FI114549B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114549B FI114549B FI950262A FI950262A FI114549B FI 114549 B FI114549 B FI 114549B FI 950262 A FI950262 A FI 950262A FI 950262 A FI950262 A FI 950262A FI 114549 B FI114549 B FI 114549B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- hydroxy
- group
- atom
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
114549
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva hydroxamsy-raderivat 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia seoksia. Hakemuksessa on myös esitetty tällaisten yhdisteiden käyttöä lääketieteessä. Yhdisteet ovat erityisesti kudosten tuhoutumiseen liittyvien metalloproteinaasien estäjiä ja lisäksi ne estävät tuumorinekroositekijän vapautumista soluista.
10 Yhdisteitä, jotka kykenevät estämään sidekudosten tuhoutumiseen liittyvien metalloproteinaasien, kuten kollagenaasin, stromelysiinin ja gelatinaasin (jotka tunnetaan “matriisimetalloproteinaaseina“ ja joihin tässä viitataan lyhenteellä MMP:t), toimintaa, ajatellaan voitavan käyttää sairauksien, joihin liittyy tällaista kudostuhoa, esimerkiksi reuman, osteoartriitin, osteopenioiden, kuten osteoporoosin, periodontiitin, 15 gingiviitin, sarveiskalvohaavauman, ihohaavauman ja mahahaavan, ja kasvainmeta-staasien invaasion ja kasvun hoitoon tai ennalta ehkäisyyn.
Tuumorinekroositekijä (tästedes “TNF“) on sytokiini, joka muodostuu alunperin soluun liittyvänä 28kD:n prekursorina. Se vapautuu aktiivisena 17 kD-muotona, joka voi välittää paljon vahingollisia vaikutuksia in vivo. Eläimille tai ihmisille annetta-> ·' 20 essa se aiheuttaa tulehduksia, kuumetta, sydän-verisuonivaikutuksia, verenvuotoa, , ,v koagulaatiota ja akuutin vaiheen reaktioita, jotka ovat samanlaisia kuin mitä tode- , ‘ · taan akuuteissa infektio- ja shokkitiloissa. Pitkäaikainen saanti voi myös aiheuttaa ; : kakeksiaa ja anoreksiaa. TNF:n ylimäärän kasaantuminen saattaa johtaa kuolemaan.
Eläinmallitutkimuksista on olemassa huomattavasti näyttöä siitä, että TNF.n vaiku-'·' 25 tuksien estämisestä spesifisillä vasta-aineilla saattaa myös olla hyötyä akuuteissa in fektioissa, shokkitiloissa, siirteiden yhteydessä esiintyvissä hylkimisreaktioissa ja autoimmuunisairauksissa. TNF on myös autokriininen kasvutekijä joissakin mye-loomissa ja lymfoomissa ja saattaa estää normaalia hematopoieesia potilailla, joilla : ·. . on tällaisia kasvaimia.
’ · · · ‘ 30 Yhdisteitä, jotka estävät TNF:n muodostumista tai vaikutusta, ajatellaan sen vuoksi voitavan käyttää monien inflammatoristen, tarttuvien, immunologisten tai pahan-.'. : laatuisten sairauksien hoitoon tai ennalta ehkäisyyn. Sellaisia ovat, rajoittumatta kui tenkaan näihin, septinen shokki, hemodynaaminen shokki ja sepsis, iskemian jälkeinen reperfuusiovaurio, malaria, Crohnin tauti, mykobakteeri-infektio, meningiitti, 114549 2 psoriaasi, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, fibroottiset sairaudet, kakeksia, siirteen hyljintä, syöpä, autoimmuunisairaudet, reuma, multippeliskleroosi, säteily-vaurio, immunosuppressiivisten monoklonaalisten vasta-aineiden, kuten OKT3:n tai CAMPATH-l:n annon jälkeinen myrkytystila ja hyperoksinen alveolaarivaurio.
5 Koska liiallista TNF:n muodostumista on todettu useissa sairauksissa tai tiloissa, joille on ominaista myös MMP-välitteinen kudosten tuhoutuminen, yhdisteillä, jotka estävät sekä MMPtien että TNF:n muodostumista, saattaisi olla erityisiä etuja sairauksien tai tilojen, joihin molemmat mekanismit liittyvät, hoidossa tai ennalta ehkäisyssä.
10 On ehdotettu useita MMP-estäjien ryhmiä, hydroksaamihappojohdokset mukaan luettuina. Seuraavat patenttijulkaisut käsittelevät hydroksaamihappoperustaisia MMP-inhibiittoreita: US 4599361 (Searle) EP-A-0236872 (Roche) 15 EP-A-0274453 (Bellon) WO 90/05716 (British Bio-technology) WO 90/05719 (British B io-technology) WO 91/02716 (British Bio-technology) EP-A-0489577 (Celltech) : 20 EP-A-0489579 (Celltech) ’ -I EP-A-0497192 (Roche) ! . WO 92/13831 (British Bio-technology) ;,,: WO 92/22523 (Research Corporation Technologies) ; · · : WO 93/09090 (Yamanouchi).
: ’ < ; 25 Edellä mainituissa julkaisuissa käsiteltyjen rakenteeltaan varsin monenlaisiin ryh miin kuuluvien yhdisteiden sisäsyntyinen vaikutus erityisiä MMP:ja vastaan saattaa olla voimakas. Esimerkiksi Cawstonin ja Barrettin in vitro -koemenetelmän (Anal. Biochem., 99, 340-345, 1979) mukaan määritetty kollagenaasi-IC50 on monilla pie-‘;' nempi kuin 50 nM. Valitettavasti kuitenkin mainituissa julkaisuissa käsiteltyjen spe- • V 30 siristen yhdisteiden fysikaalis-kemialliset ja/tai farmakokineettiset ominaisuudet : : ovat yleensä tuottaneet pettymyksen. Sellaisten hydroksaamihappoperustaisten • 't : MMP-estäjien, joiden voimakkaan sisäisen aktiivisuuden kohde-MMP:ja vastaan ja ; ! fysikaalis-kemiallisten ja farmakokineettisten ominaisuuksien välinen tasapaino on ‘ ' hyvä, niin että yhdisteet voidaan helposti formuloida antoa varten, että niiden biolo- 35 ginen hyötyosuus on hyvä hyväksyttävän ajan annon jälkeen ja että niiden in vivo 114549 3 -aktiivisuus on hyvä kohteena olevassa sairaudessa tai tilassa, tunnistaminen on alalla edelleen kovasti tavoiteltu päämäärä.
Edellä mainitut patenttijulkaisut eivät sisällä mitään TNF:n vapautumisen estoa koskevaa. Itse asiassa näyttää siltä, että alan koko tekniikan tasoon ei sisälly anti-TNF-5 ominaisuuksien toteamista missään MMP:ja estävissä hydroksaamihappojohdannai-sissa.
Edellä mainittuihin julkaisuihin sisältyvillä hydroksaamihappojohdannaisilla voidaan katsoa olevan seuraava peruskaava (IA): O R3 R4 -R5 0 10 Rl ΤΌΝΗΟΗ jossa viisi substituenttia R1-R5 voivat vaihdella kunkin julkaisun yksityiskohtaisen sisällön mukaan. Sisäisen aktiivisuustason, kysymyksessä olevien MMP-luokkien .'. : inhibition spesifisyysasteen ja niiden fysikaalis-kemiallisten ja farmakokineettisten 15 ominaisuuksien tasapaino voi vaihdella ennalta arvaamattomasti substituenttien • y; R! -R5 muuttuessa.
Edellä mainituista julkaisuista ainoastaan EP-A-0236872:ssa viitataan mahdollisuu-; teen, että eräässä peruskaavan (IA) mukaisten kollagenaasi-inhibiittorien erityisessä : T: luokassa substituentti R, voi olla OH. Tähän mahdollisuuteen viitataan monien mui- 20 den mahdollisten Rrsubstituenttien joukossa, sellaisten yhdisteiden yhteydessä, .:. joissa substituentti R3 on jonkin luonnossa esiintyvän aminohapon karakteristinen .*· . sivuketju, jossa mahdolliset funktionaaliset substituentit voivat olla suojattuja, mah- • dollinen aminoryhmä voi olla asyloitu ja mahdollinen karboksyyliryhmä voi olla es- : teröity. EP-A-0236872:ssa ei mainita sellaisten yhdisteiden omaavan ensisijaisia tai 25 erityisen edullisia kollagenaasin esto-ominaisuuksia ja itse asiassa se ei sisällä mi-: tään mainintaa mistään spesifisestä yhdisteestä, jossa R! on hydroksi. Se ei käsittele : alalla esiintyvää ongelmaa, johon edellä viitattiin ja joka koskee hydroksaamihapos- ta johdettuja MMP-inhibiittoreita, joilla on vaikeasti tavoitettava tasapaino hyvän si- 114549 4 säisen aktiivisuusprofiilin ja hyvien fysikaalis-kemiallisten ja farmakokineettisten ominaisuuksien välillä.
Tämä keksinnön mukainen menetelmä tuo saataville uuden ryhmän yleisen kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat pääasiassa tunnettuja siitä, että Rrsubstituentti 5 on hydroksiryhmä ja että valittu substituentti R3 ei ole luonnollisen aminohapon sivuketju. On havaittu, että sellaisilla yhdisteillä on yleensä tavoiteltu, mutta ennalta arvaamaton haluttujen formulointiominaisuuksien yhdistelmä, mukaan lukien hyvä vesiliukoisuus, samoin kuin toivotut aktiivisuusprofiilit MMP:ien estäjinä, kolla-genaasin ja stromelysiinin estoaktiivisuus mukaan luettuna. Tähän ryhmään sisältyy 10 yhdisteitä, joilla saadaan suuret seerumipitoisuudet suun kautta annettaessa ja jotka ovat aktiivisia in vivo, kun niitä annetaan suun kautta relevanteille eläinmalleille, joilla on MMP-välitteisiä sairauksia tai tiloja. Lisäksi, kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan odottamaton ja toivottu TNF-tuotannon esto-ominaisuus.
15 Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan käyttöön yhdiste, jolla on kaava (I): <.1 U3 R4 ^R5 ; H (I)
xL O
HO CONHOH
20 jossa .;. R2 on C1 -C6-alkyyliryhmä; , · ’ >, R3 on sykloheksyylimetyyli- tai tert-butyyliryhmä; '!' R4 on vety tai metyyli; : ’, · R5 on vety tai Ci-C6-alkyyliryhmä; *·,.,*· 25 tai sen suola, solvaatti tai hydraatti.
*· Tässä käytettynä termi “CrC6-alkyyli“ viittaa johonkin suoraketjuiseen tai haarau- : tuneeseen alkyyliosaan, jossa on 1-6 hiiliatomia, mukaan lukien esimerkiksi metyy li, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, pentyyli ja heksyyli.
114549 5
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteiden suoloja ovat fysiologisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, metaanisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit, fosfaatit, asetaatit, sitraatit, suk-kinaatit, laktaatit, tartraatit, fumaraatit ja maleaatit. Suoloja voidaan muodostaa 5 myös emäksien kanssa, esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuolo- ja-
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa yhdisteissä on asymmetristen hiiliatomien läsnäolon vuoksi useita kiraliakeskuksia. Useiden asymmetristen hiiliatomien läsnäolo synnyttää joukon diastereomeereja, joissa on R- tai S-stereoke-10 mia kussakin kiraliakeskuksessa. Yleisen kaavan (I) ja (jollei muuta mainita) kaikkien muiden tässä selityksessä olevien kaavojen tulee ymmärtää sisältävän kaikki sellaiset stereoisomeerit ja niiden seokset (esimerkiksi raseemiset seokset).
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa yhdisteissä suositeltavin stereo-kemia on yleensä seuraavanlainen: 15 - C-atomi, johon on kiinnittynyt hydroksiryhmä ja hydroksaamihappo-osa, -S, - C-atomi, johon on kiinnittynyt R2-ryhmä, -R, - C-atomi, johon on kiinnittynyt R3-ryhmä, -S, mutta seoksia, joissa edellä mainitut konfiguraatiot ovat hallitsevina, voidaan myös ajatella.
: : ’: 20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa yhdisteissä: - R2 voi olla esimerkiksi C3-C6-alkyyliryhmä. Esimerkkejä erityisistä R2-ryhmistä * · ·; * ovat isobutyyli ja n-pentyyli. Tällä hetkellä suositeltavimpia ovat yhdisteet, joissa R2 • I * ·>· '· on isobutyyli.
* I · v * - R3 on sykloheksyylimetyyli tai t-butyyli.
25 - R4 on vety tai metyyli. Tällä hetkellä suositeltavimpia ovat yhdisteet, joissa R4 on vety.
- R5 voi olla esimerkiksi vety tai CrC4-alkyyli. Tällä hetkellä suositeltavimpia ovat ,. \ yhdisteet, joissa R5 on metyyli tai etyyli.
•, t,: Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä, jotka ovat tällä hetkellä „ \ ; 30 erityisen suositeltavia niiden hyvien formulointiominaisuuksien, kuten vesiliukoi- .’ ! suuden, suuren sisäisen aktiivisuuden kollagenaasin ja stromelysiinin estossa ja ak- ' * tiivisuuden TNF:n vapautumisen estossa, ja hyvien farmakokineettisten ominaisuuk sien tasapainon vuoksi, mistä on todisteena esimerkiksi voimakas in vivo aktiivisuus 6 1 1 4549 suun kautta annon jälkeen standardin mukaisessa rotta-adjuvantti-artriittimallissa, ovat: N2-[3S-hydroksi-4-(N-hydroksiamino)-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-sykloheksyyli- alaniini-N'-metyyliamidi, 5 N2-[3S-hydroksi-4-(N-hydroksiamino)-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-tert-leusiini-N1-me tyyli amidi ja niiden suolat, solvaatit ja hydraatit.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että happo, jolla on yleinen kaava II
O R3 R4 ^R5 H (Π) °
10 HO COOH
tai sen aktivoitu johdannainen, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin, suojatun hydroksyyliamiinin tai sen suolan kanssa, jossa R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan saadusta hydroksaa-mihappo-osasta.
\ 15 Yhdisteen (II) muuttaminen aktivoiduksi välituotteeksi, kuten pentafluorifenyyli-, hydroksisukkinyyli- tai hydroksibentsotriatsolyyliesteriksi, voidaan suorittaa reaktiolla sopivan alkoholin kanssa jonkin dehydrausaineen, kuten disykloheksyylidikar-; bodi-imidin (DCC), N,N-dimetyyliaminopropyyli-N’-etyylikarbodi-imidin (WSCDI) ; · tai 2-etoksi-1 -etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinin (EEDQ) läsnä ollessa.
20 Suojaryhmät, joihin edellä viitattiin, ovat sinänsä tunnettuja, esimerkiksi peptidike-.:. mian menetelmistä. Aminoryhmiä voidaan usein suojata bentsyylioksikarbonyyli-, t- . · > ·. butoksikarbonyyli- tai asetyyliryhmillä tai ftaali-imidoryhmän muodossa. Hydroksi- *·’ ryhmiä voidaan usein suojata helposti lohkeavina eettereinä, kuten t-butyyli- tai : .· bentsyylieettereinä, tai helposti lohkeavina estereinä, kuten asetaattina. Karboksi- · 25 ryhmiä voidaan usein suojata helposti lohkeavina estereinä, kuten t-butyyli- tai bent- . ·. : syyliestereinä.
114549 7
Eräs yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla jokin kaavan (III) mukainen happo tai jokin sen aktivoitu johdannainen reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava (IV)
O
R2\ R3 t4
OH
h2n Jj
Ri(P COORu (in) 0 (IV) 5 joissa R2, R3, R4 ja R5 ovat kuten määriteltiin yleisessä kaavassa (I) ja R10 ja R,, ovat erikseen hydroksin suojaryhmiä tai yhdessä muodostavat kahdenarvoisen osan, joka suojaa samanaikaisesti molempia hydroksiryhmiä, ja sen jälkeen suojaryhmät 10 tai suojaosa poistetaan. Happojen (III) aktiiviset johdokset ovat aktivoituja estereitä, kuten pentafluorifenyyliesteri, happoanhydridejä ja happohalideja, esimerkiksi klorideja. R10 ja R,, voivat olla mitä tahansa alalla tunnettuja standardin mukaisia hyd-roksyylisuojaryhmiä, mutta eräs erityisen käyttökelpoinen menetelmä saattaa olla suojata samanaikaisesti molemmat hydroksiryhmät dioksalonina, jolla on kaava (V): 15
: 0 : r2\ JL
i γ OH
;i 0 >=<» R12--/ 12 ^"0 R13 (V) t 1 t i'1': jossa ryhmät R12 ja Rl3 on johdettu jostakin dioksalonin muodostavasta reagenssista : “'; ja se saattaa olla esimerkiksi vety, alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli.
· 20 Kuten edellä mainittiin, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihmis- ja : eläinlääketieteessä, koska ne ovat aktiivisia MMP:ien estäjinä, ja eräs toinen etu on niiden kyky estää tuumorinekroositekijän (TNF) vapautumista soluista.
114549 8
Niinpä hakemuksessa esitetään: (i) menetelmä MMP- ja/tai TNF-välitteisten sairauksien tai tilojen hallitsemiseksi (millä tarkoitetaan hoitoa tai ennalta ehkäisyä) nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä, jossa menetelmässä nisäkkäälle annetaan tehokas määrä jotakin edellä kaavan (I) yh- 5 teydessä määriteltyä yhdistettä tai jotakin sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa; ja (ii) kaavan (I) yhteydessä määritetty yhdiste, joka on tarkoitettu käytettäväksi ihmis-tai eläinlääketieteessä, erityisesti MMP- ja/tai TNF-välitteisten sairauksien tai tilojen hallitsemisessa (millä tarkoitetaan hoitoa tai ennalta ehkäisyä); ja 10 (iii) kaavan (I) yhteydessä määritellyn yhdisteen käyttö aineen, joka on tarkoitettu MMP- ja/tai TNF-välitteisten sairauksien tai tilojen hallitsemiseen (millä tarkoitetaan hoitoa tai ennalta ehkäisyä), valmistuksessa.
MMP-välitteisiä sairauksia tai tiloja ovat sellaiset, joissa esiintyy kudostuhoa, kuten luuresorptiota, tulehdussairaudet, ihotaudit ja kasvainten leviäminen sekundaaristen 15 metastaasien kautta, erityisesti reuma, osteoartriitti, periodontiitti, gingiviitti, sar-veiskalvohaavauma ja kasvainten leviäminen sekundaaristen metastaasien kautta. TNF-välitteisiä tauteja tai sairauksia ovat tulehdus, kuume, sydän-verisuonivaiku-tukset, hemorragia, koagulaatio ja akuutin vaiheen reaktiot, kakeksia ja anoreksia, akuutit infektiot, shokkitilat, siirteen hylkimisreaktiot ja autoimmuunisairaudet.
20 Hakemuksessa esitetään lisäksi farmaseuttinen tai veterinäärinen seos, joka käsittää | jonkin kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhdessä jonkin farmaseuttisesti tai veterinääri- sesti hyväksyttävän täyteaineen tai kantajan kanssa. Ottaen huomioon keksinnön , ·, mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden vesiliukoisuuden ja biologisen ,V hyötyosuuden suun kautta annettuna tuomat edut hakemuksessa esitetään myös far- 25 maseuttinen tai veterinäärinen seos, joka käsittää jonkin kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhdessä jonkin farmaseuttisesti tai veterinäärisesti hyväksyttävän täyteaineen : tai kantajan kanssa ja joka on tunnettu siitä, että seos soveltuu suun kautta annoste- •...' luun.
Seoksessa voi olla läsnä yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä • » ' ·; · ’ 30 yhdessä yhden tai useamman täyteaineen tai kantajan kanssa.
i i .
! ! Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet, joita tämä keksintö kos- ‘ ’ kee, voidaan valmistaa annettavaksi millä tahansa antotavalla, joka sopii niiden far- makokineettisiin ominaisuuksiin. Suun kautta annosteltavat seokset voivat olla tab- 1 1 4549 9 letteinä, kapseleina, jauheina, rakeina, lääketabletteina, nestemäisinä tai geelivalmis-teina, kuten suun kautta, paikallisesti tai steriilisti parenteraalisesti annettavina liuoksina tai suspensioina. Suun kautta annettaviksi tarkoitetut tabletit ja kapselit voivat olla kerta-annosmuodossa ja ne voivat sisältää konventionaalisia täyteaineita, 5 kuten sideaineita, esimerkiksi siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyylipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissitärk-kelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; tablettien voiteluainetta, esimerkiksi magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai piidioksidia; hajoitusai-neita, esimerkiksi perunatärkkelystä, tai hyväksyttäviä kostutusaineita, kuten natri-10 umlauryylisulfaattia. Tabletit voidaan päällystää millä tahansa tavallisilla menetelmillä, jotka tunnetaan normaalissa farmaseuttisessa käytännössä. Suun kautta annosteltavat nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi vesi- tai öljypitoisina suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina tai eliksiireinä tai ne voivat olla kuivana tuotteena, joka on tarkoitettu rekonstituoitavaksi vedellä tai muulla sopivalla kanta-15 jalla ennen käyttöä. Sellaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää konventionaalisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, esimerkiksi sorbitolia, siirappia, metyyli-selluloosaa, glukoosisiirappia, gelatiinia, syötäväksi kelpaavia rasvoja; emulgointi-aineita, esimerkiksi lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia tai arabikumia; vedettömiä kantajia (joihin voivat sisältyä syötäväksi kelpaavat öljyt), esimerkiksi manteli- tai 20 fraktioitu kookospähkinäöljy, öljymäiset esterit, kuten glyseriini, propyleeniglykoli tai etyylialkoholi; säilytysaineita, esimerkiksi metyyli- tai propyyli-p-hydroksibent-soaattia tai sorbiinihappoa; ja haluttaessa konventionaalisia maunparannusaineita tai ’ väriaineita.
\ : Suun kautta annossa kysymykseen tuleva annosyksikkö voi sisältää noin 1-250 mg, •, ,: 25 mieluiten noin 25-250 mg jotakin keksinnön mukaista yhdistettä. Sopiva vuoro- : ; : kausiannos nisäkkäälle voi vaihdella kovasti potilaan kunnosta riippuen. Sopiva an- ;': : nos yleisen kaavan I mukaista yhdistettä voi kuitenkin olla noin 0,1-300 mg/paino- kilo, erityisesti noin 1-100 mg/painokilo.
Paikallista ihoon annostelua varten lääke voidaan työstää emulsiovoiteeksi, lotionik- 1...: 30 si tai voiteeksi. Emulsiovoide- ja voidevalmisteet, joita lääkkeeseen voidaan käyttää, ’ ·': ovat konventionaalisia alalla hyvin tunnettuja valmisteita, joita kuvataan esimerkiksi . · * ·. farmasian standardioppikirjoissa, kuten British Phamacopoeiassa.
i Silmään paikallisesti applikoimista varten lääke voidaan työstää liuokseksi tai sus- ; pensioksi jossakin sopivassa steriilissä vesipitoisessa tai vedettömässä kantajassa.
35 Siihen voidaan sisällyttää myös lisäaineita, esimerkiksi puskureita, kuten natrium-metabisulfiittia tai dinatriumedeaattia, säilytysaineita, mukaanlukien bakterisidit ja ίο 114549 fungisidit, kuten fenyylielohopea-asetaatti tai -nitraatti, bentsalkoniumkloriitti tai klorheksidiini, ja sakeutusaineita, kuten hypromelloosi.
Paikalliseen antoon tarkoitettu annos riippuu tietysti hoidettavan alueen koosta. Silmiin applikoitavaksi tarkoitetut annokset voivat kukin tyypillisesti sisältää 5 10-100 mg lääkeainetta.
Vaikuttava aineosa voidaan antaa myös parenteraalisesti jossakin steriilissä väliaineessa. Kantajasta ja käytetystä konsentraatiosta riippuen lääke voidaan joko liettää tai liuottaa kantajaan. Edullisesti kantajaan voidaan liuottaa sellaisia lisäaineita kuten paikallispuudutetta, säilytysainetta ja puskurointiaineita.
10 Kun lääkettä käytetään reuman hoitoon, se voidaan antaa suun kautta tai ruiskeena nivelensisäisesti kysymyksessä olevaan niveleeseen. Vuorokausiannos 70 kg painoiselle nisäkkäälle voi olla 10 milligrammasta 1 grammaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön toteutusmuotoja.
Alla olevissa esimerkeissä käytetyt aminohapot olivat kaupallisesti saatavilla tai ne 15 valmistettiin kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä. Kaikissa tapauksissa ne muutettiin vaadituiksi N-metyyliamideiksi standardimenetelmillä.
Esimerkki 1 : N2-[3S-hydroksi-4-(N-hydroksiamino)-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-syklohek- syyli-alaniini-N'-metyyliamidi
' : O
|I1 H UH
»
;··'. rrA^i^CONHOH
20 H0 H
I | * 1 1 l 1
Esimerkki la 11 114549
IsopropyyIi-3R-karboksi-isopropyyli-2S-hydroksi-5-metyyliheks-5-enoaatti
Di-isopropyyli-2S-hydroksibutaanidioaattia (50 g, 230 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli litium-N,N-di-isopropyyliamidia [N,N-di-isopropyyliamiinista (80 ml, 5 570 mmol) ja 10 M n-butyylilitiumista (48,1 ml. 481 mmol)] kuivassa tetrahydrofu- raanissa (500 ml), pitäen samalla lämpötilan -70 °C:ssa. Kun lisäys oli saatu päätökseen, reaktioseos lämmitettiin -15 °C:seen ja sitä sekoitettiin 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin -70 °C:seen ja siihen lisättiin hitaasti metallyylijodidia (46 g, 252 mmol) varmistaen, että lämpötila ei noussut -65 °C:n yläpuolelle. Seos lämmi-10 tettiin -40 °C:seen ja sitä sekoitettiin 18 tuntia, ennen kuin se sammutettiin -15 °C:ssa sitruunahapolla. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 10 % natriumbi-karbonaattiliuoksella (500 ml) ja suolavedellä (300 ml) ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatin päällä. Liuos suodatettiin ja konsentroitiin in vacuo, jolloin saatiin ruskea öljy (64 g), joka puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, 1 kg, gradi-15 enttieluutio 20-35-prosenttisella dietyylieetterillä heksaanissa). Haluttu tuote eristettiin värittömänä öljynä (30,9 g, 49 %), joka todettiin NMRrllä diastereomeerien 17:1 -seokseksi.
lH-NMR; δ (kloroformi-d, hallitseva diastereomeeri), 5,06 (1H, septetti, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, septetti, J=6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J=7,l Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, 20 J=6,2 Hz), 3,00 (1H, m), 2,50, 2,35 (2H, ABX, J=7,0, 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s) ja j 1,24-1,16 (12H, 2m).
Esimerkki Ib
Isopropyyli-3R-karboksi-isopropyyli-2S-hydroksi-5-metyyliheksanoaatti : Isopropyyli-3R-karboksi-isopropyyli-2S-hydroksi-5-metyyliheks-5-enoaattia 25 (7,14 g, 26,2 mmol) liuotettiin etanoliin (80 ml) ja sekoitettiin yön yli 10 % palla- diumhiilikatalyytin kanssa (1,0 g) vetykehässä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ,:. ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi tuote kirkkaana öljynä (7,03 g, ;:7.( 98%).
'H-NMR; δ (kloroformi-d) 5,06 (1H, septetti, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, septetti, J=6,3 30 Hz), 4,17 (1H, leveä s), 3,24 (1H, leveä s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, / *. m), 1,24 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J=6,2 Hz) ja 0,89 (6H, m).
ta»
Esimerkki le 12 114549 3R-karboksi-2S-hydroksi-5-metyyliheksaanihappo
Isopropyyli-3R-karboksi-isopropyyli-2S-hydroksi-5-metyyliheksanoaattia (7,0 g, 25,6 mmol) liuotettiin dioksaaniin (15 ml) ja veteen (15 ml), lisättiin kaliumhydrok-5 sidia (4,29 g) vedessä (22 ml) ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa yön yli. Liuoksen annettiin jäähtyä ja sitten se johdettiin ioninvaihtohartsin läpi (Dowex 50X4-400, 200 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,82 g, 99 %). 'H-NMR; δ (kloroformi-d) 8,70 (2H, leveä s), 4,32 (1H, leveä s), 3,10 (1H, m), 1,85-1,55 (3H, m) ja 0,96 (6H, m).
10 Esimerkki Id 2R-(2,2-dimetyyli-4-okso-l,3-dioksalan-5S-yyli)-4-metyylipentaanihappo 3R-karboksi-2S-hydroksi-5-metyyliheksaanihappoa (5,19 g, 27,3 mmol) liuotettiin 2,2-dimetoksipropaaniin (150 ml) ja N,N-dimetyyliformamidiin (40 ml) ja sekoitettiin yön yli 30 °C:ssa niin, että läsnä oli katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihap-15 poa. Liuote poistettiin, jolloin saatiin liuotteen kontaminoima otsikkoyhdiste (6,87 %, >100 %). 'H-NMR; 6 (kloroformi-d) 4,41 (1H, d, J=4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) ja 0,88 (6H, m).
Esimerkki le : [ * · j Pentafluorifenyyli-R-(2,2-dimetyyli-4-okso-l,3-dioksolan-5S-yyli)-4-metyyli- ; : 20 penta-noaatti ;* I 2R-(2,2-dimetyyli-4-okso-l,3-dioksalan-5S-yyli)-4-metyylipentaanihappoa (558 mg, 2,4 mmol) otettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen ennen kuin siihen lisättiin pentafluorifenolia (670 mg, 3,6 mmol) ja N-etyyli-N’-(3-dimetyyli-7! .* aminopropyyli)karbodi-imidiä (560 mg, 2,9 mmol). Reaktiota sekoitettiin 0 °C:ssa * 25 2 tuntia, sitten liuos pestiin 1 M natriumkarbonaatilla (50 ml) ja suolavedellä (20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin, haihdutet- • : tiin kuiviin ja puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, dikloorimetaani), jol- loin saatiin aktivoitu esteri (552 mg, 58 %). 'H-NMR; δ (kloroformi-d) 4,57 (1H, d, j V; J=6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) ja 1,03 (6H, m).
30 I *
Esimerkki If 13 114549 N2-[2R-(2,2-dimetyy li-4-okso-1,3-dioksalan-5S-yyli)-4-metyy lipentanoyy li] -L-sykloheksyylialaniini-N1-metyyliamidi
Pentafluorifenyyli-R-(2,2-dimetyyli-4-okso-l,3-dioksolan-5S-yyli)-4-metyylipenta-5 noaattia (1,06 g, 2,7 mmol) ja L-sykloheksyylialaniini-N-metyyliamidia (0,33 g, 1,8 mmol) liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (150 ml) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liuote poistettiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, gradienttieluutio 0-5 % metanolilla dikloorime-taanissa), jolloin saatiin ensin reagoimaton esteri ja sitten haluttu tuote (0,43 g, 10 60 %). 'H-NMR; δ (kloroformi-d) 6,47 (2H, leveä m ja d, J=8,3 Hz), 4,53 (1H, d, J=6 Hz), 4,49 (1H, m), 2,76 (4H, m), 1,80-1,50 (12H, leveä m), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,35-1,10 (4H, leveä m) ja 0,91 (6H, m).
Esimerkki lg N2-[3S-hydroksi-4-hydroksi-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-sykloheksyylialaniini-15 N^metyyliamidi N-[2R-(2,2-dimetyyli-4-okso-l,3-dioksalan-5S-yyli)-4-metyylipentanoyyli]-L-syk-loheksyylialaniini-N'-metyyliamidia (0,43 g, 1,1 mmol) liuotettiin 2 M kloorivety-happoon (15 ml) ja tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuote poistettiin, jolloin saatiin vaadittu tuote harmaanvalkoisena vaahtona ·. : 20 (0,35 g, 91 %). 'H-NMR; δ (metanoli-d4) 4,37 (1H, m), 4,16 (1H, d, J=5,6 Hz), 2,75 ; (1H, m), 2,68(3H, s), 1,80-1,50 (12H, m), 1,38- 1,10 (4H, leveä m) ja 0,90 (6H, m).
Esimerkki lh N2-[4-(N-bentsyylioksiamino)-3S-hydroksi-2R-isobutyyIisukkinyyli]-L-syklo- heksyylialaniini-N^metyyliamidi 25 N2-[3S-hydroksi-4-hydroksi-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-sykloheksyylialaniini-Nl-metyyliamidia (0,35 g, 1,0 mmol) otettiin tetrahydrofuraaniin (5 ml), sitten lisättiin ···: vettä (5 ml) ja O-bentsyylihydroksyyliamiinihydrokloridia (0,24 g, 1,5 mmol). Liuos *...: jäähdytettiin 0 °C:seen ennen N-etyyli-N’-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi- hydrokloridin (0,38 g, 2,0 mmol) lisäämistä ja reaktioseosta sekoitettiin sitten huo-. * ·1. 30 neenlämpötilassa yön yli. Tetrahydrofuraani poistettiin alipaineessa, jolloin tuote ki teytyi. Seos laimennettiin vastaavalla määrällä vettä ja tuote otettiin talteen suodat-*· : tantalla, pestiin vedellä ja kuivattiin suuressa vakuumissa (0,30 g, 65 %). 'H-NMR; '. ; δ (metanoli-d4) 7,50-7,30 (5H, m), 4,81 (2H, s; H20-piikin alapuolella) 4,36 (1H, t, 14 1 1 4549 J=7,6 Hz), 3,98 (1H, d, J=6,l Hz), 2,72 (1H, m), 2,67 (3H, s), 1,85-1,43 (12H, leveä m), 1,38-1,10 (4H, leveä m) ja 0,88 (6H, m).
Esimerkki li N2-[3S-hydroksi-4-(N-hydroksiamino)-2R-isobutyylisukkinyyIi]-L-syklohek-5 syyli-alaniini-N^metyyliamidi N -[4-(N-bentsyylioksiamino)-3S-hydroksi-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-syklo-hek-syylialaniini-N'-metyyliamidia (1,0 g, 2,16 mmol) liuotettiin etanoliin (100 ml), 10 % palladiumhiiltä (100 mg) lisättiin ja seos pantiin vedyn alle. 4 tunnin kuluttua katalyytti suodatettiin pois ja sitten liuote poistettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 10 (650 mg, 1,75 mmol, 81 %): ‘H-NMR; δ (metanoli-d4) 4,35 (1H, t, J=7,6 Hz), 3,99 (1H, d, J=6,4 Hz), 2,69 (4H, m ja s), 1,80-1,50 (12H, leveä m), 1,40-1,10 (4H, leveä m) ja 0,89 (6H, m). 13C-NMR; δ (metanoli-d4) 175,6, 175,3, 171,5, 72,9, 52,4, 40,2, 39,2, 35,2, 34,9, 33,2, 30,9, 27,6, 27,4, 27,1, 26,9, 26,3, 23,7 ja 22,1. Todettu: C 58,27, H 8,93, N 11,20 %; C^NgOg edellyttää: C 58,20, H 8,95, N 11,31 %.
15 Esimerkki 2 N2-[3S-hydroksi-4-(N-hydroksiamino)-2R-isobutyyIisukkinyyli]-L-tert-Ieusiini- N'-metyyliamidi ·: o
''· f I h j<'H
H0 H
b Valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla L-tert-leusiini-N-metyyliamidista: 20 ‘H-NMR; δ (metanoli-d4) 4,17 (1H, s), 4,00 (1H, d, J=5,6 Hz), 2,81 (1H, m), 2,69 (3H, s), 1,65-1,44 (2H, leveä m), 1,29-1,121 (1H, leveä m), 0,95 (9H, s), 0,88 (3H, : d, J=6,5 Hz) ja 0,86 (3H, d, J=6,5 Hz). 13C-NMR; δ (metanoli-d4) 175,4, 173,2, 171,5, 73,0, 62,1, 39,8, 35,4, 27,2, 26,9, 26,0, 23,5 ja 22,4. Todettu C 54,36, H 8,74, .·! : N 12,73 %; C15H29N205 edellyttää C 54,36, H, 8,82, N 12.68 %.
* ‘ t
Biologinen esimerkki A
15 1 1 4549
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkuus kollagenaasin estäjinä määritettiin Cawstonin ja Barrettin menetelmällä (Anal. Biochem., 99, 340-345, 1979), joka liitetään tähän täten viitejulkaisuna, jolloin kokeiltavan yhdisteen 1 mM liuosta tai sen 5 laimennosta inkuboitiin 37 °C:ssa 16 tuntia kollageenin ja kollagenaasin kanssa (puskurina 25 mM Hepes, pH 7,5, joka sisälsi 5 mM CaCl2, 0,05 % Brij 35 ja 0,02 % NaN3). Kollageeni asetyloitiin l4C-kollageenilla, joka valmistettiin Cawstonin ja Murphyn menetelmällä (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981), joka liitetään täten tekstiin viitejulkaisuna. Näytteitä sentrifugoitiin hajoamattoman kollagee-10 nin sedimentoimiseksi ja erä radioaktiivista supernatanttia poistettiin tutkittavaksi tuikelaskurilla hydrolyysin mittauksena. Kollagenaasin aktiivisuutta 1 mM koeyh-distettä tai sen laimennosta ollessa läsnä verrattiin aktiivisuuteen estäjää sisältämättömässä verrokissa ja tulos raportoitiin alla estäjäkonsentraationa, joka aikaansaa 50 %:n eston kollagenaasin aktiivisuudessa (IC50).
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden voimakkuus stromelysiinin estäjinä määritettiin Cawstonin et ai. menetelmällä (Biochem. J., 195, 159-165, 1981), joka liitetään täten tähän viitejulkaisuna, jolloin kokeiltavan yhdisteen 1 mM liuosta tai sen laimennosta inkuboitiin 37 °C:ssa 16 tuntia stromelysiinin ja 14C-asetylaattikaseiiinin kanssa (puskurina 25 mM Hepes, pH 7,5, joka sisälsi 5 mM CaCl2, 0,05 % Brij 35 ja 20 0,02 % NaN3). Kaseiini asetyloitiin 14C-kaseiinilla, joka valmistettiin Cawstonin et ai. (ibid) menetelmällä. Stromelysiinin aktiivisuutta 1 mM koeyhdistettä tai sen lai-; mennosta ollessa läsnä verrattiin aktiivisuuteen estäjää sisältämättömässä verrokissa · ja tulos raportoitiin alla estäjäkonsentraationa, joka aikaansaa 50 %:n eston strome- . ·' *. lysiinin aktiivisuudessa (IC50).
·'- : 25 Seuraavissa tuloksissa edellä olevien esimerkkien 1 ja 2 yhdisteiden tehoja yllä mai- ·.· ‘ nituissa kokeissa verrataan samoissa kokeissa julkaisun EP-A-236872 (Roche) esi merkkien 13 ja 27 tuotteiden aktiivisuuteen, eli: , · · ·, [4-(N-hydroksiamino)-2(R)-isobutyylisukkinyyli)]-L-leusyyli-L-alaniinietyyliesterin '* ja [4-(N-hydroksiamino)-3(S)-ftaloyyliaminobutyyli-2(R)-isobutyylisukkinyyli)]-L- : 30 leusyyliglysyylietyyliesterin.
( Ensiksi mainittu yhdiste (johon tästedes viitataan tunnuksella Cl) valittiin verrokik- *· '·’ si, koska se on kollagenaasin estäjistä, joiden aktiivisuus raportoidaan julkaisussa : EP-A-236872, aktiivisin. Viimeksi mainittu yhdiste (johon tästedes viitataan tun nuksella C2) valittiin verrokiksi, koska se on kollagenaasin estäjistä, joiden aktiivi- 114549 16 suus raportoidaan julkaisussa EP-A-236872, ainoa, jossa on substituentti asemassa, joka vastaa tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden hydroksisubstituenttia.
Tulokset: 5 Yhdiste Kollagenaasi Stromelysiini IC50 IC50
Esimerkki 1 5 60
Esimerkki 2 8 200
Cl 15 300 10 C2 7 70
Biologinen esimerkki B
Mitattiin keksinnön mukaisten yhdisteiden pitoisuus ajan kuluessa laboratorioeläin-ten veressä koeyhdisteiden annon jälkeen.
15 Koeyhdisteitä annettiin ruokintaletkun avulla 6 koirasrotalle (300 g) hoitoryhmää kohti. Verinäytteitä otettiin laskimosta 0,5, 1,0, 2,0, 6,0 ja 24 tunnin kuluttua annosta. 0,4 ml verta pantiin 4,5 ml:n putkiin, jotka sisälsivät 0,1 ml happositraattidek-stroosia (ACD) antikoagulanttina. Uuttoa varten lisättiin 3 ml metanolia ja saostunut veri pelletoitiin sentrifugoimalla (30 min nopeudella 3000 kierrosta/min). 2 ml:n erä .' j 20 supernatanttia poistettiin ja konsentroitiin lyofilisoimalla. Uute liuotettiin uudelleen , ·. 200 ^l:aan DMSO:a ja 10 μ1:η erää käytettiin kollagenaasin estoaktiivisuuden tut- : kimiseen. Estoaktiivisuus uutteissa määritettiin käyttämällä kollagenaasikoetta, jota !,. ‘ kuvataan edellä olevassa biologisessa esimerkissä A ja estäjän konsentraatio (toisin ,"; * sanoen lääkeaine plus mitkä tahansa aktiiviset metaboliitit) saatiin vertaamalla stan- •;; · 25 dardikäyriin. Tulokset ilmoitetaan huippupitoisuutena ng:ina/ml, alueena käyrän ala- ’ puolella (AUC) ng:ina/ml x tuntia, 0-6 tunnin kuluessa ja AUC:nä IC50:ien luku määränä x tunnit.
Edellä olevien esimerkkien 1 ja 2 yhdisteitä verrattiin vertailuesimerkkeihin C1 ja C2.
: V 30 114549 17
Tulokset:
Yhdiste Huippupitoisuus AUC (0-6 h) AUC (0-6 h) ng/m ng/ml x h IC50:ien lukum. x h 5
Esimerkki 1* 59 @ 0,5 h 143,25 46,2
Esimerkki 2 139 @0,5 h 343 190
Cl 25 @0,5 h 91,7 7,4 C2 1 @ 1H 5,3 2,12 10 * kahden tuloksen keskiarvo
Biologinen esimerkki C
Edellä olevan esimerkin 1 yhdisteen aktiivisuudet ja vertailu yhdisteeseen Cl (katso edellä oleva biologinen esimerkki A) määritettiin adjuvantilla indusoidussa artriitti-15 mallissa.
Adjuvanttiartriitti aikaansaatiin koiraspuolisessa Lewisin rotassa (Charles River) yhdellä ihonalaisella ruiskeella, jolla annettiin 0,75 mg M. butyricumia ohuessa parafiiniöljyssä (Freundin täydellinen adjuvantti - FCA) hännän tyveen. “Sekundaari-nen“ vaurio ilmenee 10 vuorokauden kuluttua ja sille on ominaista takakäpälien tu-20 lehtuminen. Takakäpälien turvotuksen volyymi mitattiin pletysmograafisesti veden • syrjäytymisen avulla. Koeyhdistettä annosteltiin samanlaisin annoksin (b.i.d.) 13.
: päivästä 17. päivään. Käpälän tilavuus mitattiin 20. päivänä ja sitä verrattiin 13. päi- . · vänä mitattuun tilavuuteen. Koe lopetettiin 23. päivänä.
; 20. päivänä esimerkin 1 yhdiste (annoksena 10 mg/kg) osoitti tilastollisesti merkittä- : 25 vän (p<0,01) vähenemisen turvotuksessa verrattuna verrokkiin, kun sen sijaan ‘ yhdisteellä Cl ei ollut mitään vaikutusta.
Biologinen esimerkki D
* · ’ Edellä olevan esimerkin 1 mukaisen yhdisteen aktiivisuutta in vivo kokeiltiin rotan ': maitorauhaskarsinoomamallissa. Suoritettiin keuhkokolonisaatiokoe sen määrittämi- 30 seksi, estääkö edellä olevan esimerkin 1 yhdiste tehokkaasti keuhkokolonisaatiota, , ruiskuttamalla verenkiertoon HOSPl.P-rintarauhaskarsinoomasoluja suun kautta • : annon jälkeen.
HOSPl.P-soluja /lxlO5 solua/eläin) annettiin kahdelle 12 rotan ryhmälle ruiskuttamalla ne kaulalaskimoon. Esimerkin 1 tuotetta annettiin suun kautta yhdelle ryhmäl- 114549 18 le annoksena 30 mg/kg -4, +1, +6, +24 ja +72 tuntia suhteessa kasvainsolujen inokulaatioon, mikä suoritettiin tuntina 0. Toinen (verrokki)ryhmä sai vain kantajaa (po.) samassa aikataulussa. Eläimet tapettiin 34 vuorokauden kuluttua. Keuhkot poistettiin ja kysymykseen tulevat kasvaimet laskettiin 24 tuntia Methacarniin kiin-5 nittämisen jälkeen. Keuhkon ulkopuolisia kasvaimia ei löydetty. Hoito esimerkin 1 mukaisella tuotteella esti merkittävästi keuhkokolonisaatiota verrokkiryhmään verrattuna. (p<0,01, Mann-Whitney, kaksisuuntainen).
Tulokset: 10 Keuhkokolonioiden lukumäärä:
Ryhmä Keskiarvo Standardi- Mediaani p poikkeama 15 Verrokki 70,50 27,74 71,50
Hoidettu 38,91 12,49 38,50 <0,01
Biologinen esimerkki E
Tutkittiin keksinnön mukaisten yhdisteiden kykyä estää TNF:n vapautumista. Koe 20 perustuu forbolimyristaattiasetaatin (PMA) kykyyn stimuloida TNF oc:n vapautu-, ; mistä eräästä ihmisen monosyyttisestä solulinjasta, U937.
. \ U937-soluja, joita on viljelty RPMI 1640 -viljelyaineessa + 5 % vasikansikiönsee- rumissa, sentrifugoidaan nopeudella 1000 x g 5 minuuttia ja sitten ne lietetään uu-’ · ' destaan viljelyaineeseen konsentraationa 2 x 106/ml. 1 ml:n erä solususpensiota pan- : : : 25 naan 24-kuoppaisten levyjen kuhunkin kuoppaan. Koeyhdisteitä liuotetaan dimetyy- *.' ‘ lisulfoksidiin (DMSO) 100 mM:n varastokonsentraationa, sitten ne laimennetaan 50 x lopulliseen vaadittuun konsentraation RPMI 1640 -viljelyaineella. 20 μΐ lai-‘ mennettuja yhdisteitä lisätään U937-soluihin aina kahteen kuoppaan. TNF a:n va- : ' : pautumista stimuloidaan lisäämällä PMA:a soluihin lopullisena 50 nM:n konsent- 30 raationa. Sopivia verrokkiviljelmiä valmistetaan kaksin kappalein. Levyjä inkuboi-daan 18 tuntia 37 °C:ssa, 5 % C02, sitten niitä sentrifugoidaan nopeudella 1000 x g 5 minuuttia. TNF a -tasojen mittaamiseen viljelyn supernatanteissa käytetään eri-: tyistä TNF odle tarkoitettua ELISA:a, jonka toimitti British Bio-technology Pro- : ’ ·, · ducts Limited, Abingdon, Englanti.
114549 19 Määritettiin koeyhdisteen keskimääräinen pitoisuus, joka estää TNF a:n vapautumista 50-prosenttisesti verrattuna vertailuviljelyyn. Edellä olevien esimerkkien 1 ja 2 yhdisteet testattiin ja niiden IC50-arvot olivat pienemmät kuin 50 μΜ.
V esiliukoisuusesimerkki 5 Keksinnön mukaisten yhdisteiden liukoisuus veteen huoneenlämpötilassa mitattiin ja saatuja arvoja verrattiin vertailuyhdisteisiin Cl ja C2 (identifioitu Biologisessa esimerkissä A edellä).
Tulokset: 10 Yhdiste Liukoisuus mg/ml
Esimerkki 1 0,1
Esimerkki 2 1,4
Cl 0,3 15 C2 <0,1 > I I $
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen hydroksaamihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I o r3 r4 vA AA S f Rs (i) /V. 0 HO CONHOH 5 jossa R2 on C|-C6-alkyyliryhmä; R3 on sykloheksyylimetyyli- tai tert-butyyliryhmä; R4 on vety tai metyyli; R5 on vety tai CrC6-alkyyliryhmä; 10 tai sen suolan, solvaatin tai hydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että happo, jolla on yleinen kaava II O Ri R4 AV , , N f] R5 : ; H (Π) : xL O : HO XOOH tai sen aktivoitu johdannainen, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin, suojatun j hydroksyyliamiinin tai sen suolan kanssa, jossa R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa : 15 kuin edellä, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan saadusta hydroksaamihappo-osasta.
1 1 4549 20
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att stereokemin hos produk-ten (I) är som följer: - C-atomen, vid vilken hydroxigruppen och hydroxamsyra-delen är bundna, -S, - C-atomen, vid vilken R2-gruppen är bunden, -R,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotteen (I) stereokemia on seuraavanlainen: - C-atomi, johon on kiinnittynyt hydroksiryhmä ja hydroksaamihappo-osa, -S,
20. C-atomi, johon on kiinnittynyt R2-ryhmä, -R, • - C-atomi, johon on kiinnittynyt R3-ryhmä, -S.
3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att R2 är isobutyl.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on isobu tyyli. 21 1 1 4549
4. Förfarande enligt patentkrav 3, kännetecknat av att R5 är väte eller metyl. 'j
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 on vety tai metyyli.
5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer N -[3S-hydroxi-4-(N-hydroxiamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-cyklohexylalanin-N1-metyl- 10 amid eller ett sait, soivat eller hydrat därav.
5. C-atomen, vid vilken R3-gruppen är bunden, -S.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N2-[3S-hydroksi-4-(N-hydroksiamino)-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-sykloheksyyli- 5 alaniini-N’-metyyliamidi tai sen suola, solvaatti tai hydraatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N2-[3S-hydroksi-4-(N-hydroksiamino)-2R-isobutyylisukkinyyli]-L-tert-leusiini-N1-metyyliamidi tai sen suola, solvaatti tai hydraatti. 10 1. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt hydroxamsyraderivat med formel I O R3 R4 N-W-· . 0 HO TONHOH . väri R2 är en CrC6-alkylgrupp; ’ 15 R3 är en cyklohexylmetyl- eller tert-butylgrupp; ' i R4 är väte eller metyl; : R5 är väte eller en CpQ-alkylgrupp; • eller ett sait, soivat eller hydrat därav, kännetecknat av att en syra med den allmän- : na formeln II o r3 r4 . Rs (Π) o
20 HO COOH eller ett aktiverat derivat därav, omsättes med hydroxylamin, en skyddad hydroxy-lamin eller ett sait därav, väri R2, R3, R4 och R5 betecknar detsamma som ovan, var-efter eventuella skyddsgrupper avlägsnas frän den erhällna hydroxamsyra-delen. 114549 22
6. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer N -[3S-hydroxi-4-(N-hydroxiamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leusin-N1-metylamid eller ett sait, soivat eller hydrat därav. » » » » * * 1 »
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9215665 | 1992-07-23 | ||
| GB929215665A GB9215665D0 (en) | 1992-07-23 | 1992-07-23 | Compounds |
| GB9301557 | 1993-07-23 | ||
| PCT/GB1993/001557 WO1994002447A1 (en) | 1992-07-23 | 1993-07-23 | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI950262A0 FI950262A0 (fi) | 1995-01-20 |
| FI950262A FI950262A (fi) | 1995-01-20 |
| FI114549B true FI114549B (fi) | 2004-11-15 |
Family
ID=10719178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI950262A FI114549B (fi) | 1992-07-23 | 1995-01-20 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5700838A (fi) |
| EP (3) | EP0754688B1 (fi) |
| JP (3) | JP2768554B2 (fi) |
| KR (1) | KR100205710B1 (fi) |
| AT (3) | ATE162183T1 (fi) |
| AU (2) | AU4715293A (fi) |
| CA (1) | CA2140626C (fi) |
| CY (1) | CY1944A (fi) |
| CZ (1) | CZ285896B6 (fi) |
| DE (5) | DE4393452T1 (fi) |
| DK (2) | DK0651739T3 (fi) |
| ES (1) | ES2153927T3 (fi) |
| FI (1) | FI114549B (fi) |
| GB (4) | GB9215665D0 (fi) |
| GR (2) | GR3023522T3 (fi) |
| HK (1) | HK149396A (fi) |
| HU (2) | HU220625B1 (fi) |
| NO (1) | NO303221B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ254862A (fi) |
| PL (1) | PL174279B1 (fi) |
| PT (1) | PT754688E (fi) |
| RU (1) | RU2126791C1 (fi) |
| SK (1) | SK281240B6 (fi) |
| UA (1) | UA29450C2 (fi) |
| WO (2) | WO1994002447A1 (fi) |
| ZA (2) | ZA935351B (fi) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9307956D0 (en) * | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| ES2075798B1 (es) * | 1993-08-18 | 1996-03-01 | British Bio Technology | Derivados de aminoacidos naturales como inhibidores de metaloproteinasas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina. |
| ES2075797B1 (es) * | 1993-08-18 | 1996-05-16 | British Bio Technology | Derivados de acidos hidroxamicos terapeuticamente activos, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina. |
| NZ271893A (en) * | 1993-08-23 | 1997-11-24 | Immunex Corp | Inhibitors of tnf-alpha secretion |
| US5594106A (en) * | 1993-08-23 | 1997-01-14 | Immunex Corporation | Inhibitors of TNF-α secretion |
| GB9401129D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | British Bio Technology | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
| GB2299335B (en) * | 1994-01-21 | 1997-12-17 | British Biotech Pharm | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
| WO1995019961A1 (en) * | 1994-01-22 | 1995-07-27 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| GB9404046D0 (en) * | 1994-03-03 | 1994-04-20 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB9411088D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Hoffmann La Roche | Hydroxylamine derivatives |
| GB9416897D0 (en) * | 1994-08-20 | 1994-10-12 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| GB9423914D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | British Biotech Pharm | Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors |
| US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| US5672598A (en) * | 1995-03-21 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Lactam-containing hydroxamic acids |
| AU5002196A (en) * | 1995-03-28 | 1996-10-16 | Novo Nordisk A/S | Immunosuppressive agents |
| GB9507799D0 (en) * | 1995-04-18 | 1995-05-31 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US5691381A (en) * | 1995-04-18 | 1997-11-25 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors |
| JP3156794B2 (ja) * | 1995-04-25 | 2001-04-16 | 富士薬品工業株式会社 | 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| US5698706A (en) * | 1995-05-10 | 1997-12-16 | Chiroscience Limited | Heterocyclic amides and methods of use |
| GB9513331D0 (en) * | 1995-06-30 | 1995-09-06 | British Biotech Pharm | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| US5917090A (en) * | 1995-06-30 | 1999-06-29 | British Biotech Pharmaceuticals Ltd. | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| AU2986295A (en) * | 1995-07-19 | 1997-02-18 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors |
| GB9514867D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| GB2318353B (en) * | 1995-07-20 | 1999-10-06 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US6281352B1 (en) | 1995-11-14 | 2001-08-28 | Dupont Pharmaceuticals Company | Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors |
| GB9523637D0 (en) * | 1995-11-18 | 1996-01-17 | British Biotech Pharm | Synthesis of carboxylic acid derivatives |
| CZ291337B6 (cs) * | 1995-11-22 | 2003-02-12 | Darwin Discovery Limited | Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující |
| ATE205184T1 (de) | 1995-11-23 | 2001-09-15 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitoren |
| GB9609702D0 (en) | 1996-05-09 | 1996-07-10 | Royal Free Hosp School Med | Anticoagulant peptides |
| GB9609794D0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-07-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP3347331B2 (ja) * | 1996-08-28 | 2002-11-20 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 |
| WO1998008827A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic metalloprotease inhibitors |
| HUP9904694A3 (en) * | 1996-08-28 | 2001-12-28 | Procter & Gamble | Spiropyrrolidine derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| BR9713186A (pt) * | 1996-08-28 | 1999-11-03 | Procter & Gamble | Inibidores de metaloprotease 1,3-diheterocìclicos |
| RU2170232C2 (ru) * | 1996-08-28 | 2001-07-10 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Амиды фосфиновых кислот и способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью металлопротеазы |
| US6462023B1 (en) | 1996-09-10 | 2002-10-08 | British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Cytostatic agents |
| CZ298048B6 (cs) | 1996-09-10 | 2007-06-06 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové |
| GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| US5985911A (en) * | 1997-01-07 | 1999-11-16 | Abbott Laboratories | C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
| US5952320A (en) * | 1997-01-07 | 1999-09-14 | Abbott Laboratories | Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion |
| EP0971895A1 (en) * | 1997-03-28 | 2000-01-19 | AstraZeneca AB | Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor |
| WO1998043946A1 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-08 | Zeneca Limited | Process for the preparation of n-(3-hydroxy-succinyl)-amino acid derivatives |
| US5883131A (en) * | 1997-07-09 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
| KR100352316B1 (ko) | 1997-07-31 | 2002-09-12 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체 |
| HRP980443A2 (en) * | 1997-08-18 | 1999-10-31 | Carl P. Decicco | Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis |
| EP0897908A1 (de) * | 1997-08-19 | 1999-02-24 | Roche Diagnostics GmbH | 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente |
| ZA988967B (en) * | 1997-10-03 | 2000-04-03 | Du Pont Pharm Co | Lactam metalloprotease inhibitors. |
| US6403632B1 (en) | 2000-03-01 | 2002-06-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactam metalloprotease inhibitors |
| ES2203825T3 (es) † | 1997-11-14 | 2004-04-16 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Articulo absorbente deshechable con una composicion para el cuidado de la piel en una cubierta interna perforada. |
| CZ20002459A3 (cs) | 1998-01-09 | 2001-12-12 | Pfizer, Inc. | Inhibitory matričních metaloproteinas, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi |
| JP2002503657A (ja) | 1998-02-11 | 2002-02-05 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規な環式スルホンアミド誘導体 |
| EP1062202B1 (en) * | 1998-03-12 | 2003-01-15 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Cytostatic agents |
| US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
| CN1142989C (zh) | 1998-10-21 | 2004-03-24 | 格雷斯公司 | 用于研磨的无机氧化物颗粒淤浆及调节所述颗粒的磨蚀性的方法 |
| US6447693B1 (en) | 1998-10-21 | 2002-09-10 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for polishing copper containing surfaces |
| US6288261B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
| CN1349498A (zh) | 1999-03-03 | 2002-05-15 | 宝洁公司 | 含有链烯基和炔基的金属蛋白酶抑制剂 |
| WO2000059285A2 (en) | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NOVEL LACTAM INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE |
| AU4180900A (en) | 1999-04-02 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase |
| US20040220103A1 (en) | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
| US6297337B1 (en) | 1999-05-19 | 2001-10-02 | Pmd Holdings Corp. | Bioadhesive polymer compositions |
| JP2001055327A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Fuji Chemical Industries Ltd | 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬 |
| US6696456B1 (en) | 1999-10-14 | 2004-02-24 | The Procter & Gamble Company | Beta disubstituted metalloprotease inhibitors |
| GB9929527D0 (en) * | 1999-12-14 | 2000-02-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6797820B2 (en) * | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| US7141607B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
| AU2001245862A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-10-03 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
| WO2001070691A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors |
| US6620823B2 (en) | 2000-07-11 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Pharme Company | Lactam metalloprotease inhibitors |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AR036053A1 (es) | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
| DE60219630T2 (de) | 2001-06-15 | 2007-12-27 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc., Fremont | Bicyclische pyrrolidinverbindungen |
| PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| ATE457716T1 (de) | 2002-12-30 | 2010-03-15 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
| EP1596846A2 (en) * | 2003-02-18 | 2005-11-23 | Pfizer Inc. | Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same |
| WO2004101523A1 (en) | 2003-05-17 | 2004-11-25 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same |
| AU2004242777B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-05-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
| EP2287326A1 (en) | 2003-08-08 | 2011-02-23 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Methods of protein production in yeast |
| WO2005086915A2 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor |
| ATE430133T1 (de) | 2004-07-26 | 2009-05-15 | Serono Lab | N-hydroxyamid derivate und ihre verwendung |
| DE102005021806A1 (de) * | 2005-05-04 | 2006-11-16 | Lancaster Group Gmbh | Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung |
| US7879997B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-02-01 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| KR101329112B1 (ko) | 2005-11-08 | 2013-11-14 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 |
| DE102007027772A1 (de) * | 2007-06-16 | 2008-12-24 | Ab Skf | Anodnung zur Lagerung eines Maschinenteils |
| DE102007062199A1 (de) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Evonik Degussa Gmbh | 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive |
| IT1401253B1 (it) | 2010-04-23 | 2013-07-18 | Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino | Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice. |
| FR3010076B1 (fr) * | 2013-09-02 | 2016-12-23 | Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - | Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| WO2015107139A1 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Compounds for use as antifibrinolytic agents |
| BR112021006407A8 (pt) | 2018-10-04 | 2022-12-06 | Inst Nat Sante Rech Med | uso de inibidores do egfr para ceratodermas |
| IT202100023357A1 (it) | 2021-09-09 | 2023-03-09 | Cheirontech S R L | Peptidi con attività anti-angiogenica |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL122359C (fi) * | 1964-03-06 | |||
| IT1201443B (it) * | 1985-07-31 | 1989-02-02 | Zambon Spa | Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici |
| DK77487A (da) * | 1986-03-11 | 1987-09-12 | Hoffmann La Roche | Hydroxylaminderivater |
| IT1198237B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Zambon Spa | Intermedi per la sintesi di composti organici |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| US5183900A (en) * | 1990-11-21 | 1993-02-02 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
| CA2058797A1 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
| GB9102635D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
| GB9307956D0 (en) * | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
-
1992
- 1992-07-23 GB GB929215665A patent/GB9215665D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-22 GB GB9315222A patent/GB2268934B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-22 GB GB9315206A patent/GB2268933B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-22 GB GB9500722A patent/GB2287023B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 DE DE4393452T patent/DE4393452T1/de not_active Ceased
- 1993-07-23 PL PL93307171A patent/PL174279B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 DK DK93917901.6T patent/DK0651739T3/da active
- 1993-07-23 DE DE69329804T patent/DE69329804T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 US US08/374,602 patent/US5700838A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 JP JP6504307A patent/JP2768554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 AT AT93917900T patent/ATE162183T1/de active
- 1993-07-23 DE DE9321495U patent/DE9321495U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 AU AU47152/93A patent/AU4715293A/en not_active Abandoned
- 1993-07-23 PT PT96115235T patent/PT754688E/pt unknown
- 1993-07-23 UA UA95018066A patent/UA29450C2/uk unknown
- 1993-07-23 WO PCT/GB1993/001557 patent/WO1994002447A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-23 ZA ZA935351A patent/ZA935351B/xx unknown
- 1993-07-23 CA CA002140626A patent/CA2140626C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 CZ CZ95157A patent/CZ285896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 HU HU9500202A patent/HU220625B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 KR KR1019950700232A patent/KR100205710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 ES ES96115235T patent/ES2153927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 ZA ZA935352A patent/ZA935352B/xx unknown
- 1993-07-23 AT AT96115235T patent/ATE198331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 WO PCT/GB1993/001556 patent/WO1994002446A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-23 JP JP6504306A patent/JPH07509459A/ja active Pending
- 1993-07-23 EP EP96115235A patent/EP0754688B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 EP EP93917901A patent/EP0651739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 US US08/374,601 patent/US5643964A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 DE DE69309686T patent/DE69309686T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 DK DK96115235T patent/DK0754688T3/da active
- 1993-07-23 NZ NZ254862A patent/NZ254862A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 EP EP93917900A patent/EP0651738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 AU AU47153/93A patent/AU661410B2/en not_active Ceased
- 1993-07-23 AT AT93917901T patent/ATE151414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 DE DE69316367T patent/DE69316367T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 RU RU95109920/04A patent/RU2126791C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 SK SK78-95A patent/SK281240B6/sk unknown
-
1995
- 1995-01-20 FI FI950262A patent/FI114549B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 NO NO950226A patent/NO303221B1/no unknown
- 1995-06-12 HU HU95P/P00187P patent/HU211287A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-08 HK HK149396A patent/HK149396A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-16 CY CY194497A patent/CY1944A/en unknown
- 1997-05-23 GR GR970401170T patent/GR3023522T3/el unknown
- 1997-10-23 US US08/956,338 patent/US5912360A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 JP JP9353810A patent/JP2971053B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-05 GR GR20010400350T patent/GR3035510T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114549B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5696082A (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| US5652262A (en) | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors | |
| US5525629A (en) | Inhibition of cytokine production | |
| US5861436A (en) | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors | |
| EP0445206A1 (en) | HYDROXAMIC ACID-BASED COLLAGENASE INHIBITORS. | |
| JPH11501288A (ja) | 金属タンパク質分解酵素阻害剤 | |
| CA2092414A1 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| AU711047B2 (en) | Metalloproteinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: VERNALIS (OXFORD) LIMITED |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 114549 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |