FI115631B

FI115631B - Uudet kinuklidiinijohdannaiset ja niiden lääkekoostumus

Info

Publication number: FI115631B
Application number: FI972775A
Authority: FI
Inventors: Yasuo Isomura; Makoto Takeuchi; Ryo Naito; Masahiko Hayakawa; Yoshinori Okamoto; Yasuhiro Yonetoku; Ken Ikeda
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1997-06-27
Publication date: 2005-06-15
Also published as: TW305842B; NO2017055I1; NO2005016I1; FR04C0032I2; RU2143432C1; DE122004000048I1; AU4355396A; NO318026B1; KR100386487B1; WO1996020194A1; DK0801067T3; DE122004000048I2; MX9704880A; JPH09508401A; PL182344B1; NO973027L; KR987000303A; NO973027D0; EP0801067A1; NO2017055I2

Description

115631

Uudet kinuklidiinijohdannaiset ja niiden lääkekoostumus - Nya kinuklidinderivat och deras medicinsammansättning

Keksintö koskee lääkkeitä, erityisesti kinuklidiinijohdannaisia tai niiden suoloja tai 5 kvaternäärisiä ammoniumsuoloja olevia yhdisteitä, joilla on muskariinireseptorianta-gonistisia aktiivisuuksia, ja myös sellaisia yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.

Keksintö koskee myös yllä mainittujen yhdisteiden käyttöä muskariini-M3-reseptori-10 antagonisti-lääkkeen valmistamiseksi.

Lisäksi keksintö koskee yllä mainittujen yhdisteiden optisia isomeerejä tai optisten isomeerien seoksia.

15 Vielä tämän lisäksi keksintö koskee farmaseuttista seosta.

Muskariinireseptorilla on tehty tutkimuksia, ja on tunnettua, että yhdisteet, joilla on muskariinireseptoriantagonistisiä aktiivisuuksia, aiheuttavat keuhkoputken laajentumaa, ruoansulatuskanavan motiliteetin vähenemistä, hapon erittymisen vähenemis-20 tä, suun kuivuutta, mustuaisen voimakasta laajenemista, virtsarakon supistuksen | vähenemistä, vähentynyttä hikoilua, sydämentykytystä tai vastaavia. On tunnettua, että muskariinireseptori sisältää ainakin kolmea alatyyppiä. Mrreseptoria esiintyy j · pääasiassa aivoissa tai vastaavissa, M2-reseptoria sydämessä tai vastaavissa, ja M3- ·’,'·· reseptoria sileissä lihaksissa tai rauhaskudoksissa, f 25 v : On tunnettu joukko sellaisia yhdisteitä, joilla on muskariinireseptoriantagonistisia

aktiivisuuksia, ja esimerkiksi atropiini on eräs tyypillinen esimerkki ("The MERCK

• * ·,; · INDEX, 11. painos", s. 138). Atropiini antagonisoi kuitenkin Mi-, M2-ja M3-resepto- : reita epäselektiivisesti, niin että sen käyttö erityisen sairauden hoitoon on vaikeaa.

; : 30 Viime vuosina on muskariinireseptorin alatyyppejä koskevien tutkimusten edistyksen : ‘ : mukaan tutkittu yhdisteitä, joilla on Mr, M2- tai M3-reseptorin vastaisia selektiivisiä

* * I

.. | , antagonistisia aktiivisuuksia (tutkimaton julkaistu GB-patenttihakemus 2,249,093, *. ’; tutkimaton JP-hakemusjulkaisu (kokai) 1-131145, ja tutkimaton JP-hakemusjulkaisu • * · (kokai) 3-133980). On tarvetta yhdisteelle, jolla on näiden kolmen alatyypin joukos- 2 115631 sa selektiivistä antagonistista aktiivisuutta muskariini-M3-reseptoria vastaan ja joka on vapaa M2-reseptorista tuloksena seuraavista sydänsivuvaikutuksista. Tutkimattomassa JP-hakemusjulkaisussa (kokai) 62-252764 kuvataan seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste.

5 o /CO-L-Z

x*·

Rj X

(jossa L on NH tai O; 10 X ja Y ovat kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomi tai Ci.6-alkyyliryhmä tai ne voivat olla liittyneet yhteen muodostaen sidoksen;

Ri ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomi, Ci-6-alkyyliryhmä; 15 R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, halogeeniatomi, CF3, Ci^-alkyyliryh-mä, fenyyliryhmä, aminoryhmä, joka voi mahdollisesti olla N-substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, joita ovat fenyyli, Ci-6-alkyyliryhmät, tai ne voivat mahdollisesti olla N-disubstituoituja C6-8-polyetyleenillä;

20 N

// N

: : Z on -p (ch2' q tai vastaava; . ' * p on 1 tai 2; ja q on 1 - 3.

> * • ' * · 25 Edellä olevassa patenttikirjallisuudessa kuvattu yhdiste kuvataan 5-HT-antagonis- : tina, eikä mainita muskariinireseptoriantagonistisesta aktiivisuudesta. Edellä oleva yhdiste on farmakologisilta vaikutuksiltaan selvästi erilainen kuin keksinnön mukai- · nen yhdiste.

· * v 30 Keksinnön keksijät ovat suorittaneet perusteellisia tutkimuksia yhdisteillä, joilla on : ’ ”: edellä kuvattuja muskariini-M3-reseptoriantagonistisia aktiivisuuksia. Tuloksena ;·'*( loimme uusia kinuklidiinijohdannaisia, joilla on erilainen perusrunko kuin tavanomai- * » ',,'; sella yhdisteellä, ja keksimme, että sellaisilla yhdisteillä on erinomainen selektiivinen 3 115631 muskariini-M3-reseptorin vastainen antagonistinen aktiivisuus, mikä johtaa keksinnön toteutumiseen.

Täten keksinnön mukainen yhdiste on seuraavalla kaavalla (I) esitetty kinuklidiini-5 johdannainen q -(CHi)n N*.'* X 0 10 | ceo- ] jossa kaavassa rengas A on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeniatomilla tai Ci-Q-alkyyliryhmällä; C3-C8-sykloalkyyliryhmä; pyridyyliryhmä; furyyliryhmä; tai 15 tienyyliryhmä; X on yksinkertainen sidos tai metyleeniryhmä; l on 0 tai 1; ja n on kokonaisluku 1 tai 2; tai sen suola tai sen kvaternaarinen ammoniumsuola, jonka kvaternaariseen typpiato- 20 miin on sitoutunut ryhmä valittuna joukosta, johon kuuluvat CrC6-alkyyliryhmä, C2- , ·, C6-alkenyyliryhmä ja C2-C6-alkynyyliryhmä ja jonka vasta-ioni on valittu joukosta, -' * johon kuuluvat halogenidin, triflaatin, tosylaatin, mesylaatin, nitraatin, sulfaatin, * · fosfaatin, karbonaatin, formaatin, asetaatin, propionaatin, oksalaatin, malonaatin ja . . glutamaatin anionit.

25 < » I I ·

Lisäksi keksinnön mukaiselle farmaseuttiselle koostumukselle on tunnusomaista se, * * * i > · mitä patenttivaatimuksen 5 tunnusmerkkiosassa on esitetty.

*!!. ’ Edelleen keksinnön mukainen käyttö on esitetty patenttivaatimuksessa 6.

‘ 30 ... Keksinnön kaavan I mukaisten yhdisteiden joukossa erityisen edullisia yhdisteitä :: ovat kinuklidiinijohdannaiset, joissa X on yksinkertainen sidos, ja niiden suolat tai : kvaternääriset ammoniumsuolat.

> 4 115631 Käsillä olevassa keksinnössä aikaansaadaan myös muskariini-M3-reseptoriantagonis-teja, jotka käsittävät kaavan I mukaisia kinuklidiinijohdannaisia tai niiden suoloja tai kvaternäärisiä ammoniumsuoloja, ts. keksinnön kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä väliaineita, edullisesti aineita estämään ennalta ja/tai 5 hoitamaan virtsatiesairauksia (esimerkiksi hermostoperäistä pollakisuria, hermostoperäistä virtsarakkoa, yökastelua, epästabiilia virtsarakkoa, rakon kouristusta ja kroonista virtsarakon tulehdusta), tai hengitysteiden sairauksia (esimerkiksi kroonisia tukkeutumista aiheuttavia keuhkosairauksia, kroonista keuhkoputken tulehdusta, astmaa ja riniittiä).

10

Keksinnön edullisille suoritusmuodoille on tunnusomaista se, mitä jäljempänä olevista epäitsenäisistä patenttivaatimuksista ilmenee.

Keksinnön kaavan I mukainen yhdiste kuvataan tämän jälkeen yksityiskohtaisem-15 min.

Tavanomaisesta muskariini-M3-reseptoriantagonistista poiketen keksinnön kaavan I mukaiselle yhdisteelle on rakenteellisesti tunnusomaista, että sillä on perusrunkona kaavan Ia mukainen tetrahydroisokinoliinirunko tai kaavan Ib mukainen isoindoliini-20 runko, jossa on kinuklidinyylioksikarbonyyliryhmä tai vastaavat liittyneenä typpiato- > » ! ! ! miin alla esitetyssä renkaassa.

f··· r''Vxi Φ' ι^τΛ Φ' ·:·: Ογν0-© ^Vv°i3 25 x o x o 0( I a) ( I b) / ren- \

\ gas A J

;,; : Lisäksi, kuten patenttivaatimuksesta 1 ilmenee, keksinnön kaavan I mukaisessa yh- •.,, · disteessä on rengas A, ts. syklinen ryhmä, joka on fenyyliryhmä, joka substituoima- •; · 30 ton tai substituoitu halogeeniatomilla tai Ci-C6-alkyyliryhmällä, C3-C8-sykloalkyyli- II·.· :"'; ryhmä, pyridyyliryhmä, furyyliryhmä tai tienyyliryhmä tetrahydroisokinoliinin tai » I t ;v, isoindoliinin 1-asemassa X:n kautta.

I I

tili • » 5 115631

Ellei muuta määritellä, tarkoittaa käsite "alempi" tässä selityksessä yleisen kaavan yhteydessä käytettäessä suoraketjuista tai haaroittunutta hiiliketjua, jossa on 1 - 6 hiiliatomia.

5 Toisaalta patenttivaatimuksissa käytetään esim. ilmaisua "CrC6-alkyyliryhmä" ilmaisun "alempi alkyyliryhmä" sijasta, joka siis tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Erityisiä esimerkkejä "Ci-C6-alkyyliryh-mästä" ovat mm. metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sec-butyyli-, tert-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, tert-pentyyli-, 1-metyyli-10 butyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1,2-dimetyylipropyyli-, heksyyli-, isoheksyyli-, 1-metyy-lipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyy-libutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 3,3-di-metyylibutyyli-, l-etyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, 1,1,2-trimetyylipropyyli-, 1,2,2-tri-metyylipropyyli-, 1-etyyli-l-metyylipropyyli- ja l-etyyli-2-metyylipropyyliryhmät.

15 Näistä ryhmistä ovat edullisia alkyyliryhmät, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- ja butyyliryhmät, ja metyyliryhmä on edullisempi.

"C3-C8-sykloalkyyliryhmä" tarkoittaa sellaista sykloalkyyliryhmää, jossa on 3 - 8 hiiliatomia. Joitakin esimerkkejä "C3-C8-sykloalkyyliryhmästä" ovat syklopropyyli, syklo-20 butyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-oktyyli. Näistä ryhmistä i : ’: edullisia ovat syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmät, ja i ·.. sykloheksyyliryhmä on edullisempi.

Ryhmänä A fenyyliryhmä voi olla substituoitu mahdollisella substituentilla, joka voi 25 olla halogeeniatomi tai Ci-C6-alkyyliryhnmä.

Esimerkkejä halogeeniatomista ovat mm. fluori, kloori, bromi ja jodi.

» * · *: Keksinnön kaavan I mukainen yhdiste sisältää kinuklidinyyliryhmän. Kinuklidinyyli- : 30 ryhmän typpiatomi voi muodostaa oksidin (t = 1) tai kvaternäärisen ammoniumsuo- Iän. Kun muodostetaan kvaternäärinen ammoniumsuola, erityisiä esimerkkejä typpi- • · * atomiin liittyneestä ryhmästä ovat mm. CrQ-alkyyli, alempi alkenyyli ja alempi al-\ *. kynyyli.

6 115631 Käsite "alempi alkenyyli" tässä käytettäessä tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta Ca-Ce-alkenyyliryhmää, eli ts. alkenyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten vinyyliä, propenyyliä, butenyyliä, metyylipropenyyliä, dimetyylivinyyliä, pentenyyliä, metyylibutenyyliä, dimetyylipropenyyliä, etyylipropenyyliä, heksenyyliä, dimetyylibu-5 tenyyliä ja metyylipentenyyliä. Näistä ryhmistä propenyyliryhmä on edullinen.

"Alempi alkynyyliryhmä" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta C2-C6-alkenyyli-ryhmää, eli ts. alkenyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten etynyyli-, propynyy-li-, butynyyli-, metyylipropynyyli-, pentynyyli-, metyylibutynyyli- ja heksynyyliryhmiä.

10 Näistä ryhmistä ovat edullisia alkynyyliryhmät, joissa on 2 - 3 hiiliatomia, kuten etynyyli ja propynyyli.

Kuten patenttivaatimuksesta 1 ilmenee kvaternäärisen ammoniumsuolan mahdollisiin anioneihin kuuluvat halogeeniatomin ionit, triflaatti, tosylaatti ja mesylaatti, 15 edullisesti halogeeniatomin ionit, ts. halogenidi-ionit (esimerkiksi kloridi-ioni, bromi-di-ioni, jodidi-ioni ja trijodidi-ioni); epäorgaaniset anionit nitraatti-ioni, sulfaatti-ioni, fosfaatti-ioni ja karbonaatti-ioni, karboksylaatit formiaatti (HCOO'), asetaatti (CH3COO‘), propionaatti, oksalaatti ja malonaatti, ja aminohappoanioni glutamaatti. Halogenidi-ioneista edullisia ovat bromidi-ioni ja jodidi-ioni. Anioni voidaan tarvitta-20 essa muuttaa edulliseksi anioniksi tavallisella ioninvaihtoreaktiolla.

• ♦ » » < * I * · : ·· Keksinnön kaavan I mukainen yhdiste sisältää asymmetrisen hiiliatomin niin, että : · sen perusteella esiintyy optisia isomeerejä. Lisäksi joillakin keksinnön mukaisista :‘ : yhdisteistä on stereoisomeerejä tai tautomeerejä. Keksintö käsittää myös diaste- : ' · * 25 reomeerit ja enantiomeerit, jotka on saatu edellä olevien isomeerien erotuksella, ·.· · samoin kuin niiden seokset.

: Jotkin keksinnön kaavan I mukaisista yhdisteistä voivat muodostaa suoloja hapon :...· kanssa, samoin kuin edellä kuvattuja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja kinuklidynyy- : 30 liryhmän kanssa. Esimerkkejä sellaisesta suolasta ovat mm. happoadditiosuolat mi- : ” ‘: neraalihapon kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, rikkihapon, typpi- :·]·, hapon tai fosforihapon kanssa; ja happoadditiosuolat orgaanisen hapon kuten muu- rahaishapon, etikkahapon, propionihapon, oksaalihapon, malonihapon, meripihka-hapon, fumaarihapon, maleiinihapon, maitohapon, omenahapon, sitruunahapon, 7 115631 viinihapon, hiilihapon, pikriinihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon tai glutamiinihapon kanssa. Keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet käsittävät myös hydraatit, solvaatit etanolin tai vastaavien kanssa, ja aineet missä hyvänsä polymor-fiakiteissä.

5 (Valmistusmenetelmä)

Keksinnön kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Alla selitetään tyypillisiä valmistusmenetelmiä.

10

Ensimmäinen valmistusmenetelmä CXrV „ 25 X 0 -* f™?) (I) ^-(CH2)n

Va3 V I N

i I rn __'A-Vii1 X 0 /rX (n 20 · (kaavassa, Q1 on poistuva ryhmä, joka on edullinen tässä reaktiossa, ja rengas A, X, : ’·· ja n ovat edellä määritellyt. Nämä pätevät tämän jälkeen samalla lailla).

·*.*·: Tämä reaktio suoritetaan sekoittamalla yleisen kaavan II mukaista yhdistettä ja ylei- • *·· 25 sen kaavan III mukaista kinuklidinolia reaktiota vastaavassa määrässä inertissä liu- v : ottimessa huoneenlämpötilassa tai kuumentaen.

Poistuva ryhmä Q1 käsittää esimerkiksi halogeeniatomin, alemman alkoksiryhmän, *...· fenoksiryhmän ja imidatsolyyliryhmän.

30

Esimerkkejä inertistä liuottimesta ovat mm. dimetyyliformamidi (DMF), dimetyyli-:·]·. asetamidi, tetrahydrofuraani (THF), dioksaani, dimetoksietaani, dietoksietaani, bent- seeni, tolueeni ja ksyieeni ja näiden liuotinseokset.

8 115631

On edullista lisätä emästä (esimerkiksi natriumia, natriumhydridiä, natriummetoksi-dia tai natriumetoksidia) reaktion nopeuttamiseksi.

Toinen valmistusmenetelmä 5 ^(CHOn

\ 0 N

I nh ^ kAy/ 0¾] I ^ (V) -----* (S) OV) __UC/y-iil X o (=*) <n

V gaa a J

15 (jossa rengas A, X, n ja Q1 ovat edellä määritellyt.) Tämä reaktio suoritetaan sekoittamalla yleisen kaavan IV mukaista yhdistettä ja yleisen kaavan V mukaista yhdistettä edellä kuvatussa inertissä liuottimessa huo-20 neenlämpötilassa tai kuumentaen.

» 0

On edullista lisätä emästä (esimerkiksi natriumia, natriumhydridiä, natriummetoksi-dia, natriumetoksidia, trietyyliamiinia ja pyridiiniä) reaktion nopeuttamiseksi.

• « * · ; 25 (Muita valmistusmenetelmiä)

Keksinnön mukaisista yhdisteistä yhdiste, jossa kinuklidinyyliryhmän typpiatomi j muodostaa oksidin tai kvaternäärisen ammoniumsuolan, voidaan valmistaa N- ·.,,·* oksidinmuodostuksella tai N-alkyloimalla tertiäärisen amiiniyhdisteen keksinnön mu- . ‘: 30 kaisissa yhdisteissä.

N-oksidinmuodostusreaktio voidaan suorittaa hapetusreaktiolla tavanomaisella taval-\ la, erityisemmin, sekoittamalla tertiääristä amiiniyhdistettä keksinnön mukaisista yhdisteistä ja vastaavaa määrää tai ylimäärää hapetusreagenssia inertissä liuotti- 9 115631 messa kuten kloroformi, dikloorimetaani tai dikloorietaani, alkoholi kuten metanoli tai etanoli tai vesi tai näiden liuotinseos jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa, tai joisskain tapauksissa kuumentaen. Esimerkkejä hapetusreagenssista ovat mm. orgaaniset perhapot kuten m-klooriperbentsoehappo, natriumperjodaatti ja vetyperok-5 sidi.

N-alkylointireaktio voidaan suorittaa tavanomaisella N-alkylointireaktiolla, erityisemmin sekoittamalla tertiääristä amiiniyhdistettä keksinnön mukaisessa yhdisteessä ja vastaavaa määrää alkylointireagenssia inertissä liuottimessa kuten dimetyyliforma-10 midi, kloroformi, bentseeni, 2-butanoni, asetoni tai tetrahydrofuraani jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa, tai joissakin tapauksissa kuumentaen.

Esimerkkejä alkylointiaineesta ovat mm. alemmat alkyylihalogenidit, alemmat alkyy-litrifluorimetaanisulfonaatit, alemmat alkyyli-p-tolueenisulfonaatit ja alemmat alkyyli-15 metaanisulfonaatit, edullisesti alemmat alkyylihalogenidit.

Keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on toisinaan välttämätöntä suojata funktionaalinen ryhmä. Sellaisessa tapauksessa, suoritetaan lisäksi kunnollisen suo-jaryhmän lisääminen ja suojauksenpoisto-operaatio tavanomaisella tavalla.

20 : Näin valmistettu keksinnön mukainen yhdiste aikaansaadaan sellaisenaan vapaassa i' ·.. muodossa, tai kun se on altistettu suolanmuodostuskäsittelylle tavanomaisella taval- i ’ ·.. la, se eristetään ja puhdistetaan suolanaan. Eristys ja puhdistus suoritetaan tavalli- i sella kemiallisella operaatiolla, kuten uuttamalla, konsentroimalla, haihduttamalla, !*·.. 25 kiteyttämällä, suodattamalla, uudelleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografioilla.

• * t

Keksinnön mukaisella yhdisteellä on affiniteettia ja selektiivisyyttä muskariini-M3- jt: : reseptoria kohtaan, ja M3-reseptoriantagonistina se on käyttökelpoinen aineena es- tämään ennalta tai hoitamaan erilaisia M3-reseptoriin liittyviä sairauksia, erityisesti ; 30 virtsateiden sairauksia, kuten virtsanpidätyskyvyttömyyttä tai tiheää virtsaamista . · · ·. hermostoperäisessä tiheässä virtsaamisessa, hermostoperäisessä virtsarakossa, yö- .. ·, kastelussa, epästabiilissa virtsarakossa, rakon kouristuksessa tai kroonisessa virtsa- » · » * » rakon tulehduksessa; hengitysteiden sairauksia, kuten kroonisia tukkeutumista aihe-" ’ uttavia keuhkosairauksia, kroonista keuhkoputken tulehdusta, astmaa tai riniittiä; tai 10 1 1 5631 ruoansulatuskanavan sairauksia, kuten ärtyvän paksusuolen oireyhtymää, kouristuksella paksusuolentulehdusta tai divertikuliittia.

Erityisesti keksinnön mukaisella yhdisteellä on hyvä selektiivisyys sileässä lihaksessa 5 tai rauhaskudoksissa esiintyvää M3-reseptoria kohtaan verrattuna M2-reseptoriin, jota esiintyy sydämessä tai vastaavissa, niin että sillä on hyvä käyttökelpoisuus M3-reseptoriantagonistina, jolla on vähemmän sydämeen tai vastaaviin kohdistuvia sivuvaikutuksia, erityisesti aineena estämään ennalta tai hoitamaan virtsanpidätyskyvyttömyyttä, tiheä virtsaamista, kroonisia tukkeutumista aiheuttavia keuhkosairauk-10 siä, kroonista keuhkoputkentulehdusta, astmaa tai riniittiä.

Keksinnön mukaisen yhdisteen affiniteetti ja antagonia muskariinireseptoria kohtaan varmistettiin seuraavilla testeillä.

15 Muskariinireseptorisitoutumistesti {in vitro) a. Membraanien valmistus

Koiraspuoliselta Wistar-rotalta (Japan SLC) leikattiin irti sydän ja alaleuanalainen 20 rauhanen, sekoitettiin 20 mM HEPES-puskuriin (pH 7,5, joka esitetään tämän jäl-• * keen lyhenteellä "HEPES-puskuri"), joka sisälsi 5-kertaisen tilavuuden 100 mM natri- ’ · · umkloridia, ja lisättiin 10 mM magnesiumkloridia, minkä jälkeen homogenisoitiin jäällä jäähdyttäen. Tulokseksi saatu seos suodatettiin harsokankaan läpi, minkä jäl-‘ * keen ultrasentrifugoitiin 10 min ajan 50 000 x g:llä ja 4 °C:ssa. Saatu sakka suspen- : * · · 25 doitiin HEPES-puskuriin, minkä jälkeen ultrasentrifugoitiin edelleen 10 min ajan : 50 000 x g:llä ja 4 °C:ssa. Saatu sakka suspendoitiin HEPES-puskuriin. Tulokseksi saatua suspensiota säilytettiin -80 °C:ssa, ja toimitettiin käytettäessä testiin sulatuk- ! sen jälkeen.

• · !· 30 b. Muskariini-M2-reseptoriinsitoutumistesti »•tl • »

Testi suoritettiin tavalla, jonka on kuvannut Doods et ai. {J. Pharmacol. Exp. Then, 242, 257-262, 1987) joidenkin modifikaatioiden kanssa. Sydänmenbraaninäytettä, [3H]-kinuklidinyylibentsylaattia ja testiyhdistettä inkuboitiin 0,5 ml:ssa HEPES-pus- 11 115631 kuria 25 °C:ssa 45 min ajan, minkä jälkeen suodatettiin imupullolla lasisuodattimen (Whatman GF/B) läpi. Suodatin pestiin kolmesti 5-ml:isilla erillä HEPES-puskuria. Suodattimelle adsorboituneen [3H]-kinuklidinyylibentsylaatin radioaktiivisuus mitattiin nestetuikelaskurilla. Muuten määritettiin reseptorin epäspesifinen sitoutuminen 5 lisäämällä 1 μΜ atropiinia. Keksinnön mukaisen yhdisteen sitoutuminen muskariini-M2-reseptoria kohtaan määritettiin dissosiaatiovakiosta (Ki) laskettuna tavalla, jonka ovat kuvanneet Chen ja Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973), perustuen testiyhdisteen konsentraatioon (IC50), jolla 50 % [3H]-kinuklidinyylibentsylaatin, ts. leimatun ligandin sitoutumisesta estyi.

10 c. Muskariini-M3-reseptoriinsitoutumisen testi

Samalla tavalla kuin edellä esitetty muskariini-M2-reseptoriinsitoutumisen testi paitsi, että membraaninäytteenä käytettiin alaleuanalaista rauhasta ja [3H]-N-metyylisko-15 polamiinia käytettiin leimattuna ligandina, suoritettiin muskariini-M3-reseptoriinsitou-tumisen testi.

Tulokset: Keksinnön kaavan I mukaisen yhdisteen Ki-arvo oli 10'8 -10'10 M3-resep-toria kohtaan, mikä viittaa siihen, että affiniteetti M3-reseptoria kohtaan oli ainakin 20 10 kertaa niin suuri kuin M2-reseptoria kohtaan.

* » ’ 1 t \ • ’· Muskariinireseptoriantagoniatesti {in vivo) » · * · •,' · a. Virtsarakon rytmisen supistuksen testi rotalla Γ - 25 v ·’ Naaraspuolinen Wistar-rotta (130 - 200 g) altistettiin uretaaninukutukselle (1,0 g/kg s.c.), minkä jälkeen virtsajohdin sidottiin munuaisen puolelta. Virtsajohdinkatetrin ;,; · annettiin pysyä virtsarakossa, ja virtsarakkoon injisoitiin katetrin kautta noin 1,0 ml ,, ·’ fysiologista suolaliuosta virtsarakon rytmisen supistuksen aiheuttamiseksi. Rakon- 30 sisäinen paine mitattiin paineanturilla. Sen jälkeen kun rytminen supistus jatkui sta- ;‘ ; biilina ainakin 5 min ajan, annettiin kumulatiivisesti testiyhdistettä ulkoisesta kaula- »· » laskimosta. 5-10 min myöhemmin mitattiin rakonsisäinen paine. Määritettiin rakon • 1 ‘ ‘. supistuksen estosuhde verrattuna rakon supistukseen ennen testiyhdisteen antoa, ja 12 1 1 5631 testiyhdisteen annosta, joka vaadittiin estämään 30 % antoa edeltävästä virtsarakon supistuksesta, kutsuttiin ED30:ksi.

Testin tuloksena keksinnön mukaisella yhdisteellä nähtiin hyvä ED30-arvo.

5 b. Syljeneritystesti rotalla

Koiraspuolinen Wistar-rotta (160 - 190 g) altistettiin nukutukselle uretaanilla (0,8 g/kg i.p.), ja annettiin testiyhdistettä (kontrolliryhmälle: liuotinta). 15 min myö-10 hemmin annettiin 0,8 pmol/kg oksotremoriinia. Kussakin tapauksessa lääkettä annettiin rotan reisivaltimon kautta. Kerättiin ja punnittiin sylki, joka erittyi 5 min aikana oksotremoriinin annon jälkeen. Määritettiin estosuhde kontrolliryhmän sylkimää-rään verrattuna, ja testiyhdisteen määrää, joka vaadittiin estämään 50 % kontrolliryhmän syljen määrästä, kutsuttiin ID50:ksi.

15

Testin tuloksena vertailuyhdisteenä testatun atropiinin ID50-arvo noli oleellisesti sama ED30-arvon kanssa, joka saatiin edellä olevassa roran virtsarakon rytmisen supistuksen testissä, kun taas keksinnön mukaisen yhdisteen ID50-arvo oli ainakin 5 kertaa niin suuri kuin edellä kuvattu ED30-arvo, mikä viittasi siihen, että keksinnön mu-20 kaisella yhdisteellä on suhteellisen heikko vaikutus syljeneritystä kohtaan.

l · ; ·. c. Bradykardiatesti rotalla * » t \ Testi suoritettiin menetelmällä, jonka on kuvannut Doods et ai. (J. Pharmacol. Exp.

• ' · 25 Then, 242, 257-262, 1987). Koiraspuolinen Wistar-rotta (250 - 350 g) altistettiin v : nukutukselle pentobarbitaalinatriumilla (50 mg/kg i.p.). Kaulan alue leikattiin, minkä jälkeen seurasi oikean ja vasemman kiertäjähermon jakaminen. Kun henkitorveen ,; oli sijoitettu kanyyli ilmatiehyiden varmistamiseksi, sijoitettiin ruostumaton sauva sil- :: mäkuopasta, ja selkäydin tuhottiin. Hengityslaitteessa (tasolla 10 cm3/kg ja 50 ker- ! · 30 taa/min), peräaukon lämpötila pidettiin tasolla 37,5°C, ja sydämen lyöntitaajuutta » » » ’ ; ” ’: tarkkailtiin yhteisellä päänvaltimolla. Reisivaltimoon kiinnitettiin paikoilleen turpoava . Λ neula, josta lääke annettiin. Kun selkäydin oli tuhottu, rotan annettiin olla 15 min ‘ . ajan tasapainon savuttamiseksi, minkä jälkeen annettiin atenololia (10 mg/kg). Kun oli tasapainotettu vielä 15 min ajan, annettiin testiyhdiste. 15 min myöhemmin an- 13 115631 nettiin kumulatiivisesti oksotremoriinia, mitaten täten sydämen lyöntitiheyden alenemisen. Testiyhdisteen määrää, joka vaadittiin kontrolliryhmän annos/vaste -käyrän 10-kertaiseen oikealle siirtoon, kutsuttiin nimellä DR10.

5 Tulokset: Keksinnön kaavan I mukaisella yhdisteellä oli riittävän alhainen aktiivisuus bradykardiaa kohtaan, eikä annetulla määrällä useita milligrammoja/kg havaittu bradykardiaa.

Edellä kuvatun muskariinireseptorisitoutumistestin {in vitro) tuloksena havaittiin, 10 että keksinnön kaavan I mukaisella yhdisteellä oli selektiivisyyttä ja suuri affiniteetti M3-reseptoria kohtaan. Myös muskariinireseptoriantagoniatestissä {in vivo) keksinnön mukaisella yhdisteellä nähtiin hyvä muskariini-M3-antagonistinen aktiivisuus mutta alhainen aktiivisuus bradykardiaan, joka on yhteydessä muskariini-M2-resep-toriin. Niinpä on keksitty, että keksinnön kaavan I mukaisella yhdisteellä on selektii-15 vistä antagonistista aktiivisuutta muskariini-M3-reseptoria kohtaan, ja lisäksi, sillä on vähemmän sivuvaikutuksia kuten suun kuivumista tavanomaiseen antikolinergiseen aineeseen verrattuna.

Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää yhtä tai useaa keksinnön mukaista yhdis-20 tettä tai sen suolaa, valmistetaan tavanomaista farmaseuttisesti hyväksyttävää vä-: liainetta käyttäen.

14 115631

Esimerkkejä farmaseuttisesta väliaineesta ovat mm. ei-toksiset kiinteät ja nestemäiset farmaseuttiset aineet.

Esimerkkejä oraaliseen antoon tarkoitetusta kiinteästä koostumuksesta ovat mm.

5 tabletit, pillerit, kapselit, jauheet ja rakeet tai vastaavat. Sellaisessa kiinteässä koostumuksessa yhtä tai useaa aktiivista ainetta sekoitetaan ainakin yhden inertin lai-mennusaineen kuten laktoosin, mannitolin, glukoosin, hydroksipropyyliselluloosan, mikrokiteisen selluloosan, tärkkelyksen, polyvinyylipyrrolidonin, agarin, pektiinin, magnesiummetasilikaatin tai magnesiumaluminaatin kanssa. Koostumukseen on 10 mahdollista sisällyttää tavanomaisella tavalla muita lisäaineita kuin edellä mainittu inertti laimennusaine, esimerkiksi voiteluainetta kuten magnesiumstearaatti, hajoamista edistävää ainetta kuten selluloosakalsiumglykolaatti, stabilointiainetta kuten laktoosi, liuotusapuainetta kuten glutamiinihappo tai asparagiinihappo. Tabletti tai pilleri voidaan mahdollisesti päällystää sokerilla tai mahassa tai suolistossa liukene-15 van aineen kuten sakkaroosin, gelatiinin, hydroksipropyyliselluloosan tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin kalvolla.

Esimerkkejä oraaliseen antoon tarkoitetusta nestekoostumuksesta ovat mm. farmaseuttisesti hyväksyttävät emulsiot, liuokset, suspensiot, siirapit ja eliksiirit, jotka si-20 sältävät tavallisesti käytettyä inerttiä laimennusainetta, kuten puhdistettua vettä tai i etanolia. Koostumus voi sisältää myös, sellaisen inertin laimennusaineen lisäksi, kos- : '·· tutusainetta, apuainetta kuten suspendoimisainetta, makeutusainetta, aromiainetta, . " aromia ja/tai antiseptiseksi tekevää ainetta.

> · i ’* 25 Keksinnön mukainen parenteraaliseen antoon tarkoitettuja injektioita ovat mm. ste- v ; riili vesipohjainen tai vedetön liuos, suspensio tai emulsio. Esimerkkejä vesiliuokses ta ja -suspensiosta ovat mm. tislattu vesi ja injektioon tarkoitettu fysiologinen suola-: liuos. Esimerkkejä veteenliukenemattomasta liuoksesta tai suspensiosta ovat mm.

etyleeniglykoli, polypropyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kasvisöljyt kuten kaaka-: \ i 30 ovoi, oliiviöljy tai seesamiöljy, alkoholit kuten etanoli, arabikumi ja "Polysolvate 80" : ” ’: (kauppanimi). Lisäksi sellainen koostumus voi sisältää isotooniseksi tekevää ainetta, : v. antiseptiseksi tekevää ainetta, kostutusainetta, emulgoimisaineitta, dispergoimisai- . ·. : netta, stabilointiainetta (esimerkiksi laktoosia) ja/tai liuotusapuainetta (esimerkiksi glutamiinihappoa, asparagiinihappoa). Ne voidaan steriloida esimerkiksi suodatta- 115631 maila bakteerit pidättävällä suodattimena, sisällyttämällä steriloivaa ainetta, tai sä-teilyttämällä. Vaihtoehtoisesti, steriiliä kiinteää koostumusta, joka on valmistettu ennalta, liuotetaan käytettäessä steriiliin veteen tai steriiliin injektioliuottimeen.

5 Esillä olevaa keksintöä kuvataan jäljempänä yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin. Kuitenkaan esillä olevaa keksintöä ei pidä tulkita rajoittuvaksi jäljempänä esimerkeissä kuvattuihin yhdisteisiin vaan se käsittää kaikki edellä kaavalla (I) kuvatut yhdisteet ja suolat, hydraatit, solvaatit, geometriset ja optiset isomeerit ja mitkä tahansa yhdisteen (I) polymorfiamuodot.

10

Vastaavasti esillä olevan keksinnön yhdisteen lähtöyhdisteisiin kuuluvat uudet yhdisteet ja näiden lähtöyhdisteiden valmistusesimerkit on kuvattu alla viite-esimerkkeinä.

15 Viite-esimerkki 1 130 ml:aan dikloorimetaaniliuosta, jossa on 6,28 g l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinia ja 3,34 g trietyyliamiinia lisättiin tipoittain jäissä jäähdyttäen 3,1 ml etyyli-kloroformaattia, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioliuos 20 pestiin peräkkäin vedellä, IN suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja • sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, jol loin saatiin 10,58 g etyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattia vaalean keltaisena öljynä.

* s · I '·· 25 Infrapuna-absorptiospektri vmaxCpuhdasjcm'1: 1700, 1430, 1296, 1230, 1122.

v : Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,75-3,45 (3H, m), 3,90-4,40 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = i.i j 7,3 Hz), 6,38 (1H, s), 6,95-7,45 (9H, m).

• · :*· ,· 30 Seuraavia viite-esimerkkien 2 - 14 mukaisia yhdisteitä saatiin viite-esimerkin 1 mu- kaisesti.

16 115631

Viite-esimerkki 2

Metyyli-l-fenyyli-2-isoindoliinikarboksylaatti Lähtöyhdisteet: 1-fenyyli-isoindoliini, metyylikloroformaatti 5 Infrapuna-absorptiospektri vmax(KBr)cm'1: 1708, 1460, 1376, 1100 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 3,60, 3,72 (3H, s x 2), 4,89, 4,96 (2H, s x 2), 5,94, 6,03 (1H, s x 2), 6,95-7,10 (1H, m), 7,15-7,35 (8H, m) 10 Viite-esimerkki 3

Etyyli-l-(4-pyridyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Lähtöyhdiste: l-(4-pyridyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini Ominaisuudet: vaalean keltainen öljy 15 Massa-analyysi (m/z, EI): 282 (M+)

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60-3,45 (3H, m), 3,85-4,20 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,31 (1H, s), 7,14 (2H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 7,17-7,26 (4H, m), 8,51 (2H, dd, 3 = 4,4, 1,5 Hz) 20 : Viite-esimerkki 4 » I + · ~ :'1.. Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti : ‘ . j Lähtöyhdiste: l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyyli)isokinoliini 25 Ominaisuudet: vaalean keltainen öljy :V: Massa-analyysi (m/z, EI): 287 (M+)

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) ij': δ: 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,65-3,60 (3H, m), 4,00-4,30 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,53 (1H, s), 6,70-6,95 (2H, m), 7,15-7,30 (5H, m) X : 30 • » » • >

Viite-esimerkki 5 • · • · · ‘. Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti » » # Lähtöyhdiste: l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyyli)isokinoliini 17 1 15631

Ominaisuudet: oranssi öljy Massa-analyysi (m/z, FAB): 288 (M+ + 1)

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,2-1,3 (3H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,9-4,2 (3H, 5 m), 6,2-6,4 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,95-7,26 (6H, m)

Viite-esimerkki 6

Etyyli-l-(2-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti 10 Lähtöyhdiste: l-(2-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini Massa-analyysi (m/z, EI): 271 (M+)

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,30 (3H, t, J = 6,5 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,20-3,50 (1H, m), 4,05-4,35 (4H, m), 6,00 (1H, s), 6,20-6,45 (2H, m), 7,15-7,25 (4H, m), 7,33 15 (1H, s)

Viite-esimerkki 7 (lS)-Etyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti 20 Lähtöyhdiste: (lS)-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini

• I

:,· * Alkuaineanalyysi (Ci8H19N02:lle) ·”'·· C(%) H (%) N (%) f'·· lask: 76,84 6,81 4,98 saatu: 76,53 6,82 4,93 : *·· 25 Ominainen optinen rotaatio [a]2D5: 199,2 (c = 1,03, CHCI3) v : Massa-analyysi (m/z, FAB): 282 (M+ +1) * » :.: : Viite-esimerkki 8 * * t : · 30 (lR)-Etyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti ; ’ ; Lähtöyhdiste: (lR)-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini I » t » ft 18 1 1 5631

Alkuaineanalyysi (Ci8Hi9N02:lle) C (%) H (%) N (%) lask.: 76,84 6,81 4,98 saatu: 76,64 6,82 4,99 5 Ominainen optinen rotaatio [α]205: -200,9 (c = 1,09, CHCI3)

Massa-analyysi (m/z, EI): 281 (M+)

Viite-esimerkki 9 10 Etyyli-l-(4-kloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Lähtöyhdiste: l-(4-kloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini Ominaisuudet: vaalean keltainen öljy Massa-analyysi (m/z, EI): 315 (M+)

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) 15 δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,70-3,52 (3H, m), 4,00-4,30 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,35 (1H, s), 7,05-7,35 (8H, m)

Viite-esimerkki 10 20 Etyyli-l-(4-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti •,: · Lähtöyhdiste: l-(4-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini : ’ - · Ominaisuudet: vaalean keltainen öljy : * Massa-analyysi (m/z, FAB): 300 (M+ + 1)

» I

*, ’ · Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) : ’ · 25 δ: 1,30 (3H, t, J = 8,9 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 12,5, 3,4 Hz), 2,9-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 v : (1H, m), 4,0-4,3 (3H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 6,93-7,03 (3H, m), 7,16-7,24 (5H, m).

: i Viite-esimerkki 11 30 Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti ; Lähtöyhdiste: l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyyli)isokinoliini ; V. Massa-analyysi (m/z, EI): 295 (M+) I t ’,, ‘; Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) * » 19 115631 δ: 1,20-1,35 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,23 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,95-4,30 (3H, m), 6,29, 6,41 (1H, lev s x 2), 7,00-7,25 (8H, m).

Viite-esimerkki 12 5

Etyyli-l-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Lähtöyhdiste: l-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini Ominaisuudet: vaalean keltainen öljy Massa-analyysi (m/z, FAB): 296 (M+ + 1) 10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,02, 1,23 (3H, t x 2, J = 7,1 Hz), 2,63-3,20 (4H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,75-4,25 (3H, m), 5,27, 5,38 (1H, t x 2, J = 6,8 Hz), 6,85-7,28 (9H, m).

Viite-esimerkki 13 15

Etyyli-l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Lähtöyhdiste: l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini Ominaisuudet: keltainen öljy Massa-analyysi (m/z, FAB): 288 (M' + 1) 20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3/ TMS sisäinen standardi) f. f: δ: 0,70-2,00 (11H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 (2H, t, j * ’ · · J = 7,1 Hz), 3,25-4,20 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,65-4,95 (1H, m), 7,00- Γ ·· 7,30 (4H, m).

* ♦ • · · * t · * *·· 25 Viite-esimerkki 14 * * · »

Etyyli-l-(3-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti • * j Lähtöyhdiste: l-(3-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini «li :,., · Ominaisuudet: keltainen öljy » .’. j 30 Massa-analyysi (m/z, EI): 271 (M+) . · * ‘. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) ;.\t δ: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,55-3,40 (3H, m), 3,90-4,30 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = ;. \ 7,0 Hz), 6,20-6,45 (2H, m), 6,95-7,40 (6H, m).

• ! · • · 20 115631

Viite-esimerkeissä 1 - 14 saatujen yhdisteiden kemialliset rakennekaavat on esitetty seuraavissa taulukoissa 1 - 2.

Taulukko 1 5 __

Viite-1 i/iite- esim. | Rakennekaava esim. Rakennekaava no. ! po.

10 1 ^ Y V C2H5 6 Y υγ i o I o 23 .s ,

.. 20 > YyN* . CQyNA

I;1;: 0 f 0'

r';· 25 4 ΟγΥ°γ5 9 OvVxcA

v ·* J 0 (J 0 !,f · Cl

F

I * ,

Taulukko 2 21 115631

Viite- esim. Rakennekaava no.

5 ~~~ 11 ^ Y V C2H5 iti0 CH3 10 σ 15-- 13 ^ Y V CoH5 1 o 20 --- ^3C Nv /0 ^ 14 ^ Y V ^C2H5 l o I ·.. 25 L__L___

Esimerkki 1 t I • » * · 30 ml:aan tolueeniliuosta, jossa on 0,70 g etyyli-1 -fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokino- Y : 30 liini-2-karboksylaattia ja 0,41 g 3-kinuklidinolia lisättiin 0,03 g natriumhydridiä • 1 · ,’Y (60 %). Saatua seosta sekoitettiin 140°C:ssa 2 päivää samalla poistaen muodostu- • · nut etanoli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kyllästettyä suolaliuosta : Y lisättiin, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä *· : natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin sili- 22 115631 kageelillä pylväskromatografisesti (kloroformi:metanoli = 10:1 -> kloroformi :meta-noli:28% ammoniakkiliuos = 10:1:0,1), jolloin saatiin 0,11 g 3-kinuklidinyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattia keltaisena öljynä. Saatu öljy liuotettiin 10 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisättiin 27 mg oksaalihappoa. Sitten 5 liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin isopropanolis-ta ja isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 0,08 g 3-kinuklidinyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattimono-oksalaattia värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 122-124°C (i-PrOH-i-Pr20)

Alkuaineanalyysi (025Η28Ν206·0,75Η20:ΙΙθ) 10 C (%) H (%) N (%) lask.: 64,43 6,38 6,01 saatu: 64,25 6,15 5,88

Esimerkin 2 yhdiste saatiin esimerkin 1 mukaisesti.

15

Esimerkki 2 3-Kinuklidinyyli-l-fenyyli-2-isoindoliinikarboksylaattimonohydrokloridi Lähtöyhdiste: metyyli-l-fenyyli-2-isoindoliinikarboksylaatti 20 Sulamispiste: 164-165°C (EtOH-Et20)

f I

: : i Alkuaineanalyysi (C22H25N202CI*l,75H20:lle) C(%) H (%) N (%) Cl(%) lask.: 63,45 6,90 6,73 8,51 saatu: 63,54 6,59 6,76 8,12 ·:*·· 25 v ·’ Esimerkki 3 : I 50 ml:aan tolueenisuspensiota, jossa on 720 mg etyyli-l-(4-pyridyyli)-l,2,3,4- ·...· tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattia ja 973 mg 3-kinuklidinolia lisättiin huoneen- 30 lämpötilassa 102 mg natriumhydridiä (60 %). Saatua seosta kuumennettiin refluk-: ’ ‘ : soiden 5 tuntia ja 40 minuuttia samalla kun saatu etanoli poistettiin yhdessä toluee-

f * I

nin kanssa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin .,,,; 20 ml vettä. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten väke- 23 115631 voitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti (kloroformi:metanoli:28% ammoniakkiliuos 100:2:1), jolloin saatiin 827 mg 3-kinuk-lidinyyli-l-(4-pyridyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattia keltaisena öljynä. Saatu öljy liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia, 2 ml 4N vetykloridia etyyliase-5 taattiliuoksessa lisättiin. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etanolia ja eetteriä, ja näin saadut raa'at kiteet uudelleenkiteytettiin etanolista ja eetteristä, jolloin saatiin 402 mg 3-kinuklidinyyii-l-(4-pyridyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattidihydrokloridia vaalean keltaisina kiteinä.

Sulamispiste: 167-169°C (EtOH-Et20) 10 Alkuaineanalyysi (C22H27N302Cl2-2,2H20:lle) C(%) H (%) N (%) Cl(%) lask.: 55,51 6,65 8,83 14,90 saatu: 55,46 6,98 8,64 14,84 15 Alla kuvatut esimerkkien 4 - 6 yhdisteet saatiin esimerkin 3 mukaisesti.

Esimerkki 4 3-Kinuklidinyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksylaattimono-20 oksalaatti : Lähtöyhdiste: etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti

Alkuaineanalyysi (C23H26N206S1l,3H20:lle) C(%) H (%) N (%) S(%) • : lask.: 57,32 5,98 5,81 6,65 25 saatu: 57,62 6,00 5,84 6,27 ; ’ i : Massa-analyysi (m/z, FAB): 369 (M+ + 1) : : ’; Esimerkki 5 * I · » • » ’:, 30 (lRS,3'R)-3,-Kinuklidinyyli-l/2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksy- ’··, laatti » 1 % \ '· Lähtöyhdisteet: etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti, : ’ (3R)-3-kinuklidinoli

Ominaisuudet: ruskea öljy 24 1 1 5631

Alkuaineanalyysi (C2iH24N2O2S*0;3H2O:lle) C(%) H (%) N (%) S(%) task.: 67,46 6,63 7,49 8,58 saatu: 67,35 6,76 7,21 8,46 5 Massa-analyysi (m/z, FAB): 369 (M+ + 1)

Esimerkki 6 3-Kinuklidinyyli-l-(2-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti 10 Lähtöyhdiste: etyyli-l-(2-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Ominaisuudet: vaalea keltainen öljy Alkuaineanalyysi (C2iH24N2O3*0,5H2O:lle) C(%) H (%) N (%) lask.: 69,79 6,97 7,75 15 saatu: 70,03 7,05 7,44

Massa-analyysi (m/z, FAB): 353 (M+ + 1)

Esimerkki 7 20 30 mkaan pyridiiniliuosta, jossa on 2,09 g (lS)-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokino- : * liinia lisättiin huoneenlämpötilassa 2,26 g 3-kinuklidinyylikloroformaattimonohydro- : *· kloridia, minkä jälkeen sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. Sitten 0,12 g 3-kinuklidinyyli- i ·· kloroformaattimonohydrokloridia, minkä jälkeen sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. Sitten : lisättiin 1,01 g 3-kinuklidinyylikloroformaattimonohydrokloridia, ja seosta sekoitettiin : ’· 25 80°C:ssa 25 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä, v : minkä jälkeen pestiin kahdesti etyyliasetaatilla. Saadun vesikerroksen pH säädettiin arvoon 9 kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, minkä jälkeen uutettiin : : etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä 1 jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,02 g (lS,3'RS)-3'-kinuklidi- _! 30 nyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattia keltaisena öljynä.

: Massa-analyysi (m/z, FAB): 363 (M+ + 1) : v. Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi)

• I

I..;: δ: 1,20-2,00 (5H, m), 2,40-2,95 (6H, m), 3,00-3,60 (3H, m), 3,80-3,95 (1H, m), » » 4,55-4,70 (1H, m), 6,25 (1H, lev s), 7,05-7,35 (10H, m).

25

Esimerkki 8 115631 120 ml:aan tolueenisuspensiota, jossa on 12,0 g (lS)-etyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetra-hydro-2-isokinoliinikarboksylaattia ja 16,27 g (3R)-3-kinuklidinolia lisättiin huoneen-5 lämpötilassa 1,69 g natriumhydridiä (60 %). Saatua seosta kuumennettiin 3 tuntia samalla kun saatu etanoli poistettiin yhdessä tolueenin kanssa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja 50 ml kyllästettyä suolaliuosta lisättiin, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten uutettiin 20 % suolahapolla. Saadun vesikerroksen pH säädettiin arvoon 9 -10 lisäämällä IN natri-10 umhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 140 mkaan etanolia, ja saatuun liuokseen lisättiin 10 ml 4N vetykloridia etyyliasetaattiliuoksessa. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin asetonitriiliä ja eetteriä, ja saadut raa'at 15 kiteet uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä ja eetteristä, jolloin saatiin 10,1 g (1S,3'R)-3'-kinuklidinyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattimonohydro-kloridia värittöminä kiteinä.

Sulamispiste: 212-214°C (CH3CN-Et20)

Alkuaineanalyysi (023Η27Ν2Ο2α:ΙΙθ) 20 C(%) H (%) N (%) Cl(%) lask.: 69,25 6,82 7,02 8,89 saatu: 69,24 6,89 7,03 8,97 : *·· Ominainen optinen rotaatio [a]2D5: 98,1 (C = 1,00, EtOH) * * · < » « • · • ’·· 25 Seuraavat esimerkin 9 -16 yhdisteet saatiin esimerkin 8 mukaisesti.

Esimerkki 9 * · · · •...: (lR,3'S)-3,-Kinuklidinyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti- • · · 30 monohydrokloridi : “ ‘; Lähtöyhdisteet: (lR)-etyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti, I « > :v. (3S)-3-kinuklidinoli ....: Sulamispiste: 211-212°C (EtOH-Et20) 26 115631

Alkuaineanalyysi (€23Η27Ν2020·0/25Η20:ΙΙθ) C(%) H (%) N (%) Cl(%) lask.: 68,48 6,87 6,94 8,79 saatu: 68,32 6,75 6,94 8,94 5 Ominainen optinen rotaatio [a]2D5: -97,4 (C = 0,50, EtOH)

Esimerkki 10 (lR,3'R)-3,-Kinuklidinyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti-10 monohydrokloridi Lähtöyhdisteet: (lR)-etyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti, (3R)-3-kinuklidinoli

Sulamispiste: 195-196°C (Et0H-Et20)

Alkuaineanalyysi (023Η27Ν2θ20·0,25Η20:ΙΙβ) 15 C(%) H (%) N (%) Cl(%) lask.: 68,48 6,87 6,94 8,79 saatu: 68,73 6,88 6,95 8,70

Ominainen optinen rotaatio [a]2Ds: -151,2 (C = 0,50, EtOH) 20 Esimerkki 11 « · * (lS,3'S)-3'-Kinuklidinyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti- * monohydrokloridi ; Lähtöyhdisteet: (lS)-etyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti, t'' 25 (3S)-3-kinuklidinoli

Sulamispiste: 194-195°C (CH3CN-Et20)

Alkuaineanalyysi (C23H27N202CI:lle) C(%) H (%) N (%) Cl (%) lask.: 69,25 6,82 7,02 8,89 30 saatu: 69,08 6,71 6,99 8,91

Ominainen optinen rotaatio [a]2Ds: 163,2 (C = 0,50, EtOH) »« * • « 27

Esimerkki 12 115631 3-Kinuklidinyyli-l-(4-kloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti- monofumaraatti 5 Lähtöyhdisteet: l-(4-kloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Sulamispiste: 164-166°C (EtOH-Et20)

Alkuaineanalyysi (027Η29Ν2060·0,5Η20:ΙΙθ) C(%) H(%) N(%) Cl(%) lask.: 62,13 5,79 5,37 6,79 10 saatu: 62,19 5,68 5,23 6,49

Esimerkki 13 (lRS,3,R)-3,-Kinuklidinyyli-l-(4-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikar-15 boksylaatti Lähtöyhdisteet: etyyli-l-(4-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksy-laatti, (3R)-3-kinuklidinoli Ominaisuudet: väritön öljy Alkuaineanalyysi (C23H25N2O2F*0,lH2O:lle) 20 C(%) H (%) N (%) F (%) lask.: 72,27 6,64 7,33 4,97 : ·· saatu: 72,05 6,63 7,15 4,99 : **· Massa-analyysi (m/z, FAB): 381 (M+ + 1) : ’·· 25 Esimerkki 14 3-Kinuklidinyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti : Lähtöyhdisteet: etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyyli)-isokinoliinikarboksylaatti :Ominaisuudet: väritön öljy ·; 30 Alkuaineanalyysi (C24H28N2O2-0,8H2O:lle) C(%) H (%) N (%)

I t I

:v, lask.: 73,74 7,63 7,17 • · saatu: 73,96 7,50 6,95

Massa-analyysi (m/z, FAB): 377 (M+ + 1)

Esimerkki 15 28 115651 3-Kinuklidinyyli-l-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Lähtöyhdiste: etyyli-l-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti 5 Ominaisuudet: vaalean keltainen öljy Alkuaineanalyysi (C24H28N2O2*0,5H2O:lle) C(%) H (%) N (%) lask.: 74,78 7,58 7,26 saatu: 74,95 7,83 7,18 10 Massa-analyysi (m/z, FAB): 377 (M+ + 1)

Esimerkki 16 3-Kinuklidinyyli-l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti 15 Lähtöyhdisteet: etyyli-l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti Ominaisuudet: vaalean keltainen amorfinen Alkuaineanalyysi (C23H32N2O2‘0/3H2O:lle) C(%) H (%) N (%) lask.: 73,88 8,79 7,49 20 saatu: 73,76 8,75 7,37 • ( Massa-analyysi (m/z, FAB): 369 (M+ + 1)

Esimerkki 17 • < · • » : *.· 25 12 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 1,20 g (lS^'Rj-S'-kinuklidinyyli-l-fenyyli- v ·' l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattia, 0,33 g natriumvetykarbonaattia ja 0,79 g m-klooriperbentsoehappoa (80 %) lisättiin jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen | * sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja sitten seos uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumtiosulfaatin vesi-.30 liuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin pois-. ” ‘. tettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti (kloroformi:metanoli = 20:1), jolloin saatiin 0,43 g (l'S,3R)-3-[[(r-fenyyli-l',2,,3,,4'- t | ' ’. tetrahydro-2'-isokinolyyli)karbonyyli]oksi]kinuklidiini-l-oksidia.

Ominaisuudet: valkoinen amorfinen 29 115631

Massa-analyysi (m/z, FAB): 379 (M+ + 1)

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,85-2,15 (3H, m), 2,15-2,35 (2H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 2,90-2,95 (1H, m), 3,20-3,50 (6H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,85-4,10 (1H, m), 5,14 (1H, lev s), 6,14, 5 6,43 (1H, lev s x 2), 7,05-7,40 (9H, m).

Esimerkki 18 8 ml:aan 2-butanoniliuosta, jossa oli 1,04 g (lS,3'R)-3'-ki-nuklidinyyli-l-fenyyli-10 l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaattia lisättiin 0,18 ml metyylijodidia, minkä jälkeen sekoitettiin 55°C:ssa 40 minuuttia. Ilmajäähdytettiin, minkä jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja sitten pestiin peräkkäin 2-butanonilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 0,93 g (l,S,3R)-l-metyyli-3-[[(l'-fenyyli-l,,2,#3,,4'-tetrahydro-2'-isokinolyyli)karbonyyli]oksi]-kinuk!idiniumjodidia värittöminä kiteinä.

15 Sulamispiste: 202-203°C (2-butanoni)

Alkuaineanalyysi (C24H29N202r.lle) C(%) H (%) N (%) I(%) lask.: 57,15 5,79 5,55 25,16 saatu: 57,17 5,71 5,51 25,15 20 λ, · Seuraava esimerkin 19 yhdiste saatiin esimerkin 8 mukaisella tavalla.

* * · t I ’*· Esimerkki 19 < t • » · » » * • » i ‘ · · 25 (lRS,3'R)-3'-Kinuklidinyyli-l-(3-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti v ·’ Lähtöyhdiste: etyyli-l-(3-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti

Ominaisuudet: keltainen öljy I 5 * Alkuaineanalyysi (C2iH24lM2O3*0,3H2O:lle) C(%) H (%) N (%) 30 lask.: 70,49 6,93 7,83 ; saatu: 70,35 6,83 7,63 ;·[ Massa-analyysi (m/z, EI): 352 (M+)

t I

30 115631

Esimerkeissä 1 - 19 saatujen yhdisteiden kemialliset rakennekaavat on esitetty taulukoissa 3-5.

Taulukko 3 5 ---

Esim. Rakennekaava Esim. Rakennekaava no. no.

! ^νν0χϊγ] 6 CvV0^ 10 A 0 Ψ Λ 0 Φ C00H Ly

C00H

, °xYY · °χγ·φ ^ · HC1 ΑΥγ ·

’ * [il xn I il N

a * . 2hci : ’ · ·hci g - ‘ °Ay · °?ΊΤφ

COOH N

__COOH___-HCI

§ - 5 °^·'φ °§TA

\'\l _-HCI 1 31

Taulukko 4 1 15631

Esim. Esim.

5 no. Rakennekaava no. Rakennekaava 10 HC1 OCy^ Ογγγ 15 12 Λ ^ 16 Q kN^

Cl / COOH

Λ HOOC / 20 <ΓΊΓΛ i''·· 13 Λ0 Φ 17 TT m ' *“ 1 il

F

i '*· 25---- . °2υ·ί5 . °rr^.

·;·* Y YY <=hs :' ·. i 30 CH3 5 115631 32

Taulukko 5

Esim. Rakennekaava no.

19 10 --

Kukin edellä kuvattujen esimerkkien 3 - 6, 12 - 14, 16 ja 19 yhdiste voidaan saada optisesti erotetussa muodossa kuten on esitetty seuraavissa taulukoissa 6 - 8 käyttäen optisesti erotettua välituotetta esimerkkien 8 -11 mukaisella tavalla.

33 115631

Taulukko 6 CÖV°^ 5 /Jk 0

Iffaa aJ

Esim. Rakennekaava Esim. Rakennekaava no. no.

10 3-(a> ¢) 3-(» φ 4-(a) 15 5-(a) /^Jj 5-Cb) /^j)

S S

6-(a) 6-Ca)

IMa, φ 12-(« Q

· Cl Cl 13-(a) 0 13-Cb) j^Jj f f :T: l4-(a) j=^J 14-(b) ^Jj ; CH3 CH, 16-Ca) fj 16-(b) r^l 30__^

* · I

34 1 1 5631

Taulukko 7

5 ^ ^ NT

J f ren- λ N

l gas Ay

Esim. Rengas A Esim. Rengas A

no. no.

ίο 3-ω ή ^ ή

N N

4-(c) 4-(d) is s'(c) 0 5'(i) 0 6- (c) 6-(d) ^A0 » 0 o C1 C1 13- (c) j^jj 13-(d)

F F

!·:. 25 14-(c) ^jj 14-Cd) ^jj CH3 ch3 16- (c) |^j 16-(d) 0 : 30 -- 115631

Taulukko 8 35

Esimerkki Rakennekaava no.

“ OOvsJ

0° Tn «-o» CQv°\^

:: Ö° N

; .. 25 :, ·* Muut esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet on esitetty taulukoissa 13 - 15,17, 18, 21, 22, 25, 26 ja 28 - 33. Ne voidaan syntetisoida millä tahansa edellä kuvatulla · valmistusmenetelmällä, esimerkeissä kuvatuilla menetelmillä tai alan ammattimies- ,: ten tuntemilla menetelmillä eivätkä vaadi mitään erityisiä tutkimuksia. Vastaavasti 30 nämä yhdisteet on kuvattu raseemisena yhdisteenä, mutta mukaan luetaan myös : ; asymmetriseen hiileen perustuvat optisesti aktiiviset aineet.

Taulukko 13 36 1 1 5631 R'

Ri /1 .Nx /0\

5 R3 γ Y Y

In 0

/ren- N y gas A J

Yhdiste

jg no. R 1 R2 R3 R 1 X Rengas A

A-35 H H H H CH2

Cl A-36 H H H H CH2 x\ 15 v

F

A-37 H H H H CH2 CH3 20 ' A-38 H H H H CH2 rjl

Sr A-39 H H 11 H CH2 ; '·· 25 · :1·,1 30

t t I

Taulukko 14 37 1 1 5631 ^γν°Ύ^ 0

V gas AJ

Yhdiste Rengas A Yhdiste Rengas A

no. no.

10---------_ ,-, 0 ,., .-. 0 ·-· ,Ό

.-. “'ti - UO

20 B~4 ο.ώ1 B-]0 f\ :;i 1S .-.. 0 c2h5 :\i 30 B —12 ζ} CHiCHiCH, * * »

Taulukko 15 38 1 1 5631 5 ,ίΓλ ° \gas A j

Yhdiste Rengas A no.

TT Λ CH, CH< CH3 15

Taulukko 17 20 : 1 o 1^7/

(™-\ N

' \gas A J

t I t * · * * * < t * » :*·· 25 ^

, · ·. Yhdiste Rengas A

V * no.

:::·: b -48 <% : 30 < : * t $ » * 39 1 1 56 31

Taulukko 18 VYCi /ί~λ 0

5 Was AJ

Yhdiste Rengas A Yhdiste Rengas A

no. n0· 10 B-49 ^ B -55 B -50 15 B-51 O Λ

B - 54 M J

20 * » * • * * * »

« I

» * * 4 i 40 1 1 5631

Taulukko 21 j I 5 0 x~ CH, (X=Br. 1)

Yhdiste Rengas A Yhdiste Rengas A

no. no.

10---- B-82 CK0 15 B ~ 77

F

B-78 0

Cl 20

B“79 0) 8-85 "0J

·'_*** 25 B~80 0 B~8G p0) 0‘: 1 B~81 0) B~87 0 ch, :\\ 30 ____

Taulukko 22 4i 1 1 5631 5 ^γΝν°^τι 0 0 ^ir r \ls CH3 (X=Br. I)

10 Yhdiste Re A

no.

»-»H"t) 20 B - 90 ¢) ; , C2H5 ·:! B-91 0 : ·· 25 CH2CH2CH3 B - 92 Λ V/CH, : : CH ( *· CH3 30 -- 42 1 1 5631

Taulukko 25 00',ν/0γτ^ 5 A 0 A * v!!ly CHa (X=Br. I)

Yhdiste Rengas A Yhdiste Rengas A

no. no·

10 /S

B-130 f 1

B-127 B-133 Γ JJ

15 B "123 (^) B-134 20 B-129 (^) B-135 N^j i « • * > i · * * » ·

t I

I I I

«3 1 1 5631

Taulukko 26 N 0

s O 0 O

00 CK3 (X=Br. I)

Yhdiste Rengas A

no.

10

B-136 O^N

w B -137 0/>

15 \J

B-138 S^N

w h· B-.S. 0 » i i

Taulukko 28 r - 25 no

Oi 0

» I

.·. : 30 [ *: Yhdiste „ . Yhdiste

.···. no. Rengas A n0. Rengas A

»-.ST "(Sj «-.s» TJ>j il i I" C2H5 nCjH7 44 1 1 5631

Taulukko 29

5 ^yVesfD

© °

Yhdiste „ , Yhdiste „ .

Rengas A n0 Rengas A

10 no.

Cl B-161 ¢[1 B -166 ^1]

20 F

* · t · B -162 (^)] B -167 0 " CH,

• > I

• t · 25 , V : B-163 B-168 <^Jj » | • » » t 30 * ·

* * I

i » > * » • » 45 1 1 5 6 31

Taulukko 30 = ^Yv’YD. ,- A 0 AN-CH3 ( ren- λ _A _(X=Br. 1)

Yhdiste _ . Yhdiste _ Μβ .

no< Rengas A n0. Rengas A

10---- B-169 O B -Π4 φ 15 B'170 φ B-175 φ)

Cl B ”17* φ B-1T6

F

20 ; ; : B-172 0 B -177 A'0 CH, * * ♦ )..!* 25 B-173 B -178 30 46 1 1 5631

Taulukko 31 s OvV°yci

o L /J

N

V gas AJ

^8^ Rengas A ™iste Rengas A

no. no.

io__;__

B-179 (^} B-184 S^N

Ci 15 B -180 ¢) B-185 B-181 () B-186 0 CH, 20 B-182 ¢) B -187 * · » » · 25 B-183 * ♦ · :\i 30 47 1 1 5631

Taulukko 32 5 j Ra k/

Yhdiste D

10 no.

B-188 Ύν\Ι B-188 X>! Γ T9 20 B -190

; ,·. i I

: : : CH, i » l_____ 1 .... —---- . , _____ ____...__ : '·· 25 30 48 1 15631

Taulukko 33 5 /C\ ° \ gas A j Ψ vlJ o

Yhdiste Yhdiste

no. Rengas A no. Rengas A

10 B-19] 0 B -196 S'^N

B -192 ¢) B-197 15 J.

B-193 Γ]) B-198 ^0 CH, B-194 j^Sj B-199 i;: : 20 ^-0 ·/:' B-195 25 ---L—- .λ' 30

Claims

49 1 1 5631
1. Yhdiste, joka on seuraavalla kaavalla (I) esitetty kinuklidiinijohdannainen 5 (t) x o <n 10 jossa kaavassa rengas A on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeniatomilla tai Ci-C6-alkyyliryhmällä; C3-C8-sykloalkyyliryhmä; pyridyyliryhmä; furyyliryhmä; tai 15 tienyyliryhmä; X on yksinkertainen sidos tai metyleeniryhmä; l on 0 tai 1; ja n on kokonaisluku 1 tai 2; tai sen suola tai sen kvaternaarinen ammoniumsuola, jonka kvaternaariseen typpiato-20 miin on sitoutunut ryhmä valittuna joukosta, johon kuuluvat Ci-C6-alkyyliryhmä, , , C2-C6-alkenyyliryhmä ja C2-C6-alkynyyliryhmä ja jonka vasta-ioni on valittu joukosta, ; ' johon kuuluvat halogenidin, triflaatin, tosylaatin, mesylaatin, nitraatin, sulfaatin, * fosfaatin, karbonaatin, formaatin, asetaatin, propionaatin, oksalaatin, malonaatin ja ’ glutamaatin anionit. !: ’1· 25
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kinuklidiinijohdannainen tai sen hapon kanssa ’ muodostama suola tai sen kvaternaarinen ammoniumsuola, tunnettu siitä, että X on yksinkertainen sidos. « > » « I » :: 30 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on valittu jou kosta, johon kuuluvat 3-kinuklidinyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikar-:' ‘': boksylaatti, 3-kinuklidinyyli-l-(4-pyridyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksy- :’ laatti, 3-kinuklidinyyli-li2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti, I » ‘ ‘. 3-kinuklidinyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti, 3-kinuk- 35 lidinyyli-l-(2-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti, 3-kinuklidinyyli- 50 115631 l-(4-kloorifenyyli)-l,2/3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaat±i/ 3-kinuklidinyyli-l-(4-fluorifenyyli)-l,2/3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti/ 3-kinuklidinyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyyli)-2-isokinoliinikarboksylaatti, 3-kinuklidinyyli-l-sykloheksyyli-l/2,3;4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti, 3-kinuklidinyyli-l-(3-5 furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoliinikarboksylaatti ja sen suolat ja kvaternaariset ammoniumsuolat.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukaisen yhdisteen optinen isomeeri tai optisten isomeerien seos. 10
5. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää vähintään yhtä jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukaista yhdistettä.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisen yhdisteen käyttö muskariini-M3-15 reseptori-antagonisti-lääkkeen valmistamiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että lääke on tarkoitettu virtsatiesairauksien tai hengitystiesairauksien ennaltaehkäisemiseksi tai hoitamiseksi.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että lääke on tarkoitettu . t. virtsanpidätyskyvyttömyyden tai neurogeenisessä tiheässä virtsaamisessa tiheän j ' ’ virtsaamisen, neurogeenisen virtsarakon, yökastelun, epästabiilin virtsarakon, rakon * »· !. kouristuksen, kroonisen virtsarakkotulehduksen, kroonisten tukkeutumista aiheutta- . vien keuhkosairauksien, kroonisen keuhkoputkitulehduksen, astman tai riniitin en- 25 naltaehkäisemiseksi tai hoitamiseksi. • · » ( I • I » | I 1 1 t I » i » I t 51 1 1 5631