FI56383C - Foerfarande foer framstaellning av nya pao hjaertverksamheten verkande 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dialkoxi-pyrazolo(5,1-a)isokinolin-derivat - Google Patents

Description

|V>ä^1 fol mvKUULUTUSJULKAISU .....

jSTa l J (11) utlAggningsskript 5o3o3 C (45) Patentti ayönnc-tty 10 01 1930 Patent neddelat V ' V (51) Kv.ik.*/int.a.* C 07 D 471/O4*· SUOMI — FINLAND (21) p*wnttlh*kemuI — P*t«n«m»eknlng 772711 (22) Htkcmitptlvi — Anseknlngtdtg 1^.09· 77 ^ ^ (23) AlkuplM — Glltlghcttdtg 27.06.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offsntll| lU. 09.77

Patentti· ja r.klrtsrlh.llltu. NihtMMpoK» |. ku«L|ulk*un pvm—

Patent· och reglsteratyrelsen AmöIuui utiagd och uti^kriftsn publicsrad 28.09.79 (32)(33)(31) Pyydetty ttuoiksui -Begird prloritst 30.06.72

Unkari-Ungem(HU) CI-1248 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära RT., Τβ u. 1-5» " Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Kiiman Takäcs, Budapest, Laszlo Szekeres, Szeged, Kiiman Harsinyi,

Budapest, Gyula Papp, Szeged, Andris Neszmelyi, Budapest,

Eva Benedek, Gyor, Unkari-Ungern(HU) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien, sydämen toimintaan vaikuttavien 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dialkoksi-pyratsolo/5,l-a7isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, pä hjärtverksamheten verkande 2-amino-5,6-dihydro-8,9~dialkoxi-pyrazolo/5,l-a7isokinolin-derivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 205^/73 (patentti 55199) -Avdelad fr&n ansökan 205^/73 (patent 55199) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, sydämen toimintaan vaikuttavien 2-amino~5,6-dihydro-8,9-dialkoksi-pyratsolo^ jl-a/isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joille, on yleinen kaava XCl IUL.

jossa A on l-U hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, ja D on vetyatomi, l-U hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu 1-h hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, tai bentsyyli-, bentsoyyli-, fenasetyy- 2 56363 li- tai tolueenisulfonyyliryhmä, sekä niiden happoaddit i o suoloj en valmistamiseksi .

On havaittu, että yleisen kaavan (i) mukaiset yhdisteet pienentävät sepelvaltimon läpivirtausvastusta, edistävät läpivirtausta, vähentävät sydänlihaksen hapenkäyttöä, parantavat osamäärää Og-tarjonta/02-tarve, joka ilmoittaa sydämen hapetuskyvyn ja vaikuttavat edullisessa mielessä sydäntyön vaikeusasteeseen.

Keksinnön mukaisesti kaavan (i) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D on vetyatomi, mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkano-yyliryhmä, tai bentsoyyli- tai fenasetyyliryhmä, syklisoidaan 3,5-disubstituoitu- - 1.2.4- oksatsoli-johdannainen* jonka kaava on :xx? - ' CHT1

NN

0 R

jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja R on mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyli-ryhmä, kuumentamalla joko sulatteena tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten ksyleenissä tai tetraliinissä palautustislaten, tai lievästi alkalisessa alkoholialkalimetallihydroksidiliuoksessa palautustislaten, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa D on mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, bentsoyyli-ryhmä tai fenasetyyliryhmä, sellaiseksi kaavan (l) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa D on vetyatomi, tai b) kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D merkitsee samaa kuin lajmääritelmässä, syklisoidaan kaavan (II) mukainen 3,5~disubstituoitu- 1.2.4- oksatsoli-johdannainen,,jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, vahvasti emäksessä alkoholialkalimetallihydroksidiliuoksessa palautustislaten, ja haluttaessa saatetaan näin muodostunut, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa D on vetyatomi, reagoimaan vastaavan aldehydin kanssa, ja haluttaessa pelkistetään näin muodostunut kaavan (i) mukainen yhdiste, jota mahdollisesti ei ensin eristetä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa D on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai bentsyyliryhmä, tai asyloidaan kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa D on mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, fenasetyyliryhmä tai tolueenisulfonyyliryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (i) mukainen yhdiste happoadditio- 56383 suolaksi, tai happoadd.itiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi,

Farmakologiset tutkimukset suoritettiin nukutetuilla koirilla (Nembutaa— li 25 mg/kg i.v.) seuraovilla menetelmillä $ 1. Vaikutus valtimopaineeseen

Valtimoiden keskimääräinen paine mitattiin koirien päävaltimossa valtimon-sisäisesti mittalaitteella, johon sisältyi sähkömanometri, ja mitatut arvot rekisteröitiin jatkuvasti Multiscriptorilla. Tulokset on esitetty taulukossa I.

2. Sepelvaltimoa laajentava vaikutus

Sepelvaltimon läpivirtaus mitattiin termodiluutiormenetelmällä, joka perustuu jatkuvaan kylmän nesteen infuusioon Sinus Coronarius*iin (Szekeres L.,

Papp J. Gy., Fisher, E.: Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 33, 115, 1969), ja rekisteröitiin mikrografille jatkuvasti samaten Sinus Coronarius*iin viedyn termoelementin avulla, tulokset ilmoitettiin yksikköinä ml/min/100 g. Sepelvaltimo-vastus ilmoitettiin itse valittuina yksikköinä valtimoiden keskipaineen (mm Hg) ja sepelvaltimoläpivirtauksen (mitattuna Sinus Coronarius*issa ml/min/100 g) osamääränä. Tulokset on esitetty taulukossa TI, 3. Vaikutus sydämen hapenottokykyyn

Mainittujen koirakokeiden aikana rekisteröitiin samanaikaisesti sepelvaltimoläpivirtauksen kanssa myös jatkuvasti happipitoisuus verinäytteestä, joka imettiin Sinus Coronarius*ista peristalttisella pumpulla tasaisella nopeudella happimittarin mittakyyetin lävitse ja johdettiin takaisin olkavarren laskimoon. Tällöin mitattiin myös valtimoyeren happipitoisuus, ja manometrillä määritettiin myös veren hemoglobiinisisältö. Näiden tietojen perusteella laskettiin vasemman sydänkammion hapenkulutus (ml/100 g/min). Sydänlihaksen happi-aineenvaihdunnan ja riittävän hapenottokyvyn luonnehtimiseksi laskettiin myös osamäärä 0,,-tarjonta/O^-tarve. (Lisää yksityiskohtia on julkaisussa Szekeres, L., Papp, J. Gy., Fischer, E.; European J. Pharmacol 2, 1 (1967)). Tulokset on esitetty taulukossa III.

h. Vaikutus vasemman sydänkammion suorittaman työn tehoasteeseen

Menetelmällä, jonka Szeres, L., Papp, J. Gy, , Fischer, E. (Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 33, 115, 1969) ovat esittäneet, ns. "kylmällä nesteinfuusio-menetelmällä", rekisteröitiin minuuttivolyymi ja valtimon keskimääräinen paine, joista laskettiin vasemman sydänkammion työ,samoin laskettiin, kuten jo kuvattiin, vasemman sydänkammion O^-kulutus, ja siten määritettiin seuraavan osamäärän perusteella; vasemman sydänkammion suorittama työ (mg/min): vasemman sydänkammion Og-kulutus ml/min/100 g myös yhdisteen vaikutusaste vasemman sydänkammion suorittamaan työhön. Tulokset on esitetty taulukossa IV.

5. Myrkyllisyys

Akuutti myrkyllisyys tutkittiin rotilla, joiden kehonpaino oli 150-200 g. Annos (0,2 ml/100 g) ruiskutettiin häntälaskimoon korkeintaan 5 sekunnin aikana.

*· 56383 LD^Q-arvo ja sietoraja määritettiin Litchfield1in ja Wilcoxon'in menetelmällä 2k tunnin aikana kuolleiden eläinten luvun perusteella (J. Pharmacol, exp. Ther.

96, 19*»9).

Farmakologisten kokeiden tulokset

Seuraavassa esitetään joidenkin keksinnön menetelmällä valmistettujen yhdisteiden farmakologisten kokeiden tuloksia: a) 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksippyratsolo/5 ,l-a7isokinoliini ^°e Valtimopaine __

Annos Koe-eläinten Perusarvo Muuttunut arvo Erotus mg/kg lukumäärä mm Hg mm Hg % i.v.

1 1 ·| I I — I ......... «I . . I M·, . —< I J I O lii ........ 1 «- 1 5 127 IOU -18 2 5 12U 92 "26 1+ 6 105 97 -36

Koe 2.

Annos Koe- Sepelvaltimovirtaus_ Sepelvalt imovas tus mg/kg eläinten Perus- Muuttunut Erotus Perus- Muuttunut Erotus i.v. lukumäärä * * arvo arvo % survo arvo % 1 5 2k 87 +1+ 1,86 1,1*6 -22 2 5 82 100 +22 1,90 1,31 -31 U 6 81+ 108 +29 1,33 0,71 -1*7

Koe 3.

Annos Koe- Vasemman sydänkammion 0g- Og-tarjonta/Og-tarve mg/kg eläinten kulutus ml/min./100 g_____________ i.v. lukumäärä perus~ Muuttunut Erotus Perus- Muuttunut Erotus arvo arvo % arvo arvo % 1 5 9,8 8,0 -18 1,1*8 1,68 +ll+ 2 5 9,1* 7,5 -20 1,51 1,93 +28 1* 6 8,7 8,7 - 1,77 2,12 +20

Koe 1*.

Annos Koe- Vaikutusaste vasemman eteisen työhön mg/kg eläinten^ Perusarvo Muuttunut arvo Erotus % i.v. lukumäärä 1 5 0,35 0,1*9 +1+0 2 5 0,36 0,1*6 +28 1* 6 0,27 0,33 +22 S6383

Koe 5.

Yhdisteen myrkyllisyys (LD^q) oli 70/3^-11+8 mg/kg (95 % toleranssirajat. Yhdiste parantaa annoksella 1-1+ mg/kg supistuskykyä 29 %, alentaa annok-sella 3 mg/kg keuhkoverisuonien alueella vastusta 20 %, alentaa annoksella 3 mg/kg keuhkoverisuonien alueella vastusta 20 %. Häkissä olevalla kissalla säh-köinen eteisen värinäkynnys kohoaa in situ annoksella 2 mg/kg 72 %.

h) 2-bentsyyliamino-5, 6-dihydro-8 , 9-^imet oks i-^-pyr at solo/ 5 ,1-a/isokinoliini. Tuote pienentää valtimopainetta annoksella 2-1+ mg/kg i.v., noin 10-15 %t parantaa läpivirtausta keuhkoissa, korottaa sydämen tehokkuutta.

c) n-asetyylia®ino-5 , 6-dihydrq-8,9"dimetoksi-pyratsolo/5 ,1-a/isokinoliini. Yhdiste alentaa annoksella 2-1+ mg/kg i.v. valtimopainetta noin 15 %, alentaa annoksella 1+ mg/kg vastusta keuhkoverisuonien alueella 15-20 %, ja korottaa sydämen tehokkuutta, d) 2-r^tyyliazuinο·^5,6-dihydro-8,9^imetoksi-pyratsolo/5,1-^isokinoliini. Yhdiste alentaa annoksella 2-1+ mg/kg i,v. valtimopainetta 10-15

Verenkierto keuhkoissa paranee 15-20 %. Sydäntoiminnan yaikutusaste paranee.

e) 2-bentsoyyli-5,6-dihydro-8 ,9-dimetoksi-pyratsolo/5,l~a/isokinoliini. Yhdiste alentaa annoksella 2-1+ mg/kg i.v. valtimopainetta noin 15 %, parantaa verenkiertoa keuhkoissa 15^20 % ja tehostaa sydämen toimintaa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat edullisempia kuin vastaavat tunnetut yhdisteet. Seuraavassa taulukossa on verrattu keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä korontiiniin, joka on hyvin tunnettu, tehokas kaupallinen tuote; LD Keuhkojen verenkiertoa Sydämen hapen kulutus , 5 parantava vaikutus « (hiiri) suhteellinen terapeut- suhteellinen terapeuttinen vaikutus tinen vaikutus indeksi indeksi 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-pyratsolo/5,1 -^- isokinoliini 80 mg/kg 1,3 29,6 0,23 7»6 korontiini 11 mg/kg 1,0 3,9 1,00 l+,6 6 66383

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää farmasiassa farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta ja myrkyttömiä, inerttejä, farmaseuttisissa valmisteissa tavallisesti käytettäviä orgaanisia tai epäorgaanisia kantaja-aineita. Valmisteet muodostetaan kiinteiksi lääkemuodoiksi (esim. tableteiksi, kalvopäällystetyiksi tableteiksi, rakeiksi, enteroliukoisiksi rakeiksi, pillereiksi, kapseleiksi) tai nestemäisiksi lääkemuodoiksi, esim. suspensioiksi, liuoksiksi tai emulsioiksi. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen talkkia, tärkkelys, gelatiini, vesi, polyetyleeniglykolit jne. Valmisteet voivat sisältää lisäksi muita apuaineita, kuten kostutusaineita, emulgointi- tai suspendointiaineita, puskureita tai suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi sekä hajoamista edistäviä aineita ja/tai muita farmaseuttisesti aktiivisia aineita.

Esimerkki 1 200 mg:aan 3 —(6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyli)-me-tyyli-5-bentsyyli-l, 2 ,4-oksidiatsolia lisätään 5 ml ksyleeniä , ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Seos saa jäähtyä, ja siihen lisätään sitten 10 ml bensiiniä. Saadaan 170 mg 2-fenyyliasetyyliamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,l-§^-isokinoliinia, sp. 225-227°C (butanolista).

Analyysi: ^21^21^3^3 laskettu % saatu % C 69,40 69,50 H 5,82 5,80 N 11,56 11,45.

Esimerkki 2 50 ml alkoholia ja 10 ml 10 %:ista natriumhydroksidiliuosta lisätään 1,75 g:aan 3-(6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyli)-metyyli-5-fenyyli-l,2,4-oksadiatsolia, ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Alkoholi haihdutetaan pois tyhjössä, ja jäännökseen lisätään vettä. Saadaan 1,2 g 2-bentsoyyliamino- 5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,l-^)-isokinoliinia, sp. 185°C (alkoholista).

Analyysi: ^20^19^3^3 laskettu % saatu % C 68,75 68,52 H 5,48 5,65 N 12,03 11,83.

7 56303

Esimerkki 3 1 g:aan 3-(6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyli)-me-tyyli-5-fenyyli-l,2,4-oksadiatsolia lisätään 10 ml ksyleeniä, ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Seoksen jäähdyttyä saadaan 0,9 g kiteistä 2-bentsoyyliamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo/S ,l-$.)isokinoliinia, joka on identtinen esimerkissä 2 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 4 25 ml alkoholia ja 7 ml 40 %:ista natriumhydroksidiliuosta lisätään 1 g:aan 3-(6 ,7-dimetoksi-3 ,4-dihydro-l-isokinolyyli)-me-tyyli-5-fenyyli-l,2,4-oksadiatsolia, ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Sitten alkoholi haihdutetaan tyhjössä, ja jäännökseen lisätään vettä. Saadaan 0,6 g kiteistä 2-ami-no-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,1-^isokinoliinia, sp. 216-217°C (alkoholista).

Analyysi: C^gH^gN^Og laskettu % saatu % C 63,65 63 ,1+5 H 6,16 6,40 N 17,13 16,95 NMR-spektrissä on 1-aseman protoni 5,85 ppmissä.

Esimerkki 5 0,6 g bentsaldehydiä ja 10 ml absoluuttista alkoholia lisätään 1,2 g:aan 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,1-4^-isokinoliinia, ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä siitä saadaan 1,1 g kiteistä 2-bentsyli-deeniamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo/^,1-a^isokinolii-nia, sp. 163°C.

Analyysi: C20HigN3^2 laskettu % saatu % C 72,05 71,88 H 5,75 6,01 N 12,61 12,50 0,9 g yllä saatua tuotetta liuotetaan 100 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisätään 0,2 g natriumboorihydridiä. Liuos saa seistä tunnin ajan, sitten liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännökseen lisätään vettä. Saadaan 0,8 g 2-bentsyyliamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,1-a^is'okinoliinia, sp. 156°C (alkoholista).

Analyysi: C20H21N3°2 laskettu % saatu % C 71,62 71,86 H 6,31 6,08 N 12,53 12,64.

* 8 56383 5,7 g tätä tuotetta liuotetaan 80 ml:aan asetonia, ja liuos tehdään happameksi HCl/abs. etanoli-liuoksella. Saadaan 5,5 g kiteistä 2-bentsyyliamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo£5,1-^iso-kinoliini-hydrokloridia, sp. 206-208°C.

Analyysi: ^20^01^0201 laskettu % saatu % C 6i*,59 64,70 H 5,96 6,12 N 11,31 11,52

Cl 9,53 9,38 NMR-spektrissä on 1-aseman protoni 5,73 ppm:ssä.

Esimerkki 6 5,0 ml asetanhydridiä lisätään 1 g:aan 2-amino-5,6-dihydro- 8,9-dimetoksipyratsolo^5 ,l-^?isokinoliinia, ja reaktioseosta kuumennetaan 10 minuuttia vesihauteella, minkä jälkeen seos saa seistä tunnin ajan. Seos kaadetaan jäille, saadaan 0,8 g kiteistä 2-ase-tyyliamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,1-^isokinoliinia, sp. 223°C (75 %:isesta alkoholista).

Analyysi: C^H^N^Og laskettu % saatu % C 62,70 62,56 H 5 ,96 5 ,78 N 14,63 14,60.

Esimerkki 7 20 ml kloroformia ja 1,4 g kaliumkarbonaattia lisätään 2,45 g:aan 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,1-^7-isokinoliinia, ja seokseen tiputetaan samalla sekoittaen 1,15 g klooriasetyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, sitten siihen lisätään 20 ml vettä. Kloroformifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2 g 2-klooriasetyyliamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo-^S , 1-^7 isokinoliinia, sp. 152-154°C (alkoholista).

Analyysi: C-j^H^gN^OgCl laskettu % saatu % C 55,99 56,10 H 5,01 4,93 N 13,06 12,80

Cl 11,02 10,82.

9 56383

Esimerkki 8 1 g 2-amino-5, 6-dihydro-8, 9-dimetoksipyratsolo^5,1-3/isokino-liinia saatetaan reagoimaan 0,7 g:n kanssa bentsoyylikloridia esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1 g 2-bentsoyyli-amino-5,6-dihydra-8,9-dimetoksipyratsolo^5, l-^isokinoliinia, sp. 185°C (alkoholista).

Analyysi: C2QHi9N3°3 laskettu % saatu % C 68,75 68,52 H 5,48 5,65 N 12,03 11,83

Esimerkki 9 0,5 g:aan asetyyliamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo-^5,l-47isokinoliinia lisätään 10 ml 2-n kloorivetyhappoa, minkä jälkeen liuosta keitetään 1/2 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuoksen jäähdyttyä siitä saadaan kiteisenä 0,5 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo^5,1-a^isokinoliini-hydroklorididihydraattia, sp. 128-130°C.

Analyysi: C^^qNjO^CI laskettu % saatu % C 49,13 49,30 H 6,34 6,11 N 13,22 12,98

Cl 11,16 11,27.

Esimerkki 10 10 ml ksyleeniä lisätään 1 g:aan 3-(6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-l-isokinolyyli)-metyyli-5-propyyli-l,2,4-oksadiatsolia, ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kiteytetään uudelleen alkoholin vesi-liuoksesta. Saadaan 0,7 g 2-butyryyliamino-5,6-dihydro-8,9-dime-toksipyratsolo£5 , l-^isokinoliinihemihydraatt ia, sp. 125-127°C.

Analyysi: 3 · laskettu % saatu % C 62,94 62,80 H 6,84 6 ,71 N12,9 6 12,75 .

10 56383

Esimerkki 11 1Q ml pyridiiniä ja 1,9 g p-tolueenisulfonihappokloridia lisätään 2,45 g:aan 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoksipyratsolo-£$,l-^?isokinoliinia, ja reaktioseosta keitetään 5 minuuttia palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadetaan veteen. Saadaan 3,3 g 2-(4-tolueenisulfonyyliamino)-5,6-dihydro-8,9-dimetok-sipyratsolo^J ,l-4^isokinoliinia, sp. 259-261°C (dioksaanista).

Analyysi: C20H21N3°4S laskettu % saatu % C 60,18 59,94 H 5,29 5,45 N 10,52 10,36.

Claims (3)

11 56383 Patenttivaatimus; Menetelmä uusien, sydämen toimintaan vaikuttavien 2-amino-5,6-dihydro- 8,9-dialkoksi-pyratsolo/5,l-a7isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava XXI [|---NHD jossa A on 1-b hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, ja D on vetyatomi, 1-U hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu 1-h hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä tai bentsyyli-, bentsoyyli-, fenasetyy-li- tai tolueenisulfonyyliryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D on vetyatomi, mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu, 1-U hiiliatomia sisältävä alkano-yyliryhmä, tai bentsoyyli- tai fenasetyyliryhmä, syklisoidaan 3,5-disubstituoitu-l,2,U-oksatsoli-johdannaiien, jonka kaava on ’TjO <«> ΪηίΠ Nn Λ

0 R jossa A merkitsee samaa, kuin edellä, ja R on mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyli-ryhmä, kuumentamalla joko sulatteena tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten ksyleenissä tai tetraliinissä palautustislaten, tai lievästi alkalisessa alkoholialkalimetallihydroksidiliuoksessa palautustislaten, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu, kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa D on mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu, 1-U hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, bentsoyyli-ryhmä tai fenasetyyliryhmä, sellaiseksi kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa D on vetyatomi, tai b) kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D merkitsee samaa kuin lajimääritelmässä, syklisoidaan kaavan (il) mukainen 3,5-d.isubstituoitu- 56383 tu-l^.U-oksatsoli-'-johdannaista, jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, vahvasti emäksessä alkoholialkalimetallihydroksidiliuoksessa palautustislaten, ja haluttaessa saatetaan näin muodostunut, kaavan (l) mukainen yhdiste, jossa D on vetyatomi, reagoimaan vastaavan aldehydin kanssa, ja haluttaessa pelkistetään näin muodostunut kaavan (l) mukainen yhdiste, jota mahdollisesti ei ensin eristetä, kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa D on l·*-1* hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä, tai bentsyyliryhmä, tai asyloidaan kaavan (l) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa D on mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitu. 1-U hiiliatomia sisältävä alkannyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, fenasetyylirvhmä tai tolueenisulfonvyli-rvhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (l) mukainen yhdiste happoadditio-suolaksi, tai happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi- 56383 Patentkrav; Förfarande för framstalining av nya, pä hjärtyerksamheten yerkande 2-amino-5>6'-dihydro'-8,9-dialkoxi^pyra2olo/l,5’-a/isokinolin^deriyat med den allmänna formeln :xxi I I --NHD väri A är en alkoxigrupp med 1-U kolatomer, och D är en väteatom, en alkyl-grupp med 1-U kolatomer, en möjligen med halogenatomer substituerad alkanoyl-grupp med 1-U kolatomer, eller en bensyl-, bentsoyl-, fenacetyl- eller toluen-sulfonylgrupp, jäote syraadditionsalter därav, kännetecknat därav, att a) för framställning av föreningar med formeln (I), väri D är en väte-atam, en möjligen med halogenatomer substituerad alkanoylgrupp med 1-U kolatomer, eller en bensoyl- eller fenacetylgrupp, cykliseras ett 3,5~disubsti-tuerad-1,2,U—oxazol-derivat med formeln A I I I (id Tj-N P I!

0. R νειτΐ A betecknar detsamma som tidigaxe och R är en möjligen med halogenatomen substituerad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en fenylgrupp eller en bentsylgrupp, genom upphettning antingen säsom smälta eller i ett lämpligt organiskt lösnings-medel, säsom xylen eller tetralin under äterflödesdestillering, eller i en svagt alkalisk alkoholalkalimetallhydroxidlösning under äterflödesdestillering, och, om sä önskas, hydrolyseras en erhällen förening med formeln (I), där D är en möjligen med halogenatomer substituerad alkanoylgrupp med 1-U kolatomer, en bensoylgrupp eller en fenacetylgrupp, tili en sädan förening med formeln (l), där D är en väteatom, eller