FI63754B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan - Google Patents

Description

i RÄF1 M (11)KUULUTUSjULKAISU £3754

Jua l J 1 ' utlAggningsskrift • c (45) Patentti cy.’ir.nc l ty 23 C3 1933 'V ^ (51) Kv.lk?/Int CI.^ C 'Öj D 307/87 SUOM I—FI N LAN D pi) Piw«ii«kiiw#—^«βΜβω«ι 770073 (22) HtlcamlspUvl — AmMcnlngadag 11.01.77 (23) Alkupllvt—GIMfhMadag 11.01.77 (41) Tullut lulklMkil — Bllvlt effantllg qj γγ

Prntantti· J. rekisterihallitus ^ N«l«MMp*o. |. kuuL|«lka*« pvm.- ’ *

Pttmt· Och rtglttentyrellOT Antökan litlafd och utUkrtftGn puMkerad tty .UU . OJ

(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorhec 1*+. 01.76

Englanti-England (GB) 12+86/76 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7-9, 2500 K0benhavn-Valby, Tanska-Danmark(DK) (72) Klaus Peter B^ges^, Lyngby, Anders Stausb^ll Toft, Farum,

Tanska-Danmark (DK) (72+) Oy Kolster Ab (52+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar ftalan Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi, jonka kaava on c2

c — (CH2) 3-N(CH3) 2 I

, 6' Ά

5' 3J

R2 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta halogeeni, trifluorime-tyyli, tai syano, ja R^ lisäksi voi olla n-propanoyyliryhmä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.

2 63754

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on h2 W ^°11

• OH

(CH2)3-N(CH3)2 II

li

V

Y

jossa kukin ryhmistä X ja Y merkitsee halogeenia tai trifluorime-tyyliä, saatetaan reagoimaan vedenlohkaisureagenssin kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on «2 xo 0 R2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, tai 3 63754 c) yhdiste, jonka kaava on \ jC /

- (CH2) 3-n(ch3) 2 IV

V

y jossa kukin ryhmistä X1 ja Y* voi olla halogeeni, trifluorimetyyli tai syano, ja ainakin toinen mainituista ryhmistä ja on syano, saatetaan reagoimaan alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on CH^CI^MgHal, ja reaktiossa syntynyt Grignard-kompleksi hydrolysoidaan, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on n-propanoyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolanaan, tai d) yhdiste jonka kaava on c2 ^ |. o - (CH2)3-N(CH3) 1'

V

Y* 4 63754 2 2 jossa X tai Y tai nämä molemmat ovat bromiatomeja, saatetaan reagoimaan kupari(I)syanidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimes- 1 2 sa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa joko R tai R tai nämä molemmat ovat syanoryhmiä.

Vedenlohkaisu voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia vedenlohkaisuaineita, kuten väkevää suolahappoa, mahdollisesti jää-etikkaan sekoitettuna, tai fosforihappoa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, bentseenissä tai tolueenissa. On edullista käyttää sellaisia vedenlohkaisuaineita, jotka ovat heikosti tai kohtalaisesti happamia, ja välttää hyvin voimakkaita vedenlohkaisuaineita, kuten väkevää rikkihappoa, jotta kaavan II mukainen yhdiste ei dehydratoituisi, mikä johtaisi haitallisten sivutuotteiden syntymiseen, kuten GB-patenttijulkaisussa n:o 939 856 on selitetty.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat edullisesti sellaisia, jotka ovat muodostuneet farmakologisesti hyväksyttävien, myrkyttömien mineraalihappojen, kuten suolahapon, bromi-vedyn, fosforihapon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, viinihapon, omenahapon, sitruunahapon, oksaalihapon, bentsoehapon tai metaanisulfonihapon kanssa.

Lähtöaineena käytetyt kaavan II mukaiset dihydroksiyhdis-teet valmistetaan siten, että yhdiste, jonka kaava on h2 “π) 5 o jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan Y···- MgHal 63754 mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Y merkitsee samaa kuin edellä, reaktioseos hydrolysoidaan happamalla liuoksella, eristetään saatu yhdiste, jonka kaava on c2 ^oh y,

V

Y

jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatetaan tämä yhdiste reagoimaan Ν,Ν-dimetyylipropyylimagnesiumhalogenidin kanssa eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, ja eristetään näin saatu kaavan II mukainen dihydroksiyhdiste.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyy-lihalogenidin kanssa kondensointireagenssin, kuten alkaliamidin, esim. natriumamidin tai kaliumamidin, butyylilitiumin, fenyylilitiu-min tms. läsnäollessa ja eristämällä saatu kaavan I mukainen yhdiste joko vapaana amiinina tai myrkyttömänä happoadditiosuolana. Tämä reaktio on edullista suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Kun halutaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin toinen 1 2

ryhmistä R ja R on R-CO, on keksinnön mukaisesti eräissä tapauksissa havaittu valmistaa tällaiset yhdisteet siten, että kaavan IV

c2

Il °

—(CH2)3-N,CH3)2 IV

ό

V

63754 1 1 mukainen yhdiste, jossa kaavassa kukin ryhmistä X ja Y voi olla halogeeni, trifluorimetyyliryhmä tai syanoryhmä ja ainakin toinen 1 1 ryhmistä X ja Y on syanoryhmä, saatetaan reaktioon alkyylimagne-siumhalogenidin kanssa, jonka kaava on RMgHal, jossa R on edellä määritelty, reaktiossa syntynyt magnesiumkompleksi hydrolysoidaan ja kaavan I mukainen yhdiste eristetään tavalliseen tapaan vapaana amiinina tai sen happoadditiosuolana.

Grignard-reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahyd-rofuraanissa.

Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaiset ftalaanit sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tehostavat suuresti tryptofaanin ja 5-hydroksitryptofäänin vaikutusta, joka voidaan osoittaa luotettavilla standardikokeilla eläimillä in vivo ja myös in vitro. Samanaikaisesti yhdisteet eivät käytännöllisesti katsoen lainkaan voimista noradrenaliinin eikä adrenaliinin vaikutusta.

Useiden vuosien ajan masennuksen katsottiin liittyvän keskeisten adrenergisten prosessien heikentyneeseen toimintaan, ja imipramiinin kaltaisten lääkkeiden masennuksenvastaisen vaikutuksen katsottiin johtuvan noradrenaliinin jälleenoton inhiboitumisesta. Tämän vuoksi keskityttiin sellaisten lääkkeiden etsimiseen, jotka voimistavat noradrenaliinia estämällä sen jälleenoton. US-patentti-julkaisussa n:o 3 467 675 selostettujen ftalaanien joukossa havaittiin voimakkaammin noradrenaliinin vaikutusta tehostavaksi yhdisteeksi sellainen ftalaani, jossa on metyyliryhmät rengasrakenteen asemassa 3, fenyylirenkaassa ei ole mitään substituentteja, asemassa 1 on substituoimaton fenyylirengas ja asemaan 1 on kiinnittynyt monometyyliaminopropyyliryhmä. Itse asiassa sellaiset yhdisteet, joissa oli kaksi metyyliryhmää asemassa 3, havaittiin hyvin voimakkaiksi noradrenaliinin vaikutuksen tehostajiksi (P.V. Petersen et ai., Acta pharmacol. et toxicol. 1966, Voi. 24, s. 121).

Viime aikoina masennuksenvastaisia aineita ja masennuksia tutkivassa farmakologiassa ja biokemiassa tapahtuneen edistyksen perusteella Carlsson et ai. /‘'Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-Cfc-ethyl-meta-tyramine", Europ. J. Pharmacol. 1969, 5, 63754 357 - 3667 arvelevat, että trisyklisten masennuksenvastaisten aineiden mielialaa kohottava vaikutus perustuu 5-hydroksitryptamiinin jälleenoton salpaukseen, kun taas noradrenaliinin jälleenoton salpaus tekee masentuneet potilaat tarmokkaammiksi. Myös Lapin ja Oxen-krug (ks. "Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect", Lancet 1969, 1, 132 - 136) arvelevat, että monoamiinioksidaasi-inhibiittorien ja elektrokonvulsiivisen terapian mielialaa kohottava vaikutus liittyy aivojen serotoninergisten prosessien tehostumiseen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden myrkyttömät happoaddi-tiosuolat voidaan antaa sekä oraalisesti että parenteraalisesti esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien tai injektio-liuosten muodossa.

Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset

Kaavan I mukaisten ftalaanien ja niiden happoadditiosuolojen 5-hydroksitryptofaanin ja tryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus määritettiin seuraavilla standardimenetelmillä. Kokeissa käytettiin myös tunnettuja antidepresantteja vertailuaineina.

A. 5-hydroksitryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus Käytetty koemenetelmä oli pääasiallisesti sama kuin Carlsson et ai.:n kuvaama (ks. Brain Research 12 (1969) 456 - 460). Koe-eläi-minä käytettiin hiiriä. Tutkittavaa yhdistettä annettiin vatsaonteloon 30 minuuttia ennen kuin annettiin 5-hydroksitryptofaania (100 mg/kg, suoneen). Kontrolliryhmälle annettiin vain 5-hydroksitryptofaania. Tällä 5-hydroksitryptofaani-annoksella ei ollut minkäänlaista vaikutusta kontrollieläimiin. Sensijaan muut koe-eläimet osoittivat seuraavia oireita: 1) kiihottuminen, 2) vapinaa, ja 3) takaraa-jojen loitontuminen. Seurattiin eläimiä 15 minuutin ajan ja annettiin yksi piste kustakin oireesta; ED^Q-annokseksi määritettiin se annos, jolla saatiin puolet maksimaalisesta pistemäärästä.

B. Tryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus

Meneteltiin kuten kohdassa A on selitetty, paitsi että annettiin tryptofaania (100 mg/kg) 5-hydroksitryptofaanin sijasta, ja että koe-eläimiä esikäsiteltiin nialamidilla (100 mg/kg; vatsaonteloon) 18-20 tuntia ennen varsinaisen kokeen suorittamista.

8 63754 1 4 C. C-5-HT-absorption inhiboituminen; in-vitro-koe käyttäen verihiutaleita Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Lingjaerdin selittä-mä (ks. Psychopharmacologia 17 (1970) 94 - 99). Inkuboitiin seosta, jossa oli 2 ml kaniinin verestä saatua, verihiutaleita sisältävää plasmaa, jossa oli EDTA:ta antikoagulanttina, tutkittavaa yhdistettä ja 2 ml 0,05-m natriumfosfaattipuskuria, pH = 7,2, 5 mi-o 14 nuutin ajan 37 C:ssa. Sitten lisättiin C-5-HT (loppuväkevyys 120 n mol/1) ja jatkettiin inkubointia 15 minuutin ajan. Siirrettiin koeputki sisältöineen jäähauteeseen, ja verihiutaleet erotettiin linkoamalla (noin 4000 g, 5 min, 4°C). Verihiutaleet kuivattiin, pestiin varovasti 4 ml:lla jääkylmää suolaliuosta, ja mitattiin jäännöksen radioaktiivisuus. Absorboitunut määrä %:na (laskettu kontrolliryhmällä saadun tuloksen avulla) esitettiin vs. tutkittavan yhdisteen pitoisuus puolilogaritmiselle todennäköisyyspaperille, ja arvioitiin iC^Q-arvot (50-% inhiboitumista aikaansaava pitoisuus).

D. H 75/12-indusoidun 5-HT:n poistumisen aivoista inhiboiminen Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Carlsson et ai.:n kehittämä (ks. Eur. J. Pharmacol. 5 (1969) 357 - 366). Koe-eläiminä käytettiin rottia. Menetelmä perustuu siihen, että H 75/12:n (4-metyyli-tt-etyyli-m-tyramiinin) aikaansaama 5-HT:n poistuminen aivoista voidaan estää antamalla tymoleptisesti aktiivisia aineita, inhiboimalla H 75/12:n siirtymistä 5-HT-neuroneihin.

Tutkittavaa ainetta (suolaliuoksena, 10 ml/kg) annettiin ihon alle. Odotettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen annettiin H 75/12 (50 mg/kg, suolaliuoksena, 10 ml/kg) vatsaonteloon. Kahden tunnin kuluttua koe-eläimet tapettiin. Aivojen sisältämä 5-HT määritettiin fluorimetrisesti (ks. AndSn ja Magnusson, Acta Physiol. Scand. 69 (1967) 87 - 94). Määritettiin ED5Q-arvot lineaarisenregressioana-lyysin avulla.

3 E. H-NA:n absorption inhiboituminen Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Sachs’in ja Johns-sonin selittämä (ks. Acta Physiol. Scand. Suppl. 341 (1970) 1-67 ja Eur. J. Pharmac. 16 (1971) 55 - 62).

9 63754

Hiiren eteiskammiot esi-inkuboitiin tutkittavalla yhdisteellä 5 min ajan 37°C:ssa happipitoisessa Krebs-Ringer-fosfaattipusku- 3 rissa (pH 7/4). Lisättiin H-NA, kunnes sen pitoisuus liuoksessa oli -7 10 mol/1, ja jatkettiin inkubointia 15 min. Solun ulkopuolinen ja 3 heikosti sitoutunut H-NA pestiin pois isotooppivapaan puskuriliuoksen avulla (10 min.). Mitattiin preparaatin radioaktiivisuus, ja määritettiin ICc -arvot (50-% inhiboitumista aikaansaava pitoisuus) du lineaarisen regressioanalyysin avulla.

Suoritettujen kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Vertailuaineina on käytetty klorimipraminia, imipraminia, desimipraminia, amitriptyliinia ja nortriptyliinia, jotka kaikki ovat hyvin tunnettuja tymoleptisesti aktiivisia aineita.

1 o 63754

Γ'·* rH

<u ο ^

0 r— rH

X C o o oo o o o o o o o o m ·- o σ 1 X S o o o o o o o o o o o Γ'-Γ" m cm <; o o o o o o o o o o o cm t— Z o vo o σ> cm m vo o »— mm lm I— r- 'S’CM CM CM m t— T— T— T—

KU A A

m m <u tr> 0 .* X \ noo o tj· m oo «— oo vs o 1 tr> m ·— -¾1 m ms t— i— cm co mm oom CM G ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ k *“ oo t— o o r- o o o o o o r- m «a* ts· ° m m T- m m

Γ" Q

K w

i—I N G <H (D O G 6 H

G C G r* ••03o o <— o o cm r- σ rr σ m TS· vo t—

Eh-H-4-)t— CM CM tj· CM CM m CM r- t— CM v— m r- ρ-σ o tC -p *H * · · ** s v ^ K a. » I Οι O X oot-ooo o o o o o o o o m tj· m m ui 3 Xi mm

I O -H O

U co Λ m

tt Λ C U

«- 3 -H H

—j j — — - - - —- 0 44 3 -μ to m ft 3 -H ft

>1 4-> (0 U G > -H

-3 •H -H (0 tri

M 3 > X

4* > 3 -τ* ·” τ~ Ον tj· p— CM 00 VO OV Cl CM CC σ ο -Μ σ M β oi G CMTTVD·— mcMi— cmcmocmt-cm·— m m m o o

•α -H ·Η T- CM CM CM

>1 β > O AA

& as Λ w m 1 (0 as 3 Q m vh > 4-» w K! I ft (0 3

C > -X -H •H -H

g 3 3 σ 3 -P > X 3 05 \ VH33 t7> VOσvOOOVOτs·OOCMmoOστ3·τ3·OOCM U) «· 0 41^ G - - 44 3 3 T-T-T-OTS*mOT-CMOOOmr-p- esi σ o o o

ft X 44 O CM CM CM

^ -H 3 en m A A A

J-4 3 -H 3 Q &4 > > 44 pa m CM X Ιχ,ΖγΗ i—I Z ·—1 ZH m

« UftUUUftUftUUftUUftU

' — -

mmm CJ

T— iHiHiHi—IHHftftlnZZZ m « UUUUfflfflUUUUUUKftft

CM

_„______U-4-

" I .H ·Η -H

1 o) c -h e q I I en -h .5 C -h -h Λ 3 -H Ό G -H ·Η Ή

>ι H Ό jG 3 -H g H rH

Ä ui >1 H C 3 >1 >1 3 H >iffl 3 ft -H H 44 44 t! - - s rH-Hgftftft 44 C G O *H G 3 *H ·Η ·Η

•[j 3 Φ -m 3 -H U G U M

·* -^ > G 44 44 H ft <H 44 44

4J 3 3 ·Η - HQ)0-Hcn-HH

3 -H 333 Q) m rH g φ g O

E-e Ό US 4X H >44t*5HQ<Z

11 63754

Kuten taulukosta ilmenee/ 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyy- 1 2 liaminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriili (R on CN ja R on F) on erikoisen aktiivinen yhdiste.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 1- (4 '-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaani ja sen oksalaatti Lähtöaine, (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli)-(4-kloorife-nyyli)-(3-dimetyyliaminopropyyli)metanoli, valmistettiin seuraavalla tavalla:

Grignard-liuos, joka sisälsi 220 g (1,15 moolia) p-klooribro-mibentseeniä ja 29 g (1,2 moolia) magnesiumlastuja 1500 mlrssa kuivaa eetteriä, lisättiin tipoittain tunnin kuluessa suspensioon, jossa oli 213 g (1 mooli) 5-bromiftalidia 1500 mlrssa kuivaa tetrahyd-rofuraania. Lämpötilan ei annettu kohota yli 10°C. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin 2 litraan jäävettä ja lisättiin 100 ml ammo-niumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Eetterifaasi erotettiin ja vesi-tetrahydrofuraanifaasi uutettiin kerran 500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 320 g 2-hydroksimetyyli-4-bromi-4'-klooribentsofenonia keltaisena öljynä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta.

320 g öljyä liuotettiin 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisättiin tipoittain suureen ylimäärään N,N-dimetyyliaminopropyy-limagnesiumkloridia tetrahydrofuraanissa, joka seos keitettiin varovaisesti. Lisäyksen jälkeen seosta keitettiin yön yli. Sitten reaktioseos kaadettiin 5 litraan jäävettä ja lisättiin 200 ml ammonium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta. Seos uutettiin kaikkiaan 2500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella, kunnes uute muuttui happameksi, ja sen jälkeen etikkahappo-uute tehtiin 10-n natriumhydroksidiliuoksella emäksiseksi. Jäähtyessä erottunut öljy uutettiin kahdesti 500 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy koostui hieman epäpuhtaasta (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli) -(4-kloorifenyyli)-(3-dimetyyliaminopropyyli)metanolista, joka käytettiin ilman puhdistusta seuraavassa reaktiovaiheessa. Saanto 219 g.

12 63754 218 g edellisessä reaktiovaiheessa saatua öljyä kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella fosforihapon 60-% vesiliuoksen (1800 ml) kanssa ja samalla sekoitettiin voimakkaasti. Reaktioseos neutraloitiin ammoniakin kyllästetyllä vesiliuoksella ja samalla lisättiin jatkuvasti jäätä. Sitten reaktioseos uutettiin 150 ml :11a eetteriä, eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa.

Kun jäännös tislattiin vakuumissa, saatiin 105 g 1-(4'-kloorifenyy-li)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaania öljynä, jonka kp. oli 188 - 190°C/0,1 Torr.

Vastaava oksalaatti valmistettiin tavalliseen tapaan etanolin avulla ja sen sp. oli 178 - 180°C.

Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet vastaavista kaavan II mukaisista yhdisteistä: 1-(4'-fluorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-brorai-ftalaani, kp. 174°C/0,1 Torr, vastaavan oksalaatin sp. on 148 - 150°C.

1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, oksalaatin sp. on 180 - 182°C ja hydrobromidin sp. 1 36 -142°C.

1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, kp. 185°C/0,08 Torr.

1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, kp. 160 - 164°C/0,05 Torr, oksalaatin sp. 152 - 155°C ja hydrokloridin sp. 168 - 171°C.

1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyIittalaani ja sen oksalaatti, jonka sp. on 184 - 186°C.

1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyliftalaani, kp. 162°C/0,2 Torr, oksalaatin sp. 190 - 193°C.

1-(4'-fluorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyliftalaani, oksalaatin sp. 141 - 147°C, hydrokloridin sp.

159 - 161°C.

1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-fluori-ftalaani, kp. 140°C/0,02 Torr, sen hydrokloridin sp. 172 - 174°C.

1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-fluori-ftalaani, kp. 161°C/0,02 Torr, oksalaatin sp. 155 - 157°C.

13 63754

Esimerkki 2 1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-ftalaa-nikarbonitriili ja sen hydrobromidi 105 g 1-(41-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaania ja 28 g kupari(1)syanidia refluksoitiin 4 tuntia 75 mlrssa dimetyyliformamidia. Vielä lämmin reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 55 ml etyleenidiamiinia 165 ml:ssa vettä. Seosta ravisteltiin voimakkaasti ja sininen vesifaasi dekantoitiin öl-jymäisestä osasta. Vesifaasi uutettiin kerran 200 ml:11a bentseeniä ja bentseenifaasi lisättiin öljymäiseen osaan. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin natriumsyanidin 10-% vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin. Näin saatu öljy liuotettiin eetteriin ja uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella. Etikkahappoliuos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin 10-n vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuu-missa. Tuotteeksi saatiin 76 g 1-{4’-kloorifenyyli)-1-(3-diraetyyli-aminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliä. Hydrobromidi valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin isopropyylialkoholista ja sulamispisteeksi saatiin 148 - 150°C.

Analogisella tavalla valmistettiin lähtien 1 - (4 '-fluorifenyyli)-1 - (3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-bromiftalaanista 1 - (4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriilia, kp. 175°C/0,03 Torr, oksalaatin sp.

164 - 166°C ja hydrobromidin sp. 182 - 183°C, lähtien 1- (4 '-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-ftalaanikarbonitriilia, hydrokloridin sp. 167 - 169°C, lähtien 1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-klooriftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-klooriftalaania, oksalaatin sp. 187 - 191°C, ja lähtien 1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluorimetyyliftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-trifluorimetyyliftalaania, oksalaatin sp. 189 - 192°C.

14 63754

Esimerkki 3 1-{4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliarainopropyyli)-5-ftalaa-nikarbonitriili ja sen oksalaatti Lähtöaine, 1-(4’-fluorifenyyli)-5-syanoftalaani, valmistettiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli 300 g 4-bromi-4'-fluori-2-(hydroksimetyyli)-bentsofenonia 750 ml:ssa eetteriä, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 25 g litiumalurainiumhydridiä 900 ml:ssa eetteriä, sellaisella nopeudella, että seos kiehui rauhallisesti. Seosta refluksoi-tiin 2 tuntia ja sen jälkeen se hydrolysoitiin vedellä. Eetterifaa-si dekantoitiin erilleen saostuneista metallisuoloista, jotka pestiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Tuotteeksi saatiin 305 g epäpuhdasta (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli)-(4-fluorifenyyli)metanolia öljynä, joka käytettiin välittömästi seu-raavassa reaktiovaiheessa.

305 g öljyä kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella 2400 ml:ssa fosforihapon 60-% vesiliuosta ja samalla sekoitettiin voimakkaasti. Seos kaadettiin kahteen litraan jäävettä ja uutettiin eetterillä. Uute neutraloitiin pesemällä eetterifaasia vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Kun jäännös (256 g) tislattiin vakuumissa, saatiin 177 g 1-(4'-fluorifenyyli)-5-bromiftalaania keltaisena öljynä, jonka kp. oli 170 - 175°C/1 Torr.

177 g 1-(4'-fluorifenyyli)-5-bromiftalaania ja 62,5 g kuparien syanidia refluksoitiin 4 tuntia 200 ml:n kanssa dimetyyliformami-dia. Reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 120 g natriumsya-nidia 600 mlrssa vettä. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin. Erottuneet kiteet imusuodatettiin ja suodos uutettiin kerran 200 ml:11a bentseeniä. Kiteet liuotettiin 200 ml:aan bentseeniä ja yhdistetyt bentseeniuutteet uutettiin natriumsyanidin 10-% vesi-liuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäähtyessä kiteytyneeseen 1 -(4'-fluorifenyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliin lisättiin petrolieetteriä ja kiteet suodatettiin erilleen. Saatiin 122 g kiteitä, joiden sp. oli 87 - 90°C. Uudelleenkiteytettäessä eetteri-petrolieetteriseoksesta (1:1) saatiin 96 g kiteitä, joiden sp. oli 95 - 97°C.

15 63754 21 g natriuxnhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) liuotettiin typ-pisuojakaasussa 900 ml:aan dimetyylisulfoksidia 60 - 70°C:ssa. Näin saatuun natriummetyylisulfinyylimetidiliuokseen lisättiin tipoittain ja samalla jäähdyttäen liuos, jossa oli 96 g 1-(4'-fluorifenyyli)- 5-ftalaanikarbonitriiliä, 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktio-lämpötila pidettiin 25°C:ssa. Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin nopeasti seos, jossa oli 53 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia 25 ml:ssa di-metyylisulfoksidia ja reaktioseos kuumennettiin 40°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 50 minuuttia. Sitten seos kaadettiin jää-veteen ja uutettiin eetterillä. Eeetterifaasi uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella. Etikkahappoliuos tehtiin alkaliseksi 10-n nat-riumhydroksidiliuoksella, uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin monta kertaa vedellä. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Kun jäljelle jäänyt öljy (80 g) tislattiin va-kuumissa, saatiin 56 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliä, jonka kiehumispiste oli 175 - 181°C/ 0,03 Torr.

Vastaava oksalaatti valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin etanolista; sen sulamispiste oli 163 - 166°C. Hydrobro-midin sulamispiste oli 182 - 183°C.

Analogisella tavalla valmistettiin lähtien 1-(4'-kloori-fenyyli)-5-propionyyliftalaanista 1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-5-propionyyliftalaania, ja sen oksalaattia, jonka sp. oli 134 - 139°C.

Esimerkki 4 1-(41-kloorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-propio-nyyliftalaani ja sen oksalaatti

Liuos, jossa oli 1-(41-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriiliä (23 g, 0,068 moolia) 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisättiin etyylimagnesiumbromidiin (valmistukseen käytetty 20 g etyylibromidia, 4,8 g magnesiumlastuja ja 100 ml di-etyylieetteriä). Reaktioseoksesta tislattiin eetteriä, kunnes lämpötila saavutti 70°C, ja näin syntynyttä seosta refluksoitiin yön yli. Sitten seos kaadettiin jääkylmään ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi uutettiin 4-n suola- 16 63754 hapolla ja uutetta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Kun liuos jäähdyttyään tehtiin alkaliseksi, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin 18 g 1—(4'-kloorifenyy-li)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-propionyyliftalaania öljynä.

Metyyli-isobutyyliketonista kiteyttämällä saatiin oksalaat-ti, jonka sp. oli 134 - 139°C.

Claims (4)

17 63754

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi, jonka kaava on H2 c—(ch2)3-n(ch3)2 I KJ R2 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta halogeeni, trifluorime- tyyli tai syano, ja R lisäksi voi olla n-propanoyyliryhmä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on H2 x I OH \^^c:^1(ch2>3-n<ch3)2 11 Φ y 18 63754 jossa kukin ryhmistä X ja Y merkitsee halogeenia tai trifluorime-tyyliä, saatetaan reagoimaan vedenlohkaisureagenssin kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 'o6 Φ R2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, tai c) yhdiste, jonka kaava on (CH2)3“N(CH3,2 IV Λ V Y 19 63754 1 1 jossa kukin ryhmistä X ja Y voi olla halogeeni, trifluorimetyyli 1 1 tai syano, ja ainakin toinen mainituista ryhmistä X Da Y on syano, saatetaan reagoimaan alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on CH^CH.MgHal, ja reaktiossa syntynyt Grignard-kompleksi hyd- «5 d* Ί rolysoidaan, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on n-propanoyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolanaan, tai d) yhdiste, jonka kaava on H2 *1-r^Y N ijl / ^c—(CH2)3-N(CH3)2 Φ Y * 2 jossa X ja Y tai nämä molemmat ovat bromiatomeja, saatetaan reagoimaan kupari (I)syanidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimes- 1 2 sa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa joko R tai R tai nämä molemmat ovat syanoryhrniä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4'-fluori-fenyyli)-1-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 63754 20 H2 CX / Λ" T F saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, ja reaktiossa syntynyt 1 — (4' — f luorifenyyli) -1 - ( 3-dimetyyliaxninopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriili eristetään vapaana amiinina tai happoadditiosuolanaan. 21 63754

1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt an-vändbar ftaian med formeIn H2 ΊΓΪ J> o'— (CH2)3-N(CH3>2 1 Λ R2 1 2 väri R och R oberoende av varandra betecknar halogen, trifluor-metyl eller cyano, och R dessutom kan vara en n-propanoylgrupp, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av denna förening, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln H2 X o OH ,CH2,3-N(CH3»2 11 Φ Y där X och Y vardera betecknar halogen eller en trifluormetylgrupp, omsättes med ett dehydratiseringsmedel, eller b) en förening med formeln 22 63754 R1 C H III 0 y 1 2 där R och R är säsom definierats ovan, omsättes med en 3-dimetyl-aminopropylhalogenid i närvaro av ett kondensationsmedel, eller c) en förening med formeln \3C /° - (CH2)3-N(CH3)2 IV V där X^· och Y* vardera betecknar halogen, trifluormetyl eller cyano, varvid ätminstone en av de nämnda grupperna och Υ"*" är cyano, omsättes med en alkylmagnesiumhalogenid med formeln CH3CH2MgHal, att det Grignard-komplex som bildas genom reaktionen hydrolyseras för att giva en förening med formeln I, i vilken R1 är en n-propanoyl-grupp, och den erhillna föreningen med formeln I isoleras som den fria aminen eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller