaktiokaavan I yhteydessä selitetyt vaiheet ja olosuhteet.

12

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä, ei rajoittaa sen alaa.

Esimerkki 1 2.5- dikloori-2.5-dimetyvliheksaani

Kloorivetykaasua puhallettiin suspensioon, jossa oli 48 g (0,33 moolia) 2,5-dimetyyli-2,5-heksaanidiolia 600 ml:ssa väkevää kloorivetyä, kunnes liuos oli kyllästynyt. Saatu kiteinen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin useaan kertaan vedellä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste kiteisenä valkoisena kiinteänä aineena. PMR (CDC13): δ 1,60 (12H, s), 1,94 (4H, s).

Esimerkki 2 1.1.4.4- tetrametwli-l.2.3.4-tetrahvdronaftaleeni Voimakkaasti sekoitettu liuos, jossa oli 100 g (0,55 moolia) 2.5- dikloori-2,5-dimetyyliheksaania 300 ml:ssa bentseeniä, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin 45 g:lla (0,34 moolilla) vedetöntä aluminiumkloridia pieninä erinä. Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia, palautusjäähdytettiin l tunnin ajan, jäähdytettiin ja kaadettiin jään ja kloorivedyn seokseen. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesi-kerros uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä Na2C03-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) .

Kun liuotin oli poistettu, jäännös jakotislattiin (78°C, 0,8 mm), jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste värittömänä nesteenä. PMR (CDC13): δ 1,3 (12H, s), 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m), 7,5 (2H, m).

Esimerkki 3 1.1.4.4- tetrametyyli-1.2.3.4-tetrahydro-6-asetwlinaftaleeni Suspensiota, jossa oli 3,45 g (25,9 millimoolia) aluminiumkloridia 15 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin argonil-makehässä jää/suolahauteessa ja käsiteltiin sekoittaen seoksella, joka sisälsi 4 g (21,2 millimoolia) 1,1,4,4,-tetrametyyli-1, 2 , 3 , 4- tetrahydronaftaleenia (esimerkistä 2) ja 1,94 g li 13 90864 (24,7 millimoolia) asetyylikloridia tiputussuppilon kautta 0,5 tunnin ajan. Sitten jäähdytyshaude poistettiin, seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja reaktio sammutettiin jäällä. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesipitoinen kerros uutettiin 2 x 50 ml :11a metyleenikloridia.

Orgaaniset uutokset yhdistettiin ja pestiin vedellä, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös tislattiin Kugelrohr-laitteella (90°C; 0,45 mm), jolloin saatiin kysymyksessä oleva tuote värittömänä öljynä. PMR (CDClj) : ö 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,72 (4H, S), 2,60 (3H, s), 7,41 (1H, d, J ~ 8,8, Hz), 7,71 (1H, dd, J ~ 8,8, 2,6 Hz), 7,96 (1H, d, J ~ 2,6 Hz).

Esimerkki 4 1.1.4,4 -tetrametyyli- 6 -etynyyli-1.2.3.4 -tetrahydronaftaleeni Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,1572 g (11,4359 millimoolia) di-isopropyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, argonympäristössä -78°C:ssa lisättiin tipoittain injektioruiskulla 7,2 ml 1,6M (11,52 millimoolia) n-butyylili-tiumia heksaanissa·. Tätä seosta sekoitettiin -78°C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten sitä käsiteltiin tipoittain liuoksella, joka sisälsi 2,635 g (11,4391 millimoolia) 1,1,4,4-tetrametyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-6-asetyylinaftaleenia 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu -78°C:ssa 1 tunnin ajan, sitä käsiteltiin 1,97 g:11a (11,4175 millimoo-lilla) dietyylikloorifosfaattia. Jäähdytyshaude poistettiin tämän jälkeen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Sitten seos siirrettiin kaksipäistä neulaa käyttäen litiumdi-isopropylamidiliuokseen [valmistettu käyttäen 2,31 g (22,8322 millimoolia) di-isopropyyliamiinia ja 14,5 ml 1,6M (23,2 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa] 60 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania -78°C:ssa. Sekoittaminen aloitettiin huoneenlämpötilassa ja sitä jatkettiin 20 tuntia. Reaktio sammutettiin sitten 50 ml:11a vettä ja hapotettiin 25 ml:11a 3N kloorivetyä. Reaktiotuote otettiin talteen uuttamalla 5 x 50 ml:11a pentaania. Orgaaniset uutokset yhdistettiin ja pestiin 3N kloorivedyllä, vedellä, kyllästetyllä 14

NaHC03-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten (MgS04) . Sitten liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin liekkikromatografiällä (silika, 5 % etyyliasetaatti heksaanissa), minkä jälkeen se tislattiin Kugelrohr-laitteella (60°C, 0,2 mm), jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste värittömänä öljynä. PMR (CDC13): δ 1,25 (6H, s), 1,27 (6H, s), 1,66 (4H, S), 2,98 (1H, s), 7,24 (2H, s), 7,46 (1H, s) .

Esimerkki 5 1.1.4.4.6- pentametwli-1.2.3.4 -tetrahydronaftaleeni Jäähdytettyyn (0°C) seokseen, joka sisälsi 40 g (0,4341 moolia) tolueenia ja 25 g (0,195 moolia) 2,2,5,5-tetrametyyli-tetrahydrofuraania, lisättiin pieninä erinä sekoittaen 26,6 g (0,2 moolia) vedetöntä 'aluminiumkloridia. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja sitten kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sammutettiin sitten lisäämällä seos, joka sisälsi jäätä ja 100 ml 3N kloori-vetyliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin 3 x 75 ml:11a eetteriä. Orgaaniset uutokset yhdistettiin ja pestiin 3N kloorivetyliuoksella, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Sitten liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös jakotislattiin, jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste värittömänä öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, S), 2,33 (3H, s), 6,98 (1H, d, J ~ 7 Hz), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, d, J ~ 7 Hz).

Esimerkki 6 1.1.4.4.7- pentametyvli-6-asetvyli-l.2.3.4-tetrahydronaftaleeni

Suspensioon, jossa oli 13,72 g (102,9 millimoolia) aluminiumkloridia 40 ml:ssa dikloorietaania, jota jäähdytettiin jää-asetonihauteessa argonilmakehässä, lisättiin sekoittaen 1 tunnin kuluessa liuos, jossa oli 17,11 g (84,56 millimoolia) 1,1,4,4,6-pentametyy1i-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia (es imer-kistä 5) 10 ml:ssa dikloorietaania. Jäähdytyshaude poistet- I! 15 90864 tiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja sitten se kaadettiin jäälle. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin 3 x 75 ml :11a metyleeniklori-dia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin useita kertoja vedellä, sitten kyllästyneellä NaHC03-liuoksella ja kyllästyneellä NaCl-liuoksella ja sitten kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös tislattiin Kugel-rohr-laitteella (70°C, 0,15 mm), jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste alhaisen sulamispisteen omaavana keltaisena kiinteänä aineena. PMR (CDC13) : δ 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,51 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,69 (1H, s) .

Esimerkki 7 1.1.4.4.7-pentametyyli-6-etvnyyli-l,2.3.4-tetrahydronaftalee-ni

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 794,2 mg (7,8486 milli-moolia) di-isopropyyliamiinia 7 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania argonilmakehässä -78°C:ssa, lisättiin tipoittain 4,9 ml 1,6M (7,84 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa.

Tätä liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 1,25 tuntia ja sitten sitä käsiteltiin kaksipäisellä neulalla liuoksella, joka sisälsi 1,9 g (7,7749 millimoolia) 1,1,4,4,7-pentametyyli -6-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydronaftaieenia 4 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu -78°C:ssa 1 tunnin ajan, sitä käsiteltiin 1,3134 g:lla (7,6117 millimoolilla) dietyylikloorifosfaattia. Jäähdytyshaude poistettiin tämän jälkeen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Sitten tämä materiaali siirrettiin käyttäen kaksipäistä neulaa liuokseen, joka sisälsi litiumdi-isopropyyliamidia [valmistettiin kuten edellä käyttäen 1,5884 g (15,6972 millimoolia) di-isopropyyliamiinia ja 10 ml 1,6M (16 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa] 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania -78°C:ssa. Jäähdytyshaude poistettiin sitten ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia, sitten se sammutettiin 50 ml :11a vettä ja hapotettiin pH-arvoon l 3N vety-kloridilla. Seos uutettiin 3 x 75 ml:11a petrolieetteriä ja orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin kyllästyneellä NaH- 16 C03-liuoksella ja kyllästyneellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tämän jälkeen tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin liekkikromatografiällä (silika; 3 % etyyliasetaatti heksaanissa), minkä jälkeen se tislattiin Kugel-rohr-laiteella (50°C, 0,05 mm), jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste värittömänä öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,28 (12H, S), 1,67 (4H, S), 1,42 (3H, s), 3,20 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,44 (1H, s) .

Esimerkki 8

Etyyli-6-kloorinikotinoaatti

Seosta, joka sisälsi 15,75 g (0,1 moolia) 6-kloorinikotiini-happoa, 6,9 g (0,15 moolia) etanolia, 22,7 g (0,11 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 3,7 g (0,03 moolia) dimetyy-liaminopyridiiniä 200 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä, liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännökselle suoritettiin liekkikromatograf iapuhdis tus , jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste alhaisessa lämpötilassa sulavana valkoisena kiinteänä aineena. PMR (CDC13) : δ 1,44 (3H, t, J ~ 6,2 Hz), 4,44 (2H, q, . J ~ 6,2 Hz), 7,44 (1H, d, J ~ 8,1 Hz), 8,27 (1H, dd, J ~ 8,1 Hz, 3 Hz), 9,02 (1H, d, J ~ 3 Hz).

Esimerkki 9

Etyyli-6-Γ2-(5,5,8,8-tetrametvvli-5.6.7.8-tetrahvd-ronaft-2-yyli)etvnvylilnikotinoaatti

Reaktioastiat, joita tässä menettelytavassa käytettiin, liek-kikuivattiin tyhjiössä ja kaikki toimenpiteet suoritettiin hapettomassa argonilmakehässä tai typpi-ilmakehässä. Liuokseen, joka sisälsi 417,6 mg (1,9667 millimoolia) 1,1,4,4-tet-rametyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-etynyylinaftaleenia 3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) 0°C:ssa, lisättiin tipoittain 1,3 ml 1,6M (2,32 millimoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Tätä seosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 15 minuuttia, jäähdytettiin takaisin 0°C:een ja käsiteltiin sitten kaksipäistä neulaa käyttäen liuoksella, jossa oli 290 mg (2,1279 millimoolia) sulaa sinkkikloridia 4 ml:ssa kuivaa THF:a. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 45 minuuttia

II

17 90864 ja huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 361,1 mg (1,9455 millimoolia) etyyli-6-kloorinikotinoaattia 4 ml:ssa kuivaa THF:a, siirrettiin kaksipäistä neulaa käyttäen suspensioon, jossa oli 420 mg (0,3635 millimoolia) tetrakis-trifenyylifosfiinipalladiumia 4 mlrssa kuivaa THF:a, saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja sitten se käsiteltiin kaksipäistä neulaa käyttäen edellä valmistetulla alkynyylisinkkiliuoksella. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 70 tuntia ja se sammutettiin sitten jäällä ja 30 ml:lla 3N HCl:a. Saatu seos uutettiin 3 x 50 ml:11a eetteriä, eetteriuutokset yhdistettiin ja pestiin peräjälkeen kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten (MgS04) . Eetteriliuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjiössä. Saatu raakatuote puhdistettiin liekkikromatografiällä (silika, 10 % etyyliasetaatti heksaaniSsa), minkä jälkeen se uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste vaalean kermankeltaisena kiinteänä aineena.

PMR (CDC13) : δ 1,28 (6H, S) , 1,30 (6H, s), 1,43 (3H, t, J 7,1

Hz), 1,69 (4H, s), 4,42 (2H, q, J 7,1 Hz), 7,31 (1H, d, J 8,3

Hz), 7,38 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,60 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J 8,3 Hz, 2,5 Hz), 9,20 (1H, d, J 2,5 Hz) .

Esimerkki 10 6-Γ2-((5,5,8.8 -tetrametyyli-5.6.7.8-tetrahydronaft-2-yyli) etynyylilnikotiinihappo

Absoluuttisesta etanolista poistettiin kaasu saattamalla se tyhjiöön, samalla kun siihen puhallettiin typpeä. Liuos, joka sisälsi 188 mg (0,5201 millimoolia) etyyli-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli-]nikotinoaattia 2 ml:ssa absoluuttista etanolia, käsiteltiin 800 ml :11a 1,65M (1,32 millimoolilla) kaliumhydroksidia etanolissa ja vedessä. Seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpö-tilassa 18 tuntia ja sitten liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin 50 ml:11a eetteriä, 18 joka heitettiin pois. Vesikerros hapotettiin jääetikkahapolla ja uutettiin 4 x 50 ml:11a eetteriä. Eetteriuutokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin kysymyksessä oleva yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.

PMR (CDC13) : δ 1,31 (12H, s) , 1,71 (4H, s) , 7,34 (1H, d, J ~ 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J ~ 7,8 Hz), 7,62 (1H, s), 8,39 <1H, dd, J ~ 7,3 Hz, 2,1 Hz), 9,33 (1H, d, J ~ 2,1 Hz).

. Esimerkki 11 2-Γ2-(5.5.8.8 -tetrametvvli- 5.6.7.8-tetrahydronaft-2-wli)etv-nyylil- 5-hydroksimetyvlipvridiini

Kolmikaulakolviin, jonka tilavuus on 250 ml, asennetaan sekoitin, tiputussuppilo, typen syöttöputki ja lämpömittari. Kolviin pannaan liuos, jossa on 379,5 mg (10 millimoolia) li-tiumaluminiumhydridiä 30 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä.

Liuos jäähdytetään -65°C:een typpi-ilmakehässä ja liuos, joka sisältää 3,6148 g (10 millimoolia) etyyli-6-[2-((5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]nikotinoaat-tia 15 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpötila ei nouse yli -60°C. Seosta sekoitetaan -30°C:ssa 1 tunnin ajan ja ylimäärähydridi tuhotaan sitten lisäämällä 300 mg (3,4 millimoolia) etyyliasetaattia. Sitten reaktioseos hydrolysoidaan lisäämällä 3 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja lämpötilan annetaan kohota huoneenlämpötilaan. Sitten seos suodatetaan ja jäännös pestään eetterillä. Eetterikerros pestään sitten kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan (MgS04) ja väkevöidään sitten tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan sitten kromatografiällä, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan kysymyksessä oleva yhdiste.

tl 19 90864

Esimerkki 12 2- Γ2- (5.5.8.8-tetrametvyli-5.6.7.8-tetrahydronaft-2-wli)etv-nyylil -S-asetoksimetwlipyridiini

Liuosta, joka sisältää 3,195 g (10 millimoolia) 2-[2-(5,5,-8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]-5-hydroksimetyylipyridiiniä, 600 mg (10 millimoolia) jääetikka-happoa, 2,06 g (10 millimoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 460 mg (3,765 millimoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä 150 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Sitten reaktioseos suodatetaan ja jäännös pestään 50 ml:11a metyleenikloridia. Suodos väkevöidään sitten tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan kysymyksessä oleva yhdiste.

Esimerkki 13 2-Γ2-(5.5.8.8-tetrametvvli-5.6.7.8-tetrahydronaft-2-wli) etv-nyyli1 -pyridi ini-5 -karboksaldehydi

Liuos, jossa on 1,396 g (11 millimoolia) vastatislattua oksa-lyylikloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia, pannaan 4-kaula-kolviin, joka on varustettu sekoittimella, lämpömittarilla ja kahdella paineentasaustiputussuppilolla, joissa on kuivaus-putket. Liuos jäähdytetään -60°C:een ja käsitellään sitten tipoittain liuoksella, jossa on 1,875 g (24 millimoolia) di-metyylisulfoksidia (tislattu kaisiumhydridistä) 5 mlrssa metyleenikloridia, viiden minuutin ajan. Sitten reaktioseosta sekoitetaan -60°C:ssa vielä 10 minuuttia. Liuos, jossa on 3,195 g (10 millimoolia) 2-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydronaf t- 2 -yyli)etynyy1i]- 5 -hydroks imetyylipyridi iniä 10 mlrssa metyleenikloridia, lisätään sitten reaktioseokseen 5 minuutin kuluessa. Seosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia ja sitten se käsitellään 5,06 g:lla (50 millimoolilla) trietyy-liamiinia. Jäähdytyshaude poistetaan tämän jälkeen ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Sitten seokseen lisätään 30 ml vettä ja sekoittamista jatketaan vielä 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotetaan sitten ja vesipitoinen kerros uutetaan 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yh- 20 distetään sitten ja pestään peräjälkeen laimealla HCltlla, vedellä ja laimealla Na2C03-liuoksella ja kuivataan sitten (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja väkevöidään tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan kysymyksessä oleva yhdiste.

Esimerkki 14 2- [2- (5.5.8.8-tetrametyyli-5.6.7.8-tetrahvdronaft-2-wli) ety-nyylil - 5- (l-hydroksipropwli) pvridiini 4 ml 3M (12 millimoolia) etyylimagnesiumliuosta eetterissä pannaan 3-kaulakolviin, joka on varustettu sekoittimella, palautus jäähdyttimellä, joka on suojattu kuivausputkella, ja paineentasaustiputussuppilolla, joka on suojattu' kuivausputkella. Kolvi jäähdytetään jäähauteessa ja liuos, jossa on 3,174 g (10 millimoolia) 2-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2 -yyli)etynyyli]-pyridiini- 5-karboksaldehydiä 10 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään hitaasti voimakkaasti sekoittaen. Sitten jäähdytyshaude poistetaan ja seosta kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Sitten seos jäähdytetään jää-suolahauteessa ja 5 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta lisätään. Seosta sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan ja sitten se suodatetaan ja jäännös pestään kahdella 10 ml:n erällä eetteriä. Sitten eetteriliuos erotetaan, kuivataan (MgS04) ja eetteri poistetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan sitten kromatograf iällä, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan kysymyksessä oleva yhdiste.

Esimerkki 15 2-Γ2-(55.8,8-tetrametvvli-5.6.7,8-tetrahvdronaft-2-yyli)ety-nyylil -S-dimetoksimetwlipyridiini

Pyöreäpohjäiseen kolviin asennetaan Dean-Stark-laite palautus jäähdytt imen, joka on suojattu kuivausputkella, alapuolelle. Seos, jossa on 3,174 g (12 millimoolia)2-[2-(5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]-pyridiini -5 -karboksaldehydiä, 4,80 mg (15 millimoolia) vedetöntä metanolia, 2 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 10 ml vedetöntä bentseeniä, pannaan kolviin ja seosta kuumennetaan tl 21 90864 refluksoiden typpi-ilmakehässä, kunnes lähes teoreettinen määrä vettä on kerääntynyt Dean-Stark-loukkuun. Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneenlämpötilaan ja pestään peräjälkeen 5 ml:11a 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja kahdella 5 ml:n erällä vettä ja kuivataan sitten (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä ja kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan kysymyksessä oleva yhdiste.

Claims (5)

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän tetrahydronafta-leenijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava £Cc^*“ jossa R on vety tai alempi alkyyli, A on pyridyyli ja B on -COOH tai sen alempialkyyliesteri, 1-hydroksialempialkyyli, alempialkyylikarbonyylioksimetyyli, -CHO tai dialempialkok-simetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu .siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai jonkin samankaltaisen komplek-siyhdisteen ollessa läsnä ^ ZnCl X-A-B .II R III joissa kaavoissa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, X on halogeeni, edullisesti jodi, ja B on karboksyylihapon alem-pialkyyliesteriryhmä, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: i) karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmä muutetaan karboksyylihapporyhmäksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ii) karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmä pelkistetään hydroksimetyyliryhmäksi iii) hydroksimetyyliryhmä muutetaan alempialkyylikarbo nyy1ioksimetyy1iryhmäksi iv) hydroksimetyyliryhmä hapetetaan aldehydiryhmäksi v) aldehydiryhmä muutetaan dialempialkoksimetyyliryhmäksi l! 90864 vi) aldehydiryhmä muutetaan 1-hydroksialempialkyyliryhmäksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety tai metyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksyylihapon alempialkyyliesteriryhmä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]nikotinoaatti tai etyyli-6-[2-(3,5,5,8,8-pentametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]nikotinoaatti.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet-rahydronaft-2-yyli)etynyyli]nikotiinihappo, 6-[2-(3,5,5,8,8-pentametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yyli)etynyyli]nikotiinihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.