FI87558C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande retinoinsyraderivat - Google Patents

Description

! 87558

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien retinoiinihappo-johdannaisten valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien retinoidin kaltaista aktiivisuutta omaavien yhdisteiden valmistamiseksi. Tarkemmin sanottuna, esillä olevan keksinnön mukaan valmistetaan yhdisteitä, joissa kolme olefiiniyksikköä retinoiiniha-possa sijaitsevasta, hapon sisältävästä osasta on korvattu etyylifenyyliryhmällä. Sellaisten retinoiinihapporakenteeseen tehtyjen muutosten on havaittu säilyttävän retinoiinin kaltaisen aktiivisuuden.

Nematosidisillä yhdisteillä, joita on julkaistu JP-patentissa 56-123903, on 2-(2-((1,1-dimetyyli)-dimetyylisilyyli)oksi)-etyyli-alfa-(4-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-3-buten-l-ynyyli)-1-syklopenteeni-l-metanolirakenne, johon sisältyy esillä olevassa keksinnössä julkaistujen yhdisteiden 1-(2',6',6'-trimetyyli-sykloheks-1'-enyyli)-but-l-eeni-3-yyniosa. Tällä fragmentilla on ainoastaan samankaltaisuus japanilaisten yhdisteiden sekä esillä olevassa hakemuksessa julkaistujen yhdisteiden välillä. Sellaiset yhdisteet eivät ole esillä olevan keksinnön kohteena.

• - Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetaan yhdisteitä, joilla on seuraava kaava I

jossa kaavassa A on COOH, COOR tai CONH2, jolloin R on alempi alkyyli.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihotautien, kuten esimerkiksi aknen, Darierin sairauden, psoriasiksen, suomutaudin (ict- 2 87558 hyosis), rohtuman, atooppisen ihotulehduksen sekä epiteelisyö-pien hoidossa. Nämä yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa niveltulehdusta ja muita immunologisia sairauksia (esim. lupus erythematosus), edistettäessä haavan parantumista sekä kuivan silmän oireistoa hoidettaessa.

Mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisina formu-laatioina, jotka sisältävät yhdistettä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa.

Keksinnön mukaan kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan siten, että (a) kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa A on COOR ja X on bromi tai jodi, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa , _Q_ .

II III

- tetrakis-trifenyylifosfiinipalladiumin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOR, tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOR, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOH, tai (c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOH, muutetaan esteriksi tai amidiksi, eli kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on COOR tai CONH2.

Termillä "esteri" esillä olevan keksinnön yhteydessä käytettynä tarkoitetaan jokaista yhdistettä, joka kuuluu tämän termin määritelmän piiriin, klassisesti orgaanisen kemian piirissä käytetyllä tavalla. Se sisältää sekä orgaanisia että epäorgaanisia estereitä. Siinä tapauksessa, että A on -COOH, i 3 87558 tämä termi kattaa tuotteet, jotka muodostuvat, kun -COOH-ryh-mää käsitellään alkoholeilla tai tioalkoholeilla.

Edulliset esterit ovat peräisin tyydyttyneistä alifaattisista alkoholeista tai hapoista, joissa on hiiliatomeja 10 tai vähemmän, tai syklisistä tai tyydyttyneistä alifaattisista, syklisistä alkoholeista ja hapoista, joissa on 5-10 hiiliatomia. Erityisen edullisia alifaattisia estereitä ovat esterit, jotka ovat peräisin alemmista alkyylihapoista ja alkoholeista. Esillä olevan keksinnön yhteydessä käytettynä alempi alkyyli tarkoittaa alkyyliä, jolla on 1-6 hiiliatomia. Edullisia ovat myös fenyyli- ja alempi alkyylifenyyliesterit.

Amideilla on sama merkitys kuin klassisen orgaanisen kemian piirissä käytetyllä termillä amidit. Esillä olevan keksinnön yhteydessä se käsittää substituoimattomat amidit ja kaikki alifaattiset ja aromaattiset mono- tai di-substituoidut amidit. Edullisia amideja ovat mono- ja di-substituoidut amidit, jotka ovat peräisin tyydyttyneistä alifaattisista radikaaleista, joissa on hiiliatomeja 10 tai vähemmän, tai tyydyttyneistä alifaattis-syklisistä radikaaleista, joissa on 5-10 hiiliatomia. Erityisen edullisia amideja ovat amidit, jotka ovat peräisin substituoiduista tai substituoimattomista, alemmista alkyyliamiineista. Edullisia ovat myös mono- ja di-substituoidut fenyyli- tai alempi alkyylifenyyliamiinit. Substituoimattomat amidit ovat myös edullisia.

Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan valmistaa mistä tahansa esillä olevan keksinnön mukaisesta yhdisteestä, jossa on reaktiokykyinen ryhmä, joka voi muodostaa suolan, esim. happo- tai amiiniryhmä. Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on mikä tahansa suola, joka säilyttää kantayhdisteen aktiivisuuden eikä aiheuta mitään vahingollista tai epäsuotuisaa vaikutusta henkilölle, jolle sitä annostellaan, tai annostelun yhteydessä.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voivat olla orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista tai emäksistä johdettuja. Suola voi olla mono- tai polyvalenttinen ioni. Erityistä mielen- 4 87558 kiintoa on epäorgaanisilla ioneilla, natriumilla, kaliumilla, kalsiumilla ja magnesiumilla. Orgaaniset suolat voivat olla muodostetut amiinien kanssa, erityisesti ne voivat olla am-moniumsuoloja, kuten esimerkiksi mono-, di-, ja trialkyyli-amiineja tai etanoliamiineja. Suoloja voidaan muodostaa myös kofeiinin, trometamiinin ja niiden kaltaisten molekyylien kanssa.

Edullisia esillä olevan kaavan mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa substituentti on para-asemassa bentseenirenkaan etynyyliketjuun nähden; A on -COOH tai alempi alkyyliesteri. Edullisimpia yhdisteitä ovat: 4-[4'-(2",6",6"-trimetyyli-sykloheks-1"-enyyli)-but-3'-en-1'-ynyyli]-etyylibentsoaatti; ja 4 - [ 4'-(2 ", 6 ", 6"-1rimetyy1isykloheks-1"-enyy1i)-but-3'-en-1'-ynyyli ]bentsoehappo.

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa systeemisesti tai paikallisesti, riippuen sellaisista seikoista, kuten hoidettavan tilasta, sijainnin suhteen spesifisen hoidon tarpeesta, annosteltavan lääkkeen määrästä sekä monista muista seikoista.

Ihotauteja hoidettaessa on yleensä edullista antaa lääkettä paikallisesti, vaikka tietyissä tapauksissa, kuten esimerkiksi rakkulamaisen aknen tai psoriasiksen hoidossa suun kautta suoritettavaa annostelua voidaan myös käyttää. Voidaan käyttää mitä tahansa tavallista paikallista formulaatiota, kuten esimerkiksi liuosta, suspensiota, geeliä, voidetta tai salvaa yms. Sellaisten paikallisten formulaatioiden valmistusta kuvataan hyvin farmaseuttisia formulaatioita koskevassa julkaisussa, kuten esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Science, 17. painos, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Paikalliseen annosteluun näitä yhdisteitä voitaisiin käyttää jauheina tai suihkeina, erityisesti aerosolin muodossa.

5 87558

Jos lääke on annosteltava syeteemieeeti, se voidaan valmistaa jauheena, pillereinä, tabletteina yms, tai siirappina tai eliksiirinä, jotka soveltuvat suun kautta annosteltaviksi.

Laskimonsisäistä tai vatsaonteloon suoritettavaa annostelua varten yhdiste valmistetaan liuoksena tai suspensiona, joka voidaan annostella ruiskeena. Tietyissä tapauksissa voi olla käyttökelpoista formuloida nämä yhdisteet peräpuikon muotoon tai formulaatioksi, josta vapautuminen on hidasta ja joka asetetaan ihon alle, tai lihaksen sisäistä ruisketta varten.

Paikallisiin f ormulaatioihin voidaan lisätä muita lääkkeitä sekundaarisia tarkoituksia varten, kuten esimerkiksi ihon kuivuuden hoitamiseksi; tarjoamaan suojaa valoa vastaan; muita lääkkeitä ihotaudin hoitoon; lääkkeitä infektion estämiseen, vähentämään ärsytystä, tulehdusta yms.

Ihotauteja tai muita indikaatioita, joiden tiedetään olevan tai joiden on havaittu olevan herkkiä hoidolle retinoiiniha-pon kaltaisilla yhdisteillä, voidaan hoitaa antamalla terapeuttisesti tehokas annos yhtä tai useampaa esillä olevan ____ keksinnön mukaista yhdistettä. Terapeuttinen konsentraatio on konsentraatio, joka hillitsee tiettyä sairautta tai hidastaa sen leviämistä. Tietyissä tapauksissa yhdistettä voidaan mahdollisesti käyttää ennalta ehkäisevällä tavalla estämään tietyn taudin puhkeaminen.

Käyttökelpoinen terapeuttinen tai profylaktinen konsentraatio vaihtelee taudista toiseen, ja tietyissä tapauksissa se voi vaihdella hoidettavan taudin vakavuuden eekä potilaan herkkyyden mukaan kyseisen hoidon suhteen. Niinpä yksi ainoa annos ei ole yleisesti käyttökelpoinen, vaan se edellyttää muunnosta hoidettavan taudin erikoisluonteesta riippuen. Sellaiset kon-sentraatiot voidaan löytää rutiininomaisin kokeiluin. Kuitenkin on ennakoitavissa, että hoidettaessa esimerkiksi aknea tai samankaltaisia ihotauteja, formulaatio, joka sisältää esillä olevan keksinnön mukaista ainetta 0,01-1,0 mg mi 11i1itrassa 6 87558 formulaatiota, sisältää terapeuttisesti tehokkaan konsentraa-tion paikalliseen annosteluun. Systeemisesti annosteltaessa määrän, joka on 0,01-5 mg kehonpainon kilogrammaa kohti vuorokaudessa, odotettaisiin aikaansaavan terapeuttisen tuloksen hoidettaessa monia sairauksia, joita vastaan nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia.

Esillä olevien yhdisteiden retinoiinihapon kaltainen aktiivisuus varmistettiin retinoiinihapon aktiivisuuden klassisella mittauksella, johon liittyivät retinoiinihapon vaikutukset ornitiinidekarbokeylaasiin. Alkuperäinen työ, joka koski re-tinoiinihapon ja solunjakautumisen vähenemisen välistä korrelaatiota, oli Verman & Boutwellin julkaisema, julkaisussa Cancer Research, 1977, 3 7. 2196-2201. Tämä kirjallisuusvii te esittää, että ornitiinidekarboksylaas in (ODC) aktiivisuus lisääntyi ennen polyamiinin biosynteesiä. Muussa yhteydessä on todettu, että polyamiinisyntees in lisääntyminen voi korreloida tai olla kytkeytyneenä solunjakaantumiseen. Täten, jos ODC:n aktiivisuus voitaisiin inhiboida, solujen liiallista jakautumista voitaisiin muuntaa. Vaikka kaikki syyt ODC:n aktiivisuuden lisääntymiselle ovat tuntemattomat, tiedetään, että 12-0-tetradekanoyy1iforboli-13-asetaatti (TPA) indusoi ODC-aktiivisuutta. Retinoiinihappo inhiboi tätä ODC-aktiivi-suuden induktiota TPA:lla. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet myös inhiboivat TPA:n aikaansaamaa ODC:n induktiota, kuten on osoitettu määrityksellä, joka pääpiirteissään noudattaa menetelmää, joka on esitetty julkaisussa Cancer Res. 1662-1670, 1975.

On ennalta tunnettua, että esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa monia erilaisia synteettisen kemian teitä käyttäen. Esillä olevan keksinnön valaisemiseksi esitetään sarja vaiheita, jotka todistettavasti antavat käyttöön kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, kun synteesi suoritetaan oikealla tavalla. Synteetikko ymmärtää täysin, että tässä yhteydessä esitetyt olosuhteet ovat spesifisiä patentinsuori- 7 87558 tusmuotoja, jotka voidaan yleistää mille tahansa kaavan 1 esittämistä yhdisteistä ja kaikille kaavan I mukaisille yh disteille.

Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavasti: X x ^

Kenkt iokanv.iu 1

Qcoor -- O Λ ' V_/ :

v . o / ZnCI

Iloiiologin muodostus \

Aldehydit —--Alkoholit Suolat, Esterit | Eetterit, Esterit

Asclaalit 8 87558

Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa X on Br tai I kaavassa 2.

Kaavan 2 mukaisia yhdisteitä valmistetaan niitä vastaavista hapoista. Nämä hapot (kaava 1) ovat kaikki saatavissa kemikaalien valmistajilta tai niitä voidaan valmistaa julkaistuin menetelmin. Esteröinti saadaan aikaan palautusjäähdyttämällä happoa sopivan alkoholin liuoksessa, tionyylikloridin läsnäollessa. 2-5 tunnin mittainen palautus jäähdytys antaa halutun esterin. Esteri otetaan talteen ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.

Kaavan 3 mukaista yhdistettä myy Aldrich Chemical Company nimellä Beta-Ionone. Asetyleeniradikaali liitetään molekyyliin litiumdi-isopropyyliamidin tai sen kaltaisen emäksen avulla, alhaisessa lämpötilassa, inertissä atmosfäärissä. Reaktion annetaan tapahtua eetterityyppisessä liuottimessa, kuten esimerkiksi dialkyylieetterissä tai syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, pyraanissa yms.

Tarkemmin sanottuna, litiumtetrahydrofuraani valmistetaan in situ, sekoittamalla di-isopropyyliamiinia kuivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, joka sitten jäähdytetään -70 - -50°C:een, inertissä atmosfäärissä. Ekvi-molaarinen määrä alkyylilitiumyhdistettä, kuten esimerkiksi ./ N-butyylilitiumia, joka on sopivassa liuottimessa, lisätään sitten alennetussa lämpötilassa ja sekoitetaan sopiva aika litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) muodostumiseksi. Kaavan 3 i 3 87558 (ainakin 10-*:inen molaarinen ylimäärä) liuotetaan reaktio-seoksen liuottimeen, liuos jäähdytetään LDA-seoksen lämpötilaan ja lisätään tähän liuokseen. Nopean sekoittamisen jälkeen liuosta käsitellään dialkyy1ik1oorifosfaati1laf mieluummin dietyy1ik1oorifosfaati1la , jota käytetään noin 20-*:inen, molaarinen ylimäärä. Reaktioseos saatetaan sitten vähitellen huoneenlämpötilaan. Tämä liuos lisätään sitten toiseen li-tiumdi-isopropyy1iamidi1luokseen (noin 2 ekvivalenttia), joka on valmistettu in situ, käyttämällä kuivaa liuotinta sekä inerttiä atmosfääriä, mieluummin argonissa, vähennetyssä läm- o pötilassa (esimerkiksi -78 Crssa). Tämän jälkeen reaktioseos jälleen lämmitetään huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan pitkähkön aikaa, mieluummin noin 10-20 tuntia, mieluiten noin 15 tuntia. Sitten liuos tehdään happamekei ja kaavan 4 mukainen valmiste otettiin talteen tavanomaisin menetelmin.

Kaavan 5 mukaiset yhdisteet valmistetaan olosuhteissa, joista vesi ja happi ovat poistetut. Liuottimena voidaan käyttää kuivaa, eetterityyppistä liuotinta, kuten esimerkiksi dial- kyy1ieetteriä, tai syklistä eetteriä, kuten esimerkiksi fu- raania tai pyraania, erityisesti tetrahydrofuraania. Kaavan 4 ____ mukainen liuos valmistetaan ensin inertissä atmosfäärissä, kuten esimerkiksi argonin tai typen alla, ja sitten lisätään voimakasta emästä, kuten esimerkiksi N-butyy1i1 itiumia (noin 10 %:n molaarisena ylimääränä). Tämä reaktio alkaa alenne-• o o tussa lämpötilassa, -10 C:n ja +10 C:n välillä, mieluummin ' o noin 0 C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan lyhyen aikaa, 30 min-2 tuntia, ja sitten sitä käsitellään noin 10 %:n molaarisella ylimäärällä sulatettua sinkkik1oridia, joka on liuotettu reaktioseokeen liuottimeen. Tätä seosta sekoitetaan vielä 1-3 tunnin ajan noin a 1kulämpötilassa, sitten lämpötila nostetaan noin ympäristönlämpötilaan 10-40 minuutin ajaksi.

Kaavan 6 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi alkyylihalogeeni-bentsoaatti liuotetaan kuivaan reaktioseokeen liuottimeen. Esteriä käytetään noin yhdisteen 4 lähtömäärää vastaava mo- ,0 87558 laarinen määrä. Tämä liuos viedään suspensioon, jossa on tet-rakis-trifenyylifosfiinipalladiumia (noin 5-10 % molaarinen määrä reagoivien aineiden suhteen) reaktioseoksen liuottimes-sa, lämpötilassa, joka on noin -10°C - +10°C. Tätä seosta sekoitetaan lyhyen aikaa, noin 15 min. Tähän juuri valmistettuun liuokseen lisätään sitten kaavan 5 mukaisen yhdisteen esivalmistettu liuos, ja lisäys suoritetaan noin huoneenlämpötilassa. Tätä liuosta sekoitetaan pitkän aikaa, noin 15-25 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio tukahdutetaan sitten hapon avulla, ja tuote erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin, jotta saadaan kaavan 6 mukaisia yhdisteitä.

Hapot, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja amidit, joita kaava 7 esittää, saadaan helposti kaavan 6 mukaisista estereistä. Alkalimetalliemäksellä suoritettava emäksinen saip-puointi antaa käyttöön hapon. Esimerkiksi kaavan 6 mukainen esteri voidaan liuottaa polaariseen liuottimeen, kuten esimerkiksi alkanoliin, mieluummin inertissä atmosfäärissä, huoneenlämpötilassa, noin kolmen molaarisen ylimäärän kanssa emästä, esimerkiksi kaliumhydroksidia. Liuosta sekoitetaan pitkähkön aikaa, noin 15-20 tuntia, se jäähdytetään, tehdään happameksi ja hydrolysaatti otetaan talteen tavanomaisin keinoin .

Amidi voidaan muodostaa jollain sopivalla amidointitavalla, joka on tutkimustyössä tunnettu. Eräs tapa valmistaa sellaisia yhdisteitä on valmistaa ensin happokloridi ja käsitellä sitten tätä yhdistettä ammoniumhydroksidilla tai sopivalla amiinilla. Esimerkiksi happoa käsitellään alkoholia sisältävällä emäsliuoksella, kuten esimerkiksi etanolia sisältävällä K0H:lla (noin 10 %:n molaarisena ylimääränä), ja sen annetaan reagoida huoneenlämpötilassa noin 1/2 tunnin ajan. Liuotin poistetaan ja otetaan orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi eetteriin, sitä käsitellään dialkyyliformamidilla ja sitten 10-kertaisella ylimäärällä oksalyylikloridia. Tämä kaikki suoritetaan alennetussa lämpötilassa, noin -10°C - ,1 97558 +10°C:ssa. Viimeksi mainittua liuosta sekoitetaan sitten alennetussa lämpötilassa 1-4 tunnin ajan, mieluummin noin 2 tuntia. Liuottimen poistaminen antaa käyttöön tähteen, joka otetaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi bentseeniin, se jäähdytetään noin 0°C:een ja sitä käsitellään väkevöidyllä airunoniumhydroksidilla. Syntyvää seosta sekoitetaan alennetussa lämpötilassa 1-4 tunnin ajan. Tuote otetaan talteen tavanomaisin keinoin.

Alkoholeja valmistetaan muuttamalla vastaavat hapot happo-klorideiksi tionyylikloridin avulla (J. March, "Advanced Organic Chemistry”, toinen painos, MgGraw-Hill Book Compa-ny), pelkistämällä happokloridit sitten natriumboorihydri-dillä (March, samassa julkaisussa, sivulla 1124), mikä antaa vastaavia alkoholeja. Näiden alkoholien alkylointi sopivilla alkyylihalogenideilla Williamsonin reaktio-olosuhteissa (March, samassa julkaisussa, s. 357) antaa vastaavia eette-reitä.

Aldehydejä voidaan valmistaa vastaavista primaarisista alkoholeista heikkojen hapettimien avulla, kuten esimerkiksi py-ridiniumdikromaatilla, joka on metyleenikloridissa (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979).

Asetaaleja voidaan valmistaa vastaavasta aldehydistä menetelmällä, jota March on kuvannut samassa julkaisussa, sivul- 0/ la 810.

Seuraavat esimerkit esitetään valaisemaan esillä olevaa keksintöä, ei rajoittamaan sen piiriä.

Esimerkki 1

Etwli-4-iodibentsoaatti

Suspensioon, jossa oli 10 g (40,32 mmoolia) 4-jodibent-soehappoa (Alfa Products Thiokol/Ventron Division) 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 2 ml tionyyliklo- ,2 «7558 ridia. Tätä seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin 100 ml saan eetteriä. Eetteriliuos pestiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella sekä kuivattiin (MgS04) . Sitten liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös tislattiin kuulaputkilaitteessa (100°C; 0,55 mm), jotta saatiin 9 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.

PMR(CDC13) 6 1,4 (3H, t, J~7Hz), 4,37 (2H, q, J~7Hz), 7,12 (1H, t, J~8Hz), 7,95 (2H, m), 8,37 (1H, s); ja etyyli 2'-jodibentsoaatti - PMR(CDC13) 6 1,4 (3H, t, J~8Hz), 4,35 (2H, q, J~8Hz), 7,25 (2H, m), 7,65 (2H, m).

Tätä menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa estereitä, joita tarvitaan valmistettaessa yhdisteitä, joiden suhteen tämän keksinnön yhteydessä esitetään vaatimuksia.

Esimerkki 2 1-(2',6'.6'-trimetyylisykloheks-l'-envvli Ϊ-but-l-eeni-3-wni

Liuos, jossa oli 12,17 g (120,27 mmoolia) di-isopropyyli-amiinia 200 mltssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:een argonin alla, ja siihen lisättiin pisaroittain, 13 87 558 ruiskun avulla, 75 ml 1,6-molaarieta <120 mmoolia) n-butyyli- f litiumia, joka oli hekeaanieea. Tätä seosta sekoitettiin o -78 C: sea 1 tunnin ajan, ja sitten siihen lisättiin putken

O

kautta jäähdytettyä (-78 C) liuosta, jossa oli 21,99 g <114,35 mmoolia)-beta-iononia <Aldrich Chemical Company) 20 mlrssa o kuivaa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitettiin -78 C:ssa yhden tunnin ajan, siihen lisättiin pisaroittaan 21,73 g <125,93 mmoolia) dietyy1ikloorifosfaattia, ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli 2 tunnin ajan. Sitten tämä liuos siirrettiin putken kautta liuokseen, jossa oli LDA:a, joka oli valmistettu sekoittamalla argonin alla 26,57 g <262,57 mmoolia) di-isopropyy1iamiinia liuoksessa, jossa oli 150 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja 164 ml 1,6-molaarista <262,4 mmoolia) n-butyy1i1 itiumia hekeaanieea, 0,5 tunnin o ajan, -78 C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin 15 tunnin ajan, se tehtiin happameksi 250 ml:lla 3-normaa1 is ta HCl:a, ja sitä uutettiin pentaanilla. Orgaaninen uute pestiin 1-normaa1is e 11a HCl:lla, vedellä, kyllästetyllä NaHCOgtlla sekä kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivattiin <MgS04). Tuote väkevöitiin ja tislattiin kuulaputki-’o laitteessa <50 C; 0,1 mm Hg), jotta saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.

PMR <CDC13) δ 1,0 <2CH3,s), 1,45 <2H,m), 1,65<CH3,s), 1,92 <2H,m) 2,85 < 1H , d , Jv3Hz ) , 5,35 <1H,dd,Jv16Hz, Ja/3Hz), 6,6 < 1H, d, J/ul6Hz) .

Esimerkki 3

Etyyli '-<2",6”,6”-trimetyy1isykloheks-1"-enyy1i)-but-3'- en-1'-vnvvli7bentsoaatt i_ Tässä menetelmässä käytetyt reaktioastiät kuivattiin liekin avulla tyhjössä ja kaikki toimenpiteet suoritettiin hapettomassa argon- tai typpikehässä. Liuokseen, jossa oli 970 mg <5,5656 mmoolia) asetyliiniyhdistettä (kaava 4), joka oli valmistettu esimerkissä 2 ja joka oli 5 ml:ssa kuivaa tetra-o hydro furaania 0 C:ssa, lisättiin 3,6 ml:aa 1,6-molaarista 14 87 558 <5,76 mmoolia) n-butyy1i1itiumia, joka oli heksaanieea. Tätä o seosta sekoitettiin 0 C:ssa 1,25 tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin putken kautta liuos, jossa oli 790 mg (5,7960 mmoolia) sulatettua sinkkik 1or idia 4 ml:saa kuivaa tetrahydro fu- o raania, ja seosta sekoitettiin 0 C:ssa 2 tunnin ajan, sitten huoneenlämpötilassa 20 minuutin ajan. Liuos, jossa oli 1,53 g (5,542 mmoolia) etyy1i-4-jodibentsoaattia 4 ml:sea kuivaa tet- rahydrofuraania, siirrettiin putken kautta suspensioon, jossa oli tetrakis-1rifenyy1if os fiinipa1ladiumia 4 ml:ssa kuivaa o o tetrahydrofuraania, 0 C:ssa. Tätä seosta sekoitettiin 0 C:ssa 15 minuutin ajan. Sitten tähän seokseen lisättiin putken avulla liuos, jossa oli juuri valmistetun alkynyylisinkkiklo-ridiyhdisteen liuosta, ja syntyvää seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Seos tukahdutettiin lisäämällä 30 ml 2-normaa1ista HCl:a, ja eitä uutettiin 100 ml:11a heksaanien seosta sekä 100 ml:lla eetteriä. Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kyllästetyillä NaHCOg- ja NaCl-liuoksilla, ne kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin, jotta saatiin ruskea öljy. Tämä öljy puhdistettiin keskimääräispai-nenestekromatografiän avulla (Waters 500; 2 x silica prepak -kolonni; 20 X Cl^C^sa heksaanieea) , jotta saatiin otsikon . mukainen yhdiste vaaleankeltaisena öljynä. PMR (CDClg) (S 1,05 . (2CH3, s) 1,35 (3H, t, J^Hz), 1,5 (2H, m), 1,75 (CH3, s), 2,0 (2H, M), 4,55 <2H, q, JWHz), 5,65 (1H, d, 16,5 Hz), 6,70 (1H, d, J'v 16,5Hz) , 7,4 <2H, d, Jv8Hz), 7,9 (2H, d, J«v8Hz).

Jatkamalla samalla tavalla, mutta korvaamalla etyyli-4-jodi-bentsoaatti 2-jodi- ja 3-jodianalogei1la, jotka on valmistettu esimerkissä 1, valmistettiin vastaavat orto- ja metayhdis teet, joiden PMR-tulokset ovat seuraavat: etyyli 3-£3 ' - < 2 " , 6 " , 6 " - trimetyylisykloheks-1 " -enyyl i ) - but-3 ' -eeni-1'-ynyy1i7bentsoaatti - PMR <CDC13): δ 1,05 <2CH3, s), 1,37 <3H, t, J~7Hz>, 1,50 (2H, m), 1,75 <CH3, s), 2,0 <2H, m), 4,33 (2H, q, J.v7Hz), 5,65 (1H, d, J~16Hz), 6,66 <1H, d, J/vl 6 Hz) , 7,32 (1H, t, Jv0Hz), 7,55 (1H, dt , J/v8, 1,6Hz), 7,9 < 1H , dt, J~8, 1,6Hz ) , 8,07 < 1H , t, J.vl,6Hz>; ja '· m7'jMi etyyli 2- £.4 ' - < 2 " ,6“ ,6"-trimetyyliaykloheka-l " -enyy 1 i )-but-3'-eeni-l'-ynyy1i?bentaoaatti - PMR(CDC13>: 6 1,05(2CH3, a), 1,42 <3H, t, J«7Hz), 1,47<1H, m), 1,60<1H, m) , 1,78 <CH3, a), 2,02 (2H, m) , 4,4 (2H, q, J.WHz), 5,76 <1H, d, Jvl6Hz), 6,73 <1H, d, J~16Hz), 7,32 (1H, td, J~7, 1,5Hz), 7,44 (1H, td,

Ja/7, 1,5Hz) , 7,56 (1H, dd, 3xr7, 1,5Hz), 7,94 (1H, dd, 3^7, 1,5Hz).

Jatkamalla samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: etyy1i-4-£4'-< 2 ", 6 ”, 6”-trimetyy1iaykloheke-1”-enyy1i)-but-3'-eeni-l'-ynyy1 f enyy1iaaetaa11 i; etyyli-3- £4 '-(2 ”, 6 ", 6”-1rimetyy1iaykloheke-1"-enyy1i)-but-3'-eeni-1'-ynyy1 47 f enyy1iaaetaatti; etyy1i-2-£4'-< 2 ”, 6 ", 6"-trimetyy1iaykloheke-1"-enyy1i ) but-3 ' -eeni-1 ' -ynyyl47 f enyy 1 iaae taa 11 i ; etyyli 3-(4-/.-¾ ' -(.2" ,6",6 “ -1 r imetyy 1 ieyk loheke - 1 ” - enyy li) -but -3 '-eeni-1 ' -ynyyl i.7 f enyy 1 i >propionaatti; etyyli-3-<3-£-4'-(2",6",6"-trimetyylieykloheke-l " - enyy 1 i)-but-3'-eeni-l ' - ynyy 1 i_7 f enyy 1 i )propionaatti; etyyli-3-< 2-£4'-(2",6",6"-trimetyy1iaykloheka-1"-enyy1i)-huts'-eeni-1 '-ynyy 1 i7 f enyy 1 i ) propionaat t i ; ! etyy1i-4-(4- £4 ' - < 2 ",6",6"-1 rimetyy1iaykloheka-1"-enyy1i)-but -3'-eeni-1'-ynyyli7fenyyli)butanoaatti; etyy1i-4-< 3-£4'-< 2",6",6"-1 rimetyy1iaykloheke-1"-enyy1i)-but -3'-eeni-l' -ynyy 1 i.7 f enyy 1 i >butanoaatti; • etyy1i-4-(2-£4'-<2",6",6"-1 rimetyy1iaykloheke- 1"-enyy1i)-but-: 3 '-eeni-1 '-ynyy 1 i_7 f enyy 1 ibutanoaat t i ; etyyli-5-< 4-£4'-<2",6",6"-trimetyy1iaykloheke-1"-enyy1i)-huts' -eeni-1'-ynyy 1 i_7 f enyy 1 i ) pentanoaat t i ; etyy 1 i - 5- < 3 - £"4 ' - < 2 " , 6 " , 6 " -1 r imetyy 1 i ay k loheke - 1 ” - enyy li) - huts' -eeni-1'-ynyy1\7fenyy1i)pentanoaatti; ja etyy1i-5-< 2-£4'-< 2 ", 6 ", 6”-1rimetyy1iaykloheke-1”-enyy1i)-but-3'-eeni-l'-ynyy147 f enyy1i)pentanoaatt i.

ie 87558

Esimerkki 4 4-£3'-<2",6",6"-1 r imetyy1i-eykloheke-1"-enyy1i)-but-3' -een i-1"-vnvvli7bent aoehappo_

Liuokseen, jossa oli 292 mg (0,9056 mmoolia) etyy1i-4-£4'-< 2",6",6"-t r imetyy1i-sykloheks-1”-enyyli)-but-3'-eeni-1'-ynyy1l7bentsoaattia 1 ml:ssa etanolia argonin alla, lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 1Θ0 mg <3,2 mmoolia) KOH:a 2 ml:ssa etanolia ja 0,5 ml:ssa vettä. Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja tehtiin happameksi 3-normaa1ise1la HCl:lla. Syntynyt saostuma liuotettiin eetteriin, eetteriliuos pestiin kyllästetylä NaCl: 11a ja väkevöitiin, jotta saatiin kiinteä aine, joka uudel-leenkiteytettiin metanoli/vedestä, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena, kiinteänä aineena.

PMR CDClg) : δ 1,05 (2CH3, S), 1,47 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,78 (CH3, S), 2,05. <2H, m), 5,78 (1H, d, J/vl6Hz>, 6,78 <1H, d, J v 16Hz) , 7,58 <2H, d, J^8Hz), 8,02 (2H, d, J«v8Hz).

Jatkamalla samalla tavalla, mutta korvaamalla yllä mainittu . : bentsoaatti esimerkissä 3 valmistetulla yhdisteellä, voitiin valmistaa seuraavat yhdisteet: 3'£4'-<2,'l6",6 ” -1 r imetyy 1 isyk loheks-1" -enyy 1 i)-but-3'-eeni-l ' -ynyy1i7bentsoehappo; 2- Ch '-< 2 ", 6 ", 6"-tr imetyy1i sykloheks-1”-enyy1i>-but-3'-eeni-l'-ynyyl i7bentsoehappo; 4-£3'-<2”,6",6”-trimetyylieykloheke-l"-enyyli)-but-3'-eeni-l'-ynyy1i7fenyy1ietikkahappo; 3- £4'-<2",6",6"-trimetyy1isykloheks-1”-enyy1i>-but-3'-eeni-l'-ynyy 1 i_7 f enyyl iet ikkahappo ; 2-£4'-<2“,6",6”-trimetyy1isykloheks-1"-enyy1i)-but-3'-eeni-l'-ynyyl i.7 f enyy 1 iet ikkahappo ; 3£r4-<4'-<2" ,6" ,6"-trimetyylisykloheks-l " -enyy 1 i)-but-3'-eeni-1 ' -ynyy li ) f enyyl i.7 prop i on ihappo ; 3^-3-(4^(2'* ,6” ,6” - trimetyylisykloheks-l " -enyy 1 i )-but-3'-eeni-1'-ynyyli)f enyyli7propionihappo; 17 87 558 3£=2-<4'-<2",6",6"-trimetyylisykloheks-l"-enyyli)-but~3'-eeni-1'-ynyy1i) f enyyl ijpropionihappo; 4£r4-<4'-<2",6",6"-1 rime tyylisykloheke-1"-enyy1i)-but-3'-een i-1'-ynyy1i)f enyyli7buteenihappo; 4£-3-<4'-<2",6",6"-1 rimetyylisykloheks-1"-enyy1i)-but-3'-eeni-lä-ynyyli) f enyyli7buteenihappo; 4£=-2-(4'-<2",6“,6"-trimetyylieykloheke-l" -enyyli)-but-3'-eeni-1'-ynyy1i)f enyyli7buteenihappo; 5/£7·4-<4'-<2" , 6" , 6' - trimetyylieyk.loheke-1 "-enyyli >-but-3 '-een i-1'-ynyy1i)fenyyli7penteenihappo; 5£.-3-<4'-<2”,6" ,6"-tr ime tyy lisykloheke-1 " -enyy li )-but-3'-eeni-1'-ynyy1i) f enyyli7penteenihappo; 5^γ·2-<4'-(2" , 6" ,6"-trimetyylisykloheks-l ” -enyy li)-but-3'-eeni-1'-ynyy1i)f enyyli7 penteenihappo; 6£-4-<4'-<2" ,6” , 6 " -1 r ime tyy 1 isykloheks-1 "-enyyli >-but-3 '-eeni-1 ' -ynyy 1 i > f enyyl i_7hekseeni happo;

Esimerkki 5 4-/^'-<2”,6”,6”-1 r imetyy1i sykloheks-1"-enyyli)-but-3'-eeni-1'-vnvvll7benteamidi_ 48,8 g <0,1658 mmoolia) esimerkin 4 seosta ja 1,3 ml 0,14-mo-laarista <0,182 mmoolia) KOHtn etanoliliuosta, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tunnin ajan, ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 2 mitään eetteriä, sitä käsiteltiin yhdellä pisaralla dimetyy1iformamidia, se jäähdytet- · o tiin 0 Cteen, ja sitä käsiteltiin 143 mgtlla <1,1 mmoolia) oksalyylikloridia. Sekoittamisen jälkeen, joka suoritet-o : tiin 0 Ctssa 2 tunnin ajan, seos suodatettiin, jäännös pes- • ” tiin eetterillä, ja yhdistetyt orgaaniset liuokset väkevöi- o tiin. Jäännös liuotettiin bentseeniin, jäähdytettiin 0 C:een, ja siihen lisättiin pisaroittain 1 ml väkevöityä Nf^OHra.

o

Seosta sekoitettiin 0 Ctssa 2 tunnin ajan, se laimennettiin 25 mltlla vettä, ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin kyllästetyllä NaCltlla, kuivattiin <MgS0^) sekä väke- ,8 37558 voitiin tyhjössä, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste valkoisena, kiinteähä aineena. PMRCCDClg): ^ 1,05 <2CHg, s), 1,46(1H, m), 1,6 <1H, m), 1,76<CH3, s), 2,05 <2H, m), 5,7 < 1H, d, J«j16Hz), 6,27 (2H, leveä e), 6,72 (1H, d, Js/16Hz) , 7,5 < 2H, d, JvöHz) , 7,76 <2H, d, J-νθΗζ).

Jatkamalla samalla tavalla, esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistetut yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi amideikseen.

Claims (4)

19 87558

1. Menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan retinoiinihappojohdannaisen valmistamiseksi jossa kaavassa Λ on COOH, COOR tai CONH2, jolloin R on alempi alkyyli, tunnettu siitä, että (a) kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa A on COOR ja X on bromi tai jodi, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa -O* II III tetrakis-trifenyylifosfiinipalladiumin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOR, tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOR, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOH, tai (c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on COOH, muutetaan esteriksi tai amidiksi, eli kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on COOR tai CONH2.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdon (a) mukaisesti valmistetaan etyyli-4-[4'-(2",6",6"-trimetyylisykloheks-l"-enyyli)-but-3'-eeni-1'-ynyyli]bentsoaatti; 20 87 558 etyyli-3- [ 4 ' - ( 2 ", 6 " , 6 " - triinetyylisykloheks-1" -enyyli ) -but-3 ' -eeni-1'-ynyyli]bentsoaatti; tax etyyli-2-[4'-(2",6",6"-trimetyylisykloheks-1"-enyyli)-but-3'-eeni-1'-ynyyli]bentsoaatti.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdon (b) mukaisesti valmistetaan 4-[4'-(2",6",6"-trimetyylisykloheks-1"-enyyli)but-3'-eeni-1'-ynyyli]bentsoehappo.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolysoiva aine on emäs.