DE3338846A1 - Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents
Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselbenInfo
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Description
ο ο ο ο υ η υ
1Α-4392
(Α221-03)
(Α221-03)
TOYAMA CHEMICAL COMPANY, LTD. Tokyo, Japan
Neue 4-0XO-1,4-dihydronicotinsäurederivate und Salze
derselben, Verfahren zu ihrer Herstellung und antäbakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben
Die Erfindung betrifft neue 4-0xo-1,4-dihydronicotinsäurederivate
und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel mit einem
Gehalt derselben.
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, eine Verbindung mit einem
breiten antibakteriellen Spektrum zu finden, insbesondere mit einer ausgezeichneten antibakteriellen Aktivität
gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, mit einer geringen Toxizität, welche bei der
oralen oder parenteralen Verabreichung einen hohen Blutspiegel erzeugt und bei der Behandlung von Erkran-
■ %■
kungen der Menschen und Tiere in hohen Maße effektiv
ist. Dabei wurde festgestellt, daß ein 4-0xo-1,4-dihydronicotinsäurederivat
oder dessen Salz, das sich hinsichtlich seiner chemischen Struktur von den verschiedenen,
im Handel erhältlichen, antibakteriellen Mitteln unterscheidet, die oben erwähnten Eigenschaften
aufweist.
Es ist somit Aufgabe.der vorliegenden Erfindung, eine
neue antibakterielle Verbindung mit einem weiten antibakteriellen Spektrum zu schaffen sowie ein Verfahren
zur Herstellung derselben. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, eine antibakterielle Verbindung mit
geringer Toxizität zu schaffen. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine antibakterielle Verbindung
zu schaffen, welche bei oraler oder parenteraler Verabreichung gut absorbiert werden kann. Ferner
ist es Aufgabe der Erfindung, eine antibakterielle Verbindung mit ausgezeichneter Wirkung bei der Behandlung
von Erkrankungen des Menschen und der Tiere zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird ein 4-0xo-1,4-dihydronicotinsäurederivat
und dessen Salz geschaffen. Das Derivat wird dargestellt durch die Formel (I)
(I)
R2
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutz-
2
gruppe bedeutet; R eine substituierte Ary!gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, heterocycli-
gruppe bedeutet; R eine substituierte Ary!gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, heterocycli-
sehe Gruppe bedeutet; und Br eine Halogenalky!gruppe,
eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Aralkenyl-, Aralkyl-, Aralkadienyl-,
Aralkinyl-, heterocyclische Alkyl-, heterocyclische Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Acyl-, Iminoalkyl-, heterocyclische oder überbrückte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet. Erfindungsgemäß
wird ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen geschaffen sowie ein antibakterielles
Mittel mit einem Gehalt derselben.
In den allgemeinen Formeln bedeutet R ein Wasserstoff
atom oder eine Carboxy1-Schutzgruppe. Die Carboxyl-Schutzgruppen
sind an sich bekannt erhältlich und umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können
durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen;
esterbildende Gruppen, welche im lebenden Körper leicht entfernt werden können; sowie andere bekannte, esterbildende
Gruppen, welche durch die Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können.
Beispielsweise handelt es sich um organische silylhaltige
Gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dergl..
Beispiele typischer Carboxy1-Schutzgruppen sind
(a) Alkyl gruppen, z.B. C1-Zf-Alkyl;
(tv substituierte Niederalkylgruppen, wobei
mindestens einer der Substituenten derselben Halogen, Nitro, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Hydroxy, Di-C1^-
alkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Alkylthio, Alkylsulfinyl,
Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl,
1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl,
Phthalamido, Succinimido, Azetidino, Aziridino,
Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, OxazoIyI,
Isoxazolyl, Thiodiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl,
Oxatriazolyl, Triazolyl, TetrazoIyI, Chinolyl,
Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl,
Benzothiazolyl, Kumarinyl, N-Niederalkylpiperazino,
2,5-Dimethy!pyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl,
4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino,
4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl),
N-Methylpiperidinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Alkylamino,
Dialky!amino, Acyloxy, Acylamino, Acylthio,
Dialky!aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxy,
Aryloxy, Aralkyloxy, Alieyelus-oxy, Heterocyclus-oxy,
Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicyclus-oxacarbonyloxy,
Heterocyclus-oxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, AIicyclus-oxycarbonyl,
Heterocyclus-oxycarbonyl, Alkylanilino oder Alkylanilino, substitxiiert durch Halogen,
Niederalkyl oder Niederalkoxy, ist;
(c) Cycloalkylgruppen, Niederalkyl-subst.-cycloalky!gruppen
oder [2,2-Di-(niederalkyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methylgruppen;
(d) Alkenylgruppen;
(e) Alkinylgruppenj
(f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen,
wobei wenigstens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist unter Substituenten, wie oben unter
(b) beschrieben; oder Arylgruppen der Formel
BAD ORIGINAL
wobei X für -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=N-CH=N-,
-CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- steht, oder substituierte Derivate derselben,
deren Substituenten ausgewählt sind unter den
oben unter (b) beschriebenen, oder der Formel
wobei Y für eine niedere Alkylengruppe, wie -(CH2)3-
und -(CHo)A-f steht,oder substituierte Derivate derselben,
deren Substituenten ausgewählt sind unter den oben unter (b) beschriebenen;
(g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein
können, wobei mindestens einer der Substituenten aus der unter (b) angegebenen Gruppe von Substituenten
ausgewählt ist;
(h) heterocyclische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten
aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist;
(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei
als Substituent Halogen oder Methyl in Betracht kommt; alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte
Derivate derselben, wobei als Substituent Halogen oder Methyl in Betracht kommt; Tritylgruppen,
Cholesterylgruppen oder Bicyclo[4.4.0]decylgruppen;
(j) alicyclische Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei
als Substituent Halogen oder niedere Alkylgruppen in Frage kommen.
Die aufgezählten Carboxyl-Schutzgruppen stellen typische Beispiele der verwendbaren Gruppen dar. Im allge-
meinen kann man alle Gruppen verwenden, die in den US-PSen 3 499 909, 3 573 296 und 3 641 018 sowie den
DE-OSen 2 301 014, 2 253 287 und 2 337 105 beschrieben sind.
Unter diesen sind bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen solche, welche im lebenden Körper leicht entfernt
werden können, wie 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-niederalkylgruppen,
Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen,
Phthalidy!gruppen, Indanylgruppen, Pheny!gruppen,
substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder Gruppen der
Formeln -CH(CH2)m0R^, -CHOCOOR6 und -CH(CH2^COQR4,
r5 R5 R7
λ
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclisehe oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; R eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt; Rf für ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, oder eine Gruppe der Formel -(CH2)n-C00R , wobei R wie oben definiert ist, η für 0, 1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2 steht.
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclisehe oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; R eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt; Rf für ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, oder eine Gruppe der Formel -(CH2)n-C00R , wobei R wie oben definiert ist, η für 0, 1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2 steht.
Die oben erwähnten, bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen umfassen speziell 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-niederalkylgruppen,
wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl,
5-Ethyl-2-oxo-i,3-dioxol-4-yl-methyl,
-Ai-
5-Propyl-2-oxo-1 ^-dioxol-A-yl-methyl und dergl.;
Acyloscyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, lsobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl,
1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxyn-propyl
und dergl.; Acylthioalkylgruppen, wie Acety1-thiomethyl,
Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl,
1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylethyl,
1-Ben2oylthioethyl, i-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl
und dergl.; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl,
Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxyniethyl,
Butyloxymethyl und dergl.; Alkoxycarbonyloxy-niederalkylgruppen,
wie Methoxj'-carbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl,
Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl,
n-Butyloxycarbonyloxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl,
1-Methoxycarbonyloxyethyl,
1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl,
1-Is opropoxycarbonyloxyethyl, 1-Butyloxycarbonyloxyethyl
und dergl.; Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Metlioxycarbony!methyl,
Ethoxycarbony!methyl und dergl.:
Phthalidylgruppe ; Indanylgruppe j Phenylgruppe .; und
Phthalidylidenalkylgruppen, wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl,
2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl
und derfl..
Für die Reste R2 und R^ in Formel (I) umfaßt die Arylgruppe
beispielsweise Phenyl, Naphthyl und dergl., und die heterocyclische Gruppe umfaßt 5-gliedrige heterocyclische
Gruppen, 6-gliedrige heterocyclische Gruppen sowie heterocyclische Gruppen vom kondensierten Ring-Typ,
wobei jede der heterocyclischen Gruppen mindestens ein Atom, ausgewählt unter N, S und 0, aufweist}
in Frage kommen beispielsweise Thienyl, Furyl,
Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl,
Pyrazolinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, TetrazoIyI, Thiatriazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Morpholinyl, Pyridin-1-oxid-3- oder -4-yl,
Pyridazin-1-oxid-6-yl, Chinolin-1-oxid-6-yl, Triazinyl,
Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzofuryl,
Benzothiazolyl, Isobenzofuryl, Chromenyl, Indolidinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl,
Chinolyl, 1,2,3 ,4-TetrahydrochinoIyI, 1,2-Dihydrochinolyl,
Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl,
Chinoxaliny1, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxaliny1, Chinazolinyl,
Cinnolinyl, Pteridinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoxazolyl, Benzomorpholinyl,
Triazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl,
Triazolopyridazinyl und dergl.. Ferner umiaßt die Halogenalkylgruppe für R^ Halogen-C^__Q-alkylgruppen,
z.B. Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, 1- oder 2-Fluorethyl, 1- oder 2-Bromethyl, 1-
oder 2-Chlorethyl und dergl.. Die Aminoalkylgruppe für R·3 umfaßt Amino-C^_g-alkylgruppen, z.B. Aminomethyl,
1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl und dergl.. Die Alkenylgruppe
für R·5 umfaßt Cg.g-Alkenylgruppen, z.B.
Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl
und dergl. Die Aralkenylgruppe für R^ umfaßt
die oben aufgeführten Alkenylgruppen, die durch die oben erwähnte Arylgruppe substituiert sind. Die Aralkylgruppen
für R^ umfassen C^Q-Alkylgruppen, wie
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl und
dergl., welche durch die oben erwähnten Arylgruppen substituiert sind. Die Aralkadienylgruppe für R^ umfaßt
C^g-Alkadienylgruppen, wie 1,3-Butadienyl, 2,4-Pentadienyl
und dergl., welche mit den oben erwähnten Arylgruppen substituiert sind. Die Aralkinylgruppe
für Rr umfaßt C2-g-Alkinylgruppen, wie Ethinyl, 1-Propinyl,
2-Propinyl und dergl., welche mit den oben erwähnten Arylgruppen substituiert sind. Die heterocyclische
Alkenylgruppe für Rr umfaßt die oben erwähnten C2-8-Alkenylgruppen, welche mit den oben erwähnten
heterocyclischen Gruppen substituiert sind. Die heterocyclische Alkylgruppe für Rr umfaßt die oben erwähnten
Alkylgruppen, welche mit den oben aufgeführten heterocyclischen Gruppen substituiert sind. Die Cycloalky!gruppe
für Rr umfaßt C, g-Cycloalkylgruppen, wie
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl und dergl.. Die Cycloalkenylgruppe für R^ umfaßt C,_g-Cycloalkenylgruppen, wie 1-Cyclopropenyl,
2-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl, 2-Cyclobutenyl,
1-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 4-Cyclopentenyl,
1-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 4-Cyclohexenyl,
Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und dergl.. Die Iminoalky!gruppe für R? umfaßt ImInO-C1_Q-alky!gruppen,
z.B. Iminoethyl, 1-Iminoethyl, 2-Iminoethyl und dergl..
Die Acylgruppe für R-* umfaßt Formylgruppe .; Alkanoylgruppen,
wie Acetyl, Propionyl und dergl.; Aroylgruppen, wie Benzoyl, p-Nitrobenzoyl und dergl.; und heterocyclische
Carbonylgruppen, wie Thenoyl, Furoyl und dergl.. Die verbrückten Kohlenwasserstoffgruppen für
R^ umfassen C^-1C-verbrückte Kohlenwasserstoffe, wie
3,6-Methanocyclohexen-4-yl, Adamantyl und dergl..
2 "^
Als Substituenten der Gruppen R und R-^ kommen Halogenatome
in Betracht, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod
•und dergl.; Alkylgruppen, wie geradkettige oder verzweigtkettige
C1-10-Alkylgruppen, z.B. Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, I sobutyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergl.;
Aralkylgruppen, wie Phenyl-Cj _^-alkylgruppen und
Naphthyl-C., ^-Alkylgruppen, z.B. Benzyl, Phenethyl,
Naphthylmethyl, Naphthylethyl und dergl.. Hydroxylgruppen; Alkoxy gruppen, wie Cj^Q-Alkoxygruppen, z.B.
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy,
sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dergl.. Alkylthiogruppen,
wie C1 _>1Q-Alkylthiogruppen, z.B. Methylthio, Ethylthio,
n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio,
sek.-Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio,
Heptylthio, Octylthio und dergl.; Nitrogruppen; Cyanogruppen; Aminogruppen; Alkylaminogruppen, wie
C1-Q-Alkylaminogruppen, z.B. Methylamino, Ethylamino,
n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino,
sek.-Butylamino, tert.-Butylamino und dergl.;
Dia Iky lamino gruppen, wie Di-C^ __p-alky !aminogruppen,
z.B. Dimethylamine, Diethylaminc, Di-n-propylamino»
Di-n-butylamino und dergl.; Alkenylaminogruppen, wie
C2-8-Alkenylaminogruppen, z.B. Vinylamino, Allylamino
und dergl.; Carboxylgruppen; Carbamoylgruppen; Acylgruppen,
wie die Formylgruppe, Alkanoylgruppe, z.B. Acetyl, Propionyl und dergl., Aroy!gruppen, z.B. Benzoyl,
p-Nitrobenzoyl und dergl., und heterocyclische Carbonylgruppen, z.B. Thenoyl, Furoyl und dergl.; Acyloxygruppen,
z.B. Acyl~O-Gruppen, worin das Acyl das gleiche wie oben beschrieben ist; Acylalkylgruppen,
z.B. die oben aufgeführten Alkylgruppen, die mit der zuvor erwähnten Acylgruppe substituiert sind; Acylaminogruppen,
z.B. Acyl-NH-Gruppen, worin das Acyl das
gleiche wie oben beschrieben ist; Alkoxycarbonylgruppen, z*B. Alkoxy-C-Gruppen, worin das Alkoxy das glei-
n
0
0
ehe wie oben beschrieben ist; Aminoalkylgruppen, z.B .
NH2-alkylgruppen, worin das Alkyl das gleiche wie oben
beschrieben ist; Alkylaminoalkylgruppen, z.B. die oben aufgeführten Alky!gruppen, die mit der zuvor erwähnten
Alkylaminogruppe substituiert sind; Dialkylaminoalkylgruppen,
z. B. die oben erwähnten Alkylgruppen, die mit der zuvor erwähnten Dialkylaminogruppe
substituiert sind; Hydroxyalkylgruppen, z. B. HO-alkylgruppen,
worin das Alkyl das gleiche wie oben erwähnt ist; Hydroxyiminoalkylgruppen, z.B. HON«alkyl, worin
das Alkyl das gleiche wie oben erwähnt ist; Alkoxyalkylgruppen, z.B. die obigen mit der zuvor erwähnten AIkoxygruppe
substituierten Alkylgruppen; Carboxyalkylgruppen, z.B. HOOC-alkylgruppen, worin das Alkyl das
gleiche wie zuvor erwähnt ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, z.B. Alkoxy-C-alkylgruppen, worin das Alkoxy
Il
. 0
und das Alkyl gleich wie oben erwähnt sind; Sulfoalkylgruppen, z.B. die obengenannten, mit einer Sulfogruppe substituierten Alkylgruppen; SuIfοgruppen; SuIfoxygruppen, Sulfamoylgruppen, Sulfamoylalkylgruppen, z. B. die oben erwähnten, mit einer Sulfamoylgruppe substituierten Alkylgruppen; Carbamoylalkylgruppen, z.B.die oben erwähnten, mit einer Carbamoylgruppe substituierten Alkylgruppen; Arylgruppen, z.B. Phenyl, Naphthyl und dergl.; Arylthiogruppen, z.B. Aryl-S-Gruppen, worin das Aryl gleich wie oben erwähnt ist; Aryloxygruppen, z.B. Aryl-O-Gruppen, worin das Aryl wie zuvor erwähnt ist; Oxogruppen; Thioxogruppen; Mercaptogruppen; Ureidogruppen; Hydroxyaminogruppen; Hydroxyalky!aminogruppen, z.B. HO-alkyl-NH-Gruppen, worin das Alkyl gleich wie oben erwähnt ist; Halogenalkylgruppen, wie Mono-, Di-
und das Alkyl gleich wie oben erwähnt sind; Sulfoalkylgruppen, z.B. die obengenannten, mit einer Sulfogruppe substituierten Alkylgruppen; SuIfοgruppen; SuIfoxygruppen, Sulfamoylgruppen, Sulfamoylalkylgruppen, z. B. die oben erwähnten, mit einer Sulfamoylgruppe substituierten Alkylgruppen; Carbamoylalkylgruppen, z.B.die oben erwähnten, mit einer Carbamoylgruppe substituierten Alkylgruppen; Arylgruppen, z.B. Phenyl, Naphthyl und dergl.; Arylthiogruppen, z.B. Aryl-S-Gruppen, worin das Aryl gleich wie oben erwähnt ist; Aryloxygruppen, z.B. Aryl-O-Gruppen, worin das Aryl wie zuvor erwähnt ist; Oxogruppen; Thioxogruppen; Mercaptogruppen; Ureidogruppen; Hydroxyaminogruppen; Hydroxyalky!aminogruppen, z.B. HO-alkyl-NH-Gruppen, worin das Alkyl gleich wie oben erwähnt ist; Halogenalkylgruppen, wie Mono-, Di-
oder Trihalogeno-C^^-alkylgruppen, z.B. Chlonnethyl,
Brommethyl, Dichlonnethyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl,
Dichlorethyl und dergl.; C2_Q-Alkenylgruppen,
z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl,
2-Pentenyl und dergl.; C2..g-Alkinylgruppenf z.B.
Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und dergl.; Alkenylaminogruppen,
z.B. Alkenyl-NH-Gruppen, worin das
Alkenyl das gleiche wie oben erwähnt ist; C-* g-Cycloalkylgruppen,
z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergl.; Cg_g-Cycloalkadienylgruppen,
z. B. Cyclohexadienyl, Cycloheptadienyl und dergl.; C^^-Alkylendioxygruppen, z.B.
Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy und
dergl.; Epojcygruppen; heterocyclische Gruppen, wie
5-gliedrige heterocyclische Gruppen, 6-gliedrige heterocyclische
Gruppen sowie heterocyclische Gruppen vom kondensierten Ring-Typ, wobei jede der heterocyclischen
Gruppen mindestens ein Atom, ausgewählt unter N, S und 0, aufweist, z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,
ImidazoIyI, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Qxazo-IyI,
Isoxazolyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl,
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazo-IyI,
Thiatriazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Morpholinyl,
Pyridin-1-oxid-2-yl, Pyridazin-1-oxid-6-yl,
Chinolin-1-oxid-6-yl, Triazinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl,
Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzothiazolyl,
Isobenzofuryl, Chromenyl, Indolidinyl,
Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl,
Isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2-Dihydrochinolyl,
Phthalazinyl, Naphthylidinyl, Chinoxalinyl,
1 j 2 j 3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl,
Pteridinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Indolinyl,
Isoindolinyl, Benzoxazolyl, Benzomorpholinyl, Triazolopyridyl,
Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl,
Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl
und dergl.j sowie 5-Nitrofurfurylidenaminogruppen
und dergl..
2 ^
R und Er können mindestens einen der oben erwähnten Substituenten aufweisen. Als Substituenten sind insbesondere Halogenatome, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen, Alky!aminogruppen, Dialky!aminogruppen, Nitrogruppen, Arylgruppen und heterocyclische Gruppen bevorzugt.
R und Er können mindestens einen der oben erwähnten Substituenten aufweisen. Als Substituenten sind insbesondere Halogenatome, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen, Alky!aminogruppen, Dialky!aminogruppen, Nitrogruppen, Arylgruppen und heterocyclische Gruppen bevorzugt.
Die oben aufgeführten Substituenten für R und R"^ können
mindestens einen Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen,
Nitrogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen,
Arylgruppen, Acylgruppen und dergl., wobei als Halogen
atome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Arylgruppen und Acylgruppen die
oben als Substituente:
tracht kommen können.
tracht kommen können.
2 ^ oben als Substituenten für R und R-^ erwähnten in Be-
2 ~%
Ferner können, falls R und R^ der erfindungsgemäßen Verbindung Hydroxyl, Amino oder Carboxyl aufweisen, diese Gruppen durch bekannte Schutzgruppen geschützt sein. Als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe können alle Gruppen verwendet werden, welche herkömmlicherweise zum Schutz der Hydroxylgruppe eingesetzt werden. Speziell umfaßt sind leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyl-
Ferner können, falls R und R^ der erfindungsgemäßen Verbindung Hydroxyl, Amino oder Carboxyl aufweisen, diese Gruppen durch bekannte Schutzgruppen geschützt sein. Als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe können alle Gruppen verwendet werden, welche herkömmlicherweise zum Schutz der Hydroxylgruppe eingesetzt werden. Speziell umfaßt sind leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyl-
BAD ORIGINAL
oxycarbonyl, terr.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl,
2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl,
I-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl,
Pormyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl
und dergl., wie auch Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Methoxymethyl,
Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 2-Nitrophenylthio,
2,4-Dinitrophenylthio und dergl.. Als
Schutzgruppe für die Aminogruppe können alle Gruppen eingesetzt werden, die gewöhnlich zum Schutz der Aminogruppe
verwendet werden. Speziell umfaßt sind leicht entfernbare Acylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl,
o-Nitrophenylsulfenyl, Acetyl, (Mono-,
Di- oder Tri)-chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
Pyridin-1-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl,
1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl,
Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamanty loxy carbonyl, 8-CbJ.nolyloxy carbonyl und dergl., wie
auch leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden,
2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen,
3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden,
i-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden,
i-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden,
1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden,
1-[N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden,
2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxy-
-ld-
carbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-S-uxOcyclohexyliden,
4-Nitrofurfuryliden und dergl., und andere Schutzgruppen für die Aminogruppe,
wie Di- oder Trialkylsilyl und dergl.. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe können alle" Gruppen verwendet
werden, die gewöhnlich zum Schutz der Carboxylgruppe eingesetzt werden. Speziell umfaßt sind Gruppen,
wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, η-Butyl, Benzyl, Dipheny!methyl, Trityl, p-Nitrobenzyl,
p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoy!methyl,
p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoy!methyl,
Phthalimidomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl,
1,1-Dimethy1-2-propenyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl,
Succinimidomethyl, 1-Cyclopropylethy1,
Methylsulf enylmethyl, Phenyl thioinethyl, Dimethy!aminomethyl,
Chinolin-1-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-methyl,
Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl und dergl.; nichtmetallische Verbindungen, wie Titantetrachloridj
sowie SiIy!verbindungen, wie Dimethylchlorsilan, wie
sie in der JA-OS 7073/71 und der NL-PA 71 05259 beschrieben
sind.
Die Salze der Verbindung gemäß Formel (I) umfassen herkömmliche, bekannte Salze an basischen Gruppen, wie
der Aminogruppe, sowie Salze an sauren Gruppen, wie der
Carboxylgruppe. Die Salze an basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff
säure, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure,
Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure und dergl.;
Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsaure und dergl.; sowie Salze mit Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutamin-
säure und dergl.. Die Salze an sauren Gruppen umfassen
z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium,
Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin,
N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzy!ethylendiamin
und dergl.; sowie Salze mit anderen stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie
Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethy!anilin, N-Methy!piperidin, N-MethyImorpholin,
Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergl..
Die Erfindung umfaßt ferner alle Isomere der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze, z.B. optische
Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere und dergl.; ferner umfaßt die Erfindung alle Kristallformen
und Hydrate der Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen.
Die antibakterielle Aktivität und die akute Toxizität von repräsentativen Vertretern der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden im folgenden angegeben.
(1) Antibakterielle Aktivität
Testverfahren
Testverfahren
Nach dem Standardverfahren von Nippon Chemotherapy Society [Chemotherapy, Band 23, Seiten 1 bis 2 (1975)]
wird eine Bakterienlösung, welche erhalten wurde durch Kultivierung in Heart-Infusionsbrühe (hergestellt von
Eiken Kagaku) 20 h bei 370C einem Heart-Infusions-Agarmedium
(hergestellt von Eiken Kagaku) eingeimpft, welches eine zu untersuchende Substanz enthält. Nach
20stündiger Kultivierung bei 370C wird der Wuchszustand
der Bakterien untersucht, um die minimale Hemm*· konzentration (MIC), angegebenen in mcg/ml, festzustel
len. Die Impfrate beträgt 10 Zellen/Platte (10 Zellen/ml)
.
Penicillinase produzierende Bakterien ++ Cephalosporinase produzierende Bakterien.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die MIC-Werte ververschiedener
erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht, zusammengestellt.
SC O
O
co
O
St. aureus FDA2Q9P
0.39
0.39
0.78
0.78
0.78
E. coli NIHJ JC-2
.0.39
0.39
0.39
1.56
1.56
E. coli TK-111
0.2
0.1
0.2
0.78
0.78
Kl. pneumoniae Y-50
0.78
0.39
0.39
3.13
1.56
Kl. pneumoniae Y-41
3.13
3.13
3.13
25
6.25
Ent. cloacae IID977
1.56
0.78
1.56
12.5·
3.13
Pro. vulgaris GN30 27
0.39
0.39
0.78
1.56
0.2
Pro. morganii T-216
1.56
1.56
3.13
12.5
6.25
Ps. aeruginosa IFO3445
12.5
6.25
25
50
50
Ps. aeruginosa S-68
6.25
6.25
12.5
25
50
Pro. mirabilis T-lll
3.13
3.13
3.13
25
12.5
Aci. antitratus A-6
0.78
0.39
1.56
3.13
0.78
St. aureus F-I37*
0.39
0.2
0.78
3.13
0.78
E. coli TK-3*
0.78
0.78
0.78
6.25
3.13
E. coli GN5482**
<0.05
<0.05
0.1
0. 2
0.1
Kl. pneumoniae Y-4*
3.13
3.13
6.25
25
12.5
Pro, vulgaris GN76**
3.13
3.13
1.56
3.13
3.13
Ps. aeruginosa GN918**
6.25
3.13
3.13
12.5
3.13
Ps. aeruginosa GN3379*
12.5
12.5
25
50
>100
Tabelle 1 (Forts,.)
St. aureus FDA209P
0.2
0.39
1.56
3.13
0.78
E. coli NIHJ JC-2
0.39
1.56
6.25
3.13
0.78
E. coli TK-111
0.1
0.39
1.56
1.56
0.39
Kl. pneumoniae Y-50
0.39
0.78
1.56
3.13
.0.78
Kl. pneumoniae Y-41
1.56
6.25
6.25
25
3.1-3
Ent. cloacae IID977
0.78
3.13
6.25
12.5
1.56
Pro. vulgaris GN3027
<0.05
0.1
0.39
0.78
<0.05
Pro. morganii T-216
1.56
3.13
3.13
12.5
3.13
Ps. aeruginosa IFO3445
6.25
12.5
12.5
>100
12.5
Ps. aeruginosa S-68
6.25
12.5
12.5
>100
12.5
Pro. mirabilis T-lll
1.56
12.5
12.5
25
3.13
Aci. antitratus A-6
0.2
3.13
6.25
6.25
0.78
St. aureus F-137*
0.1
0.39
3.13
3.13
0.39
E. coli TK-3*
0.78
3.13
6.25
12.5
1.56
E. coli GN5482**
0.1
0.39
0.39
1.56
0.2
Kl. pneumoniae Y-4*
1.56
6.25
12.5
25
6.25
Pro. vulgaris GN76**
0.39
0.78
1.56
6.25
0.78
Ps. aeruginosa GN918**
0.78
1.56
1.56
50
3.13
Ps. aeruginosa GN3379*
6.25
12.5
>100
25
Verbindung R
Stamm
Λ.
33 U
Il
U I
CM
33
U
ro U
St. aureus FDA209P
0.78
0.78
6.25
0.78
3.13
E. coli NIHJ JC-2
1.56
0.78
3.13
3.13
6.25
E. eoli TK-111
0.39
0.2
1.56
0.39
1.56
Kl. pneumoniae Y-50
0.78
0.39
1.56
1.56
3.13
Kl. pneumoniae Y-41
6.25
1.56
12.5
12.5
25
Ent. cloacae IID977
3.13
1.56
6.25
6.25
12.5
Pro. vulgaris GK3027
0.39
0.1
0.39
0.1
0.39
Pro. morganii T-216
3.13
1.56
3.13
3.13
12.5
Ps. aeruginosa IFO3445
25
6.25
25
25
100
Ps. aeruginosa S-68
25
6.25
12.5
12.5
50
Pro. mirabilis T-lll
6.25
3.13
25
12.5
25
Aci. antitratus A-6
0.39
0.78
6.25
0.39
St. aureus F-137*
0. ~ 8
0.78
12.5
0.78
3.13
E. coli TK-3*
3.13
1.56
3.13
3.13
12.5
E. coli GN5482**
0.2
0.1
0.39
0.2
0.78
Kl. pneumoniae Y-4*
12.5
6.25
25
12.5
25
Pro, vulgaris GN76**
1.56
0.78
1.56
1.56
6.25
Ps. aeruginosa GN918**
12.5
3.13
6.25
3.13
12.5
Ps. aeruginosa GN3379*
50
25
25
12.5
100
Tabelle 1 (Forts,
■Jit-
Stamm
*1
CN
*2
CM
η U
*3
St. aureus FDA209P
0.39
0.39
1.56
0.2
10.05
E. coli NIHJ JC-2
0.39
0.39
3.13
0.39
0.2
E. coli TK-111
0.2
0.2
0.78
0.2
£0.05
Kl. pneumoniae Y-50
0.78
0.78
3.13
0.78
0.39
Kl. pneumoniae Y-41
3.13
3.13
25
1.56
1.56
Ent. cloacae IID977
1.56
1.56
6.25
0.78
0.78
Pro. vulgaris GN3027
0.39
0.39
0.78
0.2
0.2
Pro. morganii T-216
3.13
3.13
12.5
1.56
0.78
Ps. aeruginosa IFO3445
12.5
12.5
50
6.25
6.25
Ps. aeruginosa S-68
6.25
6.25
25
3.13
3.13
Pro. mirabilis T-lll
6.25
6.25
1.56
0.78
Aci. antitratus A-6
0.39
0.39
1.56
<0.05
<0.05
St. aureus F-137*
0.39
0.39
1.56
0.1
<0.05
E. coli TK-3*
1.56
1.56
6.25
0.78
E. coli GN5482**
<0.05
£0.05
0.1
<0.05
£0.05
Kl. pneumoniae Y-4*
6.25
6.25
25
3.13
3.13
Pro. vulgaris GN76**
1.56
1.56
6.25
0.78
0.78
Ps. aeruginosa GN918**
3.13
3.13
12.5
1.56
0.7-8
Ps. aeruginosa GN3379*
12.5
12.5
50
3.13
3.13
Tabelle 1 (Forts.'
--22—
Stamm
St. aureus FDA2Q9P
0.39
<0.05
0.2
0.1
0.39
E. coli NIHJ JC-2
0.1
0.1
1.56
0.1
0.78
E. coli TK-111
0.05
<0..05
0.39
<0.05
0.39
Kl. pneumoniae Y-50
0.2
0.2
3.13
0.2
1.56
Kl. pneumoniae Y-41
0.78
1.56
6.25
1.56
6.25
Ent. cloacae IID977
0.2
0.39
6.25
0.39
3.13
Pro. vulgaris GN3027
0.39
0.39
1.56
0,39
0.39
Pro. morganii T-216
1.56
1.56
3.13
3.13
6.25
Ps. aeruginosa IFO3445
6.25
3.13
25
3.13
25
Ps. aeruginosa S-68
6.25
3.13
12.5
3.13
12.5
Pro. mirabilis T-lll
3.13
0.78
6.25
1.56
6.25
Aci. antitratus A-6
0.78
<0.05
0.1
0.39
0.2
St. aureus F-137*
0.39
<0.05
0.2
0.1
0.39
E. coli TK-3*
0.2
0.39
3.13
0.2
3.13
E. coli GN5482**
0.05
<0.05
0.78
<0.05
0.2
Kl. pneumoniae Y-4*
0.78
1.56 25
3.13
12.5
Pro. vulgaris GN76**
1.56
0.39
3.13
0.78
3.13
Ps. aeruginosa GN918**
3.13
0.39
3.13
0.78
3.13
Ps. aeruginosa GN3379*
6.25
6.25 25
6.25
25
BAD
Tabelle 1(Forts.'
■λ!-
Werbindung
Stamm
St. aureus FDA209P
0.39
0.39
0.39
0.2
1.56
E. coli NIHJ JC-2
0.39
0.39
0.39
0.2
1.56
E. corli TK-111
0.2
0.1
0.2
<0.05
0.78
Kl. pneumoniae Y-50
0.39
0.78
1.56.
0.39
1.56 -
Kl. pneumoniae Y-41
3.13
3.13
3.13
1.56
-6.25
Ent. cloacae IID977
1.56
1.56
1.56
0.78
3.13
Pro. vHilgaris GN3027
0.39
0.39
0.78
0.2
0.78
Pro. morganii T-216
3.13
3.13
3.13
0.78
3.13
Ps. aeruginosa IFO3445
25
12.5
12.5
12.5
50
Ps. aeruginosa S-68
12.5
6.25
6.25
6.25
25
Pro. mirabilis T-lll
3.13
3.13
3.13
3.13
12,5
Aci. antitratus A-6
0.39
0.39
3.13
St. aureus F-137*
0.39
0.78
0.2
0.1
3.13
E. coli TK-3*
0.. 7 8
0.78
1.56
0.39
3.13
E. coli GN5482**
10.05
<0.05
<0.05
<0.05
1.56
Kl. pneumoniae Y-4*
3.13
3.13
6.25
1.56
12.5
Pro. vulgaris GN76**
0.78
1.56
1.56
0.39
3.13
Ps. aeruginosa GN918**
1.56
1.56
3.13
1.56
12.5
Ps. aeruginosa GN3379*
2.5
6.25
12.5
6.25
25
BAD ORIGINAL
♦ *·♦
«A
Tabelle 1 (Forts.)
Stamm
*5
*6
St. aureus FDA209P
0.2
<0.05
0.39
0.2
<0.05
E. coIi NIHJ JC-2
0.2
<0.05
0.39
0.39
0.1
E. coli TK-111
0.1
<0.05
0.2
0.2
<0.05
Kl. pneumoniae Y-50
0.39
0.2
0.78
0.39
0.39
Kl. pneumoniae Y-41
3.13
0.39
3.13
1.56
3.13
Ent. cloacae IID977
0.78
0.39
1.56
0.78
0.78
Pro. vulgaris GN3027
0.2
<0.05
0.39
<0.05
0.1
Pro. inorganic T-216
1.56
0.39
1.56
0.78
3.13
Ps. aeruginosa IFO3445
12.5
1.56
6.25
12.5
6.25
Ps. aeruginosa S-68
6.25
1.56
3.13
6.25
6.25
Pro. mirabilis T-lll
3.13
0.39
3.13
3.13
1.56
Aci. antitratus A-6
0.2
<0.05
0.78
0.39
St. aureus P-137*
0.2
<0.05
0.39
0.39
<0.05
E. coli TK-3*
0.78
0.2
1.56
0.39
E. coli GN5482**
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Kl. pneumoniae Y-4*
3.13
0.78
3.13
3.13
3.13
Pro. vulgaris GN76**
1.56
0.39
3.13
0.78
0,78
Ps. aeruginosa GN918**
1.56
0.78
3.13
1.56
1.56
Ps. aeruginosa GN3379*
6.25
3.13
6.25
6.25
12.5
■* * 1
| Tabelle 1 ( Forts. | \ | R2 | Stamm \ | a | m | . — | a | -■j | a |
{
i |
fa | 25 | ? | .2 | |
| \ | Verbindung | aureus FDA20 9P | \ | ►n | ο ι |
ο | C | ώ | .2 | ||||||
| \ | coli NIHJ JC-2 | ® | U O Λ |
ά | C | T | 1 ^f η I |
.1 | |||||||
| \ | coli TK-111 | I η |
OJ | ( | T | ' τ | C | a | .1 | ||||||
| \ | pneumonxae Y-50 | K | .1 | C | υ | .78 | |||||||||
| \ | pneumonxae Y-41 | U | .1 | B | 3 | .39 | |||||||||
| \ | . cloacae IID977 | .05 | η | U | 1 | .05 | |||||||||
| \ | r3 | . vulgaris GN3027 | .1 | a | 0 | .39 | |||||||||
| \ | . morganxx T-216 | .78 | υ | 1 | 25 | ||||||||||
| aeruginosa IFO3445 | .39 | a 2 |
■Τ | 12 | 13 | ||||||||||
| aeruginosa S-68 | I | .05 | η a υ ν |
J | O) | 12 | .39 | 78 | |||||||
| . mirabilis T-lll | 0 | 56 | ι | .39 | .05 | 3 | .39 | 78 | |||||||
| St. | . antitratus A-6 | 0 | 13 | 0 | .39 | <0 | .05 | 0 | .1 | 2 | |||||
| E. | aureus F-137* | 0 | 13 | 0 | .1 | <ο | .05 | 0 | .78 | Θ | 39 | ||||
| Ξ. | 20 Ii TK-3* | 0 | 56 | 0 | .39 | •ο | .2 | 1 | ► .13 | 05 | |||||
| Kl. | 3oli GN5482** | 0 | 2 | 0 | .56 | 0 | .78 | 1° | .56 | 0 | 56 | ||||
| Kl. | pneumonxae Y-4* | 0 | 1 | 1 | .78 | 0 | .39 | 3 | .2 | 0 | 2' | ||||
| Ent | . vulgaris GN76** | ZP | 2 | 0 | .39 | 0 | .1 | 0 | .56 | 0 | 5S | ||||
| Pro | aeruginosa GN918** | 1 | 05 | 0 | .56 | 0 | .78 | 0 | .5 | 'J | 5 | ||||
| Pro | aeruginosa GN3379* | 3. | 78 | 1 | .13 | 0 | .13 | .5 | 0 | ||||||
| Ps. | 3. | 39 | 3 | .13 | 3 | .13 | .13 | 0 | |||||||
| Ps. | 1. | 56 | 3 | .13 | 3 | .78 | .1 | ZP | |||||||
| Pro | 0. | 5 | 3 | .78 | 0 | .05 | .39 | 0 | |||||||
| Ac i | 0. | 0 | .39 | <β | .05 | .56 | 6 | ||||||||
| St. | 0. | 0 | .39 | 10 | .2 | .05 | 3 | ||||||||
| E. < | <0. | 0 | .05 | 0 | .05 | .13 | 0 | ||||||||
| E. < | 0. | <0 | .56 | .78 | .78 | 0 | |||||||||
| Kl. | 0. | 1 | .78 | 0 | 39 | .78 | 0. | ||||||||
| Pro | 1. | 0 | .78 | 0. | 39 | 0. | |||||||||
| Ps. | 12. | 0 | 25 | 0 | 25 | ||||||||||
| Ps. | 6 | 6 | 1. | ||||||||||||
| 0. | |||||||||||||||
| 1. | |||||||||||||||
| 12. | |||||||||||||||
,Verbindlang
Stamm
ZtC
St. aureus FDA2Q9P
Cl
0.1
0.1
o.i
0.2
E. coli NIHJ JC-2
0.39
0.39
0.39
0.1
0.39
E. coli TK-111
0.1
<0.05
0.2
<0.05
10.05
Kl. pneumoniae Y-50
0.2
0.78
0.39
0.39
0.78
Kl. pneumoniae Y-41
0.78
1.56
3.13
1.56
Ent. cloacae IID977
0.78
0.39
1.56
0.78
1.56
Pro. vulgar is Gli3027
0.2
0.1
0.1
0.2
0.1
Pro. moraanii T-216
1.56
1.56
1.56
1.56
1.56
Ps. aeruginosa IPO3445
6.25
12.5
25
3.13
3.13
Ps. aeruginosa S-68
6.25
6.25
3.13
3.13
3.13
Pro. mirabilis T-lll
1.56
1.56
3.13
1.56
3.13
Äci. antitratus A-6
3.13
0.39
0.1
0.1
0.78
St. aureus F-137*
0.1
0.1
0.2
0.1
0.2
E. coli TK-3*
0.39
0. 39
0.39
0.39
0.78
E. coli GN5482**
10.05
<0.05
10.05
<0.05
'0.05
Kl. pneumoniae Y-4*
1.56
1.56
3.13
1.56
3.13
Pro, vulgaris GN76**
0.78
0.39
0.39
0,78
0.78
Ps. aeruginosa GN918**
3.13
1.56
1.56
1.56
1.56
Ps. aeruginosa GN3379*
12.5
6.25
3.13
3.13
Tabelle 1 (Forts.)
Stamm
St. aureus FDA209P
<0.05
0.1
£0.05
0.78
10.05
E. coli NIHJ JC-2
0.1
0.39
0.2
3.13
0.1
E. coli TK-111
£0.05
0.2
0.1
0.78
£0.05
Kl. pneumoniae Y-50
0.2
1.56
0.39
3.13
0.39·
Kl. pneumoniae Y-41
0.78
3.13
0.78
6.25
.78
Ent. cloacae IID977
0.39
3.13
0.39
3.13
0.39-
Pro. vulgaris GN3027
0.1
0.39
10.05
0.39
10.05
Pro. morganii T-216
0.78
1.56
0.78
3.13
0.39
Ps. aeruginosa IFO3445
3.13
3.13
1.56
12.5
6.25
Ps. aeruginosa S-68
3.13
3.13
0.78
6.25
1,56
Pro. mirabilis T-lll
0.78
3.13
0.78
3.13
0.39
Ac i. antitratus A-6
0.1
0.2
0.2
St. aureus F-137*
<0.05
0.1
<0.05
0.39
<0.05
E. coli TK-3*
0.2'
1.56
0.39
3.13
0.39
:. coli GN5482**
£0.05
£0.1
£0.05
0.39
<0.05
Kl. pneumoniae Y-4*
0.78
3.13
1.56
12.5
0.78
Pro. vulgaris GN76**
0.39
0.78
0.2
1.56
0.2-
Ps. aeruginosa GN918**
1.56
0.78
0.2
1.56
0.78
Ps. aeruginosa GN3379*
3.13
3.13
0.78
12.5
3.13
BAD ORIGINAL
Verbindung
.33·
η
S
U
U
O
O
S
U
U
O
O
S3
U
U
S3 O
St. aureus FDA209P
<0.05
<0.05
4Ο.Ο5
<0.05
0.2
E. coli NIHJ JC-2
0.2
0.2
0.2
0.39
0
E.· coli TK-111
<0.05
£0.05
0.1
<.0.05
Kl. pneumonxae Y-50
0.39
0.39
0.39
-0.78
0.2
Kl. pneumoniae Y-41
0.78
1.56
1.56
1.56
0.78
Ent. cloacae IID977
0.39
0.78
0.78
0.78
0.78
Pro. vulgaris GN3027
<0.05
0.39
0.2
<0.05
Pro. morganxx T-216
0.39
1.56
0.78
0.39
0.39
Ps. aerugxnosa IFO3445
1.56
6.25
3.13
6.25
1.56
Ps.'aerugxnosa S-68
1.56
3.13
3.13
3.13
3.13
Pro. mxrabxlxs T-111 i 0.39
0.78
1.56
0.78
0.78
Acx. antitratus A-6
10.05
10.05
0.1
0.1
0.1
St. aureus P-137*
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
0.39
E. coli TK-3*
0.39
0.39
0.78
0.39
0.39
E. coli GN54S2**
<0.05
<0.05
10.05
<0.05
10.05
Kl. pneumonxae Y-4*
1.56
1.56
1.56
1.56
0.78
Pro. vulgaris GN76**
0.39
0.39
0.39
0.39
0.2
Ps. aerugxnosa GN918**
1.56
1.56
0.78
0.78
0.39
Ps. aerugxnosa GN3379*
3.13
6.25
3.13
3.13
1.56
Tabelle 1 (Forts.)
4 Ψ-
Stamm
S
O
S3
O
St. aureus FDA209P
<0.05
<0.05
0.1
0.78
0.39
E. coli NIHJ JC-2
0.2
0.1
0.2
1.56
1.56
E. "coli TK-111
0.1
<0.05
£0.05
0.39 j' 0.78
Kl. pneumoniae Y-50
0.78
0.2
0.39
1.56
0.78
Kl. pneumoniae Υ-41
1.56
0.78
0.78
12.5
6.25
Ent. cloacae IID977
0.78
0.39
0.39
6.25
3.13
Pro. vulgaris GN3027
0.1
0.1
<0.05
1.56
0.39
Pro. morganii T-216
0.78
0.39
0.39 112.5
3.13
Ps. aeruginosa IFO3445
6.25
3.13
1.56
100
6.25
Ps. aeruginosa S-68
3.13
3.13
1.56
25
6.25
Pro. mirabilis T-lll
0.39
0.78
1.56
12.5
6.25
Aci. antitratus A-6
10.05
0.1
6.25
0.78
St. aureus F-137*
<0.05
<0.05
0.1
0.78
0.39
E. coli TK-3*
0.39
0.39
0.39
3.13
3.13
1. coli GN5482**
<0.05
<0.05
<0.05
0.39
0.2
Kl. pneumoniae Y-4*
1.56
0.78
1.56
25
12.5
Pro. vulgaris GN76**
0. 39
0.39
0.39
6.25
1.56
Ps. aeruginosa GN918**
1.56
0.78
0.78
12.5
Ps. aeruginosa GN3379*
6.25
3.13
3.13
50
6.25
β fl φ
Tabelle 1 (Forts.)
•30-
Verbindung
CN
co
33
St. aureus FDA209P
3.13
12.5
0.1
<0.05
0.1
Ξ. coli NIHJ JC-2
0.78
3.13
0.39
0.1
0.39
E. coli TK-111
0.2
3.13
0.1
<0.05
£0.05
Kl. pneumoniae Y-50
0.78
3.13
0.78
0.2
0.78
Kl. pneumoniae Y-41
6.25
25
1.56
3.13
3.13
Ent. cloacae IID977
1.56
12.5
0.78
0.2
1.56
Pro. vulgaris GN3027
0.39
1.56
0.2
έθ.05
0.39
Pro. morganii T-216
3.13
12.5
0.78
0.78
1.56
Ps. aeruginosa IFO3445
25
25
3.13
1.56
•3.13
Ps. aerugmosa S-68
12.5
100
1.56
1.Ξ6
3.13
Pro. mirabilis T-lll
6.25
100
1.56
0.78
6.25
Aci. antitratus A-6
0.39
>100
0.39
0.1
0.78
St. aureus F-137*
1.56
50
0.1
<-0.05
0.2
E. coli TK-3*
1.56
6.25
0.78
0.2
0.78
E. coli GN5482**
0.1
0.39
£0.05
4Ο.Ο5
<0.05
Kl. pneumoniae Y-4*
6.25
50
3.13
0.78
6.25
Pro, vulgaris GN76**
1.56
6.25
0.39
0.2
0.78
Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
6.25
50
6.25
3.13
3.13
Tabelle 1 (Forts,.
"Si-
Stamm
(T)
Ό O O
en
SC
St. aureus FDA209P
0.1
.05
0.2
1.56
0.39
E. coli NIHJ JC-2
0.2
0.39
0.2
0.78
0.39
E. coli TK-111
<0.05
0.1
<0.05
0.39
0.1
Kl. pneumoniae Y-50
0.39
0.39
0.2
1.56
Kl. pneumoniae Y-41
1.56
12.5
.0.78
6.25
0.3-9
3.13
Ent. cloacae IID977
1.56
3.13
0.78
3.13
1.56
Pro. vulgaris GN3027
0.1
0.2
S.O. 05
0.39
0.2
Pro. morganii T-216
0.78
1.56
0.39
6.25
1.56
Ps. aerugxnosa IFC"445
3.13
25
3.13
25
3.13
Ps. aerugxnosa S-68
3.13
12.5
3.13
12.5
1.56
Pro. mirabilis T-lll
3.13
3.13
3.13
25
3.13
Aci. antxtrat-js A-6
0.2
0.39
0.-39
25
0.39
St. aureus F-137*
0.1
^0.05
0.2
1.56
0.39
E. coli TK-3*
0.39
0.78
0.2
0.39
0.78
E- coli GN5482**
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Kl. pneumoniae Y-4*
3.13
12.5
1.56
12.5
3.13
Pro. vulgaris GN76**
0.39
0.78
0.2
3.13
0.78
Ps. aerugxnosa GN918**
0.78
1.56
0.78
3.13
12.5
Ps. aerugxnosa GN3379*
3.13
100
3.13
12.5
3.13
BAD ORIGINAL
η
a ft
rerblndung
Stamm
U U O O
CQ
St. aureus FDA209P
<0.05
0.1
£0.05
6.25
£0.05
E. coli NIHJ JC-2
0.2
0.39
0.1
3.13
0.2
.^ coli TK-111
<0.05
<0.05
<0.05
1.56
:0.05
Kl. pneumoniae Y-5Q
0.2
0.39
0.2
3.13
0.2
Kl. pneumoniae Y-41
1.56
3.13
1.56
12.5
0.78
Ent. cloacae IID977
0.39
0.78
0.39
6.25
0.39
Pro. vulgaris GN3027
^0.05
0.1
έθ.05
0.78
<0.05
Pro. morganii T-216
0.78
1.56
0.39
6.25
0.39
Ps. aeruginosa IFO3445
1.56
3.13
1.56
50
3.13
Ps. aeruginosa S-68
1.56
1.56
3.13
12.5
0.78
Pro. mirabilis T-lll
0.78
1.56
0.39
50
0.78
Aci. antitratus A-6
0.1
0.2
0.1
12.5
0.2
St. aureus F-137*
. 05
£0.05
6.25
<0.05
E. coli TK-3*
0.39
0.39
0.39
6.25
0.39
E. coli GN5482**
SO.05
£0.05
£0.05
0.39
■0.05
Kl. pneumoniae Y-4*
1.56
3.13
0.78
25
0.78
Pro. vulgaris GN76**
0.2
0.39
0.2
3.13
0.2
Ps. aeruginosa GN918**
3.13
6.25
6.25
50
3.13
Ps. aeruginosa GN3379*
1.56
3.13
3.13
25
3.13
Tabelle 1J Farts..
Stamm
St. aureus FDA209P
E. coli NIHJ JC-2
E. coli TK-111
Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41
Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027
Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IFO3445
--33-
CN
Cl
CJ
1.56
3.13
0.78
3.13
12.5
6.25
0.78
12.5
Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-lll
Aci. antitratus A-6
St. aureus F-137*
S. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. v-ulgaris GN76**
Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
50
12.5
25
1.56
1.56
6.25
0.39
25
3.13·
50
50
CN
0.2
0.78
1.56
1.56
6.25
1.56
0.39
3.13
12.5
12.5
6.25
0.78
0.2
1.56
.^0.05
6.25
1.56
50
25
0.78
6.25
0.78
6.25
25
25
0.78
6.25
50
fcl
0.2
1.56
0.2
25
1.56
6. 25
3 13
0.39
1.56 .2.5
12.5
25
6.25
0.78
6.25
0.2
25
6.25
25
25
6.25 0.78 0.1
3.13 0.2
6.25 3.13
12.5
25
BAD ORiGIMAL
• · m
ft ··
1 (For*«.)
Stamni
(N
St. aureus FDA209P
0.2
<0.05
SO.05
0.1
0.78
E. coli NIHJ JO2
0.39
0.2
0.39
0.39
1.56
E. coli TK-111
0.1
<0.05
<0.05
<0.05
0.78
Kl. pneumoniae Y-50
0.39
0.39
0.78
0.78
3.13
KI. pneumonxae Y-41
1.56
1.56
3.13
6.25
12.5
Ent. cloacae IID977
0.78
0.39
1.56
1.56
6.25
Pro. vulgaris GN3027
0.2
j 0.1
<0.05
1.56
0.39
Pro. morganii T-216
1.56
0.39
0.78
3.13
6.25
Ps. aeruginosa IFO3445
12.5
6.25
3.13
12.5
100
Ps. aeruginosa S-68
6.25
1.56
3.13
12.5
50
Pro. mirabilis T-111
3.13
0.78
0.78
3.13
12.5
Aci. antitratus A-6
0.39
0.2
0.2
0.39
0.78
St. aureus F-I37:
0.2
<0.05
<0.05
<0.05
0.78
E. coli TK-3*
0.39
0.39
0.78
1.56
1.56
E. coli GN5482**
£0.05
. 0 5
^0.05
^0.05
0.39
Kl. pneumoniae Y-4*
3.13
1.56
1.56
6.25
12.5
Pro, vulgaris GN76**
0.78
0.39
0.39
1.56
1.56
Ps. aeruginosa GN918**
12.5
6.25
1.56
6.25
50
Ps. aeruginosa GN3379*
6.25
3.13
3.13
>100
50
Tabelle 1 (Forts-
Stamm
St- aureus FDA209P
0.78
0.78
0.2
3.13
6.25
E. coli NIHJ JC-2
3.13
0.78
0.78
0.78
3.13
E. coli TK-111
0.39
0.39
0.39
0.39
1.56
Kl. pneumoniae Y-50
1.56
0.39
0.39
0.39
3.13
Kl. pneumoniae Y-41
12.5
6.25
3.13
3.13
12.5
Ent. cloacae IID977
3.13
1.56
1.56
1.56
6.25
Pro. vulgaris GN3027
3.13
0.1
0.1
0.2
0.39
Pro. morganii T-216
12.5
0.78
1.56
1.56
6.25
Ps. aeruginosa IFO3445
50
6.25
6.25
6.25
>100
Ps. aeruginosa S-68
50
6.25
1.56
12.5
50
Pro. mirabilis T-lll
12.5
3.13
3.13
6.25
12.5
Aci. antitratus A-6
0.78
3.13
0.78
3.13
3.13
St. aureus F-137*
0.39
1.56
0.39
3.13
6.25
E. coli TK-3*
3.13
1.56
0.78
0.78
6.25
E- coli GN5482**
0.1
0.1
£0.05
0.2
0.39
Kl. pneumoniae Y-4*
2.5
6.25
6.25
6.25
25
Pro. vulgaris GN76**
3.13
0.39
0.39
0.78
3.13
Ps. aeruginosa GN918**
12.5
6.25
3.13
100
Ps. aeruginosa GN3379*
100
12.5
3.13
25
50
• «I · Λ
m t *
• · ■
Verbindung
»3
S"tanan
St. aureus FDA2GSP
3.13
0.78
3.13
1.56
1.56
E. coli NIHJ JC-2
3.13
0.78
1.56
3.13
1.56
E. coli TK-111
1.56
0.39
0.78
1.56
0.78
Kl. pnettmoniae Y-50
6.25
1.56
3.13
3.13
3.13
Kl. pneumoniae Y-41
12.5
6.25
6.25
12.5
6.25
Ent. cloacae IID977
12.5
3.13
3-13
12.5
6.25
Pro. vulgaris GN3027
0.78
0.39
0.2
0.39
0.78
Pro, morganii T-216
12.5
3.13
3.13
6.25
6.25
Ps. aeruginosa IFO3445
50
25
50
>100
Ps. aeruginosa S-68
25
12.5
25
25
Pro. mirabilis T-lll
12.5
6.25
6.25
12.5
25
Aci. antitratus A-6
1.56
0. 39 j 1.56
1.56
1.56
St. aureus F-1371
3.13
0.78
3.13
3.13
1.56
E. coli TK-3*
12.5
3.13
3.13
6.25
3.13
E. coli GN5482**
0.39
0.2
0.2
0.39
0.39
Kl. pneumoniae Y-4*
25
12.5
12.5
25
25
Pro. vulgaris GN76**
3.13
1.56
1.56
3.13
3.13
Ps. aeruginosa GN918**
50
12.5
100
>100
Ps. aeruginosa GN3379*
25
12.5
25
>100
Stamm
-3?
"ΨΪ
St. aureus FDA209P
3.13
3.13
1.56
0.2
6.25
E. coIi NIHJ JC-2
3.13
1.56
1.56
0.78
.1.56
E. coli TX-111
1.56
0.78
0.39
0.2
0.78
Kl. pneuraoniae Y-50
3.13
3.13
1.56
0.78
1.56
Kl. pneumoniae Y-41
12.5
12.5
6.25
6.25
6.25
Ent. cloacae IID977
12.5
6.25
6.25
3.13
6.25
Pro. vulgaris GN3027
0.39
0.39
0.78
0.2
0.39
Pro. morganii T-216
6.25
6.25
6.25
3.13
3.13
Ps. aerugxnosa IFO3445
50
25
50
12.5
Ps. aeruginosa S-68
25
25
12.5
12.5
Pro. mirabilis T-lll
12.5
12.5
12.5
3.13
12.5
Aci. antitratus A-6
1.56
1.56
0.78
0.39
3.13
St. aureus F-137*
3.13
3.13
0.78
0.1
6.25
E. coli TK-3*
6.25
3.13
3.13
3.13
3.13
E. coli GN5482**
0.39
0.2
0.2
0.1
0.39
Kl. pneumoniae Y-4*
25
12.5
12.5
6.25
Pro. vulgaris GN76**
3.13
3.13
3.13
0.78
1.56
Ps. aeruginosa GN918**
100
50
50
12.5
Ps. aeruginosa GN3379*
25
25
25
25
| Tabelle 1 (Foi | \ | "ts. | \ | R3 | ( | fr | —$i | 3-—' | L | U* | K | J | |
| \ | \ | Z | K | ι | X1 | O | |||||||
| \ | S | ? | O | ι | X | 13 | |||||||
| verbindung R^ | \ | Stamm \ | 56 | ||||||||||
| \ | \ | aureus FDA209P | v/ | C | ν > | 78 | |||||||
| coli NIHJ JC-2 | T S3 |
CN m |
T | 13 | |||||||||
| coli TK-111 | U | S3 | S | 5 | |||||||||
| pneumoniae Y-50 | 3. | Il | CJ | 12 | υ I) |
5 | |||||||
| pneumoniae Y-41 | 1. | U I |
Z | 0 | U I |
J | 39 | ||||||
| . cloacae IID977 | 0. | 13 | X | 0 | .5 | CN X |
13 | ||||||
| . vulgaris GN3027 | 0. | 56 | C | i> | 0 | .78 | Z | ||||||
| St. | . morganii T-216 | 6. | 78 | 0 | .2 | 6 | .39 | Jv | |||||
| Ξ. | aeruginosa IFO3445 | 3. | 78 | 0 | .2 | 3 | .78 | ||||||
| E. | aeruginosa S-68 | 0. | 25 | 0 | .05 | 0 | .25 | ||||||
| Kl. | . mirabilis T-lll | 6. | 13 | 0 | .2 | 6 | .13 | 25 | |||||
| Kl. | . antitratus A-6 | 25 | 39 | 0 | .78 | 50 | .2 | 3. | 13 | ||||
| Ent | aureus F-137* | 12. | 25 | 0 | .39 | 12 | .25 | 1. | 1 | ||||
| Pro | soli TK-3* | 12. | 0 | .1 | 12 | 0. | 5 | ||||||
| Pro | soli GN5482** | 3. | 5 | 0 | .78 | 12 | .5 | 3. | 56 | ||||
| Ps. | pneumoniae Y-4* | 3. | 5 | 3 | .13 | 12 | .5 | 12. | |||||
| Ps. | , vulgaris GN76** | 3. | 13 | 3 | .13 | 1 | .5 | 12. | |||||
| Pro | aeruginosa GN918** | 0. | 13 | 1 | .56 | 0 | .5 | 0. | |||||
| Aci | aeruginosa GN3379* | 6. | 13 | 0 | .39 | 6 | .56 | 3. | |||||
| St. | 1. | 2 | 0 | .1 | 0 | .2 | 25 | ||||||
| E. | 12. | 25 | 0 | .39 | 25 | .25 | 25 | ||||||
| E. < | 25 | 56 | . 0 | .05 | 25 | .78 | 25 | ||||||
| Kl. | 5 | 1 | .56 | 25 | |||||||||
| Pro | 0 | .39 | 6. | ||||||||||
| Ps. | 1 | .50 | 3. | ||||||||||
| Ps. | 3 | .13 | 0. | ||||||||||
| 12. | |||||||||||||
| 1. | |||||||||||||
| 25 | |||||||||||||
| 25 | |||||||||||||
Bemerkungen:
+1: DL-Glutaminsäuresalz von 2-Dimethylafliino<ethylester
+2: L-Asparaginsäuresalz von 2-Dimethylaminoethylester
+3: 2,3-Dlhydroxy-n-propylester
+4: 2-Dimethylaminoethylester
+5: Methoxymethylester
+6: 2-Dimethylaminoethylester
(2) Untersuchung der akuten Toxizität
Die LDcQ-Werte von repräsentativen Vertretern der erfindungsgemäßen
Verbindungen bei intravenöser Verabreichung an Mäuse (ICR-Stamm, männliche, 18-24 g) sind
in Tabelle 2 aufgeführt.
COOH
R3
LD50 (mg/kg)
r— N
-CH=CH (O)
O)-NHCH9CH-OH
H3C
> 200
> 200
> 200
> 200
3ÄD ORIGINAL
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen näher erläutert.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden. Ein repräsentatives
Herstellungsverfahren wird nachstehend im einzelnen
erläutert.
erläutert.
[II]
[III]
nh-r
OOR
[Ib]
[IV]
C00H
[la]
2 ^
In den obigen Formeln sind R und R^ wie oben defies
niert und R steht für eine Carboxyl-Schutzgruppe,
wie oben für R1 definiert.
Die Verbindung der Formel (II) kann nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. nach der
Wittig-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden R^CHO als Ausgangsmaterial. Diese Verbindung wird mit
Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal oder N,N-Dimethylformamido-diethylacetal
umgesetzt und nachfolgend wird das Reaktionsprodukt mit R NH2 unter Bildung einer Verbindung
der Formel (III) umgesetzt. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges
Lösungsmittel sein, welches gegenüber der Umsetzung inert ist, z.B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie
Benzol, Toluol, Xylol oder dergl.; ein Ether, wie Dioxan,
Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether,
Dimethyl-Cellosolve oder dergl«· ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform,
Dichlorethan oder dergl.; ein Amid, wie N,N-dimethylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid oder dergl.; oder ein SuIfoxid, wie DimethyIsulfoxid oder dergl..
Die Menge an verwendetem Acetal beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr und bevorzugter 1,0 bis 1,2 Mol/Mol
Verbindung der Formel (II). Diese Umsetzung ist im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 800C während
eines Zeitraums von 10 min bis 10 h vollständig abgelaufen. Um die nachfolgende Umsetzung des Produktes mit
R NH2 durchzuführen, wird das gleiche oben erwähnte
Lösungsmittel verwendet, und das Amin wird in einer Menge von 1 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0 bis 1000C während einer Zeitdauer von 30 min bis 10 h
durchgeführt.
BAD ORIGINAL
Als alternatives Verfahren steht ein Verfahren zur Verfügung»
welches die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Ethyl-o-formiat oder Methyl-o-formiat in Essig
säureanhydrid und die anschließende Umsetzung des Pro-
duktes mit R NH2 unter Bildung der Verbindung der Formel
(III) umfaßt. In diesem Fall wird der o-Ameisensäureester
in einer Menge von 1 Mol oder mehr und bevorzugt von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel
(II) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt bei einer Tempera tur von 20 r:s 1000C während eines Zeitraums von 5 min
bis 10h. Anschließend wird das Reaktionsprodukt mit R^NH2 in eimern Verhältnis von 1 Mol oder mehr und vorzugsweise
von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (ZJ.) in Gegenwart des oben erwähnten Lösungsmittels
oder in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels unter Bildung der Verbindung der Formel (III) umgesetzt.
Die Verbindung der Formel (IV) wird hergestellt, indem
man die Verbindung der Formel (III) einer Ringschluß-Reaktion unterwirft. Diese Umsetzung wird in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Amids, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid
oder dergl., eines Sulfoxide, z.B. DimethyIsulfoxid
oder dergl.; oder eines Phosphorsäureesters, z.B.Ethylpolyphosphat oder dergl., durchgeführt. Die Umsetzung
ist vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 1500C
während eines Zeitraums von 1 bis 10 h vollständig abgelaufen.
Ferner wird die Verbindung der Formel (Ib) hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XV) mit
einem Dehydrierungsmittel. Als Dehydrierungsmittel können alle gewöhnlich eingesetzten Dehydrierungsmittel
verwendet werden, vorzugsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-
BAD ORIGINAL
p-benzochinon, 2,3,5, ö-Tetrachlor-p-benzochinon,
3»4,5#6-Tetrachlor-o-benzochinon oder dergl. Dieses
Dehydrierungsmittel kann in einem Verhältnis von 1 Mol oder mehr und vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung
der Formel (IV) eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, und bevorzugte
Beispiele für ein Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol
und dergl.; sowie Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether, Dimethyl-Cellosolve
und dergl.. Die Umsetzung ist bei einer Temperatur von 0 bis 10O0C innerhalb von 1 min bis 10 h beendet
.
Die dabei erhaltene Verbindung wird nach einem herkömmlichen Verfahren hydrolysiert, z.B. bei einer Temperatur
von 0 bis 1000C während 5 min bis 10 h in Gegenwart eines Alkalis oder einer Säure, wobei man die Verbindung
der Formel (la) erhält.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) auf dem oben erwähnten Reaktionsweg kann die
Verbindung der Formel (III) und/oder die Verbindung der Formel (IV) der nachfolgenden Umsetzung unterworfen
werden, ohne daß man sie zuvor isoliert.
Falls die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (Ib) aktive Gruppen, z.B. Hydroxylgruppen, Aminogruppen,
Carboxylgruppen oder dergl., an anderen Stellen als den reaktiven Stellen aufweisen, werden die
aktiven Gruppen zuvor durch eine Schutzgruppe auf herkömmliche Weise geschützt und die Schutzgruppe wird
nach Beendigung der Umsetzung auf herkömmliche Weise entfernt, um die obigen Verbindungen herzustellen.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls einer an sich bekannten Umsetzung unterworfen
werden, z. B. einer Halogenierung, Veresterung, Amidierung, Ureidierung, Alkylierung, Alkenylierung,
Alkylidenierung, Acylierung, Hydroxylierung, Iminomethylierung, Reduktion oder dergl.. Man kann auf
diese Weise zu weiteren brauchbaren Verbindungen gelangen, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen
ableiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit
als Zwischenprodukte verwendbar.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Medikament wird die Verbindung auf herkömmliche Weise
zu Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Granulat, Suppositorien, Salben, Mitteln für Injektionen oder dergl.
verarbeitet, und zwar unter Verwendung eines zweckentsprechenden Trägers, welche gewohnlich bei der Bildung
einer Präparation verwendet wird. Das Verabreichungsverfahren,
die Dosis und cue Verabreichungszeit können
in Abhängigkeit von den Symptomen der Patienten variieren. Im allgemeinen kann die Verbindung einem Erwachsenen
oral oder parenteral (Verabreichung durch Injektion oder rektale Verabreichung) in einer Dosis von 0,1 bis
100 mg/kg/Tag, bezogen auf die Verbindung der Formel ,1), verabreicht werden, und zwar auf einmal oder in
mehreren Portionen,.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen, Beispielen und Präparationsbeispielen
näher erläutert.
BAD ORIGINAL'
In 20 ml Methanol werden 1,6 g Benzo[b]thiophen-2-aldehyd
und 5,1 g [2-Methoxy-3-(methoxycarbonyl)-allyl]-triphenylphosphoniumbromid
aufgelöst. Dieser Lösung werden tropfenweise 2,1 g einer 28 gew.^igen Lösung
von Natriummethoxid in Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur während 10 min zugesetzt. Dieses Gemisch
wird weiter 20 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt und das Lösungsmittel anschließend durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand werden 20 ml Wasser zugesetzt und das resultierende
Gemisch wird mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mittels einer
Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/n-Hexan (3:1» Vol.)-Gemisch] unter Bildung
einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in 12 ml Dioxan gelöst und zu der entstehenden
Lösung gibt man 12 ml 0,1N Schwefelsäure. Die resultierende
Mischung wird1,5 h bei 1000C einer Reaktion
unterworfen. Dieses Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt,
wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt werden. Diese Kristalle werden mit Wasser gewaschen
und dann getrocknet. Man erhält 1,1 g Methyl-5-(2-Benzo[b]thienyl)-3-oxo-4-pentenoat,
Fp. 105 bis 1070C.
IR (KBr) cnf1:^Css0 1625.
In gleicher Weise werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
-5Λ<
R CH=CHCOCh2COOCH3
R"
CH3O-ZQ
CH-
CH3NH-(O
CH3CONH-(O/-
hoc
CH.
-U
Cl
O Ν \ /
—"^
οίο
"N1
οίοι
(θ V CH=CH-
■SI '■
Tabelle 3 (Forts.)
R"
CH3O-(O)-CH=CH-O/^"C-
CH1CONH-^s
-ü
(CH
CHoCO
3H3CONHCH2J.
H-
F.
CH3O
οίο
•ν'
OV-CH2OOC-N V-
CH,
CH0CONHCH.
N
CH3-Jl
CH3-Jl
BAD ORIGINAL
--48-* ι
R'
CH3CH2-I
CH3-N N-(O'.
CH-
CH,
(CH3)3C-<O
te
CH
■5>-
Tabelle 3 (Forts.)
R-
R-
CH3
N-A
CH
3-i ν X^J
CH3
CH-
CH
OH
H.O-<
NO.
HO
N-N
•OH
CH3CO-]
CH
(CH
3'2
OCH-
N-N
c)·
CH
HO
BAD QR!G!MAS„
—§0-—
Tabelle 3 (Forts.)
| R3 | ( | η | R3 | R3 | ) |
| /] | |||||
In 100 ml Methanol löst man 2517 g [2-Methoxy-3-(methoxycarbonyl)-allyl]-triphenylphosphoniumbromid
und gibt zu dieser Lösung tropfenweise 10,5 g einer 28 gew.%igen Natriummethoxidlösung in Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur
während 10 min. Zu der gemischten Lösung gibt man ferner 5 g 1,2,3,6-Tetrahydrobenzaldehyd bei
Zimmertemperatur und unterzieht das resultierende Gemisch 2 h einer Reaktion bei der gleichen Temperatur.
Nach Beendigung der Umsetzung entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck und
versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie [Wako Silica Gel
C-200; Elutionsmittel: Benzol/n-Hexan (3;1f VoI)-Gemisch
J unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in 100 ml Dioxan gelöst und
die Lösung dann mit 100 ml 0,1N Schwefelsäure versetzt.
Die erhaltene Mischung wird 1,5 h bei "300C umgesetzt.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml
Chloroform versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird
abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200;
Elutionsmittel: Benzo1/n-Hexan(3:1, Vol.)-Mischung] gereinigt;
man erhielt 7,5 g öliges Methyl-5-(cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat.
IR (rein) cm"1:0r n 1740.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.
RCH = CHCOCH2COOCh3
R3
H3CCH = CH-(trans) 0- σ
θ-
Il
CH2OCNHCH2
ClCH2CH2-
CH2OCNH -{ H
<£>-CH2-
H-OOCN NCH0-
■ss-'"'
Beispiel 1
(1) In 10 ml Benzol löst man 2,0 g Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-oxo-4-pentenoat
und versetzt diese Lösung mit 1,2 g Ν,Ν-Dimethylformamidodimethylacetal. Die resultierende
Mischung wird 1,5 h bei 700C umgesetzt. Die Reaktionsmischung
wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 1,12 g p-Fluoranilin versetzt, wonach die erhaltene
Mischung weiterhin 1,5h umgesetzt wird. Nach Beendigung
der Umsetzung werden 10 ml Diethylether dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die ausgefallenen Kristalle werden
durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Diethylether gewaschen; man erhält 2,2 g Methyl-5-(4-chlorphenj^l)
-2- (4-f luorphenylaminomethylen) -3-oxo-4-pentenoat, Fp. 166 bis 168°C.
IR (KBr) cnT1: 0c=Q 1700
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten.
R3CH = CHCOC = CHNHR2
I C00CH„
P.p. (0C)
IR (KBr)
^1'- vc=o
(CH3)
(CH3) 2N -(θ)-
NH2CO-(O
OH
Cl
HO
CH3O
HO-(O
CH3CONH-(O.
CH CONH-(O - 136 - 236 - 217 - 165 - 195 - 187 - 203
- 195
1680
1685
1705
1690
1690
1690
1700, 1660
1685
ORIGINAL.
■ -
| Tabelle 5 | (Forts.) | R2 | F.p. | (0C) | IR (KBr) citt-1: vc=0 |
| 196 - | 197 | 1690, 1665 |
|||
| HO-(^V | 170 - | 172 | 1690, 1660 |
||
| «CH3)2N^> | \ F |
||||
(2) In 15 ml NfN-Dimethylformamid werden 2,0 g
Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2-(4-fluorphenylaminomethylen)·
3-oxo-4-pentenoat gelöst und das Ganze 4 h bei 1400C umgesetzt.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck
entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat
(3:1» Vol)-Gemisch] gereinigt, wobei man 1,1 g öliges Methy1-6-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydronicotinat
erhält.
IR (rein) cm" :
NMR (CDCl3) δ :
C=O
2.5 - 3.5 (2Η, m, C5-H),
3.80 (3Η, S, -COOCH3),
3.80 (3Η, S, -COOCH3),
5.30 (IH, m,
7.0 - 7.5 (8Η, m,
8.65 (IH, S, C2-H)
χ 2),
• BAD ORIGINAL
« β
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 6 aufgeführxen
Verbindungen erhalten.
COOCH.
Ep. (0C)
IR (KBr) ,-1.
cm x: ν
(CH3) 2
(CH3)
CH3O
NH2CO
CH3O-(O
OJO
H0-/C
CH3CONH
- 148
- 205
- 212
ölige- Substanz
- 110
( Zers.)
( Zers.)
- 131
1720, 1660
1730, 1700
1720
1720 [rein]
- 131
1690
1725, 1710
1710, 1665
1720,1710 1660
BAD ORIGINAL
Ep. (0C)
cm~1: vc=o
HO-<^Ö)~
1720, 1710
1715
(3) In 20 ml Benzol löst man 1,0 g Methyl-6-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydronicotinat
und versetzt die resultierende Lösung mit einer gemischten Lösung von 0,7 g 2,3-Dichlorst ö-dicyano-p-benzochinon und 5 ml Benzol bei 800C,
wonach das Ganze 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt
wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand in 30 ml Chloroform und 30 ml Wasser suspendiert,
Diese Suspension wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH von 7,5 eingestellt, die organische Schicht
anschließend abgetrennt und nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch De-
BÄD ORIGlMAL
--§8— " 63*
stillation unter verringertem Druck entfernt, und man
erhält 0,85 g Methyl-6-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp.250 bis 2540C.
IR (KBr) οπΓ1:^0=0 1735.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.
# Ii W
COOCH.
F.p. (0C)
IR (KBr) cm"1: vc=0
NH,C0-(O -OH
Cl
H0-/O,
CH3O-(O.
AlA
CH3CONH
- 155
1725, 1670 - 196 1730, 1710
>250
- 110
1700
1730, 1700
>250
>250
1725, 1700
- 191
1730, 1690
1710, 1680
1730, 1700, 1670 ■
BAD ORIGINAL
| Tabelle 7 (Forts.) | I | (CH3) 2N-{OV | HO^OV | F..p. ( | 0C) | IR (KBr) cm"1! vc=0 |
1700 |
| - | \ F |
>250 | 1730, | ||||
| HO-/ÖV | 1705 | ||||||
| Λ | >250 | 1725, | |||||
(4) In einem gemischten Lösungsmittel von 5 ml Methanol und 5 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung löst
man 0,5 g Methyl-6-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
und setzt das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird
das Reaktionsgemisch mit Essigsäure auf einen pH von 5,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch
Filtration gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,4 g 6-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)
-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure, Fp.199 bis 2040C.
IR (KBr ) cm
"*1
1725.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen erhalten.
~64—
Tabelle 8
ο
ο
-COOH
■Ν
F.p. (0C)
IR (KBr)
em"-*·: ν
C=O
(CH3 )2N
(CH3) 2N-/θ)
NH2C0
cH3o-<0
HO
- 280
>250
>250
- 180
- 271
>250
>250
>250
>250
1720, 1680 1665
1720
1750
1720
1720, 1700
.715
1720
1720
BAD ORIGINAL
(1) In 25 ml Methylenchlorid löst man 3,1 g 2-Naphthaldehyd und 9,4 g [2-Methoxy-3-(methoxycarlDonyl)-allylJ-tripherrylphosphoniumbromid,
gibt dazu unter Rühren bei Zimmertemperatur 19 ml 50 gew.^ige wäßrige Natriumhydroxidlösung
und setzt die Mischung 10 min bei der" gleichen Temperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung
wird die Methylenchlorid-Schicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Sie wird
dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck
entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 30 ml Diethylether
und entfernt unlösliche Bestandteile durch Filtration, wonach das Filtrat unter Bildung einer öligen Substanz
konzentriert wirä. Diese ölige Substanz wird in einem
gemischten Lösungsmittel von 45 ml Dioxan und 40 ml 0,1N Schwefelsäure gelöst und die Lösung 30 min refluxiert.
Dann wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 100 ml Ethylacetat extrahiert
und der Extrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt und die gebildeten Kristal-Ie werden in 50 ml Benzol suspendiert. Zu der Suspension
gibt man 2,4 g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal und
setzt die resultierende Mischung 30 min bei 600C um. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur ab
und versetzt sie mit 2,2 g p-Aminophenol. Die Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die ausgefallenen
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml Benzol gewaschen und getrocknet; man erhält
1,7 g Methyl-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-5-(2-
naphthyl)-3-oxo-4-pentenoat, Fp.191 bis 192,50C
IR (KBr) cm*"1: O c=0 1710.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.
R3CH
= CHCOC = CHNHR'
ί
COOCH.
COOCH.
F.p. (0C)
IR (KBr)
"1: vc=o
(CH3) 2
(CH3 )2N-/O
(CH3J2N
(CH3)
(CH3)
■<2>-
H0
CH3O
OCH.
172- 175 153 - 159
1685
1720, 1705
146 - 148
1700
157 - 159
1700, 1685
199 - 201
1685
195 - 196 131 - 133 141 - 143
1700
16E5
BAD ORIGINAL
Tabelle 9 (Forts.)
R-
Ep. (0C)
(KBr)
cm-1: ν
C=O
(CH,),N-<O
CH-
CH3NH ( O
(CH3J2N-(O
(CH.)ON-<O
MO.
HO
Cl
CH
- 142
- 168
1690
1700
- 120
1690
- 158
1685
- 135
- 175
- 158
1675
1705
1670
- 191
1685
- 154
1695
BAD ORfGINAL
33388Α6
Tabelle 9 (Forts.)
R-
Ep. (°C)
IR (KBr) cm-1:
(CH3)2N_/O
(CH3)
CH3O -( O
F-(O
OH
οχο
OH
HO-(O 154 - 156 152 - 153 154 -157 188 - 190
1680
1700
1690
1700
234 - 236
1695
166 - 168 149 - 151
128 - 131 153 - 155
220 -222
1710, 1695
219O(VC=C)/
1705
1730
1690
1710
ΟΙΟ
N-/O/
(CH3)2N-/O/
(CH3J2N-
CH3CONH-Zo
oTo
HO-(O
HO
HO'
OO
OH
HO-(O
F..p. (CCJ
178 - 182
212 - 214
140 - 143
217 - 222
197 - 1S9 192 - 194
204 - 205 130 - 185 206 - 207
134 - 136 1700, 1685
179 - 182
IR (KBr) cm-1: ν
C=O
3320 (vNH),
1710, 1695, 1670
1690
2220 1685
1680
3300( 1685, 1630
1665
1675 1705, 1675
1690
1685
SAD ORiGIiMAL
E-p.
IR (KBr)
"3-1 v
c=O
HO-(O
CH3O
CH-O-(O
HO-(O
Il
CH^CO
180 - 184
151.5 152.5
157 - 158
1710
1700
1710
154 - 156
1700
220 - 223
1700
163 - 167
1655
231 - 234
1695
188 - 191
1705/ 1665
BAD ORfGJNAL
(2) In 12 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 1,7 g
Methyl--2- (4~hydroxyphenylaminomethylen) -5- (2-naphthyl)-3-oxo-4-pentenoat
und setzt das Ganze 2 h bei 14O°C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200,· Elutionsmitteli Chloroform/Methanol
(19:1, Vol)-Gemisch] gereinigt. Die gereinigte, ölige Substanz wird in 15 ml Dioxan gelöst und die resultierende
Lösung auf 800C erhitzt. Zu dieser Lösung
gibt man tropfenweise bei 800C eine durch Auflösen von 1,1 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon in 15 ml Dioxan
gebildete Lösung. Nach Beendigung dieser Zugabe wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der Rückstand mit 20 ml eines gemischten
Lösungsmittels von Chloroform/Methanol (5:1, VoI) versetzt. Die so gebildeten Kristal Ie werden durch
Filtration gesammelt, mit 5 ml des gleichen gemischten Lösungsmittels, wie oben erwähnt, gewaschen und dann
getrocknet; man erhält 0,75 g Methyl-1-(4-hydroxyphenyl)-6-(2-naphthyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 28O0C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: 0r_n 1730, 1710
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle ο
rl-Fp. (0C)
IR (KBr)
: ν
C=O
(CH3)
(CH3)
(CH3) 2N
HO
CH1-OOC-(O
>280
- 209
- 231
- 243
- 274
281.5 283.5
- 249
- 276
- 217
- 148
1725, 1700
1740, 1720, 1700
1705
1730, 1700
1730, 1700
1735, 1700
1730, 1720
1735, 1700
1730, 1700
1725, 1700
BAD
P.. p. (0C)
IR (KBr)
CH.
CH3NH
(CH )
-O-
OCH.
HO
Cl HO
Cl
OCH.
ΠΕ3°
- 277
1730, 1710
- 170
1730, 1700
- 238
>280
>280
1730, 1700
1735
1725, 1705
>280
- 250
1730, 1700
1730, 1700
- 222
- 248
- 234
1725
1735
1735,·1700
P.p. (0C)
IR (KBr)
cra-1: ν
C=O
(CH3) 2N
2N
ojo
OH
CH=CH-
O N-228 - 238
>250
1730, 1700
1730, 1705
NMR (dg-DMSO) α:
2.95 (6H, s,
-N(CHg)2), 3.74 (3H, s, -COOCH3) , 6.10. (ΐΗ,ί d, J=16 Hz, !
-N(CHg)2), 3.74 (3H, s, -COOCH3) , 6.10. (ΐΗ,ί d, J=16 Hz, !
CH=CH-), 6.54 - j 7.90 (9H, m, |
HHHH
HTT
6.76 (IH, s, C5-H),
8.20 (IH, s, C2-F)
8.20 (IH, s, C2-F)
156 - 160
>250
>260
2220
1730
1730
1730
1735 1720
ORIGINAL^
-75—
P.p. (0C)
IR (KBr) cm-1: ν
C=O
oD
(CH3)2N
(CH3)2N
(CH3)
HO-(O
CH
3 CONH—(
>250
- 228
>250
- 280
>280
>280
- 181
- 206
- 217
>280
1690
2230(v ) , 1735, 1700
, 1715
1715, 1685
1725, 1700
1720, 1700
1730, 1700
1725, 1700
1730, 1700
1725, 1700
BAD ORIGINAL
Tabelle 10 (Forts.)
F.p. (0C)
IR (KBr)
cm-1: ν
οΤο
οΤο
(CH3)2N-(O>
HO-(O
οίο
CH3O-(O,
CH, 0—(θ
CH-
HO-(O
>280
- 170
>280
- 265
205.5 206.5
- 235
>250
1725, 1700
1725, 1680
1735, 1700
1735, 1705
1730, 1700
1730, 1700
1700
- 248
1730, 1700
>250
1730, 1710
- 238
1730, 1680
BAD ORIGINAL
(1) Zu 2,5 g Methyl-5-(4-acetaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat
gibt man 2,0 g Essigsäureanhydrid und 1,4 g Ethyl-o-formiat und setzt das Ganze 1 h bei 800C -.m.
Das resultierende Ethylacetat wird durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 15 ml Benzol gelöst und die resultierende Lösung mit
1,1 g p-Fluoranilin versetzt. Das Ganze wird 1 h bei
Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die ausgefallenen Kristalle durch.Filtration
gesammelt, mit 10 ml Benzol gewaschen und dann getrocknet; man erhält 2,9 g Methyl-2-(4-fluorphenylaminomethylen)-5-(4-acetaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat,
Fp. 161 bis 1640C.
IR (KBr) cm"1: c=0 1705, 1660.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten
Verbindungen erhalten.
R3GH
= CHCOC = CHNHR2
COOCH.,
Fp. (0C)
IR (KBr)
C )-CH=CH-
CH-O-<f O V-CH=CH-Br
_
VCH=CH-
CH^CONH-/' O V-
oil
; ο
O N
p-/o
HO-(O
- 181 - 163
- 157 -
179.5
- 182 - 206
- 156
1700
1705
1725, 1700
1703
1690
3300(VNH) 1690, 1660 [ reid
1625
1703
1690
BAD ORIGINAL
Tabelle 11 (Forts.)
| Η0-< | r2 | F-p. | (0C) | IR (KBr) | |
| CH3 Λ | HO- | 197 - | 199 | ί 1700 |
|
| O- | 183 - | 186 | 1700 | ||
| CH3 '{ | ®- - | 122 - | 125 | 1690 | |
| \ / | |||||
| -j | |||||
| <£>- | |||||
(2) In 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 2,9 g
Methyl-2-(4-fluorphenylaminomethylen)-5-(4-acetaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat
und setzt das Ganze 2 h bei 14O°C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
(Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt, Diese
ölige Substanz wird in 30 ml Benzol gelöst und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 2,06 g
2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon in 18 ml Benzol bei
800C versetzt. Nach Beendigung dieser tropfenweisen
Zugabe wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch
Filtration gesammelt und mit 30 ml Benzol gewaschen. Diese Kristalle werden dann in einer gemischten Lösung
von 20 ml Methanol und 20 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung
gelöst und das Ganze wird 30 min bei
BAD ORIGINAL
Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wird
mit Essigsäure auf einen pH von 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknetj man erhält 2,3 g 6-(4-Acetaminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 249 bis 2500C, IR (KBr) cnf1: v?c=0 1720.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten
Verbindungen erhalte^.
IAD ORIGIMAL
Tabelle 12 S COOH
(0C)
IR (KBr) cm"1: vc=0
Ci-(O
(CH3)
CH.
3°-< oV-ch=ch-
C >- CH=CH-
UC CH.
\
HO
HC
- 242
- 221
- 206
>250
- 168
>250
>250
- 184
1725, 1710
1730
1720, 1700
1700
1725, 1705
1730, 1685
1720
1720
1715
Tabelle 12 (Forts.)
R-
F.p. (0C)
IR (KBr) cm—I: V£
JL
HO-
>250 >250
1720, 1710
1715
HO-(O
>250
1720
In 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 2,0 g Methyl-5-(3-methyl-4-dimethylaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat
und gibt 1,1 g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal zu der
resultierenden Lösung, wonach das Ganze 1,5 h bei 700O umgesetzt wird. Zu der Reaktionsmischung gibt man dann
1,0 g p-Fluoranilin bei 700C und setzt das Ganze 2 h
bei 800C und ferner 3 h bei 14O0C um. Nach Beendigung
der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur
abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200j
Elutionsmittel; Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in
30 ml Dioxan gelöst und diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g 2,3'-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon
in 10 ml Benzol bei 800C versetzt. Dann wird
die Mischung 30 min bei der gleicnen Temperatur umge-
BAD ORIGINAL
■ η-
setzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in
50 ml Chloroform und 50 ml Wasser suspendiert und nach Einstellen dieser Suspension auf einen pH von 7,5 mit
Natriumhydrogencarbonat wird die organische Schicht
abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und
dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt; man erhält 1,8 g Methyl-1-(4-fluorphenyl)-6-(3-methyl-4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 217 bis 2200C. -1
IR (KBr) cm"':Pc=0 1725, 1705,
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 13 aufgeführten
Verbindungen erhalten.
BAD ORIGINAL
* β ♦
.3 ίνΜ3
■Ν'
F..p. (0C)
IR (KBr) cm'-: vc=0
CH3O
CH3C0NH-< O
(CH3)
F-<O
N-
CH3CH2OC,
HO
>260
>250
- 197
- 171
- 166
>250
>250
- 254
1735, 1720
1730
1720, 1700
1730, 1680
1710, 1685
1690
1705
1720, 1700
- 129
1735, 1695, 1675
Tabelle 13 (Forts.)
■F. Ρ- (0C)
IR (KBr)
Il N ' CH3CNH-JJ^
CH3CNHCH2-Zc
CH.
HO-<O
il
CH-C
3I ^N.
CH.
OOC-N )
HO-(O
■r""3
HOKL >250
- 268
1720, 1690
1725
>25C
1735, 1700
>250
137.5
1730, 1700
1730, 1710, 1695
- 127 1735, 1705, 1695
1725, '1700
— 91 _
333884
(1) Gemäß Beispiel 1(4) werden die korrespondierenden
Methylester hydrolysiert, wobei die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
3333346
R"
Tabelle 14 ο
COOH
| F —<^ (_} y— | CH3O | r-0H | Ep. | (0C) | 212 | IR (KBr) 0^'1'■ vc=o |
1700 | |
| (CH J „Ν—< O V | HOOC-<^ O )— | >280 | 228.! | 1725, | ||||
| CH3 | CcjV | 230 ■ | 1700 | |||||
| (CH3J2N -ζθ\- | / y 1OCH- | 1720, | 1690 | |||||
| 238 - | 1710, | 1700 | ||||||
| 1720, | ||||||||
| / ^ | 1700 | |||||||
| (CH3) 2N~\ 0 y- | 1720, | |||||||
| - 214 | ||||||||
| 231 | 1705 | |||||||
| (CH3J2N-ZgW | - 231 | 1725, | 1700 | |||||
| ,CH3, 2N^^ | 1720„ | |||||||
| - | - 240 | |||||||
| >280 | ||||||||
| 226 - | ||||||||
| ■ 228 | ||||||||
BAD ORIGINAL
Tabelle 14 (Forts.)
R-
F.. p. (0C)
IR (KBr)
cm-1: ν
C=O
(CH3) 2N—( O
(CH3J2N-/C
oTo
(CH3)
CH.
CH.NH ( O >
3'2
(CH,)-N
ρ-/ Ο
! H0-/0V
,OCH.
F-<O
F-(O
HO
! 230 - 231
- 245
1720, 1700
1720, 1700
- 218
- 199
1720, 1700
1725, 1700
- 257
>260
1720, 1705
1745, 1715
- 195
- 167
- 182
- 255
1725, 1700
3420 (%H), 1725, 1705
1725, 1700
1725,· 1705
'U-
Tabelle 14 (Forts.)
F p. (0C)
IR (KBr) "1= vc=0
(CH3)
Cl
>—k
HO
HO
Cl
(CH.),N-/O /
(CH3) 2N
CH=CH-
>290
1725, 1705
-
1715
185.5
>250 - 1:1
1720, 1700
> 250
>250 >230
173C
1725, 1700
1715
1730, 1710
1725
1725,- 1705
BAD ORIGINAL
Tabelle 14 (Forts.)
• Et». (0C)
IR (KBr)
cm-1: ν
C=O
CH3O-
ci-<o
F-<0
O N-
oTo
HO-(O
CH3 CONH -<
HO
>260
- 225
- 246
1710
1705
2220
(V
1710 - 203 >260
- 209 - 275
- 201
- 273
- 182
1695
1725, 1700
1720, 1700
2225 (VCN), 1725, 1700
1710
3270 (VCN), 1720, 1705, 1685
1725, 1700
-89—
öjLf,
Tabelle 14 (Forts.)
Fp. (0C)
IR (KBr)
cm~1: vc=o
/oV-ch.oocn"
HCl
•ΗΝ /
OiO
HO
2-^ Oy-
^ Oy
OH
oTo
N O
HO
"CH.
HO-(O;-
N ^CH.
N— >280
- 257
>250
- 276
>250
>260
- 129
1725, 1710
1720, 1700
1710
3250 (υ0Η), 1740
1750
1710
1730, 1710, 1690
- 250
1720
>280
1690
Tabelle 14 (Forts.)
R-
Fp. (0C)
IR (KBr) cm-1: \>n.
>280
1725, 1710
| ■j (CH3) |
I | (CH3) | 2N-/ÖV- | £1^ -'— ( f i V ι., ι | O | >280 | 1730 | , 1700 |
| ! | F | |||||||
| HO-Zo)- | >280 | 1730 | r 1700 | |||||
| j) S | <£>- | >250 | 1720 | , 1700 | ||||
| >250 | 1705 | |||||||
| (CH3) | / \ HO—( O λ) |
>280 | 1725 | , 1700 | ||||
| CH3 | ||||||||
| 196 - 198 | 1715 | , 1700 | ||||||
| 253 - 255 | 1720 | , 1680 |
BAD ORIGINAL
(2) Methyl-1-[4-(3-ethyloxycarbonyl~4-hydroxy)-phenyl
]-6-[4-(thiophen-2-yl)-phenyl]-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
wird gemäß Beispiel 1(4) unter Bildung der in Tabelle 15 aufgeführten Verbindung hydrolysiert.
O
ff^—
COOH
| R3 | HOOC | R2 | .-Fp. C | 0C) | IR (KBr) vc=o |
— I cm : |
| , ' ' t | HO - | ~~~> < | ||||
| >280 | 1725, | 1710 | ||||
| 7oV | ||||||
Beispiel 6
Ih 10 ml Chloroform löst man 1 g 1-(4-Fluorphenyl)-6-(4-diinethylaminophenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure
und gibt zu der resultierenden Lösung 0,32 g Triethylamin und 0,76 g Pivaloyloxyethyloodid bei Raumtemperatur zu,
wonach man die resultierende Mischung 2 h bei der gle-.-chen
Temperatur umsetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 20 ml 0,1N
wäßriger Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation un-
BÄD ORIGINAL
—93—
• ο
ter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Diethylether/
n-Hexan (1:1, VoI) versetzt, wonach unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt werden; man erhält
0,6 g 1-Pivaloyloxyethyl-1-(4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp.117 bis 12O0C.
IR (KBr) cm"1: \? r n 1745, 1720.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen erhalten.
R"
Tabelle 0
COOR
FP-
IR (KBr) cm"^·: ν
2L
)2N
(CH ) N
-CH2CH2N
186 - 188
CH.
1725, 1700
220 - 223
1785, 1730, 1700
""CH—CH—
-CH2CH2CH3
-CH2CH3
170 - 174 1730, 1695 181 - 183 1720, 1700 222 - 225 L725, 1695
BAD ORIGINAL
B e 1..8 ρ, 1 e 1 7
In einem gemischten Lösungsmittel aus 2,5 ml Anisol und
2,5 ml Trifluoressigsäure löst man 0,25 g Methyl-6-(4-diphenylmethyloxycarbonylphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
und setzt das Ganze 1,5 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird
das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel
von 2,5 ml Ethanol und 2,5 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die resultierende Lösung
3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden 20 ml Wasser und 20 ml Benzol
zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die so erhaltene, wäßrige Lösung
wird mit Essigsäure auf pH 5,5 eingestellt und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt;
man erhält 0,10 g 6-(4-Carboxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.2800C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1720, 1710
NMR (d,-DMSO) <5 ', ' _
/—
6.97 (IH, s, C5-H), 7.34 (2H, d, J=8Hz, HOOC-(θ)- ),
Ή H H
7.16-7.79 (4H, m, .TqVf , 7.94 (2H, d, J=8Hz,
HOOC (OV-)' 8·73 (IH, S, C2-H)
BAD ORIGINAL
—94—
Beispiel 8
In einem gemischten Lösungsmittel von 3 ml Methanol und
3 ml 10 gew.%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung löst man 0,5 g 6-(4-Acetaminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure
und setzt die resultierende Lösung 4 h bei 600C um. Nach Beendigung der Umsetzung
wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt. Die
ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,36 g 6-(4-Aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 262 bis 2660C. IR (KBr) cm"1: 0C=0 1715.
Eine korrespondierende Acetamino-Form wurde in gleicher
Weise hydrolysiert, wobei man die in Tabelle 17 aufgeführte Verbindung erhielt.
| •5 | (CH. | R2 | 12 | Fp. (· | C) | IR | 'KBr) | |
| R3 | 265 | cm" | lj vc=o | |||||
| NH-,- | -(5V- | ( Zers. | } | 1710 | ||||
B e is ρ i e 1 9
In 7 ml 47 Gew.joiger Bromwasserstoff säure suspendiert
man 0,2 g 1-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure
und refluxiert die Suspension 2 h. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml Wasser
verdünnt, mit 20%iger (Gew.) wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit 20 ml Chloroform
gewaschen. Diese wäßrige Lösung wird dann mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle
werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen j man erhält 0,15 g 1-(4-Fluorphenyl)-6-^-hydroxyphenyl)
-4-oxo-1 , 4-dihydronicotinsäure, Fp.185 bis 1930C
IR (KBr) cm"1: ^c=0 1705.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen erhalten.
»Λ m ·
«—SU-Tabelle
18
COOE
Fp. (0C)
IR (KBr) .
cm"-*-: v
C=O
CH=CH-
-OL
in.
OH
(C >
(O
-OH
OH
HO
HO
CH.
Η0-<
O^
H0 . >200
>250
1730, 17G5
1700
>250 1720, 1705
- 271
>250
- 145
1720
1720, 1700
1720
- 160
- 175
>250
1715
1730
1710, 1700
BAD ORIGINAL
Beispiel 10
In 10 ml Ethanol suspendiert man 0,3 g 6-(4-AmInO-phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotin»
säure und 0,15 g 5-Nitrofurfural und setzt die Suspension
2 h bei 800C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird
die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und von unlöslichen Bestandteilen durch Abfiltrieren
befreit. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dann gibt man 10 ml Diethylether
zu dem Rückstand und sammelt unlösliche Bestandteile durch Filtration; man erhält 0,13 g 1-(4~
Fluorphenyl)-6-[4-((5-nitrofurfuryliden)-amino)-phenyl]-4-oxo~1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 129 bis 1310C.
IR (KBr) cm"1: v>c=Q 1720, C>
NO2 1350.
Beispiel 11
In 50 ml Methanol werden 6,5 g 6-(4-Aminophenyl)-1-f4-fluorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure
suspendiert. Die Suspension wird auf 50C abgekühlt und danach tropfenweise
mit 3,9 g Thionylchlorid während 10 min versetzt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die resultierende
Mischung 6 h refluxiert und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wonach das Lösungsmittel durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt wird, Zu dem Rückstand gibt man 30 ml Wasser und 30 ml Chloroform
und stellt den pH der resultierenden Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 ein, wonach die wäßrige
Schicht abgetrennt, mit 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt.
Die resultierende, kristalline Substanz wird mit 50 ml Diethylether gewaschen; man erhält 6,7 g Methyl-6-(4-
aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 2500C oder darüber.
IR (KBr) CItT1: vQ=:Q 1720.
NMR (d-TFA) δ.'
NMR (d-TFA) δ.'
3.75 (3H7 s, -COOCH3), 4.15 (2H, bs, -NH-)/ 6.20-7.61
H H
(9H, m, -(QY x2, C5-H), 8.35 (IH, S, C2-H)
(9H, m, -(QY x2, C5-H), 8.35 (IH, S, C2-H)
"*"*" Beispiel 12
In einem gemischten Lösungsmittel von 5 ml Essigsäure
und 4 ml Wasser löst man 0,7 g Methyl-6-(4-aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat und gibt
zu dieser Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur eine Lösung von 0,3 g Natriumcyanat in 3 ml Wasser während
5 min zu, wonach die Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Nach Beendigung der Umsetzung
werden 10 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugesetzt
und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle werden in einer gemischten Lösung von 5 ml Methanol und 5 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Suspension wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH der homogenisierten Lösung wird mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,5 g 1-(4-Fluorphenyl)-4-οχο-β-(4-ureidophenyl)-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 185 bis 1900C (Zers.).
und 4 ml Wasser löst man 0,7 g Methyl-6-(4-aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat und gibt
zu dieser Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur eine Lösung von 0,3 g Natriumcyanat in 3 ml Wasser während
5 min zu, wonach die Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Nach Beendigung der Umsetzung
werden 10 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugesetzt
und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle werden in einer gemischten Lösung von 5 ml Methanol und 5 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Suspension wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH der homogenisierten Lösung wird mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,5 g 1-(4-Fluorphenyl)-4-οχο-β-(4-ureidophenyl)-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 185 bis 1900C (Zers.).
IR (KBr) cm"1: 0 c=0 1720.
BAD ORIGINAL
M « »KV
Beispiel 13
In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 0,35 g Methyl-6-(4-aminophe:-yl)-1
-(4-f luorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat, gibt 1 g 2-Bromethanol und 0,3 g Triethylamin
zu der Lösung und refluxiert die resultierende Mischung anschließend 2 h. Nach Beendigung der Umsetzung kühlt
man die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur ab und gibt 10 ml Wasser zu, wonach die resultierende Mischung
mit 10 ml Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird
mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch
Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel:
Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in einer Mischung
von 2 ml Methanol und 3 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt.
Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,15 g 1-(4-Fluorphenyl)-6-[4-N-(2-hydroxyethyl)-aminophenyl3-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.226 bis 2280C.
IR (KBr) cm"1: v> c=0 1720.
Beispiel 14
In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 0,5 g Methyl-6-(4-aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat,
gibt hierzu 0,23 g Allylchlorid und 0,3 g Triethylamin und erhitzt die resultierende Mischung 3 h
unter Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion wird die
BAD ORIGINAL
a j ► « · * * «ι ψ *
- 40Θ-— '/ftf &-
Reaktionsmischung abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt,
wonach die resultierende Mischung mit 10 El Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit 10 ml
gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Las
Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
(Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt.
Diese ölige Substanz wird in einer Mischung von 2 ml Methanol und 3 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung
gelöst und das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung vird der pH
der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,32 g 6~(4-N-Allylaminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-OXO-1,4-dihydronieotinsäure,
Fp. 183 bis 1850C. IR (KBr)-CBi"1: v'c=0 172C.
In 10 ml 47 gew.&Lger Bromwasserstoffsäure suspendiert
man 0,3 g 1-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-6~(4-dimethylaminophenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure
und erhitzt die Suspension 2 h unter Rückfluß. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur
abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die resultierende Lösung wird dann mit 20 gew.^iger wäßriger
Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit 20 ml Chloroform gewaschen. Der pH der wäßrigen Schicht
wird mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,17 g 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.25O0C oder
darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=Q 1720.
NMR (d ,.-DMSO) (S;
2.97 (6H, s, -N(CH3J2) , .6.52-7.35 (8H, m, -N
H, C5-H), 8.60 (IH, S, C2-H),
H' H 10.45 (IH
—\Ö)-OH)
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 19 aufgeführten
Verbindungen erhalten.
Tabelle 19
ο
ο
COOH
FP- (0C)
IR (KBr) cm"1: v
c=0
(CH3)
(CH3J2N-Zo
HO
OH
HO
- 254
1720, 1700
>280
1710
>280
1720
>250
1720
33388Α6
In einem gemischten Lösungsmittel von 10 ml Ethanol Und 10 -:1 10 gew.96iger wäßriger Natriumhydroxidlösung löst
man 0,5 g Methyl-1-(4-acetaminophenyl)-6-(2-naphthyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat
und erhitzt die Lösung 3 h unter Rückfluß. Nach Beendigung der Umsetzung wird die
Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Der pK dieser Lösung wird
dann, mit Essigsäure auf 5,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,38 g 1-(4-Aminophenyl)-6-(2-naphthyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 14S bis 1510C.
IR (KBr) cm"1: Jm 3470, 3360; 0 c=0 1715, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen erhalten.
BAD ORIGINAL
RJ .
Fp. (0C)
IR (KBr)
: ν
C=O
CH ,0
(CH3) 2n
H,
>250
1720, 1700
- 233
1720, 1700 - 151
1710, 1700
Beis. pie I 17
Man vermischt 1 g 6-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure
mit 10 ml Essigsäureanhydrid und setzt die resultierende Mischung 2 h bei 130°C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird
die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 150 ml Wasser eingeleitet. Nach 1 stündigem Rühren
der Mischung gibt man 150 ml Ethylacetat zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit 100 ml
Wasser und dann mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand mit
20 ml Diethylether versetzt und die resultierende Mischung filtriert; man erhält 0,75 g 1-(4-Acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydrcnicotinsäure,
Fp. 128 bis 1310C.
IR (KBr) cm"1: v>c=0 1760, 1720, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 21 aufgeführten
Verbindungen erhalten.
BAD ORIGINAL
k 9.
· · · Λ ♦
r/Ιήή
Tabelle 21 O
COOH
| CH3COO- | 2 | F y ί' |
Fp. | (0C) | IR (KBr) 0^1: vc=o |
|
| ©η | /öy | 231 - | 234 | 1760, 1720 | ||
| CH3COo- |
<ο>-
/ \ |
|||||
| feu | CH3COo- | 178 - | 179 | 1765, 1730 | ||
| CH3O-(O/-^gJ- | CH COO- | 235 - | 237 | 1760, 1700 | ||
| 1] L-/rA | 205 - | 207 | 1760, 1740, | |||
| CH3COO- | Λ CH3 |
1720 | ||||
| (.CHj)2N-ZO)- | 'F | 194 - | 195 | 1760, 1715 | ||
| CH3COO- | ||||||
| CH3 | CH3COO- | 230.5 | 233 | 1770, 1730 | ||
| ax | 229 - | 231 | 1760, 1720 | |||
BAD ORIGINAL
(1) Gemäß Beispiel 4 wird Methy1-1-(4-fluorphenyl)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
(Fp.190 bis 1950C) aus Methyl-3-oxo-4-hexenoat und 4-Fluoranilin hergestellt.
0,7 g dieses Esters vermischt man mit 0,32 g Nicotinaldehyd und 0,58 g Essigsäureanhydrid und erhitzt
das Ganze 5 h unter Rückfluß. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur
abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt, wonach die Mischung- nacheinander mit drei 40 ml-Portionen Chloroform
extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(Wako Silica Gel C-2Q0»; Elutionsmittel:
Chlorofom) gereinigt; man erhält 0,496 g Methyl-1-(4-fluorphenyl)-6-[2-(pyri
din-3-yl)-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 201 bis 2040C.
IR (KBr) cm"1:C>c=0 1725, 1700.
(2) In einer Mischung von 9 ml Ethanol und 9 ml
10 gew.%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert
man 0,45 g Methyl-1-(4-fluorphenyl)-6-[2-(pyridin-3-yl)-ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
und setzt die Suspension 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung
mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet
j man erhält 0,357 g 1-(4-Fluorphenyl)-6-[2-pyridin-3-yl)-ethenyl]-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.2500C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: V-. 1710.
C=O
NMR (dg-DMSO) δ J
6.64 (IH, d, J=16Hz, -CH=CH-<
ß ), 7.10-8.00
(8H, m,
8.50-8.85 (3H, m,
H _
*** Beispiel 19
Zu 0,7 g 1-(4-FluorphenyI)-6-methy 1-4-0X0-1 f4-dihydronicotinsäure
gibt man 0,33 g Isonicotinaldehyd und 0,61 g Essigsäureanhydrid und erhitzt das Ganze 5 h
unter Rückfluß. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und extrahiert
diese nacheinander mit 30 ml-Portionen Chloroform. Die
Chloroformschicht wird abgetrennt, mit 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt; .man erhält 0,42 g 1-(4-Fluorphenyl)- *"*"■ 6-[2-(pyridin-4-yl)-ethenyl 1-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 205 bis 2150C.
IR (KBr) cm"1: c=0 1715, 1690.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten.
BAD
Φ H
Tabelle 22
O
O
1OOH
| r3 | ho-{o)- | Fp. | (0C) | IR (KBr) cm"1: vc=0 |
|
| -CH=CH-CH=CH- | 213 | - 215 | 1720 | ||
| CH=CH- | |||||
| c° | Γ | 218 | - 224 | 1700 | |
Beispiel 20
In 5 ml Benzol löst man 1 g Methyl-3-oxo-5-(pyrrol-2-yl)-4-pentenoat
und gibt zu dieser Lösung 0,74 g N,N-Dimethylformamidodimethylacetal.
Das Ganze wird 1,5 h bei 700C umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man
dann 0,56 g 4-Hydroxyanilin und setzt das Ganze weiter
1 h bei Zimmertemperatur um. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in 10 ml N,N-Dimethylformamid
gelöst. Das Ganze wird 3 h bei 14O°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung
aif Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
η 9 ·
-^4Q
Druck entfernt. Der Kickstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform)
unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in 10 ml Dioxan gelöst und
diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 0,54 g
2,3»5,6-Tetrachlor-p-benzochinon in 5 ml Dioxan bei 950C versetzt. Anschließend wird die Mischung 30 min
bei der gleichen Temperatur umgesetzt und die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die ausgefällten
Kristalle werden durch ,Filtration gesammelt, in einer Mischung von 5 ml Methanol und 10 ml 10 gew.%iger
wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und das Ganze wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung
der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefallenen
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,3 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxo-6-(pyrrol-2-yl)-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 2500C und darüber.
IR (KBr) cm"1: \>c=0 1710.
NMR (d-TPA) Il .
7.18-7.90 (8H, m, Jl Jl , Jq) OHr C1--H) ,
9.0 (IH, s, C2-H)
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen erhalten.
COOH
-N-
| ί | ( r- \ | K3 | HO-^u)- |
i
t |
ηολ2>- | F.p. ("C) | IR (KBr) cm"1: \>c=0 |
|
| LnOJ | VTn | ν ο V- HO-/ O — |
202 - 203.5 |
1720, 1700 | ||||
| HO-/OV | ||||||||
| (CH^)2I | KO -. O V | 194 - 197 | 1715, 1700 | |||||
| >250 >250 |
1720 1705 |
|||||||
| j j | 196 - 198 | 1715, 1700 | ||||||
| >280 | 1725, 1700 | |||||||
| oj" | >250 | 1730 | ||||||
m η β *·
k m *
Tabelle 23 (Forts.)
Fp. (0C)
IR (KBr) 1-* vC=0
οίο
{CH3)2N-<O
t
0
0
HO-/O
HO-(O
<ö>
CH^O
HO
■©-
H0-/0
CH.
F-(O
CH.
HO
>250
1720
>250
- 220
- 214
>250
>250
- 176
- 126
- 269
1750
1715, 1700
1725
1725, 1710
1720, 1700
1715
1725
1730, 1700
>25O 1725, 1700
BAD ORIGiMAL
"Mt
--443—
Tabelle 23 (Forts.)
Fp. (0C)
IR (KBr)
CH-
CH.O—U>S>VQ
Ö'*r
>250
1730
HO-(O1
HO-/Q,
>250
>280
1730
1720, 1705
- 165
1720
HO-(O - 278
1725, 1700
'CH3CH3
- 130
- 209
1720
1725
>250
>250
1735
1740
—444
Tabelle 23 (Forts.)
Fp. (0C)
IR (KBr)
cm-1: ν
SUCH
(CH3J2N
H0-<O
HO
HO
HO-( O
HO-(O
ηο-λΟ
HO-HO
HO-(O >250
>280
>280
1750
1745, 1715
1725, 1715
>250
1730
>250
1735
| 268 | - | 271 | 1735 | , 1700 |
| 282 | 0 | 288 | 1730 | |
| 250 (Zers |
1725 | |||
-
1720
Tabelle 23 (Forte.)
Fp. (0C)
IR (KBr) cm-1: ν
SO
OKD-
f3
CH-
HO
HO-<O
H0-<O
H0
HO
HO
HO-/O >280
- 288
>250
>250
255.5
- 296
1730, 1710
1735, 1720
1750
1730
1730
- 263
>250
1725
1720, 1700
1720
- 221I 1730
SAD ORiGSKlAL
J.L:*:..:-..:33388A6
Tabelle 23 (Ports.)
CH-
CH-
CH.
OCH-
CH3-N N-(O
HO-(O
HO-(O,
HO-(O
HO-/Q
H0-<O
■Pp. (0C)
- 282
>250
>250
>250
- 250
>250
>250
- 187
- 283
IR (KBr) cm-1: ν
C=O
1725, 1715
1720
1720
1720
1720, 1705
1710, 1690
1720
1720
1735
• · ti
Tabelle 23 (Forts.)
Fp. (0C)
IR (KBr) cm-Ii vc=0
CH3O
CH-CO-N
OCH.
CH3NH
1XX0.
CH3O
CH.
HO
HO-(O.
HO-
HO-(O
CH.
CH.
F-(O 220 - 223
195 - 197
1715
1720, 1700, 1660
182 - 183
181 - 183
207 - 210
>250 >270
122 - 125
>250
215 - 217
1715
1720
1705
1730
1725
1720, 1700
1725, 1710
1725, 1705
11«.- *♦ . ♦ ··
Tabelle 23 (Forts.)
CH3CO
OCH.
HO-(O
H0-/O
CH.
HO
HO-(O
HO-XO,
Fp. (0C)
- 174
- 258
>280
>280
- 241
- 223
>250
>250
>250
>290
IR (KBr) cm-1: v
1720
1715
1710
1725, 1665
1720, 1700
1725
1725
1715, 1705
1720, 171Q
1725, 1710
y, β β
Tabelle 23 (Forts.)
Fp. (0C)
IR (KBr)
cm-1: ν
F-/O
N
CH
CH
OCH-
OCHr
CH.
HO
CH-
CH .,O
3-^0.
CH-
IT
CH 3
- 217
1725, 1705
>250
1720, 1700
- 133
1720
- 171
1720
>250
1720, 1700 - 250
1720, 1710 - 253
1715
BAD ORIGINAL
Tabelle 23 (Forts.)
p. (0C)
IR (KBr) cm—I:
Ν — Ε
O2N
HO
CH3
CH-
193 - 196
1720
242 - 245 1720, 1710
226 - 230 208 - 211 227 - 229
1710
1720
1725
166 - 167
1730
BAD ORIGINAL
* β
■Μ-
. Λ<ΊΑ
" I Lk I "· ^
Tabelle 23 (Forts.)
FP- (0C)
IR (KBr)
(CH
CH3O
CH-
HO
CH-,
CH
CH3
CH
- 147
1715 - 209
1715 - 251
1730 - 180
1720
- 238
1670
- 233
1730, 1710
- 222
1730, 1710
Tabelle 23 (Forts.)
Fp, (0C)
IR (KBr)
cm-1: ν
(trans)
F-<O
HO-
Vh-
CH3
HO
CH.
- 248
1720 - 155
>250
1725, 1710, 1685
1730
>250
1725, 1715
- 288
1720, 1700, 1680
IAD ORIGINAL
— Ι23 — s' /I Λ Ο *
Beispiel 21
In 10 ml 47 gew.%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert
man 0,15 g 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure
und erhitzt das Ganze 2 h am Rückfluß. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur
abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Der pH dieser Lösung wird mit 20 gew.%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
auf 12 eingestellt, die Lösung mit 20 ml Chloroform gewaschen und ihr pH erneut mit Essigsäure auf 6,0
eingestellt. -Diese Lösung wird mit 50 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt mit 30 ml gesättigter, wäßriger
Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol
(15:1j VoI)-Mischung] gereinigt; man erhält 0,05 g
1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-6-(4-dlmethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydr©nicotinsäure,
Fp. 223 bis 2270C. IR (KBr) cm"1: v>c=0 1720, 1700.
In 3 ml Methanol und 5 ml 10 gew.%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
löst man 0,5 g Methyl-6-(4-acetaminophenyl)-1-(3-pyridyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
und setzt das Ganze 4 h bei 600C um. Nach Beendigung der
Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt.
Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet;
man erhält 0,34 g 6-(4-Aminophenyl)-1-(3-pyridyl-4-oxo-
1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 207 bis 2080C.
IR (KBr) cm"1: JC=Q 1720, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 24 0
.,COOH
Fp. (0C)
IR (KBr)
■ vc=o
ein
N-
«Ar
HO
243 - 250 >280
>250
1720, 1710
1720, 1700 1630
1710
BAD ORIGINAL
In 18 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 0,36 g 1-(4-Acetoxyphenyl)-6-(2-benzo[b jthienyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure
und gibt zu dieser Lösung bei Zimmertemperatur 0,137 ml Triethylamin. Die so erhaltene
Reaktionsmischung wird auf -40°C abgekühlt und mit 0,094 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Die resultierende
Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Diese Reaktionsmischung wird dann mit 0,14 g 5-Indanol
vermischt. Die Mischung wird 1 h umgesetzt und auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach Beendigung der
Umsetzung wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 15 ml Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel
C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 0,25 g Indanyl-1-(4-acetoxyphenyl)-6-(2-benzo[bjthienyl)-4-0x0-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 234 bis 236°C.
IR (KBr) cm"1:Pc=0 1760 (Sch), 1745, 1710.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 25 aufgeführten
Verbindungen erhalten.
Tabelle 25 ο
ff\- COOR1
Fp. (0C)
IR(KBr)
(CH3)
(CH3)
CH.
CH
3coo-<n
CS-COO
CH3COO-(O
CH3COO
CH2CH3
CH2CH3
-CH2CH2N
- 235
- 211
- 234
- 190
-
190
-CH2CH2N(CH3)2 120-
123
1745, 1710
1760,
1745
1760, 1725, 1705
1765, 17 30, 1690
1760, 1730, 1695
1765, 1730
BAD ORIGINAL
Beispiel 24
(1) In 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 0,4 g
6-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,·-dihydronicotinsäure
bei Zimmertemperatur und gibt zu dieser Lösung 0,33 g Kaliumcarbonat. Die resultierende
Mischung wird 1 h auf 1000C erhitzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt
und mit 0,2 g Methoxymethylchlorid versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch
von Chloroform/Ethanol (30:1, VoI)] gereinigt; man erhält
0,16 g Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-1-(4-methoxymethyloxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 199 bis 2010C sowie 0,13 g Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)
-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat, Fp. 211 bis 213°C.
Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-1-(4-methoxy-
rr.ethyloxyphenyl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinat :
IR (KBr) cm"1: vc=Q 1725, 1695.
Methoxymethyl—6-(4-dimethylaminophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)
-4-oxo-l,4-dihydronicotinat -: IR (KBr) cm"1: vc=Q 1735, 1700.
(2) In 1 ml Ethanol löst man 0,08 g Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-1-(4-methoxymethyloxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat
bei Zimmertemperatur und gibt 1 ml 10 gew.%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu
der resultierenden Lösung. Die resultierende Mischung
3AD ORIGINAL
wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung
mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml
Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,06 g 6-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(4-methoxymethyloxyphenyl)-4-
oxo-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 150 bis 1520C.
IR (KBr) cm"1: i?c=0 1720.
Beispiel 25
** In 12 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 0,6 g Methyl-1-(3-nitro-4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
gibt zu dieser Lösung 0,2 g 5 Gew.% Palladium-auf-Kohle und hydriert den obigen
Ester 2 h unter Atmosphärendruck.Dann wird der Katalysator
durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der resultierende
Rückstand wird in einer Mischung aus 2 ml Ethanol und 2 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst
und die Lösung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Diese Reaktionsmischung wird mit 10 ml Wasser und 10 ml
Chloroform vermischt und der pH der Mischung mit Essigsäure auf 5,5 eingestellt. Die organische Schicht wird
abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlesung gewaschen
und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel:
Gemisch aus Chloroform/Ethanol (100:1, VoI)]; man erhält
0,1 g 1-(3-Amino-4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.198 bis 2010C, IR (KBr) cm"1: \>
P_n 1720.
BAD ORIGINAL
Zu 0,2 g 5 Gew.% Palladium-auf-Kohle gibt man 5 ml
Methanol und rührt die resultierende Mischung 10 min unter Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre.
Zu dieser Mischung gibt man eine durch Auflösen von 0,3 g Methyl-6-[4-(p-nitrobenzyl)-2H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-7-yl]-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronico-cinat
in 3 ml Methanol erhaltene Lösung. Die resultierende Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur unter
3 at hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
[Vako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (25:1, VoI)] gereinigt und die Fraktion
mit einem Gehalt der angestrebten Substanz konzentriert; man srhält 0,17 g Methyl-6-(2H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-7-yl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 194 bis 1970C. IR (KBr) cm"1: V>C=Q 1725, 1695.
In 10 ml Methanol löst man 0,5 g 6-(4-Hydroxy-3-nitrophenyl)
-4-oxo-1 ~(4-f luorphenyl) -Λ. ,4-dihydronicotinsäure
und gibt zu dieser Lösung 0,1 g 5 Gew.% Palladium-auf-Kohle.
Diese Säure wird 2 h unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung
filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert; man erhält 0,45 g 6-(4-Hydroxy-3-aminophenyl)-4-0X0-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 231 bis 233°C. IR (KBr) cm"1:Oc=o 1730.
Rad OR
In 7 ml Benzol löst man 0,6 g Methyl-5-(4-benzoyl-2H-3,4-dihydrobenzo-i,4-oxazin-6-yl)-3-oxo-4-pentenoat
und gibt 0,2 g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal
zu der Lösung. Das Ganze wird 2 h bei 60 bis 700C umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,19 g p-Fluoranilin versetzt. Die
resultierende Mischung wird 4 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird das
Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Toluol/Ethylacetat (20:1, VoI)] gereinigt. Die
Fraktion mit einem Gehalt an angestrebter Substanz wird konzentriert. Die so gebildeten Kristalle werden in 5 ml
N,N-Dimethy!formamid gelöst und 5 h refluxiert. Nach
Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Die Fraktion
mit einem Gehalt an angestrebter Substanz wird konzentriert und die ölige Substanz, die so gebildet
wurde, in 5 ml Dioxan gelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man 0,11 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon,
Die Lösung wird 30 min bei 80 bis 900C umgesetzt. Nach
Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
Rückstand in 2 ml Chloroform gelöst. Unlösliche Bestandteile werden durch Filtration entfernt und daö
Filtrat wird durch Saulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Die
Fraktion mit einem Gehalt der angestrebten Substanz wird konzentriert. Zu den so gebildeten Kristallen gibt
3333846
man 5 ml Ethanol und 5 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung
und setzt das Ganze 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird Ethanol durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der pH des Rückstands mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt.
Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält
0,4 g 6-(2H-3,4-Dihydrobenzo-1,4-oxazin-6-yl)-1-(4-fluorphenyl)-4-OXO-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.155 bis 1 ο j C ·
IR (KBr) cm"1:^c=0 1720.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten;
-COOH
Fp. (0C): 205 bis 207
IR (KBr) cm"1:v>c=0 1725.
Beispiel 29
In 5 ml Benzol löst man 0,3 g Methyl-5-phenyl-3~oxo-4-pentenoat
und gibt 0,2 g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal
zu der Lösung zu. Das Ganze wird 2 h bei 60 bis 700C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur
abgekühlt und 0,3 g 4-(4-Acetylpiperazino)-anilin werden zugesetzt. Die Mischung wird 4 h bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und die so erhaltene, ölige Sub-
37"
stanz in 5 ml N,N-Dimethy!formamid gelöst. Das Ganze
wird 5 h refluxiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch
aus Chloroform/Ethanol (25:1, VoI)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion wird konzentriert
und die so erhaltene, ölige Substanz in 4 ml Dioxan gelöst und mit 0,12 g 2,3,5 5-Tetrachlor-p-benzov::inon
versetzt. Das Ganze wird 30 min bei 90 bis 1000C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (100:3, Vol) gereinigt. Die die angestrebte
Substanz enthaltende Fraktion wird konzentriert. Zu den so gebildeten Kristallen gibt man 3 ml
6N Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die resultierende
Mischung 2 h unter Rückfluß. Wasser wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält
0,12 g 6-Phenyl-1-(4-piperazinophenyl)-4-0X0-1,4-diii'.-dronicotinsäure-dihydrochlorid,
Fp.211 bis 2130C
(Zers.).
IR (KBr) cm""1: J C=Q 1720, 1695.
Beispiel 30
Unter Eiskühlung gibt man vorsichtig 5 ml Methanol zu
0,05 g 5 Gew.% Palladium-auf-Kohle und rührt diese Mischung
20 min unter Wasserstoffatmosphäre. Anschließend wird eine Lösung von 0,4 g Methyl-6-(1-benzyloxycarbonyl-3-piperidinyl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
in 2 ml Methanol zugesetzt und die Mischung 4 h unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Be-
ο ο -> η ο / Γ
JOOöoho
endigung der Umsetzung wird Palladium-auf-Kohle durch
Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in
5 ml Methanol gelöst und mit 1,4 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Ganze wird 10 min bei
Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck
entfernt; man erhält 0,15 g Dinatrium-6-(3-piperidinyl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat,
250uC oder darüber. -1
IR (KBr) cm
NMR (dc-DMSO-D_O) 6'.
0.88-3.17 (12H, m,
1630.
6.50-7.21 (4H, m, H
8.07 (IH, s,
GNa
(1) Unter Eiskühlung gibt man vorsichtig 5 ml Methanol zu 0,06 g 5 Gew.% Palladium-auf-Kohle und rührt
die Mischung 20 min unter Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur, gibt anschließend eine Lösung von
0,4 g Methyl-6-(i-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-OXO-1,4-dihydronicotinat
in 2 ml Methanol zu und hydriert die Mischung 4 h unter Atmosphärendruck. Nach Beendigung der Umsetzung wird
BAD ORIGINAL
Palladium-auf-Kohle durch Filtration und das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält 0,24 g Methyl-6-(4-piperidinyl)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 226 bis 2280C.
IR (KBr) cm"1: Q C=Q 1730.
(2) In 4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 0,24 g
Methyl-6-(4-piperidinyl)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat
und gibt 0,17 g Isopropylbromid und 0,06 g Kaliumcarbonat zu der Lösung zu, Das
ο '
Ganze wird 6 h bei 60 C umgesetzt. Nach Beendigung der
Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in einer
Mischung von 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal
mit 20 ml-Portionen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und die so erhaltene, ölige Substanz durch Säulenchromatographie
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel:
Gemisch aus Chloroform/Ethanol (20:1, VoI)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion wird
*""*■' konzentriert, die so erhaltene, ölige Substanz mit
5 ml 6N Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Ganze 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
•unter verringertem Druck entfernt; man erhält 0,11 g
*· - (4-Hydroxy-2-methylphenyl) -6- (1 -isopropyl-4-piperidinyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure-hydrochlorid,
Fp. 195,5 bis 200,50C
IR (KBr) cm"11 v>
C=Q 1720.
BAD ORIGINAL
Beispiel 52
(1) In 20 ml Benzol löst man 2,0 g Methyl-5-(cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat
und gibt dazu 1,4 g N,N-DimethyIfοrmamido-dimethy!acetal.
Das Ganze wird 1,5 h bei 700C umgesetzt. Diese Reaktionsmischung wird auf
Zimmertemperatur abgekühlt und 1,2g p-Hydroxyanilin
werden zugesetzt. Das Ganze wird 1,5 h umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden 50 ml Diisopropylether
zu der Reaktionsmischung zugegeben und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Diisopropylether
gewaschen; man erhält 2,1 g Methyl-5-(eyelohexen-4-yl)-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pentenoat,
Fp. 151 bis 153°C.
IR (KBr) cm"1: 0 CeQ 1710.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 26 aufgeführten Verbindungen erhalten.
> ♦
""-KU
Tabelle 26 ο
^N
FP. (0C)
IR (KBr) cm"1: vc
CH3
HO
HO
CH.
CH-
HO
HO
CH-
- 175
1705, 1655 - 147
1700, 1660
1700 (rein)
- 169 1700, 16S0, 1660
- 168
- 145
- 130
1720, 1700
1725, 1695
1725, 1710
(2) In 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 2,0 g
Methyl-5- (cyclohexen-4-yl) -2- (4-hydroxyphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pentenoat
und setzt das Ganze 4 h "bei 14O°C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das
Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Dioxan versetzt,
wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Diethylether gewaschen
werden; man erhält 1,4 g Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-1-(4-hydroxypheriyl)-4-oxo-i
,4,5,6-tetrahydronicotinat, Fp. 155 bis 1570C
IR (KBr) cm"1: 0 c=0 1715.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 27 aufgeführten Verbindungen erhalten.
BAD
Tabelle 27 O
i*
FP- (0C)
IR (KBr) cm"1: vc=0
5?
O Il
CH-
H0
HO
CH3
CH-
CH-
CH.
- 219
1720, 1690
- 157
1720, 1705
1720 (rein)
- 205
1720, 1710
- 201
5 - 110 - 120
1725, 1710j 1670
1725, 1710
1720
(3) In 20 ml Dioxan löst man 1,0 g Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-i,4,5,6-tetrahydronicotinat
und erhitzt die resultierende Lösung auf 800C. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung
von 0,83 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon in 20 ml Dioxan bei 800C, gefolgt von 1 stündiger Umsetzung
bei der gleichen Temperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur
abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Dioxan gewaschen;
man erhält 0,7 g Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-1^(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp, 25O°C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vQssQ 1735, 1705.
NMR (dg-DMSO) S'.
NMR (dg-DMSO) S'.
1.5-2.65 (7H, m, ff J^tt ), 3.73 (3H, s, -COOCH3),
H E 2 * C
5.65 (2H, bs, ττΥΥ ), 6.34 (IH, s, -w\^C°C ),
6.97 (2H, d, J=9Hz, έ\ ), 7.45 (2H, d, J=9Hz,
8.12 (IH, s, /VUUU )" 10-12 (IH, s
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 28 aufgeführten
Verbindungen erhalten.
4Θ
■44Θ
Tabelle O
jOroocH3
| HO -\OV | "^CH3 | • Fp. | (0C) | IR (KBr) cm"1: vc=o |
|
| >250 | 1730 | ||||
| V | HO —\Ο > | ^F | |||
| —S | >250 | 1735, 1705 | |||
| G- | •HD | ||||
| \ j | HO—/θ) | 247 - | 249 | 1725 | |
| HO /θ) | N | 240 - | 243 | 1730, 1700 | |
| ho—mN | 254 - | 257 | 1725, 1695 | ||
| G- | HO--<Ο | XCH3 | 130 - | 135 | 1725, 1710 |
| O /ΟΥ CH .OCNHCH .,-^iV V_V 2 2 ^-—' |
150 - | 158 | 1720, 1700 | ||
| 0 | |||||
BAD ORIGINAL
(4) In einem Gemisch von 5 ml Methanol und 5 fcl 1N
wäßriger Natriumhydroxidlösung löst man 0,5 g Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
und setzt das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird der
pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 5,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration
gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,35 g 6-(Cyclohexen-4-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.2500C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vQ=0 1725, 1700.
NMR (d.-DMSO) δ;
NMR (d.-DMSO) δ;
H H
1.5-2.5 (7H, m, (T >-§ ), 5.50 (2H, s, ~ΊΓΎ ),
1.5-2.5 (7H, m, (T >-§ ), 5.50 (2H, s, ~ΊΓΎ ),
H"
V,
HpL, COO
6.77 (IH, s, I J ), 6.88 (2H, d, J=9Hz,
6.77 (IH, s, I J ), 6.88 (2H, d, J=9Hz,
N
1 ~ OH
1 ~ OH
N O
HIt- I I
—\ .^x. /— U COO
7.40 (2H, d, J=9Hz, VHf ), 8.28 (IH, s, ffV ),
H OH
10.05 (IH, bs, Γ J) ^ )
OH
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 29 aufgeführten Verbindungen erhalten.
ORIGINAL
33388Α6
Tabelle 29 ο
Fp. (0C)
IR (KBr) cm"1: vc=0
HO
CH-
HO
HO
CH.
CH3
HO
HO
>250
242 - 243
1725, 1710
1742
195 - 197
1715
150 - 165
172Θ
259 - 261
1125, 1710
271 - 273
1730, 1685
190 - 200
1720, 1705, 1690
/ΙΎΟ '
-443—
In 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 2,0 g Methyl-5-(cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat
und gibt dazu 1,4 g Ν,Ν-Dimethylfonnamido-dimethylacetal. Das Ganze wird
1,5 h bei 700C umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt
man dann 1,3 g 4-Hydroxy-2-methylanilin bei 700C und
setzt die resultierende Mischung 2 h bei 800C und 3 h bei 14OCC um. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird die
Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml Dioxan gelöst und eine Lösung von 2,4 g 2,3»5,6-Tetrachlor-pbenzochinon
in 15 ml Dioxan bei 8O0C zugetropft, gefolgt
von 1s-sündiger Umsetzung bei der gleichen Temperatur.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der
Rückstand in 30 ml Chloroform und 30 ml Viasser suspendiert. Nach Einstellung des pH-Wertes der Suspension
mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 wird die organische
Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen
und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt; man erhält 1,3g
Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)
-4-0X0-1,4-dihydronicotinat, Fp. 2500C oder darüber
.
BAD ORIGINAL
IR (KBr) cm
-1
vc=0 1735, 1705.
| NMR | id6 | -DMSO) δ»' | m, |
H
"Λ |
H | 0 |
| ( |
T
OH |
|||||
| 1. | 5-2 | .5 (1OH, |
/
H |
ν | H | |
| H f-mmrn. |
||||||
| SH | ||||||
3.82 (3H, s, -COOCH3), 5.67 (2H, s,
6.46 (IH, s,
.COO,
6.88 (IH, d, J=9Hz,
CH-
I
6.S7 (IH, s,
m ν
H 7.47 (IH, d, J=9Hz,
CH-
CH-
8.14 (IH, s,
COO
) , 10.0 (IH, s,
Auf die gleiche Weise werden die in Tabelle 30 aufgeführten Verbindungen erhalten.
—445—
Tabelle ο
COOCH.
R2
Fp. (0C)
IR (KBr)
cm"1: vc=o
CH3CH=CH-(trans)
F-/O
HO
CH.
F-/O
CH
3^W,
*0H
CH.
252 - 254
>250
1730
1725, 1705
>250
>250
>250
1725, 1700
1725
1730
>250 1735, 1705 - 164
- 288
1740
1740
BAD ORIGiNAL
| Tabelle 30 | (Forts.) | Sr | Fp. | (0C) | IR (KBr) cm-1: ^c=Q |
| ^CH3 | 293 - | 294 | 1730-1710 | ||
| CH2O-<SV | 204 - | 205 | 1730 | ||
| /η)— | CH3 | 118 - | 120 | 1730 | |
| ClCH2CH2- | |||||
| <£> | |||||
Beispiel 54
In 80 ml Chloroform löst man 2,0 g Methyl-6-(cyclohexen-
-i-(4-hydroxy-2-me-Üiylphenyl)-4-OXO-1,4-dihydro-
nicotinat und kühlt die Lösung auf 50C Zu dieser Lösung
gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,0g Brom in 5 ml Chloroform bei 5°C während 30 min. Die Mischung
wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Dann werden 50 ml Diethylether zu dem resultierenden Rückstand gegeben,
die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Diethylether gewaschen; man erhält
2,5 g Methyl-6-(3,4-dibromcyclohexyl)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-OXO-1,4-dihydronicotinat,
Fp.197-2000C.
IR (KBr) cm"1: v? Cä0 1730, 1700.
Die in Tabelle 31 gezeigten Verbindungen werden durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester auf gleiche
Weise wie in Beispiel 32(.4) erhalten.
COOH
| r3 | F- | R | 2 | Fp. | (0C) | IR (KBr) cm"1: vc_0 |
1700 |
| HO- | /Ö | > | 235 - | 236 | 1715 | ||
| 175 - | 178 | 1725,. | |||||
| HO- | \ . CH3 |
||||||
| (O)-CH2CH2- | y | 226 - | 227 | 1725 | |||
| F- | VlM !■■ Hj | \ CH3 |
|||||
| O | >- | 182 - | 184 | 1720 | 1710 | ||
| o- | CH3- | nO | >- | 1.71 - | 174 | 1720 | |
| G- | >- | >250 | 1720, | ||||
| \ / | ^ < | V0H | |||||
Tabelle 31 (Forts.)
P.p. (0C)
IR (KBr) ~1:VC=0
CH3CH=CH-
(trans)
- 248
CH-
1730
>280
1720
HO
CH-
HO
CH3
►:~.Ο 1730, 1710,
1690, 1660
- 173
- 185
1725
1725
* ti -
Hf *· *
·..····· 33388A6
449—
Bei spi e, 1 56
(1) In 5 ml Benzol löst man 0,7 g Methyl-5-(eyclopenten-1-yl)-3-oxo-4-pentenoat
und gibt dazu 0,6 g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal. Das Ganze wird
1,5 h bei 700C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird
auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,44 g 4-Hydroxy-2-methylanilin
versetzt. Die resultierende Mischung wird weitere 1,5 h umgesetzt. Nach Beendigung
der Umsetzung werden 5 ml Diethylether zugesetzt, die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und
mit 5 ml Diethylether gewaschen; man erhält 0,7 g Methy1-5-(cyclopent-1-yl)-2-(4-hydroxy-2-methylphenylaminomethylers-3-oxo-4-pentenoat,
Fp.148 bis 1510C. IR (KBr) cm"'!j v>
C=Q 1705.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 32 aufgeführten
Verbindungen erhalten.
BAD ORIGINAL
-/ISS
RJ
Tabelle ο
COOCH.
νη:
Fp. (0C)
IR (KBr)
cm x · ν
HO
- 162
1700
CH-
HO
- 148
1660
CH.
- 170
1700
CH.
45*—
(2) In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,7 g
Methyl-5-(cyclopenten-1-yl)-2-(4-hydroxy-2-methylphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pentenoat
und setzt das Ganze 2 h bei 14O°C um. Nach Beendigung der Umsetzung
wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt (unter verringertem Druck) und der Rückstand durch
Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel:Chloroform)
gereinigt; man erhält eine ölige Substanz. Diese ölige Substanz wird in 10 ml Dioxan
gelöst und mit 0,5 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon versetzt. Das Ganze wird 30 min bei 800C umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und die ausgefällten Kristalle werden durch
Filtration gesammelt und mit 5 ml Dioxan gewaschen. Diese Kristalle werden in einem Gemisch von 5 ml Methanol
und 5 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die resultierende Mischung wird 30 min bei
Zimmertemperatur umgesetzt. Der pH der Reaktionsmischung wird mit Essigsäure auf 5t5 eingestellt. Die
ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält
0,3 g 6-(Cyclopenten-1-yl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.211 bis 2130C. IR (KBr) cm"1: 0 c=0 1720, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 33 aufgeführten Verbindungen erhalten.
BAD ORIGINAL
* *
ψ m m ·
jVC0OH
33388A6
| r3 | HO- | \ | Fp. (0C) | IR (KBr) cm"1: vc_q |
| /—^ <o |
>250 | 1720, 1710 | ||
| HO- | V—^ | |||
| {α | >250 | 1730, 1725 | ||
| F_ | N | |||
| σ | 162 - 164 | 1720 | ||
| >- | ||||
| CH3 | ||||
| y | ||||
| ^CH3 | ||||
| y | ||||
| ^CH3 |
BeisOiel 37
In 5 ml Benzol löst man 0,3 g Methyl-S-cyclooctyl-^-oxo-4-pentenoat
und gibt dazu 0,3 g Ν,Ν-Dimethylformamidodimethylacetal.
Das Ganze wird 1 h bei 700C umgesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur
abgekühlt und mit 0,27 g 4-Hydroxy-2-methylanilin versetzt. Die resultierende Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verrin-
gertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
[Wal:o Silica Gel C-200; Elutionsmittel:
Gemisch aus Toluol/Ethylacetat (50:1, VoI)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion wird
in 5 ml N,N-Dimethylfcrmamid gelöst und die resultierende
Mischung 4 h refluxiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [WakP Silica Gel C-200; Slutionsmittel:
Gemisch aus Chloroform/Ethanol (50:1, VoI)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion
wird konzentriert und die so erhaltene, ölige Substanz in 5 ml Dioxan gelöst und mit 0,2 g 2f3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon
versetzt. Das Ganze wird 30 min bei 80 bis 900C umgesetzt. Die Reaktionsmischung
wird auf Zimmertemperatur gekühlt und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle
werden in 20 ml Chloroform gelöst, und nach Entfernung unlöslicher Bestandteile wird das Chloroform
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 5 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung
und 5 ml Methanol und setzt das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Entfernung des
Methanols durch Destillation unter verringertem Druck wird der pH der resultierenden Lösung mit 2N Chlorwasserstoff
säure auf 6,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet; man erhält 0,14 g 6-Cyclooctyl-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 118 bis 1200C.
IR (KBr) cnT1:v>c=0 1725, 1710.
Nach dem gleichen Verfahren werden die in Tabelle 34 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 34 ο
COOH
| R3 | R2 | Fp. ("C) | IR (KBr) cm"1: vc=0 |
| ho -YoV- | >270 | 1720 | |
| CH3 | |||
| HO _/q\— | 229 - 232 | 1720 | |
| O | HO-/O V- | 102 - 104 | 1720 |
| (O) CH5OCN NCH,- | HO "\ O V- | 115 - 118 | 1720, 1700 |
B e 1 s ρ ie 1 38
In einer Mischung von 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser
löst man 0,15 g 6-(4-Benzyloxycarbon3rlaminocyclohexyl)
-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure
und gibt 0,03 g 5 Gew.% Palladium-auf-Kohle
zu. Die obige Säure wird 3 h unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration
und dann das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man
3 ml Diethylether. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 3 ml Diethylether
gewaschen. Man erhält 0,095 g 6-(4-Aminocyclohexyl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl^-4-0X0-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 237 bis 2500C (Zers.).
IR (KBr) cm"1: \?c=o 1715.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 35 aufgef'.Jirten
Verbindungen erhalten.
Jy
ir.
| R2 | CH3 | FP. (0C) | IR (KBr) Cm-1Tv080 | |
| HN NCH0- | 220-225 >250 |
1725, 1710, 1690 1720 |
Beispiel 59
In 15 ml Methanol löst man 0,2 g Methyl-6-(4-benzyloxycarbonylaminocyclohexyl)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-OXO-1,4-dihydronicotinat
und gibt zu der resultierenden Lösung 0,05 g 5 Gew.% Palladium-auf-Kohle,
Der obige Ester wird 1,5h unter Atmosphärendruck hydriert. Dann wird der Katalysator durch Filtration
und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt mar.
0,4 g 37 gew.&Lges Formalin und 0,1 g Ameisensäure und
setzt das Ganze 7,5 h bei 1000C um. Nach Beendigung
dieser Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
durch Saulenchromatographie [Wako Silica Gel
ßAD
457
C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol
(3:11 VoI)] gereinigt; man erhält 0,04 g 6-(4-Dime~
thylaminocyclohexyl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 207 bis 2150C. IR (KBr) cm"1: \?c=0 1720.
Auf gleiche Weise wird die in Tabelle 36 aufgeführte Verbindung erhalten.
ifV COOH ■3JU
R2
| R3 | ϊ | R2 | Fp. (0C) | IR (KBr) cm"1: vc=0 |
| ^CH3 | 177-183 | 1720 |
Beispiel 40
(1) In 315 ml Dioxan löst man 10,5 g Methyl-1-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
unter Erhitzen und gibt dazu 4,43 g Selendioxid. Das Ganze wird 2 h bei 10O0C umgesetzt. Nach
Abkühlen der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur wird Selen durch Filtration und dann das Lösungsmittel
BAD ORIGJNAL
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako
Silica Gel C-200; Gemisch aus Chloroform/Ethanol (25:1, VoI)] gereinigt; man erhält 7,9 g Methyl-1-(4-acetoxy-2-methy!phenyl)-6-formyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 216 bis 2170C
IR (KBr) cm"1: J Cz=0 1760, 1730, 1700 (Sch).
(2) Zu 0,95 g Methyl-1-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-6-formyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
gibt man 5 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und setzt das Ganze 1 h bei 1000C um» Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur
abgekühlt und der pH mit gesättigter, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt.
Dann werden 100 ml Acetonitril zugesetzt und die wäßrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt;
man erhält 0,6 g 6-Formyl-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp.230 bis 2500C.
IR (KBr) cm"1: Q c=0 1715.
(3) In 5 ml Methanol löst man 0,15 g 6-Formyl-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure
und gibt dazu 0,19 g Ethoxycarbonylmethylentriphenylphospholan.
Das Ganze wird 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (50:1, VoI)]
gereinigt; man erhält 0,06 g 6-(2-Ethoxycarbonyl-
•
ethenyl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 185 bis 1890C.
IR (KBr) cnT1;v?c=0 1720, 1705.
(4) Zu 0,09 g 6-(2-Ethoxycarbonylethenyl)-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-oxo-i,4-dihydronicotinsäure
gibt man 3 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und setzt das
Ganze 1,5 h bei 1000C um. Nach Beendigung der Umsetzung
wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, und zu den so gebildeten
Kristallen gibt man 3 ml Diethylether und filtriert die resultierende Mischung; man erhält 0,08 g 6-(2-Carboxyethenyl)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1t4-dihydronicotinsäure,
Fp.2800C oder darüber.
| IR | (KBr) cm" : | -DMSO) <3; | vc=o | 2-H) | 1720. | H | ^\ E |
| NMR | CH3> | 41 | |||||
| 3H, S/ - | |||||||
| 2. | .0 ( | λθ>- | OH ), | ||||
| 7.7 (6H, | CH3 | ||||||
| 6. | 33- | m, — | |||||
| (IK, s, C | H | ||||||
| 8. | 63 | ■Diel | |||||
| B e | i s |
•H , C5~H' -CH=CH-) ,
In 5 ml Methanol löst man 0,15 g 6-Formyl-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure
und gibt dazu 0,056 g N-Aminomorpholin. Das Ganze wird 1 h bei 650C umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird
das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
BAD ORIGJNAl
Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; ElutionsmittelChloroform)
gereinigt; man erhält 0,06 g 1-(4-Hydroxy-2-ine
thy !phenyl) -6- (morpholinoiminomethyl) -4-οχο-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 267 bis 2680C. IR (KBr) cm"1: \?c=0 1730.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 37 aufgeführten Verbindungen erhalten.
O
Il
Il
COOH
| CH3 | Fp. (0C) | IR (IiBr) cm"1: vc=0 |
|
| /ν—N=CH | HO-YoV | 249 - 250 | 17 25 |
| ^H J—N=CH- | —s CH3 |
193 - 199 | 1725, 1710, |
| H0-/ÖV | 1695 | ||
| HO-N=CH- | -3 | 268 - 269 | 1715 |
| HO-(OV CH3 |
|||
| CH3O-N=CH- | 269 - 271 | 1730, 1710 | |
| / O )-N=CH- | 264 - 266 | 1750 I |
|
Beispiel 42
In 20 ml NfN-Dimethy!formamid löst man 2 g Methyl-1-(4-benzyloxy-2-methylphenyl)-6-(2-chlorethyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
gibt dazu im Verlauf von 20 min 0,9 g 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-natrium bei 50C
und setzt das Ganze 30 min bei der gleichen Temperatur um. Nach. Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst, nacheinander
mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäfiri- <«·. ger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt,
wobei man eine .ölige Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird in einer Mischung von 10 ml Methanol
und 10 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst«
Das Ganze wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung
mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und dann in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser gelöst. Ferner gibt man 0,2 g 5 Gew.%
Palladium-auf-Kohle zu und hydriert die resultierende
Mischung 10 h. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird die Reaktionsaischung filtriert und das Filtrat unter
verringertem Druck konzentriert; man erhält 0,8 g 6-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-ethyl]-1-(4-hydroxy-2-methy!phenyl)-4-OXO-1,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 182 bis 190°C (Zers.).
IR (KBr) cm"1: \?Cs_0 1730.
BAD
Beispiel 45
In 20 ml Benzol löst man 3,0 g Methyl-7-(4-benzyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-4-heptenoat
und gibt dazu 1,2 g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal. Das
Ganze wird 1,5 h bei 700C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit
1,0 g 4-Hydroxy-2-methylanilin versetzt. Die resultierende Mischung wird 1,5 h bei der gleichen Temperatur
umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und
mit 10 ml Benzol gewaschen. Die so gebildeten Kristalle werden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dann
3 h bei 14O°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel:
Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in 20 ml Dioxan gelöst,
0,7 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon werden zugesetzt und das Ganze wird 30 min bei 800C umgesetzt.
Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und die ausgefällten
Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Dioxan gewaschen. Die resultierenden Kristalle
werden in 10 ml wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung gelöst und die resultierende Lösung wird 30 min bei
Zimmertemperatur umgesetzt. Der pH der Reaktionsmischung wird mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die
ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in 10 ml Dioxan
und 5 ml Wasser gelöst. Ferner gibt man 0,2 g 5 Gev.% Palladium-auf-Kohle zu. Die resultierende Mischung wird
2 h unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung
der Umsetzung gibt man 5 ml 2N Chlorwasserstoffsäure
zu der Reaktionsmischung und filtriert das resultierende Gemisch, wonach das Filtrat konzentriert wird;
man erhält 0,4 g 1~(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-6-1.2-(piperazin-1-yl)-ethyl]-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäuredihydrochlorid,
Fp. 140 Ms 148°C.
IR (KBr) cm"1: 0 C=Q 1720.
Beispiel 44
In 5 ml Wasser suspendiert man 0,15 g Dimethylamineethy1-1-(4-acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat
bei Zimmertemperatur und setzt 0,04 g L-Asparaginsäure zu. Das Ganze wird
30 min bei 600C umgesetzt und die Reaktionsmischung
auf Zimmertemperatur abgekühlt. Unlösliche Bestandteile
werden durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird azeotrop, mit Toluol dehydratisiert
und getrocknetj man erhält 1,2 g L-Aspartatsalz von
Dirnethylaminoethyl-1-(4-acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp.144 bis 1470C.
IR (KBr) cm"1: V? Cs0 1760, 1725, 1700.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
CH3
DL-GL utamat
Fp. (0C): 115 bis 118
IR (KBr) cm"1: Q c=0 1760, 1725, 17CX).
Beispiel 45
In 20 ml Methylenchlorid löst man 0,8 g 1-(4-Acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure
und kühlt die resultierende Mischung auf 50C. Zu dieser Lösung gibt man bei der gleichen
Temperatur tropfenweise 0,3 g Oxalylchlorid und setzt
das Ganze 1 him. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man ferner nacheinander 0,84 g 1,2-0-Isopropylidenglycerin
und 0,26 g Triethylamin bei der gleichen Temperatur zu und setzt die resultierende Mischung 2 h
um. Diese Reaktionsmischung wird in 50 ml Eis-Wasser eingeleitet, die organische Schicht wird abgetrennt,
nacheinander mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der Rückstand in 15 ml 60 gew.&Lger
Essigsäure suspendiert. Die Suspension wird 3 h bei 60°C umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird
das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (15:1, VoI)]
gereinigt; man erhält 0,3 g 2f3-Dihydroxypropyl-1-(4-acetyloxyphenyl)-6-(dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat,
Fp. 145 bis 1470C. IR (KBr) cm"1: ^ c=0 1760, 1730, 1680.
BAD ORIGINAL
50 g 1-Pivaloyloxyethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
werden mit
49 g kristalliner Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Mischung
wird zu 1000 flachen Tabletten tablettiert.
100 g 1-Pivaloyloxyethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-0X0-1,4-dihydronicotinat
werden mit
50 g Maisstärke vermischt und die resultierende Mischung unter Bildung von 1000 Kapseln eingekapselt.
In einer geeigneten Menge destilliertem Wasser für In-5ektionszwecke
werden 200 mg Natrium-1-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-6-(1-methylindol-5-yl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat
und 250 mg Dextrose gelöst und die Lösung wird in eine 5 ml Ampulle abgefüllt. Nach Spülen
mit Stickstoff wird die Ampulle unter Druck bei 1210C
15 min sterilisiert, um eine Präparation für Injektionszwecke zu erhalten.
Claims (8)
- Patentansprüche4-0x0-1,4-dihydronicotinsäurederivate der folgenden Formel oder deren Salzewobei R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutz-gruppe bedeutet; R für eine substituierte Arylgrippe oder eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe steht; und R^ eine HaIogenalky!gruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Aralkenyl-, Aralkyl-, Aralkadienyl-, Aralkinyl-, heterocyclische Alkyl-, heterocyclische Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Iminoalkyl-, heterocyclische oder verbrückte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.
- 2. 4-0x0-1^-dihydronicotinsäurederivate· oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine substituierte oder unsubstituierte Aralkenyl-, Aralkadienyl-, Aralkinyl-, Aryl-, heterocyclische Alkenyl- oder heterocyclische Gruppe steht.
- 3. 4-0x0-1^-dihydronicotinsäurederivate oder seren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine Halogenalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, heterocyclische Alkyl-, Iminoalkyl-, Acyl- oder verbrückte Kohlenwasserstoffgruppe steht, mit der Maßgabe, daß derOOOÜU4UFall ausgeschlossen ist, "bei dem die Alkenylgruppe durch eine Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe substituiert ist.
- 4. 4-0x0-1,4-dihydronicotinsäurederivate oderderen Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurchgekennzeichnet, daß R für eine substituierte Arylgruppe steht.
- 5. 4-Oxo-i^-dihydronicotinsäurederivate oder deren Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche substituiert ist mit minde stens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxyl- und Alkylgruppen.
- 6. Verfahren zur Herstellung eines 4-Oxo-1t4-dihydronicotinsäurederivats der folgenden Formel oder dessen SalzesR2worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutz-p
gruppe bedeutet; R ilr eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte,heterocyclische Gruppe steht; und R^ eine Halogenalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Aralkenyl-, Aralkyl-, Aralkadienyl-, Aralkinyl-, heterocyclische Alkyl-, heterocycliche Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Iminoalkyl-, heterocyclische oder verbrückte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet,BAD ORIGINALdadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel/^v^-^ \ yCOOR8^NHR2worin R2 und R3 wie oben definiert sind und R8 für die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe steht wie R , einer Ringschlußreaktion unterwirft, um ein 4-0xo-1,4,5,6-tetrahydronicotinsäure-Derivate der FormelO "3 Ozu erhalten, worin R , R^ und R wie oben definiert sind, und nachfolgend das erhaltene Derivat einer Dehydrierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt. - 7. Verfahren zur Herstellung eines 4-0xo-1,4-dihydronicotinsäure-Derivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselbenR3COOR1R2worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; R für eine substituierte Ary!gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe steht; und Br eine Halogenalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Aralkenyl-, Aralkyl-, Aralkadienyl-, Aralkinyl-, heterocyclische Alkyl-, heterocyclische Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Iminoalkyl-, heterocyclische oder verbrückte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-0xo-1,4,5,6-tetrahydronicotinsäure-Derivat der FormelXS>— COOR■A/worin R2 und R^ wie oben definiert sind und R die gleiche Carboxy1-Schutzgruppe bedeutet wie R , einer Dehydrierung unterwirft und gegebenenfalls die Carboxyl -Schutzgruppe entfernt.
- 8. Antibakterielles Mittel, umfassend ein 4-Oxo 1^-dihydronicotinsäurederivat der folgenden Forme" oder dessen SalzBAD ORIGINALworin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; R für eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe steht; und R^ eine Halogenalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Aralkenyl-, Aralkyl-, Aralkadienyl-, Aralkinyl-, heterocyclische Alkyl-, heterocyclische Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Iminoalkyl-, heterocyclische oder verbrückte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.
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