SE463102B - 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer framstaellning av dessa jaemte antibakteriella medel innefattande dessa - Google Patents
1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer framstaellning av dessa jaemte antibakteriella medel innefattande dessaInfo
- Publication number
- SE463102B SE463102B SE8502017A SE8502017A SE463102B SE 463102 B SE463102 B SE 463102B SE 8502017 A SE8502017 A SE 8502017A SE 8502017 A SE8502017 A SE 8502017A SE 463102 B SE463102 B SE 463102B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- salt
- dihydro
- general formula
- group
- compound represented
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
463 192 grampositiva bakterier.
Under dessa förhållanden har sökanden, som ett resultat av vidsträckt forskning, funnit att ovannämnda nya l,4-dihydro-4- oxo-naftyridinderivat eller ett salt därav kan lösa ovannämnda problem.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla ett nytt 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och ett salt därav med utmärkta egenskaper, t.ex. starka antibak- teriella aktiviteter mot grampositiva och gramnegativa bak- terier, särskilt mot antibiotikaresistenta bakterier, och som ger höga koncentrationer i blodet vid oral eller parenteral administration och uppvisar hög säkerhet.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett förfarande för framställning av äet nva 1,4- dihydro-4-oxonaftyridinderivatet och ett salt därav.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett antibakteriellt medel användbart för be- handlingen av infektioner orsakade av bakterier eller lik- nande och vilket innefattar det nya l,4-dihydro-4-oxo- naftyridinderivatet eller ett salt därav.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles det l,4-di- hydrg-4-Qxonaftyridinderivatet betecknat med den allmänna for- meln: COOR (I) min 65 102 vari Rl betecknar en väteatom eller en C _4-alkylgrupp, R2 betecknar en 2,4-difluorfenylgrupp och R betecknar en 3-amino- eller 3-acylamino-l-pyrrolidinylgrupp.
Vidare tillhandahållas enligt uppfinningen ett förfarande för framställning av l,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivatet betecknat med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav jämte ett antibakteriellt medel innefattande l,4-dihydro-4- oxonaftyridinderivatet betecknat med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav.
Föreliggande uppfinning förklaras nedan i detalj.
Saltet av föreningen betecknat med den allmänna formeln (I) inkluderar sedvanliga salter vid basiska grupper såsom en aminogrupp och liknande och vid sura grupper såsom en kar- boxylgrupp och liknande. Salterna vid den basiska gruppen inkluderar t.ex. salter med mineralsyror, såsom saltsyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättik- syra och liknande; salter med sulfonsyror, såsom metansul- fonsyra, p-toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och lik- nande. Salterna vid de sura grupperna inkluderar exempelvis salter med alkalimetalllr, såsom natrium, kalium och lik- nande; salter med alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammoniumsalter och salter med kväve- haltiga organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, N-ben- syl-ß-fenetylamin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, N,N-di- metylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande.
Om föreningen betecknad med den allmänna formeln (I) och ett salt därav har isomerer (t.ex. optiska isomerer, geo- metriska isomerer, tautomerer och liknande) inkluderar före- éöš 102 liggande uppfinning samtliga dessa isomerer, kristallformer och hydrater därav.
Antibakteriella aktiviteter och akuta toxiciteter illustre- ras med hänvisning till vanliga föreningar enligt före- liggande uppfinning. l. Antibakteriell aktivitet Testmetod Enligt standardmetoden från Japan Society of Chemotherapy /CHEMOTHERAPY, 29(l), 76-79(l98l)/, inokulerades en bak- terielösning erhållen genom odling av Heart Infusion-buljong (framställd av Eiken Kagaku) vid 37°C i 20 timmar på "Heart Infusion“-agar innehållande ett läkemedel och odlad vid 37°C i 20 timmar, varefter bakteriernas tillväxt observerades i syfte att bestämma den minimala koncentration vid vilken bakterietillväxten inhiberades som MIC (ng/ml). Mängden inokulerad bakteria var 104 celler/platta (106 celler/ml).
MIC-värdena för följande testföreningar visas i tabell l.
Föreningen enligt föreliggande uppfinning kan exempelvis framställas enligt följande framställningssätt: 0 0 1 cøonla F COOR a F ----e>_ N Cl N cl a R3a R3b [n] [IV] eller ett salt därav i O $ O la la CQQR COOR F F iii-_; 2 N 2 N cl NH-R R3a Cl NH-R R3 [III] eller ett salt därav [V1 eller ett Salt ÖäräV l o l O 1 , CQOR1 COOR F F N N b N N 113 |2 3a I R R2 R i [Ia] eller ett salt därav [Ib] eller ett Salt Öärav 3 vari Rla betecknar samma grupp som Rl; R a betecknar samma fluoratom som R3; R3b representerar samma pyrrolidinyl- 3 l grupp som R och R och R2 har ovan angiven betydelse.
Salterna av föreningarna betecknade med de allmänna form- lerna (Ia), (Ib), (III), (IV) och (V) inkluderar samma sal- ter som de av föreningarna betecknade med den allmänna for- meln (I). (i) Föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (V) eller ett salt därav erhålles genom att man om- sätter föreningen betecknad med den allmänna formeln (II) resp. föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller ett salt därav med en acetal, såsom N,N-dietylform- amidodimetylacetal, N.N,dimetylformamidodietylacetal eller liknande och därefter med en amin betecknad med den allmänna formeln R2-NH2 (R2 har ovan angiven betydelse).
Det lösningsmedel, som skall användas i ovanstående reak- tioner, kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionerna och inkluderar, utan att begränsas därtill, aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och lik- nande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, di- etylenglykoldimetyleter och liknande; halogenerade kol- väten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och lik- nande; aminer såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande, etc. och dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller fler. Den använda acetal- mängden är företrädesvis l mol eller mer, särskilt cirka l,0 - 1,3 mol, per mol förening betecknad med den allmänna formeln (II) eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller salt därav. Reaktionerna genomföres van- ligen vid o° till 1oo°c, företrädesvis vid so° till so°c och vanligen under 20 minuter till 50 timmar, företrädesvis C "F FC; 465 'i l till 3 timmar. Därjämte användes aminen i en mängd av l mol eller mer per mol förening betecknad med den allmänna formeln (II) eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller salt därav. Reaktionen genomföres vanli- gen vid o° till 1oo°c, företrädesvis 1o° till so°c och van- ligen i 20 minuter till 30 timmar, företrädesvis l till 5 timmar.
Som en alternativ metod är det möjligt att omsätta förenin- gen betecknad med den allmänna formeln (II) eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller ett salt där- av med etylortoformiat eller metylortoformiat i närvaro av ättiksyraanhydrid, och därefter med en amin betecknad med den allmänna formeln Rz-NHZ eller ett salt därav för att erhålla föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav resp. föreningen betecknad med den all- männa formeln (V) eller ett salt därav. (ii) Föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ib) eller ett salt därav erhålles genom att man låter föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav resp. föreningen betecknad med den allmänna formeln (V) eller ett salt därav genomgå ring- slutningsreaktion (företrädesvis under upphettning) i när- varo eller frånvaro av en bas.
Lösningsmedlet, som skall användas i denna reaktion, kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och inkluderar, men begränsas inte till, exempelvis amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och lik- nande; etrar såsom dioxan, anisol, dietylenglykoldimetyl- eter och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande, etc. Dessa lösningsmedel kan användas separat eller i blandning av två eller fler. Basen inkluderar exempelvis natriumvätekarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert-butoxid, natriumhydrid och liknande. Den basmängd, som skall användas, är företrädesvis 0,5 till 5 mol per mol förening beteck-J nad med den allmänna formeln (III) eller (V) eller ett salt därav. Reaktionen genomföres vanligen vid 200 till l60°C, företrädesvis vid l00° till l50°C, och vanligen under 5 minu- ter till 30 timmar, företrädesvis 5 minuter till l timme. (iii) Föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller ett salt därav, föreningen betecknad med den allmänna formeln (V) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ib) eller ett salt därav erhålles resp. genom att man omsätter föreningen betecknad med den allmänna formeln (II), föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav eller föreningen beteck- (Ia) eller ett salt därav med 3b_H nad med den allmänna formeln en cyklisk amin betecknad med den allmänna formeln R eller ett salt därav (vari R3b har ovan angiven betydelse).
Lösningsmedlet, som skall användas i reaktionen, kan utgöras av vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och inkluderar, men begränsas inte till, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar, såsom di- oxan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloro- form, dikloretan och liknande; amider, såsom N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; sulfoxider, så- som dimetylsulfoxid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; nitriler, såsom acetonitril och lik- nande, etc. och dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller fler. Mängden cyklisk amin eller ett salt därav, som skall användas, är företrädesvis ett överskott, mer föredraget 2 till 5 mol per mol förening betecknad med den allmänna formeln (II), föreningen beteck- nad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln Ia) eller ett salt därav. Om den använda mängden cyklisk amin är cirka l till 1,3 mol är det tillräckligt att ett syrabindande medel användes i en mängd av l mol per mol förening betecknad 463 102 med den allmänna formeln (II), föreningen betecknad med den) allmänna formeln (III) filer ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav.
Det syrabindande medlet inkluderar organiska eller oorga- niska baser, såsom trietylamin, 1,8-diazabicyklo/5,4 0/undek- 7-en "BU), kalium-tert-butoxid, kaliumkarbonat, natrium- karbtnat, natriumhydrid och liknande.
Saltet av R3b-H inkluderar samma som salterna vid den ba- siska gruppen i föreningen betecknad med den allmänna for- meln (I).
Reaktionen genomföres vanligen vid OO till l50°C, före- trädesvis vid 50° till l00°C, och vanligen i 5 minuter till 30 timmar, företrädesvis 30 minuter till 3 timmar.
Föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia), (Ib), (III) eller (V), vari Rl betecknar en alkylgrupp eller ett salt därav kan, om så önskas, omvandlas till mot- svarande fria karboxylsyra genom att man hydrolyserar den- samma i närvaro av en sedvanlig syra eller alkali, vilken användes för hydrolys, vanligen vid 0° till l00°C, före- trädesvis vid 200 till l00°C i 5 minuter till 50 timmar, företrädesvis 5 minuter till 4 timmar. Vidare kan föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia), (Ib), (III) eller (V) eller ett salt därav, om så önskas, omvandlas till ett salt eller en ester av motsvarande förening genom att man utsätter densamma för saltbildande reaktion eller förestring känd per se. Om föreningen betecknad med den allmänna for- meln (Ia), (III), (IV) eller (V) eller ett salt därav upp- visar en aktiv grupp (t.ex. hydroxylgrupp, aminogrupp eller liknande) vid andra lägen än reaktionsställena är det möj- ligt att dessförinnan skydda den aktiva gruppen enligt kon- ventionell metod och avlägsna den skyddande gruppen efter avslutad reaktion.
Den så erhållna föreningen kan genomgå sedvanliga isolerings- .h CP.
CN ._ \.
CD F." 10 och reningssteg, såsom kolonnkromatografi, omkristallisa- tion, extraktion och liknande.
När föreningen enligt föreliggande uppfinning användes som läkemedel eller medicin kombineras den lämpligt med bärare ~ använda i konventionella farmacevtiska beredningar och be- redes till tabletter, kapslar, pulver, siraper, granuler, suppositorier, salvor, injektioner och liknande på sed- vanligt sätt. Administrationssätt, doser och antalet ad- ministrationer kan lämpligt varieras beroende på patientens symtom och den administreras vanligen oralteller parente- ralt (t.ex. som injektion, dropp, administration till rektum) till en vuxen i en mängd av 0,1 till 100 mg/kg/dag i en till flera portioner.
Föreliggande uppfinning förklaras nedan med hänvisning till referensexempel, exempel och beredningsexempel.
Symboler använda i referensexempel och exempel har följande betydelser: Me: metylgrupp, Et: etylgrupp, n-Pr: n-propylgrupp, i-Pr: isopropylgrupp, Ac: acetylgrupp, ¿9\,/ : allylgrupp, ,^\,, : etylengrupp.
Referensexempel 1 I 210 ml kloroform löstes 21 g 2,6-diklor-5-fluornikotinsyra och 23,8 g tionylklorid och 0,1 g N,N-dimetylformamid satteswfl till den resulterande lösningen. Resulterande blandning omsattes vid 70°C i 2 timmar. Lösningsmedlet och överskott på tionylklorid avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden löstes i 21 ml tetra- hydrofuran. I 110 ml tetrahydrofuran löstes 25,1 g dietyl- etoximagnesiummalonat och lösningen kyldes till -400 till -30°C. In i denna lösning droppades en tetrahydrofuranlös- Ö L. < æu-a' 11 465 íí ning av 2,6-diklor-5-fluornikotinoylklorid, som tidigare beretts vid samma temperatur över 30 minuter. Denna blandade lösning omrördes vid samma temperatur i l timme, varefter lösningens temperatur gradvis ökades till rumstemperatur.
Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 200 ml kloroform och 100 ml vatten. pH justerades till l med 6 N saltsyra. Det organiska skiktet frånskildes, tvättades i följd med 50 ml vatten, 50 ml 5%-ig vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och 50 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning samt torkades över vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och till den erhållna oljiga produkten sattes 50 ml vatten och 0,15 g p-toluensulfonsyra, varefter den resulterande blandningen fick reagera under kraftig om- rörning vid l0O°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen extra- herades med 100 ml kloroform. Det organiska skiktet tvät- tades med 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lös- ningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck. Erhållen återstod renades med kolonnkromatografi (WAKO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: toluen) för att er- hålla 23,5 g etyl-(2,6-diklor-5-fluornikotinoyl)-acetat med smältpunkt 64 - 65oC.
IR (KBr) cm'l= o C=O 1650, 1630, 1620 NMR (CDC13) S4värden= 1,25 (l,29H, t, J=7Hz), 1,33 (l,7lH, t, J=7Hz): 4,07 (l,l4H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,82 (0,43H, s), 0 7,80 (ln, a, J=7Hz), 12,62 (o,43H, S). 465 702 12 Referensexempel 2 I 40 ml bensen löstes 8,8 g etyl-(2,6-diklor-5-fluornikoti- noyl)acetat och 4,5 g N,N-dimetylformamidodimetylacetal till- sattes, varefter den resulterande blandningen fick reagera vid 70°C i 1,5 timmar. Därefter sattes 4,1 g 2,4-dif1uor- anilin till reaktionsblandningen och den resulterande bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck.
Den erhållna återstoden renades med kolonnkromatografi (WACO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: kloroform) för att erhålla 9,0 g etyl-2-(2,6-diklor-5-fluornikotinoyl)-3-(2,4- a1f1uorfeny1am1n0)-akry1at med smältpunkt 138 - 139°c.
IR (mar) cnfl: ac=o 1690 NMR (CDCl3) S -värden: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (lH, d, J=l3Hz), 12,70 (lH, d, J=13Hz) CD 4453 13 Exempel 1 (l) I 5 ml kloroform löstes 0,50 g etyl-7-klor-6-fluor- l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat och den resulterande lösningen försattes med 0,20 g 3-acetylaminopyrrolidin och 0,15 g trietylamin, var- efter den resulterande blandningen fick reagera vid 60°C i l timme. Därefter avlägsnades lösningsmedlet med destilla- tion under reducerat tryck och den erhållna återstoden re- nades med kolonnkromatografi /WAKO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: kloroformzetanol = 30:l (räknat på volym)/ för att ge 0,5 g etyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6- fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- 3-karboxylat med en smältpunkt av 233 - 235°C.
IR (KBr) cm'l= ¿C=o 1725, 1700 NMR (CDCl3) 5 -värden: l,32 (3H, t, J=7HZ), 1,77-2,27 (m)} (SH) 2,08 (s) ' 3,l2*3,74 (4H, m), 4,02-4,74 (m) f (BH) 4,29 (q, J=7HZ) ' d] 8,24 (lH, S). (2) I 2,5 ml 6 N saltsyra löstes 0,25 g etyl-7-(3-acetyl- amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den resulte- rande lösningen upphettades under återflöde i 2 timmar. Där- efter kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och dess pH justerades till 12 med l N vattenhaltig natriumhydroxid- lösning och därefter till 6,5 med ättiksyra. De så fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 2 ml vatten och torkades sedan för att erhålla 0,18 g 7-(3- amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra.
NMR (TFA-dl) 8 -värden: 2,25-2,85 (2H, m), 3,37-4,69 (SH, m), 6,93-7,81 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=11Hz), 9,16 (lH, s).
P-J .Pa O \ LN' f? [R 14 Exempel 2 l! (l) I 20 ml kloroform löstes 2,0 g etyl-2,6-diklor-5-fluor- nikotinoylacetat, 0,96 g 3-acetylaminopyrrolidin och 0,8 g trietylamin och den resulterande lösningen fick reagera vid 600 till 65°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med 30 ml vatten och torkades sedan över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades med kolonnkromatografi /WAKO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat = l : l (räknat på volym)/för att erhålla 1,8 g oljigt etyl-/2-klor-5-fluor-6-(3-acetylamino-l-pyrro- lidinyl)nikotinoyl/-acetat.
IR (rent) cnfl; 0C=O 1740, 1650 NMR (cDc13) S-värden: 1,28 (311, t, J=711z), 1,97 (311, s), 1,90-2,62 (211, m), 4,02 (211, s), 4,15 (211, q, J=7Hz), 3,5o-4,70 (511, m), 7,06 (111, d, J=611z), 7,57 (111, d, J=1311z) (2) I 10 ml bensen löstes 0,7 g etyl-2-klor-5-fluor-6-(3- acetylamino-l-pyrrolidinyl)nikotinoylacetat och till den suspenderade lösningen sattes 0,235 g N,N-dimetylformamido- dimetylacetal, varefter den resulterande blandningen fick reagera vid 70°C i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sat- tes 0,243 g 2,4-difluoranilin och den resulterande bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 8 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet med destillation under redu- cerat tryck och den så erhållna återstoden renades med kolonnkromatografi /WAKO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: bensenzetylacetat = 1 : l (räknat på volym)/ och den så er- hållna oljiga produkten sönderdelades med diisopropyleter för att ge 0,25 g etyl-2-/2-klor-5-fluor-6-(3-acetylamino- l-pyrrolidinyl)nikotinoyl/-3-(2,4-difluorfenylamino)- akrylat med en smältpunkt av 82 - 85°C.
.Ile O\ OJ CD PO 15 IR (xßr) cm"l= ,C=0 1695 (sh), 1660 NMR (CDCI3) 5 -värden: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,07 (3H, s), 1,90-2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 3,60-4,70 (5H, m), 6,49 (1H, d, J=6Hz), 6,80-7,50 (4H, m), 8,53 (1H, d, J=13Hz), 12,46 (1H, d, J=13Hz). (3) I 3 ml N,N-dimetylformamid löstes 0,2 g etyl-2-/2- klor-5-fluor-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)nikotinoyl/- 3-(2,4-difluorfenylamino)akrvlat och den resulterande lös- ningen försattes med 0,04 g natriumvätekarbonat, varefter den resulterande blandningen fick reagera vid l20oC i l timme. Därefter avlägsnades lösningsmedlet med destilla- tion under reducerat tryck och den så erhållna återstoden löstes i 10 ml kloroform. Den resulterande lösningen tvät- tades i följd med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning och torkades därefter över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den så erhållna kristallina substansen tvättades med 5 ml dietyleter för att ge 0,13 g etyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6- fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafty- ridin-3-karboxyiat med en smäitpunkt av 233 - z3s°c.
Exempel 3 I 20 ml koncentrerad saltsyra löstes 2,0 g 7-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4- oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra, varefter 200 ml etanol sattes till den resulterande lösningen vid rumstemperatur och den resulterande lösningen omrördes i 15 minuter. Så fällda kristaller uppsamlades med filtrering och tvättades med 40 ml etanol för att ge 1,4 g av saltsyrasaltet av 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)- l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra med smält- punkt 247 - 25o°c (sönaeraelninç).
IR (KBr) cm'l= dczo 1730 Ms 102 16 Exempel 4 I 20 ml etanol suspenderades 1,0 g disaltsyrasalt av 3- aminopyrrolidin och 2,06 g trietylamin sattes till den re- sulterande suspensionen för att bilda en lösning. Därefter sattes 2,0 g etyl-7-klor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4- dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylat till lösningen vid 30°C över 15 minuter och den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 3 timmar. Efter avslutad reaktion försattes reaktionsblandningen med 30 ml vatten och de så fällda kristallerna uppsamlades 9en0m filtrering 0Ch tvättades med 4 ml vatten. Den så erhållna kristallina sub- stansen suspenderades i 13 ml 6 N saltsyra och den resulteran- de suspensionen upphettades under återflöde i 2 timmar. Där- efter kyldes reaktionsblandningen och de så fällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med två 2 ml portioner vatten för att ge 1,97 g saltsyrasalt- av 7-(3- amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra.
IR (Kßr) cnfl: vc=o 1730 Exempel 5 I 75 ml etanol och 75 ml vatten suspenderades 10,0 g 7-(3- amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra. Till den re- sulterande suspensionen sattes 5,2 g p-toluensulfonsyramono- -hvdrat vid 40°C och den resulterande blandningen omrördes vid samma temperatur i 30 minuter. Därefter kyldes reaktions- blandningen till l5°C och de så fällda kristallerna uppsam- lades med filtrering och tvättades med ett blandat lösnings- medel av 5 ml etanol och 5 ml vatten för att ge 12,8 g p- toluensulfonsyra-monohydratsalt av 7-(3-amino-l-pyrro- lidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylsyra med en smältpunkt av 258 - 260°C. dh 17 465 íÛ2 IR (KBr) em"1= vC=O 17 5 NMR (DMso-dö) 5-värden; 1,82-2,42 (m) 3,12-4,30 (5H, m), . (SH), 2,27 (s) 6,92-8,17 (8H, m), 8,79 (lH, s).
Pâ liknande sätt erhölls följande förening: Oxalsyrasaltet av 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l- (2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karbovvlsyra. smältpunkr (°c)= 250 - 253 :R (KBr) em'1= 173o °c=o Exempel 6 Till lösningen av 1,6 g metansulfonsyra och 25 ml ättiksyra sattes 5,00 g 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4- difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxyl- syra, varefter den resulterande suspensionen omrördes-vid 2 stemperatur för att bilda en lösning. Lösningen försattes r ioo m1 etanol vid 4o° till 45°c över 30 minuter. Därefter kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och omrör- des i 30 minuter. De så fällda kristallerna uppsamlades med filtrering och tvättades med tre 20 ml portioner etanol för att erhålla ',l2 g metansulfonsyrasalt av 7-(3-amino-l- pyrro_idinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-~~ 1,s-nefryriain-3-kerbexylsyra med emälrpunkt :>3oo°c.
IR (KBr) cmwlz QC=O 1735 På liknande sätt erhölls följande förening: Svavelsyrasaltet av 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)~6-fluor-l- (2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylsyra.
~P ()\ (J-J CD PCW 18 smältpunkt (°c)= 220 - 230 IR (Kßr) cm"l= uczo 1735.
Beredningsexempel l Med 50 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra blandades 49 g kristallin cellulosa, 50 g majsstärkelse och l g magnesiumstearat och blandningen komprimerades till 1000 tabletter av platt typ.
Beredningsexempel 2 Med 100 g 7-(3-amino-1-pyrroliainyl)-1-(2,4-dif1uorfeny1)- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra blandades 50 g majsstärkelse och 1000 kapslar fylldes med den resulterande blandningen för att ge kapslar. f) (1)- 19 Jämförande test Antibakteriell aktivitet Testmetod Enligt standardmetoden enligt Japan Society of Chemotherapy /CHEMOTHERAPY, 29(l), 76-79 (l98l)/ inokulerades en bakterie- lösning erhållen genom odling i hjärtinfusionsbuljong (fram- ställd av Eiken Kagaku) vid 37°C i 20 timmar på en hjärtin- fusionsagar innehållande ett läkemedel och odlades vid 37°C i 20 timmar, varefter tillväxten av bakterien observerades för att fastställa den minimala koncentrationen vid vilken till- växten av bakterien inhiberades som MIC (pg/ml). Mängden av den inokulerades bakterien var 104 celler/platta (l06 celler/ ml). Resultaten av testet för den antibakteriella aktiviteten hos föreningen enligt föreliggande uppfinning och representa- tiva jämförande föreningar visas i följande tabell.
Symboler använda i tabellen har följande betydelse: *l: penicillinas-producerande bakterie, *2: cefalosporinas-producerande bakterie, Me: metylgrupp, Et: etylgrupp Förening A: Enoxacin: O F COOH MeNH //| 0 3, N F / coon N än \NI _.| 2 5 HN y I C2H5 (Hydrokloridsalt) Jb..
CF OJ .A __) FJ 20 465 .To .To mo.o..v. ßmomzw mfiumwfiø> .omm mm.o 2.6 fo. va» mmflnoñsmcm .ax 2.3.. ...zñow âáw ffiâmzw 33 .m moáw mcáw mcáw STÉ. 33 .m moáw mïow moåw Qñz fioo .m wm.H mm.H mo.aW Hcßmfilh mflwudm .Mm mm... 26 mcáw wSEHH mfiåauwøflmø .um 2.0 2.5 moáw .äofiäm mømuøm .ä ÜflHmun-.ufißm :fiomxøcm 4 mšficwnmm .H .us mflfløwuwh mzwz zwmåom m nå: . ä? ÛJ... Nm m vcwficfimmmfl Hmmfifinwhmu wwnmmmfifimuwu wflcmhwuämfi m>H#mu:®mwHmwm umflflcw mcflcmumm Afiwfimfi
Claims (9)
1. l. l,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat åskådliggjort av formeln, eller ett salt därav: O 1 F COOR 3 N N R | 2 R vari Rl betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, R2 be- tecknar en 2,4-difluorfenylgrupp och R betecknar en 3-amino- eller 3~acylamino-1-pyrrolidinylgrupp.
2. l,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl betecknar en väteatom.
3. l,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat eller ett salt därav enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att R3 betecknar en 3-amino-l-pyrrolidinylgrupp.
4. Förfarande för framställning av ett l,4-dihydro-4-oxo-naf- tyridinderivat eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man underkastar en förening åskådliggjord av följande formel, eller ett salt därav: o F cooRla 3 N Cl NHR2 463 102 2* vari Rla betecknar en karboxylskyddande grupp och R2 och R3 har ovan angiven betydelse, en ringslutningsreaktion och att man därefter, om så önskas, avlägsnar den karboxylskyddande gruppen;
5. Förfarande enligt patentkravet 4, vari ringslutningsreak- * tionen sker vid en temperatur av 20-l60°C.
6. Förfarande för framställning av ett l,4-dihydro-oxonaf- tyridinderivat eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter föreningen åskådliggjord av formeln, eller ett salt därav: 0 lb COOR F\ 3a N N R |2 R . 3a . lb n vari R betecknar en nalogenatom, R betecknar en vateatom eller en karboxylskyddande grupp och R2 har ovan angiven betydel- se, med en förening åskådliggjord av formeln, eller ett salt därav: R3-H vari R3 har den i patentkravet l angivna betydelsen, och att man därefter, om så önskas, avlägsnar den karboxylskyddande gruppen.
7. Förfarande enligt patentkravet 6, vari omsättningen sker vid en temperatur av 0-l50°C. ' up
8. Förfarande enligt patentkravet 6, vari Rl betecknar en väteatom. &3
9. Ett antibakteriellt medel innefattande ett l,4-dihydro-4- oxonaftyridinderivat med formeln O l F COOR 3 N N R |2 R eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1-3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59084963A JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8502017D0 SE8502017D0 (sv) | 1985-04-25 |
| SE8502017L SE8502017L (sv) | 1985-10-27 |
| SE463102B true SE463102B (sv) | 1990-10-08 |
Family
ID=13845280
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8502017A SE463102B (sv) | 1984-04-26 | 1985-04-25 | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer framstaellning av dessa jaemte antibakteriella medel innefattande dessa |
| SE8804586A SE501412C2 (sv) | 1984-04-26 | 1988-12-20 | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter därav förfarande för framställning av dessa jämte antibakteriella medel innefattande dessa |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8804586A SE501412C2 (sv) | 1984-04-26 | 1988-12-20 | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter därav förfarande för framställning av dessa jämte antibakteriella medel innefattande dessa |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60228479A (sv) |
| KR (1) | KR870001693B1 (sv) |
| AR (1) | AR241911A1 (sv) |
| AT (2) | AT389698B (sv) |
| AU (2) | AU565087B2 (sv) |
| BE (1) | BE902279A (sv) |
| CH (1) | CH673458A5 (sv) |
| CS (1) | CS250684B2 (sv) |
| DD (1) | DD238795A5 (sv) |
| DE (2) | DE3514076A1 (sv) |
| DK (1) | DK165877C (sv) |
| EG (1) | EG17339A (sv) |
| ES (2) | ES8700256A1 (sv) |
| FI (1) | FI80453C (sv) |
| FR (2) | FR2563521B1 (sv) |
| GB (2) | GB2158825B (sv) |
| HU (2) | HU194226B (sv) |
| ID (1) | ID21142A (sv) |
| IL (1) | IL75021A (sv) |
| IT (1) | IT1209953B (sv) |
| LU (1) | LU85871A1 (sv) |
| NL (2) | NL187314C (sv) |
| NO (1) | NO162238C (sv) |
| NZ (1) | NZ211895A (sv) |
| PH (3) | PH22801A (sv) |
| PL (1) | PL147392B1 (sv) |
| PT (1) | PT80349B (sv) |
| RO (2) | RO91871B (sv) |
| SE (2) | SE463102B (sv) |
| ZA (1) | ZA853102B (sv) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3685157D1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-06-11 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3934082A1 (de) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| WO1992012155A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-23 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| EP0787720B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-07-16 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient |
| DK0897919T3 (da) | 1996-04-19 | 2004-09-27 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Nye pyridoncarboxylsyrederivater eller salte deraf samt antibakterielle midler indeholdende disse som den aktive bestanddel |
| WO1998018795A1 (de) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von naphthyridinverbindungen und neue zwischenprodukte |
| DE19713506A1 (de) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere |
| CN1343128B (zh) | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
| DE19926400A1 (de) | 1999-06-10 | 2000-12-14 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure |
| EP1219618A4 (en) | 1999-09-02 | 2002-09-18 | Wakunaga Pharma Co Ltd | QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR ITS SALT |
| AU2001286852A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Chiron Corporation | Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof |
| KR100981351B1 (ko) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법 |
| CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| CN114369092A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 |
| CN116606279A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2125310A1 (en) * | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| IL74064A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-30 | Abbott Lab | 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084963A patent/JPS60228479A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-18 DE DE19853514076 patent/DE3514076A1/de active Granted
- 1985-04-18 DE DE3546658A patent/DE3546658C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-23 GB GB08510297A patent/GB2158825B/en not_active Expired
- 1985-04-23 PH PH32174A patent/PH22801A/en unknown
- 1985-04-23 NL NLAANVRAGE8501172,A patent/NL187314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 IL IL7502185A patent/IL75021A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 RO RO118517A patent/RO91871B/ro unknown
- 1985-04-24 AU AU41650/85A patent/AU565087B2/en not_active Expired
- 1985-04-24 PT PT80349A patent/PT80349B/pt unknown
- 1985-04-24 DD DD85275518A patent/DD238795A5/de unknown
- 1985-04-24 RO RO126286A patent/RO95509B/ro unknown
- 1985-04-24 AT AT0122485A patent/AT389698B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NO NO851643A patent/NO162238C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NZ NZ211895A patent/NZ211895A/xx unknown
- 1985-04-24 EG EG261/85A patent/EG17339A/xx active
- 1985-04-25 KR KR1019850002822A patent/KR870001693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 DK DK185685A patent/DK165877C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU851599A patent/HU194226B/hu unknown
- 1985-04-25 BE BE0/214909A patent/BE902279A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 CH CH1798/85A patent/CH673458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ID IDP980525A patent/ID21142A/id unknown
- 1985-04-25 HU HU873675A patent/HU197571B/hu unknown
- 1985-04-25 FI FI851637A patent/FI80453C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 AR AR85300190A patent/AR241911A1/es active
- 1985-04-25 ZA ZA853102A patent/ZA853102B/xx unknown
- 1985-04-25 ES ES542584A patent/ES8700256A1/es not_active Expired
- 1985-04-25 CS CS853035A patent/CS250684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 FR FR858506327A patent/FR2563521B1/fr not_active Expired
- 1985-04-25 SE SE8502017A patent/SE463102B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-26 LU LU85871A patent/LU85871A1/en unknown
- 1985-04-26 PL PL1985253108A patent/PL147392B1/pl unknown
- 1985-04-26 IT IT8548002A patent/IT1209953B/it active
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551538A patent/ES8706673A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-17 GB GB8716897A patent/GB2191776B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 PH PH35960A patent/PH25228A/en unknown
- 1987-10-20 PH PH35958A patent/PH25046A/en unknown
- 1987-11-25 AU AU81804/87A patent/AU612993B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-30 FR FR888808836A patent/FR2614620B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-31 AT AT0267888A patent/AT390258B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 SE SE8804586A patent/SE501412C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100648A patent/NL9100648A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE463102B (sv) | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer framstaellning av dessa jaemte antibakteriella medel innefattande dessa | |
| EP0366914B1 (en) | 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| EP0132845B1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| EP0191451B1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof | |
| US4616019A (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| EP0333176B1 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| EP0153580B1 (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| CS212258B2 (cs) | Způsob výroby cefalosporinů | |
| CA1305709C (en) | Carbapenem derivatives | |
| US4962112A (en) | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds | |
| US4529725A (en) | 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine | |
| EP0514268A1 (fr) | Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| US4929612A (en) | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives | |
| EP0119571A1 (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH064645B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 | |
| EP1437354B1 (en) | 4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeleton as partial structure | |
| WO1998013370A1 (fr) | Derives de pyridobenzoxazine | |
| JP2758413B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
| EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| CH649770A5 (it) | Derivati di rifamicina. | |
| EP0082501A1 (en) | Beta-lactam compound and a pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0186586A2 (en) | Cephem compounds and the production thereof | |
| KR0154902B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8502017-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |