JP2002503657A - メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規な環式スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本出願は、環Ｂがメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用な、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された０〜３個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の環式スルホンアミドである、式（Ｉ）の新規ラクタムまたはその誘導体またはその薬剤学的に許容される塩について記載する。 【化３３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は概して、メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規な環式スルホンア
ミド誘導体と、これを含有する薬剤組成物と、これを用いる方法とに関する。

【０００２】 （発明の背景） 今やメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、細胞間マトリックスの再吸収へと導く
、プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む結合組織の無制御な分解において重
要であるという一連の証拠がある。これは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
角膜潰瘍、表皮潰瘍、または胃潰瘍；腫瘍の転移または浸潤；歯周疾患、および
骨疾患などの多くの病理状態の特徴である。通常、これらの異化作用酵素は、Ｍ
Ｐと不活性な錯体を形成するアルファ−２−マクログロブリンやＴＩＭＰ（メタ
プロテイナーゼの組織阻害剤）などの特異的な阻害剤の作用を介して、細胞外活
性レベルだけでなく、合成レベルにおいて厳密に調節されている。

【０００３】 変形性関節症および慢性関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、軟骨
表面の局部的な侵食により特徴づけられる、関節軟骨の破壊的疾患である。例え
ば、ＯＡ患者の大腿骨頭部由来の関節軟骨では、放射性標識した硫酸塩の取り込
みがコントロールよりも低下していることが見い出されており、ＯＡでの軟骨分
解速度が高まっているに違いないことを示唆している（Ｍａｎｋｉｎ他、Ｊ．Ｂ
ｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．５２Ａ、４２４〜４３４頁、１９７０年）。哺
乳動物細胞中には、４種類のタンパク質分解酵素：セリンプロテイナーゼ、シス
テインプロテイナーゼ、アスパラギン酸プロテイナーゼ、およびメタロプロテイ
ナーゼがある。入手可能な証拠によると、ＯＡおよびＲＡでの関節軟骨の細胞間
マトリックスの分解は、メタロプロテアーゼが原因であることが示唆されている
。コラゲナーゼおよびストロメライシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）の活性がＯ
Ａの軟骨で増加していることが見い出されており、その活性は病変の重篤度と相
関している（Ｍａｎｋｉｎ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２１巻、７６
１〜７６６頁、１９７８年；Ｗｏｅｓｓｎｅｒ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅ
ｕｍ．２６巻、６３〜６８頁、１９８３年；および同誌、２７巻、３０５〜３１
２頁、１９８４年）。さらに、プロテオグリカンの特異的な分解産物を与えるア
グリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）（新たに同定されたメタロプロテイナ
ーゼ酵素活性）が同定されており、ＲＡおよびＯＡの患者で見い出されている（
Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６巻、
１２１４〜２２頁、１９９３年）。

【０００４】 したがってメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊
における鍵を握る酵素として関与してきた。このような疾患の病因論をＭＰ阻害
剤の投与により有益な方法で修正されることを期待することができ、多数の化合
物がこの目的のために示されている（Ｗａｈｌ他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．２５巻、１７５〜１８４頁、ＡＰサンディエゴ市、１９９０年を参照の
こと）。

【０００５】 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、２６ｋｄの前駆体から１７ｋｄの活性体へとプロ
セシングされる、細胞関連（ｃｅｌｌ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）サイトカインで
ある。ＴＮＦは、ヒトおよび動物において、急性感染症およびショックの際に観
察されるものと同様の炎症、発熱、および急性相反応（ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の一次メディエーターであることが示されている。過剰な
ＴＮＦは、死に至らしめることが示されている。今や、ＴＮＦの効力を特異的な
抗体で遮断することは、慢性関節リウマチ（Ｆｅｌｄｍａｎ他、Ｌａｎｃｅｔ、
３４４巻、１１０５頁、１９９４年）、インシュリン非依存性真性糖尿病（Ｌｏ
ｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６巻、１２
１４〜２２頁、１９９３年）、およびクローン病（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．他
、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８１巻、３０１頁、１９９０年）など
の、自己免疫性疾患を含む、種々の環境下で有益であり得るという充分な証拠が
ある。

【０００６】 したがって、ＴＮＦの産生を阻害する化合物は、炎症性障害の治療に対して治
療上重要である。以下、ＴＮＦコンバターゼ（ＴＮＦ−Ｃ）として理解するマト
リックスメタロプロテイナーゼまたはメタロプロテイナーゼファミリーが、他の
ＭＰと同様、ＴＮＦを切断して不活性体から活性体にすることができることが近
年示された（Ｇｅａｒｉｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７０巻、５５５頁、１９９４
年）。本発明では、この変換を阻害し、これにより細胞からの活性ＴＮＦ−ａの
分泌を阻止する、大環状分子について記述する。これらの新規な分子は、敗血症
性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、後虚血性再灌流障害、マラリ
ア、クローン病、炎症性腸疾患、微生物感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全
、線維症疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、悪液質、移植片拒絶反
応、癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、変形性関節症お
よび慢性関節リウマチ、多発性硬化症、放射線障害、高酸素性肺胞傷害、歯周疾
患、ＨＩＶ、ならびにインシュリン非依存性真性糖尿病を含む疾患用の、機構に
基づく治療介入手段を提供するが、これらの疾患に限定されるものではない。

【０００７】 ＴＮＦの過剰産生は、ＭＭＰが仲介する組織分解によっても特徴づけられるい
くつかの疾患状態で認められるため、ＭＭＰおよびＴＮＦ双方の産生を阻害する
化合物は、両方の反応機構が関与する疾患において特に有利であろう。

【０００８】 ヒドロキサメートおよびカルボン酸エステルに基づいたＭＭＰ阻害剤を開示し
た特許がいくつかある。

【０００９】 ＷＯ９５／０９８４１には、ヒドロキサム酸誘導体であってサイトカイン産生
の阻害剤である化合物が記載されている。

【００１０】

【化４】

【００１１】 欧州特許出願公開第５７４，７５８Ａｌ号には、コラゲナーゼ阻害剤として、
下記の一般式を有するヒドロキサム酸誘導体が開示されている。

【００１２】

【化５】

【００１３】 ＧＢ２２６８９３４ＡおよびＷＯ９４／２４１４０では、ＴＮＦ産生の阻害剤
として、ＭＭＰのヒドロキサメート阻害剤が権利要求されている。

【００１４】 本発明の化合物は、ＭＭＰの阻害剤として、特にアグリカナーゼおよびＴＮＦ
−Ｃの阻害剤として作用する。これらの新規な分子は、抗炎症化合物および軟骨
保護治療剤として提供される。本発明の分子によるアグリカナーゼ、ＴＮＦ−Ｃ
、およびその他のメタロプロテイナーゼの阻害は、それらが抗炎症であり、これ
らの酵素による軟骨の分解を防止し、それにより変形性関節症および慢性関節リ
ウマチの疾病状態を軽減することを示している。

【００１５】 （発明の概要） したがって、本発明の１つの目的は、メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用
な、メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規な環式スルホンアミド類、または
その薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを提供することである。

【００１６】 本発明の別の目的は、薬剤学的に許容できる担体と、治療上有効な量の少なく
とも１つの本化合物またはその薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ
とを提供することである。

【００１７】 本発明の別の目的は、治療が必要な宿主に治療上有効な量の少なくとも１つの
本化合物またはその薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを投与する
ことを含む哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法を提供することである。

【００１８】 これらやその他の目的は、下記の詳細な説明の中で明らかとなるが、下記の式
（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラ
ッグが効果的なメタロプロテアーゼ阻害剤であることを発見したことにより達成
されたものである。

【００１９】

【化６】

【００２０】 式中のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は下記で定義する。

【００２１】 （好ましい実施態様の詳細な説明） [1] したがって、最初の実施態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物

【００２２】

【化７】

【００２３】 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩を提供する。式中、 Ａは、ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ（Ｒ）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＯ Ｈ、−ＣＨ（Ｒ）ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ⁵、−ＣＯＮＨＯＲ⁶、−ＮＨＲ ^a 、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ⁵、−ＳＨ、−ＣＨ₂ＳＨ、−ＳＯＮＨＲ^a、ＳＮ₂Ｈ₂Ｒ^a 、ＰＯ（ＯＨ）₂、およびＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ^aから選択され； 環Ｂは、Ｏ、ＮＲ^b、およびＳ（Ｏ）_pから選択された０〜２個の追加のヘテロ
原子と、０〜１個のカルボニル基と、０〜１個の二重結合とを含む５〜１０員の
環式スルホンアミドであって、環Ｂは０〜１個のＲ^bで置換されており； 環Ｃは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^a、およびＳ（Ｏ）_pから選択された１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員のヘテロ芳香環であり、ただし、Ｒ³またはＲ⁴が環Ｃに結合し
ているヘテロ原子を含むとき、Ｒ³またはＲ⁴はそれぞれ、環窒素以外に結合して
おり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｑ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10} アルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｎ Ｒ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’
）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−
Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ （Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、 （ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ （Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’） _r −Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＳＯ₂Ｎ
Ｒ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲ
Ｒ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ） （ＣＲＲ’）_{r ″}ＮＨＱ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（
Ｏ）ＯＲ^a、および（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）（
ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^aから選択され； Ｒは、各々の場合、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ＝ＣＨ₂、
ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃、およびＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂から独立して選択され； Ｒ’は、各々の場合、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびＣＨ（ＣＨ₃）₂から独 立して選択され； あるいは、ＲおよびＲ’は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、またはシクロペンチル基を形成し； Ｑは、各々の場合、Ｈと、０〜５個のＲ^cで置換されたＣ_{3 〜 13}炭素環残基と、
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜
５個のＲ^cで置換された５〜１４員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 10}アル
キニレン−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a（
ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’} Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r− Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ 、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’
）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＳＯ₂ ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、およ
び（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈから選択され； Ｒ³はＵ−Ｘ−Ｙ−Ｘ¹−Ｚであり； Ｕは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ） 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ（
Ｏ）Ｏ、ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、ＮＲ^aＳ（Ｏ）_p、 およびＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^aから選択され； Ｘは、存在しないか、またはＣ_{1 〜 10}アルキレン、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン、およ
びＣ_{2 〜 10}アルキニレンから選択され； Ｘ¹は、存在しないか、またはＣ_{1 〜 10}アルキレン、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン、お よびＣ_{2 〜 10}アルキニレンから選択され； Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^a、およびＣ（Ｏ）から選択され、ただし、ＵおよびＹが存在するとき、 Ｘは存在し； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたＣ_{3 〜 13}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで 置換された５〜１４員の複素環系とから選択され； Ｒ⁴は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 6} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され； Ｒ^aは、各々の場合、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、フェニルまたはベンジルから独立 して選択され； Ｒ^{a ’}は、各々の場合、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、フェニルまたはベンジルから独 立して選択され； Ｒ^{a ″}は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、フェニルまたはベンジルから独立し て選択され； あるいは、Ｒ^aおよびＲ^{a ’}は、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ、お
よびＳからなる群から選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６
員環を形成し； Ｒ^bは、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^aＲ^{a ’}、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、およびＳ（Ｏ）_pＲ^{a ″}から選択され； Ｒ^{b ’}は、Ｈ、Ｑ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10} アルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’} ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ
’）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r −Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ 、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’
）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＳＯ₂ ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（Ｃ
ＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ ）（ＣＲＲ’）_{r ″}ＮＨＱ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ
（Ｏ）ＯＲ^a、および（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）
（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^aから選択され； Ｒ^cは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＨ （＝ＮＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ₃、（ＣＲＲ’）_sＯ（ＣＲＲ’）_{s ’}Ｒ^{c ’} 、（ＣＲＲ’）_sＳ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_{s ’}Ｒ^{c ’}、（ＣＲＲ’）_sＮＲ^a（ＣＲＲ
’）_{s ’}Ｒ^{c ’}、Ｃ_{3 〜 10}炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から 選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員の複素環系から独立して選択
され； Ｒ^{c ’}は、各々の場合、０〜３個のＲ^bで置換されたフェニル、０〜２個のＲ^b で置換されたビフェニル、０〜３個のＲ^bで置換されたナフチル、ならびにＮ、 Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個
のＲ^bで置換された５〜１０員のヘテロアリール系から独立して選択され； Ｒ^dは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 10} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜１４員の複素環系から独立して選択され； Ｒ⁵は、各々の場合、Ｈ、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_{1 〜 10}アルキル、およ び０〜２個のＲ^fで置換されたＣ_{1 〜 8}アルキルから選択され； Ｒ^eは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、およびＣＦ₂ＣＦ₃から独立して
選択され； Ｒ^fは、各々の場合、０〜２個のＲ^eで置換されたフェニルおよび０〜２個のＲ ^e で置換されたビフェニルから選択され； Ｒ⁶は、各々の場合、フェニル、ナフチル、Ｃ_{1 〜 10}アルキル−フェニル−Ｃ_{1 〜 6} アルキル−、Ｃ_{3 〜 11}シクロアルキル、Ｃ_{1 〜 6}アルキルカルボニルオキシ−Ｃ _{1 〜 3} アルキル−、Ｃ_{1 〜 6}アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、Ｃ_{2 〜 10} アルコキシカルボニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}ア
ルキル−、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、Ｃ_{3 〜 6} シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニロキシカルボ ニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−
、Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ−Ｃ_{1 〜 6}アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、［
５−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イ
ル］メチル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−
イル）メチル、−Ｃ_{1 〜 10}アルキル−ＮＲ⁷Ｒ^7a、−ＣＨ（Ｒ⁸）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹ 、−ＣＨ（Ｒ⁸）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹、および

【００２４】

【化８】

【００２５】 から選択され； Ｒ⁷は、ＨならびにＣ_{1 〜 10}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキ
ル−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、およびフェニル−Ｃ_{1 〜 6}アルキル−から選択され； Ｒ^7aは、ＨならびにＣ_{1 〜 10}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアル キル−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、およびフェニル−Ｃ_{1 〜 6}アルキル−から選択され； Ｒ⁸は、ＨおよびＣ_{1 〜 4}直鎖アルキルから選択され； Ｒ⁹は、Ｈ、１〜２個のＲ^gで置換されたＣ_{1 〜 8}アルキル、１〜２個のＲ^gで置 換されたＣ_{3 〜 8}シクロアルキル、および０〜２個のＲ^eで置換されたフェニルか ら選択され； Ｒ^gは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル、Ｃ_{1 〜 5}アルコ キシ、０〜２個のＲ^eで置換されたフェニルから選択され； ｐは、各々の場合、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０か
ら選択され； ｒ’は、各々の場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から
選択され；かつ ｓは、各々の場合、０、１、２、および３から選択される。

【００２６】 ［２］ 好ましい実施態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物を提供す
る。式中、 Ａは、ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ ⁵ 、−ＣＯＮＨＯＲ⁶、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ⁵、−ＳＨ、および−ＣＨ₂ＳＨから選
択され； 環Ｂは、Ｏ、ＮＲ^b、およびＳ（Ｏ）_pから選択された０〜２個の追加のヘテロ
原子と、０〜１個のカルボニル基とを含む、６〜８員の環式スルホンアミドであ
り； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アル
キニレン−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r −Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂） _r −Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’} ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r−Ｑ 、（ＣＨ₂）_{r ’}ＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＨ₂）_r −Ｑ、および（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈと、０〜５個のＲ^cで置換されたＣ_{3 〜 10}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^cで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 6}アルキ ニレン−Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r− Ｈ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｈ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r −Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＳＯ₂ＮＲ^a（ ＣＨ₂）_r−Ｈ、および（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−Ｈから選択され； Ｕは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ （Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、ＮＲ^aＳ（Ｏ）_p、およびＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^aか ら選択され； Ｘは、存在しないか、またはＣ_{1 〜 6}アルキレン、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン、および
Ｃ_{2 〜 6}アルキニレンから選択され； Ｘ¹は、存在しないか、またはＣ_{1 〜 6}アルキレン、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン、およ びＣ_{2 〜 6}アルキニレンから選択され； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたＣ_{5 〜 10}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ⁴は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｎ
Ｒ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ ^a Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ならびにＮ、Ｏ、および Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環系
から選択され； Ｒ^cは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{5 〜 10} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から独立して選択され； Ｒ^dは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 10} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から独立して選択され； ｒは、各々の場合、０、１、２、３、４、および５から選択され；かつ ｒ’は、各々の場合、１、２、３、４、および５から選択される。

【００２７】 ［３］ より好ましい実施態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物を提
供する。式中、 Ａは、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ⁵、および
−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ⁵から選択され； 環Ｂは、Ｏ、ＮＲ^b、およびＳ（Ｏ）_pから選択された０〜１個の追加のヘテロ
原子と、０〜１個のカルボニル基とを含む６〜８員の環式スルホンアミドであり
； 環Ｃは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^a、およびＳ（Ｏ）_pから選択された１〜２個のヘテロ原
子を含む５〜６員のヘテロ芳香環であり、ただし、Ｒ³またはＲ⁴が環Ｃに結合し
ているヘテロ原子を含むとき、Ｒ³またはＲ⁴がそれぞれ、環窒素以外に結合して
おり； Ｑは、Ｈと、０〜３個のＲ^cで置換されたＣ_{5 〜 10}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^cで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈ、ＣＨ₃、およびＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； Ｕは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ （Ｏ）、ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、ＮＲ^aＳ（Ｏ）_p、 およびＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^aから選択され； Ｘは、存在しないか、またはＣ_{1 〜 2}アルキレン、Ｃ_{2 〜 3}アルケニレン、および
Ｃ_{2 〜 3}アルキニレンから選択され； Ｘ¹は、存在しないか、またはＣ_{1 〜 2}アルキレン、Ｃ_{2 〜 3}アルケニレン、およ びＣ_{2 〜 3}アルキニレンから選択され； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたＣ_{5 〜 6}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ⁴は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｎ
Ｒ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ ^a Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ならびにＮ、Ｏ、および Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系か
ら選択される。

【００２８】 ［４］ さらに好ましい実施態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物を
提供する。式中、 Ａは、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、および−ＣＯＮＨＯＲ⁵か
ら選択され； 環Ｂは、ＮＲ^bから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を含む６〜７員の 環式スルホンアミドであり； 環Ｃは、フェニルであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 6}アルキ ニレン−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r− Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r −Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’} ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r−Ｑ 、（ＣＨ₂）_{r ’}ＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＨ₂）_r −Ｑ、および（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈと、０〜３個のＲ^cで置換されたＣ_{5 〜 6}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^cで 置換された５〜６員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈであり； Ｘは、存在しないか、またはＣＨ₂およびＣＨ₂ＣＨ₂から選択され； Ｘ¹は、存在せず、 Ｙは、存在しないか、またはＳ（Ｏ）_pＮＲ^aおよびＣ（Ｏ）ＮＲ^aから選択さ れ、ただし、ＵおよびＹが存在するとき、Ｘは存在し； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたフェニルと、Ｎ、Ｏ、およびＳから なる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで置換され た５〜１０員の芳香族複素環系とから選択され； Ｒ^cは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{5 〜 6} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜６員の複素環系から独立して選択され； Ｒ^dは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 6} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜６員の複素環系から独立して選択され；かつ ｓは、各々の場合、０および１から選択される。

【００２９】 ［５］ さらに好ましい実施態様において、本発明は、新規な式Ｉaの化合 物を提供する。

【００３０】

【化９】

【００３１】 ［６］ さらに好ましい実施態様において、本発明は、下記から選択される新
規な化合物またはその薬剤学的に許容される塩を提供する： ４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２
（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド； ４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，５−ベンゾチア
ジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド； （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−メチル−１，２，５
−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド； （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−アルファ−メチ
ル−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−
ジオキシド； （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−アルファ−（１
−メチルエチル）−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトア
ミド−１，１−ジオキシド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロピリジル−４−メチレ
ンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジア
ゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−アミノ−５−メチルベンジルオキシ
）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−
１，１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４，５−ジメチルチアゾリル−２−メチ
レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジ
アゼピン−１，１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−アミノフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロピリジル−４−メチレ
ンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジア
ゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ピリジル−４−メチレンオキシ）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−
ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−４−メトキシカルボニルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−４ メトキシカルボニルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチル
ペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−アセチルアミノ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（２−フェニルアセチルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１
，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，
２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド
； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（３，５−ジメトキシメチレンアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（３，５−ジメチルフェニルメチレ
ンアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジ
アゼピン−１，１−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
シド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−３，５−ジメトキシベンゾイルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン
−１，１−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（フェニルメチレンオキシ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオ
キシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキサ−１−イミダゾ
リジニル）メチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシフェニルメチレンオ
キシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼ
ピン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キサ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルフェニルメチレンオキ
シ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
サ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモフェニルメチレンオキ
シ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
サ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド； （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−（１−メチルエチル
）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−２−アセトアミド−１，１−ジオキシド； （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−２−アセトアミド−１，１−ジオキシド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−５−メトキシカルボニルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−５−メトキシカルボニルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−６−メトキシカルボニルヘキサンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−６−ヒドロキシカルボニルヘキサンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−アミノフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−アミノフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパン
アミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メチルチオ−フェノキシ）−２，３
，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジ
オキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メトキシフェノキシ）−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
シド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−トリフロオロメチルフェノキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−フェニルフェノキシ）−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
シド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］
−２−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−３−オキサゾリジニル）メチ
ル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］
−３−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミジル）プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］
−６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヘ
キシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−アミノ−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（アセトアミジル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（メタンスルホニル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジメトキシピリジル−４−メチ
レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チア
ジアゼピン １，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジメトキシピリジル−４−メチ
レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チア
ジアゼピン １，１−ジオキシド］−６−アミノヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（ブチルスルホニル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）
スルホニル］−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾル−４−イル）スルホニル］−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］プロピルア
ミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，
１−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド
］プロピルアミド；および Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−ビフェニリル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド
］プロピルアミド。

【００３２】

【化１０】

【００３３】

【化１１】

【００３４】

【化１２】

【００３５】

【化１３】

【００３６】

【化１４】

【００３７】 別の実施態様において、本発明は、薬剤学的に許容される担体と、治療上有効
な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含む、新規な薬剤
組成物を提供する。

【００３８】 別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患を治療または予防する方法であ
って、それを必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬
剤学的に許容される塩を投与することを含む、新規な方法を提供する。

【００３９】 別の実施態様において、本発明は、哺乳動物においてＭＭＰ、ＴＮＦ、アグリ
カナーゼ、またはその組み合わせによって仲介される状態または疾患を治療する
方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ
）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含む、新規な方
法を提供する。

【００４０】 別の実施態様において、本発明は、疾患または状態が、哺乳動物における慢性
関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、充実性腫瘍増殖（ｓ
ｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ）および二次転移による腫瘍浸潤、血管新
生緑内障、多発性硬化症、または乾癬を意味する、状態または疾患を治療する方
法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）
の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含む、新規な方法
を提供する。

【００４１】 別の実施態様において、本発明は、疾患または状態が、哺乳動物における発熱
、心血管作用、出血、血液凝固、カヘキシー、食欲不振、アルコール中毒、急性
相反応、急性感染症、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、またはＨＩ
Ｖ感染症を意味する、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療
を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的
に許容される塩を投与することを含む、新規な方法を提供する。

【００４２】 （定義） 本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称に置
換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離する
ことができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによる
光学活性体の調製法は当該技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ＝
Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在するこ
とができ、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化合
物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離され
た異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されて
いない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべての
幾何異性体が意図されている。

【００４３】 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つま
たは複数の水素原子が、指示された群から選択されたものに置き換えられること
を意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、置換
体が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原
子上の２つの水素原子が置き換わる。

【００４４】 ある変数（例えばＲ⁶）が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、そ れぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。したが
って、例えば、ある基が０〜２のＲ⁶で置換されることが示されている場合、こ の基は２つまでのＲ⁶基で任意選択で置換されてよく、それぞれの場合にＲ⁶は独
立して、Ｒ⁶の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せ は、その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。

【００４５】 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして
示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある
置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して
結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基の
どの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、
その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。

【００４６】 本明細書中で用いる「Ｃ_{1 〜 10}アルキル」または「Ｃ_{1 〜 10}アルキレン」は、特
定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれ
るを意図しており、その例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキ
シルが含まれるが、それらに限定されるものではない。「アルケニル」または「
アルケニレン」は、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造
のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい１つ
または複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれることを意図している。「アルキニ
ル」または「アルキニレン」は、エチニル、プロピニルなどのような、直鎖また
は分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあっ
てもよい１つまたは複数の炭素−炭素三重結合が含まれることを意図している。

【００４７】 本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物
、酢酸塩、硫酸塩などの小さな負に荷電したイオン種を表すのに使われる。

【００４８】 本明細書中で使用される「炭素環基」または「炭素環式残基」は、安定な３か
ら１０員の単環式もしくは二環式または７から１３員の二環式もしくは三環式を
意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってよい。この
ような炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０
］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロ
デカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニ
ル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テト
ラリン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【００４９】 本明細書中で使用される「複素環基」または「複素環式系」という用語は、安
定な５員から７員の単環式もしくは二環式または７員から１４員の二環式の複素
環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であって
、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個の
ヘテロ原子から構成され、また、上記で定義した複素環がベンゼン環に縮合した
いずれの二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されて
いてもよい。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにおいてその側基
と結合してもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素
環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されてい
てもよい。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されて
もよい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘ
テロ原子が互いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計
数が１以下であることが好ましい。本明細書中で用いる「芳香族複素環式系」と
いう用語は、安定な５員から７員の単環式もしくは二環式または７員から１４員
の二環式の複素環式芳香環であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子から構成されていることを意味し
ている。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることが好まし
い。

【００５０】 複素環基の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１
，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニ
ル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジア
ジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｏｎｙｌ
）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、ク
ロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジ
チアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラ
ザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−インダゾリ
ル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフ
ラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリ
ル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフ
チリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサ
ゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナル
サジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサ
ジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリド
ニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピ
ラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド
オキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル
、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，
４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサ
ゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリ
アゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４
−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない
。好ましい複素環基には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、
オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシイン
ドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限
定されるものではない。例えば、上記の複素環基を含む縮合環およびスピロ化合
物も含まれる。

【００５１】 本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、塩基性アミノ基および酸性
カルボキシル基のいずれも含有する有機化合物を意味する。この用語には、天然
アミノ酸（例えば、Ｌ−アミノ酸）、修飾および異常アミノ酸（例えば、Ｄ−ア
ミノ酸）、ならびに遊離体または結合体で生物学的に存しているが通常はタンパ
ク質中に存しないことが知られているアミノ酸も含まれる。この用語には、例え
ばＲｏｂｅｒｔｓおよびＶｅｌｌａｃｃｉｏ（１９８３）Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ，５：３４２−４２９で開示されているような（本教示を引用として本明細
書で援用する）、修飾アミノ酸や異常アミノ酸が含まれる。天然タンパク質に存
するアミノ酸には、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒ
シチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、
セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、およびバリンが含
まれる。天然非ペプチドアミノ酸には、限定するものではないが、アルギノコハ
ク酸、シトルリン、システインスルホン酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラ
ニン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、３−モノヨードチロシン、３
，５−ジヨードチロシン、３，５，５’−トリヨードチロシン、および３，３’
，５，５’−テトラヨードチロシンが含まれる。本発明を実施するのに用いるこ
とができる修飾または異常アミノ酸には、限定するものではないが、Ｄ−アミノ
酸、ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ−保護アミノ酸、
２，４−ジアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプ
ロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、４−アミノシクロへキシルアラニン、Ｎ−メチル
−ノルロイシン、３，４−デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン
、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−ア
ミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸
、２−,３−,および４−（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペンタ
ンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、および２−ベンジル−５
−アミノペンタン酸が含まれる。

【００５２】 「薬剤学的に許容可能な」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の
範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギ−反応、またはその他の問題、または
合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織
に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／ま
たは剤形を意味するのに用いられる。

【００５３】 本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をそ
の酸または塩基の塩とすることによって変形させた、開示化合物の誘導体類を意
味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩ま
たは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含ま
れるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例え
ば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩また
は４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導
される塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃ
ｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安
息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチ
オン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。

【００５４】 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か
ら慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩は遊離の
酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水または有機溶媒または両者の混合物
中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることにより調製することが
できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、また
はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、「レミ
ントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ｐ１４１８、１９８５に見出され、その開示を本
明細書中で参考として援用する。

【００５５】 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに、
式（Ｉ）で表される活性な親薬物を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で放出する、共有
結合した坦体のいずれをも含むことを意味する。式（Ｉ）で表される化合物のプ
ロドラッグは、修飾が通常の操作または生体内のどちらかで切断されて親化合物
になるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製さ
れる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺
乳類対象に投与されたときに切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、ま
たはスルフヒドリル基を形成する任意の基と結合している、式（Ｉ）で表される
化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物中のアル
コール官能基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエー
ト誘導体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。

【００５６】 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離
、および有効な治療薬への製剤化に耐えられるほど充分に頑健性のある化合物を
意味する。

【００５７】 （合成） 本発明の化合物は、有機合成分野の技術者にはよく知られているいくつかの方
法で調製することができる。本発明の化合物は、当業者に認められているとおり
、下記の方法を合成有機化学分野の技術者に知られている合成法、またはその変
法と共に用いることによって合成することができる。好ましい方法は下記の方法
を含むが、これらに限定されることはない。本明細書において引用する参照文献
は、その全体を参照として本明細書で援用する。

【００５８】 本明細書の新規化合物は、本項に記載の反応および技術を用いて調製すること
ができる。反応は用いる試薬および物質にとって適当で、達成すべき変換に適し
た溶媒中で実施する。また、下記の合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰
囲気、反応温度、実験の保持時間およびワークワップ法を含む、すべての提示し
た反応条件は、その反応に対する標準的な条件となるよう選択されるものと理解
され、これらは当業者には容易に認識されるものべきものである。分子の様々な
部分にある官能基は、提示される試薬および反応に適合するものでなくてはなら
ないことが、有機合成分野の当業者には理解されよう。反応条件に適合する置換
基へのそのような制限は、当業者にとって容易に理解され、その場合、代替法を
用いなければならない。

【００５９】 式６の一連の２−置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチ
アジアゼピン１，１−ジオキシドは、スキーム１に示す方法に従って調製する。
Ｄ−アミノ酸１のベンゼン塩化スルホニル２との反応により、スルホンアミド３
が得られる。臭化アリルおよび水素化ナトリウムによるＮ−アリル化と、続くオ
ゾン分解により、アルデヒド５が得られる。ニトロ基の還元および分子内還元的
アミノ化は、酢酸中、亜鉛と共に還流させることにより１ポットで達成され、６
が得られる。

【００６０】

【化１５】

【００６１】 式１１の一連の２−置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾ
チアジアゼピン１，１−ジオキシドを合成するための別法をスキーム２に示す。
Ｄ−アミノ酸７と２との標準的カップリングによってスルホンアミド８が得られ
る。次いで、２−ブロモエタノールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングにより
、スルホンアミドに２−ブロモエチル基を導入する。酢酸中、鉄により９を還元
してアニリン１０とし、これをＮ−メチルモルホリンで処理により環化させて、
２−置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン１
，１−ジオキシドが得られる。

【００６２】

【化１６】

【００６３】 多くの必要なＤ−アミノ酸メチルエステル１およびｔ−ブチルエステル７は市
販されているか、または簡単な保護基の操作によって市販物質から調製する。そ
の他はグリシンからマイヤーズの方法を用いて（Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．； Ｇｌ
ｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．； Ｙｏｏｎ，Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９
５，１１７，８４８８）、セリンからＭｉｔｓｕｎｏｂｕの条件を用いて（Ｃｈ
ｅｒｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．； Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６
１，２５４４）、またはカルボン酸からＥｖａｎｓの求電子的アジド化を用いて
（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．； Ｂｒｉｔｔｏｎ，Ｔ．Ｃ．； Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．
Ａ．； Ｄｏｒｏｗ，Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２
，４０１１）合成する。

【００６４】 メチルエステル６およびｔ−ブチルエステル１１を、スキーム３に示した経路
に従ってヒドロキサム酸１４に変換する。水酸化リチウムによるメチルエステル
加水分解およびトリフルオロ酢酸によるｔ−ブチルエステル加水分解によって、
カルボン酸１２が得られる。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとのカップリング
と、ベンジル基の還元による除去とによって１４が得られる。あるいは、メチル
エステル６をメタノール中、ヒドロキシルアミンおよび水酸化カリウムで処理し
て、１段階でヒドロキサム酸１４とする。

【００６５】

【化１７】

【００６６】 スキーム１の化合物６およびスキーム２の化合物１１を、構造多様化のための
共通の中間体として用いる。例えば、Ｒ³がアミノ基のとき、１１がアルキル化 アミン１５、アミド１６、スルホンアミド１７および尿素１８のための共通の出
発点となる（スキーム４）。１５〜１８はスキーム３に示した順序に従ってヒド
ロキサム酸に変換する。

【００６７】

【化１８】

【００６８】 置換（２−ニトロベンゼン）塩化スルホニルの中にも市販されているものがあ
る。その他は文献により知られている方法に従って調製する。例示的な例として
、スキーム５に（４−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゼン）塩化スルホニル（
２１）の合成を示す。臭化ベンジルおよびカリウムｔ−ブトキシドによる水酸基
の選択的保護によって２０が得られる。亜硝酸ナトリウムによる２０のジアザ化
と、亜硝酸および塩化第２銅による処理とにより、塩化スルホニル２１が得られ
る。

【００６９】

【化１９】

【００７０】 式２３〜２６の一連の２−置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−
ベンゾチアジアゼピン１，１−ジオキシドを、スキーム６に示す方法に従って調
製する。Ｒ³がベンジルオキシ基のとき、スキーム２で調製した化合物１１を水 素化分解によってフェノール２２に変換する。２２とＲ⁵−Ｘとの反応によって ２３が得られ、別法としては、２２とＲ⁵−ＯＨとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下 での反応で、２３を生成する。２２をアリールトリフレートに変換し、次いでパ
ラジウム（０）触媒存在下、有機金属化合物と反応させることによって、Ｒ５を
芳香環に直接導入して２４とすることもできる。また、２２をハロゲン化アシル
またはイソシアネートと反応させて、２５とすることもできる。ビアリールエー
テル２６は、銅触媒存在下で２２をアリールボロン酸（ａｒｙｌ ｂｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄｓ）で処理することによって産生することができる。次いで、２３〜
２６をスキーム３に示した順序に従って、対応するヒドロキサム酸に変換する。

【００７１】

【化２０】

【００７２】 式２７〜３０の一連の２，５−二置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２
，５−ベンゾチアジアゼピン１，１−ジオキシドを、スキーム７に示す方法に従
って調製する。化合物１１をアルキル化によって２７に、アシル化によってアミ
ド２８に、スルホニル化によってスルホンアミド２９に、またイソシアネートと
の反応によって尿素３０に変換する。次いで、２７〜３０をスキーム３に示した
順序に従って、対応するヒドロキサム酸に変換する。

【００７３】

【化２１】

【００７４】 式３２の一連の２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジ
アジン１，１−ジオキシドを、スキーム８に示す方法に従って調製する。３の還
元によってアニリン３１が得られる。３１を酸性条件下でホルムアルデヒドによ
り処理することにより、３２が得られる。次いで、３２をスキーム３に示した順
序に従って、対応するヒドロキサム酸に変換する。

【００７５】

【化２２】

【００７６】 式３７の一連の２−置換２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１
，１−ジオキシドを、スキーム９に示す方法に従って調製する。３３の水素化リ
チウムアルミニウム還元によりベンゾイソチアゾール３４が得られる。ヒドロキ
シルエステル３５とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応またはブロモエステル３６との塩
基性条件下でのカップリングにより、３７が得られる。次いで、３７をスキーム
３に示した順序に従って、対応するヒドロキサム酸に変換する。

【００７７】

【化２３】

【００７８】 式４４の一連の２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン１
，１−ジオキシドを、スキーム１０に示す方法に従って調製する。ニトロ基の還
元に続き、得られたアニリンを亜硝酸ナトリウムでジアザ化し、二酸化硫黄で処
理した。塩化スルホニル４０の加水分解と水素添加により、第一級アミン４２が
得られる。ＰＯＣｌ₃処理とその後の水酸化ナトリウム処理により、ベンゾチア ジンが生成する。ヒドロキシエステル３５とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応またはブ
ロモエステル３６との塩基性条件下でのカップリングにより、４４が得られる。
次いで、４４をスキーム３に示した順序に従って、対応するヒドロキサム酸に変
換する。

【００７９】

【化２４】

【００８０】 あるいは、式４４の２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン１，１−ジオキシドを、スキーム１１に示す方法に従って調製する。アルコー
ル４５のＢｎＢｒによる保護の後、リチウム臭素交換および二酸化硫黄との反応
により、スルホン酸リチウム塩４６が得られる。４６の塩化スルフリルとの反応
およびアミン１とのカップリングにより、スルホンアミド４８が得られる。ベン
ジルエーテルの切断および分子内Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により４４が得られる
。次いで、４４をスキーム３に示した順序に従って、対応するヒドロキサム酸に
変換する。

【００８１】

【化２５】

【００８２】 式５６の一連の２−置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２−ベンゾチア
ゼピン１，１−ジオキシドを、スキーム１２に示す方法に従って調製する。アミ
ン７と塩化スルホニル５０との反応により、スルホンアミド５１が得られる。ア
クリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリングによって５２が得られる。次いでオレ
フィンの還元と、メチルエステルの加水分解と、得られたカルボン酸のヒドロホ
ウ素化とにより、５２をアルコール５５に変換する。５５の分子内Ｍｉｔｓｕｎ
ｏｂｕ反応によってベンゾチアゼピン５６を生成する。次いで、５６をスキーム
３に示した順序に従って、対応するヒドロキサム酸に変換する。

【００８３】

【化２６】

【００８４】 式６１の一連の２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾキサチ
アゼピン１，１−ジオキシドを、スキーム１３に示す方法に従って調製する。ア
ミン１の塩化スルホニル５７との反応によりスルホンアミド５８が得られる。２
−ブロモエタノールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により５９が得られる。ベンジ
ルエーテルを切断し、炭酸セシウムなどの塩基で処理して、ベンゾキサチアゼピ
ン６１とする。次いで、６１をスキーム３に示した順序に従って、対応するヒド
ロキサム酸に変換する。

【００８５】

【化２７】

【００８６】 式６３の一連の２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４，１，２−ベンゾオキサ
チアジン１，１−ジオキシドを、スキーム１４に示す方法に従って調製する。５
８を共通の中間体として用い、ベンジルエーテルを切断し、酸性条件下でホルム
アルデヒドと反応させて、ベンゾオキサチアジン６３とする。次いで、６３をス
キーム３に示した順序に従って、対応するヒドロキサム酸に変換する。

【００８７】

【化２８】

【００８８】 式６７〜７０の一連の２，４−二置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２
，５−ベンゾチアジアゼピン１，１−ジオキシドを、スキーム１５に示す方法に
従って調製する。一連の反応をスキーム２の化合物８を用いて出発する。グリコ
ールアルデヒドジエチルアセタールを用いてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を行い、６
４を生成する。前述のように、鉄による還元を行って６５とする。温ＤＭＦ中、
ｐＴｓＯＨを用いて環化させる。得られた化合物６６は非常に用途の広い中間体
である。グリニャール試薬を６６に加えて６７とし、これをスキーム３に示すと
おりヒドロキサム酸塩に変換する。ＴＭＳＣＮの使用を伴って化合物６６にニト
リルを加え、６８を生成する。これを還元して６９とし、次いで置換基を導入し
て７０とする。化合物６８、６９および７０を、スキーム３のとおりそれぞれの
ヒドロキサム酸塩に変換する。

【００８９】

【化２９】

【００９０】 式Ｉの化合物の一方のジアステレオマーは、他方のものと比べてすぐれた活性
を示すことができる。したがって、下記の立体化学も本発明の一部とみなす。

【００９１】

【化３０】

【００９２】 必要があるときは、ラセミ混合物の分離をキラルカラムを用いたＨＰＬＣによ
り、またはＳｔｅｖｅｎ Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９５，２６０
２−２６０５に記載のカンホニッククロリド（ｃａｍｐｈｏｎｉｃ ｃｌｏｒｉ
ｄｅ）などの分割剤を用いた分割により達成することができる。式Ｉのキラル化
合物は、キラル触媒またはキラルリガンドを用いて直接合成することもできる（
例えば、Ａｎｄｒｅｗ Ｓ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ
．１９９５，３６，８９３７−８９４０）。

【００９３】 本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施形態の説明を通して明らかとなるが
、これらは本発明の例示のために示しており、本発明を限定するものではない。

【００９４】 （実施例） 実施例において用いられる略語は下記のとおりに定義される。「１×」は１回
、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」は当量、「ｇ
」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「¹Ｈ」はプロ トン、「ｈ」は時間、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘ
ルツ、「ＭＳ」は質量分析、「ｒｔ」は室温、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分析、「
ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィ、「ｖ／ｖ」は容積対容積比。「α」、「β」
、「Ｒ」および「Ｓ」は当業者にはよく知られている立体化学の指定である。

【００９５】 実施例１ ４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２
（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド （１ａ）２−ニトロベンゼン塩化スルホニル（５．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ
）をアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．６１ｇ、１．１ｅｑ）お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６６ｇ、２ｅｑ）のジクロロ
メタン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で
４５分間撹拌した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加えた後、混合物を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、所望のスルホンアミド（６．１３ｇ、９３％ ）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝３０８。

【００９６】 （１ｂ）水素化ナトリウム（１．３７７ｇ、２ｅｑ、鉱油中６０％）を、反応
（１ａ）からのスルホンアミド（５．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびブロモ
酢酸メチル（７．９０ｇ、３ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ
Ｌ）溶液に室温で数回に分けて加えた。室温で２０分後、ｐＨ７の緩衝液（２０
０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を
合わせてｐＨ７の緩衝液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル−ヘキサン、４０：６０次いで５０：５０）により所望の生成物（
４．９３ｇ、８７％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３１。

【００９７】 （１ｃ）亜鉛末（２１．６ｇ、２５ｅｑ）を、反応（１ｂ）からのスルホンア
ミド（４．８０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液に室温で数回
に分けて加えた。３時間還流させた後、混合物を室温まで冷却し、エタノール−
クロロホルム（１：１）の混合物（２５０ｍＬ）で処理し、濾過した。生成物が
なくなるまで、濾過ケークをエタノール−クロロホルム（１：１）混合物で洗浄
した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサ
ン、５０：５０次いで６０：４０）で精製して、所望の生成物（１．３０ｇ、３
６％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝２９３。

【００９８】 （１ｄ）ヒドロキシルアミン／水酸化カリウム溶液の調製：水酸化カリウム（
２．８１ｇ、１．５ｅｑ）のメタノール（７ｍＬ）溶液を、塩酸ヒドロキシルア
ミン（２．３４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の熱メタノール（１２ｍＬ）溶液に加え
た。混合物を室温まで冷却後、沈殿物を濾過により除去した。濾液をフレッシュ
に用い、ヒドロキシルアミン濃度は１．７６Ｍと推定された。

【００９９】 このフレッシュに調製したヒドロキシルアミン１．７６Ｍ溶液（２．１ｍＬ、
４ｅｑ）を、反応（１ｃ）からのエステル（３６９．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ
）のメタノール（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。室温で２時間後、溶液を１Ｎ
ＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化した。メタノールを減圧で除去した後、残渣を酢
酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で処理し、ゆっく り加熱して所望の生成物を溶解した。固形物を濾過して除去し、濾液を濃縮して
、所望のヒドロキサム酸（１１９ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ−Ｏ
＋Ｈ）⁺＝２５６。

【０１００】 実施例２ ４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，５−ベンゾチア
ジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド （２ａ）段階（１ａ）で用いたものと類似の方法に従い、４−メトキシ−２−
ニトロベンゼン塩化スルホニル（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をアミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、所望のスルホンアミド（６．１
２ｇ、９５％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝３３８。

【０１０１】 （２ｂ）段階（１ｂ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（２ａ）からの
スルホンアミド（５．２０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をブロモ酢酸メチルでアルキ
ル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、４０：
６０次いで５０：５０）により所望の生成物（６．２８ｇ、９９％）を得た。Ｍ
Ｓ測定値：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝４１５。

【０１０２】 （２ｃ）段階（１ｃ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（２ｂ）からの
スルホンアミド（６．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を酢酸中、亜鉛で処理した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、５５：４５次いで
７０：３０次いで１００：０）により所望の生成物（２．１４ｇ、４７％）を得
た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０１。

【０１０３】 （２ｄ）段階（１ｄ）で用いたものと類似の方法に従い、メチルエステル（３
７１．８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンで処理して、所望のヒ
ドロキサム酸（３００ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ−Ｈ）^-＝３０ ０。

【０１０４】 実施例３ （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−メチル−１，２，５
−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド （３ａ）段階（１ａ）で用いたものと類似の方法に従い、２−ニトロベンゼン
塩化スルホニル（３．９６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を塩酸Ｄ−アラニンメチルエ
ステル（２．５０ｇ、１ｅｑ）と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル−ヘキサン、４０：６０）により所望の生成物（４．３５ｇ、８
４％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋ＮＨ₄）^-＝３０６。

【０１０５】 （３ｂ）段階（１ｂ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（３ａ）からの
スルホンアミド（４．５４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を臭化アリルでアルキル化し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、２５：７５）
により所望の生成物（３．４２ｇ、７１％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋ＮＨ₄ ）⁺＝３４６。

【０１０６】 （３ｃ）反応（３ｂ）からのオレフィン（３．３２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で青色が持続するまでオゾンをバ
ブリングさせた。次いで、混合物を窒素でパージし、硫化メチル（３．７０ｍＬ
、５ｅｑ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して粗アルデヒドを得た
。この物質を精製せずに反応（３ｄ）に用いた。

【０１０７】 （３ｄ）段階（１ｃ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（３ｃ）からの
粗アルデヒドを酢酸中、亜鉛と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル−ヘキサン、３５：６５次いで４０：６０）により所望の生成物（
０．４２６ｇ、２段階で１５％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８５。

【０１０８】 （３ｅ）段階（１ｄ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（３ｄ）からの
エステル（３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンと反応させた
。調製用薄層クロマトグラフィ（メタノール−ジクロロメタン、１０：９０）に
より所望のヒドロキサム酸（０．２３１ｇ、７０％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ
−Ｈ）^-＝２８４。

【０１０９】 実施例４ （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−アルファ−メチ
ル−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−
ジオキシド （４ａ）段階（１ａ）で用いたものと類似の方法に従い、４−メトキシ−２−
ニトロベンゼン塩化スルホニル（３．７８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を塩酸Ｄ−ア
ラニンメチルエステル（２．１０ｇ、１ｅｑ）と反応させて、所望の生成物（４
．６６ｇ、９７％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝３３６。

【０１１０】 （４ｂ）段階（１ｂ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（４ａ）からの
スルホンアミド（４．５４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を臭化アリルでアルキル化し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３０：７０次
いで４０：６０）により所望の生成物（２．８５ｇ、５６％）を得た。ＭＳ測定
値：（Ｍ＋Ｎａ）⁺＝３８１。

【０１１１】 （４ｃ）段階（３ｃ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（４ｂ）からの
オレフィン（２．７０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をオゾン分解によって切断した。
この反応からの粗生成物を精製せずに反応（４ｄ）に用いた。

【０１１２】 （４ｄ）段階（１ｃ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（４ｃ）からの
粗アルデヒドを酢酸中、亜鉛と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル−ヘキサン、４０：６０次いで５０：５０）により所望の生成物（
０．３５０ｇ、２段階で１８％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１５。

【０１１３】 （４ｅ）段階（１ｄ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（４ｄ）からの
エステル（３６８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンと反応させた
。調製用薄層クロマトグラフィ（メタノール−ジクロロメタン、７．５：９２．
５）により所望のヒドロキサム酸（０．９０ｇ、２４％）を得た。ＭＳ測定値：
（Ｍ−Ｈ）^-＝３１４。

【０１１４】 実施例５ （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−アルファ−（１
−メチルエチル）−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトア
ミド−１，１−ジオキシド （５ａ）段階（１ａ）で用いたものと類似の方法に従い、４−メトキシ−２−
ニトロベンゼン塩化スルホニル（４．１６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を塩酸Ｄ−バ
リンエチルエステル（３．００ｇ、１ｅｑ）と反応させた。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、２５：７５）により所望の生成物（４
．６９ｇ、７９％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝３７８。

【０１１５】 （５ｂ）段階（１ｂ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（５ａ）からの
スルホンアミド（４．６１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を臭化アリルでアルキル化し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、２５：７５）
により所望の生成物（２．１８ｇ、８２％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝４０１。

【０１１６】 （５ｃ）段階（３ｃ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（５ｂ）からの
オレフィン（４．０２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をオゾン分解によって切断し、粗
アルデヒド（４．６３ｇ）を得た。この物質を精製せずに反応（５ｄ）に用いた
。

【０１１７】 （５ｄ）段階（１ｃ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（５ｃ）からの
粗アルデヒド（４．５０ｇ）を酢酸中、亜鉛と反応させた。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３０：７０次いで４０：６０）により
所望の生成物（０．４４０ｇ、２段階で１３％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ＋Ｈ
）⁺＝３５７。

【０１１８】 （５ｅ）段階（１ｄ）で用いたものと類似の方法に従い、反応（５ｄ）からの
エステル（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンと、室温で２
０時間と７０〜８０℃で４時間反応させた。調製用薄層クロマトグラフィ（メタ
ノール−ジクロロメタン、７．５：９２．５）により所望のヒドロキサム酸（０
．４２ｇ、１３％）を得た。ＭＳ測定値：（Ｍ−Ｈ）^-＝３４２。

【０１１９】 実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド Ａ．４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリン ４−アミノ−３−ニトロフェノール（２５ｇ、１６２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
に溶解し、０℃に冷却した。１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（１６２．２ｍＬ）を
２０分かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌後、臭化ベンジル（１９．８ｍＬ、
１６２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を滴下した。０℃で３０分後、反応をＮＨ₄ Ｃｌ溶液でクエンチした。濾過により４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリン
（３２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を単離した。ＭＳ（ＣＩ、ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４５（ Ｍ＋１）⁺。

【０１２０】 Ｂ．４−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゼン塩化スルホニル ４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリン（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を
ＴＦＡ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却後、Ｎａ
ＮＯ₂（５２９．６ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の水溶液を３０分かけて滴下した。 滴下完了後、反応物をさらに５分間撹拌した。得られた溶液を、触媒量のＣｕＣ
ｌ（約２５ｍｇ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ₂ＳＯ₃（２０ｍＬ）、および
ＣｕＣｌ₂（４１２．８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）に０℃で注ぎ込んだ。室温で ３５分後、固形物を濾過し、水で洗浄した。これにより４−ベンジルオキシ−２
−ニトロベンゼン塩化スルホニル（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ
（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ３０７．８（Ｍ−Ｃｌ＋ＯＨ−１）⁺。

【０１２１】 Ｃ．Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｄ−アラ
ニンメチルエステル Ｄ−Ａｌａ−Ｍｅ・ＨＣｌ（５．７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂およ
びジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｍＬ、８５．１ｍｍｏｌ）に溶解した
。０℃で４−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゼン塩化スルホニル（１１．１ｇ
、３４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を滴下した。一晩撹拌後、溶液を１Ｎ
ＨＣｌで洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣のフ
ラッシュクロマトグラフィによりスルホンアミドを得た（１０．６ｇ、２６．９
ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４１６．９（Ｍ＋Ｎａ）⁺。

【０１２２】 Ｄ．Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ブ
ロモエチレン）−Ｄ−アラニンメチルエステル スルホンアミド（１０．６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解後、トリフ
ェニルホスフィン（１４．１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノー
ル（３．８ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、アゾジカルボン酸ジエ
チル（８．５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩撹拌した。ＴＨ
Ｆを除去し、得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、アルキル化ス
ルホンアミド（１１．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）
ｍ／ｅ５２２．８（Ｍ＋Ｎａ）⁺。

【０１２３】 Ｄ．Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ブ
ロモエチレン）−Ｄ−アラニンメチルエステル ニトロスルホンアミド（１１．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨおよび
Ｈ₂Ｏに溶解後、Ｆｅ粉末（１２．８ｇ）を加えた。この溶液を６０℃で１時間 加熱した。室温まで冷却後、Ｆｅを濾過し、ＡｃＯＨを除去した。得られた残渣
をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥し 、濾過し、濃縮して、粗アニリン（８．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を得、これを次
の手順に直接用いた。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４７０．８（Ｍ−１）⁺。

【０１２４】 Ｅ．２（Ｒ）−［７−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパン酸メチル 粗アニリン（７．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｎ−メチルモ
ルホリン（５．１ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で５
時間加熱した。冷却後、ＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃを食
塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィ
により、環化生成物（４．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏ
ｓ）ｍ／ｅ４１３．０（Ｍ＋Ｎａ）⁺。

【０１２５】 Ｆ．２（Ｒ）−［７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１
，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパン酸メチル ベンジルフェノール（２．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、１０
％ Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えた。この混合物をＰａｒｒ装置において４時
間５０ｐｓｉで水素添加した。Ｐｄ／Ｃを除去し、ＭｅＯＨを濃縮して、フェノ
ール（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ２９９
．７（Ｍ−Ｈ）⁺。

【０１２６】 Ｇ．２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド
］−プロパン酸メチル フェノール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却
した。０℃で、ＫＯｔＢｕの１Ｍ−ｔＢｕＯＨ溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。２０分後、３，５−ジメチルベンジルブロミド（６６．３
ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで加温した。１５時間後、反
応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃを食塩 水で洗浄し、乾燥して濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィに
より、アルキル化フェノール（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４１８．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１２７】 Ｈ．Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）
−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１
，１−ジオキシド］−プロパンアミド ２５％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（０．６２ｍＬ）にＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ（１ ３３ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を加えた。０℃に冷却後、メチルエステル（８０ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を加えた。この混合物を一晩撹拌した。反
応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣をベンゼンから再結晶化させて、ヒドロキサム酸塩（３０ｍｇ
、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４１７．８（Ｍ−Ｈ
）^-。

【０１２８】 実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、段階Ｇで３，５−ジクロロベンジルクロリドを用いることによ
り、実施例６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４５７．６（Ｍ−
Ｈ）^-。

【０１２９】 実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、段階Ｇで３，５−ジメトキシベンジルクロリドを用いることに
より、実施例６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４４９．７（Ｍ
−Ｈ）^-。

【０１３０】 実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、段階Ｇで３，５−ジブロモベンジルブロミドを用いることによ
り、実施例６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５５０．０（Ｍ−
Ｈ）^-。

【０１３１】 実施例１０ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、段階Ｇで３，５−ジエトキシベンジルブロミドを用いることに
より、実施例６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４８０．１（Ｍ
−Ｈ）^-。

【０１３２】 実施例１１ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロピリジル−４−メチレ
ンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジア
ゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、段階Ｇで４−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジンを
用いることにより、実施例６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４
５８．８（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１３３】 実施例１２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−アミノ−５−メチルベンジルオキシ
）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−
１，１−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、段階Ｇで３−メチル−５−ニトロベンジルブロミドを用い、続
いて段階Ｄのとおりに第２のＦｅ／ＡｃＯＨ還元することにより、実施例６と同
様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４１８．９（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１３４】 実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド Ａ．２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド
］−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル 表題化合物を、Ｄ−バリン−ｔ−ブチルエステルおよび３，５−ジメチルベン
ジルブロミドを用い、段階Ａ〜Ｇを用いることにより、実施例６と同様に生成し
た。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１３５】 Ｂ．Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）
−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１
，１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド 上記のｔ−ブチルエステル（２８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（
３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、溶液を濃縮し
て粗酸とした。粗酸をＤＭＦに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．２６ｍＬ、
２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＢＯＰ（２９４ｍｇ、０
．６６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分後、ＨＯＮＨ₂・ＨＣｌ（８２ｍｇ、 １．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した後、溶媒を除去した。ＥｔＯ
Ａｃおよび飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を残渣に加えた。ＥｔＯＡｃを乾燥して濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィによりヒドロキサム酸塩（５５ｍｇ、０．１２ｍ
ｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４４６．０（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１３６】 実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド 表題化合物を、３，５−ジメトキシベンジルクロリドを用いることにより、実
施例１３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ−Ｈ） ^- 。

【０１３７】 実施例１５ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド 表題化合物を、段階Ｇで３，５−ジエトキシベンジルブロミドを用いることに
より、実施例６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５０５．８（Ｍ
−Ｈ）^-。

【０１３８】 実施例１６ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４，５−ジメチルチアゾリル−２−メチ
レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジ
アゼピン−１，１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド 表題化合物を、段階Ｇで２−（ブロモメチル）−４，５−ジメチルチアゾール
を用いることにより、実施例６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ
５０５．８（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１３９】 実施例１７ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステルおよび３，５−ジメチルベ
ンジルブロミドを用いることにより、実施例１３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ
−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４６０．２（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４０】 実施例１８ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステルおよび３，５−ジブロモベ
ンジルブロミドを用いることにより、実施例１３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ
−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５７４．６（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４１】 実施例１９ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−１−
ニトロベンゼンを用いることにより、実施例１３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ
−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４６２．９（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４２】 実施例２０ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−アミノフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、上記物質から接触水素添加により生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅ
ｇ）ｍ／ｅ４６２．９（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４３】 実施例２１ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロピリジル−４−メチレ
ンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジア
ゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステルおよび４−（ブロモメチル
）−２，６−ジクロロピリジンを用いることにより、実施例１３と同様に生成し
た。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５０３．１（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４４】 実施例２２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ピリジル−４−メチレンオキシ）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−
ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステルおよび４−ピコリルクロリ
ドを用いることにより、実施例１３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ
／ｅ４３３．０（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４５】 実施例２３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステルおよび３，５−ジクロロベ
ンジルクロリドを用いることにより、実施例１３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ
−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４９９．７（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４６】 実施例２４ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステルおよび３，５−ジメトキシ
ベンジルクロリドを用いることにより、実施例１３と同様に生成した。ＭＳ（Ｅ
Ｓ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４９１．７（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４７】 実施例２５ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−４−メトキシカルボニルブタンアミド 表題化合物を、Ｄ−グルタミン酸−α−ｔ−ブチルエステル−δ−メチルエス
テルおよび３，５−ジエトキシベンジルブロミドを用いることにより、実施例１
３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５４９．８（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１４８】 実施例２６ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−４−メトキシカルボニルブタンアミド 表題化合物を、Ｄ−グルタミン酸−α−ｔ−ブチルエステル−δ−メチルエス
テルおよび３，５−ジメトキシベンジルブロミドを用いることにより、実施例１
３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５２１．９（Ｍ−Ｈ）⁺。

【０１４９】 実施例２７ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチル
ペントアミド （２７ａ）Ｄ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．５ｇ、１１．２ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム（２×２０
ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を減圧留去して遊離塩基アミノ酸 （１．８２ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−メチルモルホリン（１．４７ｇ
、１４．６ｍｍｏｌ）をＤ−ロイシンｔ−ブチルエステルのジオキサン（２０ｍ
Ｌ）溶液に加えた後、２，４−ジニトロベンゼン塩化スルホニル（２．８５ｇ、
１０．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２４時間
撹拌後、溶媒を減圧留去した。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、
水、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、および食塩水で洗浄した。Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ （シリカゲル、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２７ａを淡黄
色固体として得た（３．６１ｇ、８９％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ−
Ｈ）^-）。

【０１５０】 （２７ｂ）ＤＥＡＤ（１．１２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、２７ａ（２．２４
ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６９ｇ、６．４４ｍｍ
ｏｌ）、および２−ブロモエタノール（０．８０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液に室温で滴下した。２４時間撹拌後、溶媒を減圧で除去し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１０〜２０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製して、２７ｂを粘稠オイルとして得た（２．５２ｇ、９０％、Ｍ
Ｓ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２２、５２４（Ｍ−Ｈ）^-＝）。

【０１５１】 （２７ｃ）メタノール（１５ｍＬ）を、２７ｂ（０．２６ｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．２０ｇ）に窒素気流下で注意深く加え
た。水素を充填したバルーンを三方コックを介して取りつけ、反応物上の雰囲気
を除去して水素に置換する操作を３回行った。０．５時間後、触媒を濾過してメ
タノールで洗浄し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィ（シリカゲル、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２７ｃを澄
明オイルとして得た（１８５ｍｇ、８０％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８６、４
８８（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１５２】 （２７ｄ）Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、２７
ｃ（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加え、次いで
８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、次い
で水（３×）および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して、２７ｄを白色固体として得た（８６ｍｇ、５８％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ
／ｅ４０６（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１５３】 （２７ｅ）トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を２７ｄ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧除去した後、粗生
成物をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、次いで減圧留去する操作を３回繰り返
した。減圧下で一晩乾燥して粗２７ｅをもろい泡として得（６７ｍｇ、１００％
、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｎａ）⁺）、それ以上精製せずに次の反 応に用いた。

【０１５４】 （２７ｆ）ジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を
、２７ｅ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、
および塩酸ヒドロキシルアミン（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍ
Ｌ）溶液に０℃で滴下した。０．５時間後に冷浴を除去し、反応物を室温で一晩
撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（シ
リカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、実施例２７を得た（１
０ｍｇ、２１％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４１（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０１５５】 実施例２８ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−アセチルアミノ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペントアミド （２８ａ）塩化アセチル（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２７ｄ（８６ｍ
ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を６時間撹拌し、次
いで塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水（３×）および 食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィ（シリカゲル、５０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２８ａを澄
明オイルとして得た（５５ｍｇ、５９％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋
Ｎａ）⁺）。

【０１５６】 （２８ｂ）段階２７ｅと類似の方法に従い、２８ａをトリフルオロ酢酸（３ｍ
Ｌ）で処理して２８ｂを澄明オイルとして得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６８（
Ｍ−Ｈ）^-）、それ以上精製せずに次の反応に用いた。

【０１５７】 （２８ｃ）ジイソプロピルエチルアミン（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、
２８ｂ（０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、お
よび塩酸ベンジルヒドロキシルアミン（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。０．５時間後に氷浴を除去し、反応物を室温
で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、
水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で
乾燥後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、８０〜１００％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２８ｃを白色固体として得た（３５ｍｇ、
５６％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１５８】 （２８ｄ）５％パラジウム／硫酸バリウム（非還元、１００ｍｇ）を２８ｃ（
３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。水素を
充填したバルーンを三方コックを介して取りつけ、反応物上の雰囲気を除去して
水素に置換する操作を３回行った。０．４５時間後、触媒を濾過してメタノール
で洗浄し、次いで溶媒を減圧除去した。粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、
エーテル（３０ｍＬ）をゆっくり加えて結晶化させた。吸湿性固体を濾過し、減
圧下で乾燥して実施例２８を得た（１０ｍｇ、３７％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
３８３（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０１５９】 実施例２９ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（２−フェニルアセチルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１
，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド（ｐｅｎｔａｍｉｄｅ） 実施例２９を、２７ｄおよびフェニルアセチルクロリドを出発物質として、実
施例２８と類似の一連の反応により調製した（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５９（
Ｍ−Ｈ）^-）。

【０１６０】 実施例３０ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，
２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド （３０ａ）硝酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶
液を、２７ｄ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸／水（５ｍＬ、４：１）混
合溶液に０℃で滴下した。０．２５時間後、ヨウ化カリウム（４８ｍｇ、０．２
９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を赤色溶液に１回で
加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に戻してさらに４時間撹拌し
た。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。
合わせた有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×）および食塩水で洗浄し た。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル 、１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３０ａを黄色オイルとして
得た（３４ｍｇ、３６％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１６１】 （３０ｂ）段階２７ｅと類似の方法に従い、３０ａをトリフルオロ酢酸（３ｍ
Ｌ）で処理して３０ｂを澄明オイルとして得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７（
Ｍ−Ｈ）^-）、それ以上精製せずに次の反応に用いた。

【０１６２】 （３０ｃ）段階２８ｃと類似の方法に従い、３０ｂをＢＯＰ試薬および塩酸ベ
ンジルヒドロキシルアミン存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理して３０
ｃを粘稠オイルとして得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６６（Ｍ＋Ｎａ）⁺）、こ れをフラッシュクロマトグラフィで精製した。

【０１６３】 （３０ｄ）段階２８ｄと類似の方法に従い、３０ｃを５％パラジウム／硫酸バ
リウム存在下、水素で処理して３０ｄをもろい泡として得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ
／ｅ４４０（Ｍ＋Ｎａ）⁺）、これをフラッシュクロマトグラフィで精製した。

【０１６４】 （３０ｅ）段階２８ｄと類似の方法に従い、３０ｄを５％パラジウム／硫酸バ
リウム存在下、水素で処理して実施例３０をもろい泡として得た（ＭＳ、（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１６５】 実施例３１ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（３，５−ジメトキシメチレンアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド （３１ａ）エタノール（３００μＬ）を２７ｄ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）および３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ
）に加え、次いで室温で５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、
０．３１ｍｍｏｌ）を１回で加え、粘稠な反応物を室温で一晩撹拌した。飽和塩
化アンモニウム（３ｍＬ）で反応をクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し
た。水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃、および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜８５％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製して、３１ａを得た（１０４ｍｇ、６４％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ５３２（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０１６６】 （３１ｂ）段階２７ｅと類似の方法に従い、３１ａをトリフルオロ酢酸（３ｍ
Ｌ）で処理して３１ｂをもろい泡として得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７６（Ｍ
−Ｈ）^-）、それ以上精製せずに次の反応に用いた。

【０１６７】 （３１ｃ）段階２８ｃと類似の方法に従い、３１ｂをＢＯＰ試薬および塩酸ベ
ンジルヒドロキシルアミン存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理して３１
ｃを得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０５（Ｍ＋Ｎａ）⁺）、これをフラッシュク ロマトグラフィで精製した。

【０１６８】 （３１ｄ）段階２８ｄと類似の方法に従い、３１ｃを５％パラジウム／硫酸バ
リウム存在下、水素で処理して実施例３１を黄褐色固体として得た（ＭＳ、（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１６９】 実施例３２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（３，５−ジメチルフェニルメチレ
ンアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジ
アゼピン−１，１−ジオキシド］プロピルアミド （３２ａ）飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）を、Ｄ−アラニンメチルエステル塩 酸塩（１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）懸濁液に加えた後
、２，４−ジニトロベンゼン塩化スルホニル（１．９１ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）
を１分かけていくつかに分けて加えた。室温で一晩激しく撹拌した後、沈殿した
固体を濾過し、水（２０ｍＬ）および冷クロロホルム（２０ｍＬ）で逐次洗浄し
た。固体を減圧下で乾燥して３２ａを淡黄色固体として得た（１．８３ｇ、７７
％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３２（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０１７０】 （３２ｂ）段階２７ｂと類似の方法に従い、３２ａをＤＥＡＤ、トリフェニル
ホスフィン、および２−ブロモエタノールで処理して３２ｂを粘稠オイルとして
得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３８、４４０（Ｍ−Ｈ）^-）、これをフラッシュ クロマトグラフィで精製した。

【０１７１】 （３２ｃ）鉄粉末（７．６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を３２ｂ（６．０３ｇ、１
３．７ｍｍｏｌ）の酢酸／水（８４ｍＬ、２０：１）溶液に１回で加え、次いで
６０℃で１．５時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、固
体を濾過した。激しく撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬ）を酢酸エ チル溶液に加えた後、固体ＮａＨＣＯ₃をガス発生が認められなくなるまで加え た。水溶液を酢酸エチル（１×）で抽出し、次いで合わせた酢酸エチル層を水、
飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、粗生
成物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３２ｃを得た（３．２１ｇ、６２％、Ｍ
Ｓ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２、４０４（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１７２】 （３２ｄ）Ｎ−メチルモルホリン（１．７１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、３２
ｃ（３．２１ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に加え、次い
で６０℃で５．５時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１００
ｍＬ）に溶かし、次いで水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、および食塩水 で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、粗生成物を減圧濃縮し、次いでフラッシュク ロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、３２ｄを白色固体として得た（１．７６ｇ、７０％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ３２２（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１７３】 （３２ｅ）３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏ
ｌ）を、３２ｄ（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液
に加え、室温で０．２５時間撹拌した。１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）を
注意深く加えた後、さらにメタノール（５ｍＬ）を加えた。水素を充填したバル
ーンを三方コックを介して取りつけ、反応物上の雰囲気を除去して水素に置換す
る操作を３回行った。一晩撹拌後、触媒を濾過してメタノールで洗浄し、溶媒を
減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製して、３２ｅを得た（１７４ｍｇ、７３％、ＭＳ、
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１７４】 （３２ｆ）水酸化リチウム水和物（５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の水（１ｍ
Ｌ）溶液を、３２ｅ（１７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液
に室温で加えた。反応は２時間以内に完了し、溶媒を減圧除去した。残渣を水（
１０ｍＬ）に溶かし、エーテル（２×）で洗浄した。エーテル層を捨て、水層を
１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層を次いで酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせ
た有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで減圧留去して３２ｆを 得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ−Ｈ）^-）、それ以上精製せずに次の反 応に用いた。

【０１７５】 （３２ｇ）段階２８ｃと類似の方法に従い、３２ｆをＢＯＰ試薬および塩酸ベ
ンジルヒドロキシルアミン存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理して３２
ｇを得た（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１７６】 （３２ｈ）段階２８ｄと類似の方法に従い、３２ｇを５％パラジウム／硫酸バ
リウム存在下、水素で処理し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜
２０％メタノール／酢酸エチル）で精製後、実施例３２をアモルファス白色固体
として得た（１６ｍｇ、１４％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ）。

【０１７７】 実施例３３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
シド］プロピルアミド （３３ａ）段階３２ｆと類似の方法に従い、３２ｃをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して実施例３３ａを得（１．５５ｇ、９３％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ
／ｅ２８４（Ｍ−Ｈ）^-）、それ以上精製せずに次の反応に用いた。

【０１７８】 （３３ｂ）段階２８ｃと類似の方法に従い、３３ａをＢＯＰ試薬および塩酸ベ
ンジルヒドロキシルアミン存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理して３３
ｂを得た（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１３（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１７９】 （３３ｃ）塩化ベンゾイル（６０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、３３ｂ（１３
０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水／飽和ＮａＨＣＯ₃（４ｍＬ、２ ：１：１）混合溶液に加え、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル
（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で
乾燥後、粗生成物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、
５０〜８５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３３ｃを得た（９２ｍｇ、５
６％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１８０】 （３３ｄ）段階２８ｄと類似の方法に従い、３３ｃを５％パラジウム／硫酸バ
リウム存在下、水素で処理し、実施例３３をアモルファス白色固体として得た（
ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１８１】 実施例３４ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−３，５−ジメトキシベンゾイルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］プロピルアミド 実施例３４を、３３ｂおよび３，５−ジメトキシベンゾイルクロリドを出発物
質として、実施例３３と類似の一連の反応により調製した（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ
／ｅ４８７（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１８２】 実施例３５ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン
−１，１−ジオキシド］プロピルアミド 実施例３５を、３３ｂおよび３，５−ジメチルベンゾイルクロリドを出発物質
として、実施例３３と類似の一連の反応により調製した（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ４５５（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１８３】 実施例３６ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（フェニルメチレンオキシ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオ
キシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキサ−１−イミダゾ
リジニル）メチル］アセトアミド （３６ａ）ＤＥＡＤ（２．３１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−トリチル−Ｄ
−セリンメチルエステル（４．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（３．４８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、および５，５−ジメチルヒダントイ
ン（１．７０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に室温で滴
下した。３時間撹拌後、沈殿した固体をセライト濾過によって除去し、粗反応混
合物を減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３５
〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３６ａを淡黄色固体として得た（
５．２４ｇ、１００％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１８４】 （３６ｂ）水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ
）を、３６ａ（５．２４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に０
℃で１回で加えた。反応物を０℃で０．５時間、次いで室温で０．５時間撹拌し
た後、ヨウ化メチル（１．８８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩撹拌後
、反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を減圧除去して残 渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水、飽和ＮａＨＣＯ₃、および食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。生成物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグ ラフィ（シリカゲル、５０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３６ｂ
を得た（３．９４ｇ、７３％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋Ｎａ）⁺） 。

【０１８５】 （３６ｃ）３６ｂ（２．８９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をエタノール中１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２０ｍＬ）に溶かし、１０分間還流させた。溶媒を減圧除去し、得られた
固体をエーテル（２×）で粉砕した。吸湿性の固体を濾過し、次いで減圧下で乾
燥して３６ｃを吸湿性の白色固体として得た（１．６２ｇ、９７％、ＭＳ、（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０１８６】 （３６ｄ）２−ニトロ−４−ベンジルオキシベンゼン塩化スルホニル（２．２
９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を、３６ｃ（１．６２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の飽和
ＮａＨＣＯ₃およびクロロホルム（３０ｍＬ、１：２）混合液に１回で加えた。 一晩激しく撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル／水（５０ｍＬ、
１：１）の混合液に溶かした。酢酸エチル（３×）で抽出後、合わせた有機層を
水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇ ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル 、２０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３６ｄを得た（１．６８ｇ
、５４％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５７（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１８７】 （３６ｅ）ＤＥＡＤ（０．８１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、３６ｄ（１．６６
ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、４．６６ｍｍ
ｏｌ）、および２−ブロモエタノール（０．５８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のベン
ゼン（１００ｍＬ）溶液に室温で滴下した。一晩撹拌後、沈殿した固体をセライ
ト濾過によって除去し、粗反応混合物を減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロ
マトグラフィ（シリカゲル、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、
３６ｅを粘稠黄色オイルとして得た（２．１１ｇ、１００％、ＭＳ、（ＥＳＩ）
ｍ／ｅ６３９、６４１（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０１８８】 （３６ｆ）鉄粉末（１．６１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を３６ｅ（１．８５ｇ、
２．８８ｍｍｏｌ）の酢酸／水（３２ｍＬ、１５：１）溶液に１回で加え、次い
で５０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、固体
を濾過した。激しく撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬ）を酢酸エチ ル溶液に加えた後、固体ＮａＨＣＯ₃をガス発生が認められなくなるまで加えた 。水溶液を酢酸エチル（１×）で抽出し、次いで合わせた酢酸エチル層を水、飽
和ＮａＨＣＯ₃（２×）、および食塩水で洗浄した。生成物を減圧濃縮し、ＤＭ Ｆ（３５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルモルホリン（０．５８ｇ、５．７６ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応物を６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧除去して残渣を酢
酸エチル／水（１００ｍＬ、１：１）に溶かした。得られた固体を濾過し、減圧
下で乾燥して、３６ｆを得た（０．６８ｇ、４５％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５
３１（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０１８９】 （３６ｇ）段階３２ｆと類似の方法に従い、３６ｆをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して３６ｇを得（１．５５ｇ、９３％、ＭＳ、（１４５ｍｇ、１０
０％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１５（Ｍ−Ｈ）^-）、それ以上精製せずに次の 反応に用いた。

【０１９０】 （３６ｈ）ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を
、３７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
、および塩酸ヒドロキシルアミン（５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３
ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。０．５時間後に冷浴を除去し、反応物を室温で一
晩撹拌した。溶媒を減圧除去して残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水（
２×）、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、および食塩水で洗浄した 。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、粗生成物を濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈、水／ア セトニトリル）で精製して、実施例３６を白色粉末で得た（４１ｍｇ、２９％、
ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５４（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１９１】 実施例３７ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシフェニルメチレンオ
キシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼ
ピン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
キサ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド （３７ａ）メタノール（３０ｍＬ）を、３６ｇ（０．６８ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．２５ｇ）に窒素気流下で注意深く加え
た。水素を充填したバルーンを三方コックを介して取りつけ、反応物上の雰囲気
を除去して水素に置換する操作を３回行った。２時間後、触媒を濾過してメタノ
ールで洗浄し、次いで溶媒を減圧除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶化させ、３７ａを白色固体として得た（０．５８ｇ、１００％、ＭＳ、
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１９２】 （３７ｂ）カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、０．１８ｍＬ、０．１８
ｍｍｏｌ）を、３７ａ（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に０℃
で滴下した。０．５時間後、３，５−ジメトキシベンジルクロリド（５１ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応物を室温に戻し、一晩撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／水（２０ｍＬ、１：１）に溶かした。酢酸エ
チル（３×）で抽出後、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、およ び食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物 をフラッシュクロマトグラフィ（５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、３７ｂをワックス状の固体として得た（４９ｍｇ、３８％、ＭＳ、（ＥＳＩ
）ｍ／ｅ５８９（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０１９３】 （３７ｃ）段階３２ｆと類似の方法に従い、３７ｂをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して３８ｃを得（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７５（Ｍ−Ｈ）^-）、 それ以上精製せずに次の反応に用いた。

【０１９４】 （３７ｄ）段階３６ｈと類似の方法に従い、３７ｃをＢＯＰ試薬および塩酸ヒ
ドロキシルアミン存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理して実施例３７を
白色粉末で得た（１７ｍｇ、３６％、ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６１４（Ｍ＋Ｎａ
）⁺）。

【０１９５】 実施例３８ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルフェニルメチレンオキ
シ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
サ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド 実施例３８を、３７ａおよび３，５−ジメチルベンジルブロミドを出発物質と
して、実施例３７と類似の一連の反応により調製した（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
５８２（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１９６】 実施例３９ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモフェニルメチレンオキ
シ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
ン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
サ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド 実施例３９を、３７ａおよび３，５−ジブロモベンジルブロミドを出発物質と
して、実施例３７と類似の一連の反応により調製した（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
７１２（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０１９７】 実施例４０ （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−（１−メチルエチル
）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−２−アセトアミド−１，１−ジオキシド （４０ａ）水素化ナトリウム（１．９２ｇ、１．２ｅｑ、鉱油中６０％）を、
２−ブロモフェネチルアルコール（８．４３ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０
ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）混合無水溶液に室温で数回に分けて加えた。１
０分間撹拌後、反応混合物に臭化ベンジル（４．９８ｇ、１．０ｅｑ）を加えた
。８０℃で１時間後、水（１００ｍＬ）を室温で加え、次いで酢酸エチル（３×
２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。ＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル−ヘキサン、２５：７５）により所望の生成物（１０ｇ、８２％）
を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝２９２）。

【０１９８】 （４０ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ（１０．７３ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を、４０
ａ（５．０ｇ）の無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に−６０℃で５分かけて滴下し
た。次いで混合物を、フレッシュに蒸留したＴＨＦ（１１０ｍＬ）にＳＯ₂（５ ２ｇ）ガスを濃縮した溶液に−６０℃で１０分かけてカニューレ注入した。冷浴
を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して所望のリチウ
ムアリールスルフィナート（５．０ｇ）を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝２８３）
。

【０１９９】 （４０ｃ）塩化スルフリル（１．４２ｍＬ、１．０ｅｑ）をリチウムアリール
スルフィナートのジクロロメタン（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）
混合懸濁液に滴下した。１時間後、反応混合物を濃縮して所望のアリール塩化ス
ルホニル（４．０ｇ、７３％）を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝３１１）。

【０２００】 （４０ｄ）アリール塩化スルホニル（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、Ｄ−
バリンメチルエステル（０．８５ｇ、２．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１
．８１ｍＬ、４．０ｅｑ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。冷浴
を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。クエン酸（１５０ｍＬ）を加えた後、
混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５０ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、食塩水（５０
ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して所望のスルホンアミド（１． ０ｇ、７７％）を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝４０６）。

【０２０１】 （４０ｅ）このスルホンアミド（０．８４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒ
ｒ反応器中のＰｄ−Ｃ（０．１０ｇ、１０質量％）メタノール（２０ｍＬ）懸濁
液に加えた。溶液を５０ｐｓｉ（Ｈ₂）で３時間水素添加した。濾過し、濃縮し て、所望のアルコール（０．６０ｇ、９２％）を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝３
１６）。

【０２０２】 （４０ｆ）トリフェニルホスフィン（０．６０ｇ、１．２ｅｑ）を、アルコー
ル（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。Ｄ
ＥＡＤ（０．３８ｍＬ、１．２ｅｑ）を反応物に滴下した。冷浴を除去し、混合
物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィ （酢酸エチル−ヘキサン、２５：７５）で精製して所望の生成物（０．４６ｇ、
８１％）を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝２９８）。

【０２０３】 （４０ｇ）水酸化リチウム（２６０ｍｇ、５ｅｑ）を、メチルエステルのＴＨ
Ｆ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）混合溶液に２日間室温で加えた。１Ｎ ＨＣｌ
（３０ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ
）、食塩水（２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して所望のカル ボン酸（２５０ｍｇ、１００％）を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝２８３）。

【０２０４】 （４０ｈ）ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１
，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（０．４２５ｇ、
１．５ｅｑ）を、カルボン酸（０．２５０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン（１．０９ｇ、１０ｅｑ、遊離塩基）およびＮＭＭ（０．
２９ｍＬ、３．０ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。一晩撹拌後、
混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで濃縮した。クエン酸（５０ｍＬ）を加
えた後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ₃（飽和） （２×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。ＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキ
サン、２５：７５次いで５０：５０）で精製して所望の生成物（０．１２０ｇ、
３５％）を得た（ＭＳ測定値：Ｍ＋Ｈ＝３８９）。

【０２０５】 （４０ｉ）Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（０．１２０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、
Ｐｄ−Ｂａ₂ＳＯ₄（０．３５０ｇ、５質量％）メタノール（１０ｍＬ）懸濁液に
加えた。溶液を１気圧のＨ₂（バルーン）で処理した。１時間後、混合物を濾過 し、濃縮して、所望のヒドロキサム酸（１００ｍｇ、１００％）を得た（ＭＳ測
定値：Ｍ＋Ｈ＝２９９）。

【０２０６】 実施例４１ （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−２−アセトアミド−１，１−ジオキシド （４１ａ）１０ｇの２−ニトロフェニルアセトロニトリルを６０ｍＬのエタノ
ールに溶解した。これに９８０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。ヒドラジン水化
物溶液（９．２ｍＬ）を前記溶液に、反応物が３５℃を超えないように１時間か
けてゆっくり加えた。ＴＬＣによって反応が完了したと判断された時点で、混合
物を濾過し、減圧濃縮して粗生成物８．５３ｇ（１００％）を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ ７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｍ、１ Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）。

【０２０７】 （４１ｂ）ＮａＮＯ₂（３．７５ｇ）の水（１７．５５ｍＬ）溶液を、氷酢酸 （５７．８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０３ｍＬ）中の該アミン（８．２７ｇ）の
よく撹拌された懸濁液に０℃でゆっくり加えた。添加完了後、混合物を０℃で３
０分間撹拌した。第２のフラスコに３．９２ｇの塩化第２銅（ＣｕＣｌ₂、無水 ）を加え、８０．５ｍＬの氷酢酸、１３．６７ｍＬの水および３９ｍＬのＳＯ₂ を０℃で加えた。第１のフラスコを第２のフラスコに０℃でゆっくり数回に分け
て加え、０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に戻して２時間撹拌した。反応物を
、固形の氷を含む水６００ｍＬに素早く加えた。褐色の沈殿物が生成し、これを
濾過して５．７ｇの褐色生成物を得た（４２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ₃）ｄ ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、 Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６
４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）。

【０２０８】 （４１ｃ）この酸塩化物（０．１４８ｇ）を７．７５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し
た。これに０．０７９ｇ（２．０ｅｑ）のＫＯＨペレットを加えた。反応物は褐
色に変化した。ＴＬＣにより完了と判断した後、反応物を濾過してＫＣｌを除去
し、フラスコをＭｅＯＨで洗浄した。反応物を濃縮してほとんどのＭｅＯＨを除
去した。フラスコをフリーザーに入れて生成物の結晶を得た（０．１５ｇ、１０
０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ₆）ｄ ７．７３（ｄ、Ｊ＝
７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ
）。

【０２０９】 （４１ｄ）この塩に０．４３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、１００ｍＬのＭ
ｅＯＨおよび５．５ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。次いでこれに水素のバルーンを取
りつけ、一晩撹拌した。次いで反応物を濾過し、濃縮して２．３ｇの粗生成物を
得た（９６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ ７．９３（ｄ、
Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、３．４３〜３．
２１（ｍ、４Ｈ）。

【０２１０】 （４１ｅ）スルホン酸（０．４５ｇ）を６ｍＬのＰＯＣｌ₃に溶解し、１．５ 時間還流させた。反応物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を氷浴に入れ、２
０％ＮａＯＨで塩基性を示すまで注意深く処理した。これを１時間還流させ、次
いで再び冷却して０℃とした。次いで反応物を２Ｎ ＨＣｌで処理して酸性とし
、溶液を濃縮乾固した。次いで残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾過して無機塩を除去
し、濃縮乾固した。次いで残渣を３５％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフ
ィにかけ、純粋な生成物を得た（０．１３ｇ、４５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ ７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８ （ｔ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、
２Ｈ）、３．２０（ｂｓ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、２Ｈ）。

【０２１１】 （４１ｆ）スルホンアミド（５９ｍｇ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、この溶液に
０．４５ｇ（１０．０ｅｑ）の粉末Ｋ₂ＣＯ₃を室温で加えた。１０分後、ブロモ
酢酸ｔ−ブチル（０．０５８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸
エチルで希釈し、濾過してＫ₂ＣＯ₃を除去し、濾液を１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨ
ＣＯ₃で抽出した。有機層を減圧濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでクロマ トグラフィにかけて、０．０８５ｇ（８９％）の純粋な生成物を得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ ７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）
、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ
、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。

【０２１２】 （４１ｇ）酢酸ｔ−ブチル（０．０７９ｇ）を５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂および０．
７５ｍＬのＴＦＡで処理し、一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、０．０６４ｇ（
１００％）の粗生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ ７
．７９（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．５９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝
６．２２Ｈｚ、２Ｈ）。

【０２１３】 （４１ｈ）この酸（０．０６０ｇ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し
た。これにジイソプロピルエチルアミン（０．２７７ｍＬ）およびＢＯＰ（０．
１４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ Ｈ
ＣｌおよびＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮し
、６０％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィにかけて、純粋な生成物を得
た（０．０７６ｇ、８８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ₆）ｄ
７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、６Ｈ）、
４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（
ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、２Ｈ）。

【０２１４】 （４１ｉ）ヒドロキサム酸エステル（２１．５ｍｇ）を１０ｍＬの４０％ＣＨ
Ｃｌ₃／ＭｅＯＨに溶解して、１００ｍｇのＰｄ／Ｂａ₂ＳＯ₄で処理し、５０Ｐ ＳＩでの水素添加を一晩実施した。次いで溶媒を減圧除去して粗生成物（０．０
１５３ｇ、９６％）を得、これはＮＭＲおよびＭ．Ｓ．で純粋であった。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝６．９６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ
）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２７３
（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。

【０２１５】 実施例４２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−５−メトキシカルボニルペンタンアミド ４２ａ．２（Ｒ）−［７−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−３−メトキシ
カルボニルプロパン酸−ｔ−ブチルを、段階（Ｃ）でＤ−Ａｓｐ（Ｍｅ）ｔＢｕ
を用いることにより、実施例６（Ｅ）と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）
ｍ／ｅ５１２．９（Ｍ＋Ｎａ）⁺。

【０２１６】 ４２ｂ．上記物質（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、−
７８℃に冷却した。次いで１Ｍ Ｄｉｂａｌ（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を
３回に分けて加えた。３０分後、ロッシェル塩溶液で反応をクエンチした。有機
層を濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィにより、アルデヒドを得た（５
７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４８３．２（Ｍ＋Ｎ
ａ）⁺。

【０２１７】 ４２ｃ．上記物質（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、（トリ
フェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（８２９ｍｇ）を加えた。１．５時間後
、溶液を濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィにより、オレフィンを得た
（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ５３９．０（Ｍ
＋Ｎａ）⁺。

【０２１８】 ４２ｄ．上記物質（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した後、
１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。この溶液をＰａｒｒ装置に入れ、５０ｐ
ｓｉとした。一晩撹拌後、パラジウムを除去し、溶液を濃縮した。これによりフ
ェノールを得た（４７０ｎｇ）。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４２７．０（Ｍ−
Ｈ）^-。

【０２１９】 ４２ｅ．上記物質（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した後、
３，５−ジメトキシベンジルクロリド（１１０ｍｇ）およびＮａＩ（８１ｍｇ）
を加えた。室温でＣｓ₂ＣＯ₃（３１５ｍｇ）を加えた。４時間後、溶液を濃縮し
、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層 を濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィにより、アルキル化生成物を得た
（１７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ６０１．０（Ｍ＋Ｎａ）⁺。

【０２２０】 ４２ｆ．上記物質（１７０ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した後、ＴＦＡ（３ｍＬ
）を加えた。７時間後、溶液を濃縮して粗製の酸とした。この粗製の酸をＤＭＦ
に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ）を加えた。混合物を０
℃に冷却し、ＢＯＰ（１４０ｍｇ）を加えた。０℃で２０分後、ＨＯＮＨ₂・Ｈ Ｃｌ（８０ｍｇ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでＨＰＬＣクロマトグ
ラフィにより、表題のヒドロキサム酸塩を得た（７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅ
ｇ）ｍ／ｅ６５０．１（Ｍ−１＋ＴＦＡ）^-。

【０２２１】 実施例４３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−５−メトキシカルボニルペンタンアミド 表題化合物を、段階（ｅ）で３，５−ジエトキシベンジルブロミドを用いるこ
とにより、実施例４２と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ５６６．
２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０２２２】 実施例４４ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−６−メトキシカルボニルヘキサンアミド 表題化合物を、段階（ａ）でＤ−Ｇｌｕ（Ｍｅ）ｔＢｕを用いることにより、
実施例４２と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５５０．２（Ｍ−Ｈ
）^-。

【０２２３】 実施例４５ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−６−ヒドロキシカルボニルヘキサンアミド 実施例４４からの物質（８２ｍｇ）をＴＨＦおよび水に溶解した。室温で、１
Ｍ ＬｉＯＨ（０．１５ｍＬ）溶液を加えた。６時間後、ＴＦＡを加え、溶液を
濃縮した。得られた残渣のＨＰＬＣクロマトグラフィにより、表題のヒドロキサ
ム酸塩を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ５３６．１（Ｍ−Ｈ） ^- 。

【０２２４】 実施例４６ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−プロパンアミド ４６ａ．実施例６Ｆからのフェノール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦに溶解した後、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０８ｍＬ、０．７
４ｍｍｏｌ）を加えた。室温でＣｓ₂ＣＯ₃（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加
えた。２．５時間後、溶液をＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出 した。有機層を濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィにより、２（Ｒ）−
［７−（４−ニトロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，
２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパン酸メチル（１７
０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４２０．１（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２２５】 ４６ｂ．段階（１ｄ）と類似の方法に従い、前段階からのエステル（１６５ｍ
ｇ）をヒドロキシルアミン溶液（４ｍＬ）と室温で反応させた。１時間後、水お
よびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィ
により表題のヒドロキサム酸塩（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰ−ｐｏｓ）ｍ
／ｅ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０２２６】 実施例４７ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−アミノフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−プロパンアミド 実施例４６からの物質（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し
た後、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ₄（１５０ｍｇ）を加えた。この溶液をＰａｒｒ装置 に入れ、５０ｐｓｉで１時間水素添加した。Ｐｄ／ＢａＳＯ₄を濾過し、溶液を 濃縮した。これにより表題のヒドロキサム酸塩を得た（３６ｍｇ）。ＭＳ（ＡＰ
−ｎｅｇ）ｍ／ｅ３９１．２（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２２７】 実施例４８ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、５−フルオロ−２−ニトロトルエンを用いることにより、実施
例４６と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４３５．１（Ｍ−Ｈ）^- 。

【０２２８】 実施例４９ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、Ｄ−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕおよび１−フルオロ−２−ニトロベンゼ
ンを用いることにより、実施例１３と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ
／ｅ４６２．９（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２２９】 実施例５０ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−アミノフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−４−メチルペンタンアミド 表題化合物を、上記物質（実施例４９）を用いることにより、実施例４７と同
様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４３２．９（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２３０】 実施例５１ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
ド］−プロパンアミド ５１ａ．実施例６Ｆからのフェノール（２００ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した
後、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂（１３３ｍｇ）、３−ニトロベンゼンボロン酸（２２３ｍ ｇ）、粉末４Ａモレキュラーシーブ（４８０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（
０．９３ｍＬ）を加えた。２時間後、溶液を濾過し、次いで１Ｎ ＨＣｌおよび
０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を濃縮した。得られた残渣のクロマトグ
ラフィにより２（Ｒ）−［７−（３−ニトロフェノキシ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−
プロパン酸メチル（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰ−ｐｏｓ）ｍ／ｅ４２２．
２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０２３１】 ５１ｂ．段階（１ｄ）と類似の方法に従い、前段階からのエステル（９０ｍｇ
）をヒドロキシルアミン溶液（３ｍＬ）と室温で反応させた。１時間後、水およ
びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を濃縮した。得られた残渣のクロマトグラフィに
より表題のヒドロキサム酸塩（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ
４２１．１（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２３２】 実施例５２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパン
アミド 表題化合物を、フェニルボロン酸を用いることにより、実施例５１と同様に生
成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ３７６．１（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２３３】 実施例５３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メチルチオ−フェノキシ）−２，３
，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジ
オキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸を用いることにより、実
施例５１と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４２２．１（Ｍ−Ｈ） ^- 。

【０２３４】 実施例５４ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メトキシフェノキシ）−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
シド］−プロパンアミド 表題化合物を、４−メトキシベンゼンボロン酸を用いることにより、実施例５
１と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４０６．１（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２３５】 実施例５５ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いることにより
、実施例５１と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４４４．１（Ｍ−
Ｈ）^-。

【０２３６】 実施例５６ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、実施例５３と類似の方法の後に、ＭＣＰＢＡ酸化を行うことに
より生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４５４．１（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２３７】 実施例５７ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
１−ジオキシド］−プロパンアミド 表題化合物を、４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸を用いることにより
、実施例５１と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４３４．１（Ｍ−
Ｈ）^-。

【０２３８】 実施例５８ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−フェニルフェノキシ）−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
シド］−プロパンアミド 表題化合物を、４−フェニルベンゼンボロン酸を用いることにより、実施例５
１と同様に生成した。ＭＳ（ＥＳ−ｎｅｇ）ｍ／ｅ４５２．１（Ｍ−Ｈ）^-。

【０２３９】 実施例５９ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，１−ジオキシド］−
２−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−３−オキサゾリジニル）メチル
］アセトアミド および 実施例６０ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，１−ジオキシド］−
３−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミジル）プロピルアミド （５９ａ、６０ａ）実施例５９および６０を、５，５−ジメチルオキサゾリジ
ン−２，４−ジオンおよびＮ−トリチル−Ｄ−セリンメチルエステルを出発物質
とし、段階３６ｂを省いて、実施例３６と類似の一連の反応により調製した。３
６ｇと類似の段階において、オキサゾリジン−２，４−ジオン環系を部分的に開
環し、予期された生成物と、ジメチル−ヒドロキシアセトアミド環の断片化生成
物との、分離不可能な混合物を得た。３６ｈに類似の段階の後、Ｃ１８ ＨＰＬ
Ｃにより実施例５９（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１７（Ｍ−Ｈ）^-）および実施例 ６０（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９１（Ｍ−Ｈ）^-）を単離した。

【０２４０】 実施例６１ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，１−ジオキシド］−
６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヘキシルアミド （６１ａ）６Ｂ（１．３０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）
溶液を、Ｎ−ε−Ｂｏｃ−Ｄ−リジン（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の１０％Ｎａ ₂ ＣＯ₃（３０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下した。さらに水（１５ｍＬ）を加
えて反応物を均質にし、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物に少量
の氷を加え、濃ＨＣｌを用いてｐＨを約２に調製した。溶液を酢酸エチル（３
×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次
いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧除去して、６１ａを粘 稠オイルとして得た（１．７５ｇ、８２％、ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６０（Ｍ
＋Ｎａ）⁺）。

【０２４１】 （６１ｂ）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．
５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、６１ａ（１．７５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のベ
ンゼン（５０ｍＬ）溶液に室温、窒素雰囲気下で滴下した。１０分後、ヨウ化メ
チル（０．５５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物
を酢酸エチルで２００ｍＬに希釈し、次いで水（１×４０ｍＬ）、飽和塩化アン
モニウム（１×４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×４０ｍＬ）、および
食塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を減圧除去し、 得られたオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して６１ｂを粘
稠オイルとして得た（１．２４ｇ、６９％、ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７４（Ｍ
＋Ｎａ）⁺）。

【０２４２】 （６１ｃ）ＤＥＡＤ（０．５８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、６１ｂ（１．２２
ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８９ｇ、３．３２ｍｍ
ｏｌ）、および２−ブロモエタノール（０．４１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のベン
ゼン（２０ｍＬ）溶液に室温で滴下した。３時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２５〜４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）により精製して６１ｃを粘稠オイルとして得た（１．２５ｇ、８６％、Ｍ
Ｓ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６８０、６８２（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０２４３】 （６１ｄ）段階３２ｃと類似の方法に従い、６１ｃを酢酸／水中、鉄で処理し
て６１ｄをもろい泡として得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６５０、６５２（Ｍ＋
Ｎａ）⁺）。

【０２４４】 （６１ｅ）段階３２ｄと類似の方法に従い、６１ｄをＤＭＦ中、Ｎ−メチルモ
ルホリンで処理して６１ｅを低融点の固体として得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
５７０（Ｍ＋Ｎａ）⁺）。

【０２４５】 （６１ｆ）段階３２ｆと類似の方法に従い、６１ｅをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して６１ｆを粘稠オイルとして得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３
４（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２４６】 （６１ｇ）段階３６ｈと類似の方法に従い、６１ｆをＢＯＰ試薬、塩酸ヒドロ
キシルアミン、およびＤＩＥＡで処理して実施例６１を白色粉末で得た（ＭＳ：
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２４７】 実施例６２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヘキ
シルアミド （６２ａ）メタノール（２５ｍＬ）を６１ｅ（７３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ
）および１０％パラジウム／炭素（０．３０ｇ）に窒素気流下で注意深く加えた
。水素を充填したバルーンを三方コックを介して取りつけ、反応物上の雰囲気を
除去して水素に置換する操作を３回行った。０．５時間後、触媒を濾過してメタ
ノールで洗浄し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
（シリカゲル、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６２ａを
澄明オイルとして得た（５８６ｍｇ、９５％、ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５８（
Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２４８】 （６２ｂ）炭酸セシウム（０．８３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、６２ａ（５８
６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１９ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）、および３，５−ジメトキシベンジルクロリド（０．２９ｇ、１．５４ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で１回で加えた。３時間後、反応を飽和
塩化アンモニウムでクエンチし、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽
出物を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×）、および食塩水（１×）で洗浄し 、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ クロマトグラフィ（シリカゲル）により精製して、６２ｂを粘稠オイルとして得
た（７０１ｍｇ、９０％、ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０８（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２４９】 （６２ｃ）段階３２ｆと類似の方法に従い、６２ｂをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して６２ｃを粘稠オイルとして得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５９
４（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２５０】 （６２ｄ）段階３６ｈと類似の方法に従い、６２ｃをＢＯＰ試薬、塩酸ヒドロ
キシルアミン、およびＤＩＥＡで処理して実施例６２を白色粉末で得た（ＭＳ：
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０９（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２５１】 実施例６３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−アミノ−ヘキシルアミドトリフルオロ酢酸塩 （６３ａ）トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を実施例６２（２０ｍｇ、０．０３３
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。２０分後、溶媒を減
圧除去し、次いでクロロホルム（３ｍＬ）を加え、減圧除去した（３×）。残渣
を水（２ｍＬ）にとって凍結し、水を高真空で除去して実施例６３を白色粉末で
得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０９（Ｍ＋Ｈ）^-）。

【０２５２】 実施例６４ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−Ｎ−（アセトアミジル）−ヘキシルアミド （６４ａ）トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を６２ｂ（７２ｍｇ、０．０３３ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。２０分後、溶媒を減圧除
去し、次いでクロロホルム（３ｍＬ）を加え、減圧除去した（３×）。残渣６４
ａをそれ以上精製せずに次の反応に用いた（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ
＋Ｈ）⁺）。

【０２５３】 （６４ｂ）塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、６２ｂおよびト
リエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍＬ）
に室温、窒素雰囲気下で加えた。反応物を４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム
で反応クエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩
水（１×）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除去し 、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製して、６４ｂを
得た（２３ｍｇ、３３％、ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５０（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２５４】 （６４ｃ）段階３２ｆと類似の方法に従い、６４ｂをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して６４ｃを得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３４（Ｍ−Ｈ）^-） 。

【０２５５】 （６４ｄ）段階３６ｈと類似の方法に従い、６４ｃをＢＯＰ試薬、塩酸ヒドロ
キシルアミン、およびＤＩＥＡで処理して実施例６４を白色粉末で得た（ＭＳ：
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２５６】 実施例６５ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−Ｎ−（メタンスルホニル）−ヘキシルアミド 実施例６５を、６４ｂおよびメタン塩化スルホニルを出発物質とし、実施例６
４と類似の一連の反応により調製した。（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５８７（Ｍ＋
Ｎａ）⁺）。

【０２５７】 実施例６６ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジメトキシピリジル−４−メチ
レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チア
ジアゼピン１，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］ヘキシルアミド 実施例６６を、６２ｂおよび４−クロロメチル−２，６−ジメトキシピリジン
を出発物質とし、実施例６２と類似の一連の反応により調製した。（ＭＳ、（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｅ６１０（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２５８】 実施例６７ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジメトキシピリジル−４−メチ
レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チア
ジアゼピン１，１−ジオキシド］−６−アミノヘキシルアミドトリフルオロ酢酸
塩 （６７ａ）段階６３ａに類似の方法に従い、実施例６６を塩化メチレン中、ト
リフルオロ酢酸で処理して実施例６７を白色粉末で得た。（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ
／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２５９】 実施例６８ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−ヘキシルアミド 実施例６８を、６４ｂおよびベンゼン塩化スルホニルを出発物質とし、実施例
６４と類似の一連の反応により調製した。（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６４９（Ｍ
＋Ｈ）⁺）。

【０２６０】 実施例６９ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−Ｎ−（ブチルスルホニル）−ヘキシルアミド 実施例６９を、６４ｂおよびｎ−ブチル塩化スルホニルを出発物質とし、実施
例６４と類似の一連の反応により調製した。（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６２９（
Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２６１】 実施例７０ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スル
ホニル］−ヘキシルアミド 実施例７０を、６４ｂおよび３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル塩化スル
ホニルを出発物質とし、実施例６４と類似の一連の反応により調製した。（ＭＳ
、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６６（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０２６２】 実施例７１ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，
１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）スルホニル］−ヘキシルアミド 実施例７１を、６４ｂおよび５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾール
塩化スルホニルを出発物質とし、実施例６４と類似の一連の反応により調製した
。（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６９９、７０１（Ｍ−Ｈ）^-）。

【０２６３】 実施例７２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，１−ジオキシド］プロピルアミ
ド （７２ａ）無水トリフルロメタンスルホン酸（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）
を、６ｆ（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に−７８℃、窒素雰囲気下で加えた。
反応物を−７８℃で２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムを加えることによ
って反応をクエンチした。室温まで戻した後、溶液を塩化メチレン（３×）で抽
出し、合わせた抽出物を食塩水（１×）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した 。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル
）により精製して７２ａを得た（４７ｍｇ、６４％、ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４
３３（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２６４】 （７２ｂ）酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、７２ａ（４７
ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）
、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウ
ム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲
気下で加えた。反応物を加熱して４５分間還流させ、次いで室温まで冷却した。
水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出
物を水（１×）、１０％クエン酸（１×）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×）、および 食塩水（１×）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除 去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製して７２ｂ
を得た（２５ｍｇ、６４％、ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２６５】 （７２ｃ）段階３２ｆと類似の方法に従い、７２ｂをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して７２ｃを得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４５（Ｍ−Ｈ）^-） 。

【０２６６】 （７２ｄ）段階３６ｈと類似の方法に従い、６４ｃをＢＯＰ試薬、塩酸ヒドロ
キシルアミン、およびＤＩＥＡで処理して実施例７２を白色粉末で得た（ＭＳ：
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２６７】 実施例７３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，１
−ジオキシド］プロピルアミド 実施例７３を７２ａおよび２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発物
質とし、実施例７２と類似の一連の反応により調製した。（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ
／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２６８】 実施例７４ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，１−ジオキシド］
プロピルアミド （７４ａ）ジクロロビス（トリフェイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１
１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（４６ｍｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ）、および７２ａ（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ／トリ
エチルアミン（４／１、５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で９０℃に加熱した。
２時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで４０モルまで希釈した。溶液
を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、および食塩水（１×）で洗浄し、次 いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロ マトグラフィ（シリカゲル）により精製して７４ａを得た（５２ｍｇ、９０％、
ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２６９】 （７４ｂ）段階３２ｆと類似の方法に従い、７４ａをＴＨＦ／水中、水酸化リ
チウムで処理して７４ｂを得た（ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋Ｈ）⁺） 。

【０２７０】 （７２ｃ）段階３６ｈと類似の方法に従い、７４ｂをＢＯＰ試薬、塩酸ヒドロ
キシルアミン、およびＤＩＥＡで処理して実施例７４を白色粉末で得た（ＭＳ：
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）⁺）。

【０２７１】 実施例７５ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−ビフェニリル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン１，１−ジオキシド］
プロピルアミド 実施例７５を７２ａおよびビフェニルボロン酸を出発物質とし、実施例７２と
類似の一連の反応により調製した。（ＭＳ、（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ） ⁺ ）。

【０２７２】 表 １

【０２７３】

【化３１】

【０２７４】

【表１−１】

【０２７５】

【表１−２】

【０２７６】

【表１−３】

【０２７７】 次の表は、本発明の代表的な実施例を含む。各表中の各事項は、表の見出しにお
ける各式と組み合わせることを意図する。例えば、表２において、実施例１は式
Ａ１〜０９のそれぞれと組み合わせることを意図する。

【０２７８】 表 ２

【０２７９】

【化３２】

【０２８０】

【表２−１】

【０２８１】

【表２−２】

【０２８２】

【表２−３】

【０２８３】 （有用性） 式（Ｉ）の化合物は、マトリクスメタロプロテイナーゼおよび／またはアグリ
カナーゼおよび／またはおよびＴＮＦの阻害活性を有するものと期待される。本
発明化合物のＭＭＰ−３阻害活性は、ＭＭＰ−３活性のアッセイ、例えば、ＭＭ
Ｐ−３活性の阻害剤をアッセイするための後述のアッセイを用いて実証する。本
発明の化合物は、例えば後述する生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）アッセイを用いて実
証されるように、生体内で生物学的利用能があると期待される。式（Ｉ）の化合
物は、例えば後述する急性軟骨分解の動物モデルを用いて実証されるように、生
体内で軟骨の分解を抑制／阻害する能力を有していると期待される。

【０２８４】 さらに本発明により提供される化合物は、潜在的な（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）医
薬品のＭＰ阻害能力の測定における標準および試薬として有用であるであろう。
これらは、本発明の化合物を含有する市販キットで提供されよう。

【０２８５】 メタロプロテイナーゼは、腫瘍の転移へと導く、癌細胞の循環系への浸潤とそ
れに続く他の組織への透過とを可能とする基底膜の分解にも関与している（Ｓｔ
ｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉ
ｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９巻、２８９〜３０３頁、１９９０年）。本発明の化合物
は、この転移面での阻害により、浸潤性腫瘍の予防および治療に有用であろう。

【０２８６】 本発明の化合物は、骨粗鬆症患者で起こるマトリックスメタプロテナーゼが仲
介する軟骨および骨の分解に関連するオステオペニアの予防および治療に対する
有用性をも有している。

【０２８７】 ＴＮＦおよび／またはアグリカナーゼおよび／またはＭＰの産生または作用を
阻害する化合物は、種々の炎症性、感染性、免疫性、または悪性の疾患の治療お
よび予防に潜在的に有用である。これらには、炎症、発熱、心血管作用、出血、
血液凝固、急性相反応、急性感染症、敗血症性ショック、血行動態性ショック、
敗血症症候群、後虚血性再潅流傷害、マラリア、クローン病、微生物感染症、髄
膜炎、乾癬、歯周炎、歯肉炎、うっ血性心不全、線維症疾患、悪液質、食欲不振
、移植片拒絶反応、癌、角膜潰瘍、二次転移による腫瘍浸潤、自己免疫性疾患、
皮膚炎症性疾患、多発性変形性関節症、多発性慢性関節リウマチ、多発性硬化症
、放射線障害、ＨＩＶ、および高酸素性肺胞傷害が含まれるが、これらに限定さ
れない。

【０２８８】 本発明のある化合物は、例えばマウスでのＴＮＦ誘導に関するアッセイを用い
て、リポ多糖類で刺激したマウスでＴＮＦの産生を阻害することや、後述するヒ
ト全血でＴＮＦの産生を阻害することが示される。

【０２８９】 本発明のある化合物は、後述するアグリカナーゼアッセイにより測定されるよ
うに、軟骨分解での鍵となる酵素であるアグリカナーゼを阻害することが示され
ている。

【０２９０】 本明細書中で用いる「μｇ」はマイクログラムを表し、「ｍｇ」はミリグラム
を表し、「ｇ」はグラムを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「ｍＬ」
はミリリットルを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｎＭ」はナノモルを表し、
「μＭ」はマイクロモルを表し、「ｍＭ」はミリモルを表し、「Ｍ」はモルを表
し、そして「ｎｍ」はナノメートルを表す。「Ｓｉｇｍａ」は、ミズーリ州セン
トルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．社を表す。

【０２９１】 化合物がＭＭＰ−３の阻害で約１ｍＭより小さいＩＣ₅₀値またはＫｉ値である
ならば、化合物は活性であると見なす。

【０２９２】 （アグリカナーゼ酵素アッセイ） 潜在的なアグリカナーゼ阻害剤を検出するために、新規な酵素アッセイを開発
した。このアッセイでは、刺激したウシの鼻の軟骨（ＢＮＣ）または関連する軟
骨源の培地で蓄積した活性アグリカナーゼと、基質として精製した軟骨アグレカ
ン（ａｇｇｒｅｃａｎ）モノマーまたはそのフラグメントとを用いる。

【０２９３】 基質濃度、アグリカナーゼの量、インキュベーション時間、およびウエスタン
分析用にローディングする産物の量を、推定されるアグリカナーゼ阻害剤のスク
リーニングにおいて、本アッセイの使用に最適なものとした。インターロイキン
−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、または他の刺激物質で
軟骨薄片を刺激することにより、アグリカナーゼを生成する。マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、刺激後に不活性な酵素前駆体の形で軟骨から分
泌されるが、活性酵素はマトリックス内に存在している。我々は、細胞外アグレ
カンマトリックスの枯渇後に、活性ＭＭＰが培地中に放出されたことを示した（
Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｍ．Ｄ．他、Ｔｒａｎｓ．Ｏｒｔｈｏ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ
．２０巻、３４１頁、１９９５年）。したがって、培地にＢＮＣアグリカナーゼ
を蓄積するために、まず培地を２日毎に取り替えながら５００ｎｇ／ｍｌのヒト
組換えＩＬ−βで６日間刺激することにより、軟骨から内因性アグレカンを枯渇
させる。次いで、培地中に可溶な活性アグリカナーゼを蓄積させるために、培地
を取り替えずにさらに８日間軟骨を刺激する。アグリカナーゼの蓄積中に培地に
放出される他のマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減らすために、刺激の
際にＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−９の生合成を阻害す
る試薬を含有させておく。次いで、アグリカナーゼ活性を含むこのＢＮＣ調整培
地を、アッセイ用のアグリカナーゼ供給源として用いる。モノクローナル抗体Ｂ
Ｃ−３（Ｈｕｇｈｅｓ，ＣＥ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、３０６巻：７９９〜８０
４頁、１９９５年）を用い、ウエスタン分析によってアグレカンコアタンパク質
内にあるＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４結合の開裂によってのみ専ら産生されるア
グレカンフラグメントの産生をモニタすることにより、アグリカナーゼ酵素活性
を検出する。この抗体は、アグリカナーゼによる開裂で生成される、Ｎ−末端に
３７４ＡＲＧＳＶＩＬを有するアグレカンフラグメントを認識する。ＢＣ−３抗
体は、Ｎ−末端にあるときにのみこの新しいエピトープを認識し、アグレカンフ
ラグメント内またはアグレカンタンパク質コア内に内部的に存在するときには認
識しない。ＩＬ−１に反応して軟骨により産生されるその他のプロテアーゼは、
Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４アグリカナーゼ部位でアグレカンを開裂しない。し
たがって、アグリカナーゼによる開裂で産生される産物だけが検出される。この
アッセイを用いた動力学的研究では、アグリカナーゼのＫ_mは１．５＋／−０． ３５μＭであった。

【０２９４】 アグリカナーゼの阻害を評価するために、ＤＭＳＯ、水、またはその他の溶媒
中の１０ｍＭのストックとして本化合物を調整し、水中で適切な濃度に希釈する
。アグリカナーゼ含有培地５０μｌおよび２ｍｇ／ｍｌのアグレカン基質５０μ
ｌに薬物（５０μｌ）を加えて、最終的な体積を０．４ＭのＮａＣｌおよび４０
ｍＭのＣａＣｌ₂を含有する０．２Ｍのトリス（ｐＨ７．６）中で２００μｌと する。アッセイを３７℃で４時間行い、２０ｍＭのＥＤＴＡとともにクエンチし
、そしてアグリカナーゼにより生成される産物を分析する。薬物なしの酵素およ
び基質を含有する試料をポシティブコントロールとして含めることとし、基質非
存在下でインキュベートした酵素をバックグラウンドの測度として用いる。

【０２９５】 グリコサミノグリカンの側鎖をアグレカンから取り除くことは、ＢＣ−３抗体
がコアタンパク質上のＡＲＧＳＶＩＬエピトープを認識するために必要である。
したがって、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位での開裂により生成するアグレカ
ンフラグメントの分析では、５０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび０．１Ｍのトリス
／ＨＣＬ（ｐＨ６．５）を含有するバッファー中で、３７℃で２時間コンドロイ
チナーゼＡＢＣ（０．１単位／１０μｇ ＧＡＧ）を、次いで３７℃で２時間ケ
ラタナーゼ（０．１単位／１０μｇ ＧＡＧ）およびケラタナーゼＩＩ（０．０
０２単位／１０μｇ ＧＡＧ）を用いて、プロテオグリカンおよびプロテオグリ
カンフラグメントを酵素的に脱グリコシル化する。消化後、試料中のアグレカン
を５体積のアセトンで沈殿させ、２．５％のベータメルカプトエタノールを含有
するトリスグリシンＳＤＳサンプルバッファー（Ｎｏｖｅｘ社）３０μｌ中に再
懸濁する。試料をローディングし、次いで減圧条件下で４〜１２％勾配ゲルを用
いてＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースにトランスファーし、
そして抗体ＢＣ−３の１：５００希釈液で免疫配置（ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｔｅ
ｄ）する。続いて、この膜をヤギ・抗−マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ二
次抗体の１：５０００希釈液とともにインキュベートし、最適な比色となるよう
に適当な基質とともにアグレカンの異化生成物を１０〜３０分間インキュベート
することにより可視化した。スキャンニングデンシトメトリーと、化合物の非存
在と存在下とで産生した産物の量を比較することにより測定したアグリカナーゼ
の阻害とにより、ブロットを定量する。

【０２９６】 （ＭＭＰスクリーン） 組換えＭＭＰ−１、３および９の酵素活性は、２５℃で蛍光アッセイにより測
定した（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｄ．；Ｇｉａｎｎａ
ｒａｓ，Ｊ．およびＤｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，１９４７−１９５２）。アッセイでの酵素
最終濃度は、酵素および試験する阻害剤の力価に依存して、０．０５ｎＭと１０
ｎＭとの間とした。許容されるペプチド基質ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−ＤＰＡ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂は、すべてのアッセイにおいて最終濃 度１０μＭで存在した。阻害剤存在下また非存在下での初速度は、生成物のプロ
グレス曲線の直線部分の傾きとして測定した。ＩＣ₅₀値は、各酵素の分別速度に
依存した阻害剤濃度をプロットすることにより測定し、標準的な等温式に対して
非線形最小二乗法によりデータをフィッティングした（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．
Ａ．Ｅｎｚｙｍｅｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔ
ｏ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｄａｔａ Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐｐ１８７−２
２３）。本明細書で研究されたすべてのヒドロキサム酸は、関連するヒドロキサ
ム酸と複合体を形成するＭＭＰ−３の結晶学的研究によって前に述べた通り、活
性部位であるＺｎ原子と結合して、酵素の競合阻害剤として作用すると想定され
る（Ｒｏｃｋｗｅｌｌ，Ａ．；Ｍｅｌｄｅｎ，Ｍ．；Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ
．；Ｈａｒｄｍａｎ，Ｋ．；Ｄｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．およびＤｅＧｒａｄｏ，
Ｗ．Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，１０３３７−１０３
３８）。競合阻害であるとの想定に基づいて、ＩＣ₅₀値をＫｉ値に変換した。

【０２９７】 （急性軟骨分解ラットモデル） ラットにおける急性軟骨分解の新規な生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）モデルを、軟
骨分解誘導後の滑液中のプロテオグリカン含量を測定する方法として特徴を持た
せた。実験群では、コントロールのラットに対して滑液中のプロテオグリカン含
量のレベルが増加していることが示された。このモデルにおける化合物の活性を
実証する基準は、軟骨分解の発症（ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ）を阻害する能
力であり、化合物投与後におけるラット滑液中の増加したプロテオグリカン含量
によって測定する。非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタシンは、このモデ
ルでは不活性である。インドメタシンを投与しても、実験動物での軟骨分解の発
症は阻害されない。対照的に、本発明の化合物を投与することにより、このモデ
ルでの軟骨分解の発症が有意に阻害された。

【０２９８】 （ＴＮＦヒト全血アッセイ） 健全な提供者から血液を採り、ヘパリン１４３ＵＳＰ単位／１０ｍｌを含有し
たチューブに入れる。血液２２５μｌを無菌のポリプロピレンチューブに直接入
れる。化合物の最終濃度が５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、
０．１μＭ、および０．０１μＭとなるように、化合物をＤＭＳＯ／無血清培地
中で希釈し、血液試料に加える。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％を超えない
。１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加える前に、化合物を１５分間事前にインキュベ
ートする。空気中５％のＣＯ₂の雰囲気で５時間、プレートをインキュベートす る。５時間の終了時に、無血清培地７５０μｌを各チューブに加え、試料を１２
００ＲＰＭで１０分間回転させる。上澄みを上表部から採取して取り除き、標準
的なサンドイッチ式ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−アルファの産生に対してアッセイ
を行う。ＤＭＳＯで処理した培養物と比較してＴＮＦ−アルファの産生を５０％
阻害する化合物の能力は、ＩＣ₅₀値により与えられる。

【０２９９】 （マウスでのＴＮＦ誘導） 時間ゼロにおいて、腹腔内注射または経口投与のいずれかで試験化合物をマウ
スに投与する。化合物の投与後すぐに、マウスにＤ−ガラクトサミン２０ｍｇお
よびリポ多糖類１０μｇを腹腔内注射する。１時間後に動物を麻酔して、心臓穿
刺により採血する。マウスＴＮＦに特異的なＥＬＩＳＡによりＴＮＦレベルにつ
いて血漿を評価する。本発明の代表的な化合物をマウスに投与すると、上記アッ
セイで、１時間後に用量に依存して血漿ＴＮＦレベルが抑制される結果となる。

【０３００】 （用量および製剤化） 本発明の化合物は、その投与の技術分野で知られた薬剤学的に許容可能な剤形
を用いて、経口投与することができる。活性成分を、乾燥散剤、顆粒剤、錠剤、
もしくはカプセル剤などの固形剤形で、またはシロップ剤もしくは水性懸濁剤な
どの水剤剤形で、供給することができる。活性成分は単独で投与することができ
るが、一般的には薬剤学的担体ともに投与する。医薬剤形に関する貴重な論文に
は、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社のレミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）がある。

【０３０１】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはそれぞれ、徐放性または持続
性の製剤化を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、
シロップ剤、および乳剤などの経口用の剤形で投与することができる。同様に、
該本発明の化合物を、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋
肉内の形態で投与することでき、これらはすべて用いられている、薬剤学の当業
者に周知の投与形態である。有効な量だが毒性のない量の所望する化合物を、抗
炎症剤および抗関節炎治療薬として用いることができる。

【０３０２】 本発明の化合物は、哺乳動物の体内で活性試薬とその試薬の作用部位であるＭ
ＭＰ−３とを接触させるいずれの方法でも投与することができる。それらは、薬
剤と組み合わせた使用に利用可能な慣用的手段のいずれによって投与してもよく
、個々の薬剤として投与してもよいしあるいは薬剤との併用して投与してもよい
。それらは、単独で投与することができるが、一般的には選択した投与経路およ
び標準的な薬剤学的慣習に基づいて選んだ薬剤学的担体とともに投与する。

【０３０３】 本発明化合物の薬用量の投薬計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）は当然に、特定の薬剤の
薬力学的特性およびその投与の様式と経路；レシピエントの種、年齢、性別、健
康状態、医学的状態、および体重；症状の性質と程度；併用する治療の種類；治
療の頻度；ならびに投与経路、患者の腎臓と肝臓の機能、および所望する効果な
どの既知の要因に依存して変動する。通常の技量を有する医師または獣医師なら
、状態の進行を防ぎ、阻止し、または食い止めるのに必要な薬剤の有効量を容易
に決定し処方することができる。

【０３０４】 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指定した効果に用いる
場合、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから１０００ｍｇの間の範囲とし、好
ましくは１日あたり体重１ｋｇに対し約０．０１ｍｇから１００ｍｇの間の範囲
とし、最も好ましくは１日あたり体重１ｋｇに対し約１．０ｍｇから２０ｍｇの
間の範囲とする。これにより、体重約７０ｋｇの健全な成人男性の場合、１日あ
たり７０ｍｇから１４００ｍｇの用量となる。静脈内のとき、最も好ましい用量
は、一定速度の注入中に１分間あたり体重１ｋｇに対し約１ｍｇから約１０ｍｇ
である。利点として、本発明の化合物を、１日１服で投与してもよいし、あるい
は１日の全用量を、１日に２回、３回、または４回と分けた用量で投与してもよ
い。

【０３０５】 本発明の化合物は、適切な鼻腔内用賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）の局所使用に
より、または当業者に周知の経皮皮膚貼付剤の形態を用いて、鼻腔内形態で投与
することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するのに、用量投与は
当然に、薬用量の投薬計画全体を通して、断続的であるよりもむしろ継続的であ
ることがよい。

【０３０６】 本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載されている化合物は、活性成
分となるものであり、通常は、意図する投与の形態すなわち経口用の錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などのために適当に選択されかつ従来
の薬剤学的慣行に適合した、適当な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本
明細書中で担体物質と総称する）と混合して投与される。

【０３０７】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬剤成分を、ラ
クトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、および
ソルビトールなどの、経口用の毒性のない薬剤学的に許容可能な不活性担体と併
用することができ、液剤の形態での経口投与では、経口薬剤成分を、エタノール
、グリセロール、および水などの、経口用の毒性のない薬剤学的に許容可能な不
活性担体と併用することができる。さらに、所望するときまたは必要なときには
、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤をも該混合物中に含めることが
できる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−
ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムもしくはトラガカ
ントゴムもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボ
キシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスなどが含ま
れる。これらの剤形で用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムなどが含まれるが、これら
には限られない。

【０３０８】 本発明の化合物は、小さな一枚膜小胞、大きな一枚膜小胞、および多重層小胞
などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソー
ムは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの
種々のリン脂質から形成することができる。

【０３０９】 本発明の化合物は、標的となり得る薬剤担体として、可溶なポリマーと組み合
わせることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン
共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロ
キシエチルアスパルトアミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）フェノール、またはパ
ルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれていて
もよい。さらに、本発明の化合物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と
ポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキ
シ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシア
ノアシレート、および架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルブロック共重合体
などの、薬物の放出を制御するのに有用な生分解性ポリマー類と組み合わせても
よい。

【０３１０】 投与に適した剤形（医薬化合物）には、用量単位あたり約１ミリグラムから約
１００ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの薬剤組成物中に
、活性成分は、通常、組成物総重量に対し約０．５〜９５質量％の量で存在する
。活性成分は、カプセル剤、錠剤、および散剤などの固形剤形で、またはエリキ
シル剤、シロップ剤、および懸濁剤などの液状剤形で、経口投与することができ
る。滅菌した液状剤形で、非経口的に投与することもできる。

【０３１１】 ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導
体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などの粉末状の担体とを含
む。類似する希釈剤を、圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプ
セル剤双方とも、数時間にわたり薬物の連続的放出を与える徐放性製品として製
造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、大気から錠剤を保獲するた
めに、糖衣またはフィルムコーティングすることも可能であり、あるいは胃腸管
で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることもできる。経口投与用の液
状剤形は、患者が受け入れやすくするために、着色剤および香味剤を含むことが
できる。

【０３１２】 一般に、水、適当な油、食塩水、デキストロース（グルコ−ス）水溶液、関連
のある糖液剤、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類な
どのグリコール類が、非経口液剤用の適当な担体である。非経口投与用の液剤は
、水に可溶な活性成分の塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝物質を含む
のが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸
などの抗酸化剤は、単独であってもまたは併用しても、適当な安定化剤である。
クエン酸とその塩およびＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口用液
剤は、塩化べンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、および
クロロブタノールなどの保存剤を含むこともできる。

【０３１３】 適当な薬剤学的担体は、当技術分野における標準的参考書である、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社のレミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている。

【０３１４】 本発明化合物の投与に有用な薬剤剤形は、以下のように例示することができる
。

【０３１５】 （カプセル剤） 用量単位が活性成分５００ミリグラム、セルロース１００ミリグラム、および
ステアリン酸マグネシウム１０ミリグラムとなるように、慣用的な手順により、
カプセル剤を調製する。

【０３１６】 標準的なツーピース硬ゼラチンカプセル各々に、粉末状の活性成分１００ミリ
グラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステ
アリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセル
剤を調製することができる。

【０３１７】

【表３】

【０３１８】 蒸留水を加えることにより、最終的な体積を１００％とする。

【０３１９】

【表４】

【０３２０】 活性成分および残りの製剤成分を加える前に、キサンタンガムをゆっくり蒸留
水に加える。最終的な懸濁剤をホモジナイザーに通して最終製品を洗練する。

【０３２１】

【表５】

【０３２２】 各成分を微粉砕し、次いで一緒にして均一に混合する。あるいは、散剤を懸濁
剤として調製し、次いで噴霧乾燥することができる。

【０３２３】

【表６】

【０３２４】 ゼラチンは、温水中で調製する。細粉化した活性成分をゼラチン溶液中に懸濁
し、次いで残りの成分を混合する。この懸濁液を適当な包装容器に充填し、冷却
して、ゲルを形成する。

【０３２５】

【表７】

【０３２６】 Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）を熱水（約８０℃）に溶かし、次いで細粉末
の活性成分をこの溶液中に懸濁する。この懸濁液がまだ暖かいうちにサッカリン
ナトリウムおよび残りの製剤成分をこれに加える。懸濁剤を均質化し、次いで適
当な容器に充填する。

【０３２７】

【表８】

【０３２８】 すべての成分を注意深く一緒に混ぜ合わせて均質なパスタ剤を製造する。

【０３２９】 （軟ゼラチンカプセル剤） 大豆油、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油と活性成分との混合物を調
製し、容積式ポンプによりゼラチン中に注入し、活性成分１００ミリグラムを含
有する軟ゼラチンカプセル剤を形成することができる。次いで、カプセル剤を洗
浄し、乾燥する。

【０３３０】 （錠剤） 慣用的な手順により、用量単位が活性成分５００ミリグラム、ラクトース１５
０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム１
０ミリグラムとなるように、錠剤を調製することができる。

【０３３１】 慣用的な手順により、用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸
化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セ
ルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、およびラクトース９８．
８ミリグラムとなるように、錠剤を調製することもできる。適切なコーティング
を施して、口当たりをよくしたり、吸収を遅らせることができる （注射剤） １０体積％のプロピレングリコールおよび水中で、１．５質量％の活性成分を
攪拌することにより、注射による投与に適した非経口用組成物を調製することが
できる。その溶液を、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌する。

【０３３２】 （懸濁剤） 各々５ｍＬに細粉化した活性成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロ
−スナトリウム２００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビト
ール溶液１．０ｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、およびバニリン０．０２５ミリグラムが含ま
れるように、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。

【０３３３】 本発明の化合物は、別の治療薬、特に非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と
併用して投与してもよい。上述のように、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を
、分離してあるいは単一の用量単位での物理的な併用物として、任意の剤形で、
種々の投与経路により、投与することができる。

【０３３４】 式（Ｉ）の化合物は、別の治療薬と一緒に、単一の用量単位（すなわち、１つ
のカプセル剤、錠剤、散剤、または液剤などの中で一緒に組み合わせたもの）で
、製剤化することができる。式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を、単一の用量
単位で一緒に製剤化しない場合には、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を本質
的には同時に投与してもよいし、あるいはいずれの順序で投与してもよい。例え
ば、式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いて別の治療薬を投与してもよい。同
時に投与しないとき、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬の投与は、約１時間未
満の間隔で行うのが好ましく、約５〜３０分未満の間隔で行うのがより好ましい
。

【０３３５】 本発明の化合物の投与経路は、経口が好ましい。本発明の化合物および別の治
療薬は双方とも、同一の経路（すなわち、例えば、双方とも経口で）で投与する
のが好ましいが、所望するならば、異なる経路により、異なる剤形で投与しても
よい（すなわち、例えば併用製品のうちの１つの成分を経口投与してもよく、他
の成分を静脈内投与してもよい）。

【０３３６】 単独であるいは別の治療薬と併用して投与するときの式（Ｉ）化合物の用量は
、前述したように、特定の薬剤の薬力学的特性およびその投与の様式と経路；レ
シピエントの年齢、健康状態、および体重；症状の性質と程度；併用治療の種類
；治療の頻度；および所望の効果などの種々の要因によって変化することができ
る。特に単一の用量単位として供与するとき、併用される活性成分間の化学的相
互作用の可能性が存在する。この理由ゆえに、式（Ｉ）の化合物および別の治療
薬を単一の用量単位において併用する場合、複数の活性成分を単一の用量単位で
併用するが活性成分間の物理的接触を最小限にする（すなわち、減じる）ように
、それらを製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい
。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の
接触を最小限することができるだけではなく、これらの成分の１つが胃で放出さ
れずに腸で放出されるように、胃腸管においてこれらの成分の１つの放出を制御
することもできる。胃腸管全体において徐放性を発揮し、さらに併用される活性
成分間の物理的接触を最小化するのに役立つ徐放物質で活性成分の１つをコーテ
ィングすることができる。さらに、この成分の放出が腸だけで起こるように、徐
放性成分をさらに腸溶コーティングすることもできる。さらに別のアプローチに
は、活性成分をさらに分離させるために、ある成分を徐放性ポリマーおよび／ま
たは腸で放出されるポリマーでコーティングし、別の成分も低粘度のヒドロキシ
プロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当該技術分野で既
知のその他の適切な物質でコーティングした、併用製品の製剤化も含まれるであ
ろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する別の障壁を形成
するのに役立つ。

【０３３７】 本発明の併用製品の成分間の接触を最小化するための前記ならびに他の方法は
、単一の剤形で投与するか、あるいは別々の形態で投与するが同一の方法により
同時に投与するかにかわらず、本開示に基づき、当業者に容易に明らかになろう
。

【０３３８】 治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物を含有する１つまた
は複数の医薬キットを含む、変形性関節症または慢性関節リウマチなどの治療ま
たは予防において有用な医薬キットも、本発明に含まれる。当業者には容易に明
らかになるであろうが、このキットには、所望ならば、１つまたは複数の薬剤学
的に許容可能な担体や別の容器などの種々の慣用的な医薬キット成分がさらに含
まれていてもよい。投与される成分の量、投与の指針、および／または成分を混
合するための指針を表示した使用説明書を、挿入物としてまたはラベルとしての
いずれでも、該キットに含めることができる。

【０３３９】 本開示では、詳述した物質および条件は、本発明の実施において重要であると
理解すべきだが、詳述していない物質および条件は、それらが本発明の利益を達
成するのを妨げない限り、除外されるものではないと理解すべきである。

【０３４０】 本発明は、特定の実施態様に関して記述したが、これらの実施態様の詳細は、
限定するものとして解釈すべきものではない。本発明の真意および範囲から逸脱
せずに、種々の等価、変更、および修飾がなされてもよく、そのような等価な実
施態様は本発明の一部であると理解するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 9/14 9/14 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 １０１ １０１ 25/32 25/32 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 279/02 Ｃ０７Ｄ 279/02 417/06 417/06 417/12 417/12 (72)発明者 チェン リーファ アメリカ合衆国 19803 デラウェア州 ウィルミントン ファールク ロード 402 アパートメント ナンバー２シー１ (72)発明者 チェルニー ロバート ジェイ． アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ブライダルシュ コート 104 (72)発明者 デシッコ カール ピー． アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク リッジウッド ターン 17 (72)発明者 ボス マシュー イー． アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティ ウェス トビュー ドライブ 106 Ｆターム(参考） 4C036 AA02 AA15 AA20 AD06 AD25 AD30 4C063 AA01 BB03 BB09 CC66 DD12 DD22 DD51 EE01 4C086 AA01 AA03 BC92 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA07 ZA33 ZA36 ZA53 ZA67 ZA89 ZA96 ZB02 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC55

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩であって、式中、 Ａは、ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ（Ｒ）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＯ Ｈ、−ＣＨ（Ｒ）ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ⁵、−ＣＯＮＨＯＲ⁶、−ＮＨＲ ^a 、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ⁵、−ＳＨ、−ＣＨ₂ＳＨ、−ＳＯＮＨＲ^a、ＳＮ₂Ｈ₂Ｒ^a 、ＰＯ（ＯＨ）₂、およびＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ^aから選択され； 環Ｂは、Ｏ、ＮＲ^b、およびＳ（Ｏ）_pから選択された０〜２個の追加のヘテロ
   原子と、０〜１個のカルボニル基と、０〜１個の二重結合とを含む５〜１０員の
   環式スルホンアミドであって、環Ｂは０〜１個のＲ^bで置換されており； 環Ｃは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^a、およびＳ（Ｏ）_pから選択された１〜３個のヘテロ原
   子を含む５〜６員のヘテロ芳香環であり、ただし、Ｒ³またはＲ⁴が環Ｃに結合し
   ているヘテロ原子を含むとき、Ｒ³またはＲ⁴はそれぞれ、環窒素以外に結合して
   おり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｑ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10} アルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｎ Ｒ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’
   ）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−
   Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ （Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、 （ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ （Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’） _r −Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＳＯ₂Ｎ
   Ｒ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲ
   Ｒ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ） （ＣＲＲ’）_{r ″}ＮＨＱ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（
   Ｏ）ＯＲ^a、および（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）（
   ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^aから選択され； Ｒは、各々の場合、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ＝ＣＨ₂、
   ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃、およびＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂から独立して選択され； Ｒ’は、各々の場合、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびＣＨ（ＣＨ₃）₂から独 立して選択され； あるいは、ＲおよびＲ’は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロピ
   ル基、シクロブチル基、またはシクロペンチル基を形成し； Ｑは、各々の場合、Ｈと、０〜５個のＲ^cで置換されたＣ_{3 〜 13}炭素環残基と、
   Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜
   ５個のＲ^cで置換された５〜１４員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 10}アル
   キニレン−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a（
   ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’} Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r− Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ 、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’
   ）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＳＯ₂ ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＲＲ’）_r−Ｈ、およ
   び（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｈから選択され； Ｒ³はＵ−Ｘ−Ｙ−Ｘ¹−Ｚであり； Ｕは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ） 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ（
   Ｏ）Ｏ、ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、ＮＲ^aＳ（Ｏ）_p、 およびＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^aから選択され； Ｘは、存在しないか、またはＣ_{1 〜 10}アルキレン、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン、およ
   びＣ_{2 〜 10}アルキニレンから選択され； Ｘ¹は、存在しないか、またはＣ_{1 〜 10}アルキレン、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン、お よびＣ_{2 〜 10}アルキニレンから選択され； Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ^a、およびＣ（Ｏ）から選択され、ただし、ＵおよびＹが存在するとき、 Ｘは存在し； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたＣ_{3 〜 13}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
   びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで 置換された５〜１４員の複素環系とから選択され； Ｒ⁴は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 6} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
   テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され； Ｒ^aは、各々の場合、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、フェニルまたはベンジルから独立 して選択され； Ｒ^{a ’}は、各々の場合、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、フェニルまたはベンジルから独 立して選択され； Ｒ^{a ″}は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、フェニルまたはベンジルから独立し て選択され； あるいは、Ｒ^aおよびＲ^{a ’}は、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ、お
   よびＳからなる群から選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６
   員環を形成し； Ｒ^bは、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^aＲ^{a ’}、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、およびＳ（Ｏ）_pＲ^{a ″}から選択され； Ｒ^{b ’}は、Ｈ、Ｑ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10} アルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’} ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ
   ’）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r −Ｑ、（ＣＲＲ’）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ 、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^a Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＲＲ’
   ）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＳＯ₂ ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（Ｃ
   ＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＲＲ’）_r−Ｑ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ ）（ＣＲＲ’）_{r ″}ＮＨＱ、（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ
   （Ｏ）ＯＲ^a、および（ＣＲＲ’）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）
   （ＣＲＲ’）_rＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^aから選択され； Ｒ^cは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＨ （＝ＮＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ₃、（ＣＲＲ’）_sＯ（ＣＲＲ’）_{s ’}Ｒ^{c ’} 、（ＣＲＲ’）_sＳ（Ｏ）_p（ＣＲＲ’）_{s ’}Ｒ^{c ’}、（ＣＲＲ’）_sＮＲ^a（ＣＲＲ
   ’）_{s ’}Ｒ^{c ’}、Ｃ_{3 〜 10}炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から 選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員の複素環系から独立して選択
   され； Ｒ^{c ’}は、各々の場合、０〜３個のＲ^bで置換されたフェニル、０〜２個のＲ^b で置換されたビフェニル、０〜３個のＲ^bで置換されたナフチル、ならびにＮ、 Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個
   のＲ^bで置換された５〜１０員のヘテロアリール系から独立して選択され； Ｒ^dは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 10} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
   テロ原子を含む５〜１４員の複素環系から独立して選択され； Ｒ⁵は、各々の場合、Ｈ、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_{1 〜 10}アルキル、およ び０〜２個のＲ^fで置換されたＣ_{1 〜 8}アルキルから選択され； Ｒ^eは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、およびＣＦ₂ＣＦ₃から独立して
   選択され； Ｒ^fは、各々の場合、０〜２個のＲ^eで置換されたフェニルおよび０〜２個のＲ ^e で置換されたビフェニルから選択され； Ｒ⁶は、各々の場合、フェニル、ナフチル、Ｃ_{1 〜 10}アルキル−フェニル−Ｃ_{1 〜 6} アルキル−、Ｃ_{3 〜 11}シクロアルキル、Ｃ_{1 〜 6}アルキルカルボニルオキシ−Ｃ _{1 〜 3} アルキル−、Ｃ_{1 〜 6}アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、Ｃ_{2 〜 10} アルコキシカルボニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}ア
   ルキル−、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、Ｃ_{3 〜 6} シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニロキシカルボ ニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−
   、Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ−Ｃ_{1 〜 6}アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、［
   ５−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イ
   ル］メチル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−
   イル）メチル、−Ｃ_{1 〜 10}アルキル−ＮＲ⁷Ｒ^7a、−ＣＨ（Ｒ⁸）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹ 、−ＣＨ（Ｒ⁸）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹、および 【化２】 から選択され； Ｒ⁷は、ＨならびにＣ_{1 〜 10}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキ
   ル−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、およびフェニル−Ｃ_{1 〜 6}アルキル−から選択され； Ｒ^7aは、ＨならびにＣ_{1 〜 10}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアル キル−Ｃ_{1 〜 3}アルキル−、およびフェニル−Ｃ_{1 〜 6}アルキル−から選択され； Ｒ⁸は、ＨおよびＣ_{1 〜 4}直鎖アルキルから選択され； Ｒ⁹は、Ｈ、１〜２個のＲ^gで置換されたＣ_{1 〜 8}アルキル、１〜２個のＲ^gで置 換されたＣ_{3 〜 8}シクロアルキル、および０〜２個のＲ^eで置換されたフェニルか ら選択され； Ｒ^gは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル、Ｃ_{1 〜 5}アルコ キシ、０〜２個のＲ^eで置換されたフェニルから選択され； ｐは、各々の場合、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０か
   ら選択され； ｒ’は、各々の場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から
   選択され；かつ ｓは、各々の場合、０、１、２、および３から選択される ことを特徴とする化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、式中、 Ａは、ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ ⁵ 、−ＣＯＮＨＯＲ⁶、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ⁵、−ＳＨ、および−ＣＨ₂ＳＨから選
   択され； 環Ｂは、Ｏ、ＮＲ^b、およびＳ（Ｏ）_pから選択された０〜２個の追加のヘテロ
   原子と、０〜１個のカルボニル基とを含む、６〜８員の環式スルホンアミドであ
   り； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 10}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 10}アル
   キニレン−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r −Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂） _r −Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’} ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r−Ｑ 、（ＣＨ₂）_{r ’}ＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＨ₂）_r −Ｑ、および（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈと、０〜５個のＲ^cで置換されたＣ_{3 〜 10}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
   びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^cで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン−Ｈ、Ｃ_{2 〜 6}アルキ ニレン−Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r− Ｈ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｈ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r −Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｈ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＳＯ₂ＮＲ^a（ ＣＨ₂）_r−Ｈ、および（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−Ｈから選択され； Ｕは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ （Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、ＮＲ^aＳ（Ｏ）_p、およびＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^aか ら選択され； Ｘは、存在しないか、またはＣ_{1 〜 6}アルキレン、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン、および
   Ｃ_{2 〜 6}アルキニレンから選択され； Ｘ¹は、存在しないか、またはＣ_{1 〜 6}アルキレン、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン、およ びＣ_{2 〜 6}アルキニレンから選択され； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたＣ_{5 〜 10}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
   びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ⁴は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｎ
   Ｒ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ ^a Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ならびにＮ、Ｏ、および Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環系
   から選択され； Ｒ^cは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{5 〜 10} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
   テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から独立して選択され； Ｒ^dは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 10} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
   テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から独立して選択され； ｒは、各々の場合、０、１、２、３、４、および５から選択され；かつ ｒ’は、各々の場合、１、２、３、４、および５から選択される ことを特徴とする化合物。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、式中、 Ａは、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ⁵、および
   −Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ⁵から選択され； 環Ｂは、Ｏ、ＮＲ^b、およびＳ（Ｏ）_pから選択された０〜１個の追加のヘテロ
   原子と、０〜１個のカルボニル基とを含む６〜８員の環式スルホンアミドであり
   ； 環Ｃは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^a、およびＳ（Ｏ）_pから選択された１〜２個のヘテロ原
   子を含む５〜６員のヘテロ芳香環であり、ただし、Ｒ³またはＲ⁴が環Ｃに結合し
   ているヘテロ原子を含むとき、Ｒ³またはＲ⁴がそれぞれ、環窒素以外に結合して
   おり； Ｑは、Ｈと、０〜３個のＲ^cで置換されたＣ_{5 〜 10}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ
   びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^cで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈ、ＣＨ₃、およびＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； Ｕは、存在しないか、またはＯ、ＮＲ^a、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a、ＮＲ^aＣ （Ｏ）、ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a、Ｓ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ^a、ＮＲ^aＳ（Ｏ）_p、 およびＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^aから選択され； Ｘは、存在しないか、またはＣ_{1 〜 2}アルキレン、Ｃ_{2 〜 3}アルケニレン、および
   Ｃ_{2 〜 3}アルキニレンから選択され； Ｘ¹は、存在しないか、またはＣ_{1 〜 2}アルキレン、Ｃ_{2 〜 3}アルケニレン、およ びＣ_{2 〜 3}アルキニレンから選択され； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたＣ_{5 〜 6}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで 置換された５〜１０員の複素環系とから選択され； Ｒ⁴は、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｎ
   Ｒ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ ^a Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ならびにＮ、Ｏ、および Ｓからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系か
   ら選択される ことを特徴とする化合物。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、式中、 Ａは、−ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、および−ＣＯＮＨＯＲ⁵か
   ら選択され； 環Ｂは、ＮＲ^bから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を含む６〜７員の 環式スルホンアミドであり； 環Ｃは、フェニルであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 6}アルケニレン−Ｑ、Ｃ_{2 〜 6}アルキ ニレン−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r− Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r −Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’} ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}Ｓ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r−Ｑ 、（ＣＨ₂）_{r ’}ＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑ、（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂（ＣＨ₂）_r −Ｑ、および（ＣＨ₂）_{r ’}ＮＲ^aＳＯ₂ＮＲ^a（ＣＨ₂）_r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈと、０〜３個のＲ^cで置換されたＣ_{5 〜 6}炭素環残基と、Ｎ、Ｏ、およ びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^cで 置換された５〜６員の複素環系とから選択され； Ｒ²は、Ｈであり； Ｘは、存在しないか、またはＣＨ₂およびＣＨ₂ＣＨ₂から選択され； Ｘ¹は、存在せず、 Ｙは、存在しないか、またはＳ（Ｏ）_pＮＲ^aおよびＣ（Ｏ）ＮＲ^aから選択さ れ、ただし、ＵおよびＹが存在するとき、Ｘは存在し； Ｚは、Ｈと、０〜５個のＲ^dで置換されたフェニルと、Ｎ、Ｏ、およびＳから なる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲ^dで置換され た５〜１０員の芳香族複素環系とから選択され； Ｒ^cは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{5 〜 6} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
   テロ原子を含む５〜６員の複素環系から独立して選択され； Ｒ^dは、各々の場合、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、ＯＲ^a、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、 Ｒ^aＮＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^{a ’}、Ｒ^aＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^{a ″}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＯＳ（Ｏ）₂ ＮＲ^aＲ^{a ’}、ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＲ^{a ″}、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、Ｃ_{3 〜 6} 炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
   テロ原子を含む５〜６員の複素環系から独立して選択され；かつ ｓは、各々の場合、０および１から選択される ことを特徴とする化合物。
5. 【請求項５】 式Ｉａの化合物であることを特徴とする請求項４に記載の化
   合物。 【化３】
6. 【請求項６】 化合物が下記から選択される化合物またはその薬剤学的に許
   容される塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物： ４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２
   （３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド； ４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，５−ベンゾチア
   ジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド； （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−メチル−１，２，５
   −ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−ジオキシド； （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−アルファ−メチ
   ル−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトアミド−１，１−
   ジオキシド； （Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−アルファ−（１
   −メチルエチル）−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−２（３Ｈ）−アセトア
   ミド−１，１−ジオキシド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロピリジル−４−メチレ
   ンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジア
   ゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−アミノ−５−メチルベンジルオキシ
   ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−
   １，１−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４，５−ジメチルチアゾリル−２−メチ
   レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジ
   アゼピン−１，１−ジオキシド］−３−メチルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−アミノフェノキシ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロピリジル−４−メチレ
   ンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジア
   ゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ピリジル−４−メチレンオキシ）−２，
   ３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−
   ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−４−メトキシカルボニルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−４ メトキシカルボニルブタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチル
   ペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−アセチルアミノ）−２，３，４，５
   −テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−４−メチルペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（２−フェニルアセチルアミノ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１
   ，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，
   ２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド
   ； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（３，５−ジメトキシメチレンアミ
   ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
   ン−１，１−ジオキシド］−４−メチルペントアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−（３，５−ジメチルフェニルメチレ
   ンアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジ
   アゼピン−１，１−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
   シド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−３，５−ジメトキシベンゾイルアミ
   ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
   ン−１，１−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ
   ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン
   −１，１−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（フェニルメチレンオキシ）−２，３，４
   ，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオ
   キシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキサ−１−イミダゾ
   リジニル）メチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシフェニルメチレンオ
   キシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼ
   ピン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオ
   キサ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメチルフェニルメチレンオキ
   シ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
   ン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
   サ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジブロモフェニルメチレンオキ
   シ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピ
   ン−１，１−ジオキシド］−２−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
   サ−１−イミダゾリジニル）メチル］アセトアミド； （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−（１−メチルエチル
   ）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−２−アセトアミド−１，１−ジオキシド； （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−アルファ−２Ｈ−１，２−ベン
   ゾチアジン−２−アセトアミド−１，１−ジオキシド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−５−メトキシカルボニルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジエトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−５−メトキシカルボニルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−６−メトキシカルボニルヘキサンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−６−ヒドロキシカルボニルヘキサンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−アミノフェノキシ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−アミノフェノキシ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−４−メチルペンタンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３−ニトロフェノキシ）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシ
   ド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒド
   ロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキシド］−プロパン
   アミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メチルチオ−フェノキシ）−２，３
   ，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジ
   オキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メトキシフェノキシ）−２，３，４
   ，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
   シド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−トリフロオロメチルフェノキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１
   −ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，
   １−ジオキシド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−フェニルフェノキシ）−２，３，４
   ，５−テトラヒドロベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン−１，１−ジオキ
   シド］−プロパンアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
   トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］
   −２−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキサ−３−オキサゾリジニル）メチ
   ル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
   トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］
   −３−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミジル）プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テ
   トラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］
   −６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヘ
   キシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−アミノ−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（アセトアミジル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（メタンスルホニル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジメトキシピリジル−４−メチ
   レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チア
   ジアゼピン １，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）
   カルボニル］ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２，６−ジメトキシピリジル−４−メチ
   レンオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チア
   ジアゼピン １，１−ジオキシド］−６−アミノヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−Ｎ−（ブチルスルホニル）−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）
   スルホニル］−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １
   ，１−ジオキシド］−６−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ
   ゾル−４−イル）スルホニル］−ヘキシルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
   −ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド］プロピルア
   ミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２
   ，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，
   １−ジオキシド］プロピルアミド； Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−
   テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド
   ］プロピルアミド；および Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［７−（４−ビフェニリル）−２，３，４，５−
   テトラヒドロ−ベンゾ［１，２，５−ｆ］チアジアゼピン １，１−ジオキシド
   ］プロピルアミド。
7. 【請求項７】 薬剤学的に許容される担体と、治療上有効な量の請求項１か
   ら６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含むこ
   とを特徴とする薬剤組成物。
8. 【請求項８】 炎症性疾患を治療または予防する方法であって、それを必要
   とする患者に治療上有効な量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物ま
   たはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含むことを特徴とする方法。
9. 【請求項９】 哺乳動物においてＭＭＰ、ＴＮＦ、アグリカナーゼ、または
   その組み合わせによって仲介される状態または疾患を治療する方法であって、そ
   のような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１から６のいずれ
   か一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含む
   ことを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】 疾患または状態が、哺乳動物における慢性関節リウマチ、
    変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、充実性腫瘍増殖および二次転移によ
    る腫瘍浸潤、血管新生緑内障、多発性硬化症、または乾癬を意味する、状態また
    は疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上
    有効な量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に
    許容される塩を投与することを含むことを特徴とする方法。
11. 【請求項１１】 疾患または状態が、哺乳動物における発熱、心血管作用、
    出血、血液凝固、カヘキシー、食欲不振、アルコール中毒、急性相反応、急性感
    染症、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、またはＨＩＶ感染症を意味
    する、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺
    乳動物に治療上有効な量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または
    その薬剤学的に許容される塩を投与することを含むことを特徴とする方法。