BRPI0613611A2 - formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens - Google Patents

Abstract

FORMULAçõES DE ALTA CONCENTRAçãO DE FáRMACO E FORMAS DE DOSAGENS. A presente invenção refere-se a formulações de alta concentração de fármaco, contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiónico como ingrediente farmacêutico ativo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE ALTA CONCENTRAÇÃO DE FÁRMACO E FORMAS DE DOSAGENS".

Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionadas

O presente pedido de patente reivindica, mediante o artigo 35U.S.C. § 119(e), os benefícios dos Pedidos de Patente Provisórios dos Esta-dos Unidos N°. 60/701.710, depositado em 22 de julho de 2005 e N°.60/706.344 depositado em 8 de agosto de 2005, e ambos são aqui integral-mente incorporados por meio dessas referências.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas eformas de dosagens, particularmente formulações farmacêuticas contendouma alta concentração de fármaco.

Antecedentes da Invenção

Um problema particularmente difícil enfrentado pelas comunida-des farmacêutica e médica é o paciente aderir aos esquemas de dosagem.A ausência de adesão a um esquema de dosagem pode ser desastrosa. Emtermos gerais, dependendo do comportamento farmacocinético e farmacodi-nâmico de uma terapia específica e da natureza da doença, o perfil de umaconcentração de fármaco em um tecido-alvo deve ser alcançado para pro-duzir um efeito terapêutico. Perfis de concentração de fármaco eficazes sãoalcançados através da adesão do paciente aos esquemas de dosagem queforam apresentados para produzir um efeito clinicamente relevante durantetestes clínicos controlados.

Deixar de obedecer (a não-adesão) ao esquema de dosagemprescrito tem conseqüências clínicas negativas. A falta de adesão pode re-sultar em níveis baixos de fármaco no tecido-alvo e a doença pode "escapar"dos efeitos do fármaco, uma vez que não está presente em concentraçõesinibidoras. Por exemplo, a não-adesão ao esquema de tratamento prescritopara medicação anti-retroviral levou a cepas de HIV resistentes ao fármaco,as quais foram transmitidos através da população (Boden et al. JAMA282:1135-1141 (1999)). De fato, existe uma queda gradual na sustentaçãode uma carga viral, na medida em que a adesão cai de 95% para 70% (Pa-terson et ai Ann. Int. Med. 133:21-30 (2000)), resultando em mais problemaspara o paciente.

A comunidade médica/farmacêutica concentrou os testes clíni-cos para desenvolvimento do fármaco em esquemas de dosagem simplespara promover a adesão. Os fármacos que requerem esquemas complexosde dosagens agora são rotineiramente abandonados, pelo fato dos pacien-tes não cumprirem ou não poderem cumprir com o esquema de dosagemexigido. Um exemplo interessante de como a adesão e o tamanho do com-primido afetam o desenvolvimento do fármaco é a história dos inibidores deprotease do Amprenavir e Fosamprenavir.

O Amprenavir foi aprovado pelo FDA em 1999 como inibidor daprotease do HIV, porém jamais teve o uso amplamente disseminado, porquefoi observado que era significativamente menos eficaz do que o Indinavir. Defato, as recomendações atuais são contrárias ao uso do Amprenavir devidoao alto custo do comprimido e seu potencial efeito sobre a adesão (Painelsobre Práticas Clínicas para o Tratamento de Infecção por HIV, patrocinadopelo Departmento de Saúde e Serviços Humanos (USA). As diretrizes para ouso de agentes anti-retrovirais em adultos e adolescentes infectados peloHIV podem ser vistas em www.Aidsinfo.nih.gov). Recentemente, o Fosam-prenavir foi aprovado pelo FDA para o tratamento de HIV-1. O Fosamprena'vir é um pró-fármaco do Amprenavir que tem a solubilidade melhorada e bi-odisponibilidade oral, permitindo a administração de dosagem de uma a du-as vezes ao dia, com comprimidos menores e menos comprimidos do que oAmprenavir, o que leva ao aumento da aceitação pelo paciente para um es-quema de dosagem do Fosamprenavir e uma esperada maior adesão e efi-cácia clínica.

Um problema particular para criar esquemas de dosagem acei-táveis é quando grandes quantidades de um fármaco devem ser administra-das a um paciente: existe um limite para o tamanho de um comprimido queum paciente é capaz de engolir e quanto mais comprimidos um paciente ti-ver que tomar, maior é a possibilidade de se enganar, resultando em não-cumprimento da dosagem. Existe a necessidade de formulações úteis para aadministração de grandes quantidades de fármaco, com carga maleável decomprimido (pílula) e um tamanho aceitável de comprimido.

A formulação de comprimidos farmacêuticos, tipicamente, envol-ve misturar o ingrediente farmacêutico ativo (API, o fármaco) com um oumais ingredientes inativos (por exemplo, excipientes). Os comprimidos quecontêm baixas doses {por exemplo, menos de 50 mg de fármaco por dose)muitas vezes são formulados com mais excipiente em base de peso do queo API, de modo a facilitar o processo de fabricação (por exemplo, compacta-ção) e ainda resulta em comprimidos pequenos que são fáceis para o paci-ente engolir. Uma vez que o excipiente compreende uma porção substancialem relação ao peso total do comprimido, o processamento e a capacidadede fabricação dos comprimidos são rapidamente ajustados, independente-mente das propriedades do agente do fármaco.

De modo oposto, com os fármacos de alta dose, as característi-cas do comprimido são fortemente influenciadas pelas propriedades do API.Se estas propriedades não forem compatíveis com as exigências de fabrica-ção comercial, o formulador irá se deparar com a produção de comprimidosque são maiores em tamanho (adicionando excipientes para resolver os pro-blemas de fabricação), ou exigindo a administração de comprimidos múlti-plos, cada um contendo um percentual reduzido de API, sendo que amboscausarão um impacto negativo na adesão do paciente.

Existe uma necessidade para formas de dosagens contendo oácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico incorporando uma alta concentraçãode fármaco, onde o fármaco compreende um alto percentual de peso total daforma de dosagem para proporcionar formas de dosagens de um tamanhoque facilite a adesão do paciente a esquemas comuns de dosagem.

Breve Sumário da Invenção

A invenção é concernente a formulações de alta concentraçãode fármaco contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico como ingre-diente farmacêutico ativo. Os inventores descobriram formulações de ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônicò que permitem a produção de comprimidoscontendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, cada um contendo 200mg ou mais de API1 apresentando excelentes propriedades mecânicas e per-fis de dissolução, e perfis farmacocinéticos terapeuticamente desejáveis. Asformulações de alta concentração de fármaco da invenção permitem a pro-dução dos comprimidos contendo 55% ou mais (em peso) do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico. As composições da invenção também possuemdesejáveis características de fabricação. As formulações de alta concentra-ção de fármaco são adequadas para uso em condições que exijam a dosa-gem de altos níveis de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, como nocaso da doença de Alzheimer.

Em uma primeira modalidade, a invenção proporciona umacomposição farmacêutica contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiôni-co ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, misturado com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde o peso do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é de 55% ou mais em relação ao peso total deuma forma de dosagem unitária. Em alguns aspectos desta modalidade, oácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico pode ter de 57% ou mais, 60% oumais, ou 63% ou mais em relação ao peso total de uma forma de dosagemunitária. Em alguns aspectos desta modalidade, a forma de dosagem unitá-ria tem cerca de 200 mg, 200 ou mais mg, 300 mg, 300 ou mais mg, 400 mg,-400 ou mais mg, 500 mg, 500 ou mais mg, 600 mg, 600 ou mais mg, 700mg, 700 ou mais mg, 800 mg, ou 800 mg ou mais de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico. Em um aspecto da presente modalidade, a formulação doácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico tem um desintegrante como ingredi-ente (por exemplo, celulose microcristalina e/ou croscarmelose sódica). Emoutro aspecto desta modalidade, a formulação do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico tem um aglutinante como ingrediente (por exemplo, hidro-xipropilmetilcelulose). Em outro aspecto desta modalidade, a formulação doácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico tem um diluente como ingrediente(por exemplo, lactose). Em outro aspecto desta modalidade, a formulação doácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico tem um agente de deslizamentocomo ingrediente (por exemplo, dióxido de silício coloidal). Em outro aspectodesta modalidade, a formulação do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônicotem um lubrificante como ingrediente (por exemplo, estearato de magnésio).As formulações e as formas de dosagem unitária desta modalidade da in-venção, opcionalmente, podem ter revestimentos, agentes corantes, estabili-zantes, conservantes, e/ou agentes aromatizantes.

A formulação desta modalidade pode ser fornecida como formade dosagem unitária, adequada para administração oral (por exemplo, umcomprimido). A primeira modalidade da invenção também pode proporcionaruma formulação de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico contendo entre55% a 90% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e de 10% a45% em peso de ingredientes farmacêuticos ativos. Em um aspecto, a for-mulação tem de 55% a 85% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)pro-piônico e 15%-45% em peso de ingredientes farmacêuticos ativos. Em outroaspecto, a formulação tem de 55% a 75% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e de 25% a 45% em peso de ingredientes inativos. Emoutro aspecto, a formulação tem de 60% a 70% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e de 30% a 40% em peso de ingredientes farma-cêuticos ativos.

Em uma segunda modalidade, a invenção proporciona uma for-ma de dosagem em comprimido contendo entre 320 a 480 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, ou um sal farmaceuticamente" aceitável domesmo, onde o longo eixo do comprimido é de cerca de 1,524 a 2,032 cm(0,6 a 0,8 polegada), e a largura do comprimido é de cerca de 0,762 a 1,016cm (0,3 a 0,4 polegada). Em um aspecto da presente modalidade, a formade dosagem unitária não é maior que 2,082 cm (0,82 polegada), não é maiorque 2,032 cm (0,80 polegada), não é maior que 1,956 cm (0,77 polegada),não é maior que 1,829 (0,72 polegada), ou não é maior que 1,778 cm (0,70polegada). Em um aspecto da presente modalidade, a forma de dosagemunitária não é maior que 1,041 cm (0,41 polegada), não é maior que 1,016(0,40 polegada), não é maior que 0,965 cm (0,38 polegada), ou não é maiorque 0,889 cm (0,35 polegada). Em alguns aspectos da invenção, o volumetotal de uma forma de dosagem unitária é menor que 0,70 cm3, menor que0,65 cm3, menor que 0,60 cm3, menor que 0,55 cm3, menor que 0,50 cm3, oumenor que 0,45 cm3. Em alguns aspectos desta modalidade, cada compri-mido contém um ou mais excipientes selecionados dentre os desintegrantes,aglutinantes, diluentes, agentes de deslizamento, lubrificantes, agentes co-rantes, estabilizantes, conservantes, e/ou agentes aromatizantes. Em algunsaspectos desta modalidade, cada comprimido compreende ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônicõ e um ou mais aglutinantes, um ou mais diluentes,um ou mais desintegrantes, um ou mais agentes de deslizamento, um oumais lubrificantes e, se desejado, um ou mais ingredientes opcionais. Em umaspecto da presente modalidade, a forma de dosagem unitária do comprimi-do é revestida.

Em uma terceira modalidade, a invenção proporciona uma formade dosagem unitária em comprimido contendo 55% ou mais em peso de áci-do (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, a qual proporciona um perfil de dissolução substancialmentesimilar a um ou mais daqueles apresentados nas figuras 1 e 2. A forma dedosagem unitária desta modalidade é adequada para administração oral. Emuma modalidade correlacionada, a forma de dosagem unitária é uma formade dosagem em cápsula. Em um aspecto desta terceira modalidade, a formade dosagem unitária compreende o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenílil)propiônicoe um ou mais excipientes farmaceuticamente" aceitáveis. Com uma forma dedosagem em comprimido, um ou mais excipientes podem ser selecionadosdentre os desintegrantes, aglutinantes, diluentes, agentes de deslizamento,lubrificantes, agentes corantes, estabilizantes, conservantes, e/ou agentesaromatizantes. Em um aspecto da presente modalidade, a forma de dosa-gem unitária é um comprimido revestido. Em outros aspectos desta modali-dade, a forma de dosagem unitária compreende o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveisem quantidades suficientes para proporcionar um perfil de dissolução subs-tancialmente similar a um ou mais daqueles apresentados nas figuras 1 e 2.Em um aspecto da presente modalidade, uma forma de dosagem é propor-cionada contendo entre 320 a 480 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)pro-piônico, o que proporciona um perfil de dissolução substancialmente similara um ou mais daqueles apresentados nas figuras 1 e 2.

Em uma quarta modalidade, a invenção proporciona uma formade dosagem unitária em comprimido contendo cerca de 400 mg de ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, e contendo 55% ou mais em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico no comprimido. De acordo com esta modalidade, a forma dedosagem unitária de 400 mg proporciona um perfil farmacocinético que ésubstancialmente similar (bioequivalente) ao daquele apresentado na figura3, após administração oral da dose indicada para um sujeito em jejum (porexemplo, dois comprimidos, cada um contendo 400 mg do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico para 800 mg total de API). A forma de dosagemunitária desta modalidade é adequada para administração oral. Em uma mo-dalidade correlacionada, a forma de dosagem unitária é uma cápsula.

Em um aspecto desta quarta modalidade, a forma de dosagemunitária compreende o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis como componentes. Com umaforma de dosagem em comprimido, um ou mais excipientes podem ser sele-cionados dentre os desintegrantes, aglutinantes, diluentes, agentes de desli-zamento, lubrificantes, agentes corantes, estabilizantes, conservantes, e/ouagentes aromatizantes. Em um aspecto desta quarta modalidade, a forma dedosagem unitária é um comprimido revestido. Em outro aspecto desta moda-lidade, a forma de dosagem unitária compreende o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,em quantidades suficientes para proporcionar um perfil farmacocinéticosubstancialmente similar (bioequivalente) ao daquele apresentado na figura3, quando administrado oralmente a um sujeito em jejum. Em um aspecto dapresente modalidade, uma forma de dosagem é proporcionada contendoentre 320 a 480 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, o que pro-porciona um perfil farmacocinético substancialmente similar (bioequivalente)ao daquele apresentado na figura 3 para o grupo de dose BID de 800 mg(por exemplo, dois comprimidos, cada um contendo cerca de 400 mg de áci-do (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico).

Em um aspecto, a forma de dosagem unitária de acordo comquaisquer das modalidades da invenção, quando testada em um tampão defosfato de potássio com pH 7,2 a uma temperatura de 37SC usando um ins-trumento USP 2 (do tipo de pás), a uma rotação de 75 rpm, apresentandoum perfil de dissolução menor que 85, 80, 75, 70, 65, ou 60% em peso doácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, é liberada em 15 minutos. Em umaspecto, a forma de dosagem unitária de acordo com quaisquer das modali-dades da invenção, quando testada em um tampão de fosfato de potássio auma temperatura de 37SC usando um instrumento USP 2 (do tipo de pás), auma rotação de 75 rpm, tendo um perfil de dissolução não menor que 3, 5,10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, ou 80% em peso do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, é liberada aos 15 minutos. Em outro aspecto, a forma dedosagem unitária de acordo com quaisquer das modalidades da invenção,quando testaQa °m um tampão de fosfato de potássio a uma temperatura de37eC usando um instrun.. " JSP 2 (do tipo de pás), a uma rotação de 75rpm, tendo um perfil de dissolvo ·. f^e 80, 85, 90, ou 95% em peso doácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, é IiDo. ^ .?'m 45 minutos. Em outroaspecto, a forma de dosagem unitária de acordo com qu.. -ier das modali-dades da invenção, quando testada em um tampão de fosfato at? ^ *$ss\o auma temperatura de 379C usando um instrumento USP 2 (do tipo de pás), cuma rotação de 75 rpm, tendo um perfil de dissolução maior que 70, 80, 90,92, 94, ou 96% em peso do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, é libe-rada em 60 minutos.

Em outra modalidade, a invenção proporciona composições emétodos úteis para preparar formas de dosagem unitária contendo o ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, como ingrediente farmacêutico ativo. De acordo com um aspectoda presente modalidade da invenção, a composição é uma composição pré-misturada contendo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou maisdiluentes, e um ou mais agentes de deslizamento como ingredientes. Emalguns aspectos desta modalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiôni-co está presente em uma composição pré-misturada em quantidades de 50-95%, 60-95%, ou 70-95% em relação ao peso total da composição pré-misturada. O diluente está presente em uma quantidade suficiente parapermitir a mistura adequada com outros ingredientes da formulação e/oupermitir a capacidade de fluidez adequada durante a fabricação. Em algunsaspectos desta modalidade, a composição pré-misturada tem um ou maisdiluentes presentes em quantidades de 1-30%, 3-25%, ou 5-20% em relaçãoao peso total da composição pré-misturada. O agente de deslizamento estápresente em uma quantidade suficiente para garantir as qualidades de fluxoadequadas da mistura-em pó (composição pré-misturada). Em alguns aspec-tos desta modalidade, a composição pré-misturada tem um ou mais agentesde deslizamento presentes em quantidades de 0,01-5%, 0,1-5%, ou 0,1-3%em relação ao peso total da composição pré-misturada. Em alguns aspectosdesta modalidade, ingredientes opcionais estão presentes em quantidadesde 0-20%, 1-20%, ou 1-10% em relação ao peso total da composição pré-misturada. Em um aspecto, o método inclui introduzir o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais diluentes, um ou mais agentes de desliza-mento e quaisquer ingredientes opcionais em um misturador, seguido damistura por um período de tempo suficiente para proporcionar uma composi-ção pré-misturada substancialmente uniforme. A composição pré-misturadapode então ser usada na próxima etapa do processo - moagem. De acordocom um aspecto da invenção, a composição pré-misturada é então moídaatravés de uma malha de suficiente tamanho, de modo a diminuir o tamanhode partícula das partículas maiores da composição pré-misturada para pro-porcionar uma composição moída. A composição moída pode depois serusada para formar uma granulação a úmido. Em um aspecto alternativo, osmateriais podem ser introduzidos diretamente no granulador de característi-ca de alto cisalhamento e misturado em granulador de característica de altocisalhamento, antes da etapa de granulação a úmido.

Ainda em uma outra modalidade, a invenção proporciona umacomposição de granulação a úmido, contendo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifeni-lil)propiônico, um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou maisagentes de deslizamento, um ou mais agentes umectantes e opcionalmente,um ou mais adicionais ingredientes. Além disso, esta modalidade propor-ciona um método para granulação a úmido da composição de granulação aúmido. Em um aspecto da presente modalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico está presente na composição de granulação a úmido emquantidades de 40-95%, 45-95%, ou 50-90% em relação ao peso total dacomposição de granulação a úmido. Em um aspecto da presente modalida-de, um ou mais diluentes estão presentes na composição de granulação aúmido em quantidades de 1-30%, 1-20%, ou 5-15% em relação ao peso totalda composição de granulação a úmido. Em um aspecto da presente modali-dade, um ou mais agentes de deslizamento estão presentes na composiçãode granulação a úmido em quantidades de 0,01-10%, 0,01-5%, ou 0,1-5%em relação ao peso total da composição de granulação a úmido. O agluti-nante está presente em uma quantidade suficiente para conferir um perfil dedissolução de liberação imediata para o comprimido revestido da forma dedosagem unitária. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais a-glutinantes estão presentes na composição de granulação a úmido em quan-tidades de 1-30%, 1-20%, ou 1-15% em relação ao peso total da composi-ção de granulação a úmido. O agente umectante está presente em umaquantidade suficiente para evitar a formação de grânulos que são bastanteduros, exigindo excessiva pressão para formar o comprimido (e/ou prevenira formação de comprimidos tendo uma aparência mosqueada) e/ou resul-tando em grânulos que são demasiadamente macios, causando dificuldadesdurante a compressão (e/ou rompimento durante a lubrificação). Em um as-pecto da presente modalidade, um ou mais agentes umectantes estão pre-sentes na composição de granulação a úmido em quantidades de 1-40%, 1-25%, ou 5-25% em relação ao peso total da composição de granulação aúmido. Em alguns aspectos desta modalidade, ingredientes opcionais estãopresentes em quantidades de 0-20%, 1-20%, ou 1-10% em relação ao pesototal da composição de granulação a úmido. De acordo com um aspecto dapresente modalidade, o aglutinante e a composição moída são introduzidosem um granulador e misturados a seco por um período de tempo suficientepara agitar/misturar adequadamente a composição moída e o aglutinante(por exemplo, proporcionar uma mistura substancialmente uniforme), segui-do da granulação de característica de alto cisalhamento com o agente umec-tante, por um período de tempo suficiente para resultar na formação de grâ-nulos diferentes. A granulação a úmido, em seguida, é moída através de umtamanho de malha suficiente, de modo a diminuir o tamanho médio das par-tículas. A granulação a úmido é então seca através de um método que, deforma apropriada, remove o agente umectante. A granulação a úmido "seca"pode, em seguida, ser moída através de um tamanho de malha suficientepara proporcionar uma composição de granulação (componente) tendo umtamanho adequado de partícula.

Ainda em outra modalidade, a invenção proporciona uma com-posição de pré-formação de comprimidos contendo um componente de gra-nulação e um ou mais desintegrantes. A composição de pré-formação decomprimidos compreende o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um oumais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais agentes de desliza-mento, um ou mais desintegrantes, e opcionalmente, um ou mais ingredien-tes opcionais. Em um aspecto da presente modalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico está presente na composição de pré-formação decomprimidos em quantidades de 50-95%, 55-90%, ou 55-85% em relação aopeso total da composição de pré-formação de comprimidos. Em um aspectoda presente modalidade, um ou mais diluentes estão presentes na composi-ção de pré-formação de comprimidos em quantidades de 1-30%, 1-20%, ou5-15% em relação ao peso total da composição de pré-formação de compri-midos. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais aglutinantesestão presentes na composição de pré-formação de comprimidos em quan-tidades de 1-30%, 1-20%, ou 1-15% em relação ao peso total da composi-ção de pré-formação de comprimidos. Em um aspecto da presente modali-dade, um ou mais agentes de deslizamento estão presentes na composiçãode pré-formação de comprimidos em quantidades de 0,01-10%, 0,01-5%, ou0,1-5% em relação ao peso total da composição de pré-formação de com-primidos. O desintegrante está presente em uma quantidade suficiente paraproporcionar um perfil de dissolução de liberação imediata da forma de do-sagem unitária. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais desin-tegrantes estão presentes na composição de pré-formação de comprimidosem quantidades de 1-40%, 5-25%, ou 5-20% em relação ao peso total dacomposição de pré-formação de comprimidos. Em um aspecto da presentemodalidade, um ou mais ingredientes opcionais estão presentes na compo-sição de pré-formação de comprimidos em quantidades de 1-20%, 1-25%,ou 5-25% em relação ao peso total da composição de pré-formação de com-primidos. De acordo com um aspecto da presente modalidade, a granulaçãoseca é introduzida em um misturador juntamente com um ou mais desinte-grantes e quaisquer opcionais/adicionais ingredientes e, em seguida, sãomisturados por um período de tempo para proporcionar uma mistura subs-tancialmente uniforme.

Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composiçãode formação de comprimidos contendo uma composição de pré-formação decomprimidos e um ou mais lubrificantes. Assim, esta modalidade é concer-nente a formulações contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico co-mo API, um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais agentesde deslizamento, um ou mais desintegrantes, e um ou mais lubrificantes, emétodos para preparar estas composições. A composição desta modalidadeé adequada para "compressão do comprimido. Em um aspecto da presentemodalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico está presente nacomposição de pré-formação de comprimidos em quantidades de 50-95%,55-90%, ou 55-85% em relação ao peso total da composição de formaçãode comprimidos. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais dilu-entes estão presentes na composição de formação de comprimidos emquantidades de 1-30%, 1-20%, ou 5-15% em relação ao peso total da com-posição de formação de comprimidos. Em um aspecto da presente modali-dade, um ou mais aglutinantes estão presentes na composição de formaçãode comprimidos em quantidades de 1-30%, 1-20%, ou 1-15% em relação aopeso total da composição de formação de comprimidos. Em um aspecto dapresente modalidade, um ou mais agentes de deslizamento estão presentesna composição de formação de comprimidos em quantidades de 0,01-10%,0,01-5%, ou 0,1-5% em relação ao peso total da composição de formaçãode comprimidos. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais de-sintegrantes estão presentes na composição de formação de comprimidosem quantidades de 1-40%, 5-25% ou 5-20% em relação ao peso total dacomposição de formação de comprimidos. O lubrificante está presente emuma quantidade suficiente para permitir a ejeção do comprimido de formalimpa da matriz, com pressão mínima sobre o comprimido. Em um aspectoda presente modalidade, um ou mais lubrificantes estão presentes em quan-tidades de 0,01 -10%, 0,1-10%, ou 0,1-5% em relação ao peso total da com-posição desta modalidade. Em alguns aspectos desta modalidade, a compo-sição é preparada introduzindo um ou mais lubrificantes no misturador, pormeio de difusão com os outros componentes (por exemplo, aquelas na mo-dalidade três) e misturando durante um período de tempo suficiente paraproporcionar uma mistura substancialmente uniforme. A composição prepa-rada de acordo com esta modalidade pode, em seguida, ser prensada emcomprimidos com uma prensa apropriada. A composição é suficientementeprensada para proporcionar um comprimido, o qual, quando está revestido,proporciona um perfil de dissolução de liberação imediata que é substanci-almente similar a um ou mais daqueles apresentados na figura 1 e figura 2.

Em outra modalidade, a invenção é concernente à preparaçãode um comprimido revestido contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiô-nico como API. O comprimido (por exemplo, aqueles preparados de acordocom a modalidade anterior) é revestido com um revestimento suficiente, demodo a proporcionar um perfil de dissolução de liberação imediata da formade dosagem unitária de comprimido revestido e/ou conferir estabilidade sufi-ciente para a forma de dosagem unitária (por exemplo, atender aos padrõesda Farmacopéia dos Estados Unidos (USP)). De acordo com um aspecto dapresente modalidade, uma suspensão revestida com filme é preparada comum adequado agente de revestimento e água. A suspensão revestida comfilme pode então ser usada para revestir os comprimidos em, por exemplo,um recipiente perfurado para revestimento, de modo a proporcionar umcomprimido revestido. Em alguns aspectos desta modalidade, o revestimen-to representa de 0,1-15%, 0,1-10%, ou 1-7% em relação ao peso total docomprimido.

Ainda em uma outra modalidade, a invenção proporciona umaforma de dosagem unitária em comprimido do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico, produzida de acordo com os métodos da invenção, que pro-porciona um perfil de dissolução substancialmente similar a um ou mais da-queles apresentados nas figuras 1 e 2. Em outro aspecto desta modalidade,a invenção proporciona uma forma de dosagem unitária em comprimido doácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, produzida de acordo com os méto-dos da invenção, a qual proporciona um perfil farmacocinético substancial-mente similar àquele apresentado na figura 3 para á dose indicada.

Em alguns aspectos da invenção, o método para fabricar as for-mas de dosagem unitária em comprimido da invenção, envolve um processode granulação a úmido de característica de alto cisalhamento. Em um aspec-to específico da invenção, o esquema geral para o processo de fabricaçãoda forma de dosagem unitária da invenção, envolve produzir uma composi-ção pré-misturada contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, umou mais diluentes, e um ou mais agentes de deslizamento, que são mistura-dos por um período de tempo suficiente para proporcionar uma composiçãopré-moída uniforme. A composição pré-moída é então usada na etapa se-guinte do processo - moagem. A composição moída, em seguida, é usadapara formar uma granulação a úmido. Um ou mais aglutinantes e a composi-ção moída são depois introduzidos em um granulador e misturados a seco e,em seguida, granulados com o agente umectante, de modo a proporcionaruma granulação a úmido. A granulação a úmido é posteriormente moída,seca e depois novamente moída, de modo a proporcionar uma porção intra-granular de uma forma de dosagem unitária. Em seguida, um ou mais desin-tegrantes são adicionados ao componente intragranular e misturados em ummisturador por meio de difusão. Posteriormente, a composição é preparadaintroduzindo um ou mais lubrificantes no misturador, por meio de difusão,juntamente com os outros componentes. Então, esta composição está pron-ta para produção de comprimido com um dispositivo compressor de compri-mido. Após a formação dos comprimidos, estes podem então ser revestidospara proporcionar uma forma de dosagem unitária. Um exemplo do métododeste aspecto da invenção está descrito na figura 4.

Em alguns aspectos das modalidades descritas acima, a formade dosagem unitária da invenção pode ser fabricada usando um processo degranulação de característica de alto cisalhamento, no qual o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é pré-misturado e pré-moído com um ou mais aglu-tinantes, tal como Iactose (por exemplo, anidra) e um ou mais agentes dedeslizamento, tal como dióxido de silício coloidal. A pré-mistura pode serprocessada em um tambor misturador e, em seguida, moída, de modo a di-minuir o tamanho médio de partícula das partículas maiores da pré-misturado ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, antes da granulação de caracte-rística de alto cisalhamento. Uma vez granulada, a pré-mistura pode ser se-ca, moída, misturada, comprimida em uma prensa rotativa de alta velocidadee revestida em um recipiente perfurado.

As formulações e as formas de dosagem unitária da invençãosão úteis para tratar doenças e condições doentias em que altos níveis deácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propíônico precisam ser administrados ao paci-ente. Em alguns aspectos, a invenção proporciona um método para usar aforma de dosagem unitária, conforme quaisquer das modalidades da inven-ção, compreendendo identificar um indivíduo em necessidade de tratamentoe administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz daforma de dosagem unitária. Em alguns aspectos da invenção, o indivíduo emnecessidade de tratamento apresenta um distúrbio neurodegenerativo. Emalguns aspectos da invenção, o distúrbio neurodegenerativo é selecionadodentre a doença de Alzheimer, demência, redução cognitiva branda, doençade Parkinson, doença de Huntington e sintomas das mesmas. Em algunsaspectos da invenção, o indivíduo em necessidade de tratamento tem umaforma de doença de Alzheimer selecionada de doença de Alzheimer pró-dromal, doença de Alzheimer branda, doença de Alzheimer branda a mode-rada, doença de Alzheimer moderada, doença de Alzheimer moderada agrave e doença de Alzheimer grave, demência e/ou demência vascular. Emalguns aspectos da invenção, o indivíduo em necessidade de tratamento temuma forma de doença de Alzheimer a qual é uma doença de Alzheimerbranda. Em alguns aspectos desta modalidade, o indivíduo em necessidadede tratamento está em risco de desenvolver a doença de Alzheimer ou dese-ja profilaxia contra o início da doença de Alzheimer. Em alguns aspectos dainvenção, a forma de dosagem unitária é administrada duas vezes ao dia(por exemplo, dois comprimidos de 400 mg pela manhã e dois comprimidosde 400 mg à noite). Em alguns aspectos da invenção, a forma de dosagemunitária compreende cerca de 320 a 480 mg do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico ou equivalente molar de um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e o indivíduo recebe duas formas de dosagem unitária duas ve-zes ao dia (por exemplo, duas formas de dosagem unitária pela manhã eduas formas de dosagem unitária à noite). Em alguns aspectos da invenção,o indivíduo em necessidade de tratamento tem doença de Alzheimer ou de-seja profilaxia contra o desenvolvimento dos sintomas da doença de Alzhei-mer. Em alguns aspectos da invenção, o indivíduo em necessidade de tra-tamento tem câncer. Em alguns aspectos da invenção, o indivíduo em ne-cessidade de tratamento tem um câncer (ou está procurando prevenção con-tra um câncer) selecionado dentre câncer de cérebro, pulmão, fígado, baço,rim, gânglio linfático, intestino delgado, pâncreas, célula sangüínea, cólon,estômago, mama, endométrio, próstata, testículo, ovário, pele, câncer na ca-beça e pescoço, esôfago, e câncer de medula óssea. Em um aspecto, o in-divíduo em necessidade de tratamento tem câncer de próstata. Os versadosna técnica são capazes de identificar indivíduos em necessidade de trata-mento.

Exceto quando definido de outro modo, todos os termos técnicose científicos aqui empregados têm o mesmo significado que o normalmenteentendido por um versado na técnica à qual esta invenção é concernente.Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui des-critos possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, e-xemplos de métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Em casode conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, fará o con-trole. Além disso, os materiais, métodos, e exemplos são apenas ilustrativose não têm a intenção de ser limitativos.

Outras características e vantagens da invenção ficarão aparen-tes na descrição detalhada abaixo e nas reivindicações.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 ilustra os perfis de dissolução de diversos comprimi-dos contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, tendo um aglutinan-te de PVP. Veja o Exemplo 3 para detalhes experimentais.

A figura 2 ilustra os perfis de dissolução de diversos comprimi-dos contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, tendo um aglutinan-te de HPMC. Veja o Exemplo 3 para detalhes experimentais.

A figura 3 representa um perfil favorável de PK, destinado aotratamento de distúrbios onde a concentração do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico deve ser mantida em um nível terapêutico durante períodosconstantes. Estes perfis foram obtidos sob condições em que os indivíduos es-tiveram sob um esquema de dosagem BID (por exemplo, 800 - BID refere-se a800 mg de API duas vezes ao dia) durante um período de tempo suficiente paraalcançar concentrações do fármaco em estado estável, antes de tomar a doseindicada (200 mg API, 400mgAPI, ou 800 mg API) após o jejum.

- A figura 4 é um exemplo de fluxograma ilustrando um processoda invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

A invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de altaconcentração de fármaco, contendo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bífenilil)propiônicocomo ingrediente farmacêutico ativo. A invenção engloba composições oraisque fornecem características farmacêuticas, farmacocinéticas e terapêuticas,particularmente úteis no tratamento e prevenção da doença de Alzheimer, docâncer de próstata, bem como, de outros distúrbios. A composição da inven-ção é formulada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis(ingredientes farmacêuticos ativos). A composição farmacêutica da invençãoé formulada para administração oral (por exemplo, uma forma de dosagemem comprimido). A composição contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifeni-lil)propiônico da invenção pode ser usada em métodos para tratar, prevenir(retardando o início de um ou mais sintomas de uma doença), e na profilaxiacontra distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer ou neo-plasias, como câncer de próstata. Os inventores descobriram formulaçõesde ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico que permitem a produção com-primidos de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, contendo 200 mg oumais de API, apresentando excelentes propriedade de fabricação, proprieda-des mecânicas, perfis de dissolução e perfis farmacocinéticos terapeuticamentedesejáveis. As formulações da invenção permitem a produção de comprimidoscontendo 55% ou mais em peso do ingrediente farmacêutico ativo.

A invenção também refere-se a uma composição e processospara fabricar composições farmacêuticas, as quais apresentam uma ou maispropriedades superiores em relação a outras composições que compreen-dem o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico. Estas propriedades superio-res incluem, sem que seja a isso limitado, uma ou mais das seguintes pro-priedades: biodisponibilidade melhorada, solubilidade melhorada da compo-sição farmacêutica, tempos de desintegração melhorados para a liberaçãoimediata de formas de dosagem oral, diminuição da friabilidade do compri-mido, aumento da dureza do comprimido, segurança para formas de dosa-gem oral melhorada, teor de umidade e/ou higrocospicidade reduzida páraformas de dosagem oral, umedecimento melhorado da composição, distribu-ição do tamanho da partícula melhorado de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifeni-lil)propiônico, compressibilidade da composição melhorada, propriedades defluxo da composição melhorada, estabilidade química melhorada da formafinal de dosagem oral, estabilidade física melhorada da forma final de dosa-gem oral, diminuição do tamanho do comprimido, uniformidade de misturamelhorada, uniformidade de dose melhorada, densidade do grânulo aumen-tada para composições granuladas a úmido, exigência para reduzir água nagranulação a úmido, tempo reduzido para granulação a úmido e/ou tempo desecagem reduzido para misturas de granulação a úmido.

As formulações e as formas de dosagem unitária da invençãocontêm o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico como ingrediente farma-cêutico ativo. O ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é o enamtiomêro"R" do Flurbiprofen (ácido (fl,S)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico). O ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)-propiônico pode ser obtido decompondo o Flurbiprofenracêmico ou através de síntese enantiosseletiva ou enantioespecífica. O e-nantiômero-R do Flurbiprofen (ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico), ouum excesso enantiomèricó desejado do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiô-nico, pode ser obtido decompondo o Flurbiprofen racêmico, de acordo commétodos bem-conhecidos, e também está comercialmente disponível (porexemplo, Caymen Chemical, Ann Arbor, Ml). Os métodos para decompor oácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico a partir do racemato estão descritosna Patente dos Estados Unidos de N°. 5.599.969, concedida para Hardy etai, a qual descreve reação de Flurbiprofen racêmico com uma a-metil-benzilamina, de modo a formar um sal isolável do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico. A Patente dos Estados Unidos N°. 4.209.638, concedidapara Boots Co., descreve um processo para decompor os ácidos 2-arilpropiônico, os quais incluem o Flurbiprofen, por meio da mistura do race-mato com uma base nitrogenosa orgânica quirálica, mediante determinadascondições, seguidas de recuperação e separação dos sais diastereoméricos.Outras patentes que descrevem os processos para decompor os ácidos aril-propiônicos racêmicos incluem as Patentes dos Estados Unidos Nos.4.983.765, concedida para P/AZ; 5.015.764, concedida para Ethyl Corp.)5.235.100, concedida para Ethyl Corp.\ 5.574.183, concedida para AlbemarleCorp.-, e 5.510.519, concedida para Sumitomo Chemical Company.

As formas de dosagem unitária oral da presente invenção po-dem conter quaisquer dos seguintes ingredientes inativos ou compostos denatureza similar: um diluente, como lactose; um aglutinante, como hidroxi-propilmetilcelulose; um agente desintegrante (desintegrante), como croscar-melose sódica ou celulose microcristalina; um lubrificante, como estearatode magnésio ou ácido esteárico; um agente de deslizamento, como dióxidode silício coloidal; e ingredientes opcionais, como agentes corantes, estabili-zantes, conservantes e/ou agentes aromatizantes. Adicionalmente, as for-mas de dosagem da invenção podem conter diversos outros materiais quemodificam a forma-física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimen-tos poliméricos (por exemplo, celulósicos, metacrilatos ou acrilatos), revesti-mentos com açúcar, revestimentos com goma, revestimentos com cor, re-vestimentos com cera, ou outros tipos de revestimentos.

A invenção proporciona composições farmacêuticas contendo oácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e um ou mais excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis, em que o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico com-preende 55% ou mais em relação ao peso total de uma forma de dosagemunitária. A forma de dosagem unitária desta modalidade é adequada paraadministração oral (por exemplo, um comprimido). Em alguns aspectos des-ta modalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é de 57% ou mais,60% ou mais, ou 63% ou mais em relação ao peso total da forma de dosa-gem unitária. Em alguns aspectos desta modalidade, a forma de dosagemunitária tem cerca de 200 mg, 200 ou mais mg, 300 mg, 300 ou mais mg,400 mg, 400 ou mais mg, 800 mg, e 800 mg ou mais de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenil)propiônico na forma de ácido livre. O ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-niin')propiinico pode estar presente na formulação em forma de ácido livre,ou em forma de um sal do ácido livre (percentuais e pesos dados como refe-rência para todo o âcHo livre, exceto quando constar em contrário; os pesose percentuais da formá de sal são calculados baseado no fato de ter o mes-mo equivalente molar que O acido livre), Em um aspecto específico destamodalidade, aproximadamente 400 mg de acido livre do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico está presente em uma formulação do comprimido ecompreende de 65% a 68% em relação ao peso Ao comprimido.

A invenção proporciona uma formulação terapêutica do ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico contendo entre 55% a com em peso deácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e de 10% a 45% em peo de ingre-dientes farmacêuticos ativos. A formulação pode ser uma forma de dosagemunitária adequada para administração oral (por exemplo, um comprimido;.Em um aspecto da invenção, a formulação de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico tem de 55% a 85% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico e de 15% a 45% em peso de ingredientes farmacêuticos ati-vos. Em outro aspecto da invenção, a formulação do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico tem de 55% a 75% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico e de 25% a 45% de ingredientes inativos. Em outro aspecto,a formulação do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico tem de 60% a 70%em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e de 30% a 40% de in-gredientes farmacêuticos ativos. De acordo com um aspecto específico des-ta modalidade, a formulação tem de 55% a 90% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, 1 % a 20% em peso de Iactose (calculado com basena Iactose anidra), 1% a 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, 5% a 45%em peso de celulose microcristalina, e, se desejado, ingredientes opcionais.

As formulações farmacêuticas da presente invenção contendo oácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, geralmente, têm 55% ou mais emrelação ao peso total de uma forma de dosagem unitária como ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, com o peso restante compreendido por um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes para uso nasformulações e nas formas de dosagem unitária da invenção incluem um oumais excipientes selecionados dentre os desintegrantes, aglutinantes, dilu-entes, agentes de deslizamento, e lubrificantes, bem como, qualquer ingre-diente opcional desejado. Assim, em um aspecto da invenção, a forma dedosagem unitária tem um excipierite que é um desintegrante (por exemplo,celulose microcristalina e/ou croscarmellose). A quantidade de desintegrantena formulação farmacêutica pode ser de 45% ou menos, 40 % ou menos,35% ou menos, 30 % ou menos, ou menor que 25%, em relação ao pesototal de uma forma de dosagem unitária. Em outro aspecto da invenção, aforma de dosagem unitária tem um excipiente que é um aglutinante (por e-xemplo, hidroxipropilmetilcelulose). A quantidade de aglutinante na formula-ção farmacêutica pode ser de 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou me-nos, ou menos de 8% em relação ao peso total de uma forma de dosagemunitária. Ainda em mais um outro aspecto da invenção, a forma de dosagemunitária tem um excipiente que é um diluente, tal como, lactose. A quantida-de de diluente na formulação farmacêutica pode ser de 20% ou menos, 17%ou menos, 15% ou menos, ou menor que 12% em relação ao peso total daforma de dosagem unitária. Ainda em um outro aspecto da invenção, a for-ma de dosagem unitária tem um excipiente que é um agente de deslizamen-to, tal como, dióxido de silício coloidal. A quantidade de agente de desliza-mento na formulação farmacêutica pode ser de 7% ou menos, 5% ou me-nos, 3% ou menos, ou menor que 2% em relação ao peso total da forma dedosagem unitária. Em outro aspecto da invenção, a forma de dosagem unitá-ria tem um excipiente que é um lubrificante, tal como, estearato de magné-sio. A quantidade de lubrificante na formulação farmacêutica pode ser de10% ou menos, 5% ou menos, 3% ou menos, ou menor que 2% em relaçãoao peso total da forma de dosagem unitária. Em outro aspecto da invenção,a forma de dosagem unitária, contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)pro-piônico e um ou mais exçipientes, é revestida. Em um aspecto da invenção,o peso do revestimento (por exemplo, Opadry Pink) é de 0,1% a 10% emrelação ao peso total da forma de dosagem unitária. Em um aspecto, o pesodo revestimento é de 0,1% a 8% em relação ao peso total da forma de do-sagem unitária. Em outro aspecto desta modalidade, o peso do revestimentoé de 0,1% a 5% em relação ao peso total da forma de dosagem unitária.

A invenção também proporciona uma forma de dosagem con-tendo entre 320 a 480 mg do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, ondeuma forma de dosagem unitária não é maior que 2,082 cm (0,82 polegada),não é maior que 2,032 cm (0,80 polegada), não é maior que 1,956 cm (0,77polegada), não é maior que 1,829 cm (0,72 polegada), ou não é maior que1,778 cm (0,70 polegada). A formulação desta modalidade pode ser umaforma de dosagem unitária adequada para administração oral (por exemplo,um comprimido). Em um aspecto da presente modalidade, a forma de dosa-gem unitária não é maior que 1,041 cm (0,41 polegada), não é maior que1,016 cm (0,40 polegada), não é maior que 0,968 cm (0,38 polegada), ounão é maior que 0,889 cm (0,35 polegada). Em alguns aspectos da inven-ção, o volume total de uma forma de dosagem unitária é menor que 0,70cm3, menor que 0,65 cm3, menor que 0,60 cm3, menor que 0,55 cm3, menorque 0,50 cm3, ou menor que 0,45 cm3.Além disso, a invenção proporciona a forma de dosagem unitáriacontendo 55% ou mais em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico,o que proporciona um perfil de dissolução que é substancialmente similar aum ou mais daqueles apresentados nas figuras 1 e 2. A forma de dosagemunitária desta modalidade é adequada para administração oral. Para fins decomparação dos perfis de dissolução, o método descrito no Exemplo 3 podeser usado. Em um aspecto da presente modalidade, a forma de dosagemunitária tem cerca de 400 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico etem um perfil de dissolução substancialmente similar àquele apresentadopara a Formulação 1 na figura 2.

A invenção também proporciona uma formulação contendo ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais desintegrantes, um ou maisaglutinantes, um ou mais diluentes e, se desejado, ingredientes opcionais.Em um aspecto da presente modalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)pro-piônico está presente em uma quantidade entre 55% a 90% em peso, com5% a 45 % em peso de desintegrante, 1% a 20% em peso de aglutinante,1% a 20% em peso de diluente, e quaisquer ingredientes opcionais. A formade dosagem unitária desta modalidade é adequada para administração oral.

De acordo com um aspecto da invenção, a formulação tem de55% a 90% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, 1% a 20%em peso de lactose, 1% a 20% em peso de hidroxipropilmetilceluíõse, 5% a45% em peso de celulose microcristalina e, se desejado, ingredientes opcio-nais. De acordo com um outro aspecto desta modalidade, a formulação tementre 55% a 85% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, 3% a17% em peso de lactose, 1% a 15% em peso de hidroxipropilmetilcelulose,5% a 25% em peso de celulose microcristalina e, se desejado, ingredientesopcionais. De acordo ainda com um outro aspecto desta modalidade, a for-mulação tem de 55% a 80% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)pro-piônico, 5% a 15% em peso de lactose, 2% a 10% em peso de hidroxipropil-metilcelulose, 10% a 20% em peso de celulose microcristalina e, se deseja-do, ingredientes opcionais. De acordo com um outro aspecto desta modali-dade, a formulação tem de 60% a 70% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, 8% a 12% em peso de lactose, 5% a 8% em peso de hi-droxipropilmetilcelulose, 12% a 16% em peso de celulose microcristalina e,se desejado, ingredientes opcionais.

A invenção ainda proporciona uma composição disponível naforma oral, contendo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, lactose, dióxi-do de silício coloidal, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina,croscarmelose sódica, e estearato de magnésio. De acordo com um aspectoespecífico desta modalidade, a formulação tem de 55% a 90% em peso deácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, 1% a 20% em peso lactose, 0,1% a- 7% em peso de dióxido de silício coloidal, 1% a 20% em peso de hidroxipro-pilmetilcelulose, 5% a 45% em peso de celulose microcristalina, 0,1% a 10%em peso de croscarmelose sódica, 0,1% a 10% em peso de estearato demagnésio, e ingredientes opcionais, se desejado. De acordo com um aspec-to ainda mais específico desta modalidade, a formulação tem de 55% a 85%em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, 3% a 17% em peso delactose, 0,1% a 5% em peso de dióxido de silíGte-eoloidal, 1% a 15% em pe-so de hidroxipropilmetilcelulose, 5% a 25% em peso de celulose microcrista-lina, 0,1% a 5% em peso de croscarmelose sódica, 0,1% a 5% em peso deestearato de magnésio, e ingredientes opcionais, se desejado. Em um as-pecto ainda mais específico desta modalidade, a formulação tem de 55% a80% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilií)propiônico, 5% a 15% empeso de lactose, 0,1% a 3% em peso de dióxido de silício coloidal, 2% a10% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, 10% a 20% em peso de celulosemicrocristalina, 0,1% a 3% em peso de croscarmelose sódica, 0,1% a 3%em peso de estearato de magnésio, e ingredientes opcionais, se desejado.

De acordo com outro aspecto específico desta modalidade, a formulaçãotem de 60% a 70% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, 8%a 12% em peso de lactose, 0,5% a 2% em peso de dióxido de silício coloidal,5% a 8% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, 12% a 16% em peso de ce-Iulose microcristalina, 0,2% a 2% em peso de croscarmelose sódica, 0,2% a 2%em peso de estearato de magnésio, e ingredientes opcionais, se desejado.

Em uma modalidade, a invenção proporciona a forma de dosa-gem unitária contendo 55% ou mais em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bife-nilil)propiônico, onde o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é obtido apartir de Flurbiprofen. Em um aspecto da presente modalidade, o Flurbipro-fen é preparado a partir de 4-bromo-2-fluorobifenila. Em outro aspecto destamodalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico na forma de dosagemunitária é obtido através de recristalização quirálica, a partir do racemato.

A invenção também refere-se a formas de dosagem unitária con-tendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilíl)propiônico com 55% ou mais em pesode ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, que proporciona um perfil far-macocinético que é substancialmente bioequivalente àquele apresentado nafigura 3. Conforme aqui usado, substancialmente bioequivalente refere-se aparâmetros de Cmax (concentração máxima de plasma) e AUC (área sob acurva; exposição do fármaco) com 80% a 125% do parâmetro da referência.

A forma de dosagem unitária desta modalidade é adequada para administra-ção oral (por exemplo, um comprimido). Em alguns aspectos desta modali-dade, a forma de dosagem unitária é um comprimido revestido.

Em uma modalidade, a administração oral de uma dose única(por exemplo, dois comprimidos, cada um contendo 400 mg de API) da for-mulação da invenção, a um sujeito em jejum, proporciona uma Cmax de cercade 25-200 pg por mL, por dose, preferencialmente 25-150 pg por mL, pordose, e mais preferencialmente, entre 30-95 pg por mL, por dose. Em algunsaspectos da invenção, a administração oral de uma dose única da formula-ção da invenção a um sujeito em jejum, proporciona uma Cmax, por dose,maior que 25 pg por mL, 30 pg por mL, 35 pg por mL, 40 pg por mL, 45 pgpor mL, 50 pg por mL, 55 pg por mL, ou 60 pg por mL. A administração oralde uma dose única das composições da invenção a um sujeito em jejumproporciona uma AUC (área sob a curva de concentração versus o tempo;exposição total do fármaco) de cerca de 200 hr»pg/mL a cerca de 600hr-pg/mL. É entendido pelo versado na técnica que os parâmetros farmaco-cinéticos podem variar substancialmente, dependendo do sujeito (pacientetomando o comprimido), e estes valores são representativos dos parâmetrosobtidos de um grupo de sujeitos, em vez de um único indivíduo. Veja a Publica-ção da Patente dos Estados Unidos N°. 20050042284 (USSN 10/889971, con-cedida para Zavitz et. al, depositada em 12 de julho de 2004), a qual é aqui in-corporada por meio dessa referência, para uma descrição de métodos paraobter estes parâmetros farmacocinéticos.

Desejavelmente, as formulações da invenção são substancial-mente isentas de ácido (S)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico. Em um aspecto,pelo menos 90% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico a 10%em peso ou menos de ácido (S)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico do total deácido (S + R) 2-(2-flúor-4-bifenil)propiônico, está presente na composiçãofarmacêutica. Em outro aspecto, pelo menos 95% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico a 5% em peso ou menos de ácido (S)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico do total de ácido(S + R) 2-(2-flúor-4-bifenil)propiônico,está presente na composição farmacêutica. Em ainda outro aspecto, pelomenos 99% em peso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico a 1 % empeso ou menos de ácido (S)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico do total de áci-do(S + R) 2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, está presente na composição far-macêutica. Em ainda outro aspecto, pelo menos 99,9% em peso de ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico a 0,1 % em peso ou menos de ácido (S)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico do total de ácido(S + R) 2-(2-flúor-4-bife-nil)propiônico, está presente na composição farmacêutica. Em um aspecto, aforma de dosagem unitária é um comprimido. Em outro aspecto, a forma dedosagem unitária é uma cápsula.

Em uma modalidade específica da invenção, uma forma de do-sagem unitária em comprimido é proporcionada, contendo entre cerca de380 mg a 420 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, entre cerca de50 mg a 70 mg de lactose, entre cerca de 3 mg a 7 mg de dióxido de silíciocoloidal, entre cerca de 30 mg a 50 mg de hidroxipropilmetilcelulose, entrecerca de 70 mg a 105 mg de celulose microcristalina, entre cerca de 1 mg a5 mg de croscarmelose sódica, entre cerca de 4 mg a 8 mg de estearato demagnésio, e ingredientes opcionais, se desejado. De acordo com um aspec-to mais específico desta modalidade, a formulação tem cerca de 385 mg a415 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, entre cerca de 55 mg a65 mg de lactose, entre cerca de 3,5 mg a 6,5 mg de dióxido de silício coloi-dal, entre cerca de 32 mg a 48 mg de hidroxipropilmetilcelulose, entre cercade 75 mg a 100 mg de celulose microcristalina, entre cerca de 1,5 mg a 4,5mg de croscarmelose sódica, entre cerca de 4,5 mg a 7,5 mg de estearatode magnésio, e ingredientes opcionais, se desejado. De acordo com um as-pecto ainda mais específico desta modalidade, a formulação tem entre cercade 390 mg a 410 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, entre cercade 56 mg a 64 mg de lactose, entre cerca de 4,0 mg a 6,5 mg de dióxido desilício coloidal, entre cerca de 34 mg a 46 mg dè hidroxipropilmetilcelulose,entre cerca de 80 mg a 95 mg de celulose microcristalina, entre cerca de 2,0mg a 4,0 mg de croscarmelose sódica, entre cerca de 5,0 mg a 7,0 mg deestearato de magnésio, e ingredientes opcionais, se desejado. Em um as-pecto ainda mais específico desta modalidade, a formulação tem entre cercade 395 mg a 405 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, entre cercade 56 mg a 64 mg de lactose, entre cerca de 4,0 mg a 6,0 mg de dióxido desilício coloidal, entre cerca de 34 mg a 46 mg de hidroxipropilmetilcelulose,entre cerca de 82 mg a 93 mg de celulose microcristalina, entre cerca de 2,0mg a 4,0 mg de croscarmelose sódica, entre cerca de 5,0 mg a 7,0 mg deestearato de magnésio, e ingredientes opcionais, se desejado.

DEFINIÇÕES

Conforme aqui usado, o termo "ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)~-propiônico" refere-se à forma livre do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiô-nico e aos equivalentes molares de diversas formas de sal, substancialmen-te livres do ácido (S)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico. Quando o termo "ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico" é aqui usado, também deve ser interpre-tado como incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Nocontexto da invenção, as quantidades específicas e faixas dos sais farma-ceuticamente aceitáveis devem ser interpretados como uma quantidade e-quivalente molar do ácido livre. Isto quer dizer que, se um sal farmaceutica-mente aceitável for usado na formulação, o mesmo deve fornecer a mesmaquantidade molar da forma do ácido livre, conforme especificada na particu-lar modalidade.Conforme aqui usado, o termo "dose" ou "dosagem" refere-se auma quantidade de ingrediente farmacêutico ativo que um indivíduo toma ouque é administrada de uma só vez. Por exemplo, uma dose de 800 mg deácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico refere-se, no caso dé um esquemade dosagem de duas vezes ao dia, a uma situação onde, por exemplo, oindivíduo toma 800 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico pela ma-nhã e 800 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico à noite. A dose de800 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico pode ser dividida em du-as ou mais unidades de dosagem, por exemplo, dois comprimidos de 400mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico ou duas cápsulas de 400 mgde ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico. Conforme aqui usado, o termo"forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente distinta,como uma cápsula ou comprimido, adequada como dosagem unitária paraum paciente humano. Cada unidade contém uma quantidade predetermina-da do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, que foi descoberta como re-sultado desta invenção para produzir o perfil farmacocinético desejado, oqual proporciona o desejado efeito terapêutico.

Conforme aqui usada, a frase "um perfil de dissolução substanci-almente similar", refere-se a um perfil que proporciona entre ± 50, 40, 30, 20,10, ou 5% da liberação indicada do API, quando testado de acordo com o pro-cedimento estabelecido no Exemplo 3, em determinados períodos de tempo.

MÉTODOS PARA PREPARAR FORMAS DE DOSAGEM UNITÁRIA

Em geral, existem três métodos gerais de preparação de com-primidos: (1) o método de granulação a úmido; (2) o método de granulaçãoseco; e (3) o método de compressão direta. Estes métodos são bem-conhe-cidos pelos versados na técnica. Veja, Reminaton1S Pharmaceutical Scien-ces. 16th and 18th Eds., Mack Pubiishing Co., Easton, Pa. (1980 and 1990).Veja, também, U.S. Pharmacooeia XXI. U.S. Pharmacopeial Convention,Inc., Rockville, Md. (1985).

Em uma modalidade, os comprimidos de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico podem ser fabricados usando um método de granulação aúmido, de característica de alto cisalhamento, incorporando uma pré-misturae pré-moagem, de modo a diminuir o tamanho das partículas maiores nasubstância do comprimido. Uma vez granulado, o material pode ser seco,moído e novamente misturado. A mistura final em pó pode ser comprimidaem comprimidos em uma prensa rotativa de alta velocidade e os comprimi-dos resultantes revestidos em um recipiente perfurado.

As cápsulas de gelatina elástica podem ser preparadas, em queas cápsulas compreendem uma mistura do ingrediente farmacêutico ativo eóleo vegetal ou materiais solúveis em água ou não-aquosos, como, por e-xemplo, polietilenoglicol e similares. As cápsulas de gelatina dura podemconter grânulos do ingrediente farmacêutico ativo em combinação com umsólido, veículo pulverulento, como, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol,manitol, amido de batata, amido de milho, amilópectina, derivados da celulo-se ou gelatina.

Os comprimidos são tipicamente feitos por moldagem, por com-pressão ou por métodos geralmente aceitos de formação de comprimidos.Do mesmo modo, os comprimidos prensados são normalmente preparadospor métodos de produção em larga escala, ao passo que os comprimidosmoldados muitas vezes envolvem operações em pequena escala.

Os comprimidos para uso oral são tipicamente preparados domodo apresentado em seguida, embora outras técnicas possam ser empre-gadas. As substâncias sólidas são moídas ou peneiradas para um tamanhode partícula desejado, e o agente aglutinante é homogeneizado e suspensoem um solvente adequado. O ingrediente farmacêutico ativo e os agentesauxiliares são misturados com a solução de agente aglutinante. A misturaresultante é umedecida de modo a formar uma suspensão uniforme. Tipica-mente, o umedecimento faz com que as partículas se agreguem ligeiramentee a massa resultante é suavemente prensada através de uma peneira deaço inoxidável tendo o tamanho desejado. As camadas da mistura são pos-teriormente secas em unidades de secagem controladas por um período detempo determinado, de modo a obter um tamanho de partícula e consistên-cia desejados. Os grânulos da mistura seca são suavemente peneiradospara remover qualquer pó. A esta mistura são adicionados agentes desinte-grantes, antiatrito e antiadesivos. Finalmente, a mistura é prensada em com-primidos usando uma máquina com apropriados puncionadores e matrizes,de modo a obter o tamanho do comprimido desejado. Os parâmetros de o-peração da máquina podem ser selecionados pelo versado na técnica.

Diversas formulações de comprimidos podem ser feitas de acor-do com a presente invenção. Estas formulações incluem formas de dosa-gens em comprimidos, tais como, forma de comprimidos revestidos com a-çúcar, comprimidos revestidos com filme, comprimidos com revestimentoentérico, comprimidos tendo múltiplas compressões, comprimidos de açãoprolongada e outras. Os comprimidos revestidos com açúcar (SCT) sãocomprimidos prensados contendo um revestimento de açúcar. Estes reves-timentos podem ser coloridos e são benéficos para cobrir substâncias defármaco que possuem sabores ou odores desagradáveis e proteger o mate-rial sensível à oxidação. Os comprimidos revestidos com filme (FCT) sãocomprimidos prensados, que são cobertos com uma camada fina ou um fil-me de um material solúvel em água. Um número de substâncias poliméricascom propriedade de formação de filme pode ser usado. O revestimento comfilme confere as mesmas características gerais que o revestimento de açú-car, com adicional vantagem de uma grande redução no período de tempoexigido para a operação de revestimento. Os comprimidos com revestimentoentérico também são adequados para uso na presente invenção. Os com-primidos com revestimento entérico (ECT) são comprimidos prensados, re-vestidos com substâncias que resistem à dissolução em fluido gástrico, po-rém se desintegram no intestino. O revestimento entérico pode ser usadopara comprimidos que contêm substâncias do fármaco que são inativadasou destruídas no estômago, para comprimidos que irritam a mucosa ou co-mo meio de liberação retardada do medicamento.

Os comprimidos de compressão múltipla (MCT) são comprimi-dos prensados, fabricados por mais de um ciclo de compressão, como oscomprimidos em camadas ou comprimidos revestidos com prensa. Os com-primidos em camadas são preparados através de compressão adicional dagranulação de comprimido, em uma granulação previamente comprimida. Aoperação pode ser repetida para produzir comprimidos de multicamadas,com duas, três ou mais camadas. Tipicamente, prensas especiais de com-primido são exigidas para fabricar comprimidos em camadas. Veja, por e-xemplo, a Patente dos Estados Unidos. No. 5.213.738, aqui integralmenteincorporada por meio dessa referência.

Os comprimidos revestidos por meio de prensa constituem umaoutra forma de comprimidos preparados por compressão múltipla. Tais com-primidos, também são referidos como comprimidos revestidos a seco, sendopreparados por meio da alimentação prévia de comprimidos prensados emuma máquina de formação de comprimidos, comprimindo outra camada degranulação em torno de comprimidos préviamente formados. Estes compri-midos têm todas as vantagens dos comprimidos prensados, por exemplo,sulco, monograma, velocidade de desintegração, etc., enquanto mantêm osatributos dos comprimidos revestidos com açúcar para mascarar o sabor dasubstância do fármaco no núcleo do comprimido. Os comprimidos revestidoscom prensa também podem ser usados para separar substâncias de fárma-co incompatíveis. Além disso, os mesmos podem ser usados para propor-cionar um revestimento entérico para o comprimido núcleo. Ambos tipos decomprimidos (por exemplo, comprimidos em camadas e comprimidos reves-tidos com prensa) podem ser usados, por exemplo, no projeto de formas dedosagens de ação prolongada da presente invenção.

No uso prático, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico podeser combinado, como ingrediente farmacêutico ativo, em mistura íntima comum veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com técnicas convencio-nais de preparação de composição farmacêutica. Ao preparar as composi-ções para forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual ou ex-cipientes podem ser empregados. Estes incluem, por exemplo, água, glicóis,óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes esimilares, no caso das preparações líquidas orais, tais como, suspensões,elixires e soluções; ou aerossóis; ou excipientes, tais como, amidos, açúca-res, celulose microcristalina, diluentes, agentes granuladores, lubrificantes,aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, no caso das preparaçõessólidas orais, como pós, cápsulas, pílulas e comprimidos. As preparaçõesorais sólidas são geralmente preferidas, ao invés das líquidas. Devido a suafácil administração, os comprimidos e cápsulas representam as mais vanta-josas formas unitárias de dosagem oral, em cujo caso, os excipientes farma-cêuticos sólidos, farmaceuticamente aceitáveis, são obviamente emprega-dos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas de re-vestimento padrão, aquosas ou não-aquosas. As preparações orais sólidaspreferidas são comprimidos e cápsulas.

Os estabilizantes farmacêuticos podem ser usados para estabili-zar as composições que compreendem o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)pro-piônico ou sais, solvatos ou clatratos farmaceuticamente aceitáveis do mes-mo. Os estabilizantes aceitáveis incluem, sem que seja a isso limitado, clori-drato de L-cisteína, cloridrato de glicina, ácido maléico, metabissulfito de só-dio, ácido cítrico, ácido tartárico e dicloridrato de L-cisteína. Veja, por exem-pio, as Patentes dos Estados Unidos Nos: 5.731.000; 5.763.493; 5.541.231; e5.358.970, todas sendo aqui incorporadas por meio dessas referências.

Em geral, as composições são preparadas por meio de misturauniforme e intensa do ingrediente farmacêutico ativo com um veículo liqüidofarmaceuticamente aceitável ou um veículo sólido finamente dividido, farma-ceuticamente aceitável, ou ambos e, em seguida, se necessário, moldando oproduto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode serpreparado por compressão ou moldagem, opcionalmente, com um ou maisingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparadosprensando, em uma máquina adequada, o ingrediente farmacêutico ativo emuma forma de fluxo livre, tal como, pó ou grânulos, opcionalmente, mistura-dos com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente desintegrantee/ou tensoativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podemser feitos por moldagem, em uma máquina adequada, com uma mistura docomposto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

A invenção refere-se à preparação de formulações de alta con-centração de fármaco contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônicocomo ingrediente ativo. Os inventores descobriram formulações de ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônicò que permitem a produção de formas dedosagem unitária de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, contendo 200mg ou mais de API, que apresentam propriedades mecânicas excelentes eum perfil farmacocinético terapeuticamente desejável (além do perfil de dis-solução). As formulações da invenção também permitem a produção decomprimidos contendo 55% ou mais de ingrediente ativo (em peso). Em par-ticular, a invenção refere-se a processos e composições úteis na preparaçãode formas de dosagem unitária, as quais contêm o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico.

A invenção proporciona composições e métodos úteis para pre-parar formas de dosagem unitária contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifeni-lil)propiônico como ingrediente farmacêutico ativo. De acordo com uma mo-dalidade da invenção, a composição é uma composição pré-misturada con-tendo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais diluentes, e umou mais agentes de deslizamento como ingredientes. Em alguns aspectosdesta modalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico está presenteem uma composição pré-misturada em quantidades de 50-95%, 60-95%, ou70-95% em relação ao peso total da composição pré-misturada. Em algunsaspectos desta modalidade, a composição pré-misturada tem um ou maisdiluentes presentes em quantidades de 1-30%, 3-25%, ou 5-20% em relaçãoao peso total da composição pré-misturada. Em alguns aspectos desta mo-dalidade, a composição pré-misturada tem um ou mais agentes de desliza-mento presentes em quantidades de 0,01-5%, 0,1-5%, ou 0,1-3% em rela-ção ao peso total da composição pré-misturada. Em alguns aspectos destamodalidade, ingredientes opcionais estão presentes em quantidades de 0-20%, 1-20%, ou 1-10% em relação ao peso total da composição pré-mis-turada. Os métodos desta modalidade incluem introduzir o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais diluentes, um ou mais agentes dedeslizamento e quaisquer ingredientes opcionais em um misturador e, emseguida, misturar durante um período de tempo suficiente, de modo a pro-porcionar uma mistura substancialmente uniforme. A composição pré-moídamisturada pode então ser usada na próxima etapa do processo - moagem.Do mesmo modo, a composição de pré-moagem é, em seguida, moída atra-vés de uma malha suficiente para diminuir o tamanho de partícula da com-posição de pré-moagem. A composição moída pode, em seguida, ser usadapara formar uma granulação a úmido.

A invenção proporciona uma composição de granulação a úmidocontendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais diluentes,um ou mais agentes de deslizamento, um ou mais aglutinantes, um ou maisagentes umectantes e, opcionalmente, um ou mais adicionais ingredientes.

Além disso, em uma modalidade, a invenção proporciona um método paragranulação a úmido da composição de granulação a úmido. Em um aspectoda presente modalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico está pre-sente na composição de granulação a úmido em quantidades de 40-95%,45-95%, ou 50-90% em relação ao peso total da composição de granulaçãoa úmido. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais diluentes es-tão presentes na composição de granulação a úmido em quantidades de 1-30%, 1-20%, ou 5-15% em relação ao peso total da composição de granula-ção a úmido. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais agentesde deslizamento estão presentes na composição de granulação a úmido emquantidades de 0,01-10, 0,01-5%, ou 0,1-5% em relação ao peso total dacomposição de granulação a úmido. Em um aspecto da presente modalida-de, um ou mais aglutinantes estão presentes na composição de granulaçãoa úmido em quantidades de 1-30%, 1-20%, ou 1-15% em relação ao pesototal da composição de granulação a úmido. Em um aspecto da presentemodalidade, um ou mais agentes umectantes estão presentes na composi-ção de granulação a úmido em quantidades de 1-40%, 1-25%, ou 5-25% emrelação ao peso total da composição de granulação a úmido. Em alguns as-pectos desta modalidade, ingredientes opcionais estão presentes em quanti-dades de 0-20%, 1-20%, ou 1-10% em relação ao peso total da composiçãode granulação a úmido. De acordo com esta modalidade, um ou mais agluti-nantes, a composição moída e quaisquer ingredientes opcionais são introdu-zidos em um granulador e misturados a seco durante um período de temposuficiente, seguido de granulação com o agente umectante durante um sufi-ciente período de tempo. Uma granulação a úmido é posteriormente moídaatravés de uma peneira. A granulação a úmido é, em seguida, seca por ummétodo apropriado para remover o agente umectante, de modo a proporcio-nar uma granulação seca.

Em outra modalidade, a invenção proporciona uma composiçãode pré-formação de comprimidos contendo um componente de granulaçãoseco e um ou mais desintegrantes. Assim, esta modalidade proporciona acomposição de pré-formação de comprimidos contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes,um ou mais agentes de deslizamento, um ou mais desintegrantes, e opcio-nalmente, um ou mais ingredientes opcionais, e métodos para preparar umacomposição de pré-formação de comprimidos. Em um aspecto da presentemodalidade, o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiõnico está presente nacomposição de pré-formação de comprimidos em quantidades de 50-95%,55-90%, ou 55-85% em relação ao peso total da composição intragranular.Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais diluentes estão pre-sentes na composição de pré-formação de comprimidos em quantidades de1-30%, 1-20%, ou 5-15% em relação ao peso total da composição de pré-formação de comprimidos. Em um aspecto da presente modalidade, um oumais agentes de deslizamento estão presentes na composição de pré-- formação de comprimidos em quantidades de 0,01-10, 0,01-5%, ou 0,1-5%em relação ao peso total da composição de pré-formação de comprimidos.Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais aglutinantes estãopresentes na composição de pré-formação de comprimidos em quantidadesde 1 -30%, 1 -20%, ou 1 -15% em relação ao peso total da composição de pré-formação de comprimidos. Em um aspecto da modalidade, um ou mais de-sintegrantes estão presentes em quantidades de 1-40%, 5-25% ou 5-20%em relação ao peso total da composição de pré-formação de comprimidos.Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais ingredientes opcionaisestão presentes na composição de pré-formação de comprimidos em quan-tidades de 1-20%, 1-25%, ou 5-25% em relação ao peso total da composi-ção de pré-formação de comprimidos.De acordo com o método da presente modalidade, a composi-ção de pré-formação de comprimidos é realizada através da mistura do áci-do (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais aglutinantes, um ou maisagentes de deslizamento, e quaisquer ingredientes opcionais em um mistu-rador, durante um período de tempo suficiente, seguido de moagem da mis-tura resultante através de uma peneira com malha de tamanho suficientepara reduzir o tamanho das partículas contendo API. A composição moída édepois colocada ou descarregada em um granulador de característica dealto cisalhamento, com um ou mais desintegrantes e quaisquer ingredientesopcionais onde estes componentes são misturados secos durante um perío-do de tempo suficiente para proporcionar uma mistura uniforme. Em seguidao material misturado seco é granulado com água purificada (5-30% do pesoseco do material, ou 5-25% do peso seco do material, ou 10-22% do pesoseco do material), durante um período de tempo suficiente para proporcionaruma granulação a úmido. Em seguida, a granulação a úmido é moída atra-vés de uma malha de tamanho adequado, seguido da secagem da granula-ção a úmido moída. Finalmente, a granulação a úmido moída a seco é moídaatravés de uma peneira de tamanho de malha adequado, de modo a proporcio-nar uma granulação seca (composição de pré-formação de comprimidos).

Em outra modalidade, a invenção proporciona um método parapreparar uma composição de formação de comprimidos contendo a compo-sição de pré-formação de comprimidos e um ou mais lubrificantes. Destemodo, esta modalidade é concernente a formulações contendo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico como um API, um ou mais diluentes, um oumais aglutinantes, um ou mais agentes de deslizamento, um ou mais desin-tegrantes e um ou mais lubrificantes, e métodos para preparar tais composi-ções. A composição da presente modalidade é apropriada para formação decomprimidos por compressão. Em um aspecto da presente modalidade, oácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico está presente em uma composiçãode pré-formação de comprimidos, em quantidades de 50-95%, 55-90%, ou55-85% em relação ao peso total da composição de formação de comprimi-dos. Em um aspecto da presente modalidade, um ou mais diluentes estãopresentes na composição de formação de comprimidos em quantidades de1-30%, 1-20%, ou 5-15% em relação ao peso total da composição de forma-ção de comprimidos. Em um aspecto da presente modalidade, um ou maisaglutinantes estão presentes na composição de formação de comprimidosem quantidades de 1-30%, 1-20%, ou 1-15% em relação ao peso total dacomposição de formação de comprimidos. Em um aspecto da presente mo-dalidade, um ou mais agentes de deslizamento estão presentes na composi-ção de formação de comprimidos em quantidades de 0,01-10, 0,01-5%, ou0,1-5% em relação ao peso total da composição de formação de comprimi-dos. Em um aspecto da-presente modalidade, um ou mais desintegrantesestão presentes na composição de formação de comprimidos em quantida-des de 1 -40%, 5-25%, ou 5-20% em relação ao peso total da composição deformação de comprimidos. O lubrificante está presente em uma quantidadesuficiente para permitir a ejeção do comprimido de forma limpa da matriz,com pressão mínima sobre o comprimido. Em um aspecto da presente mo-dalidade, um ou mais lubrificantes estão presentes em quantidades de 0,01 -10%, 0,1-10%, ou 0,1-5% em relação ao peso total da composição destamodalidade. De acordo com o método desta modalidade, a composição épreparada através da introdução de um ou mais lubrificantes no misturador,por meio de difusão com os outros componentes (por exemplo, aqueles damodalidade quatro), e misturando durante um período de tempo suficientepara proporcionar uma mistura uniforme. A composição preparada de acordocom esta modalidade pode, em seguida, ser prensada na forma de compri-midos com uma prensa adequada. A composição está suficientemente pren-sada para proporcionar um comprimido que, quando revestido, proporcionaum perfil de dissolução de liberação imediata, similar a um ou mais daquelesapresentados nas figuras 1 e 2.

Em outra modalidade, a invenção é concernente à preparaçãode um comprimido revestido contendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiô-nico na forma de um API. O comprimido (isto é, aquele preparado de acordocom a modalidade quatro) é revestido com um revestimento suficiente, demaneira a produzir um perfil dé dissolução de liberação imediata de umaforma de dosagem unitária em comprimidos revestidos e/ou para conferirestabilidade suficiente a uma forma de dosagem unitária. De acordo comesta modalidade, uma suspensão de revestimento de filme é preparada comum adequado agente de revestimento e água. A suspensão de revestimentode filme pode, em seguida, ser usada para revestir os comprimidos em, porexemplo, um recipiente de revestimento perfurado, de maneira a produzir umcomprimido revestido. Em alguns aspectos desta modalidade, o revestimen-to representa entre 0,1-15%, 0,1-10%, ou 1-7% em relação ao peso total docomprimido.

Em outra modalidade, a invenção proporciona uma forma de do-sagem unitária em comprimidos do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico,produzido de acordo com os métodos da invenção, a qual produz um perfilde dissolução similar a um ou mais daqueles apresentados nas figuras 1 e 2e/ou um perfil farmacocinético bioequivalente a um ou mais daqueles apre-sentados na figura 3.

Em uma modalidade específica, os comprimidos de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico podem ser fabricados usando um método degranulação de característica de alto cisalhamento, incorporando pré-misturae pré-moagem para reduzir o tamanho de partículas grandes na substânciado fármaco. Uma vez granulado, o material foi seco, triturado e novamentemisturado. A mistura final em pó foi prensada em comprimidos em umaprensa rotativa de alta-velocidade e os comprimidos resultantes foram reves-tidos em um recipiente perfurado. Comprimidos revestidos a granel foramembalados a granel, para remessa anterior à embalagem clínica.

Em alguns aspectos das modalidades descritas acima, a formade dosagem unitária da invenção pode ser fabricada usando um processo degranulação de característica de alto cisalhamento, no qual o ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é pré-misturado e pré-triturado com um óu maisaglutinantes, tal como, Iactose anidra e um ou mais agentes de deslizamen-to, tal como, dióxido de silício coloidal. A pré-mistura pode ser processadaem um tambor misturador, seguido de trituração para reduzir o tamanho mé-dio de partícula das grandes partículas do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)pro-piônico pré-misturado, antes da granulação de característica de alto cisalha-mento. Uma vez granulada, a pré-mistura pode ser seca, moída, misturada,prensada em uma prensa rotativa de alta^velocidade e revestida em um re-cipiente perfurado.

Em um aspecto, a invenção proporciona um método de fabrica-ção de uma forma de dosagem unitária em comprimidos, contendo o ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico na forma de um ingrediente farmacêuticoativo, que compreende:

(a) introduzir a lactose, a substância do fármaco de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, dióxido de silício coloidal, e hidroxipropilmetilce-lulose no granulador de característica de alto cisalhamento;

(b) misturar (por exemplo, mistura seca) a lactose, a substânciado fármaco de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, dióxido de silíciocoloidal e a hidroxipropilmetilcelulose no granulador de característica de altocisalhamento;

(c) granular o material usando água purificada;

(d) moer a granulação a úmido através de uma peneira de malhade tamanho adequado;

(e) secar a granulação moída;

(f) moer a granulação seca através de uma peneira de malha detamanho adequado;

(g) introduzir a granulação seca juntamente com a celulose mi-crocristalina, croscarmeiose sódica e dióxido de silício coloidal em um mistu-rador, por meio de difusão, e misturar o material durante um adequado perí-odo de tempo;

(h) introduzir o estearato de magnésio no misturador, por meiode difusão e misturar durante um adequado período de tempo;

(i) comprimir os pós misturados em uma prensa rotativa de altavelocidade; e

G) revestir os comprimidos com filme.

INGREDIENTES FARMACÊUTICOS INATIVOS

As formulações e as formas de dosagem unitária da invençãopodem conter um diferente número de ingredientes. Dependendo da concen-tração da dosagem, a forma de dosagem unitária tem uma quantidade deingrediente farmacêutico ativo (API) suficiente para se obter um efeito tera-pêutico em uma população alvo. Além disso, os "ingredientes farmacêuticosinativos" precisam estar presentes para se obter uma liberação terapeutica-mente eficaz do API. Assim, a quantidade e tipo de ingredientes inativos au-xiliam a alcançar a obter uma liberação terapeuticamente eficaz do agenteterapêutico. Em um aspecto da invenção, uma forma de dosagem unitáriaem comprimidos é fornecida contendo os seguintes ingredientes inativos: umou mais desintegrantes, em uma quantidade suficiente para facilitar a quebra(desintegração) do comprimido após a administração (por exemplo, propor-cionar um perfil de dissolução de liberação imediata), um ou mais aglutinan-tes, em uma quantidade suficiente para conferir uma coesividade adequadaao comprimido e/ou proporcionar qualidades de fluxo livre adequadas, atra-vés da formulação de grânulos de tamanho/dureza desejados, um ou maisdiluentes, em uma quantidade suficiente para conferir característicás decompressão satisfatórias, um ou mais lubrificantes, em uma quantidade sufi-ciente para proporcionar uma velocidade de fluxo adequada da granulaçãoe/ou evitar a adesão do material à matriz/puncionador, reduzir o atrito dainterpartícula, e/ou facilitar a ejeção da matriz, e de ingredientes opcionais,se desejado.

A velocidade de desintegração e, muitas vezes, a velocidade dedissolução de uma formulação farmacêutica sólida compactada em um am-biente aquoso (por exemplo, o estômago do paciente) pode ser aumentadaatravés da adição de um desintegrante à formulação. Os desintegrantes in-cluem, sem que seja a isso limitado, ácido algínico, carboximetilcelulose cál-cica, carboximetilcelulose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol® Primellose®.),dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, crospovidona (por exemplo,Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de alumínio/magnésio, métil-celulose, celulose microcristalina, polacrilina potássica, celulose em pó, ami-do pré-gelatinado, alginato sódico, glicolato de amido sódico (por exemplo,Explotab®) e amido.As formulações farmacêuticas sólidas que são compactadas emuma determinada forma de dosagem, tal como, um comprimido, podem in-cluir excipientes cujas funções incluem o auxílio para aglutinar o ingredientefarmacêutico ativo e outros excipientes após a compressão. Os aglutinantespara as formulações farmacêuticas sólidas incluem, sem que seja a isso limi-tado, acácia, ácido algínico, carbômero (por exemplo, carbopol), carboxime-tilcelulose sódica, dextrina, etilcelulose, gelatina, goma guar, óleo vegetalhidrogenado, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klu-cel®), hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Methòcel®), lactose, glicoselíquida, silicato de alumínio/magnésio, maltodextrina, metilcelulose, polime-tacrilatos, povidona (por exemplo, Kollidon®, Plasdone®), amido pré-gelatinado, alginato sódico e amido. Os agentes de deslizamento podem seradicionados para melhorar a capacidade de fluxo de uma formulação sólidae não-compactada e melhorar a precisão da dosagem. Os excipientes quepodem funcionar como agentes de deslizamento incluem, sem que seja aisso limitado, dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose empó, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico.

Quando uma forma de dosagem, tal como, um comprimido, éfeita através da compactação de uma formulação em pó, a formulação ésubmetida à pressão de um puncionador e de uma matriz. Alguns excipien-tes e ingredientes farmacêuticos ativos têm uma tendência a aderir às super-fícies do puncionador e da matriz, o que pode fazer com que o produto tenhapontos de corrosão e outras irregularidades na superfície. Um lubrificante podeser adicionado à formulação, de maneira a reduzir a adesão e facilitar a Iibera-ção do produto da matriz. Os lubrificantes incluem, sem que seja a isso limita-do, estearato de magnésio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila,palmitoestearato de glicerila, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidro-genado, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, Iauril sulfato de sódio,fumarato de estearil sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco.

Exemplos de diluentes incluem, sem que seja a isso limitado,carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose, acetato decelulose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, dextratos, dextrina,dextrose, etilcelulose, frutose, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerila,óleo vegetal hidrogenado, caulim, lactitol, lactose, carbonato de magnésio,oxido de magnésio, maltodextrina, maltose, manitol, glicerídeo de cadeia mé-dia, celulose microcristalina, polidextrose, polimetilacrilatos, simeticona, alginatosódico, cloreto de sódio, sorbitol, amido, amido pré-gelatinado, amido esterilizá-vel, sacarina, esferas de açúcar, talco, tragacanto, trealose, e xilitol.

Exemplos de desintegrantes incluem, sem que seja a isso limita-do, ácido algínico, fosfato de cálcio, carboximetilcelulose cálcica, carboxime-tilcelulose sódica, celulose em pó, quitosana, cróspovidona, docusato sódi-co, goma guar, hidroxipropilcelulose, silicato de alumínio/magnésio, metilce-lulose, poidona, alginato sódico, glicolato de amido sódico, amido, e amidopré-gelatinado.

Exemplo de aglutinantes (agentes aglutinantes) incluem, semque seja a isso limitado, acácia, ácido algínico, carbômeros, carboximetilce-lulose sódica, carragenina, acetato-ftalato de celulose, ceratônia, quitosana,açúcar de confeiteiro, óleo de caroço de algodão, dextratos, dextrina, dextro-se, etilcelulose, gelatina, glicose, beenato de glicerila, goma guar, óleo vege-tal hidrogenado, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilcelu-lose, hipromelose, silicato de alumínio/magnésio, maltodextrina, maltose,metilcelulose, celulose microcristalina, poloxâmero, polidextrose, óxido depolietileno, acrilatos de polimetilar povidona, alginato sódico, amido, amidopré-gelatinado, ácido esteárico, sacarina, óleo de girassol e zeína.

Exemplos de lubrificantes incluem, sem que seja a isso limitado,estearato de cálcio, monoestearato de glicerina, beenato de glicerila, palmi-toestearato de glicerila, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidroge-nado, óleo mineral leve, Iauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio,triglicerídeos de cadeia média, óleo mineral, poloxâmero, polietileno glicol,benzoato de sódio, cloreto de sódio, Iauril sulfato de sódio, fumarato de es-tearil sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco.

Exemplos de agentes de deslizamento incluem, sem que seja aisso limitado, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose em pó, dióxido desilício coloidal, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, dióxido de silí-cio, amido e talco.

Exemplos apropriados de sais farmaceuticamente aceitáveis doAPI incluem, sem que seja a isso limitado, os sais de alumínio, cálcio, lítio,magnésio, potássio, sódio e zinco. Além disso, os sais orgânicos tambémpodem ser usados, incluindo, sem que seja a isso limitado, os sais de lisina,Ν,Ν'-dibenziletilenodiamino, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodi-amina, meglumina (N-metilglicamina), procaína e tris.

Os ingredientes opcionais nas formulações da invenção incluem,sem que seja a isso limitado, os aromas, agentes colorantes e estabilizantes.

Os agentes aromatizantes e realçadores de aroma fazem a for-ma de dosagem mais palatável para o paciente. Os agentes aromatizantescomuns e realçadores de aroma para produtos farmacêuticos que podem serincluídos na formulação da presente invenção incluem, sem que seja a issolimitado, maltol, vanilina, etilvanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico,etilmaltol e ácido tartárico.

As formulações sólidas e líquidas também podem ser tingidasusando qualquer corante farmaceuticamente aceitável para melhorar a suaaparência e/ou facilitar a identificação do produto e o nível de dosagem uni-tária para o paciente.

Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária em compri-midos tem uma dureza de cerca de 5 kp (kilopond) ou mais, cerca de 7 kp oumais, cerca de 9 kp ou mais, cerca de 11 kp ou mais, e cerca de 13 kp oumais, para prevenir a friabilidade excessiva e uma dureza de cerca de 20 kpou inferior, cerca de 19 kp ou inferior, cerca de 18 kp ou inferior, cerca de 17kp ou inferior, e cerca de 16 kp ou inferior, é desejável para prevenir a difi-culdade subseqüente na hidratação do comprimido quando exposto ao fluídogástrico. Em alguns aspectos desta modalidade, a dureza de uma forma dedosagem unitária em comprimidos é de 9 kp a 18 kp, 11 kp a 17 kp, e 13 kpa 17 kp. Quando a dureza se encontra em uma faixa aceitável, a friabilidadedo comprimido é tipicamente menor que cerca de 1,0%, preferencialmentemenor que cerca de 0,8% e, mais preferencialmente, menor que cerca de0,5%, em um teste padrão. Enquanto um versado na técnica reconhece queexistem numerosas técnicas disponíveis para determinar a dureza, para finsde comparação, deve ser utilizado o método usado para determinar a durezado comprimido de uma forma de dosagem unitária da invenção (conformedescrito no Exemplo 6). Alguns pontos que podem causar variações na du-reza do comprimido incluem o peso inconsistente do comprimido, as varia-ções do tamanho da partícula, a pouca capacidade de compressão do pó e onível insuficiente de aglütinante.

Um problema encontrado com as formas de dosagem unitáriaem comprimidos é que estes podem, muitas vezes, exibir friabilidade eleva-da. A friabilidade é um parâmetro físico de uma forma de dosagem sólidaconcernente à capacidade dos comprimidos em suportar modificações físi-cas. A friabilidade é a tendência de um comprimido para esfarelar, fragmen-tar ou quebrar. As formas de dosagem contendo uma friabilidade elevada sedissolverão ou se desintegrarão rapidamente. Uma forma de dosagem unitá-ria ótima se dissolverá ou se desintegrará rapidamente e tem um nível defriabilidade baixo. A presente invenção proporciona esta combinação daspeculiaridades desejadas em uma formulação de alta concentração de fár-maco. Especificamente, as formas de dosagem do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico da invenção têm excelentes perfis de dissolução e friabili-dades desejáveis. Os comprimidos da invenção têm uma friabilidade menorque cerca de 1%, significando que os comprimidos atendem ao padrão defriabilidade de comprimido requerida pela Farmacópia dos Estados Unidos(que exige uma friabilidade menor que 1%). Enquanto um versado na técni-ca reconhece que existem numerosas técnicas disponíveis para determinara friabilidade do comprimido, para fins de comparação, deve ser utilizado ométodo usado para determinar a friabilidade de uma forma de dosagem uni-tária da invenção (conforme descrito no Exemplo 7). Os comprimidos friáveispodem ser causados por baixo teor de umidade, aglütinante insuficiente, confi-guração do comprimido (por exemplo, bordas agudas versus chanfradas).

Em alguns aspectos, a forma de dosagem unitária em comprimi-dos da invenção tem uma friabilidade menor que cerca de 1%, menor quecerca de 0,9%, menor que cerca de 0,8%, menor que cerca de 0,7%, menorque cerca de 0,6%, menor que cerca de 0,5%, e menor que cerca de 0,4%(todos a 100 rev).

Uma desintegração fraca pode se originar dos comprimidos quesão prensados com muita força, de níveis insufucientes de desintegrantes oude uso de muito aglutinante.

Em alguns aspectos da invenção, o volume total de uma formade dosagem unitária é menor que 0,7 cm3, menor que 0,65 cm3, menor que0,60 cm3, menor que 0,55 cm3, menor que 0,50 cm3, ou menor que 0,45 cm3.

A presente invenção está ilustrada abaixo fazendo referênciaaos seguintes exemplos, que estabeleceram as modalidades particularmentepreferidas. Entretanto, deve ser notado que estas modalidades são ilustrati-vas e não devem ser consideradas como Iimitativas da invenção, de nenhu-ma maneira.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Componentes de uma formulação em comprimidos contendo oácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico.

Os componentes desta formulação em comprimidos estão apre-sentados na Tabela 1, abaixo. A composição quantitativa em ambos, prepa-ração em lotes e nos comprimidos individuais está apresentada na Tabela 2,enquanto que um método do exemplo de preparação dos comprimidos estáapresentado no Exemplo 2.

Tabela 1 Componentes dos Comprimidos de 400 mg

<table>table see original document page 46</column></row><table>Tabela 2 Composição Quantitativa de Comprimidos de 400 mg contendo o ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico

<table>table see original document page 47</column></row><table>

FORMULAÇÃO 1: PROPRIEDADES FÍSICAS DO COMPRIMIDOVariação do Peso: 0,598g (média) (1,11% RSD)Dureza: 15,2 kp (média) (3,8% RSD)Espessura: 5,30 (média) (0,54% RSD)Desintegração (min:s): 22:55, 24:15, 26:30Friabilidade: 100 rev. 0,28% 400 rev. 0,82%

FORMULAÇÃO 1: DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO REVESTIDORevestimento Real de Filme 2,2%15 min: 51,9% (8,0)30 min.: 96,1% (1,2)45 min.: 98,5% (1,5) 60 min.: 99,0% (1,4)90 min.: 99,4% (1,2)

A forma de dosagem unitária do Exemplo 1 é uma forma preferi-da de dosagem unitária da invenção. Assim, a forma de dosagem unitáriapode, por exemplo, ter aos 15 minutos, mais que 50% de liberação de API,aos 30 minutos, mais que 60% de liberação do API, aos 45 minutos, maisque ou igual a 80% de liberação do API, aos 60 minutos, mais que ou igual a80% de liberação do API, e aos 90 minutos, mais que ou igual a 80% de libe-ração do API.

Exemplo 2: Processo para preparar formulações de comprimidos contendoácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico

A forma de dosagem unitária em comprimidos do Exemplo 1 po-de ser fabricada de acordo com o protocolo que se segue.

O processo de fabricação consistiu em um processo de granula-ção de característica de alto cisalhamento, incorporando a pré-mistura e apré-moagem para reduzir o tamanho das partículas grandes na substânciado fármaco. Uma vez granulado, o material foi seco, moído e novamente mistu-rado. A mistura final em pó foi prensada em comprimidos em uma prensa rota-tiva de alta velocidade e os comprimidos resultantes foram revestidos em umrecipiente perfurado. O esquema de fabricação é fornecido abaixo:

1. Introduzir a Iactose anidra, substância do fármaco de ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e dióxido de silício coloidal em um mistu-rador tipo tambor.

2. Misturar os componentes durante um período de tempo sufici-ente (por exemplo, 5 minutos) e descarregar em um triturador (por exemplo,Comil U20 ou equivalente).

3. Moer através de uma peneira de malha de tamanho suficiente(por exemplo, 0,0457 cm (0,018") para reduzir o tamanho da partícula daspartículas grandes na substância do fármaco. Descarregar em um granula-dor de característica de alto cisalhamento (por exemplo, Fielder PMA300(Eastleigh, Hampshire, United Kingdom) ou equivalente).

4. Introduzir a hidroxipropilmetilcelulose em um granulador de ca-racterística de alto cisalhamento e misturar a seco (aproximadamente 3 minutos).

5. Granular o material usando água purificada (por exemplo,14,5% a 18,9% dos materiais de peso seco; granulado no dispositivo de a-juste 1, por aproximadamente 10 minutos).

6. Moer a granulação a úmido através de uma peneira de malhade tamanho adequado (por exemplo, Comil U20 ou equivalente; malha de0,635 cm (0,250").

7. Secar a granulação moída (por exemplo, leito fluidizado Ae-romatic T5 (Eastleigh, Hampshire, United Kingdom) ou equivalente; ca. 70SCentrada, ca. 30SC saída; seco para LOD <2,0%; ca. 20-25 minutos).

8. Moer a granulação seca através de uma peneira de malha detamanho adequado (por exemplo, Comil U20 (disponível da Quadro, Water-loo, Ontário, Canadá) ou equivalente; malha de 1,397 cm (0,055").

Nota: As Etapas 1-8 podem ser realizadas como granulações desublote para permitir o ajuste ao tamanho da batelada.

9. Introduzir a granulação seca juntamente com celulose micro-cristalina, croscarmelose sódica, e dióxido de silício coloidal em um mistura-dor, por meio de difusão (por exemplo, Bohle PM1000 ou equivalente). Mis-turar o material durante um adequado período de tempo (por exemplo, 25minutos, a 6 rpm).

10. Introduzir o estearato de magnésio no misturador, por meiode difusão. Misturar durante um adequado período de tempo (por exemplo, 5minutos, a 6 rpm).

11. Comprimir os pós misturados em uma prensa rotativa de altavelocidade para produzir comprimidos ovais modificados desgravados de-600 mg (peso total do comprimido)com MY4.

12. Preparar a suspensão de revestimento de filme por meio damistura de Opadry Pink em água purificada, em uma concentração de sóli-dos em peso de 12%.

13. Revestir os comprimidos com filme Opadry Pink em um reci-piente de revestimento perfurado (por exemplo, Lodige LHC130 Hi-CoateQpara um ganho de peso teórico de aproximadamente 3 %.

Nota: As Etapas 12-13 podem ser realizadas como revestimentosde sublote, neste caso a Etapa 14 (consolidação de sublotes) é necessária.

14. Consolidar os sublotes, quando necessário.

Exemplo 3: Dissolução

O teste de dissolução de comprimidos de 400 mg do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é realizado em 900 mL de um tampão de fosfatode potássio com pH 7,2, a uma temperatura de 37°C, usando um instrumen-to USP 2 (do tipo de pás), a uma velocidade rotatória de 75 rpm. Em interva-los de tempo adequados, uma fração é retirada e a quantidade dissolvida deácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é determinada através de análiseHPLC isocrática. O sistema HPLC consiste em uma coluna SB C18 Zorbax,250 mm χ 4,6 mm, de diâmtero interno de 5 pm, com fase móvel com tam-pão de fosfato de potássio:acetonitrila (30:70), com pH 3,0. A velocidade defluxo é ajustada para 1,0 mL/min e a detecção é feita por absorção de UV a247 nm. Veja a Publicação da Patente U.S. No. 2005/042284 para uma des-crição dos compridos da referência usados para obter os perfis de dissolu-ção mostrados na figura 1 e figura 2.

Exemplo 4: Uniformidade do Teor

A uniformidade do teor dos comprimidos de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é determinada por HPLC de fase reversa. O ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é extraído de 10 comprimidos individuais poragitação em metanol durante trinta minutos. Alíquotas de soluções resultan-tes são depois diluídas com água:acetonitrila (55:45) e filtradas através defiltros seringa de náilon de 0,45 pm, da Acrodisc. Em seguida, as soluçõessão injetadas em um sistema HPLC, usando uma coluna Waters Nova-PakC18, 150 χ 3,9 mm, 4 μιτι, mantida a uma temperatura de 30SC. O volume deinjeção é de 10 μΙ_ e a fase móvel é constituída de água:acetonitrila:ácidoacético glacial (55:40:5). A velocidade de fluxo é de 1,5 mL/min e a detecçãoé feita por meio de absorção de UV a 254 nm.

Exemplo 5: Velocidades de Desintegração

Os períodos de desintegração de uma forma de dosagem unitá-ria da invenção foram medidos usando um dispositivo de desintegração USPXXIV (Ver a página 1941, da United States Pharmacopeia XXIV, United Sta-tes Pharmacopeia Commission, Rockville, MD, USA).

Exemplo 6: Dureza do Comprimido

Um testador de dureza Key International (Cottage Grove, OR) foiusado para medir a dureza do comprimido.

Exemplo 7: Friabilidade do Comprimido

Um dispositivo testador "Vanderkamp Friabulator Tablet" (VankelIndustries, Inc., Cary, NC) foi usado para medir a friabilidade de uma formade dosagem unitária da invenção (Journal of American Pharmaceutical As-soc. vol.-XLVt No. 2 (Feb. 1956).

Exemplo 8: Velocidade de Fluxo

O índice da velocidade de fluxo foi obtido usando um Indicadorde Fluxo da J.R. Johanson (J.R. Johanson, Inc. San Luis Obispo, CA) o qualestima a velocidade do fluxo, a alimentação e densidade do receptáculo e oíndice de retorno baseado nos parâmetros do receptáculo ajustado.

Exemplo 5: Formulações

As seguintes formulações exemplificam as formulações e a for-ma de dosagem unitária, que são aquelas usadas para determinar os perfisde dissolução apresentados nas figuras 1 e 2. Um processo que pode serusado para preparar estes comprimidos é descrito no Exemplo 2.

FORMULAÇÃO 2

A Formulação 2 tem uma granulação de característica de altocisalhamento com 1,5% em peso de PVP intragranular e 0,5% em peso deAcDiSoI extragranular. A formulação tem os seguintes componentes:INTRAGRANULAR

<table>table see original document page 52</column></row><table>

EXTRAGRANULAR

<table>table see original document page 52</column></row><table>

FORMULAÇÃO 2: PROPRIEDADES DA MISTURA

Densidade da Massa Total: 0,56 g/mlDensidade de Compactação: 0,73 g/mlíndice da Velocidade de Fluxo: 0,913 kg/s

Análise de Malha

<table>table see original document page 52</column></row><table>

FORMULAÇÃO 2: PROPRIEDADES DO COMPRIMIDO

Variação do Peso: 0,600 g (média) (0,67% RSD)Dureza: 15,2 kp (média) (7,0% RSD)Espessura: 5,38 (média) (0,53% RSD)Desintegração (min:s): 23:07, 24:40, 25:19Friabilidade: 100 rev. 0,26%; 400 rev. 0,87%

FORMULAÇÃO 2: DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO REVESTIDORevestimento Real de Filme: 2,3%min: 41,0% (4,3) 30 min.: 93,8 % (1,5)45 min.: 98,3% (0,7) 60 min.: 99,2% (0,6)90 min.: 99,5% (0,6)

FORMULAÇÃO 3

A Formulação 3 tem uma granulação de característica de altocisalhamento com 1,5% em peso de PVP, e 1,5% em peso de AcDiSoI, am-bos sendo intragranulares, com 5% em peso de StaRx 1500 extragranular. AFormulação 3 tem os seguintes componentes:

INTRAGRANULAR

<table>table see original document page 53</column></row><table>

EXTRAGRANULAR

<table>table see original document page 53</column></row><table>

FORMULAÇÃO 3: PROPRIEDADES DA MISTURA

<table>table see original document page 53</column></row><table>

FORMULAÇÃO 3: PROPRIEDADES DO COMPRIMIDO

<table>table see original document page 53</column></row><table>Dureza: 14,4 kp (média) (5,2% RSD)Espessura: 5,41 (média) (0,34% RSD)Desintegração (min:s): 11:45,12:00,12:29Friabilidade: 100 rev. 0,27% 400 rev. 0,95%

FORMULAÇÃO 3: DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO REVESTIDORevestimento Real de Filme 2,4%15 min: 70,0% (3,2) 30 min: 99,5 % (0,7)45 min: 99,7% (0,5) 60 min: 99,7% (0,7)90 min: 99,9% (0,5)

FORMULAÇÃO 4

A Formulação 4 tem uma granulação de característica de altocisalhamento com 1,5% em peso de PVP aglutinante e 1,5% em peso de Ac-Di-Sol desintegrante intragranular. A Formulação 4 tem os seguintes compo-nentes:

INTRAGRANULAR

<table>table see original document page 54</column></row><table>

EXTRAGRANULAR

<table>table see original document page 54</column></row><table>

FORMULAÇÃO 4: PROPRIEDADES DA MISTURA

Densidade da Massa Total: 0,52 g/cm3

Densidade de Compactação: 0,66 g/cm3índice da Velocidade de fluxo: 2,86 kg/s

Análise de Malha<table>table see original document page 55</column></row><table>

Recipiente: 9,7%

FORMULAÇÃO 4: PROPRIEDADES DO COMPRIMIDO

Variação do Peso: 0,604 g (0,75% RSD)

Dureza: 14,4 kp (5,3% RSD)

Espessura: 5,42 mm (0,69% RSD)

Desintegração (min:s): 10:42, 11:00, 11:15

Friabilidade 100 revs. Perda 0,3509%

400 revs. Perda 1,0461%

FORMULAÇÃO 4: DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO REVESTIDO

<table>table see original document page 55</column></row><table>

FORMULAÇÃO 5

A Formulação 5 tem uma granulação de característica de altocisalhamento com 1,5% em peso de PVP aglutinante e 0% em peso desin-tegrante intragranular, e 1,5% em peso pré-gelatinado de amido extragranu-lar. Os componentes da Formulação 5 são como segue:

INTRAGRANULAR

<table>table see original document page 55</column></row><table>

EXTRAG RANULAR

<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>

FORMULAÇÃO 5: PROPRIEDADES DA MISTURA

Densidade da Massa Total: 0,56 g/cm3

Densidade de Compactação: 0,74 g/cm3índice da Velocidade de fluxo: 0,844 kg/s

Análise de Malha

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Recipiente: 16,8%

FORMULAÇÃO 5: PROPRIEDADES DO COMPRIMIDO

<table>table see original document page 56</column></row><table>

FORMULAÇÃO 5: DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO REVESTIDO

<table>table see original document page 56</column></row><table>

FORMULAÇÃO 6

A Formulação 6 tem uma granulação de característica de altocisalhamento com 6,5% em peso de HPMC, 1,5% em peso desintegranteintragranular, e 5% em peso de amido extragranular pré-gelatinado. Os com-ponentes da Formulação 6 são como segue:

INTRAGRANULAR

<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>

EXTRAGRANULAR

<table>table see original document page 57</column></row><table>

FORMULAÇÃO 6: PROPRIEDADES DA MISTURA

Densidade da Massa Total: 0,47 g/cm3

Densidade de Compactação: 0,59 g/cm3

índice da Velocidade de fluxo: 4,4 kg/s

Análise de Malha

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Recipiente: 4,9%

FORMULAÇÃO 6: PROPRIEDADES DO COMPRIMIDO

Variação do Peso: 0,601 g (0,48% RSD)

Dureza: 14,8 kp (5,0% RSD)

Espessura: 5,35 mm (0,45% RSD)

Desintegração (min:s): 11:28,11:40, 12:45

Friabilidade: 100 rev. 0,33%; 400 rev. 1,6%

FORMULAÇÃO 6: DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO REVESTIDO

<table>table see original document page 57</column></row><table>

FORMULAÇÃO 7

A Formulação 7 tem uma granulação de característica de altocisalhamento com 5% em peso de aglutinante HPMC e 0% em peso de de-sintegrante. Os componentes da Formulação 7 são como segue:INTRAGRANULAR

<table>table see original document page 58</column></row><table>

EXTRAGRANULAR

<table>table see original document page 58</column></row><table>

FORMULAÇÃO 7: PROPRIEDADES DA MISTURA

<table>table see original document page 58</column></row><table>

FORMULAÇÃO 7: PROPRIEDADES DO COMPRIMIDO

<table>table see original document page 58</column></row><table>

FORMULAÇÃO 7: DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO REVESTIDO<table>table see original document page 59</column></row><table>

FORMULAÇÃO 8

A Formulação 8 tem uma granulação de característica de altocisalhamento com 8% em peso de HPMC aglutinante e 0% em peso de de-sintegrante. Os componentes da Formulação 8 são como segue:

INTRAGRANULAR

<table>table see original document page 59</column></row><table>

EXTRAGRANULAR

<table>table see original document page 59</column></row><table>

FORMULAÇÃO 8: PROPRIEDADES DA MISTURA

Densidade da Massa Total: 0,56 g/cm3Densidade de Compactação: 0,71 g/cm3índice da Velocidade de Fluxo: 1,78 kg/s

Análise de Malha

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Recipiente: 19,4%

FORMULAÇÃO 8: PROPRIEDADES DO COMPRIMIDOVariação do Peso: 0,602 g (0,398% RSD)Dureza: 14,6 kp (4,1% RSD)Espessura: 5,33 mm (0,1 %RSD)<table>table see original document page 60</column></row><table>

FORMULAÇÃO 9: COMPRIMIDO DA REFERÊNCIA

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Comprimido Revestido

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Todas as publicações e pedidos de patente mencionados na es-pecificação constituem uma indicação para o nível dos versados na técnica,aos quais a presente invenção invenção é concernente. Todas as publica-ções e os pedidos de patente são aqui incorporados por essas referências,na mesma medida como se cada publicação individual ou pedido de patentefosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por essareferência. A simples menção às publicações e aos pedidos de patente nãoconstituem, necessariamente, a admissão de que as mesmas são anteriori-dades do presente pedido de patente.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em algum deta-lhe por meio de ilustração e de exemplo para fins de clareza de entendimen-to, será óbvio que determinadas trocas e alterações poderão ser praticadasdentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (51)

1. Forma de dosagem unitária, compreendendo de 55-90% empeso de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, de 10-45% em peso de umexcipiente, em que a dita forma de dosagem unitária apresenta 200 mg oumais de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico.

2. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 1,tendo de 200-800 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico.

3. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 1,tendo de 300-500 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifènilil)propiônico.

4. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 3,em que o peso total da dita forma de dosagem não é maior que 800 mg.

5. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 3,em que o peso total da dita forma de dosagem não é maior que 700 mg.

6. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 1,em que o dito excipiente compreende celulose microcristalina.

7. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 1,em que o dito ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico é a forma de ácidolivre do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico.

8. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 1,em que a dita forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula.

9. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 1,em que a dita forma de dosagem é um comprimido.

10. Forma de dosagem unitária, compreendendo de 380-420 mgdo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e de 200-260 mg de excipiente.

11. Forma de dosagem unitária, compreendendo de 200-600 mgdo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, o que é mais que 55% em pesodo ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico.

12. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 11, tendo de 350-450 mg do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e me-nos de 300 mg de excipiente.

13. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 12, a qual quando administrada a um sujeito em jejum, proporciona umaconcentração máxima (Cmax) de cerca de 30 a cerca de 95 DgAnL

14. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-13, a qual é adequada para administração oral.

15. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-14, a qual é um comprimido ou uma cápsula.

16. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-15, a qual é um comprimido.

17. Forma de dosagem unitária, compreendendo de 55-80% empeso do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e de cerca de 20-45% empeso de excipiente, que apresenta um peso total menor que 800 mg.

18. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-17, tendo de 380-420 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico.

19. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-17, em que o dito excipiente compreende celulose microcristalina.

20. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-19, compreendendo ainda hidroxipropil-metilcelulose.

21. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-17, compreendendo ainda lactose, dióxido de silício coloidal, hidroxipropil-metilcelulose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

22. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-21, a qual é um comprimido revestido.

23. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-21, tendo cerca de 380 mg a 420 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, cerca de 50 mg a 70 mg de lactose, cerca de 3 mg a 7mg de dióxido de silício coloidal, cerca de 30 mg a 50 mg de hidroxipropil-metilcelulose, cerca de 70 mg a 105 mg de celulose microcristalina, cerca de-1 mg a 5 mg de croscarmelose sódica, cerca de 4 mg a 8 mg de estearatode magnésio e ingredientes opcionais, se desejado.

24. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação-21, tendo cerca de 385 mg a 415 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, cerca de 55 mg a 65 mg de lactose, cerca de 3,5 mg a-6,5 mg de dióxido de silício coloidal, cerca de 32 mg a 48 mg de hidroxipro-pil-metilcelulose, cerca de 75 mg a 100 mg de celulose microcristalina, cercade 1,5 mg a 4,5 mg de croscarmelose sódica, cerca de 4,5 mg a 7,5 mg deestearato de magnésio e ingredientes opcionais, se desejado.

25. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 21, tendo cerca de 390 mg a 410 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, cerca de 56 mg a 64 mg de lactose, cerca de 4,0 mg a 6,5 mg de dióxido de silício coloidal, cerca de 34 mg a 46 mg de hidroxipro-pil-metilcelulose, cerca de 80 mg a 95 mg de celulose microcristalina, cercade 2,0 mg a 4,0 mg de croscarmelose sódica, cerca de 5,0 mg a 7,0 mg deestearato de magnésio e ingredientes opcionais, se desejado.

26. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 21, tendo cerca de 395 mg a 405 mg de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, cerca de 56 mg a 64 mg de lactose, cerca de 4,0 mg a 6,0 mg de dióxido de silício coloidal, cerca de 34 mg a 46 mg de hidroxipro-pil-metilcelulose, cerca de 82 mg a 93 mg de celulose microcristalina, cercade 2,0 mg a 4,0 mg de croscarmelose sódica, cerca de 5,0 mg a 7,0 mg deestearato de magnésio e ingredientes opcionais, se desejado.

27. Método de fabricação de uma forma de dosagem unitária emcomprimidos, tendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico como ingredi-ente farmacêutico ativo, compreendendo:(a) introduzir a lactose, a substância do fármaco de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico e dióxido de silício coloidal em um misturadortipo tambor;(b) misturar os componentes por um suficiente período de tempoe descarregar os mesmos em um moinho;(c) moer através de uma malha de suficiente tamanho, de modoa diminuir o tamanho de partícula das partículas maiores da substância defármaco e descarregar dentro de um granulador de característica de alto ci-salhamento;(d) introduzir a hidroxipropil-metilcelulose dentro do granuladorde característica de alto cisalhamento e misturar a seco;(e) granular o material usando água purificada;(f) moer a granulação a úmido através de um apropriado tama-nho de malha;(g) secar a granulação moída;(h) moer a granulação seca através de um apropriado tamanhode malha;(i) introduzir a granulação seca juntamente com a celulose mi-crocristalina, croscarmelose sódica e dióxido de silício coloidal em um mistu-rador por difusão e misturar o material durante um adequado período detempo;(j) introduzir o estearato de magnésio dentro do misturador pordifusão e misturar durante um adequado período de tempo;(k) comprimir os pós misturados em uma prensa rotativa de altavelocidade; e(I) revestir com filme os comprimidos.

28. Composição, compreendendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais diluentes e um ou mais agentes de desliza-mento como ingredientes.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, possuindode 50-95% do peso total como ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico; 1--30% do peso total como um ou mais diluentes presentes; e 0,01-5% do pesototal como um ou mais agentes de deslizamento.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 28, possuindode 60-95% do peso total como ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico; 3--25% do peso total como um ou mais diluentes presentes; e 0,1-5% do pesototal como um ou mais agentes de deslizamento.

31. Composição, de acordo com a reivindicação 28, possuindode 70-95% do peso total como ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico; 5-20% do peso total como um ou mais diluentes presentes; e 0,1-3% do pesototal como um ou mais agentes de deslizamento.

32. Composição, compreendendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um ou mais diluentes, um ou mais agentes de desliza-mento, um ou mais aglutinantes, um ou mais agentes umectantes e, opcio-nalmente, um ou mais adicionais ingredientes.

33. Composição, compreendendo de 40-95% do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, de 1-30% de um ou mais diluentes, de 0,01-10%de um ou mais agentes de deslizamento, de 1-30% de um ou mais agluti-nantes, de 1-40% de um ou mais agentes umectantes e de 0-20% de um oumais ingredientes opcionais.

34. Composição, compreendendo de 45-95% do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, de 1 -20% de um ou mais diluentes, de 0,01 -5% deum ou mais agentes de deslizamento, de 1-20% de um ou mais aglutinantes,de 1-25% de um ou mais agentes umectantes e de 1-20% de um ou maisingredientes opcionais.

35. Composição, compreendendo de 50-90% do ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, de 5-15% de um ou mais diluentes, de 0,1-5% deum ou mais agentes de deslizamento, de 1-15% de um ou mais aglutinantes,de 5-25% de um ou mais agentes umectantes e de 1-10% de um ou maisingredientes opcionais.

36. Composição, compreendendo um componente de granula-ção seca e um ou mais agentes de desintegração, em que o componente degranulação seca consiste no ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, um oumais diluentes, um ou mais aglutinantes e um ou mais agentes de desliza-mento.

37. Composição, de acordo com a reivindicação 36, em que umou mais agentes de desintegração representam de 1 -40% do peso total dacomposição.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 36, em que oum ou mais agentes de desintegração representam de 5-25% do peso totalda composição.

39. Composição, de acordo com a reivindicação 36, em que umou mais agentes de desintegração representam de 5-20% do peso total dacomposição.

40. Método de utilização da forma de dosagem unitária comodefinida na reivindicação 1, compreendendo identificar um indivíduo em ne-cessidade de tratamento e administrar ao dito indivíduo uma quantidade te-rapeuticamente eficaz da forma de dosagem unitária como definida na rei-vindicação 1.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, em que o ditoindivíduo em necessidade de tratamento apresenta um distúrbio neurodege-nerativo.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41, em que o ditodistúrbio neurodegenerativo é selecionado dentre a doença de Alzheimer,demência, redução cognitiva branda, doença de Parkinson, doença de Hun-tington e sintomas das mesmas.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, em que a ditadoença de Alzheimer é selecionada de doença de Alzheimer pró-dromal,doença de Alzheimer branda, doença de Alzheimer branda a moderada, do-ença de Alzheimer moderada, doença de Alzheimer moderada a grave edoença de Alzheimer grave.

44. Método, de acordo com a reivindicação 42, em que a ditadoença de Alzheimer é uma doença de Alzheimer branda.

45. Método, de acordo com a reivindicação 41, em que a ditaforma de dosagem unitária é administrada duas vezes ao dia.

46. Método, de acordo com a reivindicação 41, em que a ditaforma de dosagem unitária compreende cerca de 320 a 480 mg do ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico ou o equivalente molar de um sal farma-ceutícamente aceitável do mesmo e o dito indivíduo recebe duas formas dedosagem unitária duas vezes ao dia.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, em que o ditoindivíduo apresenta doença de Alzheimer ou necessita de profilaxia contra odesenvolvimento de sintomas da doença de Alzheimer.

48. Método, de acordo com a reivindicação 40, em que o ditoindivíduo em necessidade de tratamento é portador de câncer.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48, em que o ditocâncer é selecionado dos tipos de câncer do cérebro, pulmão, fígado, baço,rins, nodo linfático, intestino delgado, pâncreas, célula do sangue, cólon, es-tômago, mama, endometrial, próstata, testículo, ovário, pele, cabeça e pes-coço, esôfago e medula óssea.

50. Método, de acordo com a reivindicação 48, em que o ditocâncer é câncer de próstata.

51. Método de fabricação de uma forma de dosagem unitária emcomprimidos, tendo o ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico como ingredi-ente farmacêutico ativo, o dito método compreendendo:(a) introduzir a lactose, a substância do fármaco de ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, dióxido de silício coloidal e hidroxipropil-metilcelulose em um granulador de característica de alto cisalhamento;(b) misturar a seco a lactose, a substância do fármaco de ácido(R)-2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico, o dióxido de silício coloidal e a hidroxi-propil-metilcelulose no granulador de característica de alto cisalhamento;(c) granular o material usando água purificada;(d) moer a granulação a úmido através de um apropriado tama-nho de malha;(e) secar a granulação moída;(f) moer a granulação seca através de um apropriado tamanhode malha;(g) introduzir a granulação seca juntamente com a celulose mi-crocristalina, croscarmelose sódica e dióxido de silício coloidal em um mistu-rador por difusão e misturar o material durante um adequado período detempo;(h) introduzir o estearato de magnésio dentro do misturador pordifusão e misturar durante um adequado período de tempo;(i) comprimir os pós misturados em uma prensa rotativa de altavelocidade; e(j) revestir com filme os comprimidos.