FI108332B - Menetelmõ kelluvalla, hallitusti vapautuvalla pulverikokoonpanolla tõytetyn kapselin valmistamiseksi - Google Patents

Description

108332

Menetelmä kelluvalla, hallitusti vapautuvalla pulverikokoon-panolla täytetyn kapselin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää kelluvan tai pinnal-5 la pysyvän hallitusti vapautuvan pulverikokoonpanon valmistamiseksi, edullisesti menetelmää pulveritäytteisen kapselin valmistamiseksi, jolla kapselilla vapautetaan luonteeltaan emäksistä farmaseuttista ainetta hallitulla nopeudella riippumatta ympäristön pH-arvosta, ja joka kokoonpano sisältää io korkeintaan noin 45 paino-% pH-arvosta riippuvaa polymeeriä, joka on polyuronihapon, kuten algiinihapon suola, ja pH-arvosta riippumatonta hiilivetygeeliytysainetta, kuten hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaa-15 daan pulverin muodossa oleva kelluva, hallitusti vapautuva farmaseuttinen kokoonpano, joka on edullisesti kokoonpantu puiveritäytteiseksi kapseliksi ja jolla on pitkäaikainen lääkkeen vapautuminen, joka vastaa samanlaisen koostumuksen omaavaa tablettia, vapautumisnopeuden riippumattomuus pH-20 arvosta, joka vastaa samanlaisen koostumuksen omaavaa tablettia ja jolla on kuitenkin pinnalla pysymis- tai kellumisomi-naisuudet. Tämä on erityisen yllättävää, koska tähän asti ei ole pidetty mahdollisena, että irtopulverilla täytetyt kapselit voisivat toimia samalla tavoin kuin rakeistettu materiaa-25 li, jolle on suoritettu kokoonpuristus tablettien muodostamiseksi (kuten on selostettu Howardin et ai. US-patentissa nro ·· 4 792 452) , ja olla myös kelluvia niin, että ne pysyisivät pinnalla mahanesteissä ja parantaisivat siten lääkkeen käytettävyyttä.

30 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kelluva, hallitusti vapautuva pulverikokoonpano vapauttaa luonteeltaan emäksistä farmaseuttista ainetta hallitulla no-peudella suhteellisen riippumatta ympäristön pH-arvosta niin, että saavutetaan in vivo yhtenäinen vapautuminen koko maha-35 suoliseudulla, ja sillä on kelluvat ominaisuudet niin, että sillä on pitkä viipymisaika mahalaukussa. Tämä saavutetaan 108332 2 ilman kaasun kehittymistä in situ tai lisäämättä rasvoja tai vahamaisia kiinteitä aineita matriisiin. Liukenemisominaisuu-det säilyvät myös olennaisesti riippumattomina pH-arvosta tarvitsematta kalsiumia geelittymisen aikaansaamiseen.

5 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu hallitusti vapautuva farmaseuttinen kokoonpano on pulverin muodossa (jonka keskihiukkaskoko on välillä noin 25-1 000 mikronia, edullisesti noin 50 - 400 mikronia ja irtopainoti-heys välillä noin 0,1 - 0,8 g/cm3 ja edullisesti noin 0,15 -10 0,55 g/cm3, joka voi olla täytetty kapseliin ja sisältää luonteeltaan emäksistä farmaseuttista ainetta; pH-arvosta riippuvaa polymeeriä, joka on polyuronihapon, edullisesti al-giinihapon vesiliukoinen suola, korkeintaan 45 paino-%:n määrän riippuen läsnäolevan farmaseuttisen aineen luonteesta, 15 edullisesti noin 15 - 45 paino-% ja vielä edullisemmin noin 20 - 35 paino-% kokoonpanosta; pH-arvosta riippumatonta hyd-rokolloidigeeliytysainetta, jonka viskositeetti on välillä noin 15 - 100 000 mPa.s ja edullisesti noin 50 - 15 000 mPa.s 2-%:isena liuoksena 20 °C:ssa, korkeintaan noin 35 paino-%:n 20 määrän, edullisesti noin 5-20 paino-% ja vielä edullisemmin noin 8-17 paino-% kokoonpanosta; ja apuaineita ja muita tavanomaisia pulveriaineosia. Tämän keksinnön pulverikokoonpano ei sisällä kalsiumioneja, joten mitään kalsiumioneja ei ole käytettävissä reaktioon polyuronihapposuolojen kanssa. Lisäk-25 si mitään kaasun kehittymistä tai lipidimateriaalien lisäystä ei esiinny, joka aikaansaisi kelluvuutta.

·· On esitetty teoria, että kun tämän keksinnön mukai sella menetelmällä valmistettuja viivytetysti vapautuvia, kelluvia pulveritäytteisiä kapseleita on nielty suun kautta, 30 happamassa vesiympäristössä, kuten mahalaukussa, vesi tunkeutuu kapselin kuoreen pannen alulle pH-arvosta riippuvan hyd-rokolloidigeeliytysaineen hydratoitumisen muodostaen geeli-“ : kerroksen ja vangiten ilmaa vähemmän tiheään puiverimassaan, mikä vastaa kapselin kelluvasta luoteesta. Tässä alhaisen pH-35 arvon ympäristössä algiinihappoa muodostuu alginaattisuolasta ja tämä modifioi geelikerrosta. Geelikerroksen kuluminen pal- 3 I 08332 jastaa vähitellen enemmän kuivaa matriisia, joka hydratoituu täydentäen geelikerrosta. Lääke liukenee geelikerrokseen ja diffundoituu ulos ympäröivään vesiympäristöön. Jonkin verran vuorovaikutusta emäksisen lääkkeen ja polyuronihapon välillä 5 saattaa myös liittyä tähän.

Kun kelluvuus on menetetty, annostusmuoto tyhjenee vatsasta ja tapahtuu pH-arvon muutoksia. Geelittyneen pul-veritulpan muotoon sisältyvän lääkkeen kulkiessa mahalaukusta ruuansulatusalueelle pH-arvo kasvaa ja käyttäen algiinihappoa ίο esimerkkinä tämä aiheuttaa mahalaukussa olleen happomuodon muuttumisen liukoisemmaksi suolaksi. Geeliytysaine on tällöin vähemmän strukturoitunut ja nestemäisempi luonteeltaan. Lääke voi nyt diffundoitua helpommin geelikerroksen läpi ja seurauksena oleva vapautumisnopeuden kasvu matriisista kompensoi 15 liukenemisen pienenevän käyttövoiman kohonneilla pH-arvoilla, joilla emäksisen lääkkeen liukoisuus on pienempi.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu hallitusti vapautuva pulverikokoonpano ei sisällä kal-siumioneja tai natriumbikarbonaattia tai muuta hiilidioksidia 20 tuottavaa materiaalia, mutta se pysyy silti pinnalla mahalaukussa pitkän ajan.

Luonteeltaan emäksistä farmaseuttista ainetta on läsnä tämän keksinnön kokoonpanossa korkeintaan noin 75 pai-no-% ja edullisesti korkeintaan noin 60 paino-%.

25 Suurta joukkoa lääkeaineita (luonteeltaan emäksi siä) , joita annetaan suun kautta tabletin muodossa, voidaan ·;· käyttää pulverin muodossa, joka on valmistettu tämän kek sinnön mukaisella menetelmällä. Näitä ovat esimerkiksi ad-renergiset aineet, kuten efedriinin, desoksiefedriinin, fe-30 nyyliefriinin, epinefriinin, albuterolin, fenoterolin, terbu-taliinin yms suolat, kolinergiset aineet, kuten fysostigmii-nin, neostigmiinin yms suolat, kouristuksia vastustavat ai-' mm' neet, kuten atropiinin, metanteliinin, papaveriinin yms suo lat, rauhoittavat lääkkeet ja lihaksia rentouttavat aineet, 4 108332 kuten flupfenatsiinin, tioridatsiinin, trifluoperatsiinin, klooripromatsiinin, trifluopromatsiinin yms suolat, masennuslääkkeet, kuten amitriptyliinin, notriptyliinin yms. suolat, muut keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet, kuten 5 BMS 181 101, BMY 14 802, buspironi, nefatsadoni, gepironi ja tiospironi, antihistamiinit, kuten difenhydramiinin, kloorifemiramiinin, dimenhydrinaatin, tripelennamiinin, perfenatsiinin, klooriprofenatsiinin, klooriprofenpy-ridamiinin yms. suolat, kardioaktiiviset aineet, kuten ve-10 rapamilin, diltiatsemin, gallapomilin, kinnaritsiinin, propranololin, metoprololin, sotalokin, nadolokin suolat, malarialääkkeet, kuten klorokiini yms, kipulääkkeet, kuten propoksifeeni, meperidiini yms, sympaattikusta ärsyttävät aineet, kuten fenyylipropanoliamiinin ja pseudoefedriinin 15 suolat. Muita terapeuttisia aineita, joilla on sama tai erilainen fysiologinen aktiivisuus, voidaan myös käyttää tämän keksinnön suojapiiriin kuuluvissa farmaseuttisissa valmisteissa.

Tämä keksintö soveltuu erityisesti hallitusti va-20 pautuville pulveritäytteisille kapseleille, jotka sisältä vät kalsiumkanavasalpaajaa ja verapamilia (tavallisesti seostettu sen hydrokloridin muotoon) ja diltiatsemia tai beta-salpaaja metoprololia (tavallisesti seostettu tart-raatiksi).

25 Tässä käytettäväksi sopivia polyuronihappojen ve siliukoisia suoloja ovat algiinihappojen vesiliukoiset suolat, esimerkiksi muodot, joissa on runsaasti guluroni-happoa, kuten ne, joiden lähteenä on Laminaria Digitata -kasvi, muodot, joissa on runsaasti mannuronihappoa, kuten 30 ne, joiden lähteenä on Ascophyllum Nodosum -kasvi ja levä-./ lähteistä saatavat sekamuodot samoin kuin pektiinihapon, ts. polygalakturonihapon vesiliukoiset suolat.

Läsnä olevan polyuronihapon suolan määrä riippuu läsnä olevasta farmaseuttisesta aineesta ja se voisi vaih-35 della alle noin 50 paino-%:iin pulverikokoonpanosta. Ta- 5 108332 vallisesti polyuronihapon suolaa on läsnä määrä, joka vaihtelee välillä noin 15 - 45 paino-% ja edullisesti . noin 20 - 40 paino-% kokoonpanosta. Tällainen suola saa edullisesti algiinihapon suolan muodon, kuten alkalime-5 tallisuolan, kuten natriumalginaatin tai kaliumalginaatin tai ammoniumalginaatin ja edullisesti natriumalginaatin. Algiinihapon suolan viskositeetti on jopa noin 500 mPa.s tai enemmän l-%:isena liuoksena 25 °C:ssa ja edullisesti noin 5 - 350 mPa.s. Voidaan arvioida, että viskositeetille taan samanlaisten tai erilaisten samojen tai eri algiini-happosuolojen seoksia voidaan käyttää tässä.

Polyuronihapposuolaa käytetään painosuhteessa hydrokloridigeeliytysaineeseen välillä noin 0,1:1 - 10:1 ja edullisesti noin 0,4:1 - 8:1.

15 Hydrokolloidigeeliytysaine voi olla kokoonpuris tuvaa tai kokoonpuristumatonta tyyppiä ja se on olennainen tämän keksinnön toteutukselle, koska se absorboi vettä, paisuu ja muodostaa geelimäisen kerroksen. Se on tyyppiä, joka aikaansaa 50 - 100 000 mPa.s:n viskositee-20 tin 2-%:isena vesiliuoksena 20 °C:ssa ja sen moolimassa vaihtelee välillä noin 80 000 - 300 000. Näin ollen hyd-rokolloidia lisätään korkeintaan noin 35 paino-%:n määrä kokoonpanosta ja edullisesti noin 3 - 15 %.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa 25 pulverikokoonpanossa käytettävän hydrokolloidin viskositeetti on yli 50 mPa.s, kuten edellä mainittiin ja se sisältää edulli-·· sesti selluloosapolymeereja, jotka ovat selluloosaeettereitä, kuten metyyliselluloosaa, selluloosa-alkyylihydroksylaatteja, kuten hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, hydroksipropyylisel-30 luloosaa, hydroksimetyyliselluloosaa tai hydroksietyylisellu- loosaa, selluloosa-alkyylikarboksylaatteja, kuten karboksime-tyyliselluloosaa ja karboksietyyliselluloosaa ja selluloosa-v “ alkyylikarboksylaattien alkalimetallisuoloja, kuten nat- riumkarboksimetyyliselluloosaa ja natriumkarboksietyylisellu-35 loosaa samoin kuin karboksipolymetyleeniä (moolimassa 6 I 08332 2,5 - 3,5 miljoonaa). Edullisia ovat natriumkarboksime-tyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylime-tyyliselluloosa ja karboksipolymetyleeni. On kuitenkin ymmärrettävä, että tässä keksinnössä voidaan käyttää mitä 5 tahansa hydrokolloidia, kuten esimerkiksi akaasiakumia, guarkumia, traganttikumia, ksantaanikumia, alkalimetalli-karragenaattia tai näiden seoksia.

Muita esimerkkejä sopivista hydrokolloideista on esitetty US-patentissa nro 4 140 755, myönnetty nimillä xo Sheth et ai.

Viivytetystä vapautuva pulveri sisältää myös muita syötäviä, myrkyttömiä aineosia, joita käytetään tavanomaisesti pulverimaisissa lääkeannostusmuodoissa. Niinpä tämän keksinnön pulveri saattaa sisältää yhtä tai useam-15 pia apuaineita tavanomaiset määrät, kuten laktoosia, sokeria, mikrokiteistä selluloosaa, puuselluloosaa, manni-tolia, sorbitolia, yhtä tai useampia voiteluaineita määrän välillä noin 0,25 - 8 paino-% pulverista ja edullisesti noin 0,5 - 5 paino-% pulverista, kuten magnesium-20 stearaattia, steariinihappoa, palmitiinihappoa, talkkia, karnaubavahaa yms. Muita tavanomaisia aineosia, joita voi valinnaisesti olla läsnä, ovat säilytysaineet, stabilisaattorit, tarttumisenestoaineet ja piidioksidia olevat valumisen säätöaineet tai liukuaineet, kuten Syloid-25 merkkinen piidioksidi samoin kuin FD & C-värit.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä pulveri ·· voidaan ladata tavanomaisiin kapseleihin, kuten koviin gelatiinikapseleihin, keksinnön valmiin kokoonpanon muodostamiseksi .

30 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmis tettuja edullisia hallitusti vapautuvia pulverikokoon-panoja ovat seuraavat: 7 108332

Aineosa Paino-% Lääkeaine (emäksinen), (esim. verapamili) 20 - 60 Algiinihapon emässuola (kuten Na-alginaatti - viskositeetit 5 välillä 5 - 350 mPa.s 20 eC:ssa l-%:isena liuoksena) 15 - 45

Hydrokolloidigeeliytysaine (kuten hydroksi-propyylimetyyliselluloosa, esim. Methocel E4M, viskositeetti 4 000 mPa.s 2-%:isena 10 liuoksena 20 °C:ssa) 3-15

Apuaineet riittävästi 100 %:iin

Keskihiukkaskoko 50 - 400 μ

Irtopainotiheys 0,15 -0,55g/m3 15 Kuvio 1 on graafinen esitys, joka kuvaa verapami-

linliukenemisprofiileja tabletille ja kelluvalle pulveri-kapselille 50 rpm:n korinopeudella (pH 1, 0 - 1 h; pH

7,5, 1-12 h);

Kuvio 2 on graafinen esitys, joka kuvaa nesteen 20 tunkeutumisnopeutta tablettiin ja pinnalla pysyvään kapseliin 0,1-M HC1-liuoksessa;

Kuvio 3 on graafinen esitys, joka kuvaa nesteen tunkeutumisnopeutta tablettiin ja pinnalla pysyvään kapseliin S.I.F.-liuoksesa (pH 7,5); 25 Kuvio 4 on graafinen esitys, joka kuvaa verapamilin liukenemisprofiileja tabletilla ja pinnalla pysyvällä pul-verikapselilla 100 rpm:n korinopeudella (pH 1, 0 - 1 h, pH 7,5, 1 - 12 h);

Kuvio 5 on graafinen esitys, joka kuvaa verapamilin 30 liukenemisprofiilia tabletilla ja pinnalla pysyvällä pul-verikapselilla käyttäen hajotuslaitteistoa; . ··

Kuvio 6 on graafinen esitys, joka kuvaa verapamilin liukenemisprofiileja tableteilla ja pinnalla pysyvillä pulverikapseleilla 0,1-M HCl:ssa 50 rpmrn korinopeudella.

108332 o

Seuraavat esimerkit edustavat tämän keksinnön edullisia toteutusmutoja.

Esimerkki 1

Kelluva, viivytetysti vapautuva pulverikokoonpa-5 no, joka kykenee hitaasti vapauttamaan kalsiumkanavasal-paajaa verapamili:HC1:a in vitro riippumatta ympäristön pH-arvosta jopa 10 - 12 tunnin ajan tai pitempään, ja jolla oli seuraava koostumus, valmistettiin seuraavassa kuvatulla tavalla.

10

Aineosa Annostusyksikköä

Pulverikoostumus kohti (mg)

Verapamilihydrokloridi 240

Natriumalginaatti (300 mPa.s) 135 15 Hydroks ipropyylimetyyli seiluloosa (Methocel E4M, viskositeetti 4 000 mPa.s) (hydrofiilinen polymeeri) 25,2

Avicel pH 101 (mikrokiteinen selluloosa) 40,8

Laktoosi 8,3 20 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (sideaine -

Methocel E5) 4,5

Magnesiumstearaatti (voiteluaine) 4,5

Verapamiliraaka-aine seulottiin ensin seulan nro 25 40 läpi ennen kuin valmistusta varten vaadittu määrä pun nittiin. Kaikki muut apuaineet seulottiin seulan nro 20 :· läpi ennen punnitusta. Tarkasti punnitut pulverit kier rettiin vähitellen sopivaan tölkkiin, jota sekoitettiin tämän jälkeen 10 minuuttia pyörresekoittimessa. Suunnil-30 leen 450 mg sekoitettua materiaalia (keskihiukkaskoko noin 250 μ ja irtopainotiheys noin 0,3 g/cm3) täytettiin sitten kokoa 0 oleviin harmaisiin, koviin gelatiinikapse-leihin ja täyttöpainot rekisteröitiin tarkasti.

Seuraavia materiaaleja ja menetelmiä käytettiin 35 edellä esitettyjen kapseleiden testauksessa.

9 108332 A. Materiaalit 1) USP XXI simuloitu suolistoneste ilman entsyynegä (SIF) 6.8 g vedetöntä kaliumdivetyortofosfaattia (KH2PH4) 5 liuotettiin tislattuun veteen ja lisättiin 1 000 ml:n mit- talieriöön. Tähän liuokseen lisättiin 190 ml 0,2-M nat-riumhydroksidiliuosta ja edelleen 400 ml tislattua vettä. Liuosta sekoitettiin perusteellisesti, pH säädettiin arvoon 7,5 ± 0,1 käyttäen 0,2-M natriumhydroksidia ja lai-10 mennettiin sitten 1 000 ml:n merkkiin tislatulla vedellä.

2) USP XXI -kloorivetyhappo 8.8 ml väkevää kloorivetyhappoa (ominaispaino 1,18) lisättiin 1 000 ml:n mittalieriöön, joka sisälsi 800 ml tislattua vettä. Liuos laimennettiin sitten 1 000 ml:n 15 merkkiin tislatulla vedellä ja sekoitettiin perusteellisesti .

3) Verapamili-HCl:n standardiliuos 0,1-M kloorive-tyhapossa 1 000 ml: n mittalasiin punnittiin tarkasti noin 20 240 mg verapamili-HCl:a. Tämä liuotettiin 5,00 ml:aan me- tanolia, laimennettiin täyteen tilavuuteen 0,1-M HCl:lla ja sekoitettiin sitten perusteellisesti.

SIF-liuoksessa. Edellä oleva toistettiin, mutta käyttäen SIF:ä.

.25 4) Verapamilitabletit

Vapautumisprofiilien vertailemiseen käytettiin kokeellista verapamili-HCl:n 240 mg:n SR-tablettia. Tabletin kokoonpano esitetään taulukossa 1.

<. 1« „ · »· 10 108332

Taulukko 1

Koteloidun perinteisen verapamili -SR-tabletin resepti mg/450 mg:n s Raaka-aine tabletti

Verapamili-HCl 240,00 *}

Methocel E4M 25,20

Manucol DMF 135,00

Avicel PH 101 40,80 ίο Methocel E5 4,50

Magnesiumstearaatti 4 f50

Yhteensä 450,00

Sepifilm 003 7,35

Sepisperse AP3149 6,15 15 *) Esitetyt määrät olettaen verapamili-HCl:n voimakkuuden olevan 100 % B. Laitteisto 1) Liuotuslaite 20 Pyörivä korilaite. Tässä kokeessa käytettiin Calevan monikaraista mallia 7ST (G.B. Caleva Ltd, Dorset), joka oli varustettu lämpötilasäädetyllä vesihauteella (37 ± 0,5 °C) ja 1 000 ml:n pyöreäpohjaisilla pyrex-lasiliuotusastioilla, jotka oli varustettu kansilla ja näyteputkilla.

25 2) Hajotuslaite Käytettiin Erweka-merkkistä nelikorisen telineen ’· kokoonpanoa malli ZT2 (F. Copley and Sons, Nottingham).

Tämä koje koostui nelikorisista telinekokoonpanoista, jotka laskivat ja kohosivat nopeudella 29 - 32 jaksoa/min 30 upotusnesteeseen, joka sisältyi matalamuotoiseen keittola-siin ja jonka lämpötila oli välillä 35 - 39 °C.

3) Spektrofotometri ί Käytettiin Hewlett Packard 8452A Diode Array

Spectrophotometer -laitetta, joka oli varustettu 1 cm:n 35 kvartsikennolla, kaikkien spektroskooppisten tulosten saa- 108332 11 miseen. Tämä on yksinkertainen laite, jossa on yksi osasto vertailu/näytekennoa varten.

C. Koejärjestelyt 1) Pulveritäytteisten verapamili-HCl:n 240 mg:n SR-5 kapseleiden valmistus

Kapselit valmistettiin tablettikokoonpanosta jättämällä pois pinnoitusmateriaalit (taulukko 2).

Taulukko 2 10 Kapseleiden valmistukseen käytetty peruskokoonpano mg/450 mg:n

Raaka-aine kapseli

Verapamili-HCl 240,00

Methocel E4M 25,20 15 Manucol DMF 135,00

Avicel PH 101 40,80

Methocel E5 4,50

Magnesiumstearaatti 4,50 20 D. In vitro -liuotuskoe verapamili-HCl:n 240 mg:n SR-tuotteilla ja kapseleilla

Jokainen kuudesta lasisesta liotusastiasta täytettiin 1 000 ml:11a 0,1-M HC1 ja saatettiin 37 ± 0,5 °C:n lämpötilaan käyttäen lämpötilasäädettyä vesihaudetta. Vä-25 liaineesta poistettiin ilma heliumilla ja lämpötilan annettiin tasapainottua uudelleen. Yksi näyte tutkittavasta annostusmuodosta asetettiin kuhunkin koriin ja koe aloitettiin laskemalla korit liuotusastioihin ja pyörittämällä niitä ennalta määrätyllä nopeudella (50 tai 100 rpm).

30 30 ja 60 minuutin kuluttua 10 ml:n näytteet suoda- #J tettiin 0,45 mikronin kertakäyttösuodattimien läpi heit täen pois ensimmäinen 3 ml suodoksesta; näytteet analysoitiin sitten verapamilin suhteen käyttäen diodijärjestel-mäspektrofotometria, joka toimi 260 nm:n analyysiaallonpi-35 tuudella ja 320 nm:n vertailuaallonpituudella.

12 108332 Välittömästi 60 minuutin ajankohdan kuluttua 0,1-M HClrssa korit nostettiin pois liuotusastioista. Jokainen astia tyhjennettiin, huuhdottiin, kuivattiin ja täytettiin sitten tarkalleen 1 000 ml :11a SIF ja saatettiin 5 37+0,5 °C:n lämpötilaan käytttäen lämpötilasäädettyä vesihaudetta. Väliaineesta poistettiin sitten ilma heliumilla ja lämpötilan annettiin tasapainottua uudelleen. Korit laskettiin sitten uudelleen ja liuotusta jatkettiin ottaen 10 ml:n näytteitä muovikäsiruiskuja käyttäen 30, 10 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 ja 1 380 minuutin kuluttua liuotuksen uudelleenaloituksesta. Näytteet suodatettiin 0,45 mikronin kertakäyttösuodattimien läpi heittäen pois ensimmäinen 3 ml suodosta. Näytteet analysoitiin sitten verapamili-HC1:n suhteen käyttäen diodi-15 järjestelmäspektrofotometria, joka toimii 260 nm-.n ana-lyysiaallonpituudella ja 320 nm:n vertailuaallonpituudel-la. Spektroskooppiset tulokset laskettiin prosentuaalisen liukenemisprofiilin määrittämiseksi.

E. In vitro -liukenemiskoe verapamili-HCl:n 20 240 mg:n SR-annostusmuodoilla käyttäen vain yhtä väli ainetta (0,1-M HC1 tai SIF) Käyttäen osassa D jo kuivattuja olosuhteita suoritettiin liukenemiskokeita ja näyteanalyysi eri annos-tusmuodoille paitsi, että väliaineiden vaihdon käytön si-25 jasta 1 tunnin kuluttua samoja väliaineita käytettiin koko tutkimuksen ajan.

F. In vitro -koe verapamilin vapautumisen suhteen verapamili-HCl:n 240 mg:n SR-tableteista ja kapseleista käyttäen hajotuslaitetta 30 Jokainen neljästä lasisesta, tasapohjaisesta as tiasta täytettiin 500 ml :11a 0,1-M HC1 ja saatettiin 36 ± 0,5 °C:n lämpötilaan käyttäen lämpötilasäädettyä vesihau-ϊ detta. Yksi tutkittavan annostusmuodon näyte asetettiin kunkin telinekokoonpanon yhteen näyteputkeen. Koe käynnis-35 tettiin kytkemällä kone päälle ja telinekokoonpanoja upo- 13 108332 tettiin toistuvasti väliaineeseen ja pois siitä nopeudella noin 30 jaksoa/min.

10 näytettä poistettiin jokaisesta astiasta muovi-käsiruiskulla 5, 10, 15, 30, 60 ja 120 minuutin kuluttua.

5 Näytteet suodatettiin 0,45 mikronin kertakäyttösuodatti-mien läpi ja analysoitiin ja laskettiin kuten edellä.

yllättäen kun irtopulverilla täytetty kapseliko-koonpano saatettiin alttiiksi pH-arvon muutoksen sisältävälle liuotuskokeelle (kohta D), saadun vapautumisprofii-10 Iin havaittiin olevan samanlainen kuin tabletilla (kuvio 1 - pH muutettu 1 tunnin kohdalla). Havaittiin myös, että kapselit kohosivat korien yläosaan kokeen aikana, ts. kapseleilla oli kellumisominaisuuksia.

Osoittautui, että kapselin kuori toimii säilyttäen 15 pulveritulpan aluksi, mutta kun neste tunkeutuu välineen sisään geletiinikuoren läpi, läsnä olevat polymeerit hyd-ratoituvat muodostaen viskoosin geelikerroksen kuivan si-säytimen ympärille.

Kapselin kelluvuus voidaan lukea pulveriseoksen 20 pienen irtopainotiheyden (0,35 g/cm3) ansioksi. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kapselit kykenevät pysymään pinnalla jopa 5 tuntia 0,1-M HCl:ssa. Tämän ajan kuluttua havaitaan, että riittävästi nestettä on tunkeutunut laitteeseen poistaakseen kapselin ytimestä tarpeeksi ilmaa niin, että 25 annostusmuodon tiheys kasvaa upotusnesteen tiheyden yli. Tutkimukset, jotka suoritettiin nesteen tunkeutumisnopeu-desta näihin kahteen välineeseen, esitetään kuvioissa 2 ja 3 (joissa kuiva sisäydin ilmoitetaan prosentteina alkuhal-kaisijasta). Nämä diagrammit osoittavat, että prosessit 30 ovat olennaisesti erilaiset näiden kahden annostusmuodon välillä ja myös näiden kahden väliaineen välillä. Kaiken kaikkiaan nesteen tunkeutumisnopeus on suurempi kapseliin, < mikä on ehkä ennustettavissa johtuen sen suuremmasta huo koisuudesta. On myös huomionarvoista, että kapselissa ta- 14 108332 pahtuu näennäisesti alussa sen kuivan sisäytimen halkaisijan laajeneminen.

Koska veden tunkeutumisnopeudet osoittautuvat itse asiassa erilaisiksi, voisi päätellä, että tällä mekanis-5 millä on vain pienehkö merkitys verapamilin vapautumisno-peudelle, koska näiden on havaittu olevan luonteeltaan hyvin samanlaisia.

Suun kautta nauttimisen jälkeen väline joutuisi väistämättä alttiiksi suuremmille rasituksille mahan ja 10 suoliston seudulla kuin mitä esiintyi 50 rpm:n nopeudella liuotuslaitteessa. Tämän vuoksi on asiallista tutkia kuinka kapselin vapauttamisominaisuudet ovat verrattavissa tabletin vastaaviin ankarammissa olosuhteissa.

Kuvio 4 osoittaa, että korin pyörimisnopeudella 100 15 rpm (pH muutettu 1 tunnin kuluttua) näillä kahdella välineellä on jälleen kerran samanlaiset vapauttamisprofiilit. Lääkkeen vapautumisnopeus kasvaa suunnilleen samalla määrällä näissä kahdessa annostusmuodossa. Tämä suurempi lääkkeen vapautumisnopeus voidaan lukea johtuvaksi sellai-20 sista tekijöistä kuin lääkkeen nopeammasta diffundoitumi-sesta matriisista ja välineen kasvaneesta kulumisesta. En-sinmainittu vaikutus saa alkunsa pienemmästä diffuusioker-roksen paksuudesta ja jälkimmäinen vaikutus välineeseen kohdistuvista kasvaneista kitkavoimista. Hajotuslaitteessa 25 esiintyvissä olosuhteissa esiintyy suurempi verapamilin vapautumisen alkupuhkeaminen kapselikokoonpanosta, mutta vapautumisnopeudet näyttävät sitten muuttuvan luonteeltaan hyvin samanlaisiksi kahden tunnin koejakson aikana (kuvio 5; koe suoritettu 0,1-M HClrssa).

30 Esimerkki 2 . · • Tämän keksinnön mukainen kelluva propanololipulve- rikapseli valmistetaan noudattaen esimerkin 1 menettelyä paitsi, että verapamilin hydrokloridi korvataan propano-lilla.

15 108332

Esimerkki 3 Tämän keksinnön mukainen kelluva trifluoperatsiini-HCl-pulverikapseli valmistetaan noudattaen esimerkin 1 menettelyä paitsi, että verapamilin hydrokloridi korvataan 5 trifluoperatsiini-HCl:lla.

Esimerkki 4 Tämän keksinnön mukainen kelluva diltiatsemi-HCl-pulverikapseli valmistetaan noudattaen esimerkin 1 menettelyä paitsi, että verpamilin hydrokloridi korvataan dil-10 tiatsemi-HCl:lla.

On ymmärrettävä, että mitä tulee esimerkeissä 2, 3 ja 4 valmistettuihin kokoonpanoihin HPMC/alginaattisuhdet-ta ja alginaatin viskositeettiluokkaa voidaan muuttaa lääkkeen vapautumisen aikaansaamiseksi, joka on enemmän 15 tai vähemmän riippumaton ympäristön pH-arvosta yhdenmukai sesti tuotteen in vivo -tarpeiden kanssa.

Esimerkki 5 Tämän keksinnön mukainen kelluva metoprololitart-raattisuolapulverin kapseli valmistetaan noudattaen esi-20 merkin 1 menettelyä paitsi, että verapamilin hydrokloridi korvataan metoprololitartraatilla.

Esimerkki 6

Kelluva verapamilipulverin kapseli, joka sisälsi viskositeetiltaan erilaisia natriumalginaatteja ja jolla 25 oli seuraava koostumus, valmistettiin esimerkissä 1 kuva tulla tavalla.

ie 108332 Määrä/pulveri-

Aineosa kapseli, mg

Verapamili-HCl 240

Natriumalginaatti 9 mPa.s (mitattu 5 20 °C:ssa l-%:isessa liuoksessa) 90

Natriumalginaatti 300 mPa.s (mitattu 20 °C:ssa l-%:isessa liuoksessa) 45

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4 000 mPa.s (E4M) 45 10 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 5 mPa.s (E5) 9

Mikrokiteinen selluloosa 33,2

Laktoosi BP 8,3

Magnesiumstearaatti 4 r 5 15 450,0 mg

Pulverin keskihalkaisija on 250 μ ja irtopainoti-heys 0,35 g/cm3.

• « • -•.

Claims (12)

17 108332 , 1. Menetelmä jauhemuodossa olevalla kelluvalla, hallitusti vapautuvalla farmaseuttisella kokoonpanolla 5 täytetyn kapselin valmistamiseksi, josta luonteeltaan emäksistä farmaseuttista ainetta vapautuu hallitulla nopeudella riippumatta ympäristön pH-arvosta, tunnettu siitä, että (a) luonteeltaan emäksinen farmaseuttinen aine 10 seulotaan tai lajitellaan, (b) kokoonpanon apuaineet seulotaan tai lajitellaan, (c) mainitut jauheet punnitaan ja sekoitetaan, ja (d) sekoitettu materiaali täytetään gela-15 tiinikapseleihin, jolloin kokoonpano sisältää apuaineina pH-arvosta riippuvaa polymeeriä, joka on polyuronihapon suola, korkeintaan noin 45 paino-%:n määrän kokoonpanosta; pH-arvosta riippumatonta hydrokolloidigeeliytysainet-ta, jonka viskositeetti on noin 50 - 100 000 mPa.s 2-20 %:ssa liuoksessa 20 °C:ssa määrän, joka on korkeintaan noin 35 paino-% kokoonpanosta, ja sideainetta, joka kokoonpano on vapaa kalsiumionista, ja valmistettu kapseli pysyy pinnalla mahanesteissä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että farmaseuttisen kokoonpanon irto-painotiheys on välillä noin 0,1 - 0,8 g/cm3. ·> 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmiä, tunnettu siitä, että farmaseuttisen kokoonpanon kes-kihiukkaskoko on välillä noin 25-1 000 μ.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyuronihapon pH-arvosta riippuvaa suolaa käytetään painosuhteessa pH-arvosta riippumattomaan hydrokolloidigeeliytysaineeseen välillä noin 0,1:1 - 10:1. 18 108332

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua polyuronihapon pH-arvosta riippuvaa suolaa käytetään määrä välillä noin 15 - 45 paino-% kokoonpanosta ja pH-arvosta riippumatonta 5 hydrokolloidigeeliytysainetta käytetään määrä välillä noin 5-20 paino-% mainitusta kokoonpanosta.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua luonteeltaan emäksistä farmaseuttista ainetta käytetään korkeintaan noin 75 pai- 10 no-%:n määrä mainitusta kokoonpanosta.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävä hydrokolloidigeeliy-tysaine on hydroksipropyylimetyyliselluloosa, metyylisel-luloosa, hydroksipropyyliselluloosa tai kahden tai useam- 15 man tällaisen hydrokolloidigeeliytysaineen seos.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävä polyuronihapon suola on algiinihapon suola.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että käytettävä algiinihapon suola on natriumalginaatti tai kaliumalginaatti.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että algiinihapon suolan viskositeetti on välillä noin 4 - 300 mPa.s l-%:isena liuok- 25 sena 25 °C:ssa.

11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, .. tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus sisäl tää viskositeetiltaan kahta erilaista algiinihapposuolaa.

12. Kantaja-aine, joka on tarkoitettu luonteel-30 taan emäksiselle farmaseuttiselle aineelle, tunnettu siitä, että se sisältää seulottuna pH-arvosta riippuvaa polymeeriä, joka on polyuronihapon suola, korkeintaan ·- ' noin 45 paino-%, pH-arvosta riippumatonta hydrokolloidigeeliytysainetta, jonka viskositeetti on noin 50 - 100 35 000 mPa.s 2-%:ssa liuoksessa 20 °C:ssa määrän, joka on

19. O 8 ό ό 2 korkeintaan noin 35 paino-% kokoonpanosta, ja sideainetta, joka kokoonpano on vapaa kalsiumionista. • > ( · 108332