DE102005021806A1

DE102005021806A1 - Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung

Info

Publication number: DE102005021806A1
Application number: DE102005021806A
Authority: DE
Inventors: Karin Golz-Berner; Leonhard Prof. Zastrow
Original assignee: Lancaster Group AG
Current assignee: Lancaster Group AG
Priority date: 2005-05-04
Filing date: 2005-05-04
Publication date: 2006-11-16
Also published as: JP2008540386A; US20090081285A1; WO2006117404A3; WO2006117404A2; EP1877046A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von radialfangenden Substanzen allein oder im Gemisch in einer topischen Zubereitung zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung, wobei die Zubereitung einen Radikalschutzfaktor der Zubereitung von wenigstens 250 x 10·14· Radikale pro mg Zubereitung hat.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von radikalfangenden Substanzen allein oder im Gemisch in einer topischen Zubereitung zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Herstellung einer topischen Zubereitung zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur Behandlung von Fieber.
Fieber ist ein physiologischer Zustand, der durch eine Erhöhung der Körpertemperatur gekennzeichnet ist. Bei 38–38,5°C spricht man von mäßigem Fieber, bei 39–40,5°C von hohem Fieber und darüber von sehr hohem Fieber.

Gegenwärtig finden üblicherweise zwei Wirkstoffklassen als orale antipyretische Substanzen Verwendung, die Salicylate und die Paraaminophenol-Derivate. Die Salicylate, charakterisiert durch die Acetylsalicylsäure (zum Beispiel Aspirin) sind die am meisten eingesetzten antipyretischen Wirkstoffe. Obwohl Aspirin im Prinzip von den meisten Menschen gut vertragen wird, sind eine Reihe von toxischen Nebenwirkungen mit seiner Verwendung verbunden, nämlich Salicylat-induzierte Magengeschwüre und manchmal gastrointestinale Blutungen. Die Paraaminophenol-Derivate Acetaminophen und Phenacetin sind Alternativen zum Aspirin bezüglich ihrer antipyretischen Wirkung, wobei Acetaminophen eine etwas geringere Toxizität aufweist als Phenacetin und auch die unerwünschten Nebenwirkungen des Aspirins nicht zeigt. Beim Acetaminophen besteht jedoch die Gefahr einer hepatischen Nekrose, wenn es akut überdosiert wird. Bei chronischer Überdosierung kann hämolytische Anämie als Form einer akuten Toxizität auftreten.

Erfindungsgemäß werden radikalfangende Substanzen oder Substanzgemische in einer topisch anwendbaren Zubereitungsform eingesetzt, wobei der Radikalschutzfaktor der Zubereitung wenigstens 250 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung beträgt, gemessen durch Bestimmung der Anzahl freier Radikale einer Lösung einer Testsubstanz (S₁) mittels Elektronenspinresonanz (ESR) im Vergleich mit dem ESR-Meßergebnis der Zubereitung nach der Beziehung RPF = (RC × RF)/PImit der Bedeutung RF = (S₁ – S₂)/S₁; RC = Konzentration der Testsubstanz (Radikale/ml); PI = Konzentration der Wirkstoffzubereitung (mg/ml).

Der Radikalschutzfaktor (RPF) gibt die Aktivität zur Bindung freier Radikale durch ein Antioxidationsmittel bzw. Radikalfänger gegenüber einer Testsubstanz an.

Es wurde gefunden, dass bei Erhöhung der Hauttemperatur über 37 °C, insbesondere im Bereich 37 bis 45 °C, ein steiler Anstieg an freien Radikalen auf der Haut stattfindet.

Es wurde weiterhin gefunden, dass die Entstehung von freien Radikalen durch Körpertemperaturerhöhung mit Hilfe von Radikalfängern, insbesondere Antioxidationsmittel mit einer bestimmten Kapazität zum Fangen freier Radikale, nicht nur eine Verringerung freier Radiakle auf der Haut nach sich zieht, sondern zugleich einen fiebersenkenden Effekt bewirkt.

Der oder die Radikalfänger können z.B. in einer dermatologischen Zubereitung auf die Haut aufgebracht werden.

Die Zubereitungen der Erfindung enthält neben dem Radikalfänger weiterhin dermatologische Hilfs- und Trägerstoffe, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Wasser, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Verdickungsmittel, feuchthaltende Substanzen, Alkohole, Polyole, Elektrolyte, Gelbildner, polare und unpolare Öle, Polymere, Copolymere, Emulgatoren, Stabilisatoren, Füllstoffe.

Zur topischen Applikation der radikalfangenden Substanzen werden diese mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen wie zum Beispiel Cremes, Gelen, Salben oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Seren oder Ölen in üblicher Weise formuliert. Als Trägersysteme für die Antioxidantien können selbstverständlich auch Liposome, Cyclodextrine oder Nanopartikel dienen, die einen optimalen Transport der Antioxidantien in die Haut gewährleisten. Als topische Zubereitungen kommen auch transdermale Systeme in betracht, zum Beispiel Kleber, Pflaster oder Verbände, die die Antioxidantien zusammen mit einem Träger enthalten.

Nützliche Träger können absorbierbare, pharmakologisch geeignete Lösungsmittel enthalten, um den Durchtritt der Antioxidantien durch die Haut zu unterstützen.

Lösungsmittel, die eine gute Penetration der radikalfangenden Substanzen in die Haut gewährleisten sind zum Beispiel die Alkohole Phenylethanol-1, Glycerin oder Ethanol oder deren Mischungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die topischen Zubereitungen Stabilisatoren für die Antioxidantien.

Vorteilhafte therapeutische Zubereitungen sind auch wässrige Systeme in Form von Tinkturen oder Bädern, oder Trockensubstanzen, die zur Zubereitung von Bädern vorgesehen sind.

Erfindungsgemäß sind als radikalfangende Substanzen alle allgemein bekannten enzymatischen und nicht enzymatischen Antioxidantien einsetzbar, sofern sie sich zu einer dermal zu applizierenden Zubereitung formulieren lassen und einen entsprechenden RPF aufweisen.

Die verwendeten Antioxidantien sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe der Vitamine bestehend aus Tocopherolen und deren Derivaten, besonders α-Tocopherol bzw. α-Tocopherylester, insbesondere Tocopherylacetat, Tocopherylacylat, -laurat, -myristat, -palmitat, -oleat oder -linoleat; Vitamin A und dessen Derivaten, insbesondere Retinylpalmitat; Vitamin C und dessen Derivaten, besonders Isoascorbat, (2- oder 3- oder 6-) o-Alkylascobinsäuren, Ascorbinsäureester, wie zum Beispiel Ascorbylacetate, Ascorbylphosphate, 6-o-Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl- oder Linoleoyl-Lascorbinsäure; Folsäure und deren Derivaten.

Weitere erfindungsgemäß einsetzbare Radikalfänger sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden, umfassend Flavone, Flavonole, Flavanonale und Chacone, insbesondere Citrusflavonoide wie zum Beispiel Rutin, Naringin und Neohesperidin; Carotinoiden und Carotinen wie zum Beispiel α-Carotin und β-Carotin; α-Liponsäure, Liponsäureamid; Aminosäuren wie zum Beispiel Histidin, Glycin, Tyrosin, Tryptophan und Aminosäurederivaten; α-Hydroxysäuren wie zum Beispiel Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure; Harnsäure und deren Derivaten; Rutinsäure, α-Glucosylrutin; Phenolcarbonsäuren wie zum Beispiel Rosmarinsäure oder Ferulasäure; Huminsäure; Gallensäure und Gallensäurederivaten wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Laurylgallat; Gallenextrakten; ungesättigten Fettsäuren; Ubichinon, Ubichinol; Zink und dessen Salzen; Selenverbindungen; Coenzym Q10; Urocaninsäure; Lecithin; Anthocyanen; Polyphenolen; Tetrahydrodiferuloylmethane (THC).

Auch die in WO 99/66881, WO 01/26617 und DE 103 25 156 beschriebenen Zubereitungen aus Pflanzenextrakten mit hohem Radikalschutzfaktor, die als RPF-Komplex bezeichnet werden, können in der vorliegenden Erfindung als Antioxidantien zur Anwendung kommen.

Weitere vorteilhafte Pflanzenextrakte sind Acerola-Extrakt, Citrusschalen- oder -blatt-Extrakte (Citrus bigaradia, Citrus hystrix, Citrus aurantifolia, Citrofurtunella microcarpa, Citrus aurantium, Citrus reticulata), Bitterorange-Extrakt (Schale oder Frucht), Kirsch-Extrakt der spanischen Cherry-Kirsche, Kiwi-Extrakt (Actinidia chinensis), Papayafrucht-Extrakt (Caricae papayae), Tee-Extrakt [Blätter von grünem oder schwarzem Tee, Blätter oder Rinde von New Jersey Tee (Ceanthus velutinas)], Kaffebohnen-Extrakt von grünen oder gerösteten Bohnen, Prunus-Extrakte z.B. von Prunus armeniaca, Prunus dulcis, Prunus persica, Prunus domestica, Prunus spinosa, Prunus serotina, Prunus virginiana, Extrakte der Rinde des mexikanischen Hautbaumes (Mimosa tenuiflora), Angelikawurzel-Extrakt (Angelica archangelica), Pongamia pinnata-Extrakt, Tomatenextrakt.

Der Gehalt an diesen Pflanzenextrakten kann zwischen 0,05 und 45 Gew-% liegen vorzugsweise 0,1 bis 40 Gew-%, insbesondere 1,5 bis 20 Gew-%, wobei auch Gemische dieser Extrakte in der Wirkstoffzubereitung enthalten sein können. Die Konzentration ist abhängig vom RPF des Extraktes bzw. des Radikalfängers. So können Extrakte mit sehr hohen Radikalschutzfaktoren von 10000 bis 90000 in relativ geringen Konzentrationen von 0,1 Gew-% enthalten sein, sofern sie über längere Zeiträume von mehreren Wochen bis Monaten den entsprechenden RPF etwa beibehalten.

Speziell bevorzugt sind Gehalte an Radikalfänger von 3–33 Gew-%, insbesondere 12–26 Gew-%.

Der Radikalschutzfaktor der Zubereitung beträgt wenigstens 300 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung, insbesondere wenigstens 800 × 10¹⁴ Radikale pro mg, besonders bevorzugt wenigstens 1400 × 10¹⁴ Radikale pro mg.

Ausführungsformen der Erfindung bei denen der Radikalschutzfaktor der Zubereitung 1500 bis 30000 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung beträgt, sind speziell bevorzugt.

Die Konzentration des Radikalfängers oder Radikalfängergemisches im Bereich von 5 bis 40 Gew-% ist bevorzugt, insbesondere im Bereich von 8–35 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Erfindungsgemäß sind auch die enzymatischen Antioxidantien wie Superoxid-Dismutase und Metallkomplexe mit einer ähnlichen Aktivität wie zum Beispiel Katalase und Glutathion-Peroxidase einsetzbar.

Ein weiterer bevorzugter Radikalfänger ist der bereits genannte RPF-Komplex I aus WO99/66881 (z.B. Beispiel 1 oder 2) oder WO 01/26617. Dieser besteht aus einer Wirkstoffzubereitung mit einem Gehalt an einem durch Extraktion der Rinde von Quebracho blanco und nachfolgender enzymatischer Hydrolyse gewonnenem Produkt, das wenigstens 90 Gew-% Proanthocyanidin-Oligomere und höchstens 10 Gew-% Gallussäure enthält, in Mikrokapseln, sowie einem durch Extraktion gewonnenen Seidenraupenextrakt, der das Peptid Cecropine, Aminosäuren und ein Vitamingemisch enthält, und einem nichtionischen, kationischen oder anionischen Hydro-Gel oder Gemisch von Hydro-Gelen, und einem oder mehreren Phospholipiden und Wasser (RPF 2400), gegebenenfalls ergänzt durch Cyclodextrine und ein nachfolgend beschriebenes Hefe-Aufschlußprodukt (RPF 4800).

Ein vorteilhafter Radikalfänger ist auch ein Gemisch aus Enzymen und Vitaminen, speziell ein durch Ultraschallbehandlung hergestelltes Aufschlußprodukt einer Hefe, wobei das Aufschlußprodukt SOD, Protease, Vitamin B₂, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, Vitamin D₂ und Vitamin E enthält. vorzugsweise enthält es wenigstens 150 U/ml SOD, Protease und die Vitamine B und D, wobei das Verhältnis SOD:Protease als internationale Einheiten wenigstens im Bereich von 3:1 bis 8:1 liegt (RPF 2020 × 10¹⁴ Radikale/mg). Die Herstellung des Enzym/Vitamingemisches erfolgt über ein Aufschlußverfahren mittels Ultraschall, das in der DE 4241154C1 beschrieben ist und bei dem in einer Ultraschall-Durchflußzelle eine Zelldispersion oder Suspension durch einen Beschallungsraum geführt wird, bei dem die Sonotrode zur Hälfte bis Zweidrittel ihrer Länge in die Durchflußzelle hineinragt und in das zu beschallende Medium eintaucht. Dabei hat die Sonotrode einen Winkel von 80,5 bis 88,5°, und das Verhältnis Eintauchlänge der Sonotrode in mm zum Beschallungsvolumen in ml wird auf einen Wert von 1:1,1 bis 120 eingestellt. Der Feststoffanteil in dem zu beschallenden Medium liegt im Bereich von 1:0,02 bis 1:2,2 (Gew.-%). Als Zelldispersion können Hefen, wie Bäckerhefe, Brauereihefe, Weinhefe sowie besonders behandelte Hefen, wie z.B. SOD-angereicherte Hefen, eingesetzt werden. Eine vorteilhaft einzusetzende Zelldispersion enthält z. B. Saccharomyces cerevisiae.

Der Zusatz von z.B. 1–10 Gew-% eines solchen Hefeaufschlußproduktes aus Bäckerhefe oder Biohefe kann einen bereits vorhandenen Radikalschutzfaktor eines anderen Oxidationsmittels synergistisch erhöhen.

Weiteren bevorzugten Radikalfängern gehören (in Klammern die RPF-Werte ohne den Zusatz „x10¹⁴ Radikale/mg") Tomatenextrakt (1000); Karottenextrakt (300); RPF-Komplex + Vitamin E in Cyclodextrin (7200); stabilisiertes Vitamin C (8290); Ultraschall-Hefeaufschlussprodukt aus Bäckerhefe (2020); Rapsextrakt (67000); RPF-Komplex I in Cyclodextrinen (720); Origano-Öl (Origanox)(90306); Origanum vulgare-Extrakt (80000); Tanninsäure (310000); Pinienrindenextrakt (12500); Himothatus sucruba-Extrakt (700); Emplica^® (Merck) (42400); Weintraubenschale weiß (53000); Weintraubenschale rot (95100); Flavonoid-Extrakt aus rotem Wein (6000); Rosmarinsäure (36000–68000); Curry-Extrakt (12500); Safran-Extrakt (900); Orangenschalen-Extrakt (24000); Rapsöl (2550); Erdbeeröl (1300); grüner Tee-Extrakt (21500); Grapefrucht-Extrakt (53000); Natriumascorbylphosphat (35000); Edelweiß-Extrakt (15500); Camellia sinensis-Extrakt (840).

In einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung den Radikalfänger oder das Radikalfängergemisch verkapselt in üblichen Liposomen oder in asymmetrischen lamellaren Aggregaten. Diese Aggregate bestehen aus Phospholipiden und mit Sauerstoff beladenes Fluorcarbon oder Fluorcarbongemisch. Ihr Gehalt an Fluorcarbon liegt im Bereich von 0,2 bis 100 % Gewicht/Volumen, wobei das Phospholipid einen Phosphatidylcholingehalt von vorzugsweise mehr als 30 bis 99 Gewichts-% hat, und wobei diese Aggregate eine Hautpenetrierung in Abhängigkeit von der kritischen Löslichkeitstemperatur der Fluorcarbone Aggregate sind Sauerstoffträger und ermöglichen ein Penetrieren des Sauerstoffs in die Haut und damit eine bessere Versorgung der Haut mit Sauerstoff. Es können auch Aggregate in der Zubereitung enthalten sein, die nur mit Sauerstoff beladen sind und dadurch die Wirkung des Radikalfängers noch unterstützen.

Die Herstellung dieser Aggregate erfolgt durch Hochdruckhomogenisierung von Phospholipiden, wie Sojalecithin und Eilecithin oder synthetischen Phospholipiden oder teilhydrierten Phospholipiden, die einen Phosphatidylcholin-Behalt von mehr als 30 Gew.-% bis 99 Gew.-% haben, mit perfluorierten oder hochfluorierten Kohlenstoffverbindungen oder Gemischen davon, die in der Lage sind, Gase, wie Sauerstoff und Kohlendioxid zu transportieren. Darin können neben Phosphatidylcholin auch Lysolecithine im Konzentrationsbereich von 0,1 bis 10 Gew.% und/oder geladene Phospholipide wie Phosphatidylethanolamin, n-Acetylphosphatidylethanolamin oder Phosphatidsäure im Konzentrationsbereich 0,1 bis 30 Gew.-% vorhanden sein, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aggregate.

Im Unterschied zu den bekannten wäßrigen Liposomen (Vesikel) tragen diese Phospholipid-stabilisierten Aggregate in ihrem Kern hydrophobe Fluorcarbone, die zum Transport von Sauerstoff befähigt sind. Ihre grenzflächenchemische Stabilisierung erfolgt primär durch eine Monolayer mit inverser Anordnung und gegebenenfalls ein sich daran anschließender Aufbau von Bilayer-Schichten. Wegen der Besonderheit ihrer strukturellen Anordnung werden diese Aggregate als asymmetrische lamellare Sauerstoff-Carrier bezeichnet. Ihre außergewöhnliche kolloidchemische Stabilität ist vermutlich auf die lamellare Struktur und auf die Oberflächenladung der Aggregate zurückzuführen. Letztere ist auf die Auswahl geeigneter Phospholipide beziehungsweise deren Mischungen natürlicher wie auch synthetischer Provenienz zurückzuführen. In erster Linie sind für eine vorteilhafte Wirkung in diesem Sinne Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin verantwortlich. Die angesprochene Wirkung der Phospholipide wird durch entsprechende negative Zeta-Potentiale und durch die Messung von Ladungsdichten (bei Titration mit einem kationischen Polyelektrolyten) verifiziert. Wesentlich für den Einsatz der Fluorcarbon-Aggregate ist die Hautpenetrierung in Abhängigkeit von der kritischen Löslichkeitstemperatur der ausgewählten Fluorcarbone oder Fluorcarbongemische (für den Einsatz asymmetrischer lamellarer Aggregate s.a. DE-B-4221255.

Unter dem hier verwendeten Begriff "Fluorcarbone" werden perfluorierte oder hochfluorierte Kohlenstoffverbindungen oder Gemische verstanden, die in der Lage sind, Gase wie Sauerstoff und Kohlendioxid zu transportieren. Hochfluorierte Kohlenwasserstoffverbindungen sind im Sinne dieser Erfindung solche, bei denen die meisten Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind, so dass bei weiterem Ersatz nicht notwendigerweise die Fähigkeit zum Gastransport erhöht wird. Dies wird meist dann erreicht, wenn etwa bis zu 90 % der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Fluorcarbone, bei denen wenigstens 95 % der Wasserstoffatome ersetzt sind, bevorzugter 98 % und am bevorzugtesten 100 %. Es können eine Vielzahl von Fluorcarbonen eingesetzt werden, z.B. aliphatische geradkettige und verzweigte Fluoralkane, mono- oder bicyclische und gegebenenfalls fluoralkylsubstituierte Fluorcycloalkane, perfluorierte aliphatische oder dicyclische Amine, Bis-(perfluoralkyl)-Ethene, Perfluorpolyether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt sind solche Fluorcarbone wie Perfluordecalin, F-Butyltetrahydrofuran, Perfluortributylamin, Perfluoroctylbromid, Bis-Fluor(butyl)-ethen oder Bis-Fluor(hexyl)ethen oder C₆-C₉-Perfluoralkane.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann weiterhin Feuchthaltemittel wie Glycerin, Butylenglycol, Propylenglycol oder Gemische davon enthalten.

Wie bereits ausgeführt, können auch übliche Liposome als Transportsystem für das modifizierte kaolinhaltige Gemisch innerhalb der erfindungsgemäßen Zubereitung eingesetzt werden. Liposome sind vollständig geschlossene Lipid-Bilayer-Membranen, die ein wäßriges Volumen eingeschlossen enthalten. Liposome können unilamellare Vesikel sein (die eine Einzelmembran-Bilayer besitzen) oder multilamellare Vesikel (Onion-ähnliche Strukturen, gekennzeichnet durch Mehrfachmembran-Bilayer, von denen jede von der nächsten durch eine wäßrige Schicht getrennt ist). Die Bilayer besteht aus zwei Lipid-Monolayern, die einen hydrophoben "Schwanz"-Bereich und einen hydrophilen "Kopf"-Bereich haben. Die Struktur der Membran-Bilayer ist so, daß die hydrophoben (unpolaren) "Schwänze" der Lipidmonolayer sich in Richtung des Zentrums der Bilayer orientieren, während sich die hydrophilen "Köpfe" in Richtung der wäßrigen Phase orientieren. Die Herstellung von Liposomen, aus gesättigten und ungesättigten Lipiden, ist in sehr vielen Patenten beschrieben worden, ebenso deren Einsatz als Transportsystem.

Als Phospholipide können z.B. eingesetzt werden Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphati dylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure und Lysolecithine sowie Gemische davon. Bekannte Produkte sind beispielsweise Phoslipon^® oder Nat^®.

Die in der Zubereitung der Erfindung eingesetzten Öle können übliche kosmetische Öle sein, wie ein Mineralöl; hydriertes Polyisobuten; synthetisches oder aus Naturprodukten hergestelltes Squalan; kosmetische Ester oder Ether, die verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können; pflanzliche Öle; oder Gemische zweier oder mehrerer davon. Besonders geeignete Öle sind beispielsweise Siliconöle, Mineralöle, Hydrogenated Polyisobuten, Polyisopren, Squalane, Tridecyltrimellitat, Trimethylpropan-triisostearat, Isodecylcitrat, Neopentylglycol-diheptanoat, PPG-15-stearylether sowie pflanzliche Öle, wie Calendulaöl, Jojobaöl, Avocadoöl, Macadamianußöl, Rizinusöl, Kakaoobutter, Kokosnußoil, Maisöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Palmkernöl, Rapssamenöl, Safloröl, Sesamsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Weizenkeimöl, Traubenkernöl, Kukuinußöl, Distelöl und Gemische davon.

Je nachdem welche Öle ausgewählt werden, werden die dermatologischen Eigenschaften der festen Zusammensetzung beeinflußt, wie Transparenzgrad, Weichheit, Härte, Spreitungswirkung.

Die Zubereitungen der Erfindung können als O/W- oder W/O-Emulsionen vorliegen. Geeignete Emulgatoren für O/W-Emulsionen sind beispielsweise Anlagerungsprodukte von 2–30 Mol Ethylenoxid an lineare C₈-C₂₂-Fettalkohole, an C₁₂-C₂₂-Fettsäuren und an C₈-C₁₅-Alkylphenole; C₁₂-C₂₂-Fettsäuremono und -diester von Anlagerungsprodukten von 1–30 Mol Ethylenoxid an Glycerin.

Geeignete Emulgatoren für W/O-Emulsionen sind beispielsweise Anlagerungsprodukte von 2–15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl; Ester von C₁₂-C₂₂-Fettsäuren und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Zuckeralkohole (z.B. Sorbit), Polyglucoside (z.B. Cellulose); Polyalkylenglycole; Wollwachsalkohole; Copolymere von Polysiloxan-Polyalkylpolyether.

Wie bereits ausgeführt, bestimmt der Radikalschutzfaktor (RPF) die Aktivität einer Substanz zur Bindung freier Radikale gegenüber einer Testsubstanz. Diese Testsubstanz besteht aus einem sehr reaktionsfähigen, halbstabilen Radikal, das mit allen bekannten Antioxidationsmitteln reagiert. Zu solchen Radikalen gehören Nitroxide, wie Proxo (2,2,5,5-Tetramethyl-1-dihydropyrrolinoxy-nitroxid), Tempol (2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinoxy-4-ol-nitroxid), DTBN (Di-tert-butyl-nitroxid oder vorzugsweise DPPH (1,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl.

Die Messung des RPF erfolgt in der Weise, daß die Signalamplitude des Testradikals durch Elektronenspinresonanz (ESR/EPR) vor und nach dem Vermischen mit einem Rntioxidationsmittel/Radikalfänger gemessen und daraus der RPF berechnet wird. Für eine Reihe von Standard-Antioxidationsmitteln ist der RPF bekannt, so liegt er für all-trans-Retinol bei 827, all-trans-Retinolacetat bei 196; für DL-α-Tocopherol bei 41200 und für α-Tocopherylacetat bei 48, jeweils × 10¹⁴ Radikale/mg.

Das genaue Meßverfahren für den Radikalschutzfaktor ist beschrieben von Herrling, Groth, Fuchs und Zastrow in Conference Materials "Modern Challenges To The Cosmetic Formulation" 5.5.-7-5.97, Düsseldorf, S. 150–155, Verlag f. chem. Ind. 1997. Dabei wird, ausgehend von der bekannten Konzentration der Testsubstanz (hier: DPPH) oder der Anzahl von dessen freien Radikalen (Radikale pro ml) eine Signalamplitude S₁ mittels eines ESR-Spektrometers gemessen. Das Testradikal ist ebenso wie das Antioxidationsmittel in einer (z.B. 0,1 m) Wasser/Alkohollösung gelöst. Dann wird die Signalamplitude S₂ des Antioxidationsmittels gemessen. Die normalisierte Differenz zwischen den beiden Signalamplituden ist der Reduktionsfaktor RF. RF = (S1 – S2)/S1

Das Ergebnis der Radikalreduzierung der Testsubstanz RC × RF wird zu der Menge der Produkteingabe PI (mg/ml) normalisiert. Dabei ist RC die Menge der Testsubstanz, d.h. die bekannte Anzahl der Radikale der Testsubstanz.

Der Radikalschutzfaktor wird nach der folgenden Gleichung

Das Ergebnis ist RPF = N × 1014 [Radikale pro mg],wobei N eine positive reale Zahl ist, und der RPF vereinfacht auf den Zahlenwert von N verkürzt werden kann. Diese Verkürzung ist in den Beispielen der vorliegenden Erfindung benutzt.

Der Radikalschutzfaktor kann mittels eines ESR-Spektrometers (GALENUS GmbH, Berlin, Deutschland) bestimmt werden und ist eine Größe zur Kennzeichnung von Produkten hinsichtlich ihrer Fähigkeit, freie Radikale zu binden. Das Verfahren ist ein in-vitro-Verfahren, bei dem keine individuellen Eigenschaften des Anwenders die Antioxidantien beeinflussen.

Durch Zugabe der Cyclodextrine, die einen Radikalschutzfaktor von 0 haben, wird überraschenderweise eine weitere Steigerung dieses Faktors um das 1,3- bis 10-fache beobachtet.

Als Cyclodextrine können handelsübliche α-, β- oder γ-Cyclodextrine (Wacker-Chemie) oder Gemische davon eingesetzt werden. Cyclodextrine sind als Verkapselungsmaterialien für pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe bekannt und können daher auch hier zur Verkapselung von Radikalfängern eingesetzt werden.

Die genannten topischen Zubereitungen enthalten die radikalfangenden Substanzen in einer therapeutisch wirksamen Menge. Diese kann von verschiedenen Faktoren abhängen wie Geschlecht, Alter und individuellem Zustand des Patienten als auch von der Höhe des Fiebers. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind in der Endzubereitung 15–45 Gew.% Antioxidans enthalten, vorzugsweise 25–40 Gew.%, besonders bevorzugt 30–35 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Typischerweise wird die topische pharmazeutische Zubereitung – zum Beispiel als Gel oder Creme – 2-6 mal täglich angewendet, wobei nach der ersten Anwendung 1-2 Stunden vor einer Wiederholung gewartet werden kann. Die Anwendung kann dabei bevorzugt an den Waden, an den Armen und/oder am Rücken erfolgen. In der Regel wird so schon nach Stunden, spätestens nach 2 Tagen bei hohem Fieber von 39–40,5 °C eine Absenkung um 1–3 °C erreicht.

Es ist selbstverständlich auch möglich, die vorgeschlagene topische Behandlung als Ergänzung zur oralen antipyretischen Behandlung vorzunehmen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb auch die beschriebene Verwendung der genannten radikalfangenden Substanzen in Kombination mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung bekannter Antipyretika. Dabei kann die Dosis dieser Antipyretika um 30–70% verringert werden.

Die Erfindung betrifft also auch ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere von Fieber, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass eine therapeutisch wirksame Zubereitung, umfassend eine radikalfangende Substanz oder ein Gemisch von radikalfangenden Substanzen auf die Haut des Menschen in einer Menge von wenigstens 2 mg/cm² für wenigstens 4 Stunden bis 2 Tage aufgetragen wird, wobei der Radikalschutzfaktor der Zubereitung wenigstens 250 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung beträgt.

Bei einem solchen Verfahren kann die gleichzeitige Verabreichung oraler Antipyretika erfolgen. Vorzugsweise wird die verabreichte Dosis von oralen Antipyretika um 30–70 % verringert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine therapeutische Zubereitung zur Anwendung in einem Verfahren zur Beseitigung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere von Fieber, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine oder mehrere radikalfangende Substanze(n) umfasst und die Zusammensetzung einen Radikalschutzfaktor der Zubereitung von wenigstens 250 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung hat.

Die Erfindung soll nachstehend durch Beispiele näher erläutert werden. Alle Angaben erfolgen in Gewichtsprozent, sofern nichts anderes angegeben ist. Beispiel 1 Anti-Fiebercreme I Phase A

Isopropylmyristate 3,0

Steareth-2 2,3

Steareth-21 1,5

PPG-15 Stearylether 3,0

Phase B

Wasser q.s. ad 100

EDTA 0,04

Carbomere 0,3

Wasser/NaOH 0,3

Glycerin 2,0

Phase C

Dimethicone 2,0

Phase D

Konservierungsmittel 0,1

Menthol 1,0

Phase E

RPF-Komplex 10,0

Schalenextrakt von roter

Weintraube 1,0

Rosmarinsäure 0,5

Origanox^® WS 1,0

Tanninsäure 1,0
Die separat hergestellten Phasen A und B werden auf 75 °C erhitzt und unter Rühren zusammengegeben. Das Gemisch wird auf etwa 45 °C abgekühlt, und die Phase C wird unter Rühren hinzugegeben. Dann wird auf 40 °C abgekühlt.
Nach Zugabe der Phase D unter Rühren wird schließlich bei 35°C die Phase E hinzugegeben, und das Gemisch homogen verrührt. RPF = 4990 × 1014 Rad./mg. Beispiel 2 Anti-Fiebercreme II Phase A

Isopropylmyristate 3,0

Steareth-2 2,3

Steareth-21 1,5

PPG-15 Stearylether 3,0

Phase B

Wasser q.s. ad 100

EDTR 0,04

Carbomere 0,3

Wasser/NaOH 0,3

Glycerin 2,0

Phase C

Dimethicone 2,0

Phase D

Konservierungsmittel 0,1

Menthol 1,0

Phase E

Vitamin C stabilisiert 9,5

Schalenextrakt von weißer Weintraube 1,3

Rosmarinsäure 0,6

Tanninsäure 1,0

Grüner Tee-Extrakt 0,7
Beispiel 3
Die Creme von Beispiel 1 wurde bei einem medikamentfreien 62-jährigen Mann mit Allergie auf Antipyretika auf Armen und Beinen aufgetragen. Die Körpertemperatur des Mannes fiel nach 2 Stunden von 39,4 °C auf 38,5 °C und nach weiteren 2 Stunden auf 38,1 °C. Es traten keinerlei Hautirritationen auf.
Beispiel 4
Die Creme von Beispiel 1 wurde bei einer 26-jährigen Frau 24 Stunden nach Absetzen eines antipyretischen Mittels auf Armen, Beinen und Rücken aufgetragen. Die Körpertemperatur der Frau fiel nach 3 Stunden von 39,7 °C auf 39,0 °C und nach weiteren 3 Stunden auf 38,6 °C. Es traten keinerlei Hautirritationen auf.
Beispiel 5
Die Creme von Beispiel 2 wurde bei einer 38-jährigen Frau auf Armen, Beinen und Rücken aufgetragen. Die Körpertemperatur der Frau fiel nach 4 Stunden von 39,1 °C auf 38,4 °C und nach weiteren 3 Stunden auf 37,9 °C. Es traten keinerlei Hautirritationen auf.

Claims

Verwendung von radikalfangenden Substanzen allein oder im Gemisch in einer topischen Zubereitung zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, wobei der Radikalschutzfaktor der Zubereitung wenigstens 250 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung beträgt, gemessen durch Bestimmung der Anzahl freier Radikale einer Lösung einer Testsubstanz (S₁) mittels Elektronenspinresonanz (ESR) im Vergleich mit dem ESR-Meßergebnis der Zubereitung nach der Beziehung RPF = (RC × RF)/PImit der Bedeutung RF = (S₁ – S₂)/S₁; RC = Konzentration der Testsubstanz (Radikale/ml); PI = Konzentration der Wirkstoffzubereitung (mg/ml).
Verwendung nach Anspruch 1 zur antipyretischen Behandlung.
Verwendung nach Anspruch 2 unter gleichzeitiger oraler Verabreichung eines Antipyretikums.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe der Vitamine bestehend aus Tocopherolen und deren Derivaten, besonders α-Tocopherol; Vitamin A und dessen Derivaten, insbesondere Retinylpalmitat; Vitamin C und dessen Derivaten, besonders Isoascorbat, (2- oder 3- oder 6-) o-Alkylascobinsäuren, Ascorbinsäureester, wie zum Beispiel Ascorbylacetate, Ascorbylphosphate, 6-o-Lauroyl-Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl- oder Linoleoyl-Lascorbinsäure; Folsäure und deren Derivaten und Gemischen davon.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden, umfassend Flavone, Flavonole, Flavanonale und Chacone, insbesondere Citrusflavonoide wie zum Beispiel Rutin, Naringin und Neohesperidin; Carotinoiden und Carotinen wie zum Beispiel α-Carotin und β-Carotin; α-Liponsäure, Liponsäureamid; Aminosäuren wie zum Beispiel Histidin, Glycin, Tyrosin, Tryptophan und Aminosäurederivaten; α-Hydroxysäuren wie zum Beispiel Citronensäure, Milchsäüre, Apfelsäure; Harnsäure und deren Derivaten; Rutinsäure, α-Glucosylrutin; Phenolcarbonsäuren wie zum Beispiel Rosmarinsäure oder Ferulasäure; Huminsäure; Gallensäure und Gallensäurederivaten wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Laurylgallat; Gallenextrakten; ungesättigten Fettsäuren; Ubichinon, Ubichinol; Zink und dessen Salzen; Selenverbindungen; Coenzym Q10; Urocaninsäure; Lecithin; Anthocyanen; Polyphenolen; Tetrahydrodiferuloylmethanen (THC); dem RPF-Komplex gemäß DE 103 25 156 ; dem RPF-Komplex gemäß WO 01/26617; dem RPF-Komplex gemäß WO 99/66881; und Gemischen davon.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die radikalfangenden Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe der enzymatischen Antioxidantien umfassend Superoxid-Dismutase, Katalase und Glutathion-Peroxidase.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zubereitung 15–45 Gew.% radikalfangende Substanz(en) enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Radikalschutzfaktor der Zubereitung wenigstens 800 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung beträgt, insbesondere bis 30000 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung als Creme, Lotion, Tinktur, Bad und flüssiger oder fester Form, Spülung, Serum, Gel oder Öl angewandt wird.
Verfahren zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung, dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer radikalfangenden Substanz oder eines Gemisches von radikalfangenden Substanzen auf die Haut des Menschen aufgetragen wird, wobei der Radikalschutzfaktor der Zubereitung wenigstens 250 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung beträgt, gemessen durch Bestimmung der Anzahl freier Radikale einer Lösung einer Testsubstanz (S₁) mittels Elektronenspinresonanz (ESR) im Vergleich mit dem ESR-Meßergebnis der Zubereitung nach der Beziehung RPF = (RC × RF)/PI mit der Bedeutung RF = (S₁ – S₂)/S₁ ; RC = Konzentration der Testsubstanz (Radikale/ml); PI = Konzentration der Wirkstoffzubereitung (mg/ml).
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Auftragen der radikalfangenden Substanz en) im gleichen Zeitraum wie die orale Verabreichung bekannter Antipyretika erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die übliche Dosis der bekannten Antipyretika um 30–70% verringert wird.
Therapeutische Zubereitung zur Anwendung in einem Verfahren zur Beseitigung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere von Fieber, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine oder mehrere radikalfangende Substanze(n) umfasst und die Zubereitung einen Radikalschutzfaktor der Zubereitung von wenigstens 250 × 10¹⁴ Radikale pro mg Zubereitung hat.