AT390258B

AT390258B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthydridin-derivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT390258B
Application number: AT0267888A
Authority: AT
Inventors: Hirokazu Narita; Yoshinori Konishi; Jun Nitta; Hideyoshi Nagaki; Isao Kitayama; Yoriko Kobayashi; Mikako Shinagawa; Yasuo Watanabe; Akira Yotsuji; Shinzaburo Minami; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1988-10-31
Publication date: 1990-04-10
Also published as: IT1209953B; ATA122485A; KR870001693B1; SE463102B; IL75021A; DK185685A; DK165877C; ES542584A0; PL253108A1; JPS60228479A; SE8502017D0; AT389698B; HUT38634A; DE3514076C2; GB8510297D0; KR850007596A; LU85871A1; ES551538A0; EG17339A; RO91871B

Description

Nr. 390 258

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe in 1-Stellung und einem Halogenatom oder einer substituierten oder unsubstituierten (1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe in 7-Stellung und deren Salzen.

Nalidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäure u. dgl. wurden bisher weitgehend als synthetische antibakterielle Mittel verwendet Keines dieser Mittel ist jedoch befriedigend bezüglich seiner therapeutischen Wirkungen bei Infektionen durch Ps. aeruginosa und Gram-positive Bakterien, weiche hartnäckige Erkrankungen hervorrufen. Daher wurden verschiedene Verbindungen vom Fyridoncarbonsäuretyp, z. B. l-Äthyl-6-fluor-l,4-dihydroxy-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (Norfloxacin) u. dgl., als Ersatz für die gebräuchlichen synthetischen antibakteriellen Mittel entwickelt Diese Verbindungen haben ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen verschiedene Gram-negative Bakterien einschließlich Ps. aeroginosa, sie sind jedoch hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien unbefriedigend. Daher war die Entwicklung eines synthetischen antibakteriellen Mittels mit breitem antibakteriellem Spektrum erwünscht welches Mittel nicht nur gegen Gram-negative Bakterien, sondern auch gegen Gram-positive Bakterien wirksam ist.

Unter diesen Umständen wurde als Ergebnis ausgedehnter Forschung gefunden, daß ein neues 1,4-Dihydro-oxonaphthyridin-derivat und dessen Salz die vorgenannten Probleme zu lösen vermag.

Ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten und deren Salzen mit ausgezeichneten Eigenschaften, beispielsweise starker antibakterieller Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, insbesondere gegen antibiotikaresistente Bakterien, welche Verbindungen hohe Konzentrationen im Blut liefern, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, und welche sehr sicher in der Anwendung sind.

Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten der allgemeinen Formel

worin R* ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-chemie bekannte Λ 1

Carboxyl-Schutzgmppe, R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und RJ ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Morpholinogruppe darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-2-

Nr. 390 258 worin R^a dieselbe Carboxyl-Schutzgruppe wie in R1 darstellt und R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon der Ringschlußreaktion unterwirft und dann, wenn gewünscht, die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt.

Die Carboxylschutzgruppe für R* und Rla umfaßt z. B. esterbildende Gruppen, die durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere milde Behandlungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, die leicht in einem lebenden Körper entfernt werden können; organische, silylhältige Gruppen, organische phosphorhältige Gruppen und organische zinnhaltige Gruppen, die leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können; und andere verschiedene bekannte esterbildende Gruppen.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen sind z. B. jene bevorzugt, die in der Japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) No. 80,665/84 beschrieben sind.

Die Arylgruppe R^ umfaßt z. B. Phenyl, Naphthyl u. dgl. Die Arylgruppen können substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod; Alkylgruppen, z. B. gerade oder verzweigte C^-CjQ-Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tertButyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl usw., Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen, z. B. gerade oder verzweigte Cj-C jg-Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.Butoxy, tertButoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy; die Cyangruppe; die Aminogruppe; Acylaminogruppen, z. B. Cj-C^-Acylaminogruppen wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino,

Butyrylamino und Trihalogenalkylgruppen, z. B. Trihalogen-Cj-C^alkylgruppen wie Trifluormethyl, Trichlormethyl.

Das Halogenatom R^ kann z. B. Fluor, Chlor oder Brom sein. Die cyclische Aminogruppe R^, umfassend 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, u. zwar; Alkylgruppen, z. B. gerade oder verzweigte C j-C^-alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl und tertButyl; Aminogruppen; Aminoalkylgruppen, z. B. Amino-Cj-C^alkylgruppen wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl; Hydroxyalkylgruppen, z. B. Hydroxy-

Cj-C^alkylgruppen wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-HydroxypropyI; die Hydroxylgruppe; Alkenylgruppen, z. B. Cj^Alkenylgruppen wie Vinyl, Allyl usw.; Acylgruppen, z. B. Cj^Acylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.; Alkylaminogruppen, z. B. C j -C4 Alkylaminogruppen wie Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino, Isopropylamino usw.; Dialkylaminogruppen, z. B. Di-C 1-C4 Alkylaminogruppen wie Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Methyläthylamino usw.; die Cyanogruppe; die Oxogruppe; Aralkylaminogruppen, z. B. Ar-Cj^alkylaminogruppen wie Benzylamino, Phenäthylamino usw.; Acylaminogruppen, z. B. Cj^Acylaminogruppen wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.; Alkoxycarbonylgruppen, z. B. Cj-C4 Alkoxycarbony lgruppen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl usw.; und N-Acyl-N-alkylaminogruppen, z. B. N-Acyl-N-alkylaminogruppen, worin das Stickstoffatom der obgenannten Alkylaminogruppe durch eine C j -C4-Acylgruppe wie Acetyl, Propionyl, Butyryl od. dgl. substituiert ist. Λ

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene bevorzugt, in denen R eine fluorsubstituierte Phenylgruppe und R^ eine substituierte oder unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperazinylgruppe darstellt, und jene, in denen R eine 2,4-Difluorphenylgruppe und R eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe ist, sind besonders voizuziehen.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Π umfassen gebräuchliche Salze an basischen Gruppen wie einer Aminogruppe und an saueren Gruppen wie einer Carboxylgruppe. Die Salze an den basischen Gruppen sind z. B. Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure u. dgl.; Salze mit Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure u. dgl. Die Salze an den saueren Gruppen sind z. B. Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-Beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin u. dgl.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze Isomere besitzen (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere u. dgl.), umfaßt die Erfindung alle Isomere, Kristallformen und Hydrate davon. Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend näher erläutert

Die Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel Π od» ein Salz davon der Ringschlußreaktion (vorzugsweise unter Erhitzen) in Gegenwart oder Abwesenheit ein» Base unterwirft

Das bei dies» Reaktion verwendete Lösungsmittel kann irgend ein bei der Reaktion inertes sein und umfaßt obwohl dies nicht kritisch ist z. B. Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid; Äther wie -3-

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Dioxan, Anisoi, Diäthyienglycol-dimethyläther, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Basen umfassen z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-terebutoxid, Natriumhydrid u. dgl. Die Menge der zu verwendenden Base beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol je Mol der Verbindungen der allgemeinenn Formel Π oder eines Salzes davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 20 bis 160 °C, vorzugsweise bei 100 bis 150 °C, und gewöhnlich während 5 min bis 30 h, vorzugsweise 5 min bis 1 h, durchgeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R* eine.Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, oder ein Salz davon, kann, wenn gewünscht, in die entsprechende freie Carbonsäure durch Hydrolysieren in Gegenwart von für Hydrolyse gebräuchlicher Säure oder Alkali, gewöhnlich bei 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei 20 bis 100 °C, während 5 min bis 50 h, vorzugsweise 5 min bis 4 h, übergeführt werden. Weiters kann die Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon, wenn gewünscht, in ein Salz oder einen Ester der betreffenden Verbindung mittels einer an sich bekannten salzbildenden Reaktion oder Veresterung übergeführt werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel Π oder ein Salz davon eine aktive Gruppe (z. B. Hydroxylgruppe, Aminogruppe od. dgl.) in anderen Stellungen als dem Reaktionsort aufweist, ist es möglich, die aktive Gruppe vorher nach einer gebräuchlichen Methode zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen.

Die so erhaltene Verbindung kann gebräuchlichen Isolierungs* und Reinigungsprozessen wie Säulenchromatographie, Rekristallisation, Extraktion u. dgl. unterzogen werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Erfindung wird nachstehend näher erläutere

Diese Ausgangsverbindungen der Formel II können z. B. auf folgendem Herstellungsweg erzeugt werden:

(Ila) oder ein Salz davon (üb) oder ein Salz davon worin R^a dasselbe Halogenatom wie für R^ darstellt; und R*a, R^ die obigen Bedeutungen haben.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ila, Ilb und V umfassen dieselben Salze wie diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. (i) Die Verbindung der allgemeinen Formel Ha oder ein Salz davon oder die Verbindung der allgemeinen Formel Hb oder ein Salz davon wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel HI bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel V oder einem Salz davon mit einem Acetal wie N,N-Diäthylformamidodimethylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamido-diäthylacetal oder dergl. und dann mit einem

Amin der allgemeinen Formel R^-N^ (R^ wie oben definiert).

Das bei obigen Reaktionen verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei den Reaktionen inertes sein und umfaßt, obwohl dies nicht kritisch ist, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisoi, Diäthylenglycoldimethyläther; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methyienchiorid, Chloroform, Dichloräthan; Amide wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid; -4-

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Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, usw., und diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des verwendeten Acetals beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr, insbesondere ungefähr 1,0-1,3 Mol, je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel m oder der Verbindung der allgemeinen Formel V oder des Salzes derselben. Die Reaktionen werden gewöhnlich bei 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei 50 bis 80 °C, und gewöhnlich während 20 min bis 50 h, vorzugsweise 1 bis 3 h, durchgeführt, und das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ oder der Verbindung der allgemeinen Formel V oder des Salzes davon verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100 °C, vorzugsweise 10 bis 60 °C, und gewöhnlich während 20 min bis 30 h, vorzugsweise 1 bis 5 h, durchgeführt

Als alternative Methode ist es möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ oder die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon mit Äthylorthoformiat oder Methylorthoformiat in Gegenwart von

Essigsäureanhydrid umzusetzen, und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel R1 2 3-NH2 oder einem Salz davon unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ila oder eines Salzes davon bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel Ilb oder eines Salzes davon. (ii) Die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon oder die Verbindung der allgemeinen Formel üb oder ein Salz davon wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel Ila oder eines Salzes davon mit einem cyclischen Amin der allgemeinen Formel R -H oder eines Salzes davon (worin R^4 wie oben definiert ist).

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann irgend ein bei der Reaktion inertes sein und umfaßt, obwohl dies nicht kritisch ist, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diäthylenglycol-diäthyläther; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan; Amide wie N,N-DimethyIformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid; Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid; Alkohole wie Methanol, Äthanol; Nitrile wie Acetonitril; usw., und diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des cyclischen Amins oder eines Salzes davon ist vorzugsweise ein Überschuß, insbesondere 2 bis 5 Mol je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel ΙΠ oder der Verbindung der allgemeinen Formel Ila oder eines Salzes davon. Wenn die Menge des verwendeten cyclischen Amins ungefähr 1 bis 1,3 Mol beträgt, genügt es, daß ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ oder der Verbindung der allgemeinen Formel Ila oder eines Salzes davon verwendet wird. Das Säurebindungsmittel umfaßt organische oder anorganische Basen wie Triäthylamin, l,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Kalium-tert.butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid u. dgl.

Die Salze von R^-H sind die gleichen wie die Salze an der basischen Gruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei 50 bis 100 °C, und gewöhnlich während 5 min bis 30 h, vorzugsweise 30 min bis 3 h, durchgeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel üb, IV, Ila oder V kann, wenn gewünscht, in ein Salz der betreffenden Verbindung mittels einer an sich bekannten salzbildenden Reaktion übergeführt werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel Ilb oder V oder ein Salz davon eine aktive Gruppe (z. B. Hydroxylgruppe, Aminogruppe od. dgl.) in anderen Stellungen als dem Reaktionsort aufweist, ist es möglich, die aktive Gruppe vorher nach einer gebräuchlichen Methode zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen.

Die so erhaltene Verbindung kann gebräuchlichen Isolierungs- und Reinigungsprozessen wie SäulenchromatQgraphie, Rekristallisation, Extraktion u. dgl. unterzogen werden.

Antibakterielle Wirksamkeiten und akute Toxizitäten werden mit Bezug auf typische erfindungsgemäß erhaltene Verbindung»! veranschaulicht. -5- 1

Antibakterielle Wirksamkeit 2

Testmethode 3

Gemäß der Standaidmethode der Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 22 (1), 76-79 (1981)], 4 105 Zellen/Platten (10^ Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. 5 wurde eine durch Züchten in Herzinfusions-Brühe (erzeugt von Eiken Kagaku) bei 37 °C während 20 h erhaltene Bakterienlösung auf ein einen Wirkstoff enthaltendes Herzinfusions-Agar aufgeimpft und bei 37 °C 20 h lang kultiviert, wonach das Wachstum der Bakterien beobachtet wurde, um die Mindestkonzentration, bei der das Bakterienwachstum gehemmt wurde, als MIC (pg/ml) zu bestimmen. Die Menge der geimpften Bakterien betrug

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Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutungen: * 1: Penicillinase erzeugende Bakterien, *2: Cephalosporinase erzeugende Bakterien, *3: Beimpfung: 10^ Zellen/ml,

Me: Methylgruppe,

Et: Äthylgruppe, n-Pn n-Propylgruppe, i-Ρπ Isopropylgruppe

Tabelle 1 0 R2 R2 H° "AH)- m-^o)— F—(0)- R3 /—\ MeN^jN- O- 0 1 CG O Ö \ Verbindung Nr. Bakterien 1 2 3 4 St. aureus FDA209P 0.1 <0.05 <0.05 0.1 St eoidermidis IID866 0.1 <0.05 <0.05 0.1 St. aureus F-137** 0.1 <0.05 <0.05 0.1 E. coli NIHJ <0.05 0.39 0.1 <0.05 E. coliTK-111 <0.05 0.2 <0.05 <0.05 E. coli GN5482*2 <0.05 0.1 <0.05 <0.05 Ps. aeruginosa S-68 0.39 6.25 1.56 1.56 Aci. anitratus A-6 0.2 0.2 <0.05 0.1 Ps. aeruginosa IF03445 3.13 12.5 3.13 3.13 Ps. aeruginosa GN918*2 0.39 3.13 0.78 0.78 -6- 10 5

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Tabelle 1 (Fortsetzung) 15 20 25 30 35 40 45 F F-tö- \_Z yF T -/qw θ' /—^Me Λ2λ· HC-<Ö>- HO—(θ)~ HO-@- HN M- *—s HN_N- n-PrN_N- / \ i-PrN N- CH,=CH 2 1 /-x ch2n_n- 5 6 7 8 9 10 0.2 <0.05 0.2 0.2 0.2 0.2 0.39 *3 0.1*3 0.78 0.2 0.2 • 0.2 0.2 <0.05 0.39 0.2 0.2 0.2 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 0.39 1.56 1.56 3.13 3.13 3.13 0.2 0.1 0.2 0.2 0.78 0.2 0.78 3.13 1.56 12.5 6.25 3.13 0.39 0.78 0.78 3.13 1.56 3.13 50 55 -7- 60

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Tabelle 1 (Fortsetzung! F .F F KD- CH,=CH 1 / \ KCl _ c- H,N Ό- x> MeHN 4- 11 12 13 14 15 0.2 <0.05 <0.05 0.2 0.2 0.39 <0.05 0.1 0.2 0.2 0.2 <0.05 0.1 0.1 0.2 0.39 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 0.1 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 0.1 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 6.25 0.2 0.2 0.78 1.56 0.2 <0.05 <0.05 0.1 0.1 12.5 0.2 0.2 1.56 1.56 3.13 0.1 0.1 0.39 0.39 -8-

Nr. 390 258 2. Akute Toxizität

Die LDgQ-Werte, die durch intravenöse Verabreichung der oben genannten Testverbindungen No. 5,6 und 12 an Mäuse (ICR-Stamm, männlich, Körpergewicht 18-24 g) erhalten wurden, betrugen 200 mg/kg oder mehr.

Wenn die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung als Droge oder Heilmittel verwendet wird, wird sie in geeigneter Weise mit Trägem, die für gebräuchliche pharmazeutische Präparate verwendet werden, kombiniert und wird zu Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Granulaten, Suppositorien, Salben, Injektionsmitteln u. dgl. in gebräuchlicher Weise verarbeitet Verabreichungswege, Dosierung und Anzahl der Verabreichungen können je nach den Symptomen der Patienten entsprechend variiert werden; das Mittel kann gewöhnlich oral oder parenteral (z. B. durch Injektion, Tropfinfusion, rektale Verabreichung) einem Erwachsenen in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Dosen gegeben werden.

Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Präparatebeispielen erläutert Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:

Me: Methylgruppe, Et: Äthylgruppe, n-Pr. N-Propylgruppe, i-Pr Isopropylgruppe,

Ac: Acetylgruppe, : Allylgruppe, : Äthylengruppe.

Bezugsbeispiel 1.

In 210 ml Chloroform wurden 21 g 2,6-Dichlor-5-fluomicotinsäure gelöst, und der Lösung wurden 23,8 g Thionylchlorid und 0,1 g NN-Dimethylformamid zugesetzt Das resultierende Gemisch wurde bei 70 °C 2 h zugesetzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 21 ml Tetrahydrofuran gelöst. In 110 ml Tetrahydrofuran wurde 25,1 g Diäthyläthoxymagnesiummalonat gelöst und die Lösung wurde auf -40 bis -30 °C abgekühlt. In diese Lösung wurde die vorher bereitete Tetrahydrofuranlösung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinoylchlorid bei derselben Temperatur im Verlauf von 30 min eingetropft. Diese gemischte Lösung wurde bei derselben Temperatur 1 h gerührt, wonach die Temperatur der Lösung allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser versetzt Der pH wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5 %-iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und das erhaltene ölige Produkt wurde mit 50 ml Wasser und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure versetzt, wonach das resultierende Gemisch unter kräftigem Rühren bei 100 °C 2 h umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 50 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde.

Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: Toluol) gereinigt. Man erhielt 23,5 g Äthyl-(2,6-dichlor-5-fhiomicotinoyl)acetat, F: 64-65°C. IR (KBr) cm*1: Nyc=01650,1630,1620 NMR (CDCI3) Delta Wate: 1,25 (1,29H, t, J=7Hz), 1,33 (1.71H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,82 (0.43H, s), 7,80 (1H, d, J=7Hz), 12,62 (0,43H, s)

Bezugsbeispiel 2

In 40 ml Benzol wurden 8,8 g Äthyl-(2,6-Dichlor-5-fluornicotinoyl)acetat gelöst und 4,5 g NJi-Dimethylformamido-dimethylacetal wurden zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 70 °C 1,5 h reagieren gelassen wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 4,1 g 2,4-Difluoranilin versetzt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestüliert Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: Chloroform) gereinigt. Man erhielt 9,0 g Äthyl-2-(2,6-dichlor-5-fluor-nicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat, F. 138-139 °C. IR (KBr) cm*1: Ny^_Q 1690 NMR (CDCI3) Delta Werte: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77 - 7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12,70 (1H, d, J=13Hz) In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 angeführten Verbindungen erhalten. -9-

Nr. 390 258 Tabelle 2

Verbindung Physikal. Kennwerte 20 R2 F. (°C) IR (KBr) cm'1: %:=o 25 & 87-89 1690 30 F 110-114 1710,1680 35 92-93 1710,1680 40 ioT 135-137 1720 (sh), 1690 45 ¢, TXf 78-80 1690 50 F ;Oj ölig 1705,1680 (sh) * 55 F iF 'Ypf 154-155 1720 (sh), 1685 -10- 60

Nr. 390 258

Tatelle.Z.fFprtsflzung} * F F 100-101 1700 (sh), 1685 123-125 1710,1680 CI Φ 145-146 1705,1680 Br (O) 147-149 1685 Me (0) ölig 1695* OMe .xk^OMe 119-121 1700 (o) ölig 1700* CN 183-186 1685,1670 NHAc 136-138 1705, 1680 CF 3 ior>· F 114-116 1680 /s-OKe isr Έ 137.5-139 1725 (sh), 1680 -11-

Nr. 390 258 Tabelle 2 (Fortsetzung! iC^r*F OMe 92-95 1705 OMe 125-126 1700 (sh), 1660 Me (0)"Me 91-92 1705,1690 OMe 2Q Bemerkung: * Die Reinsubstanz wurde anstelle der KBr-Methode angewendet.

Bezussbeisniftl 3 (1) In 55 ml Chloroform wurden 5,5 g Äthyl-(2,6-dichlor-5-fluomicotinoyl)acetat, 2,37 g N-Methylpiperazin und 2,37 g Triäthylamin gelöst, und die Lösung wurde bei 60 bis 65 °C 2 h reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das ^ Lösungsmittel wurde unter vermindertem Durck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: Chloroform) gereinigt. Man erhielt 5,4 g öliges Äthyl-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-acetat.’ IR (rein) cm'1: Ny^_Q 1750,1695 NMR (CDC13) Delta Werte: 30 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,12-2,70 (4H, m), 3,55-3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 7,78 (1H, d, J=13Hz)

In ähnlicher Weise wurde die in Tabelle 3 angegebene Verbindung «halten. 35 Tabelle 3

O

40 45

Verbindune Phvsikal. f Nennwerte 3 R F(°Q IR (KBr) cm 1 Nyc=o /“Λ AcN U- \_f 67-71 1730 -12-

Nr. 390 258 (2) In 22,5 ml Benzol wurden 4,5 g Äthyl-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]acetat gelöst, und der Lösung wurden 1,87 g Ν,Ν-Dimethylformamidodimethylacetai zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 70 °C 2 h umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,8 g 4-Methoxy-2-methylanilin 5 versetzt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: Chloroform:Äthanol = 100:1 (nach Volumen)] gereinigt Die erhaltene kristalline Substanz wurde mit 10 ml Diäthyläther gewaschen und ergab 5,0 g Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenyIamino)acrylat, 10 F. 141-142 °C. IR (KBr) cm*1: Nyc=0 1710 (sh), 1695 NMR (CDC13) Delta Werte: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23 - 2,68 (4H, m), 3,47 - 3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7Hz), 6,65 - 7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=13Hz), 8,48 (1H, d, J=13Hz), 12,82 (1H, d, 15 J=l3Hz)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle 4 20

O

Verbindung Phvsikal. Kennwerte r2 R3 F(°C) IR (*) cm'1: Nyc=0 HeNv_yN- ölig 1720 (sh), 1715 r ? tt ölig *2 1735,1700 »1 ölig *2 1695 -13-

Nr. 390 258

Tabelle 4 (Fortsetzung) 5 © 1 11 161-164 *1 1685,1670 NHAc 10 II ölig *2 1720 (sh), 1715 15 OMe 20 OMe Mel/ VΑΧ_/ 132-136 *1 1705 (sh), 1685 25 (OJ r~\ AcN^_N- ölig *2 1720 (sh), 1700 OMe

Bemerkung: *1: KBr 30 *2: Rein

Beispiel 1

In 90 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 9,0 g Äthyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat gelöst, und 3,6 g Natriumhydrogencarbonat wurden der Lösung zugesetzt, 35 wonach das resultierende Gemisch bei 120 °C 20 min reagieren gelassen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillieit und der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die erhaltene kristalline Substanz wurde mit 30 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 7,0 g Äthyl-7-chlor-6-40 fluor-1 -(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo- l,8-naphthyridin-3-carboxylat, F.: 220-222 °C. IR (KBr) cm*1: Nyc=0 1730,1690 NMR (CDCI3) Delta Werte: 136 (3H, t, J=7Hz), 430 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (1H; d, J=7Hz), 8,42 (1H, s). 45 In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle 5

-14- 60

Nr. 390 258

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Verbindung Physikal. Kennwerte R2 F(°C) IR(KBr) cm'1: Nyc=0 222-224 1730,1685 & 231-232 1730,1705 F 239-241 1685 1 F 205-208 1735,1685 244-246 1720,1680 F jof* 207-209.5 1730,1690 F\ X / 210-214 1735 (sh), 1705 -15-

Nr. 390 258

Tabelle 5 (Fortsetzung!

-16-

Nr. 390 258

Tabelle 5 (Fortsetzung) 199-201 1730,1680 CF- 3 Ψ ^ Me 199-202 1735,1685 F (°) Y>Me 208-211 1730,1695 T F f 142-144 1740,1695 OMe A .OMe ‘γ 1 163-165 1730,1695 Me r 160-162 1735,1690 OMe

Beispiel 2 (1) In 15 ml 6N Chlorwasserstoffsäure wurden 0,50 g Äthyl-7-chlor-6rfluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4*dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert, und die Suspension wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahierL Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 15 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0,40 g 7-Chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 244-248 °C. IR (IBr) cm'1: Nyc=01720 NMR (d6-DMSO) Delta Werte: 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7Hz), 9,18 (1H, s) -17-

Nr. 390 258

Beispiel 3

(1) In 20 ml Chloroform wurden 2,0 g Äthyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat, 0,96 g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,8 g Triäthylamin gelöst, und die Lösung wurde bei 60 bis 65 °C 2 h reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: BenzokÄthylacetat = 1:1 (nach Volumen)] gereinigt. Man erhielt 1,8 g öliges Äthyl-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)nicotinoyl]acetaL IR (rein) cm'1: Ny^_Q 1740,1650 NMR (CDCI3) Delta Werte:

m), 7,06 (1H, d, J=6Hz), 7,57 (1H, d, J=13Hz) (2) In 10 ml Benzol wurden 0,7 g Äthyl-2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)nicotinoylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit 0,235 g Ν,Ν-Dimethylformamidodimethylacetal versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 70 °C 2 h reagieren gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,243 g

2.4- Difluoranilin versetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 h reagieren gelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: BenzokÄthylacetat = 1:1 (nach Volumen)] gereinigt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde mit Diisopropyläther verrieben und ergab 0,25 g Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-l-pyiroIidinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat, F.: 82-85 °C IR (KBr) cm’1: NyCss0 1695 (sh), 1660 NMR (CDCI3) DeltaWerte: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,07 (3H, s), 1,90 - 2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 3,60-4,70 (5H, m), 6,49 (1H, d, J=6Hz), 6,80 -7,50 (4H, m), 8,53 (1H, d, J=13Hz), 12,46 (1H, d, J=13Hz) (3) In 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,2 g Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat gelöst, und die Lösung wurde mit 0,04 g Natriumhydrogencarbonat versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei 120 °C 1 h reagieren gelassen wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 10 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 5 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0,13 g Äthyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-(2,4-difluoiphenyl)- 1.4- dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylatF.: 233-235 °C.

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 6 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle 6

O

COOEt -18-

Nr. 390 258

Tabelte-6 Fortsetzung)

Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3 F(°C) IR (KBr) cm*1: Nyc=0 & Act/ ^— / 216-218 1730, 1690 (sh) F Ac 1 /-\ MeN-, N- \_/ 155-156 1730,1690 tt Met/ 217-218 1730,1695 II HH N- \_/ 144-146 1730,1690 -· M.e \_^ HN Me 143 1730 It Me \ )—v HN! N- ''“Λ Me 198-202 1725,1690 1 (o) F /~\ HCTHS M- 220-222 1730, 1695 -19-

Nr. 390 258

Tabelle 6 (Fortsetzung)

It / \ AcN^_Jü- 253-255 1730,1690 If r~\ v/- 203-205 1730,1700 (o\ F /”\ AcN^_ 211-213 1735 & tt 206 1725,1690 F 193-194 1730,1700 tt AcN_ 244-246 1725, 1690 1 F Ac t < MeN-( N- \_/ 186-187 1725,1690 (sh) & “Va HN_N- 155-157 1720,1685 1 F -20-

Nr. 390 258

Tabelle 6 (Fortsetzung) II “Vv Met·^_ja- 153-154 1730,1700 TI ^.Me ΓΛ _ja— 153-155 1730, 1695 II ~y 166-168 1730 (sh), 1690 II Me /—< EtO-CN N-/ \_f 202-204 1730,1690 F Γ\ Act^_ja- 230-231 1725 (sh), 1695 ΑΛ/F [Oj II 193-194 1720 (sh), 1680, 1675 & i ci - MeO- 207 1725,1695 Φ CI / V AcN^_^ϊ- 254 1730,1690 -21-

Nr. 390 258

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Br /“Λ MeN^_JH- 208 1730,1690 tl ΓΛ AcN^_^N- 246-247 1730,1690 Φ Me /~\ MeN N- \_f 167-169 1730,1695 tt r~\ AcN^_N- 206-207.5 1730,1690 Φ OMe O 163-165 1735,1700 tt /~\ Mei^_ 174-176 1730,1690 ir r~\ EtN N- N_f 180-181 1735,1695 Φ OMe } \ n-PrN N- w 171-172.5 1730,1685 -22-

Nr. 390 258

Tabelle 6 (Fortsetzung! tt . ΓΛ i-Prl^_JH- 208.5-210 1730,1690 1t r\ HO-'X/N N- \_f 200-202 1730,1690 ·· Γ·\ 162-163 1725,1690 11 f~\ AcN N- \_/ 197-199 1735,1690 QMe βτ r\ MeN^_^N- 136-138 1725,1685 r~\ Act^ Ji- 270-272 1730, 1690 CN Φ NHAc η 245-249 1730, 1695 Φ CF 3 Act^ 249-252 1730,1695 -23-

Nr. 390 258

Tabelle 6 (Tortsetzung) t°T F fl 263-264 1730 I^OMe Ψ F r\ Mei^_ 166-169 1730,1685 ir ΓΛ AcN_JH· 222.5-223.5 1730,1690 ¥ OMe Mei^_^N“ 165-168 1730, 1685 ό υ 215-219 1730,1695 A.OMe (or Me ΓΛ Met^_^ϊ- 170-171 1725,1690 (OJ OMe / ^ AcN^_^N- 169-172 1725,1690 Φ F HO N- 231-233 1730,1700 -24-

Nr. 390 258

Tabelle 6 (Fortsetzung) II Me 2^ N- 156 1730,1690 n AcHN v. > 203-205 1725,1690 tt MeN 3- Ac 3- 201-202 1725,1695 3 F Me 2N χ 3- 165 1730,1690 tt MeN i\ AC N- 196-197 1730,1695 3 F AcHN 3- 241-244 1725,1700 Φ OMe 3- 153-155 1735 HOx 3- 185-187 1730,1690 -25-

Nr. 390 258

Tabelle 6 (Fortsetzung) X F /“\ Ac^i_jx- 207-209 1730,1695 Γ

Beispiel 4

In 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 5,0 g Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-3-14-methoxy-2-methylphenylamino)acrylat gelöst, dann wurden 1,03 g Natriumhydrogencarbonat der Lösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 120 °C 3 h reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die erhaltene kristalline Substanz wurde mit 30 ml Diäthyläther gewaschen. Man erzielt 2,38 g Äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl>4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carboxylat, F.: 144-145 °C. IR (KBr) cm'1: Nyc=s0 1730,1690 NMR (CDC13) DeltaWerte. U3 (3H, t, J=7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m), 3,32 - 3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,60 - 7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=l3Hz), 8,23 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 7 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle.!

O

COOEt

Verbindung Physikai. Kennwerte R2 R3 F. (°C) IR (KBr) cm"1: Ny^_o & /—v MeN^_ 199-202 1725,1685 -26-

Nr. 390 258

Tabelle 7 (Fortsetzung) ty II 168-171 1735,1720 F έχ OMe II 174-175 1730,1695 N amorph 1725,1690 NHAC KM lyl t^f tf 186-189 1725,1690 OMe OMe ' n 166-168 1730,1695 , Me OMe /“Λ AcN N- \_/ 169-172 1725,1690

Beispiel 5

In 25 ml 6 N Qorwasserstoffsäure wurden 2,5 g Äthy l-7-(4-acetyl- l-piperazinyl)-6-fluor-1 -(2,4-difiuorphenyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und sein pH wurde mit 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 30 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet Man erhielt 1,8 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. NMR (TFA-d j) Delta Werte: 330-4,50 (8H, m), 7,00-7,85 (3H, m), 833 (1H, d, J=13Hz), 931 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 8 angegebenen Verbindungen erhalten. -27- 5 10 15

Nr. 390 258

Tabelle 8 0

Verbindune Physikal. Kennwerte 20 R2 R3 F. (°C) IR(KBr) cm'1: Nyc=0 25 © /“λ V 252.5-254.5 1730 30 1 35 Φ >280 *1720 (sh) 40 tr -O- 279-280 1725 (sh) 45 1 50 II 234-236 1720 55 F (of tt 222-224 1725 -28- 60

Nr. 390 258

Tabelle 8 (Fortsetzung)

ά F lf >280 1720 ¥ 254-258 1725 F ir' F r~\ HN^_ 205-207 1730 II 225-227 1725 Φ tl >280 1725 CI Φ II 273-277 1720 Br Φ Me tl 245-246 1725 Φ fl >280 1725 CN -29-

Nr. 390 258

Tabelle 8 (Fortsetzung)

NH 2 tt >280 1730,1710 Φ' NHAc /~\ Mei^_^1- 232-236 1725,1710, 1690 ®3 /"Λ HN^ >280 1725 CoT tl 230-232 1730 1 F

Bemerkung: * Die Nujol-Methode wurde anstelle der KBr-Methode angewendet. 35 Beispiele

In 2,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure wurden 0,25 g Äthyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydio-4-oxo-l,8-naphthyridin-3*carboxylat gelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und sein pH wurde mit wässeriger 1N Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt Die so ausgeschiedenen Kristalle 40 wurden abfiltriert, mit 2 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet Man erhielt 0,18 g 7-(3-Amino-l-pytTOlidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. NMR (TFA-dj) Delta Werte: 2,25-2,85 (2H, m), 337-4,69 (5H, m), 6,93-7,81 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=llHz), 9,16 (1H, s) 45 In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 9 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle 9

-30- 60

Nr. 390 258 Tabelle 9 (Fortsetzung)

Verbindung Phvsikal. Kennwerte — R2 R3 F.(eQ IR (KBr) cm'1: NycsO Φ F fl2% N- 260-263 1720 tt MeHN N- 259-261 1720 (sh) & 1 1 F n 275-278 1720 (sh) F U M v_^ i ^^ 1 ,N“ 278-280 1720

BfiispisLZ

In 5 ml 47 %-iger Bromwasserstoffsäure wurden 2,0 g Äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst und die Lösung wurde bei 120 bis 125 °C 2 h reagieren gelassen. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit 10 %-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf 64 eingestellt. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 10 ml Wasser gewaschen. Man erhielt 1,8 g 6-Fluor-1,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F. > 280 °C IR (KBr) cm’1: Nyc=0 1725,1700 (sh) NMR (TFA-dj) Delta Werte: 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93 - 7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=13Hz)

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 10 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle 10

O

COOH -31-

Nr. 390 258

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Verbindung Phvsikal. Kennwerte R2 R3 F. (°C) IR (KBr) «η*1: %:=0 Φ OH 0 1 143-146 1725,1710 t> /“λ KN N- >280 1710 u J-\ MeN^_N- >280 1710 ir EtN >280 1730 n ri-Pr/”·\- > 280 1725 « i-PrN^_V- >280 1715 tt /~λ KON N- 200-205 1720,1705 -32-

Nr. 390 258

Tabelle 10 (Fortsetzung) n >280 1725 (k \ OH MeN V- 245-250 (Zers.) 1725, 1700 (sh) & OH II >280 1725,1690 toi ^OH Hl·/ 220-224 1725,1710 1 F 1» /-\ MeN^_ >280 1730,1710 (sh) Φ \ F II >280 1730 OH II /~\ Hl·^_Nt >255 1725 Φ OH Met/ 251-252 1720 -33-

Nr. 390 258

Tabelle Ί0 (Fortsetzung

Beispiel 8

In 10 ml 47 %-iger Bromwasserstoffsäure wurden 0,40 g Äthyl-6-fhior-l,4-dihydio-l-(4-methoxyphenyl)-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst und die Lösung wurde bei 120 bis 125 °C 2 h reagieren gelassen. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit 10 %-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 30 13, dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 4 ml

Wasser gewaschen. Man erhielt 0,30 g 6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxyphenyl)-7-(l-pyrrolidinyl)-4*oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 263-265 °C. IR (KBr) cm'1: Nyc=0 1725,1705 NMR (TFA-dj) Delta Werte: 35 1,54-2,40 (4H, m), 3,14-4,14 (4H, m), 6,95-7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (1H, s)

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:

6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxyphenyl)-7-(3-hydroxy-l-pynolidinyl)4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. 40 F.: 180 -183 °C IR (KBr) cm’1: Nyc=0 1725,1705

Beispiele 0,1g Äthyl-7-(4-acetyl-1 -piperazinyl)-6-fluor-1 -(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo- l,8-naphthyridin-3-45 carboxylat wurde mit 2 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung und 2 ml Äthanol versetzt, und die Lösung wurde bei 40° bis 50 °C 10 min reagieren gelassen. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch Essigsäure zugesetzt, um den pH auf 6,5 einzustellen. Dann wurde das Gemisch zweimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchlondlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel 50 wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 2 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0,08 g 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6-fIuor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydn)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: > 280 °C. IR (KBr) cm'1: Nyc=01730 NMR (dg-DMSO) Delta Werte: 55 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J=13Hz), 8,70 (1H, s) hi ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 11 angegebenen Verbindungen erhalten. -34-

Nr. 390 258

Tabelle 11

Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3 F. (°C) IR(KBr) cm'1: Nyc=0 / \ MeN^_N- 277-280 1720 Φ F It 282-290 1725,1700 (sh) tf Me V~\ HN N- 268-270 1725 tt Me / \ HN N- Λ_f he 283-285 1720 tt Me )—\ HN N- ^ ^ Me 267-270 1730 -35- 60

Nr. 390 258

TateiieJJI (Foflmngl Φ N N-\_/ 138-139 1690 ti / \ 0 N- \_/ >280 1730,1700 (sh) F MeN N- >280 1720 Φ" F It 208-209 1730 tt Me —\ HN N-\_/ >280 1720 n Me >~\ MeN N-\_f 210-211 1735 II ^ Me MeN 'n- 225-226 1720 » !-\ 219-220 1730 -36-

Nr. 390 258 Tabelle 11 (Fortsetzung! CI MeN N- 283-284 1730,1700 (sh) Φ Br MeN N- \_/ 277-280 1730,1700 (sh) Φ Me fl 271-274 1725 Φ OMe ft 250-252 1725

Beisoiej 10 0,10 gÄthyl-6-fhior-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde mit 2 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung und 2 ml Äthanol versetzt und das resultierende Gemisch wurde bei 40 bis 50 °C 10 min reagieren gelassen. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch Essigsäure zugesetzt, um den pH auf 6,5 einzustellen. Dann wurde das Gemisch zweimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die so erhaltene kristalline Substanz wurde mit 2 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0,08 g 6-Fluor-1 -(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure,F.: > 280 °C. IR (KBr) cm’1: Nyc=01730 NMR (dg-DMSO) Delta Werte: 1,92-2,52 (2H, m), 3,22-5,00 (5H, m), 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J=UHz), 9,00 (1H, s)

In ahnlir-her Weise wurden die in Tabelle 12 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle 12

O

-37-

Nr. 390 258 '

Tabelle 12 (Fortsetzung!

Verbindung Physikal. Kennwerte R2 R3 F.(°C) IR (KBr) cm'1: Nyc=0 Φ F Me^N _N- 264-265 1725 <§r II 227 1725 1 F

Beispiel 11

In 2,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden 0,25 g 6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst, und die Lösung wurde mit 20 ml Äthanol versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 15 min gerührt wurde. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 5 ml Äthanol gewaschen. Man erhielt 0,2 g Hydrochloridsalz der 6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 280 °C. IR (KBr) cm'1: Nyc=0 I725.(sh), 1705

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 13 angegebenen Verbindungen erhalten. latellsia

-38-

Nr. 390 258

Tabelle 13 (Fortsetzung!

F /“Λ HN^ N- 275-278 1720 Ψ F tt 249-252 (Zers.) 1730 & it >280 1710 OH tf MeN^_8- 280-282 1730 & ΓΛ HN_N- 279-283 1720 (sh), 1705 OH r\ MeN^ N- 266-269 1720 (sh), 1700 OH ^Me ψ n 282 1730 OH

Beisniel 12

In 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden 2,0 g 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-car bonsäure gelöst, dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur mit 200 ml Äthanol versetzt und 15 min gerührt. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 40 ml Äthanol gewaschen. Man erhielt 1,4 g Hydrochloridsalz der 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl> 1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 247-250 °C (Zers.) IR (KBr) cm*1: Ny^ 1730 -39-

Nr. 390 258

Beispiel 13 (1) In 2,5 ml Chloroform wurden 0,5 g Äthyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, 0,143 g N-Methylpiperazin und 0,145 g Triäthylamin gelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß 3,5 h erhitzt Dann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [WAKO SILICA GEL C-200, Eluens: Chloroform:Äthanol = 50:1 (nach Volumen)] gereinigt. Man erhielt 0,294 g öliges Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat IR (rein) cm'1: Nyc=0 1735,1700 NMR (CDC13) Werte: 1,13 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J=5Hz), 3,70 (4H, t, J=5Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,90 (4H, m), 8,51 (1H, d, J=13Hz), 12,50 (1H, d, J=13Hz) (2) Durch Behandeln von 0,2 g Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 und 9 wurden 0,12 g 6-Fluor-l-(2,4-difluoiphenyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 208-209 °C, erhalten.

Beispiel 14 0,3 g Äthyl-7-(4-äthoxycarbonyl-2-methyl- l-piperazinyl)-6-fluor-1 -(2,4-difluorphenyl-l ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden mit 5 ml 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Äthanol versetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 90 °C 2 h reagieren gelassen. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Essigsäure zugesetzt, um den pH auf 6,5 einzustellen. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhielt 0,2 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(2-methyl-l-piperazmyl)4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 230-239 °C. IR (KBr) cm-1: NyQ_01730 NMR (TFA-dj) Delta Werte: 1,50 (3H, s), 3,20-5,15 (7H, m), 7,00-7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J=13Hz), 9,20 (1H, s)

Beispiel 15

In 75 ml Äthanol und 75 ml Wasser wurden 10,0 g 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure suspendiert. Die Suspension wurde mit 5,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat bei 40 °C versetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 min gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 15 °C abgekühlt, und die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einem gemischten Lösungsmittel von 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser gewaschen. Man erhielt 12,8 g p-Toluolsulfonsäure-monohydratsalz der 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluraphenyl)-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: 258-260 °C. IR (KBr) cm'*: Ny^Q 1735 NMR (DMSO-dg) Delta Werte: 1,82-2,42 (m) 3,12-4,30 (5H, m), } (SED, 2,27 (s) 6,92-8,17 (8H,m), 8,79 (lH,s)

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:

Oxalsäuresalz der 7-(3-Amino-l-pynolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluoiphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naphthyridin-3-caibonsäure F.: (°C): 250-253 IR (KBr) cm*1: Ny^o 1730

Paispiel 16

Die Lösung von 1,6 g Methansulfonsäure und 25 ml Essigsäure wurde mit 5,00 g 7-(3-Amino-l-pynolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure versetzt, wonach die resultierende Suspension bei Raumtemperatur gerührt wurde, um eine Lösung zu bilden. Der Lösung wurden 100 ml Äthanol bei 40 bis 45 °C im Verlauf von 30 min zugesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch -40-

Nr. 390 258 auf Raumtemperatur abgekühlt und 30 min gerührt. Die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und dreimal mit je 20 ml Äthanol gewaschen. Man erhielt 3,12 g Methansulfonsäuresalz der 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, F.: > 300 °C. IR (KBr) cm'1: Nyc=0 1735

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:

Schwefelsäuresalz der 7-(3-Amino-l-pynolidinyl)-6-fluor-l-(2)4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naphthyridin-3-carbonsäuie F.: (°C): 220-230 IR (KBr) cm'1: NyQ_Q 1735

Beispiel 17

In 3 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,2 g Äthyl-[2-chlor-5-fhior-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-3-(4-fluorphenyl)-acrylat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 0,07 g Kaliumcarbonat versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei 80 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene kristalline Substanz mit 5 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt Äthyl-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat,F.: 217-218 °C.

Beispiel 18

In 3 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 0,2 g Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-dimethylamino-l-pyrrolidinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 0,04 g Natriumhydrogencarbonat versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei 100 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 10 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene kristalline Substanz mit 5 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt Äthyl-6-fluor-l-(2,4-Difluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(3-dimethylamino-l-pynolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat F.: 165 °C.

Beispiel 19

In 3 ml Dioxan wurden 0,2 g Äthyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-dimethylamino-l-pyrrolidinyl)nicotinoyl]-3-(4-fluorphenyl-amino)acrylat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 0,02 g 60 % Natriumhydrid versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei 20 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene kristalline Substanz mit 5 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhielt Äthyl-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(3-dimethylamino-l-pyrroUdinyl)4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, F.: 156 °C.

Präparat 1

Mit 50 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wurde zu 1000 flachen Tabletten verpreßt

Präparat 2

Mit 100 g 6-Fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 50 g Maisstärke vermischt, und 1000 Kapseln wurden mit dem resultierenden Gemisch gefüllt

Präparat ,3

Mit 50 g 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wurde zu 1000 flachen Tabletten verpreßt -41

Claims

Nr. 390 258 Präparat 4 Mit 100 g 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden 50 g Maisstärke vermischt, und 1000 Kapseln wurden mit dem resultierenden Gemisch gefüllt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l,4-Dihydro4-oxo-naphthyridin-derivaten der allgemeinen Formel

0) worin R* ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-chemie bekannte Carboxyl-Schutzgruppe, R1 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Π) worin R*a dieselbe Carboxyl-Schutzgruppe wie in R* darstellt und R1 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon der Ringschlußreaktion unterwirft und dann, wenn gewünscht, die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt. -42- 1 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion bei einer Temperatur von 20 bis 160° durchgeführt wird. Nr. 390 258
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der eine 1-Pyrrolidinylgruppe ist, welche durch mindestens eine der Gruppen: Amino, Hydroxyl, Alkylamino, Acylamino und N-Acyl-N-alkylamino substituiert sein kann.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R^ eine durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe ist
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in O der R eine durch mindestens ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R eine 4-FIuorphenylgruppe ist
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R^ eine 2,4-Difhiorphenylgruppe ist
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R-* eine 1-Piperazinylgruppe ist welche durch mindestens eine der Gruppen: Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Acyl und Alkoxycarbonyl substituiert sein kann.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R^ eine l-Piperazinylgruppe ist
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ansgangsverbindung eingesetzt wird, in der eine durch mindestens ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R^ eine 4-FIuorphenylgruppe ist
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, in der R^ eine 2,4-Difluotphenylgruppe ist -43-