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ES2987692T3 - Composiciones poliméricas u oligoméricas reticuladas por iones - Google Patents

Composiciones poliméricas u oligoméricas reticuladas por iones Download PDF

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ES2987692T3 ES18813344T ES18813344T ES2987692T3 ES 2987692 T3 ES2987692 T3 ES 2987692T3 ES 18813344 T ES18813344 T ES 18813344T ES 18813344 T ES18813344 T ES 18813344T ES 2987692 T3 ES2987692 T3 ES 2987692T3
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Abstract

En un aspecto, se describen en el presente documento composiciones y en otro aspecto se describen en el presente documento métodos. En algunas realizaciones, una composición polimerizable descrita en el presente documento comprende (i) uno o más ácidos cítricos, citratos o ésteres/amidas de ácido cítrico alcoxilados o alquenoxilados, o no alcoxilados y no alquenoxilados; (ii) un poliol o poliamina tal como un diol o diamina; y (iii) al menos una de una sal asociada o disociada que comprende un catión metálico monovalente, divalente o trivalente. En algunos casos, la composición polimerizable comprende monómeros adicionales. En algunos casos, una composición descrita en el presente documento comprende un polímero u oligómero formado a partir de composiciones polimerizables descritas en el presente documento. En otros casos, se describe en el presente documento un material compuesto autoendurecible que comprende una mezcla de un agente de reticulación de óxido metálico y un polímero a base de citrato, así como métodos para prepararlo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones poliméricas u oligoméricas reticuladas por iones
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad con respecto a la solicitud provisional estadounidense n.° 62/517.377, presentada el 9 de junio de 2017 y la solicitud provisional estadounidense n.° 62/517.418, presentada el 9 de junio de 2017.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a composiciones polimerizables y a composiciones poliméricas u oligoméricas, así como a métodos de preparación de polímeros u oligómeros a partir de composiciones polimerizables. Más particularmente, esta divulgación se refiere a polímeros u oligómeros dopados por iones o reticulados por iones. La presente solicitud también se refiere a materiales compuestos autoendurecibles y a métodos para preparar y usar los mismos.
Antecedentes
En los últimos años, los materiales poliméricos u oligoméricos biodegradables han encontrado cada vez más uso en una amplia gama de aplicaciones de ingeniería biomédica tales como ingeniería tisular, administración de fármacos, apósitos para heridas, obtención de imágenes de diagnóstico y aplicaciones de dispositivos médicos. Se desean en gran medida nuevos materiales poliméricos y oligoméricos biodegradables que tengan propiedades mecánicas mejoradas.
La generación de injertos de hueso viables y funcionales y materiales que imitan la bioactividad mecánica y osteogénica de hueso nativo tiene un potencial notable para mejorar el campo de la cirugía ortopédica reconstructiva. La capacidad de diseñar tales injertos con la máxima eficiencia que imiten las propiedades viscoelásticas y antifatiga así como la bioactividad de tejido óseo fisiológico resulta crítica para la reparación y reconstrucción de defectos congénitos, resecciones de cáncer y lesión relacionada con traumatismo. Adicionalmente, la capacidad de personalizar fácilmente la forma de materiales y andamiajes para defectos irregulares y específicos de paciente y para proporcionar relleno de huecos y anclaje para implantes sigue siendo crítica para el campo. Actualmente, la generación de injertos adecuados está limitada por la disponibilidad de materiales bioderivados y las escasas propiedades mecánicas y de degradación así como la biocompatibilidad y actividad osteogénica limitadas de materiales poliméricos sintéticos. Adicionalmente, siguen sin encontrarse materiales que puedan realizar una rápida formaciónin situ.
Las reconstrucciones óseas con frecuencia implican el uso de aloinjertos o autoinjertos para sustituir tejido dañado. Una limitación significativa de estas técnicas es la dificultad para recoger material y para contornear en tres dimensiones para coincidir con la geometría de tejido original que va a sustituirse. Adicionalmente, la morbididad o incompatibilidad de tejido de sitio de donante y la transmisión de enfermedades limitan la eficacia de autoinjertos y aloinjertos, respectivamente. Alternativamente, el uso de matrices óseas descelularizadas elimina la morbididad de sitio de tonante y minimiza el riesgo de enfermedad y respuesta inmunitaria para el paciente. Sin embargo, el uso de hueso descelularizado todavía depende de la recogida y conformación de hueso así como de la capacidad de eliminar completamente las células nativas de la muestra. Finalmente, el uso de andamiajes poliméricos elimina la necesidad de recogida de tejido orgánico y sus limitaciones asociadas. Los polímeros muestran la capacidad de diseñar por ingeniería geometrías complejas con propiedades físicas personalizables. Desafortunadamente, muchos polímeros presentan utilidad limitada debido a cuestiones incluyendo propiedades mecánicas incompatibles, porosidades y geometrías internas, y la generación de productos de degradación perjudicialesin vivo.
Recientemente, se ha centrado un gran esfuerzo de investigación en la síntesis de materiales autoendurecibles que pueden rellenar huecos complejos e irregulares y anclar andamiajes implantados durante cirugía y que pueden formar andamiajes con formas complejas. Aunque una multitud de materiales pueden endurecersein situ,muchos se basan en reticulación activada por UV u oxidación-reducción o la aplicación de condiciones o aditivos fisiológicamente perjudiciales. Cementos populares, tales como PMMA, también generan calor durante la reticulación, planteando preocupaciones de daño tisular. Adicionalmente, la mayoría de los materiales endurecibles son hidrogeles mecánicamente débiles (tales como los basados en alginato) o materiales cerámicos puros frágiles y no elásticos (tales como materiales basados en formación de fosfato de calcio). Además, algunos sistemas de polímero anteriores se han basado en materiales tales como PEG, alginato y ácido acrílico, todos los cuales presentan una captación de agua excesiva (limitando el rendimiento mecánico en húmedo), así como una escasa adhesión celular y bioactividad.
El documento US 2013/217790 da a conocer una composición, útil como bioadhesivos y sellantes tisulares, que comprende polímero/oligómero formado a partir de monómeros que tienen un grupo éster, monómeros que tienen grupo alcoxilo/hidroxilo y monómeros que tienen un grupo benceno-1,2-diol.
Por tanto, se desean materiales autoendurecibles mejorados que puedan usarse en entornos fisiológicos.
Sumario
En un aspecto, en el presente documento se describen composiciones que comprenden uno o más monómeros, que pueden proporcionar, cuando reaccionan, materiales poliméricos u oligoméricos biodegradables que tienen propiedades mecánicas mejoradas, tales como elasticidad y resistencia mejoradas. Tales materiales poliméricos u oligoméricos también se describen en el presente documento. En aún otro aspecto, en el presente documento se describen métodos de preparación de polímeros u oligómeros.
En algunas realizaciones, una composición de monómeros o composición polimerizable descrita en el presente documento comprende, consiste en, o consiste esencialmente en, lo siguiente: un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; opcionalmente, otro ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; un poliol o poliamina tal como un diol o diamina; y una sal. La sal puede comprender un catión monovalente, divalente o trivalente. En algunas realizaciones, la composición además comprende, consiste en, o consiste esencialmente en, al menos uno de una especie que contiene catecol, un alcohol/amina, una amida, un ácido carboxílico, un isocianato, un aminoácido tal como un alfa-aminoácido, y un monómero que comprende un resto alquino y/o un resto azida. En algunas realizaciones, la composición polimerizable es una composición autoendurecible.
En algunas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende, consiste en, o consiste esencialmente en, un polímero u oligómero formado a partir de o formado mediante reacción de lo siguiente: un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; opcionalmente, otro ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; un poliol o poliamina tal como un diol o diamina; y una sal. La sal puede comprender un catión monovalente, divalente o trivalente. En realizaciones adicionales, puede usarse al menos uno de una especie que contiene catecol, un alcohol/amina, una amida, un ácido carboxílico, un isocianato, un aminoácido tal como un alfaaminoácido, y un monómero que comprende un resto alquino y/o un resto azida para formar o en la reacción para formar el polímero u oligómero.
En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende, consiste en, o consiste esencialmente en, hacer reaccionar un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; opcionalmente, otro ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; un poliol o poliamina tal como un diol o diamina; y una sal para formar un polímero o un oligómero. La sal puede comprender un catión monovalente, divalente o trivalente. En algunas realizaciones, cuando la sal comprende un catión monovalente, también está presente un catión divalente y/o uno trivalente para formar el polímero u oligómero. En realizaciones adicionales, puede hacerse reaccionar al menos uno de una especie que contiene catecol, un alcohol/amina, una amida, un ácido carboxílico, un isocianato, un aminoácido tal como un alfa-aminoácido, y un monómero que comprende un resto alquino y/o un resto azida para formar el polímero u oligómero. El método también puede comprender reticulación en algunas realizaciones.
Adicionalmente, en las realizaciones descritas anteriormente, es posible omitir la sal, siempre que uno o más de los monómeros o reactivos descritos anteriormente incluyan un catión de metal, tal como un catión de metal divalente o trivalente, que pueda reticular el polímero u oligómero para formar una red de polímero u oligómero reticulado. Por ejemplo, en algunos casos, el monómero basado en ácido cítrico se proporciona como una sal o complejo de catiónanión en el que está presente al menos un metal divalente o trivalente. En tales casos, puede producirse reticulación a través del uno o más cationes de metal divalentes o trivalentes, sin el uso de una sal independiente adicional descrita anteriormente en el presente documento.
Por tanto, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición polimerizable que comprende uno o más monómeros de fórmula (A1); opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2); uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3); y una sal adicional de fórmula AB:
en las que
Xi, X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22, M+, M2+ o M3+;
R4 es H o M+;
R5 es C(O)R23;
Ra es -H, -NH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 o -CH2CH3;
R7 es -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C23 -CH3;
R8 es -H, un grupo alquilo o alquenilo de C3 a C22, -CH2CH2OH o -CH2CH2NH2;
R23 es un grupo alquilo o alquenilo de C14 a C22;
n y m son independientemente números enteros que oscilan desde 1 hasta 2000;
M+ es un catión de metal monovalente;
M2+ es un catión de metal divalente;
M3+ es un catión de metal trivalente;
A es un catión de metal monovalente, divalente o trivalente; y
B es un anión;
en la que la composición polimerizable puede reticularse a través de M+, M2+, M3+, y/o A o AB.
En algunos aspectos, R1, R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, -CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, la composición comprende uno o más monómeros de fórmula (A2).
En algunos aspectos, al menos uno de R1 , R2 y R3 es M2+ o M3+.
En algunas realizaciones, uno o más monómeros de fórmula (A1) comprenden citrato de monosodio, citrato de disodio y/o citrato de trisodio. En algunas realizaciones, uno o más monómeros de fórmula (A1) comprenden citrato de calcio. En algunos aspectos, A es un catión monovalente seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+ y Li+. En otros aspectos, A es un catión divalente. En algunas realizaciones, la sal de fórmula AB se selecciona de CaCl2, Ca(NO3)2, Cal2, CaBr2, CaCO3 y citrato de calcio. En otras realizaciones, A es un catión trivalente.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención comprende además uno o más monómeros de fórmula (C), fórmula (D1), fórmula (D2), fórmula (D3), fórmula (D4), fórmula (E1), fórmula (E2), fórmula (F), fórmula (G), fórmula (H1), fórmula (H2), fórmula (H3), fórmula (I1), fórmula (I2), fórmula (I3), fórmula (I4), fórmula (I5) y/o fórmula (I6):
en las que
R9, R10, R11 y R12 son, cada uno independientemente, -H, -OH, -CH2(CH2)xNH2, -CH2(CHRi3)NH2, -CH2(CH2)xOH, -CH2(CHR13)OH o -CH2(CH2)xCOOH;
R13 es -COOH o -(CH2)yCOOH;
x es un número entero que oscila desde 0 hasta 10;
y es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
p es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
R14 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -Cl;
R15 es una cadena lateral de aminoácido;
q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20 ;
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3;
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3;
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunos aspectos, la composición comprende un monómero de fórmula (C), y el monómero de fórmula (C) se selecciona de dopamina, L-DOPA, D-DOPA y ácido 3,4-dihidroxihidrocinámico. En algunos aspectos, la composición comprende uno o más monómeros seleccionados de ácido maleico, anhídrido maleico y ácido fumárico. En algunas realizaciones, la composición comprende uno o más monómeros de fórmula (G).
En algunas realizaciones, la composición comprende uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino o uno o más restos azida. En realizaciones adicionales, la composición comprende uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida y el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida comprenden un monómero de fórmula (H1), (H2) o (H3):
en las que
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3; y
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, la composición comprende uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino y el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino comprenden un monómero de fórmula (I1), (I2), (I3), (I4), (I5) o (I6 ):
en las que
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunos aspectos, el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino o uno o más restos azida comprenden un péptido, polipéptido, ácido nucleico o polisacárido.
En algunas realizaciones, la composición proporcionada por la presente invención comprende un disolvente, por ejemplo, agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico.
En algunas realizaciones, la sal de fórmula AB tiene una solubilidad de al menos 50 g/100 ml en agua a 25°C. En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad de 5,0 g/l o menos en agua a 25°C. En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad de 1,0 g/l o menos en agua a 25°C.
En algunos aspectos, la presente invención también proporciona una composición que comprende: un polímero u oligómero formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), y una sal adicional de fórmula AB:
en las que
Xi, X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22, M+, M2+ o M3+; R4 es H o M+;
R5 es C(O)R23;
Ra es -H, -NH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 o -CH2CH3;
R7 es -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C23 -CH3;
R8 es -H, un grupo alquilo o alquenilo de C3 a C22, -CH2CH2OH o -CH2CH2NH2;
R23 es un grupo alquilo o alquenilo de C14 a C22;
n y m son independientemente números enteros que oscilan desde 1 hasta 2000;
M+ es un catión de metal monovalente;
M2+ es un catión de metal divalente;
M3+ es un catión de metal trivalente;
A es un catión de metal monovalente, divalente o trivalente; y
B es un anión;
en la que la composición polimerizable puede reticularse a través de M+, M2+, M3+, y/o A o AB.
En algunos aspectos, R1, R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, -CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A2). En algunas realizaciones, al menos uno de R1 , R2 y R3 es M2+ o M3+.
En algunos aspectos, uno o más monómeros de fórmula (A1) comprenden citrato de monosodio, citrato de disodio y/o citrato de trisodio. En algunos aspectos, uno o más monómeros de fórmula (A1) comprenden citrato de calcio.
En algunas realizaciones, A es un catión monovalente seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+ y Li+. En algunas realizaciones, A es un catión divalente. En algunas realizaciones, la sal de fórmula AB se selecciona de CaCl2, Ca(NO3)2, CaI2, CaBr2, CaCO3 y citrato de calcio. En otras realizaciones, A es un catión trivalente.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), una sal adicional de fórmula AB, y uno o más monómeros de fórmula (C), fórmula (D1), fórmula (D2), fórmula (D3), fórmula (D4), fórmula (E1), fórmula (E2), fórmula (F), fórmula (G), fórmula (H1), fórmula (H2), fórmula (H3), fórmula (I1), fórmula<(I2), fórmula (I3), fórmula>(<i>4),<fórmula (I5) y/o fórmula (I6):>
en las que
R9, R10, R11 y R12 son, cada uno independientemente, -H, -OH, -CH2(CH2)xNH2, -CH2(CHRi3)NH2, -CH2(CH2)xOH, -CH2(CHR13)OH o -CH2(CH2)xCOOH;
R13 es -COOH o -(CH2)yCOOH;
x es un número entero que oscila desde 0 hasta 10;
y es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
p es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
R14 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -Cl;
R15 es una cadena lateral de aminoácido;
q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20;
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3;
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3;
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de un monómero de fórmula (C), y el monómero de fórmula (C) se selecciona de dopamina, L-DOPA, D-DOpA y ácido 3,4-dihidroxihidrocinámico. En otras realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros seleccionados de ácido maleico, anhídrido maleico y ácido fumárico. En algunas realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), una sal adicional de fórmula AB, y uno o más monómeros que comprenden una diamina. En algunas realizaciones, la diamina tiene la estructura de fórmula (G):
en la que q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20.
En algunos aspectos, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), una sal adicional de fórmula AB, y uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino o uno o más restos azida.
En otros aspectos, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida y el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida comprenden un monómero de fórmula (H1), (H2) o (H3):
en las que
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3; y
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino y el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino comprenden un monómero de fórmula (I1), (I2), (I3), (I4), (I5) o (I6 ):
en las que
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunos aspectos, el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino o uno o más restos azida comprenden un péptido, polipéptido, ácido nucleico o polisacárido.
En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un método de preparación de un polímero u oligómero, comprendiendo el método:
hacer reaccionar uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), y una sal de fórmula AB:
en las que
X1 , X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22, M+, M2+ o M3+;
R4 es H o M+;
R5 es C(O)R23;
Ra es -H, -NH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 o -CH2CH3;
R7 es -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C23 -CH3;
R8 es -H, un grupo alquilo o alquenilo de C3 a C22, -CH2CH2OH o -CH2CH2NH2;
R23 es un grupo alquilo o alquenilo de C14 a C22;
n y m son independientemente números enteros que oscilan desde 1 hasta 2000;
M+ es un catión de metal monovalente;
M2+ es un catión de metal divalente;
M3+ es un catión de metal trivalente;
A es un catión de metal monovalente, divalente o trivalente; y
B es un anión.
En algunos aspectos, Ri, R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, -CH3 o -CH2CH3. En algunas realizaciones, se hacen reaccionar uno o más monómeros de fórmula (A2) para formar el polímero u oligómero. En algunas realizaciones, al menos uno de Ri, R2 y R3 es M2+ o M3+.
En algunas realizaciones, el uno o más monómeros de fórmula (A i) comprenden citrato de monosodio, citrato de disodio y/o citrato de trisodio. En otras realizaciones, el uno o más monómeros de fórmula (A i) comprenden citrato de calcio.
En algunos aspectos, A es un catión monovalente seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+ y Li+. En otros aspectos, A es un catión divalente. En algunas realizaciones, AB se selecciona de CaCl2, Ca(NO3)2, CaI2, CaBr2, CaCO3 y citrato de calcio. En algunas realizaciones, A es un catión trivalente.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero se forma haciendo reaccionar uno o más monómeros de fórmula (A), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), una sal adicional de fórmula AB, y uno o más monómeros de fórmula (C), fórmula (Di), fórmula (D2), fórmula (D3), fórmula (D4), fórmula (Ei), fórmula (E2 ), fórmula (F), fórmula (G), fórmula (Hi), fórmula (H2), fórmula (H3), fórmula (Ii), fórmula (l2), fórmula (I3), fórmula (l4), fórmula (I5) y/o fórmula (I6):
i5
en las que
R9, R10, R11 y R12 son, cada uno independientemente, -H, -OH, -CH2(CH2)xNH2, -CH2(CHRi3)NH2, -CH2(CH2)xOH, -CH2(CHR13)OH o -CH2(CH2)xCOOH;
R13 es -COOH o -(CH2)yCOOH;
x es un número entero que oscila desde 0 hasta 10;
y es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
p es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
R14 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -Cl;
R15 es una cadena lateral de aminoácido;
q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20;
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3;
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3;
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunos aspectos, se hace reaccionar un monómero de fórmula (C), y el monómero de fórmula (C) se selecciona de dopamina, L-DOPA, D-DOPA y ácido 3,4-dihidroxihidrocinámico.
En algunas realizaciones, se hacen reaccionar uno o más monómeros seleccionados de ácido maleico, anhídrido maleico y ácido fumárico.
En algunos aspectos, el polímero u oligómero se forma haciendo reaccionar uno o más monómeros de fórmula (A), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), una sal adicional de fórmula AB, y uno o más monómeros que comprenden una diamina.
En algunos aspectos, la diamina tiene la estructura de fórmula (G):
en la que q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero se forma haciendo reaccionar uno o más monómeros de fórmula (A), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), una sal adicional de fórmula AB, y uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino o uno o más restos azida. En aspectos adicionales, se hacen reaccionar uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida, y el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida comprenden un monómero de fórmula (H1), (H2) o (H3):
en las que
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3; y
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3.
En algunos aspectos, se hacen reaccionar uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino, y el uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino comprenden un monómero de fórmula (I1), (I2), (I3), (I4), (I5) o (I6 ):
en las que
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunos aspectos, uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino o uno o más restos azida comprenden un péptido, polipéptido, ácido nucleico o polisacárido.
En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo, agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico. En aspectos adicionales, la mezcla está formada principalmente por agua, por ejemplo, el disolvente comprende al menos el 95 % en volumen de agua.
En algunos aspectos, la sal de fórmula AB tiene una solubilidad de al menos 50 g/100 ml en agua a 25°C. En algunos aspectos, la sal de fórmula AB tiene una solubilidad de 5,0 g/l o menos en agua a 25°C. En algunos aspectos, la sal de fórmula AB tiene una solubilidad de 1,0 g/l o menos en agua a 25°C.
El método proporcionado por la presente invención comprende además reticular el polímero u oligómero a través de los cationes de metal M+, M2+, M3+ y/o A. En realizaciones adicionales, uno o más grupos colgantes del polímero u oligómero quelan uno o más de los cationes de metal M+, M2+, M3+ y/o A.
El método comprende además reticular el polímero u oligómero a través de partículas no disueltas de la sal de fórmula AB. En aspectos adicionales, la reticulación se produce al mismo tiempo que la polimerización.
En alguna realización, la presente invención también proporciona un método de fabricación aditiva que comprende formar una pluralidad de capas de un objeto tridimensional a partir de las composiciones que comprenden un polímero u oligómero tal como se describió anteriormente, y se produce el objeto tridimensional.
La presente invención también se refiere a materiales autoendurecibles compuestos por mezclas de un agente de reticulación de óxido de metal y polímeros basados en citrato, tales como poliésteres compuestos por monómeros de octanodiol y ácido cítrico. Sin desear limitarse por la teoría, se cree que los óxidos de metal en combinación con el polímero de citrato forman reticulaciones iónicas mediante reacción directa entre el óxido de metal y los grupos carboxilo terminales del polímero, creando una red de polímero reticulado de manera espontánea a temperatura ambiente. Las formulaciones autoendurecibles descritas en el presente documento, en algunas realizaciones, pueden actuar como agentes de relleno de huecos con resistencia mecánica, elasticidad y potencial de autorreparación significativos. Las formulaciones autoendurecibles descritas en el presente documento también pueden alterarse con la adición de materiales cerámicos u otros aditivos. Las reticulaciones derivadas de óxido de metal descritas en el presente documento pueden incorporar iones incluyendo calcio, magnesio y cinc, que presentan potencial de diferenciación osteogénica así como iones incluyendo cobre y cinc con capacidad antibacteriana. Por tanto, los materiales basados en citrato autoendurecibles descritos en el presente documento tienen potencial en el campo ortopédico como agentes de relleno de huecos y anclaje para implantes quirúrgicos y andamiajes, así como, cuando se combinan con porógenos y otros aditivos, como andamiajes anatómicamente correctos basándose en anatomía específica de paciente.
Esta divulgación describe materiales compuestos de polímero basados en óxido de metal/citrato autoendurecibles y métodos para preparar y usar los mismos. El citrato es un metabolito natural y elemento clave en hueso natural y, por tanto, los polímeros basados en citrato son biocompatibles, teniendo efectos relativamente beneficiosos sobre células y tejido circundante. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, se cree que los óxidos de metal en los materiales compuestos dados a conocer experimentan reacciones con el gran número de grupos carboxilo terminales en los polímeros basados en citrato, formándose agua como subproducto principal. Se cree que tales reacciones dan como resultado la formación de múltiples reticulaciones iónicas entre las cadenas de polímero basado en citrato, creando una red sólida reticulada (“endurecida”). De manera crucial, estas reacciones de reticulación (endurecimiento) pueden avanzar a temperatura ambiente y fisiológica sin modificación del polímero u óxido de metal o la adición de catalizadores, etc. Los materiales resultantes presentan una resistencia y elasticidad significativas. Adicionalmente, mediante la incorporación de óxidos de metal, por ejemplo, CaO, MgO, ZnO, CuO, etc., un potencial osteogénico, antibacteriano, de angiogénesis, de cicatrización de heridas y hemostático mejorado debido a la liberación de iones de metal acompañará a las propiedades físicas mejoradas. Por tanto, los materiales autoendurecibles de óxido de metal/polímero basado en citrato tienen múltiples potenciales en ingeniería tisular, incluyendo endurecimientoin situ,formación de andamiajes anatómicamente correctos cuando se combinan con moldeo, e impresión en 3D de andamiajes usando el potencial de rápido endurecimiento del sistema. Adicionalmente, los materiales autoendurecibles de óxido de metal/polímero basado en citrato tienen posibles usos en el campo ortopédico como agentes de relleno de huecos y como anclaje para implantes quirúrgicos y andamiajes, así como, cuando se combinan con porógenos y otros aditivos, como andamiajes anatómicamente correctos basándose en anatomía específica de paciente.
Un polímero de citrato representativo es poli(octanodiol-co-ácido cítrico) (POC) o poli(etilenglicol-co-ácido cítrico). Los polímeros de citrato pueden disolverse en disolventes orgánicos tales como acetona, etanol o agua, dependiendo de su solubilidad. Los polímeros de citrato son materiales de plataforma en los que pueden incorporarse óxidos de metal, iones de metal y combinación de los mismos para conferir funciones físicas (tales como resistencias mecánicas mejoradas y endurecimiento rápido) y biológicas de combinación potenciadas a los materiales resultantes que otros polímeros no pueden alcanzar. Se incorporan óxidos de metal en la disolución de polímero o prepolímero (sin disolvente) mediante mezclado físico y, se cree, participan en reacciones directas libres de catalizador con los grupos carboxilo de ácidos cítricos. Se cree que los iones del óxido de metal forman una red de reticulación reversible que puede endurecer el polímero de citrato para dar un material sólidoin situ.El polímero que incorpora óxido de metal puede conformarse para dar películas/agentes de relleno en 3D mediante colada directa. También puede aplicarse esterificación térmica tras la reacción de óxido de metal/grupo carboxilo para reforzar adicionalmente el material. Pueden formarse andamiajes porosos mediante mezclado físico de disoluciones de polímero con porógeno de cloruro de sodio y posterior reticulación térmica y lixiviación de porógeno, y pueden formarse materiales compuestos mediante mezclado físico de polímero con hidroxiapatita u otros agentes de relleno y, si se desea, posterior reticulación térmica.
Un objetivo de la invención es incorporar óxidos de metal o combinación de óxidos de metal de manera homogénea en p Oc mediante lo que se cree que es reacción directa libre de catalizador de óxidos de metal con los grupos carboxilo del polímero basado en citrato, por ejemplo, POC.
Un objetivo de esta invención es crear materiales basados en citrato inyectables que pueden autoendurecerse rápidamente a temperatura fisiológica para funcionar como agentes de relleno de huecos y para anclar andamiajes. Los polímeros basados en citrato inyectables pueden disolverse o bien en agua o bien en disolventes orgánicos.
Un objetivo de esta invención es crear materiales compuestos autoendurecibles mezclando materiales cerámicos y otros aditivos con óxido de metal/POC.
Un objetivo de esta invención es aumentar la resistencia mecánica de películas de POC térmicamente reticuladas en condiciones seca e hidratada mediante la incorporación de óxidos de metal.
Un objetivo de esta invención es fabricar andamiajes porosos térmicamente reticulados y materiales compuestos con propiedades físicas homogéneas y resistencia mecánica mejorada usando óxido de metal/POC.
Otro objetivo de la invención es fabricar materiales que puedan fomentar la diferenciación osteogénica de células madre mesenquimatosas humanas usando óxido de metal/POC.
Un objetivo de la invención es fabricar materiales con capacidad antibacteriana usando óxido de metal/POC.
Un objetivo de la invención es fabricar materiales con capacidad hemostática usando POC dopado por iones.
Un objetivo de esta invención es incorporar óxidos de metal en diversos materiales basados en citrato incluyendo, pero sin limitarse a, poli(octanodiol-co-ácido cítrico) (POC), polímeros fotoluminiscentes biodegradables (BpLP) y bioadhesivo inspirado en mejillón basado en citrato inyectable (iCMBA).
Un objetivo de esta invención es crear andamiajes anatómicamente correctos combinando óxido de metal/POC y materiales compuestos de los mismos con moldes generados a partir de obtención de imágenes en 3D.
Un objetivo de esta invención es desarrollar formulaciones de los materiales anteriores para impresión en 3D.
Las aplicaciones de materiales de óxido de metal/polímero basado en citrato incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: materiales de ingeniería tisular ortopédicos incluyendo materiales compuestos y andamiajes porosos para reparación de defectos de segmentos de tamaño crítico y fijación y fusión espinal y películas para reparación de periostio y funcionalidad de barrera; materiales con capacidad antibacteriana para prevenir y controlar infecciones; materiales con capacidad hemostática para controlar hemorragias en heridas y procedimientos de implantación quirúrgicos; materiales autoendurecibles para relleno de huecos y fijación de fracturas; y materiales autoendurecibles para generación de andamiajes moldeados o impresos en 3D.
Por consiguiente, en algunas realizaciones la presente invención proporciona una composición autoendurecible, que comprende:
un óxido de metal; y
un polímero u oligómero formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), y uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3):
en las que
Xi, X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22 o M+,
R4 es H;
R5 es C(O)R23;
Ra es -H, -NH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 o -CH2CH3;
R7 es -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C23 -CH3;
R8 es -H, un grupo alquilo o alquenilo de C3 a C22, -CH2CH2OH o -CH2CH2NH2;
R23 es un grupo alquilo o alquenilo de C14 a C22; y
n y m son independientemente números enteros que oscilan desde 1 hasta 20.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), y uno o más monómeros de fórmula (C), fórmula (D1), fórmula (D2), fórmula (D3), fórmula (D4), fórmula (E1), fórmula (E2), fórmula (F), fórmula (G), fórmula (H1), fórmula (H2), fórmula (H3), fórmula (I1), fórmula (I2), fórmula (I3), fórmula (I4), fórmula (I5) y/o fórmula (I6):
en las que
R9, R10, R11 y R12 son, cada uno independientemente, -H, -OH, -CH2(CH2)xNH2, -CH2(CHRi3)NH2, -CH2(CH2)xOH, -CH2(CHR13)OH o -CH2(CH2)xCOOH;
R13 es -COOH o -(CH2)yCOOH;
x es un número entero que oscila desde 0 hasta 10;
y es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
p es un número entero que oscila desde 1 hasta 10;
R14 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -Cl;
R15 es una cadena lateral de aminoácido;
q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20 ;
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3;
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3;
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunos aspectos, el óxido de metal es un óxido de metal de Zn, Mg, Cu, Ca o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la composición autoendurecible de la invención comprende además un agente de relleno, por ejemplo, un agente de relleno que es al menos uno de hidroxiapatita, B-fosfato de tricalcio, polvo de perla y fosfato de octacalcio.
En algunos aspectos, la composición autoendurecible de la invención tiene un tiempo de endurecimiento de menos de 120 minutos a temperatura ambiente (25°C), por ejemplo, menos de 80 minutos a temperatura ambiente (25°C) o menos de 60 minutos a temperatura ambiente (25°C). En algunos aspectos, la composición autoendurecible de la invención tiene un tiempo de endurecimiento de menos de 40 minutos a una temperatura fisiológica de 37°C, por ejemplo, menos de 20 minutos a una temperatura fisiológica de 37°C. En algunos aspectos, la composición no comprende un catalizador que afecta al tiempo de endurecimiento.
En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un método de preparación de una composición autoendurecible, comprendiendo el método que:
formar una mezcla de óxido de metal/polímero mezclando una dispersión que comprende un óxido de metal y un líquido con un polímero u oligómero formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), y uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3):
en las que
Xi, X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22 o M+,
R4 es H;
R8 es C(O)R23;
Ra es -H, -NH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 o -CH2CH3;
R7 es -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C23 -CH3;
R8 es -H, un grupo alquilo o alquenilo de C3 a C22, -CH2CH2OH o -CH2CH2NH2;
R23 es un grupo alquilo o alquenilo de C14 a C22; y
n y m son independientemente números enteros que oscilan desde 1 hasta 20.
En algunas realizaciones, el polímero u oligómero está formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), y uno o más monómeros de fórmula (C), fórmula (D1), fórmula (D2), fórmula (D3), fórmula (D4), fórmula (E1), fórmula (E2), fórmula (F), fórmula (G), fórmula (H1), fórmula (H2), fórmula (H3), fórmula (I1), fórmula (I2), fórmula (I3), fórmula (I4), fórmula (I5) y/o fórmula (I6):
en las que
R9, R10, R11 y R12 son, cada uno independientemente, -H, -OH, -CH2(CH2)xNH2, -CH2(CHRi3)NH2, -CH2(CH2)xOH, -CH2(CHR13)OH o -CH2(CH2)xCOOH;
R13 es -COOH o -(CH2)yCOOH;
x es un número entero que oscila desde 0 hasta 10 ;
y es un número entero que oscila desde 1 hasta 10 ;
p es un número entero que oscila desde 1 hasta 10 ;
R14 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -Cl;
R15 es una cadena lateral de aminoácido;
q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20 ;
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3;
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3;
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
En algunos aspectos, el polímero u oligómero se disuelve en un disolvente, por ejemplo, agua, un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, el método de preparación de una composición autoendurecible comprende además añadir un agente de relleno a la mezcla de óxido de metal/polímero. En realizaciones adicionales, el agente de relleno es al menos uno de hidroxiapatita, B-fosfato de tricalcio, polvo de perla y fosfato de octacalcio.
En algunos aspectos, el método comprende además añadir un porógeno a la mezcla de óxido de metal/polímero. En algunas realizaciones, el método comprende además formar una película o molde a partir de la mezcla de óxido de metal/polímero. En algunos aspectos, el método comprende además inyectar la mezcla de óxido de metal/polímero en un hueco, por ejemplo, un hueco ortopédico. En algunos aspectos, el método comprende además evaporar el líquido o un disolvente de la mezcla de óxido de metal/polímero.
En algunas realizaciones, el método comprende además reticular térmicamente la mezcla de óxido de metal/polímero, por ejemplo, después de evaporar el líquido o un disolvente de la mezcla de óxido de metal/polímero.
En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un método de fabricación aditiva que comprende formar una pluralidad de capas de un objeto tridimensional a partir de la composición autoendurecible de la invención.
En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un método de relleno de un hueco que comprende inyectar la composición autoendurecible de la invención en el hueco, por ejemplo, un hueco ortopédico, tal como una fractura.
En algunas realizaciones, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de un entorno fisiológico que comprende endurecer la composición autoendurecible de la invención en el entorno fisiológico. En realizaciones adicionales, una temperatura del entorno fisiológico es de desde 32 hasta 39°C.
Estas y otras realizaciones, composiciones y aplicaciones se describen en más detalle en la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un esquema que ilustra el mecanismo de “autorreparación” propuesto de POC dopado con cloruro de calcio no sometido a tensión. Específicamente, el panel A muestra que la aplicación de fuerzas mecánicas provoca ruptura de enlaces iónicos inducida mecánicamente. Al retirar la fuerza mecánica, los enlaces iónicos pueden volver a formarse o “autorrepararse”. El panel B es una representación esquemática del procedimiento mostrado en el panel A.
La figura 2 es un esquema que ilustra el mecanismo de “autorreparación” propuesto de POC dopado con citrato de calcio no sometido a tensión.
La figura 3 es un esquema que ilustra un método a modo de ejemplo para preparar composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones usando cloruro de calcio (CaCh).
La figura 4 es un esquema que ilustra un método a modo de ejemplo para preparar composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones usando citrato de calcio (CaCit).
La figura 5 es un esquema que ilustra un método de preparación de poli(1,8-octanodiol-co-ácido cítrico) (POC).
La figura 6 es un esquema que ilustra un método de preparación de POC empapado en iones.
La figura 7 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con POC. Específicamente, se compara la tensión (en MPa) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con la tensión (en MPa) de POC.
La figura 8 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con POC. Específicamente, se compara la deformación (%) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con la deformación (%) de POC.
La figura 9 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de diversas composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones. Específicamente, se muestra la tensión (en MPa) de polímeros dopados con NaCl, LiCl, KCl, CaCl2, MgCl2, SrCl2, ZnCh, NiCh, CuCl2, AlCfj y FeCfj.
La figura 10 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de diversas composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones. Específicamente, se muestra la deformación (%) de polímeros dopados con NaCl, LiCl, KCl, CaCl2, MgCl2, SrCl2, ZnCh, NiCh, CuCl2, AlCfj y FeCfj.
La figura 11 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con POC. Específicamente, se compara el módulo inicial expresado en unidades de MPa de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con el módulo inicial medido como la tensión (MPa) de POC.
La figura 12 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de diversas composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones. Específicamente, se muestra el módulo inicial expresado en unidades de MPa de polímeros dopados con NaCl, LiCl, KCl, CaCl2, MgCh, SrCl2, ZnCl2, NiCh, CuCl2, A lChy FeCh.
La figura 13 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con POC. Específicamente, se compara la tensión (en MPa) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah e hidratados durante 2 semanas con la tensión (en MPa) de POC que se hidrató durante 2 semanas.
La figura 14 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con POC. Específicamente, se compara la deformación (%) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah e hidratados durante 2 semanas con la deformación (%) de POC que se hidrató durante 2 semanas.
La figura 15 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con POC. Específicamente, se compara el módulo inicial expresado en unidades de MPa de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah e hidratados durante 2 semanas con el módulo inicial medido como la tensión (MPa) de POC que se hidrató durante 2 semanas.
La figura 16 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con p Oc . Específicamente, se compara el % de tensión en seco conservado en condición hidratada de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con el % de tensión en seco conservado en condición hidratada de POC.
La figura 17 es un gráfico de barras que compara las propiedades mecánicas de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones con POC. Específicamente, se compara el % de deformación en seco conservado en condición hidratada de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con el % de deformación en seco conservado en condición hidratada de POC.
La figura 18 es una serie de fotografías que ilustran que las composiciones producidas mediante los métodos mostrados en la figura 3 y la figura 4 producen películas que tienen un alto grado de homogeneidad. La serie de fotografías en el panel superior ilustran una película producida mediante POC dopado con CaCl2. La serie de fotografías en el panel inferior ilustran una película producida mediante POC dopado con CaCit.
La figura 19 es una fotografía de una película producida mediante el método mostrado en la figura 4 y que ilustra que la película tiene una morfología de tipo agrupación.
La figura 20 es un panel de dos fotografías que ilustran la morfología de citrato de calcio (fotografía izquierda) y una composición producida mediante el método mostrado en la figura 4 (POC dopado con CaCit, fotografía derecha).
La figura 21 es un gráfico de barras que ilustra el % en peso de calcio para POC dopado con CaCit según realizaciones descritas en el presente documento.
La figura 22 es un gráfico de barras que ilustra el % en peso de calcio para POC dopado con CaCl2 según realizaciones descritas en el presente documento.
La figura 23 es un gráfico de barras que ilustra el % en peso de calcio para POC empapado en CaCl2.
La figura 24 es un esquema que ilustra un mecanismo de reacción propuesto para prepolímero basado en disolvente orgánico con óxido de metal mediante reacción directa de óxido de metal con grupos carboxilo, formando una red de reticulación iónica. Específicamente, el panel (A) muestra un mecanismo de endurecimiento propuesto para POC mezclado con óxido de magnesio en disolvente orgánico. El panel (B) muestra la formación de red reticulada mediante formación de enlaces iónicos con grupos carboxilo de POC.
La figura 25A y la figura 25B son esquemas que ilustran el mecanismo de reacción propuesto para prepolímero basado en agua con óxido de metal mediante reacción directa de óxido de metal con grupos carboxilo o reacción de óxido de metal con agua para formar productos intermedios de hidróxido de metal, seguido por reacción con grupos carboxilo, formando una red de reticulación iónica. Específicamente, la figura 25A muestra el mecanismo de endurecimiento propuesto para CA-PEG mezclado con óxido de magnesio en agua. La figura 25B muestra la formación de red reticulada mediante formación de enlaces iónicos con grupos carboxilo de POC.
La figura 26 es un gráfico que ilustra el tiempo de endurecimiento de POC (al 30 % en peso en etanol)/el 10 % en peso de óxido de magnesio a diversas temperaturas, demostrando el potencial de endurecimiento a temperatura ambiente y la aceleración por temperatura.
La figura 27 es un gráfico que ilustra el tiempo de endurecimiento de POC/el 10 % en peso óxido de magnesio con la concentración de prepolímero de POC aumentada hasta el 40 % en peso en etanol, demostrando un endurecimiento acelerado, y el tiempo de endurecimiento de materiales compuestos con el 20 % en peso de HA.
Descripción detallada de realizaciones a modo de ejemplo
La presente invención se refiere a composiciones polimerizables, es decir, composiciones que comprenden monómeros que pueden hacerse reaccionar para formar un polímero o un oligómero. La presente invención también se refiere a composiciones poliméricas u oligoméricas, es decir, composiciones que comprenden un polímero o un oligómero tal como se describe en el presente documento. Las composiciones poliméricas de la presente invención pueden comprender un catión de metal, por ejemplo, un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, o un óxido de metal.
Las composiciones poliméricas u oligoméricas de la presente invención pueden ser autoendurecibles. El término “autoendurecible”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de la composición de crear una red de polímero reticulado. En algunas realizaciones, una composición autoendurecible puede ser una composición líquida que puede polimerizarse para dar una red de polímero rígido. Sin desear limitarse a ninguna teoría específica, se cree que un catión de metal, por ejemplo, un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, o un óxido de metal en combinación con un polímero, por ejemplo, un polímero de citrato, puede formar reticulaciones iónicas mediante reacción directa entre el óxido de metal y los grupos carboxilo terminales del polímero, creando una red de polímero reticulado. Por ejemplo, cationes de metal u óxidos de metal presentes en las composiciones poliméricas u oligoméricas pueden experimentar reacciones con el gran número de grupos carboxilo terminales en los polímeros basados en citrato, formándose agua como subproducto principal. Se cree que tales reacciones dan como resultado la formación de múltiples reticulaciones iónicas entre las cadenas de polímero basado en citrato, creando una red sólida reticulada (“endurecida”).
Las reacciones de reticulación (endurecimiento) pueden avanzar a temperatura ambiente y fisiológica sin modificación del polímero u óxido de metal o la adición de catalizadores, etc. Por tanto, en algunas realizaciones, la red de polímero reticulado puede formarse de manera espontánea, por ejemplo, a temperatura ambiente o a temperatura corporal, es decir, aproximadamente 37°C. En algunas realizaciones, la red de polímero reticulado puede formarse dentro de un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, tras inyectarse la composición polimérica u oligomérica de la invención en el sujeto. En un ejemplo, puede mezclarse una composición polimérica u oligomérica con un catión de metal o un óxido de metal, y después puede inyectarse en un sujeto mientras la composición está en forma líquida y antes de la formación de la red de polímero reticulado. En otro ejemplo, pueden inyectarse por separado una composición polimérica u oligomérica en forma líquida y una composición que comprende un catión de metal o un óxido de metal en forma líquida en un sujeto. En este ejemplo, la composición polimérica u oligomérica y una composición que comprende un catión de metal o un óxido de metal se mezclan dentro del sujeto para formar la red de polímero reticulado.
Las composiciones poliméricas u oligoméricas de la invención pueden comprender sal, por ejemplo, sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, o un óxido de metal a una concentración de aproximadamente 0,001 M o superior, por ejemplo, aproximadamente 0,005 M o superior, aproximadamente 0,01 M o superior, aproximadamente 0,05 M o superior, aproximadamente 0,1 M o superior, aproximadamente 0,5 M o superior, o aproximadamente 1 M o superior. En algunas realizaciones, las composiciones poliméricas u oligoméricas de la invención pueden comprender sal, por ejemplo, sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, o un óxido de metal a una concentración de aproximadamente 0,001 M a aproximadamente 2 M, de aproximadamente 0,001 M a aproximadamente 0,01 M, de aproximadamente 0,005 M a aproximadamente 0,01 M, de aproximadamente 0,005 M a aproximadamente 0,05 M, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,1 M, de aproximadamente 0,05 M a aproximadamente 0,1 M, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 1 M o de aproximadamente 0,5 M a aproximadamente 2 M.
En algunas realizaciones, la red de polímero reticulado producida usando las composiciones autoendurecibles de la invención comprenden únicamente enlaces iónicos. En otras realizaciones, la red de polímero reticulado de la invención puede comprender adicionalmente, además de los enlaces iónicos, otras reticulaciones, por ejemplo, reticulaciones no iónicas, tales como reticulaciones covalentes, entre cadenas de polímero. Las reticulaciones no iónicas en la red de polímero pueden crearse, por ejemplo, curando la composición polimérica u oligomérica descrita en el presente documento, por ejemplo, mediante calentamiento, y/o usando polimerización por radicales libres. En una realización a modo de ejemplo, puede crearse una red de polímero reticulado que comprende enlaces iónicos y no iónicos, por ejemplo, covalentes, entre cadenas de polímero combinando en primer lugar una composición polimérica u oligomérica con un catión de metal o óxido de metal para crear una red de polímero reticulado de manera iónica; y después creando reticulaciones no iónicas en la red de polímero reticulado de manera iónica, por ejemplo, mediante curado o usando polimerización por radicales libres. En otra realización a modo de ejemplo, puede crearse una red de polímero reticulado reticulando de manera no iónica una composición de polímero u oligómero, por ejemplo, mediante curado o usando polimerización por radicales libres, para crear una red de polímero reticulado de manera no iónica; y después combinando la red de polímero reticulado de manera no iónica con un catión de metal o un óxido de metal para crear reticulaciones iónicas.
Las composiciones de la presente invención tienen múltiples usos posibles en ingeniería tisular, incluyendo endurecimientoin situ,formación de andamiajes anatómicamente correctos cuando se combinan con moldeo, e impresión en 3D de andamiajes usando el potencial de endurecimiento rápido del sistema. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención tienen posibles usos en el campo ortopédico como agentes de relleno de huecos y como anclaje para implantes quirúrgicos y andamiajes, así como, cuando se combinan con porógenos y otros aditivos, como andamiajes anatómicamente correctos basándose en anatomía específica de paciente.
Las realizaciones descritas en el presente documento pueden entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos y figuras. Sin embargo, los elementos, aparatos y métodos descritos en el presente documento no se limitan a las realizaciones específicas presentadas en la descripción detallada, ejemplos, y figuras. Debe reconocerse que estas realizaciones son simplemente ilustrativas de los principios de la presente invención. Numerosas modificaciones y adaptaciones resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.
Además, debe entenderse que todos los intervalos dados a conocer en el presente documento abarcan todos y cada uno de los subintervalos incluidos en los mismos. Por ejemplo, debe considerarse que un intervalo mencionado de “1,0 a 10,0” incluye todos y cada uno de los subintervalos que comienzan con un valor mínimo de 1,0 o más y que terminan con un valor máximo de 10,0 o menos, por ejemplo, de 1,0 a 5,3 o de 4,7 a 10,0 o de 3,6 a 7,9.
También debe considerarse que todos los intervalos dados a conocer en el presente documento incluyen los puntos de extremo del intervalo, a menos que se mencione expresamente lo contrario. Por ejemplo, debe considerarse generalmente que un intervalo de “entre 5 y 10”, “desde 5 hasta 10” o “5-10” incluye los puntos de extremo 5 y 10.
Además, cuando se usa la expresión “hasta” en relación con una magnitud o cantidad, debe entenderse que la magnitud es al menos una magnitud o cantidad detectable. Por ejemplo, un material presente en una cantidad de “hasta” una cantidad especificada puede estar presente desde una cantidad detectable y hasta e incluyendo la cantidad especificada.
I. Composiciones
A. Composiciones que contienen monómeros polimerizables
En un aspecto, una composición polimerizable que comprende, que consiste en, o que consiste esencialmente en: (i) un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; opcionalmente, otro ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; (ii) un poliol o poliamina tal como un diol o diamina; y (iii) al menos una de una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente. Las composiciones polimerizables descritas en el presente documento también pueden comprender agua o un disolvente acuoso. En algunas realizaciones, estas composiciones pueden hacerse reaccionar o polimerizarse para formar composiciones que comprenden polímeros u oligómeros que son productos de reacción de al menos (i), (ii) y (iii).
En algunos casos, las composiciones de monómeros polimerizables descritas en el presente documento contienen una mayor parte (más del 50 %) de monómeros o reactivos, por ejemplo, de (i) un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado, opcionalmente, otro ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado, (ii) un poliol o poliamina, tal como un diol o diamina, y (iii) al menos una de una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente. En algunas realizaciones, las composiciones polimerizables comprenden más del 60 %, más del 70 %, más del 80 %, más del 90 %, más del 95 %, más del 99 % o el 100 % de monómero. En algunas realizaciones, las composiciones polimerizables descritas en el presente documento no comprenden ningún polímero u oligómero que sea producto de reacción de al menos (i), (ii) y (iii). En algunos casos, la cantidad de estos polímeros u oligómeros es de menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 % o menos del 1 %.
En las composiciones de monómeros polimerizables de la invención, puede estar presente una sal, por ejemplo, sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, a una concentración de aproximadamente 0,001 M o superior, por ejemplo, aproximadamente 0,005 M o superior, aproximadamente 0,01 M o superior, aproximadamente 0,05 M o superior, aproximadamente 0,1 M o superior, aproximadamente 0,5 M o superior o aproximadamente 1 M o superior. En algunas realizaciones, las composiciones de monómeros polimerizables de la invención pueden comprender una sal, por ejemplo, sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, a una concentración de aproximadamente 0,001 M a aproximadamente 2 M, de aproximadamente 0,001 M a aproximadamente 0,01 M, de aproximadamente 0,005 M a aproximadamente 0,01 M, de aproximadamente 0,005 M a aproximadamente 0,05 M, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,1 M, de aproximadamente 0,05 M a aproximadamente 0,1 M, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 1 M o de aproximadamente 0,5 M a aproximadamente 2 M.
En algunas realizaciones, un monómero que incluye un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado tal como se describe en el presente documento puede ser un monómero según la fórmula (A1):
en la que
Xi, X2 y X3 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22, M+, M2+ o M3+;
R4 es H o M+;
M+ es un catión de metal monovalente;
M2+ es un catión de metal divalente; y
M3+ es un catión de metal trivalente.
En algunas realizaciones, al menos uno de Ri, R2 y R3 puede ser independientemente H, -CH3, -CH2CH3, y en otras realizaciones, al menos uno de Ri, R2 y R3 puede ser independientemente M+, M2+ o M3+, y en todavía otras realizaciones Ri, R2 y R3 pueden ser independientemente M2+ o M3+. Por ejemplo, el monómero según la fórmula (A i) puede ser ácido cítrico o citrato de calcio.
Adicionalmente, otro monómero opcionalmente añadido puede ser un monómero según la fórmula (A2):
en la que
Xi, X2 y X3 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
Ri, R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, un grupo alquilo o alquenilo de C i a C22, M+, M2+ o M3+;
R5 es C(O)R23;
R23 es un grupo alquilo o alquenilo de C i4 a C22;
M+ es un catión de metal monovalente;
M2+ es un catión de metal divalente; y
M3+ es un catión de metal trivalente.
En algunas realizaciones, al menos uno de Ri, R2 y R3 es H, -CH3, -CH2CH3. En otros casos, al menos uno de Ri, R2 y R3 es M+, M2+ o M3+. En todavía otros casos, al menos uno de Ri, R2 y R3 es M2+ o M3+.
Los ejemplos no limitativos de polioles/poliaminas adecuados para su uso en algunas realizaciones descritas en el presente documento incluyen (alcano alifático C2-C20, C2-Ci2 o C2-C6)-dioles/diaminas, incluyendo a,u>-n-alcanodioles/diaminas, o a,u>-alqueno-dioles/diaminas. Por ejemplo, en algunos casos, un poliol/poliamina comprende i,4 -butanodiol/diamina, i , 6-hexanodiol/diamina, i , 8-octanodiol/diamina, i , i 0-decanodiol/diamina, i , i 2 -dodecanodiol/diamina, i , i 6 -hexadecanodiol/diamina o i,20-icosanodiol/diamina. También pueden usarse a,w-alcanodioles/diaminas o a,u>-alqueno-dioles/diaminas ramificados. Adicionalmente, un poliol/poliamina también puede ser un diol/diamina aromático. Además, en algunas realizaciones, un poliol/poliamina comprende un polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicol (PPG) que tiene grupos hidroxilo o amina terminales. Puede usarse cualquiera de tales PEG o PPG no incompatibles con los objetivos de la presente divulgación. En algunas realizaciones, por ejemplo, un PEG o PPG tiene un peso molecular promedio en peso de entre aproximadamente i00 y aproximadamente 5000 o entre aproximadamente 200 y aproximadamente i 000 o entre 200 y aproximadamente i 00.000.
En algunas realizaciones, el poliol/poliamina, por ejemplo, diol o diamina, puede tener las estructuras representadas mediante la fórmula (B i) y/o la fórmula (B2):
en las que
Ra es -H, -NH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 o -CH2CH3;
R7 es -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22 tal como -CH3;
R8 es -H, -CH3, -CH2CH3, un grupo alquilo o alquenilo de C3 a C22, -CH2CH2OH, o -CH2CH2NH2; y
n y m son independientemente números enteros que oscilan desde 1 hasta 1000 o desde 1 hasta 2000.
Por ejemplo, en algunos casos, el poliol o poliamina tiene la estructura representada mediante la fórmula (B3):
en la que X4 es O o NH, y n es tal como se definió anteriormente para las fórmulas (B1) y (B2).
Además, los monómeros de fórmula (A1), (A2) opcional, (B1), (B2) y (B3) pueden usarse en cualquier razón no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. Además, en algunas realizaciones, alterar las razones de monómeros puede alterar la biodegradabilidad, la resistencia mecánica, por ejemplo, la elasticidad y resistencia, y/u otras propiedades del polímero formado a partir de reacción de los monómeros. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunas realizaciones, la razón es de aproximadamente 1:1. Cuando se usa (A2), la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (A2), en algunos casos, es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (A2) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunas realizaciones, la razón es de aproximadamente 1:1. Adicionalmente, cuando se hace reaccionar (A2), la razón de monómero (A2) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3), en algunos casos, es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A2) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B2) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunas realizaciones, la razón es de aproximadamente 1:1.
La sal de fórmula AB puede ser cualquier sal no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunos casos, A es un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, y B es un anión simple o un anión complejo. El catión monovalente, divalente o trivalente descrito en el presente documento no está limitado y puede incluir, por ejemplo, al menos uno de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Cu2+, Co2+, Fe2+, Fe3+, Cr2+, Mn2+, Co3+, Sr2+, V2+, V3+, Ti2+, Ti3+, Sr2+, n í2+, Al3+, Al2+, Cr3+, Ba2+, Na+, K+ y Li+. El anión B no está limitado y puede ser cualquier anión que forma una sal neutra con el catión de metal monovalente, divalente o trivalente. Por ejemplo, si el catión de metal A es Ca2+, Cl-, citrato, Br, CO32', I- y NO3' son contraiones o aniones adecuados en algunos casos. Tal como entiende un experto habitual en la técnica, cuando se usan, Cl-, Br', I- o NO3' están presentes en una razón de aproximadamente 2:1 con respecto a Ca2+, y CO32-, cuando se usa, está presente en una razón de aproximadamente 1:1 con respecto a Ca2+. En algunos casos, B es Cl-, Br-, I-, citrato, NO3- o CO32 También pueden usarse otros aniones.
Además, la cantidad de sal asociada o disociada AB no está particularmente limitada y, en algunas realizaciones, puede ser de desde 0,005 hasta 0,6 o incluso superior (por ejemplo, 0,8, 1,0, 1,5 o 2,0) equivalentes de sal asociada o disociada por cada 1 equivalente de ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado (por ejemplo, monómero que tiene la estructura de fórmula (A1) y/o (A2)). En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,01 a 0,3, de 0,02 a 0,2 o de 0,03 a 0,1 equivalentes de sal asociada o disociada AB por cada 1 equivalente de ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado.
Las composiciones polimerizables descritas en el presente documento pueden comprender agua o un disolvente acuoso o basado en agua como disolvente o como único disolvente. Una disolvente acuoso comprende una mayor parte (más del 50 %) de agua, y puede comprender más del 60 %, más del 70 %, más del 80 %, más del 90 %, más del 95 %, más del 99 %, pero no el 100 % agua. En algunas realizaciones, el disolvente acuoso también comprende un codisolvente orgánico, incluyendo un disolvente orgánico polar o no polar (tal como acetona o etanol) en una cantidad de más del 0 %, pero no más del 50 %.
En algunas realizaciones de las composiciones polimerizables descritas en el presente documento, la sal descrita en el presente documento puede ser soluble, parcialmente soluble o insoluble en agua o un disolvente acuoso o basado en agua descrito en el presente documento. En algunos casos, la solubilidad de la sal en agua puede ser de al menos 30 g/100 ml, al menos 50 g/100 ml o al menos 75 g/100 ml a 25°C. Alternativamente, en otras realizaciones, la solubilidad de la sal en agua puede ser de menos de 30 g/l, menos de 20 g/l, menos de 10 g/l, menos de 5 g/l o menos de 1 g/l a 25°C.
Adicionalmente, tal como se describió anteriormente, es posible omitir completamente la sal AB de las composiciones descritas en el presente documento. Puede ser especialmente deseable omitir la sal AB si uno o más de los monómeros o reactivos descritos anteriormente incluyen un catión de metal, tal como un catión de metal divalente o trivalente, que puede reticular el polímero u oligómero para formar una red de polímero u oligómero reticulado. Por ejemplo, en algunos casos, el monómero basado en ácido cítrico (por ejemplo, que tiene la estructura de fórmula (A1) o (A2)) se proporciona como una sal o complejo de catión-anión en el que está presente al menos un metal divalente o trivalente (por ejemplo, en el que al menos uno de R1 , R2 y R3 es M2+ o M3+). En tales casos, puede producirse reticulación a través del uno o más cationes de metal divalentes o trivalentes, sin el uso de una sal adicional independiente descrita anteriormente en el presente documento.
Además de comprender los monómeros o reactivos (i), (ii) y (iii) descritos anteriormente, una composición descrita en el presente documento también puede comprender uno o más monómeros o reactivos adicionales. Por ejemplo, en algunos casos, una composición descrita en el presente documento comprende además (iv) una especie que contiene catecol. En algunas realizaciones, los componentes de una composición de este tipo se hacen reaccionar o polimerizan para formar un polímero u oligómero que es un producto de reacción de al menos (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores.
La especie que contiene catecol puede comprender cualquier especie que contiene catecol no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. En algunos casos, una especie que contiene catecol comprende al menos un resto que puede formar un enlace éster o amida con otra especie química usada para formar un polímero en realizaciones en las que se hacen reaccionar los monómeros. Por ejemplo, en algunos casos, una especie que contiene catecol comprende un resto alcohol, un resto amina, un resto ácido carboxílico o una combinación de los mismos. Además, en algunos casos, una especie que contiene catecol comprende un resto hidroxilo que no forma parte del resto catecol. En algunas realizaciones, una especie que contiene catecol comprende dopamina. En otras realizaciones, una especie que contiene catecol comprende L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) o D-3,4-dihidroxifenilalanina (D-DOPA). En todavía otras realizaciones, una especie que contiene catecol comprende ácido gálico o ácido cafeico. En algunos casos, una especie que contiene catecol comprende ácido 3,4-dihidroxihidrocinámico. Adicionalmente, una especie que contiene catecol también puede comprender una especie que se produce de manera natural o un derivado de la misma, tal como ácido tánico o a tanino. Además, en algunas realizaciones, una especie que contiene catecol se acopla a la estructura principal del polímero a través de un enlace amida. En otras realizaciones, una especie que contiene catecol se acopla a la estructura principal de un polímero formado por los monómeros a través de un enlace éster. En algunas realizaciones, la especie que contiene catecol puede representarse mediante la fórmula (C):
en la que
R9, R10, R11 y R12 son, cada uno independientemente, -H, -OH, -CH2(CH2)xNH2, -CH2(CHR13)NH2, -CH2(CH2)xOH, -CH2(CHR13)OH, -CH2(CH2)xCo Oh o un punto de unión a una cadena de polímero;
R13 es -COOH o -(CH2)yCOOH; y
x es un número entero que oscila desde 1 hasta 10.
En algunos casos, un monómero de fórmula (C) comprende dopamina, L-DOPA, D-DOPA, ácido gálico, ácido cafeico, ácido 3,4-dihidroxihidrocinámico o ácido tánico. Además, en algunas realizaciones, un monómero de fórmula (C) se acopla a la estructura principal de un polímero u oligómero formado a partir de reacción de un monómero, incluyendo un monómero de fórmula (C), a través de un enlace amida. En otras realizaciones, un monómero de fórmula (C) se acopla a la estructura principal a través de un enlace éster.
Además, en algunas realizaciones, un monómero de fórmula (B1), (B2) o (B3) puede sustituirse por un alcohol que no tiene la fórmula de fórmula (B1), (B2) o (B3). Por ejemplo, en algunas realizaciones, puede usarse un alcohol insaturado o un poliol insaturado. Además, los monómeros de fórmula (A1), (A2) opcional, (B1), (B2), (B3) y (C) pueden usarse en cualquier razón no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. Además, en algunas realizaciones, alterar las razones de monómeros puede alterar las propiedades mecánicas y otras de los polímeros u oligómeros formados a partir de los monómeros. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) y/o monómero (A2) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunos casos, la razón es de aproximadamente 1:1. Además, en algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2) con respecto a monómero (C) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1. Además, en algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (A2) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1.
Adicionalmente, una composición que contiene monómeros descrita en el presente documento, en algunos casos, puede comprender (i) un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado, alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado, y opcionalmente, un ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado o alquenoxilado, (ii) un poliol/poliamina, (iii) al menos una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, y (v) un alcohol/amina, una amida, ácido carboxílico o un isocianato. En tales casos, el poliol/poliamina puede comprender cualquier poliol/poliamina descrito anteriormente, y el éster/amina de ácido cítrico puede comprender cualquier éster/amida de ácido cítrico descrito anteriormente. Además, una amina, en algunas realizaciones, comprende una o más aminas primarias que tienen de dos a diez átomos de carbono. En otros casos, una amina comprende una o más aminas secundarias o terciarias que tienen de dos a quince átomos de carbono. Un isocianato, en algunas realizaciones, comprende un monoisocianato. En otros casos, un isocianato comprende un diisocianato tal como un alcano-diisocianato que tiene de cuatro a veinte átomos de carbono. Un isocianato descrito en el presente documento también puede incluir un resto ácido monocarboxílico. En algunas realizaciones, estas composiciones polimerizables se hacen reaccionar, por ejemplo, se polimerizan, para formar composiciones que comprenden uno o más polímeros u oligómeros que son productos de reacción de al menos (i), (ii), (iii) y (v).
En algunas realizaciones, el isocianato puede representarse mediante la fórmula (D1), fórmula (D2), fórmula (D3) y/o fórmula (D4):
en las que p es un número entero que oscila desde 1 hasta 10.
Además, una composición polimerizable descrita en el presente documento también puede comprender (i) uno o más ácidos cítricos, citratos o ésteres/amidas de ácido cítrico alcoxilados, alquenoxilados o no alcoxilados y no alquenoxilados, (ii) un poliol/poliamina, (iii) al menos una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, y (vi) un ácido policarboxílico tal como un ácido dicarboxílico o un equivalente funcional de un ácido policarboxílico, tal como un anhídrido cíclico o un cloruro ácido de un ácido policarboxílico. En tales casos, el poliol/poliamina puede comprender cualquier poliol/poliamina descrito anteriormente, y el éster de ácido cítrico puede comprender cualquier éster/amida de ácido cítrico descrito anteriormente. Además, el ácido policarboxílico o equivalente funcional del mismo puede estar saturado o insaturado. Por ejemplo, en algunos casos, el ácido policarboxílico o equivalente funcional del mismo comprende ácido maleico, anhídrido maleico, ácido fumárico o cloruro de fumarilo. También puede usarse un ácido policarboxílico que contiene vinilo o equivalente funcional del mismo, tal como ácido alilmalónico, cloruro alilmalónico, ácido itacónico o cloruro itacónico. Además, en algunos casos, el ácido policarboxílico o equivalente funcional del mismo puede sustituirse al menos parcialmente por un monómero que contiene olefina que puede ser un ácido policarboxílico o no. En algunas realizaciones, por ejemplo, un monómero que contiene olefina comprende un poliol insaturado tal como un diol que contiene vinilo. En algunas realizaciones, estas composiciones polimerizables se hacen reaccionar, por ejemplo, se polimerizan, para formar composiciones que comprenden uno o más polímeros u oligómeros que son productos de reacción de, al menos, (i), (ii), (iii) y (vi).
En algunas realizaciones, el ácido policarboxílico puede representarse mediante la fórmula (E1) y/o la fórmula (E2):
en las que R14 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -Cl.
Además, los monómeros de fórmula (A1), (A2) opcional, (B1), (B2), (E1) y (E2) pueden usarse en cualquier razón no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. Además, en algunas realizaciones, alterar las razones de monómeros puede alterar las propiedades antimicrobianas, la biodegradabilidad, la resistencia mecánica y/u otras propiedades de un polímero formado a partir de los monómeros. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2) con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunas realizaciones, la razón es de aproximadamente 1:1. Además, en algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2) con respecto a monómero (E1) o monómero (E2) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2) con respecto a monómero (E1) o monómero (E2) es de aproximadamente 1:1. Cuando se hace reaccionar (A2), la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (A2), en algunos casos, es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (A2) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunas realizaciones, la razón es de aproximadamente 1:1.
En todavía otras realizaciones, una composición polimerizable tal como se describe en el presente documento comprende (i) uno o más ácidos cítricos, citratos o ésteres/amidas de ácido cítrico alcoxilados o alquenoxilados o no alcoxilados y no alquenoxilados, (ii) un poliol/poliamina, (iii) al menos una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, y (vii) un aminoácido tal como un alfa-aminoácido. Un alfaaminoácido de un polímero descrito en el presente documento, en algunas realizaciones, comprende un L-aminoácido, un D-aminoácido o un D,L-aminoácido. En algunos casos, un alfa-aminoácido comprende alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, prolina, fenilalanina, serina, treonina, tirosina, triptófano, valina o una combinación de los mismos. Además, en algunos casos, un alfa-aminoácido comprende un alfa-aminoácido sustituido con alquilo, tal como un aminoácido sustituido con metilo derivado de cualquiera de los 22 aminoácidos “convencionales” o proteinogénicos, tales como metil-serina. En algunas realizaciones, estas composiciones polimerizables se hacen reaccionar, por ejemplo, se polimerizan, para formar composiciones que comprenden uno o más polímeros u oligómeros que se forman a partir de, por ejemplo, son productos de reacción de, al menos (i), (ii), (iii) y (vii).
En algunas realizaciones, la composición polimerizable descrita en el presente documento se forma a partir de lo siguiente: uno o más monómeros de fórmula (A1); opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2); uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3); una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente; y uno o más monómeros de aminoácido representados mediante la fórmula (F):
en la que R15 es una cadena lateral de aminoácido.
Además, los monómeros de fórmula (A1), (A2) opcional, (B1), (B2), (B3) y (F) pueden usarse en cualquier razón no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. Además, en algunas realizaciones, alterar las razones de monómeros puede alterar las propiedades mecánicas y/u otras propiedades de los polímeros u oligómeros formados a partir de los monómeros. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2), si se hace reaccionar, con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) o monómero (A2), si se usa, con respecto a monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunos casos, la razón es de aproximadamente 1:1. Además, en algunas realizaciones, la razón de monómero (A1), monómero (A2), monómero (B1), monómero (B2) o monómero (B3) con respecto a monómero (F) es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1. Cuando se hace reaccionar (A2), la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (A2), en algunos casos, es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la razón de monómero (A1) con respecto a monómero (A2) es de entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1. En algunas realizaciones, la razón es de aproximadamente 1:1.
Las composiciones polimerizables descritas anteriormente pueden formar un producto de reacción o, en algunos casos, un producto de reacción de polimerización por condensación de la especie identificada, por ejemplo, monómeros y sal asociada o disociada tal como se describió anteriormente. En algunas realizaciones, al menos dos de las especies o monómeros identificados se polimerizan para formar un copolímero. En algunas de tales realizaciones, los monómeros reaccionan para formar un copolímero alternante o un copolímero estadístico de los monómeros reaccionados. Adicionalmente, especies o monómeros descritos anteriormente en el presente documento también pueden reaccionar para formar grupos colgantes o cadenas laterales de un copolímero, o pueden formar estructuras cíclicas que pueden formar parte de la estructura principal de un polímero u oligómero. Además, en algunos casos, la cantidad o razón de las especies descritas anteriormente, por ejemplo, (A1), (B), (C), (D), etc., u otros reactivos puede seleccionarse para proporcionar propiedades deseadas de un polímero u oligómero cuando se hacen reaccionar, por ejemplo, se polimerizan, las especies.
Además, una o más de otras propiedades de un polímero u oligómero formado cuando se polimerizan las composiciones polimerizables descritas en el presente documento también pueden ajustarse basándose en la cantidad del resto citrato alcoxilado o alquenoxilado, por ejemplo, -C(O)R23 en la fórmula (A2), y/o en una o más de otras características de la estructura química de componentes de las composiciones polimerizables. Por ejemplo, en algunos casos, la captación de agua y/o la tasa de degradación de un polímero descrito en el presente documento pueden ajustarse para una aplicación deseada. Tal capacidad de ajuste puede proporcionar ventajas adicionales.
Adicionalmente, cuando se hacen reaccionar o se polimerizan, las composiciones polimerizables descritas en el presente documento pueden producir uno o más polímeros u oligómeros que tienen al menos un enlace éster en su estructura principal. En algunos casos, el uno o más polímeros u oligómeros tienen una pluralidad de enlaces éster en la estructura principal del polímero, tal como al menos tres enlaces éster, al menos cuatro enlaces éster o al menos cinco enlaces éster. En algunas realizaciones, un polímero u oligómero descrito en el presente documento tiene entre dos enlaces éster y cincuenta enlaces éster en la estructura principal del polímero. Los polímeros u oligómeros que tienen uno o más enlaces éster en la estructura principal del polímero pueden hidrolizarse en un entorno biológico u otro entorno acuoso, por ejemplo, para desprender ácido cítrico libre o citrato, además de otros componentes.
En algunos casos, uno o más polímeros u oligómeros formados haciendo reaccionar o polimerizando las composiciones polimerizables descritas en el presente documento tienen propiedades adhesivas bajo el agua sorprendentemente fuertes. En algunas realizaciones, estos polímeros u oligómeros se forman a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), y dopamina. En otros casos, el polímero u oligómero que tiene propiedades adhesivas bajo el agua sorprendentemente fuertes y estos se forman a partir de una composición polimerizable que comprende uno o más monómeros de fórmula (A1), opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2), uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3), L-DOPA, D-DOPA o ácido gálico, y ácido cafeico, ácido 3,4-dihidroxihidrocinámico o ácido tánico.
En algunos casos, las composiciones polimerizables descritas en el presente documento comprenden uno o más monómeros que comprenden una diamina. En algunas realizaciones, la diamina puede representarse mediante la estructura de fórmula (G):
en la que q es un número entero que oscila desde 1 hasta 20.
En algunos casos, la diamina puede sustituir al menos parcialmente a un monómero de diol tal como de fórmula (B1), fórmula (B2) o fórmula (B3) descritas anteriormente en el presente documento. En otros casos, la diamina puede usarse además de monómeros de diol y/o en lugar de los monómeros de diol. Sin pretender limitarse a ninguna teoría, el uso de diamina dará como resultado enlaces amida en el polímero u oligómero formado mediante polimerización de la composición polimerizable, lo cual puede dar a su vez como resultado una degradación más lenta del polímero u oligómero formado a partir de la misma, proporcionando medios para “ajustar” la degradabilidad del polímero u oligómero. En algunas realizaciones, estas composiciones polimerizables se hacen reaccionar, por ejemplo, se polimerizan, para formar composiciones que comprenden polímeros u oligómeros que se forman a partir de, por ejemplo, son productos de reacción de, al menos monómero (A1), opcionalmente monómero (A2), y monómeros (B1), (B2) o (B3), en las que el monómero de diamina según la fórmula (G) sustituye al menos parcialmente a (B1), (B2) o (B3).
En algunas realizaciones, la composición polimerizable comprende uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino o uno o más restos azida. En algunos casos, una composición polimerizable descrita en el presente documento comprende: (i) uno o más ácidos cítricos, citratos o ésteres de ácido cítrico alcoxilados o alquenoxilados o no alcoxilados y no alquenoxilados; (ii) un poliol tal como un diol; (iii) al menos una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, y (viii) al menos un monómero que comprende un resto alquino y/o un resto azida. Por ejemplo, en algunos casos, una composición descrita en el presente documento comprende un polímero u oligómero formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1); opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2); uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3); y uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino y/o uno o más restos azida. En algunos casos, los monómeros que comprenden uno o más restos alquino y/o uno o más restos azida tienen una pluralidad de restos alquino y/o azida. En algunas realizaciones, estas composiciones polimerizables se hacen reaccionar, por ejemplo, se polimerizan, para formar composiciones que comprenden uno o más polímeros u oligómeros que se forman a partir de, por ejemplo, son productos de reacción de, al menos (i), (ii), (iii) y (viii).
Además, los monómeros que comprenden uno o más restos alquino y/o azida usados para formar un polímero descrito en el presente documento pueden comprender cualquier especie química que contiene alquino y/o azida no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunos casos, uno o más de tales monómeros comprenden un poliol/poliamina tal como un diol/diamina. En algunos casos, un monómero de este tipo puede incorporarse en el polímero mediante la reacción de uno o más restos hidroxilo del monómero con un resto carboxilo o ácido carboxílico de un monómero de fórmula (A1) o de otro monómero que contiene carboxilo descrito en el presente documento, por ejemplo, un monómero opcional de fórmula (A2). Además, en algunos casos, puede usarse un monómero de este tipo en lugar del monómero de fórmula (B1), (B2) o (B3). En otros casos, se usa un monómero de este tipo junto con uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3). Además, un monómero de este tipo puede ser un diazido-diol (DAzD) o un alquino-diol (AlD).
En algunos casos, uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida comprenden un monómero de fórmula (H1), (H2) o (H3):
en las que
X5 es -O- o -NH-;
R16 es -CH3 o -CH2CH3; y
R17 y R18 son, cada uno independientemente, -CH2N3, -CH3 o -CH2CH3.
Además, en algunas realizaciones, uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino comprenden un monómero de fórmula (I1), (I2), (I3), (I4), (I5) o (I6 ):
en las que
X6 e Y son, cada uno independientemente, -O- o -NH-;
R19 y R20 son, cada uno independientemente, -CH3 o -CH2CH3;
R21 es -O(CO)CECH, -CH3 o -CH2CH3; y
R22 es -CH3, -OH o -NH2.
Adicionalmente, en algunas realizaciones, un monómero descrito en el presente documento puede estar funcionalizado con una especie bioactiva y, en tales casos, un polímero u oligómero formado haciendo reaccionar los monómeros descritos en el presente documento puede estar funcionalizado con esa especie bioactiva. Además, un monómero adicional puede comprender uno o más restos alquino y/o azida. Por ejemplo, en algunos casos, un polímero descrito en el presente documento se forma a partir de uno o más monómeros que comprenden un péptido, polipéptido, ácido nucleico o polisacárido, en los que el péptido, polipéptido, ácido nucleico o polisacárido está funcionalizado con uno o más restos alquino y/o azida. En algunos casos, la especie bioactiva de un polímero descrito en el presente documento es un factor de crecimiento o molécula de señalización. Además, un péptido puede comprender un dipéptido, tripéptido, tetrapéptido o un péptido más largo. Tal como se describe adicionalmente a continuación en el presente documento, en algunas realizaciones, formar un polímero a partir de un monómero de este tipo puede proporcionar funcionalidad biológica adicional a una composición descrita en el presente documento. B. Composiciones que comprenden polímeros u oligómeros
En un aspecto adicional, en el presente documento se describen composiciones poliméricas u oligoméricas. En algunos casos, una composición de este tipo comprende, consiste en, o consiste esencialmente en, un polímero u oligómero formado a partir de una composición que contiene monómeros o polimerizable descrita anteriormente en el presente documento en la sección IA. Puede usarse cualquier composición descrita anteriormente en el presente documento en la sección IA para formar un polímero u oligómero. Por ejemplo, en algunos casos, una composición descrita en el presente documento comprende un polímero u oligómero formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1); opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2); uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3); una o más sales de fórmula AB, y uno o más monómeros de fórmula (C), fórmula (D1), fórmula (D2), fórmula (D3), fórmula (D4), fórmula (E1), fórmula (E2), fórmula (F), fórmula (G), fórmula (H1), fórmula (H2), fórmula (H3), fórmula (I1), fórmula (I2), fórmula (I3), fórmula (I4), fórmula (I5) y/o fórmula (I6 )
Adicionalmente, en algunos casos, una composición descrita en el presente documento comprende una pluralidad de polímeros u oligómeros, incluyendo polímeros u oligómeros formados a partir de monómeros descritos anteriormente en el presente documento en la sección IA. En algunos casos, los polímeros se seleccionan para ser reactivos entre sí mediante un esquema de reacción de química clic. En algunos casos, por ejemplo, una composición descrita en el presente documento comprende un primer polímero formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1); opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2); uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3); una o más sales de fórmula AB; y uno o más monómeros que comprenden uno o más restos alquino; y comprende además un segundo polímero formado a partir de uno o más monómeros de fórmula (A1); opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2); uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3); una o más sales de fórmula AB; y uno o más monómeros que comprenden uno o más restos azida. Por tanto, en algunas de tales realizaciones, una composición descrita en el presente documento puede comprender un producto de cicloadición de azida-alquino, tal como un anillo de 1,4 o 1,5-triazol. De esta manera, un primer polímero y un segundo polímero de una composición descrita en el presente documento pueden formar una red de polímero formando uno o más productos de cicloadición de azida-alquino para servir como reticulaciones de la red de polímero. Además, tal como se describe adicionalmente en el presente documento, uno o más cationes de metal divalentes o trivalentes también pueden servir como reticulaciones de la red de polímero. También son posibles otras combinaciones de polímeros.
Además, tal como se describió anteriormente, es posible omitir completamente la sal AB de composiciones descritas en el presente documento y/o de polímeros u oligómeros descritos en el presente documento. Puede ser especialmente deseable omitir la sal AB si uno o más de los monómeros o reactivos descritos anteriormente incluyen un catión de metal, tal como un catión de metal divalente o trivalente, que puede reticular el polímero u oligómero para formar una red de polímero u oligómero reticulado. Por ejemplo, en algunos casos, el monómero basado en ácido cítrico (por ejemplo, que tiene la estructura de fórmula (A1) o (A2)) se proporciona como una sal o complejo de catiónanión en el que está presente al menos un metal divalente o trivalente (por ejemplo, en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es M2+ o M3+). En tales casos, la reticulación puede producirse a través del uno o más cationes de metal divalentes o trivalentes, sin el uso de una sal adicional independiente descrita anteriormente en el presente documento.
Una composición descrita en el presente documento puede incluir polímeros u oligómeros descritos anteriormente en cualquier cantidad no incompatible con los objetivos de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunos casos, una composición descrita en el presente documento comprende una mayor parte (más del 50 %) de polímero u oligómero. En algunas realizaciones, una composición comprende más del 60 %, más del 70 %, más del 80 %, más del 90 %, más del 95 %, más del 99 % o el 100 % de polímero u oligómero. En algunas realizaciones, estas composiciones comprenden menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 % o menos del 1 % de cualquiera de los monómeros descritos en el presente documento.
Tal como se describe adicionalmente en el presente documento, los polímeros u oligómeros de composiciones descritas en el presente documento pueden tener propiedades mecánicas mejoradas en comparación con otros polímeros u oligómeros, incluyendo en comparación con otros polímeros u oligómeros que no muestran reticulaciones de catión de metal tal como se describe en el presente documento o no se realizan mediante un método de “dopado por iones” descrito en el presente documento. En algunos casos, un polímero u oligómero descrito en el presente documento tiene una resistencia y/o elasticidad mejoradas. Por ejemplo, las composiciones tienen un alto módulo inicial, por ejemplo, de más de 5, más de 10, más de 20, más de 30, más de 40, más de 50 o más de 60 MPa. Las composiciones descritas en el presente documento pueden someterse a tensión de 4 a 20, de 10 a 20, de 11 a 20, de 12 a 20 o de 12 a 18 MPa y tienen valores de deformación correspondientes que varían desde menos del 20 % hasta más del 150 %. Los valores de módulo inicial, tensión y valores de deformación siguen siendo altos en composiciones que se han hidratado durante dos semanas. Propiedades físicas adicionales de polímeros u oligómeros descritos en el presente documento se describen adicionalmente en la sección II en el presente documento y a continuación, incluyendo en comparación con polímeros u oligómeros formados de una manera que difiere de los métodos de la invención descritos en el presente documento.
II. Métodos a modo de ejemplo de preparación de un polímero u oligómero
En otro aspecto, en el presente documento se describen métodos de preparación de un polímero u oligómero. En algunas realizaciones, un método de este tipo comprende formar cualquiera de los polímeros u oligómeros de la sección IB a partir de las composiciones polimerizables correspondientes de la sección IA. Más particularmente, un método de este tipo puede comprender, consistir en, o consistir esencialmente en, hacer reaccionar o polimerizar un conjunto de monómeros y/u otros reactivos descritos en la sección IA anterior para obtener un polímero u oligómero descrito en la sección IB anterior. Por ejemplo, en algunos casos, un método comprende, consiste en, o consiste esencialmente en, hacer reaccionar o polimerizar (i) una o más especies de ácido cítrico, citrato o éster/amida de ácido cítrico alcoxilado o alquenoxilado o no alcoxilado y no alquenoxilado; (ii) un poliol o poliamina tal como un diol o diamina; y (iii) al menos una sal asociada o disociada que comprende un catión de metal monovalente, divalente o trivalente, para formar un polímero derivado a partir de estos componentes. En algunas realizaciones, estos componentes se hacen reaccionar en un disolvente, tal como un disolvente acuoso. Adicionalmente, en algunos casos, los reactivos se hacen reaccionar en la misma etapa o de manera simultánea. En otros casos, pueden hacerse reaccionar en primer lugar dos o más reactivos, pero no todos los reactivos, para formar una especie intermedia (tal como una especie de fórmula (A1) o (A2) en la que al menos uno de R1, R2 y R3 es M2+ o M3+), seguido por la reacción de la especie intermedia con los reactivos restantes. Además, un método descrito en el presente documento puede comprender polimerizar monómeros descritos en el presente documento en presencia de una sal o catión de metal descrito en el presente documento, de tal manera que la reticulación del polímero u oligómero mediante el catión de metal puede producirsein situ.Por tanto, debe entenderse que los métodos descritos en el presente documento pueden distinguirse de otros métodos en los que puede añadirse un catión de metal a un polímero u oligómero, o a una red de polímero, después de que ya se haya formado el polímero u oligómero o red de polímero mediante una reacción de polimerización.
Por tanto, en algunos casos, un método descrito en el presente documento puede comprender además reticular el polímero u oligómero, incluyendo a través de un reticulaciones de partículas de catión de metal o sal, e incluyendo durante el propio procedimiento de polimerización. También puede llevarse a cabo una reticulación adicional (particularmente reticulación mediante una especie de reticulación distinta de un catión de metal) después de completarse la polimerización de monómeros y/o reticulación con un catión de metal (tal como un catión de metal divalente o trivalente).
Se entiende además que, cuando se usa una sal insoluble o escasamente soluble, puede producirse reticulación a través de partículas de sal no disueltas. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, se cree que, en algunas realizaciones, las partículas de sal insolubles actúan como “semillas” o centros de nucleación para las redes de polímero reticulado. En algunas de tales realizaciones, la sal insoluble es citrato de calcio.
En algunas realizaciones, un método de preparación de un polímero u oligómero descrito en el presente documento, que puede denominarse método de “dopado por iones”, proporciona un polímero u oligómero que tiene propiedades y estructuras físicas mejoradas y/o sorprendentes. Por ejemplo, en algunos casos, un polímero u oligómero formado mediante un método descrito en el presente documento tiene una distribución sustancialmente uniforme de iones (cationes y aniones) a lo largo de toda la red de polímero; una baja concentración de aniones (específicamente los de la sal añadida); y una alta concentración de cationes (por ejemplo, cationes de metal divalentes y trivalentes, incluyendo los de la sal añadida), en comparación con otros polímeros u oligómeros que son por lo demás similares. En algunas realizaciones, la uniformidad y concentración de cationes y aniones en estas composiciones se compara especialmente con composiciones formadas mediante los denominados métodos de “empapado en iones”, en los que puede añadirse una disolución iónica a un polímero u oligómero después de haberse formado el polímero u oligómero mediante un procedimiento de polimerización. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, se cree que la concentración aumentada de cationes, así como el aumento de la uniformidad de los aniones y cationes dentro de las composiciones, es al menos parcialmente responsable del aumento observado de resistencia en estas composiciones proporcionadas mediante un método de “dopado por iones”. También se cree que el número reducido de aniones reduce la cantidad y/o velocidad de hinchamiento de las composiciones formadas mediante el método de dopado por iones cuando se disponen en un entorno acuoso.
Se cree además que un método de “dopado por iones” descrito en el presente documento proporciona composiciones en las que cationes monovalentes, divalentes o trivalentes forman un puente entre al menos dos grupos colgantes -COO de los polímeros u oligómeros tal como se muestra a continuación. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, se cree que esta estructura se forma en presencia de una cantidad reducida de aniones (distintos de los grupos COO- u otros restos aniónicos colgantes) dentro de las composiciones “dopadas por iones”, en comparación con otras composiciones tales como las formadas mediante un método de “empapado en iones”. Se cree además que este entorno “deficiente en aniones” de los cationes de puente es al menos parcialmente responsable de la elasticidad mejorada, dado que los cationes de puente pueden formar un nuevo enlace con un nuevo grupo colgante -COO si se rompe un enlace inicial con un -COO diferente (u otro grupo colgante aniónico), sin la rápida “eliminación” del catión por un contra-anión que no forma parte de un grupo colgante (o en la cadena) del polímero (tal como puede suceder en presencia de una cantidad superior de aniones). Este mecanismo de “autorreparación” propuesto se muestra en las figuras 1 y 2. Pueden prepararse composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones según algunas realizaciones descritas en el presente documento mediante al menos uno de los métodos tal como se ilustran en la figura 3 para CaCl2 y en la figura 4 para CaCit.
III. Métodos de preparación de materiales compuestos basados en citrato autoendurecibles
Puede sintetizarse un prepolímero de POC mediante una reacción de policondensación en un solo recipiente. Por ejemplo, pueden fundirse ácido cítrico y octanodiol a una razón molar de 1:1 a 160°C con agitación durante diez minutos. Después se reduce la temperatura de reacción hasta 140°C. La reacción puede avanzar hasta que ya no puede agitarse el prepolímero debido a la viscosidad, momento en el cual se extingue la reacción con dioxano. Tras la polimerización, puede purificarse el prepolímero mediante precipitación en agua DI, liofilizarse y disolverse en disolvente orgánico para formar disoluciones de prepolímero. Entonces puede mezclarse prepolímero de POC disuelto en disolvente orgánico, incluyendo, pero sin limitarse a, dioxano, acetona, etanol y acetato de etilo, con partículas de óxido de metal (también dispersadas en disolvente) a la razón deseada, homogeneizarse brevemente y después colarse para dar la forma deseada, formando un sólido.
Pueden sintetizarse poliésteres basados en citrato mediante el procedimiento general anterior usando una variedad de dioles y polioles. Los dioles adecuados son, por ejemplo, 1,2-etilenglicol, 1,3-propanodiol,1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol y 1,12-dodecanodiol. Pueden sintetizarse poliésteres basados en citrato mediante el procedimiento general anterior usando una variedad de dioles solubles en agua incluyendo polietilenglicol. Pueden solubilizarse prepolímeros en disolventes incluyendo agua, acetona, dioxano, etanol y acetato de etilo a concentraciones variables. Pueden sintetizarse polímeros con razones de citrato:diol de 1,5:1 a 1:1,5. Los óxidos de metal a modo de ejemplo pueden incluir óxido de calcio, óxido de magnesio y óxido de cinc. Puede dispersarse óxido de metal en disolventes incluyendo, por ejemplo, agua, etanol, acetona, dioxano y acetato de etilo a diversas concentraciones. Puede hacerse variar la razón de óxido de metal:polímero. Por ejemplo, puede hacerse variar la razón de óxido de metal:polímero desde 1:10 hasta 10:1 de óxido de metal:polímero, por ejemplo, 1:10, 1:8, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 8:1 o 10:1 de óxido de metal:polímero. Los materiales compuestos dados a conocer en el presente documento pueden comprender desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 80 % en peso, desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 60 % en peso, desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 50 % en peso o desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 40 % en peso de óxido de metal.
Pueden prepararse películas de óxido de metal/POC colando disoluciones de óxido de metal/prepolímero en placas de teflón seguido por evaporación de disolvente y reticulación térmica.
Pueden preparase andamiajes porosos de óxido de metal/POC mezclando disoluciones de óxido de metal/prepolímero con cloruro de sodio hasta que se forma una pasta, que entonces se empaqueta en placas de teflón y se reticula térmicamente. Se lixivia la sal mediante inmersión en agua DI seguido por liofilización.
Pueden formarse materiales compuestos de óxido de metal/POC mezclando óxido de metal/prepolímero de POC con materiales de relleno hasta que se logra una consistencia de tipo arcilla, seguido por moldeo para dar una forma deseada y reticulación térmica. Los ejemplos de materiales de relleno incluyen, pero no se limitan a, hidroxiapatita, B-fosfato de tricalcio, polvo de perla, fosfato de octacalcio, etc.
La figura 24 es un esquema que ilustra el mecanismo de reacción propuesto del prepolímero basado en disolvente orgánico con óxido de metal. El óxido de metal reacciona directamente con grupos carboxilo en el prepolímero, formando una red reticulada de manera iónica.
Las figuras 25A y 25B son esquemas que ilustran el mecanismo de reacción propuesto del prepolímero basado en agua con óxido de metal. El óxido de metal reacciona directamente con grupos carboxilo o agua para formar productos intermedios de hidróxido de metal, seguido por reacción con grupos carboxilo, formando una red reticulada de manera iónica.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación y caracterización de composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones.
Se prepararon composiciones de polímeros u oligómeros dopados con iones según algunas realizaciones descritas en el presente documento y se compararon con poli(1,8-octanodiol-co-ácido cítrico) (POC) y POC empapado en iones.
Se preparó poli(1,8-octanodiol-co-ácido cítrico) (POC) mediante el método tal como se ilustra en la figura 5. Se preparó POC empapado en iones usando Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2, Cah, NaCl, LiCl, KCl, MgCh, SrCl2, ZnCl2, NiCh, CuCl2, AlCl3 y FeCl3 mediante el método tal como se muestra en la figura 6.
Se midieron las propiedades mecánicas de POC y POC dopado con iones y se muestran en las figuras 7-17. Específicamente, la figura 7 es un gráfico de barras que compara la tensión (en MPa) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con la tensión (en MPa) de POC. La figura 8 es un gráfico de barras que compara la deformación (%) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con la deformación (%) de POC. La figura 9 es un gráfico de barras que muestra la tensión (en MPa) de polímeros dopados con NaCl, LiCl, KCl, CaCl2, MgCh, SrCl2, ZnCh, NiCh, CuCl2, AlCh y FeCh. La figura 10 es un gráfico de barras que muestra la deformación (%) de polímeros dopados con NaCl, LiCl, KCl, CaCl2, MgCh, SrCl2, ZnCl2, NiCh, CuCl2, AlCh y FeCl3. La figura 11 es un gráfico de barras que compara el módulo inicial expresado en unidades de MPa de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cal2 con el módulo inicial medido como la tensión (MPa) de POC. La figura 12 es un gráfico de barras que muestra el módulo inicial expresado en unidades de MPa de polímeros dopados con NaCl, LiCl, KCl, CaCl2, MgCh, SrCl2, ZnCl2, NiCh, CuCl2, AlCh y FeCl3. La figura 13 es un gráfico de barras que compara la tensión (en MPa) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y CaI2 e hidratados durante 2 semanas con la tensión (en MPa) de POC que se hidrató durante 2 semanas. La figura 14 es un gráfico de barras que compara la deformación (%) de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah e hidratados durante 2 semanas con la deformación (%) de POC que se hidrató durante 2 semanas. La figura 15 es un gráfico de barras que compara el módulo inicial expresado en unidades de MPa de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah e hidratados durante 2 semanas con el módulo inicial medido como la tensión (MPa) de POC que se hidrató durante 2 semanas. La figura 16 es un gráfico de barras que compara el % de tensión en seco conservado en condición hidratada de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con el % de tensión en seco conservado en condición hidratada de POC. La figura 17 es un gráfico de barras que compara el % de deformación en seco conservado en condición hidratada de polímeros dopados con CaCl2, CaCit, Ca(NO3)2, CaCO3, CaBr2 y Cah con el % de deformación en seco conservado en condición hidratada de POC.
Además, tal como se demuestra mediante la figura 18, las composiciones formadas mediante los métodos mostrados en las figuras 3 y 4 anteriores producen películas que tienen un alto grado de homogeneidad. Específicamente, la película mostrada en el panel superior dopando POC con CaCl20,02 M se produjo mediante el método mostrado en la figura 3 y la película mostrad en el panel inferior se produjo dopando POC con CaCit 0,02 M mediante el método en la figura 4.
Tal como se demuestra mediante la figura 19, las películas formadas mediante el método mostrado en la figura 4 tienen una morfología de tipo agrupación. En la figura 20 se muestra la morfología de citrato de calcio y una composición producida según el método mostrado en la figura 4.
Las figuras 21-22 muestran el % en peso de calcio presente en POC dopado con CaCit y POC dopado con CaCl2 según realizaciones descritas en el presente documento. La figura 23 muestra el % en peso de calcio presente en POC dopado con CaCl2. La cantidad de calcio (% en peso) presente en POC dopado con CaCit 0,02 M y CaCl20,02 M es superior a la cantidad de calcio presente en POC dopado con CaCl20,01 M, 0,02 M, 0,1 M y 0,2 M.
Ejemplo 2. Preparación y caracterización de materiales compuestos basados en citrato autoendurecibles
Se preparó una composición autoendurecible de óxido de magnesio/POC usando métodos tal como se describió anteriormente. La figura 26 muestra el tiempo de endurecimiento a diversas temperaturas de la composición preparada usando POC a la concentración del 30 % en peso en etanol y óxido de magnesio a la concentración del 10 % en peso. La figura 26 demuestra el potencial de endurecimiento a temperatura ambiente y la aceleración por temperatura.
La figura 27 muestra el tiempo de endurecimiento a diversas temperaturas de las composiciones preparadas usando POC a la concentración del 30 % en peso o el 40 % en peso en etanol, óxido de magnesio a la concentración del 10 % en peso y en presencia o ausencia del 20 % de hidroxiapatita (HA). La figura 27 demuestra que la composición preparada usando POC a la concentración del 40 % en peso, así como la composición preparada con HA, muestran un endurecimiento acelerado. El tiempo de endurecimiento, por ejemplo, a temperatura ambiente, se determinó mediante reología usando un viscosímetro de cono-placa de Brookfield.
Se han descrito diversas realizaciones de la presente invención que cumplen los diversos objetivos de la invención. Debe reconocerse que estas realizaciones son simplemente ilustrativas de los principios de la presente invención. Numerosas modificaciones y adaptaciones de las mismas resultarán evidentes para los expertos en la técnica sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES Una composición polimerizable que comprende: uno o más monómeros de fórmula (A1); opcionalmente uno o más monómeros de fórmula (A2); uno o más monómeros de fórmula (B1), (B2) o (B3); y una sal adicional de fórmula AB:
    en las que X1 , X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, -O- o -NH-; R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C22, M+, M2+ o M3+; R4 es H o M+; R5 es C(O)R23; Ra es -H, -NH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 o -CH2CH3; R7 es -H o un grupo alquilo o alquenilo de C1 a C23 -CH3; R8 es -H, un grupo alquilo o alquenilo de C3 a C22, -CH2CH2OH o -CH2CH2NH2; R23 es un grupo alquilo o alquenilo de C14 a C22; n y m son independientemente números enteros que oscilan desde 1 hasta 2000; M+ es un catión de metal monovalente; M2+ es un catión de metal divalente; M3+ es un catión de metal trivalente; A es un catión de metal monovalente, divalente o trivalente; y B es un anión; en la que la composición polimerizable puede reticularse a través de M+, M2+, M3+ y/o A o AB.
  2. 2. La composición según la reivindicación 1, en la que R1 , R2 y R3 son, cada uno independientemente, -H, -CH3 o -CH2CH3.
  3. 3. La composición según la reivindicación 1, en la que la composición comprende uno o más monómeros de fórmula (A2).
  4. 4. La composición según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1 , R2 y R3 es M2+ o M3+.
  5. 5. La composición según la reivindicación 1, en la que el uno o más monómeros de fórmula (A1) comprenden citrato de monosodio, citrato de disodio, citrato de trisodio o citrato de calcio.
  6. 6. La composición según la reivindicación 1, en la que A es un catión monovalente seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+ y Li+.
  7. 7. La composición según la reivindicación 1, en la que la sal de fórmula AB se selecciona de CaCl2, Ca(NO3)2, CaI2, CaBr2, CaCO3 y citrato de calcio.
  8. 8. La composición según la reivindicación 1, que comprende además uno o más monómeros de fórmula (C), fórmula (D1), fórmula (D2), fórmula (D3), fórmula (D4), fórmula (E1), fórmula (E2), fórmula (F), fórmula (G), fórmula (H1), fórmula (H2), fórmula (H3), fórmula (I1), fórmula (I2), fórmula (I3), fórmula (I4), fórmula (I5) y/o fórmula (I6):
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