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ES2956007T3 - Métodos de asociación de variantes genéticas con un resultado clínico en pacientes que padecen degeneración macular asociada a la edad tratados con anti-VEGF - Google Patents

Métodos de asociación de variantes genéticas con un resultado clínico en pacientes que padecen degeneración macular asociada a la edad tratados con anti-VEGF Download PDF

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ES2956007T3
ES2956007T3 ES16823372T ES16823372T ES2956007T3 ES 2956007 T3 ES2956007 T3 ES 2956007T3 ES 16823372 T ES16823372 T ES 16823372T ES 16823372 T ES16823372 T ES 16823372T ES 2956007 T3 ES2956007 T3 ES 2956007T3
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ES
Spain
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patient
vegf inhibitor
macular degeneration
vegf
genetic variants
Prior art date
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ES16823372T
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English (en)
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Lorah Perlee
Sara Hamon
Charles Paulding
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Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Métodos para asociar una variante genética con líquido intrarretiniano como marcador de respuesta a la terapia con anti-VEGF en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). En el presente documento se describen métodos adicionales para asociar una variante genética con la agudeza visual, los resultados anatómicos o la frecuencia del tratamiento. Las variantes genéticas identificadas se encuentran en una región libre de genes en el cromosoma X p.22.3, en el gen MECOM, en el gen NTRK3 y en el gen ANK2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de asociación de variantes genéticas con un resultado clínico en pacientes que padecen degeneración macular asociada a la edad tratados con anti-VEGF
Antecedentes de la invención
La degeneración macular es una afección médica grave, en la que el fluido intrarretiniano se acumula y puede dañar la retina, dando como resultado una pérdida de visión en el centro del campo visual. La degeneración macular puede estar relacionada con la edad. Se han reconocido formas de degeneración macular "seca" (no exudativa) y "húmeda" ("neovascular" o "exudativa").
En la degeneración macular neovascular, la pérdida de visión puede deberse a un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos (neovascularización coroidea). La proliferación de vasos sanguíneos anormales en la retina es estimulada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los nuevos vasos son frágiles y pueden conducir a fugas de sangre y proteínas debajo de la mácula. El sangrado, las fugas y las cicatrices de esos vasos sanguíneos en última instancia pueden provocar daños irreversibles a los fotorreceptores y pérdida rápida de la visión.
La inyección EYLEA® (aflibercept) y Lucentis® (ranibizumab) son fármacos biológicos que han sido aprobados en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de la degeneración macular húmeda. Aflibercept y ranibizumab son inhibidores del VEGF
El documento WO-A-2012/125869 desvela un método de asociación del genotipo y la respuesta a la terapia Anti-VEGF en pacientes con DMAE exudativa. La terapia anti-VEGF (pegaptanib, ranibizumab y/o bevacizumab) se sometió a ensayo y los SNP (polimorfismos de un solo nucleótido, por sus siglas inglés) en los genes CFH, ARMS2, C3, CFB y APOE, se genotiparon y se descubrió que estaban asociados a la respuesta.
El documento MICHAEL B GORIN: "Geneticinsights into age-relatedmaculardegeneration: Controversies addressing risk, causality, and therapeutics", MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE, vol. 33(4), 2012, páginas 467-486 desvela que VEGF-D es un gen marcador probable para la respuesta a la terapia anti-VEGF en la DMAE.
Breve sumario
La invención se define en las reivindicaciones 1 y 14. Se definen aspectos y realizaciones preferidos adicionales en las reivindicaciones dependientes. Cualquier aspecto, realización y ejemplo de la presente divulgación que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención y se proporciona meramente con fines ilustrativos.
En consecuencia, la presente invención proporciona un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para su uso en un método de tratamiento de la degeneración macular húmeda, comprendiendo el método administrar por vía intravítrea a un paciente el inhibidor de VEGF, habiendo sido tratado el paciente previamente con el inhibidor de VEGF durante aproximadamente un año y teniendo una o más variantes genéticas que son polimorfismos de un solo nucleótido seleccionados de rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 y rs5962095, en donde la falta de una o más variantes genéticas refleja un requisito continuo de un tratamiento agresivo con un agente anti-VEGF intravítreo después de un año completo de dosificación.
La presente invención también proporciona un método de asociación de una variante genética con una disminución del fluido intrarretiniano en un paciente con degeneración macular húmeda que ha sido tratado previamente con un inhibidor de VEGF durante aproximadamente un año, comprendiendo el método: realizar un ensayo de genotipo en una muestra de ADN obtenida del paciente para determinar la presencia o ausencia de un polimorfismo de un solo nucleótido seleccionado de rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 y rs5962095, en donde cuando el paciente tiene la variante genética, el paciente es candidato para la administración intravítrea de un inhibidor de VEGF en una cantidad de aproximadamente 2 mg trimestralmente.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado aflibercept o ranibizumab con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con el fluido intrarretiniano, comprendiendo el método: asociar estadísticamente (a) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad con (b) fluido intrarretiniano en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocian a un nivel más bajo de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo y que tienen una o dos copias del alelo de variante genética, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo y que no tienen una copia del alelo de variante genética.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen parte de la presente memoria descriptiva, ilustran y sirven para explicar los principios del método y composiciones desvelados.
FIG 1. Muestra una visión general de un estudio estadístico utilizado para identificar variantes genéticas asociadas a la respuesta al fármaco anti-VEGF medida por la agudeza visual, los resultados anatómicos y la frecuencia del tratamiento en el estudio VIEW 1.
La FIG. 2 muestra las características iniciales y los datos demográficos clínicos de un subestudio de FG, que incluyen el género, la edad, la raza, la agudeza visual y tipo de lesión que reflejaban las distribuciones observadas en el conjunto de análisis completo de VIEW 1.
La FIG. 3 muestra las medidas de control de calidad aplicadas a los SNP en el chip para generar un conjunto de muestras final para el estudio VIEW 1 en 154 sitios de EE. UU. y Canadá (~96 % de individuos caucásicos aleatorizados).
La FIG. 4 muestra las medidas de control de calidad aplicadas a los SNP en el chip para generar un conjunto de muestras final para el estudio VIEW 1.
La FIG. 5 muestra una respuesta anatómica, en concreto, el SNP del cromosoma X (rs2056688), que reveló la mayor asociación con el resultado anatómico, lo que demuestra una relación de posibilidades (RP) de 0,2578 y una asociación puntual (valor de p 7,27 x 10-7) con presencia de fluido intrarretiniano en la semana 52.
La FIG. 6 muestra que el SNP rs2056688 estaba ubicado en una región no codificante, cartografiando el gen funcional relevante más cercano (Proteína cinasa ligada a X (PRK-X)) ~ 400 kb en dirección 5' de la supuesta variante.
La FIG. 7 muestra que SNP vecinos adicionales mostraron un efecto de dosis.
La FIG. 8 muestra los SNP identificados en el estudio del Ejemplo 1.
Descripción detallada
La invención se define en las reivindicaciones 1 y 14. Otros aspectos y realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes. Cualquier aspecto, realización y ejemplo de la presente divulgación que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención y se proporciona meramente con fines ilustrativos.
El método y composiciones desvelados pueden entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones particulares y el Ejemplo incluido en la misma y a las Figuras y su descripción previa y la siguiente.
Debe entenderse que el método y las composiciones desvelados no se limitan a métodos sintéticos específicos, técnicas analíticas específicas o reactivos particulares a menos que se especifique lo contrario y, como tales, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares y no tiene por objeto ser limitante.
Se entiende que los métodos y composiciones desvelados no se limitan a la metodología, los protocolos y los reactivos particulares descritos ya que éstos pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el fin de describir realizaciones particulares únicamente, y no tiene por objeto limitar el alcance de la presente invención que estará limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se indique expresamente lo contrario, no se pretende de ninguna manera que ningún método o aspecto expuesto en el presente documento se interprete como que requiere que sus etapas se realicen en un orden específico. En consecuencia, cuando un método reivindicado no indique específicamente en las reivindicaciones o descripciones que las etapas deben limitarse a un orden específico, no se pretende de ninguna manera que se infiera un orden, en ningún caso. Esto se mantiene para cualquier posible base no expresa para su interpretación, incluyendo los temas de lógica con respecto a la organización de las etapas o del flujo operacional, el significado llano derivado de la organización gramatical o la puntuación, o el número o tipo de aspectos descritos en la memoria descriptiva.
Se desvelan materiales, composiciones y componentes que pueden usarse para, pueden usarse junto con, pueden usarse en la preparación de o son productos del método y composiciones desvelados. En el presente documento se desvelan estos y otros materiales y se entiende que cuando se desvelan combinaciones, subconjuntos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales, aunque la referencia específica a cada una de diversas combinaciones colectivas e individuales y permutaciones de estos compuestos puede no desvelarse explícitamente, cada uno de ellos se contempla y se describe específicamente en el presente documento. Por ejemplo, si se desvela y analiza un antagonista de PRR y se analizan una serie de modificaciones que pueden realizarse, se contemplan específicamente todas y cada una de las combinaciones y permutaciones del antagonista de PRR y las modificaciones que sean posibles a menos que se indique específicamente lo contrario. Por lo tanto, si se desvela una clase de moléculas A, B y C, así como una clase de moléculas D, E y F y se desvela un ejemplo de una molécula de combinación, A-D, entonces, incluso si cada una no se enumera individualmente, cada una se contempla individual y colectivamente. Por lo tanto, en este ejemplo, cada una de las combinaciones A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E y C-F se contemplan específicamente y deben considerarse desveladas a partir de la divulgación de A, B y C; D, E y F; y la combinación de ejemplo A-D. De forma análoga, cualquier subconjunto o combinación de estas también se contempla y se desvela específicamente. Por lo tanto, por ejemplo, el subgrupo de A-E, B-F y C-E se contemplan específicamente y deben considerarse desvelados a partir de la divulgación de A, B y C; D, E y F; y la combinación de ejemplo A-D. Este concepto se aplica a todos los aspectos de la presente solicitud, incluyendo, pero sin limitación, las etapas en los métodos de fabricación y uso de las composiciones desveladas. Por lo tanto, si existe una diversidad de etapas adicionales que pueden realizarse, se entiende que cada una de estas etapas adicionales puede realizarse con cualquier realización específica o combinación de realizaciones de los métodos desvelados, y que cada combinación de este tipo se contempla específicamente y debe considerarse desvelada.
Definiciones
Como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/uno", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos y similares.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, la palabra "comprender" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa "incluyendo, pero sin limitación" y no tiene por objeto excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, elementos integrantes o etapas. En particular, en los métodos que se indica que comprenden una o más etapas u operaciones, se contempla específicamente que cada etapa comprende lo que se enumera (a menos que esa etapa incluya una expresión limitante, tal como "que consiste en"), lo que significa que no se tiene por objeto que cada etapa excluya, por ejemplo, otros aditivos, componentes, elementos integrantes o etapas que no se enumeran en la etapa.
Los intervalos se pueden expresar como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, puede incluir de un valor particular y/o al otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otra realización. Se entenderá además que los valores extremos de cada uno de los intervalos son significativos con respecto al otro valor extremo, e independientemente del otro valor extremo. Se entiende también que en el presente documento se describe un número de valores y que cada valor se desvela también en el presente documento como "aproximadamente" este valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si se desvela el valor "10", entonces se desvela también "aproximadamente 10". Se entiende también que cuando se desvela un valor que es "inferior o igual a" el valor, "superior o igual al valor" y posibles intervalos entre valores también se desvelan, como entiende adecuadamente un experto en la materia. Por ejemplo, si se desvela el valor "10", se desvela también el valor "inferior o igual a 10" así como "superior o igual a 10". También se entiende que, en toda la solicitud, los datos se proporcionan en un número de distintos formatos, y que estos datos, representan puntos finales, puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se desvelan un punto de dato particular "10" y un punto de dato particular "15", se entiende que superior a, superior o igual a, inferior a, inferior o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran desvelados así como entre 10 y 15. Se entiende también que cada unidad entre dos unidades particulares se desvela también. Por ejemplo, si se desvelan 10 y 15, entonces 11, 12, 13 y 14 se desvelan también.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o la circunstancia que se describen posteriormente pueden suceder o no y que la descripción incluye casos en los que dicho acontecimiento o dicha circunstancia sucede y casos en los que no.
La palabra "o", como se usa en el presente documento, se refiere a un miembro cualquiera de una lista particular y también incluye cualquier combinación de miembros de esa lista.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" significa un individuo. En un aspecto, un sujeto es un mamífero tal como un ser humano. En un aspecto, un sujeto puede ser un primate no humano. Los primates no humanos incluyen titíes, monos, chimpancés, gorilas, orangutanes y gibones, por nombrar unos pocos. El término "sujeto" también incluye animales domesticados, tales como gatos, perros, etc., ganado (por ejemplo, ganado vacuno (vacas), caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, hurones, chinchillas, ratón, conejo, rata, jerbo, cobayas, etc.) y especies de aves (por ejemplo, pollos, pavos, patos, faisanes, pichones, palomas, loros, cacatúas, gansos, etc.). Los sujetos también pueden incluir, pero sin limitación, peces (por ejemplo, pez cebra, pez dorado, tilapia, salmón y trucha), anfibios y reptiles. Como se usa en el presente documento, un "sujeto" es lo mismo que un "paciente", y los términos pueden usarse indistintamente.
El término "polimorfismo" se refiere a la aparición de una o más secuencias o alelos alternativos determinados genéticamente en una población. Un "sitio polimórfico" es el lugar en el que se produce la divergencia de secuencia. Los sitios polimórficos tienen al menos un alelo. Un polimorfismo dialélico tiene dos alelos. Un polimorfismo trialélico tiene tres alelos. Los organismos diploides pueden ser homocigotos o heterocigotos para las formas alélicas. Un sitio polimórfico puede ser tan pequeño como un par de bases. Los ejemplos de sitios polimórficos incluyen: polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP), número variable de repeticiones en tándem (VNTr ), regiones hipervariables, mini satélites, repeticiones dinucleotídicas, repeticiones trinucleotídicas, repeticiones tetranucleotídicas y repeticiones de secuencias simples. Como se usa en el presente documento, la referencia a un "polimorfismo" puede abarcar un conjunto de polimorfismos (es decir, un haplotipo).
Un "polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)" puede producirse en un sitio polimórfico ocupado por un solo nucleótido, que es el sitio de variación entre secuencias alélicas. El sitio puede estar precedido y seguido por secuencias altamente conservadas del alelo. Un SNP puede surgir debido a la sustitución de un nucleótido por otro en el sitio polimórfico. El reemplazo de una purina por otra purina o de una pirimidina por otra pirimidina se denomina transición. El remplazo de una purina por una pirimidina o viceversa se denomina transversión. Un SNP sinónimo se refiere a una sustitución de un nucleótido por otro en la región codificante que no cambia la secuencia de aminoácidos del polipéptido codificado. Un SNP no sinónimo se refiere a una sustitución de un nucleótido por otro en la región codificante que cambia la secuencia de aminoácidos del polipéptido codificado. Un SNP también puede surgir de una supresión o inserción de un nucleótido o nucleótidos con respecto a un alelo de referencia.
Un "conjunto" de polimorfismos significa uno o más polimorfismos, por ejemplo, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6 o más de 6 polimorfismos.
Como se usa en el presente documento, un "ácido nucleico", "polinucleótido", u "oligonucleótido" pueden ser una forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, puede ser a Dn o ARN y puede ser monocatenario o bicatenario. Los ácidos nucleicos pueden incluir promotores u otras secuencias reguladoras. Los oligonucleótidos pueden prepararse por medios sintéticos. Los ácidos nucleicos incluyen segmentos de ADN o sus complementos que abarcan o flanquean uno cualquiera de los sitios polimórficos. Los segmentos pueden tener entre 5 y 100 bases contiguas y pueden variar desde un límite inferior de 5, 10, 15, 20 o 25 nucleótidos hasta un límite superior de 10, 15, 20, 25, 30, 50 o 100 nucleótidos (donde el límite superior es mayor que el límite inferior). Son comunes los ácidos nucleicos de entre 5-10, 5-20, 10-20, 12-30, 15-30, 10-50, 20-50 o 20-100 bases. El sitio polimórfico puede producirse dentro de cualquier posición del segmento. Una referencia a la secuencia de una cadena de un ácido nucleico bicatenario define la secuencia complementaria y, excepto que se desprenda otra cosa del contexto, una referencia a una cadena de un ácido nucleico también se refiere a su complemento.
"Nucleótido", como se describe en el presente documento, se refiere a moléculas que, cuando se unen, constituyen las unidades estructurales individuales de los ácidos nucleicos ARN y ADN. Un nucleótido está compuesto por una nucleobase (base nitrogenada), un azúcar de cinco carbonos (ya sea ribosa o 2-desoxirribosa) y un grupo fosfato. Los "ácidos nucleicos" son macromoléculas poliméricas formadas a partir de monómeros de nucleótidos. En el ADN, las bases purínicas son adenina (A) y guanina (G), mientras que las pirimidinas son timina (T) y citosina (C). El ARN usa uracilo (U) en lugar de timina (T).
Como se usa en el presente documento, la expresión "variante genética" o "variante" se refiere a una secuencia de nucleótidos en la que la secuencia difiere de la secuencia más prevalente en una población, por ejemplo, en un nucleótido, en el caso de los SNP descritos en el presente documento. Por ejemplo, algunas variaciones o sustituciones en una secuencia de nucleótidos alteran un codón de manera que se codifica un aminoácido diferente, dando como resultado un polipéptido de variante genética. Otros ejemplos no limitantes de variantes genéticas incluyen, inserciones, supresiones, indeles, variantes de desplazamiento de marco, variantes de codones de parada, variantes sinónimas, variantes no sinónimas y variantes de número de copia (por ejemplo, supresiones y duplicaciones). La expresión "variante genética", también puede referirse a un polipéptido en el que la secuencia difiere de la secuencia más prevalente en una población en una posición que no cambia la secuencia de aminoácidos del polipéptido codificado (es decir, un cambio conservado). Los polipéptidos de variantes genéticas pueden estar codificados por un haplotipo de riesgo, codificados por un haplotipo protector o pueden estar codificados por un haplotipo neutro. Los polipéptidos de variantes genéticas pueden estar asociados al riesgo, asociados a la protección o pueden ser neutros.
Por "ácido nucleico aislado" o "ácido nucleico purificado" se entiende ADN que está libre de los genes que, en el genoma de origen natural del organismo del que deriva el ADN de la invención, flanquean el gen. Por lo tanto, la expresión incluye, por ejemplo, un ADN recombinante que se incorpora en un vector, tal como un plásmido o virus de replicación autónoma; o se incorpora en el ADN genómico de un procariota o eucariota (por ejemplo, un transgén); o que existe como una molécula separada (por ejemplo, un ADNc o un fragmento genómico o de ADNc producido por PCR, digestión con endonucleasas de restricción, o síntesis química o in vitro). También incluye un ADN recombinante que forma parte de un gen híbrido que codifica una secuencia polipeptídica adicional. La expresión "ácido nucleico aislado" también se refiere al ARN, por ejemplo, una molécula de ARNm que está codificada por una molécula de ADN aislada, o que se sintetiza químicamente, o que está separada o sustancialmente libre de al menos algunos componentes celulares, por ejemplo, otros tipos de moléculas de ARN o moléculas polipeptídicas.
Como se usa en el presente documento, "tratado" o "tratar" se refiere al manejo médico de un paciente con la intención de curar, mejorar, estabilizar o prevenir una enfermedad, afección patológica o trastorno. Este término incluye el tratamiento activo, es decir, el tratamiento dirigido específicamente a la mejora de una enfermedad, afección patológica o trastorno, y también incluye el tratamiento causal, es decir, el tratamiento dirigido a la eliminación de la causa de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociados. Además, este término incluye el tratamiento paliativo, es decir, el tratamiento designado para el alivio de los síntomas más que para la cura de la enfermedad, afección patológica o trastorno; el tratamiento preventivo, es decir, el tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o totalmente el desarrollo de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociados; y el tratamiento de soporte, es decir, el tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida a la mejora de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociados. En diversos aspectos, el término cubre cualquier tratamiento de un sujeto, incluyendo un mamífero (por ejemplo, un ser humano), e incluye: (i) prevenir la aparición de la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero al que aún no se le ha diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad.
Los términos "administrar", "administrado" y "administración" se refieren a cualquier método para proporcionar una preparación farmacéutica a un sujeto. Dichos métodos son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, la administración oral, la administración sublingual, la administración en mucosa transbucal, la administración transdérmica, la administración por inhalación, la administración nasal, la administración tópica, la administración intravaginal, la administración oftálmica, la administración intraaural, la administración intracerebral, la administración intratecal, la administración rectal, la administración intraperitoneal y la administración parenteral, incluyendo la inyectable tal como la administración intravenosa, la administración intraarterial, la administración intramuscular, la administración intradérmica y la administración subcutánea. La administración oftálmica puede incluir la administración tópica, la administración subconjuntival, la administración sub-Tenon, la administración epibulbar, la administración retrobulbar, la administración intraorbital y la administración intraocular, que incluye la administración intravítrea. La administración puede ser continua o intermitente. En diversos aspectos, una preparación puede administrarse terapéuticamente; es decir, administrarse para tratar una enfermedad o afección existente. En diversos aspectos adicionales, una preparación puede administrarse profilácticamente; es decir, administrarse para la prevención de una enfermedad o afección.
Los cálculos de similitud o de identidad de secuencia entre secuencias (los términos se usan indistintamente en el presente documento) se realizan de la siguiente manera. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias de aminoácidos, o de dos secuencias de ácido nucleico, las secuencias se alinean con fines comparativos óptimos (por ejemplo, pueden introducirse huecos en una o ambas de una primera y una segunda secuencia de aminoácidos o de ácido nucleico para la alineación óptima y las secuencias no homólogas se pueden descartar con fines comparativos). Por ejemplo, la longitud de una secuencia de referencia alineada con fines comparativos es de al menos el 30 %, preferentemente al menos el 40 %, más preferentemente al menos el 50 %, el 60 %, e incluso más preferentemente al menos el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 100 % de la longitud de la secuencia de referencia. Después, se comparan los restos de aminoácido o nucleótidos en posiciones de aminoácidos o posiciones de nucleótidos correspondientes. Cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por el mismo resto de aminoácido o nucleótido que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición.
El porcentaje de identidad entre las dos secuencias depende del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias, teniendo en cuenta el número de huecos y la longitud de cada hueco, que es necesario introducir para una alineación óptima de las dos secuencias.
La comparación de secuencias y la determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias pueden realizarse usando un algoritmo matemático. Por ejemplo, el porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos puede determinarse usando el algoritmo de Needleman y Wunsch, (1970, J. Mol. Biol. 48: 444-453) que se ha incorporado en el programa GAP del paquete de software GCG, usando una matriz Blossum 62 o una matriz PAM250 y una ponderación por hueco de 16, 14, 12, 10, 8, 6 o 4 y una ponderación por longitud de 1, 2, 3, 4, 5 o 6. El porcentaje de identidad entre dos secuencias de nucleótidos puede determinarse usando el programa GAP en el paquete de software GCG, usando una NWSgapdna.CMP y una ponderacióm por hueco de 40, 50, 60, 70 u 80 y una ponderación por longitud de 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Un conjunto particularmente preferido de parámetros (y el que debe usarse a menos que se especifique lo contrario) incluye una matriz de puntuación Blossum 62 con una penalización por hueco de 12, una penalización por hueco extendido de 4 y una penalización por hueco de desplazamiento de fase de 5.
El porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos o de nucleótidos también puede determinarse usando el algoritmo de E. Meyers y W. Miller (1989, Cabios, 4: 11-17) que se ha incorporado en el programa ALIGN (versión 2.0), usando una tabla de restos ponderados PAM120, una penalización por longitud de hueco de 12 y una penalización por hueco de 4.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenecen el método y las composiciones desvelados. Aunque puede usarse cualquier método y material similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o el ensayo del presente método y composiciones, los métodos, dispositivos y materiales particularmente útiles son como se describen. No ha de interpretarse que nada en el presente documento constituya una admisión de que la presente invención no tenga derecho a anteponer dicha divulgación por virtud de una invención anterior. No se admite que ninguna referencia constituya el estado de la técnica. El análisis de las referencias indica lo que afirman sus autores y los solicitantes se reservan el derecho a cuestionar la precisión y pertinencia de los documentos citados. Se entenderá claramente que, aunque se hace referencia a varias publicaciones en la presente memoria, dicha referencia no constituye una admisión de que ninguno de estos documentos forme parte del conocimiento general habitual en la técnica.
Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar, usando únicamente experimentación habitual, muchos equivalentes de las realizaciones específicas del método y las composiciones descritos en el presente documento. Se pretende que dichos equivalentes estén abarcados por las siguientes reivindicaciones.
Métodos
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
Los ejemplos de agente anti-VEGF o agente anti-VEGF intravítreo incluyen, pero no se limitan a, bevacizumab, ranibizumab, ramucirumab, aflibercept, sunitinib, sorafenib, vandetanib, vatalanib, tivozanib, axitinib, imatinib o pazopanib
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: comparar el resultado anatómico en la población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo y que tienen una o dos copias del alelo de variante genética con el resultado anatómico de una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo y que no tienen una copia del alelo de variante genética; y asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo durante un año con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) en sujetos que tienen una o dos copias del alelo de variante genética, en comparación con el nivel de edema quístico intrarretiniano (fluido) en sujetos que no tienen una copia del alelo de variante genética.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: comparar el resultado anatómico en la población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo y que tienen una o dos copias del alelo de variante genética con el resultado anatómico de una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo y que no tienen una copia del alelo de variante genética; y asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde las muestras de ADN de los sujetos se genotipan antes de la etapa de asociación estadística. En algunos aspectos, el resultado anatómico es una ganancia de 15 letras (agudeza visual). En algunos aspectos, la frecuencia del tratamiento puede reflejar una necesidad continua de un tratamiento agresivo con un agente anti-VEGF intravítreo después de un año completo de dosificación.
Las asociaciones estadísticas descritas en el presente documento pueden incluir el análisis de regresión logística, el control de calidad de los datos genéticos, incluyendo los ensayos de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE, por sus siglas en inglés), las estimaciones de identidad por estado (IBS, por sus siglas en inglés) y/o la confirmación de género. La estructura de la población puede evaluarse usando el análisis de componentes principales (PCA, por sus siglas en inglés). Las asociaciones estadísticas pueden incluir regresión logística con valores de referencia y cualquier variable potencial de estructura poblacional como covariable en el modelo.
En algunos aspectos, el resultado anatómico es la presencia de edema quístico intrarretiniano, una ganancia en la visión/mejora de la agudeza visual, o una disminución del fluido intrarretiniano. Los resultados anatómicos adicionales que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, una reducción en el grosor central de la retina medido mediante tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés), resolución completa del fluido intrarretiniano y subretiniano, reducción del área neovascular coroidea (NVC), reducción del tamaño total de la lesión neovascular medida mediante angiografía fluorescente y reducción del material de hiperreflectividad subretiniana (SHM) medida mediante OCT.
En algunos aspectos, la asociación estadística puede medirse como un valor de p. Por ejemplo, pueden obtenerse diferentes tipos de valores de p: valores de p de ensayo t simples para los datos originales y datos transformados logarítmicamente, ambos asumiendo varianzas iguales, y valores de p de chebby checker. Estos valores de p pueden presentarse de forma individual y también teniendo en cuenta comparaciones múltiples. El método mix-o-matic puede aplicarse para proporcionar información adicional sobre estos valores de p. En algunos aspectos, el valor de p de la asociación es inferior o igual a 1 * 10'5, 1 * 10'6, 1 * 10'7, 1 * 10'8, etc. En algunos aspectos, el valor de p de la asociación es inferior o igual a 1 * 10-5, es decir, sugestivo de significación estadística, y 1 * 10'8, es decir, significación estadística experimental.
En algunos aspectos, el tamaño de efecto de una asociación estadística puede medirse como una relación de posibilidades. Por ejemplo, el tamaño del efecto de una asociación estadística puede medirse como la relación de las posibilidades de la presencia de edema intrarretinacistoideo (fluido) en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo y que tienen 1 o 2 copias de un alelo, con respecto a la relación de las posibilidades de presencia de edema intrarretinacistoideo (fluido) en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo y que no tienen la copia del alelo. En algunos aspectos, la relación de posibilidades es inferior o igual a 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 o 0,9. Tener una copia del alelo tendría una influencia menor que los individuos que tienen dos copias del alelo.
En algunos aspectos, la asociación estadística puede medirse como la relación de las posibilidades de la ganancia de 15 letras (agudeza visual) en sujetos con degeneración macular relacionada con la edad neovascular tratados con un agente anti-VEGF intravítreo y que tienen 1 o 2 copias de un alelo, con respecto a la relación de las posibilidades de ganancia de 15 letras en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo y que no tienen la copia del alelo. En algunos aspectos, la relación de posibilidades es superior o igual a 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 o 2,9.
En algunos aspectos, la asociación estadística puede medirse como la relación de las posibilidades de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad que tienen un mayor requisito de tratamiento agresivo continuo con un agente anti-VEGF intravítreo y que tienen 1 o 2 copias de un alelo, con respecto a las posibilidades de los sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad que tienen un menor requisito de tratamiento agresivo continuo con un agente anti-VEGF intravítreo y que no tienen la copia del alelo. En algunos aspectos, la relación de posibilidades es inferior o igual a 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3 o 3,2
En algunos aspectos, fuera del alcance de las reivindicaciones, los métodos pueden usarse para asociar una variante genética con la agudeza visual, los resultados anatómicos o la frecuencia del tratamiento. En algunos aspectos, la variante genética puede ser uno o más polimorfismos de un solo nucleótido.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a un nivel reducido de presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocia a un nivel reducido de fluido intrarretiniano en sujetos que tienen 1 o 2 copias de un alelo de variante genética, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les administró un agente anti-VEGF intravítreo y que no tienen una copia del alelo de variante genética.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocia a una disminución del fluido intrarretiniano, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en donde la variante genética es un polimorfismo de un solo nucleótido y se selecciona del grupo que consiste en rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 y rs5962095. En algunos aspectos, la variante genética es un polimorfismo de un solo nucleótido seleccionado del grupo que consiste en rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722, rs5962095, rs2106124, rs1879796, rs12148845, rs12148100, rs17482885 y rs17629019.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con el fluido intrarretiniano, comprendiendo el método: asociar estadísticamente (a) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad con (b) fluido intrarretiniano en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocian a una reducción del fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en donde la reducción del fluido intrarretiniano mejora la agudeza visual en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con el fluido intrarretiniano, comprendiendo el método: asociar estadísticamente (a) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad con (b) fluido intrarretiniano en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocian a una reducción del fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en donde el valor de p de la asociación es inferior o igual a 1 x 10-6.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con el fluido intrarretiniano, comprendiendo el método: asociar estadísticamente (a) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad con (b) fluido intrarretiniano en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocian a una reducción del fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en donde la relación de posibilidades de reducción del fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo con respecto a la reducción de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo es inferior o igual a 0,5.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con el fluido intrarretiniano, comprendiendo el método: asociar estadísticamente (a) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad con (b) fluido intrarretiniano en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocian a una reducción del fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en donde la variante genética es un polimorfismo de un solo nucleótido.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con la agudeza visual, resultados anatómicos o frecuencia del tratamiento, comprendiendo el método: (a) asociar estadísticamente (i) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad a quienes se les ha administrado un agente anti-VEGF intravítreo con (ii) un resultado anatómico en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde una o más variantes genéticas se asocian a la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido), en comparación con la ausencia de edema quístico intrarretiniano (fluido) después de un año de tratamiento.
En el presente documento se desvelan, fuera del alcance de las reivindicaciones, métodos de asociación de una variante genética con el fluido intrarretiniano, comprendiendo el método: asociar estadísticamente (a) una o más variantes genéticas en una población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad con (b) fluido intrarretiniano en la misma población de sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, en donde la una o más variantes genéticas se asocian a una reducción del fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en comparación con el nivel de fluido intrarretiniano en sujetos con degeneración macular neovascular relacionada con la edad no tratados con un agente anti-VEGF intravítreo, en donde la variante genética es un polimorfismo de un solo nucleótido, en donde el polimorfismo de un solo nucleótido se selecciona del grupo que consiste en rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 y rs5962095.
Kits
Además, fuera del alcance de las reivindicaciones, en el presente documento se describen kits para utilizar los métodos descritos en el presente documento. Los kits descritos en el presente documento pueden comprender un ensayo o ensayos para detectar una o más variantes genéticas en una muestra de un sujeto.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se han incluido para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo se elaboran y se evalúan los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o métodos reivindicados en el presente documento, y tienen por objeto ser puramente ilustrativos de la invención y no tienen por objeto limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C o es la temperatura ambiente, y la presión está en o cerca de la atmosférica.
VIEW 1 y VIEW 2 son estudios clínicos de Fase III (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safetyin Wet AMD) de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular, en los que los sujetos de tratamiento recibieron una inyección intravítrea de aflibercept (Heier JS, et al., Am. Acad. Opthalmol. 119: 2537 (2012)).
El propósito de este estudio estadístico fue identificar variantes genéticas asociadas a la respuesta al fármaco anti-VEGF medida por la agudeza visual, los resultados anatómicos y la frecuencia del tratamiento en el estudio VIEW 1. En la FIG. 1 se representa una visión general del Estudio VIEW 1. El estudio VIEW 1 evaluó la eficacia y seguridad de la inyección intravítrea de aflibercept (IIA) en comparación con ranibizumab para el tratamiento de la DMAE neovascular.
En la semana 52, todos los grupos de IIA demostraron mejoras similares en todos los criterios de valoración de agudeza visual en comparación con Rc4. La incidencia de acontecimientos adversos oculares fue similar en todos los grupos de tratamiento; los acontecimientos adversos que ocurrieron en >10 % de los pacientes fueron hemorragia conjuntival, dolor ocular, hemorragia retiniana y reducción de la agudeza visual.
Se realizó un estudio de asociación de todo el genoma (EATG) en 362 pacientes de VIEW 1. Las muestras de ADN se genotiparon utilizando el chip Illumina Omni Express Exome. Se realizó una regresión logística con valores basales para establecer la asociación entre variantes genéticas y variables de eficacia. Se realizó un análisis por EATG de aproximadamente 1 millón de variantes. La asociación entre variantes genéticas y variables de eficacia se determinó usando regresión logística con valores basales. Se combinaron todos los brazos de tratamiento. Para cada SNP, los genotipos se codificaron de acuerdo con un modo aditivo de herencia. Se evaluaron las variantes asociadas a la ganancia de >15 letras ETDRS en la semana 52, la presencia de edema quístico intrarretiniano (fluido medido mediante tomografía de coherencia óptica de dominio de tiempo (TD-OCT, por sus siglas en inglés)) en la semana 52 y la frecuencia del tratamiento en la semana 96. Las variantes también se asociaron a la carga de tratamiento. Específicamente, se analizaron los pacientes que requirieron más de 7 inyecciones desde la semana 52 a la semana 96 [2° año del estudio]. Además, las variantes se asociaron a la presencia de edema quístico intrarretiniano (definido como fluido) en la semana 52. También se identificaron los datos demográficos de los pacientes y las características basales de VIEW 1. (Véase la FIG. 2). Se aplicaron medidas de control de calidad a los SNP en el chip para generar un conjunto de muestras final. (Véanse las FIG. 3 y 4).
La respuesta anatómica, en concreto, el SNP del cromosoma X (rs2056688), reveló la mayor asociación con el resultado anatómico, lo que demuestra una relación de posibilidades (RP) de 0,2578 y una asociación puntual (valor de p 7,27 x 10-7) con presencia de fluido intrarretiniano en la semana 52. (Véase la FIG. 5).
Cuatro SNP vecinos (rs5962084, rs5962087, rs5915722, rs5962095) revelaron RP similares (0,3151-0,3461) y asociaciones puntuales (5,48 x 10'6 - 8,59 x 10'6). El SNP rs2056688 estaba ubicado en una región no codificante, cartografiando el gen funcional relevante más cercano (Proteína cinasa ligada a X (PRK-X)) ~ 400 kb en dirección 5' de la supuesta variante. (Véase la FIG. 6). Se encontraron SNP adicionales con menor significación en asociación con la proporción de pacientes con ganancias de visión de >15 letras ETDRS en la semana 52 y la frecuencia del tratamiento en la semana 96.
Los SNP vecinos adicionales mostraron un efecto de dosis. Se descubrió que aumentar el número de copias de variantes de 0->1->2 reducía la probabilidad de presencia de fluido en la semana 52 del -50 % al ~25 % al ~10 %. (Véase la FIG. 7). La FIG. 8 resume los SNP identificados en el estudio.
Conclusiones: Un EATG en pacientes con DMAE neovascular sometidos a tratamiento anti-VEGF en el ensayo VIEW 1 identificó una asociación sugestiva entre una variante genética y la presencia de fluido intrarretiniano en la semana 52, medida mediante TD-OCT. La variante estaba ubicada en una posición del cromosoma X cerca del gen de PRK-X, una serina/treonina proteína cinasa implicada en la angiogénesis.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para su uso en un método de tratamiento de la degeneración macular húmeda, comprendiendo el método administrar por vía intravítrea a un paciente el inhibidor de VEGF, habiendo sido tratado el paciente previamente por vía intravítrea con el inhibidor de VEGF durante aproximadamente un año y teniendo una o más variantes genéticas que son polimorfismos de un solo nucleótido seleccionados de rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 y rs5962095, en donde la falta de una o más variantes genéticas refleja un requisito continuo de un tratamiento agresivo con un agente anti-VEGF intravítreo después de un año completo de dosificación.
2. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de VEGF se administra trimestralmente a una dosificación de 2 mg o 0,5 mg.
3. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de VEGF es aflibercept o ranibizumab.
4. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde, la una o más variantes genéticas se determina genotipando una muestra de ADN obtenida del paciente.
5. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente es heterocigoto para la una o más variantes genéticas.
6. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente es homocigoto para la una o más variantes genéticas.
7. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente tiene el polimorfismo de un solo nucleótido rs2056688.
8. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente tiene el polimorfismo de un solo nucleótido rs5962084.
9. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente tiene el polimorfismo de un solo nucleótido rs5962087.
10. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente tiene el polimorfismo de un solo nucleótido rs5915722.
11. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente tiene el polimorfismo de un solo nucleótido rs5962095.
12. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de VEGF es ranibizumab.
13. El inhibidor de VEGF para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de VEGF es aflibercept.
14. Un método de asociación de una variante genética con una disminución del fluido intrarretiniano en un paciente con degeneración macular húmeda que ha sido tratado previamente por vía intravítrea con un inhibidor de VEGF durante aproximadamente un año, comprendiendo el método:
realizar un ensayo de genotipo en una muestra de ADN obtenida del paciente para determinar la presencia o ausencia de un polimorfismo de un solo nucleótido seleccionado de rs2056688, rs5962084, rs5962087, rs5915722 y rs5962095,
en donde cuando el paciente tiene la variante genética, el paciente es candidato para la administración intravítrea de un inhibidor de VEGF en una cantidad de aproximadamente 2 mg trimestralmente.
15. El método de la reivindicación 14, en donde el inhibidor de VEGF es aflibercept o ranibizumab.
16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en donde el paciente es heterocigoto para la una o más variantes genéticas.
17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en donde el paciente es homocigoto para la una o más variantes genéticas.
18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el genotipado se realiza usando un chip.
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