JP4816828B2

JP4816828B2 - ソリフェナシン非晶質体を含有した固形医薬組成物

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Publication number: JP4816828B2
Application number: JP2011507172A
Authority: JP
Inventors: 佑子若生; 慶一吉原; 直樹伊藤
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Publication date: 2011-11-16
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Description

本発明は、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体と、ソリフェナシン非晶質体の安定化剤とを含有してなる、固形医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体、並びにクエン酸またはその製薬学的に許容される塩（カルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上のソリフェナシン非晶質体の安定化剤を含有してなる、固形医薬組成物に関する。
また、本発明はソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有してなる固形医薬組成物の製造方法に関する。
更に本発明は、安定なソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する固形医薬組成物を製造するための、クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上の使用に関する。
更にまた、本発明は、クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上を配合することによりソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する固形医薬組成物を安定化させる方法に関する。

ソリフェナシンは、下記式（Ｉ）：

で示され、化学名は（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラートである。

ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を含む一連のキヌクリジン誘導体が、ムスカリンＭ_３受容体に対して親和性及び選択性を有し、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮や慢性膀胱炎等における尿失禁、及び頻尿等の泌尿器疾患や慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息や鼻炎等の呼吸器疾患、過敏性大腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾病の予防治療剤として有用であることは報告されている（特許文献１）。特に、本化合物は、心臓等に存在するＭ_２受容体と比較して平滑筋や腺組織等に存在するＭ_３受容体に対する選択性が高く、心臓等への副作用の少ないＭ_３受容体拮抗薬として、特に尿失禁並びに頻尿、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。ソリフェナシンは、現在日本では、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療剤として、ベシケア（登録商標）、米国ではVESIcare（登録商標）、欧州ではVesicare（登録商標）として販売されている。

特許文献１の実施例８には、ソリフェナシン塩酸塩の製法が記載されており、アセトニトリル及びジエチルエーテルからなる混合溶媒中で結晶化された結晶が２１２〜２１４℃の融点であったこと、比旋光度（［α］²⁵ _Dが９８．１（ｃ＝１．００、エタノール））を示したことが記載されている。

特許文献２には、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な医薬組成物に関する発明が開示されている。当該文献には、ソリフェナシンの非晶質体が酸化等の影響を受けて分解することから、非晶質体を特定量以下とする、安定な医薬組成物、あるいは非晶質化抑制剤を含有する、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の医薬組成物が開示されている。

特許文献３には、特定のガラス転移点あるいは融点を有する結合剤を用いて得られうる安定なソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の粒子状医薬組成物、更に該粒子状医薬組成物の製造後に結晶化促進処理を加えた粒子状医薬組成物が開示されている。
しかしながら、特許文献２及び特許文献３は、何れもソリフェナシンの非晶質体そのものを安定化する技術ではない。非晶質体を安定化できれば、ソリフェナシンの非晶質体を含有する医薬組成物を提供する上で有用である。

ソリフェナシンの非晶質体を安定化する発明として、特許文献４には、安定なソリフェナシンの非晶質体を含有する組成物、及びその製造方法が開示されている。
しかしながら、実施例において具体的にソリフェナシンの安定化効果を確認しているブチルヒドロキシトルエンは、ＮＯｘ等によりキノン構造をとり、自体黄着色することが知られている（非特許文献１）。また、没食子酸プロピルは、金属によって容易に変化・着色することが知られている（非特許文献２）。従って、ソリフェナシンの非晶質体を含有する安定な医薬組成物を提供するためには、更なる改善が必要である。

２００３年６月に厚生労働省より、製剤の規格設定、つまり、安定性試験において認められる製剤中の分解生成物（不純物）に関する考え方が発表された（非特許文献３）。これによると、１日に投与される原薬の量が１０ｍｇ未満の場合には製剤中の分解生成物の安全性確認が必要とされる閾値は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率が１．０％あるいは分解生成物の１日総摂取量が５０μｇのいずれか低い方であり、１日に投与される原薬の量が１０ｍｇ以上１００ｍｇ以下の場合には製剤中の分解生成物の安全性確認が必要とされる閾値は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率が０．５％あるいは分解生成物の１日総摂取量２００μｇのいずれか低い方と記されている。そのため、一般的に分解生成物の安全性確認をせずに設定することのできる分解生成物量の規格値としては、例えば薬物含量が５ｍｇの製剤の場合は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率が１．０％以下であり、例えば薬物含量が１０ｍｇの製剤の場合は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率が０．５％以下である。

現在、臨床試験の結果に基づき販売中であるソリフェナシン製剤は、２．５ｍｇ錠、５ｍｇ錠及び１０ｍｇ錠であり、それらの製剤が非特許文献３にある安定性を具備する為には、コハク酸ソリフェナシン及びその分解物の総量に対するコハク酸ソリフェナシンの主分解物の量を０．５重量％以下に設定すべきであり、他の態様として、製品のロット間や試験時の誤差も含めて０．４重量％以下に制御する必要がある。

国際公開第WO96/20194号パンフレット国際公開第WO2005/092889号パンフレット国際公開第WO2006/070735号パンフレット国際公開第WO2008/128028号パンフレット

Polymer Degradation and Stability，５０，１９９５，ｐｐ３１３〜３１７食品添加物公定書解説書第８版，２００７医薬審発第０６２４００１号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について」

ソリフェナシンの非晶質体を含有する製剤は、酸化等の影響により経時的に分解し、安定化剤共存下において分解を抑制するものの、変色・着色してしまう。従って、本発明の目的は、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の製剤を臨床現場に提供するに当たり、経時的な分解を抑制でき、安定かつ着色の無いソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する固形医薬組成物、また当該固形医薬組成物の製造方法を提供することである。

上記の課題を解決するため、ソリフェナシンを非晶質化し、非晶質状態を維持する担体である水溶性高分子を用いてソリフェナシンの非晶質体を製造し、前記特許文献４に記載された没食子酸プロピルを物理混合すると、意外にも効果が無くソリフェナシンは分解した。
更に、アスコルビン酸ナトリウムを添加したソリフェナシン水溶液で調製した凍結乾燥品は、分解が進行し、ソリフェナシンの主分解物量が、アスコルビン酸ナトリウム未添加よりも多く、着色もした。

このような状況下、本発明者らはソリフェナシン非晶質体の安定性に着目して検討した結果、意外にもある物質がソリフェナシン非晶質体の経時的な分解を抑制しうることを知見した。
さらに、本発明者らは鋭意検討した結果、特定の安定化剤によってソリフェナシンを非晶質状態のまま安定化するだけでなく、高温・高湿度条件下で保存後も着色しない医薬組成物を提供可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体と、クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上のソリフェナシン非晶質体の安定化剤とを含有してなる、固形医薬組成物、
［２］ソリフェナシン非晶質体の安定化剤の量が、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体の量に対して０．０１〜５００重量％である、［１］の固形医薬組成物、
［３］ソリフェナシン非晶質体の安定化剤の量が、固形医薬組成物中の０．０１〜５０重量％である、［１］の固形医薬組成物、
［４］さらに水溶性高分子を含有してなる、［１］〜［３］のいずれかの固形医薬組成物、
［５］水溶性高分子の融点が１７４℃以上である、［４］の固形医薬組成物、
［６］水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロースからなる群より選択される１種または２種以上である、［４］又は［５］の固形医薬組成物、
［７］（１）ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される溶媒に懸濁及び／または溶解させる工程、
（２）（１）の工程により得られた液から溶媒を留去することによりソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程、及び
（３）（１）の工程でソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩、並びにクエン酸または製薬学的に許容される塩（カルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸塩からなる群より選択される１種または２種以上のソリフェナシン非晶質体の安定化剤を、製薬学的に許容される溶媒に懸濁及び／または溶解させる工程、または（２）の工程により得られたソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体に、クエン酸または製薬学的に許容される塩（カルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸塩からなる群より選択される１種または２種以上のソリフェナシン非晶質体の安定化剤を配合する工程
を含む、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有してなる固形医薬組成物の製造方法、
［８］安定なソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する固形医薬組成物を製造するための、クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上の使用、
［９］クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上を配合することによりソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する固形医薬組成物を安定化させる方法、
を提供するものである。

本発明によれば、高温・高湿度条件下に保存後もソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体が安定である、高温・高湿度条件下に保存後もソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体は変色・着色がない、等の効果を奏する。

比較例１の製造直後の外観である。実施例１（ａ）、実施例２（ｂ）、比較例１（ｃ）、比較例２（ｄ）、比較例３（ｅ）を４０℃７５％相対湿度で１ヶ月間保存した後の外観である。ソリフェナシンコハク酸塩結晶体のＤＳＣ（differential scanning calorimetry）チャートである。比較例１の製造直後のＤＳＣチャートである。比較例４の製造直後のＤＳＣチャートである。実施例２を４０℃７５％相対湿度で１ヶ月間保存した後のＤＳＣチャートである。

以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
本明細書においてソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の「非晶質」あるいは「非晶質体」とは、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩が結晶学的に非晶質の構造を有することを意味する。ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の結晶状態を評価する方法としては、結晶構造を識別できる方法であれば特に制限されないが、例えば粉末Ｘ線回折法、ＤＳＣ測定法、ＮＭＲ測定法または近赤外分光法で測定する等の方法が挙げられる。他の態様として、ＤＳＣ測定方法が挙げられる。ＤＳＣを用いて評価する場合、測定条件によって多少は変わりえるものであるから、厳密に解されるべきではないが、１４７℃付近にみられるソリフェナシン結晶体由来の吸熱ピークが見られないとき、非晶質であると規定する。
本明細書において「主分解物」とは、ソリフェナシン分解物の中で最も量の多い分解物を意味する。具体的には、医薬組成物に含まれる分解物量を高速液体クロマトグラフィー法により測定し、得られた個々の分解物量のうちの最大値となる分解物を主分解物と規定する。
本明細書において「着色」とは、白色又は透明以外の色をなすことを意味する。
本明細書において「高温・高湿度条件下」とは、原薬又は製剤の化学的変化又は物理的変化を促進する保存条件を意味する。例えば、４０℃７５％相対湿度の条件と規定する。
本明細書において「安定」とは、例えば、熱、温度、及び／または湿度に対して安定であることを意味する。例えば、高密度ポリエチレン製のボトルに金属キャップで密栓した固形医薬組成物を４０℃７５％相対湿度で１ヶ月間保存後の主分解物量が、薬物総量の０．４重量％以下に抑えられた医薬組成物と規定する。

以下に、本発明組成物につき詳述する。
本発明に用いられる「ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩」または「ソリフェナシンの塩」とは、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を意味し、「ソリフェナシンの塩」として、具体的には、例えば、ソリフェナシンの塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩や四級アンモニウム塩を挙げることができる（特許文献１）。中でも、ソリフェナシンのコハク酸塩が、医薬品として提供する上で好ましい。

本発明に用いられる「ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩」は、上記特許文献１に記載された方法により、或いはそれに準じて、或いは常法によって、容易に入手可能である。

投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。コハク酸ソリフェナシンでは、通常経口投与の場合成人一人当たり有効成分の投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常成人１回当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。

ソリフェナシンまたはその塩の配合量は、通常医薬用途（適応症）によって適宜選択適宜使用されるものであり、当該医薬用途において治療上または予防上有効な量であれば特に制限されない。かかる配合量としては、例えば製剤全体の０．０５〜８５重量％であり、他の態様として０．０５〜８０重量％であり、更なる態様として０．０５〜５０重量％であり、更に他の態様として０．０５〜１０重量％である。また、製剤中のソリフェナシン量としては０．０１〜１００ｍｇであり、他の態様として０．５〜５０ｍｇ、更なる態様として０．５〜１０ｍｇである。

本発明に用いられる「ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩」の安定化剤としては、製薬学的に許容される物質であって、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を安定化させるものであれば特に制限されない。例えば、クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩を挙げることができる。

クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）としては、クエン酸カルシウム塩以外の製薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸水素二カリウム、クエン酸イソプロピル、及びクエン酸トリエチルなどが挙げられる。他の態様としては、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、及びクエン酸トリエチルが挙げられる。
エチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩とは、エチレンジアミン四酢酸以外の製薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二カリウム、エチレンジアミン四酢酸三カリウム、及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウムなどが挙げられる。他の態様として、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸二カリウムが挙げられる。
「ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩」の安定化剤は、１種または２種類以上を適宜組合せて使用することが出来る。
「ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩」の安定化剤の配合量は、例えばソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体量に対して０．０１〜５００重量％、他の態様として０．０１〜１５０重量％、更なる態様として０．０１〜１００重量％、更に他の態様として０．１〜５０重量％である。また、固形医薬組成物中の「ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩」の安定化剤の配合量として、例えば０．０１〜５０重量％であり、他の態様として０．０１〜２０重量％、更なる態様として０．０１〜１０重量％である。

本発明のソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体には、非晶質を維持するため、更に担体を配合することができる。使用する担体としては、ソリフェナシンを非晶質体にするもの、あるいは非晶質体を維持するものであれば特に制限されないが、例えば、１７４℃以上のガラス転移点を有する水溶性高分子、他の態様として、２００℃以上のガラス転移点を有する水溶性高分子である。また、具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びメチルセルロース、他の態様としてヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。担体は、１種または２種以上適宜組合せて使用することができる。
担体の添加量としては、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩１重量部に対して、例えば０．１〜２０重量部、他の態様として０．１〜１０重量部、更なる態様として０．１〜５重量部である。

本発明の固形医薬組成物には、所望によりさらに各種添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる添加剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが使用される。
賦形剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤として、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。緩衝剤としては、コハク酸、フマル酸、酒石酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪族エステル（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。添加剤としては、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。

本発明は製造法、装置、手段ともに当該技術分野で用いられるものを適宜選択することが可能であり、特に限定されない。また、製剤形態も固形の医薬組成物であれば特に制限されないが、例えば、粒子、顆粒、錠剤、凍結乾燥品等、種々の形態を選択することが可能である。

得られた製剤が錠剤の場合、必要に応じて、コーティングを施すことが出来る。コーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及び乳糖などを、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。コーティング方法としては、例えば、コーティング基剤を水などの溶媒で溶解又は懸濁させ、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことも出来る。

以下に本発明の固形医薬組成物の代表的な製造法を説明する。
（１）ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を懸濁及び／または溶解させる工程
ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される溶媒に懸濁及び／または溶解させる。溶媒は、ソリフェナシンが溶解する溶媒であれば特に制限されないが、例えば、水及び／または有機溶媒、他の態様として水、メタノール、エタノール、アセトン等が挙げられる。溶媒は１種または２種以上組合わせ、混合液として使用することもできる。ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の他、担体や、ソリフェナシン非晶質体の安定化剤を配合し溶液又は懸濁液にすることも出来る。
（２）溶媒を留去することによりソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程
（１）の工程により得られた液から溶媒を留去し、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造できる方法であれば特に制限されない。例えば、凍結乾燥法、噴霧乾燥法等が挙げられる。凍結乾燥では、溶液又は懸濁液を冷凍庫等に静置し凍結させた後に真空引きして溶媒を除去する。また、噴霧乾燥法においては噴霧乾燥機を用いて溶液、又は懸濁液に含まれる溶媒を除去する工程である。溶媒を除去したソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体にソリフェナシン非晶質体の安定化剤を配合する工程を追加することも出来る。
さらに、必要により本発明のソリフェナシン固形医薬組成物に、添加剤を配合し圧縮成形する、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体と適当な添加剤を混合後に造粒することも出来る。造粒物を得る方法として、例えば、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。

以下、実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定的に解釈されるべきものではない。

《実施例１》
コハク酸ソリフェナシン 10部、クエン酸（関東化学） 0.2部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 10部を水250部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例２》
コハク酸ソリフェナシン 10部、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例３》
コハク酸ソリフェナシン 10部、クエン酸（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例４》
コハク酸ソリフェナシン 10部、クエン酸三カリウム（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例５》
コハク酸ソリフェナシン 10部、クエン酸トリエチル（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例６》
コハク酸ソリフェナシン 10部、クエン酸三ナトリウム（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例７》
コハク酸ソリフェナシン 10部、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例８》
コハク酸ソリフェナシン 10部、エチレンジアミン四酢酸二カリウム（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、本発明の医薬組成物を得た。

《実施例９》
コハク酸ソリフェナシン 10部とヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 10部を水200部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、スプレードライヤーで噴霧し薬物粒子を得た。該薬物粒子にピロ亜硫酸ナトリウム10部を混合し、本発明の医薬組成物を得た。

《比較例１》
コハク酸ソリフェナシン 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、比較例の医薬組成物を得た。

《比較例２》
コハク酸ソリフェナシン 10部、イソアスコルビン酸ナトリウム（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、比較例の医薬組成物を得た。

《比較例３》
コハク酸ソリフェナシン 10部、アスコルビン酸ナトリウム（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、比較例の医薬組成物を得た。

《比較例４》
コハク酸ソリフェナシン 10部とヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 10部を水200部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、スプレードライヤーで噴霧し、比較例の医薬組成物を得た。

《比較例５》
コハク酸ソリフェナシン 10部とヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 10部を水200部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、スプレードライヤーで噴霧し薬物粒子を得た。該薬物粒子にクエン酸カルシウム10部を混合、比較例の医薬組成物を得た。

《比較例６》
コハク酸ソリフェナシン 10部とヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 10部を水200部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、スプレードライヤーで噴霧し薬物粒子を得た。該薬物粒子に没食子酸プロピル10部を混合、比較例の医薬組成物を得た。

《比較例７》
コハク酸ソリフェナシン 10部、エチレンジアミン四酢酸（関東化学） 10部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学） 3部を水246部に攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、-80℃冷凍庫で2時間凍結させ、凍結乾燥機（FD-81 EYELA、東京理科機械）にて48時間真空引きし、比較例の医薬組成物を得た。

《試験例１》安定性試験
実施例１〜９、及び比較例１〜７に記載の組成物について、40℃75％相対湿度金属キャップ付高密度ポリエチレンボトル密栓下で1ヶ月保存後、主分解物量を測定した。結果を表１に示す。経時保存後の分解物量は高速液体クロマトグラフィー法により測定し、得られた個々の分解物量のうちの最大値を主分解物として記載した。

表１より、安定化剤を加えない場合（比較例１）は、保存開始からわずか1ヶ月で3.00重量％の分解物が認められたが、全ての実施例において比較例１より主分解物量は少なく、0.4重量％以下であることが分かった。また、全ての比較例において主分解物量は2.5％を超え分解抑制効果はみられなかった。特に、アスコルビン酸ナトリウム（比較例３）を配合した場合、主分解物量は4.60％、エチレンジアミン四酢酸（比較例７）を配合した場合、主分解物量は3.22重量％であり、意外にも未添加（比較例１）より主分解物量が増加した。

《試験例２》着色評価
保存開始時における比較例１の外観を図１に示す。
また、実施例１、及び２、比較例１、２、及び３に記載の組成物について、プラスチックキャップ付ガラスバイアルで調製した組成物を金属キャップ付高密度ポリエチレンボトルで密栓し、40℃75％相対湿度の条件で1ヶ月保存後、外観を観察した。結果を図２に示す。

図１より保存開始時には組成物は白色を示していたが、40℃75％相対湿度下での試験において、比較例２［図２の（ｄ）］、及び比較３［図２の（ｅ）］は、保存開始からわずか1ヶ月で茶褐色に変化した。一方、実施例１、２、及び３［図２の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）］は着色が無く、製造直後の組成物と変わらなかった。

《試験例３》結晶性評価
ソリフェナシンコハク酸塩の結晶体（図３）、比較例１及び４の保存開始時（図４及び図５）、更に実施例２で保存された組成物（図６）について、DSCを用い結晶性の評価を行った。図３より、ソリフェナシンコハク酸塩の結晶体は147℃付近に吸熱ピークを有することが分かった。また、図４、及び図５よりソリフェナシンコハク酸塩の非晶質体は吸熱ピークが見られないことが分かった。更に、図６より、実施例２は1ヶ月保存後も147℃付近の吸熱ピークがみられないことから、非晶質体であることを確認した。

本発明の技術的に特徴とするところは、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含有する固形医薬組成物において、特定の安定化剤を用いて製することで経時的に安定な医薬組成物を提供することが可能となった点に産業上の顕著な効果を有する。また本発明による医薬組成物を用いることで、頻尿・尿失禁の優れた医薬品としての開発が切望されているソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の種々の安定な製剤の提供を可能にする技術として有用である。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体と、クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上のソリフェナシン非晶質体の安定化剤とを含有してなる、固形医薬組成物。
ソリフェナシン非晶質体の安定化剤の量が、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体の量に対して０．０１〜５００重量％である、請求項１記載の固形医薬組成物。
ソリフェナシン非晶質体の安定化剤の量が、固形医薬組成物中の０．０１〜５０重量％である、請求項１記載の固形医薬組成物。
さらに水溶性高分子を含有してなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
水溶性高分子の融点が１７４℃以上である、請求項４記載の固形医薬組成物。
水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロースからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項４又は５に記載の固形医薬組成物。
（１）ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される溶媒に懸濁及び／または溶解させる工程、
（２）（１）の工程により得られた液から溶媒を留去することによりソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程、及び
（３）（１）の工程でソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩、並びにクエン酸または製薬学的に許容される塩（カルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸塩からなる群より選択される１種または２種以上のソリフェナシン非晶質体の安定化剤を、製薬学的に許容される溶媒に懸濁及び／または溶解させる工程、または（２）の工程により得られたソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体に、クエン酸または製薬学的に許容される塩（カルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸塩からなる群より選択される１種または２種以上のソリフェナシン非晶質体の安定化剤を配合する工程
を含む、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有してなる固形医薬組成物の製造方法。
安定なソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する固形医薬組成物を製造するための、クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上の使用。
クエン酸またはその製薬学的に許容される塩（但しカルシウム塩を除く）、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸の製薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上を配合することによりソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する固形医薬組成物を安定化させる方法。