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CN108474039B - 抗vegf剂在制备用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的药物中的用途 - Google Patents

抗vegf剂在制备用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的药物中的用途 Download PDF

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CN108474039B
CN108474039B CN201680070835.1A CN201680070835A CN108474039B CN 108474039 B CN108474039 B CN 108474039B CN 201680070835 A CN201680070835 A CN 201680070835A CN 108474039 B CN108474039 B CN 108474039B
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Abstract

用于将遗传变异体与视网膜内积液相关联的方法，所述视网膜内积液作为年龄相关性黄斑变性(AMD)对抗VEGF疗法的应答的标志物。本文还公开了用于将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法。鉴定的遗传变异体存在于染色体X p.22.3上的无基因区域、MECOM基因、NTRK3基因和ANK2基因中。

Description

抗VEGF剂在制备用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患 者的药物中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月3日提交的美国临时专利申请号62/262,589和2016年2月4日提交的美国临时专利申请号62/291,274的权益，这些申请的内容在本申请中都以引用方式整体并入本文。
发明背景
黄斑变性是一种严重的医学病状，其中视网膜内积液积聚并且可以损伤视网膜，从而导致视野中心的视力丧失。黄斑变性可能是年龄相关的。已认识到黄斑变性的“干性”(“非渗出性”)和“湿性”(“新生血管性”或“渗出性”)形式。
在新生血管性黄斑变性中，视力丧失可能是由于异常血管生长(脉络膜新血管形成)。血管内皮生长因子(VEGF)刺激视网膜中异常血管的增殖。新血管易碎，并且可能导致黄斑下血液和蛋白质渗漏。这些血管的出血、渗漏和疤痕最终可能导致对光感受器的不可逆转的损伤和快速的视力丧失。
Figure GDA0003476745020000011
(阿柏西普)注射剂和
Figure GDA0003476745020000012
(兰尼单抗)是已在美国和欧洲批准用于治疗湿性黄斑变性的生物药物。阿柏西普和兰尼单抗是VEGF抑制剂。
简述
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：在统计学上将(i)已施用阿柏西普或兰尼单抗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视网膜内积液相关联的方法，所述方法包括：在统计学上关联(a)新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(b)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的视网膜内积液，其中与用玻璃体内抗VEGF剂治疗并且不具有所述遗传变异体等位基因拷贝的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与用玻璃体内抗VEGF剂治疗并且具有所述遗传变异体等位基因的一个或两个拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液的较低水平相关联。
附图描述
并入本说明书中并且构成本说明书的一部分的附图说明所公开方法和组合物的若干个实施方案，并且与描述一起用于阐释所公开方法和组合物的原理。
图1示出了用于鉴定在VIEW 1研究中通过视敏度、解剖学结果和治疗频率所测量的与抗VEGF药物应答相关联的遗传变异体的统计学研究的概况。
图2示出了PGx子研究的基线特征和临床人口统计学，包括性别、年龄、种族、视敏度和病灶类型，它们反映VIEW 1全分析集中观察到的分布。
图3示出了应用于芯片上的SNP以在美国和加拿大的154个地点(随机分组的约96％的高加索人)中产生VIEW 1研究的最终样品集的质量控制措施。
图4示出了应用于芯片上的SNP以产生VIEW 1研究的最终样品集的质量控制措施。
图5示出了解剖学应答，即X染色体SNP(rs2056688)，其显示出与解剖学结果的最高关联，从而证明了在第52周时的0.2578的几率比(OR)以及与视网膜内积液的存在的逐点关联(p值7.27x10-7)。
图6示出了rs2056688SNP位于非编码区，具有映射在推定变异体上游约400kb的最接近的相关功能基因(X连锁的蛋白激酶(PRK-X))。
图7示出了显示剂量效应的另外的相邻SNP。
图8示出了在实施例1的研究中鉴定的SNP。
详细描述
通过参考以下对具体实施方案和其中所包括的实例的详细描述以及附图及其先前和以下的描述，可以更容易地理解所公开的方法和组合物。
应理解，除非另外指明，所公开的方法和组合物不限于特定的合成方法、特定的分析技术或特定的试剂，并且因此可以变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的并且不意图具有限制性。
应理解，所公开的发明不限于所描述的具体方法、协议和试剂，因为这些可变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由随附权利要求限定。
除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有明确地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决不意图推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包括相对于步骤安排或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点符号得到的清晰含义、或者在说明书中描述的方面的数量或类型。
所公开的材料、组合物以及组分可以用于所公开的方法和组合物，可以与所公开的方法和组合物一起使用，可以用于制备所公开的组合物，或者是所公开的方法和组合物的产品。本文公开这些和其他材料，并且应理解当公开这些材料的组合、子集、相互作用、群组等时，虽然这些化合物的每个不同个体以及共同组合和排列的特定提及可能未明确公开，但是其各自在本文中明确地涵盖和描述。例如，如果公开并讨论了PRR拮抗剂并且讨论了可以进行的多种修改，除非明确地相反指示，否则明确涵盖了所述PRR拮抗剂的每一个和每一种组合和排列以及可能的修改。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并公开了组合分子的实例A-D，则即使没有单独列举每种情况，也单独和整体地涵盖每种情况。因此，在这个实例中组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F中的每一个明确地涵盖在本发明中并且应视为因A、B和C；D、E和F以及组合实例A-D的公开而得到公开。同样，也明确地涵盖和公开这些的任何子集或组合。因此，例如，子群组A-E、B-F和C-E明确地涵盖在本发明中并且应视为因A、B和C；D、E和F以及组合实例A-D的公开而得到公开。这个概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制造和使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，若果有多种可以进行的另外的步骤，则应理解，这些另外的步骤中的每一步都可与所公开的方法的任何指定实施方案或实施方案的组合一起进行，并且这样的每种组合都明确地涵盖在本发明中并且应视为得到公开。
定义
如在说明书和所述权利要求中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“药物载体”包括两种或更多种此类载体的混合物等。
在本说明书的描述和权利要求书全篇中，词语“包括(comprise)”和所述词语的变体(诸如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”)意指“包括但不限于”，并且不意图排除例如其他添加物、部件、整数或步骤。具体地，在被描述为包括一个或多个步骤或操作的方法中，明确地考虑到每个步骤包括所列出的内容(除非所述步骤包括限制性术语，诸如“由...组成”)，这意味着每个步骤不意图排除例如所述步骤中未列出的其他添加物、部件、整数或步骤。
在本文中，范围可表达为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表达这种范围时，另一个实施方案包括从所述一个具体值和/或到所述另一个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解具体值形成另一个实施方案。还应理解，范围的每一个的端点相对于另一个端点是有意义的，并且独立于另一个端点。还应理解，本文描述了多个值，并且本文中每个值除所述值本身之外还公开为“约”所述具体值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。还应理解，当公开一个值时，还公开了“小于或等于”所述值、“大于或等于所述值”和介于值之间的可能范围，如本领域技术人员适当地理解的。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。还应理解，在本申请全篇中，数据是以多种不同形式提供的，并且这些数据表示端点、起点以及所述数据点的任何组合的范围。例如，如果公开具体数据点“10”和具体数据点15，应理解，认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15以及10与15之间。还应理解，还公开了两个具体单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的情况和其中所述事件或情况发生不发生的情况。
如本文所用，词语“或”意指具体列表的任何一个成员并且还包括所述列表的成员的任何组合。
如本文所用，术语“受试者”意指个体。一方面，受试者是哺乳动物，诸如人。一方面，受试者可以是非人灵长类。非人类灵长类包括绒猴、猴、黑猩猩、大猩猩、猩猩和长臂猿等等。术语“受试者”还包括家养动物(诸如猫、狗等)，家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)，实验室动物(例如雪貂、南美栗鼠、小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等)和鸟类物种(例如鸡、火鸡、鸭、野鸡、野鸽、鸽子、鹦鹉、凤头鹦鹉、鹅等)。受试者还可以包括但不限于鱼(例如，斑马鱼、金鱼、罗非鱼、鲑鱼和鳟鱼)，两栖动物和爬行动物。如本文所用，“受试者”与“患者”相同，并且两个术语可以互换使用。
术语“多态性”是指在群体中出现一个或多个遗传决定的替代序列或等位基因。“多态性位点”是发生序列趋异的基因座。多态性位点具有至少一个等位基因。双等位基因多态性具有两个等位基因。三等位基因多态性具有三个等位基因。二倍体生物体就等位基因形式来说可以是纯合的或杂合的。多态性位点可以小至一个碱基对。多态性位点的实例包括：限制性片段长度多态性(RFLP)、可变数量的串联重复序列(VNTR)、高变区、小卫星、二核苷酸重复序列、三核苷酸重复序列、四核苷酸重复序列和简单序列重复序列。如本文所用，提及“多态性”可以涵盖多态性的集合(即单倍型)。
“单核苷酸多态性(SNP)”可以发生在单一核苷酸所占据的多态性位点，其是等位基因序列之间变异的位点。所述位点可以在高度保守的等位基因序列之前和之后。SNP可以由于多态性位点处的一个核苷酸被另一个核苷酸取代而引起。一个嘌呤被另一个嘌呤替代或者一个嘧啶被另一个嘧啶替代被称为转换。用嘧啶替代嘌呤或反过来称为颠换。同义SNP是指在编码区中一个核苷酸取代另一个核苷酸，所述取代不改变所编码的多肽的氨基酸序列。非同义SNP是指在编码区中一个核苷酸取代另一个核苷酸，所述取代改变所编码的多肽的氨基酸序列。SNP也可能由相对于参考等位基因的一个或多个核苷酸的缺失或插入引起。
多态性的“集合”是指一种或多种多态性，例如至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种或多于6种多态性。
如本文所用，“核酸”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可以是任何长度的核苷酸的聚合形式，可以是DNA或RNA，并且可以是单链或双链。核酸可以包括启动子或其他调控序列。寡核苷酸可以通过合成手段来制备。核酸包括DNA区段，或其跨越或侧接多态性位点中的任一个的互补序列。所述区段可以在5与100个连续碱基之间，并且可以在5、10、15、20或25个核苷酸的下限至10、15、20、25、30、50或100个核苷酸的上限之间(其中所述上限大于所述下限)。常见的是5-10、5-20、10-20、12-30、15-30、10-50、20-50或20-100个碱基之间的核酸。多态性位点可以出现在所述区段的任何位置。提及双链核酸的一条链的序列限定了互补序列，并且除非上下文另外明确，否则提及核酸的一条链也是指其互补序列。
如本文所述，“核苷酸”是指在连接时构成核酸RNA和DNA的单独结构单元的分子。核苷酸由核碱基(含氮碱基)、五碳糖(核糖或2-脱氧核糖)和一个磷酸基团组成。“核酸”是由核苷酸单体制成的聚合物大分子。在DNA中，嘌呤碱基是腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，而嘧啶是胸腺嘧啶(T)和胞嘧啶(C)。RNA使用尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。
如本文所用，术语“遗传变异体”或“变异体”是指其中序列与群体中最普遍的序列不同的核苷酸序列，例如在本文所述的SNP的情况下，一个核苷酸不同的序列。例如，核苷酸序列中的一些变异或取代改变密码子，使得编码不同的氨基酸导致遗传变异体多肽。遗传变异体的其他非限制性实例包括插入、缺失、插入缺失、移码变异体、终止密码子变异体、同义变异体、非同义变异体、和拷贝数变异体(例如缺失和重复)。术语“遗传变异体”还可以指其中序列与群体中最普遍的序列在一定位置处不同的多肽，所述位置不改变所编码多肽的氨基酸序列(即保守改变)。遗传变异体多肽可以由风险单倍型编码、由保护性单倍型编码或者可以由中性单倍型编码。遗传变异体多肽可以与风险相关联、与保护相关联或者可以是中性的。
“分离的核酸”或“纯化的核酸”意指不含在衍生本发明DNA的生物体的天然存在的基因组中与所述基因侧接的基因的DNA。因此，所述术语包括例如并入到载体(诸如自主复制的质粒或病毒)中的重组DNA；或并入到原核生物或真核生物的基因组DNA中的重组DNA(例如转基因)；或作为单独的分子存在的重组DNA(例如，通过PCR、限制性内切酶消化或者化学或体外合成产生的cDNA或者基因组片段或cDNA片段)。还包括作为编码另外的多肽序列的杂交基因的一部分的重组DNA。术语“分离的核酸”还指RNA，例如由分离的DNA分子编码的mRNA分子、或化学合成的mRNA分子或者分离的或基本上从至少一些细胞组分中游离的mRNA分子，例如其他类型的RNA分子或多肽分子。
如本文所用，“治疗的”或“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病状或病症的患者的医学管理。此术语包括积极治疗，即明确地针对改进疾病、病理病状或病症的治疗；并且还包括病因治疗，即针对去除相关联的疾病、病理病状或病症的病因的治疗。另外，此术语包括舒减治疗，即设计用于减轻症状而不是治愈疾病、病理病状或病症的治疗；预防性治疗，即针对使相关联的疾病、病理病状或病症的发展最小化或者部分或完全抑制相关联的疾病、病理病状或病症的发展的治疗；以及支持治疗，即用于补充针对改进相关联的疾病、病理病状或病症的另一种特定疗法的治疗。在各个方面，所述术语覆盖受试者(包括哺乳动物(例如人))的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病出现在可能易患所述疾病但还未诊断患有所述疾病的受试者中；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病，即引起疾病消退。
术语“施用(“administering”、“administered”和“administration”)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法对于本领域技术人员而言是熟知的并且包括但不限于口服施用、舌下施用、经颊粘膜使用、经皮施用、经吸入施用、鼻施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、鞘内施用、直肠施用、腹腔施用和肠胃外施用，其包括可注射施用，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌肉内施用、皮内施用和皮下施用。眼部施用可以包括局部施用、结膜下施用、眼球筋膜下施用、眼球上施用、眼球后施用、眶内施用和眼内施用，其包括玻璃体内施用。施用可以是连续的或间歇的。在各种方面，制剂可以治疗性施用，即，施用以治疗现有疾病或病状。在另外的各种方面，制剂可以预防性施用，即，施用以预防疾病或病状。
如下进行两个序列之间的序列相似性或序列同一性(两个术语在本文中可互换使用)的计算。为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的百分比同一性，出于最佳比较目的比对两个序列(例如，出于最佳比对可以在第一和第二氨基酸序列或核酸序列中的一个或两个中引入空位，并且出于比较目的非同源序列可以忽略)。在某些实施方案中，出于比较目的比对的参考序列的长度为参考序列长度的至少30％，优选至少40％，更优选至少50％、60％，并且甚至更优选至少70％、80％、90％或100％。然后比较对应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置由与第二序列中的对应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，那么分子在所述位置处是相同的。
两个序列之间的百分比同一性是由序列共享的相同位置的数目的函数，考虑出于两个序列的最佳比对而需要引入的空位的数目和每个空位的长度。
两个序列之间的序列的比较和百分比同一性的确定可以使用数学算法来完成。在一个优选的实施方案中，两个氨基酸序列之间的百分比同一性使用已并入GCG软件包中的GAP程序内的Needleman和Wunsch(1970,J.Mol.Biol.48:444-453)算法、使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。在又一优选的实施方案中，两个核苷酸序列之间的百分比同一性使用GCG软件包中的GAP程序、使用NWSgapdna.CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重以及1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。特别优选的一组参数(以及除非另外指明应该使用的参数)是Blossum 62评分矩阵，其中空位罚分为12，空位延伸罚分为4，并且移码空位罚分为5。
两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性可以使用已并入ALIGN程序(2.0版本)中的E.Meyers和W.Miller(1989,Cabios,4:11-17)的算法、使用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分来确定。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与所公开的方法和组合物所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。尽管在实施或测试本发明的方法和组合物中可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但特别有用的方法、设备和材料是如所述的。本文所引用的出版物和致使它们被引用的材料以引用的方式明确地并入本文。本文中的任何内容均不应解释为承认本发明无权借助在先发明而先于此类公开。没有承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的讨论内容陈述了其作者的主张，并且申请人保留对所引用文件的准确性和相关性提出质疑的权利。应清楚理解，尽管在本文提及了多个出版物，但此类提及并不造成任何这些文件构成本领域的普通常识的一部分的承认。
本领域技术人员仅仅使用常规实验将认识到或者能够确定本文所述的方法和组合物的特定实施方案的许多等效方案。此类等效方案意图涵盖于以下权利要求中。
方法
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
抗VEGF剂或玻璃体内抗VEGF剂的实例包括但不限于贝伐单抗、兰尼单抗、雷莫卢单抗、阿柏西普、舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼、瓦他拉尼、替沃扎尼(tivozanib)、阿西替尼、伊马替尼或帕唑帕尼
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：将已施用玻璃体内抗VEGF剂并且具有遗传变异体等位基因的一个或两个拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的解剖学结果与已施用玻璃体内抗VEGF剂并且不具有遗传变异体等位基因的拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的解剖学结果相比较；以及在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的解剖学结果相关联。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂一年的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与不具有遗传变异体等位基因的拷贝的受试者的视网膜内囊样水肿(积液)的水平相比，一种或多种遗传变异体与具有的遗传变异体等位基因的一个或两个拷贝的受试者中的视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：将已施用玻璃体内抗VEGF剂并且具有遗传变异体等位基因的一个或两个拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的解剖学结果与已施用玻璃体内抗VEGF剂并且不具有遗传变异体等位基因的拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的解剖学结果相比较；以及在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的解剖学结果相关联，其中来自受试者的DNA样品在统计学关联步骤之前进行基因分型。在一些方面，解剖学结果是15个字母的增益(视敏度)。在一些方面，治疗频率可以反映在给药一整年后用玻璃体内抗VEGF剂积极治疗的持续需求。
本文描述的统计学关联可以包括逻辑回归分析、遗传数据的QC，包括哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium(HWE))测试、状态同一性(IBS)评估和/或性别确认。群体结构可以使用主成分分析(PCA)进行估计。统计学关联可以包括用基线值和任何潜在的群体结构变量作为模型中的协变量的逻辑回归。
在一些方面，解剖学结果是存在视网膜内囊样水肿、视力增加/视力改进或视网膜内积液减少。可以使用的另外的解剖学结果包括但不限于通过光学相干断层扫描术(OCT)测量的中心视网膜厚度的减少、视网膜内和视网膜下积液的完全消退、脉络膜新生血管(CNV)面积的减少、通过荧光血管造影术测量的总新生血管病灶大小的减少以及通过OCT测量的视网膜下高反射率(SHM)材料的减少。
在一些方面，统计学关联可以作为p值来测量。例如，可以获得不同类型的p值：都假设相等方差的原始数据和对数转换数据的简单t检验p值，以及chebby检查p值。这些p值可以单独表示，也可以考虑多重比较。mix-o-matic方法可用于提供关于这些p值的另外的信息。在一些方面，关联的p值小于或等于1x10-5、1x10-6、1x10-7、1x10-8等。在一些方面，关联的p值小于或等于1x10-5(即，暗示统计学显著性)和1x10-8(即，实验指导的统计学显著性)。
在一些方面，统计学关联的效果大小可以作为几率比来测量。例如，统计学关联的效果大小可以作为用玻璃体内抗VEGF剂治疗并且具有等位基因的1或2个拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中视网膜内囊样水肿(积液)的存在的几率与用玻璃体内抗VEGF剂治疗并且不具有等位基因的拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中视网膜内囊样水肿(积液)的存在的几率的比来测量。在一些方面，所述几率比小于或等于0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9。具有等位基因的一个拷贝比具有等位基因的两个拷贝的个体具有更小的影响。
在一些方面，统计学关联可以作为用玻璃体内抗VEGF剂治疗并且具有等位基因的1或2个拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中15个字母的增益(视敏度)的几率与用玻璃体内抗VEGF剂治疗并且不具有等位基因的拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中15个字母的增益的几率的比来测量。在一些方面，所述几率比大于或等于2.4、2.5、2.6、2.7、2.8或2.9。
在一些方面，统计学关联可以作为具有较高的用玻璃体内抗VEGF剂持续积极治疗的需求并且具有等位基因的1或2个拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者的几率与具有较低的用玻璃体内抗VEGF剂持续积极治疗的需求并且不具有等位基因的拷贝的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者的几率的比来测量。在一些方面，所述几率比小于或等于4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3或3.2
在一些方面，所述方法可以用于将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联。在一些方面，遗传变异体可以是一个或多个单核苷酸多态性。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中在治疗一年后，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在水平降低相关联。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与施用玻璃体内抗VEGF剂并且不具有遗传变异体等位基因的拷贝的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与具有的遗传变异体等位基因的1或2个拷贝的受试者中的视网膜内积液水平降低相关联。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内积液减少相关联，其中所述遗传变异体是选自rs2056688、rs5962084、rs5962087、rs5915722和rs5962095的单核苷酸多态性。在一些方面，遗传变异体是选自rs2056688、rs5962084、rs5962087、rs5915722、rs5962095、rs2106124、rs1879796、rs12148845、rs12148100、rs17482885和rs17629019的单核苷酸多态性。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视网膜内积液相关联的方法，所述方法包括：在统计学上关联(a)新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(b)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的视网膜内积液，其中与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少相关联，其中与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少是改进的视敏度。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视网膜内积液相关联的方法，所述方法包括：在统计学上关联(a)新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(b)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的视网膜内积液，其中与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少相关联，其中所述关联的p值小于或等于1x10-6。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视网膜内积液相关联的方法，所述方法包括：在统计学上关联(a)新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(b)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的视网膜内积液，其中与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少相关联，其中用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少的几率比小于或等于0.5。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视网膜内积液相关联的方法，所述方法包括：在统计学上关联(a)新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(b)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的视网膜内积液，其中与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少相关联，其中所述遗传变异体是单核苷酸多态性。
本文公开了将遗传变异体与视敏度、解剖学结果或治疗频率相关联的方法，所述方法包括：(a)在统计学上将(i)已施用玻璃体内抗VEGF剂的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(ii)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的解剖学结果相关联，其中与在治疗一年后不存在视网膜内囊样水肿(积液)相比，一种或多种遗传变异体与视网膜内囊样水肿(积液)的存在相关联。
本文公开了将遗传变异体与视网膜内积液相关联的方法，所述方法包括：在统计学上关联(a)新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体中的一种或多种遗传变异体与(b)同一新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者群体的视网膜内积液，其中与未用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液水平相比，一种或多种遗传变异体与用玻璃体内抗VEGF剂治疗的新血管性年龄相关性黄斑变性受试者中的视网膜内积液减少相关联，其中所述遗传变异体是单核苷酸多态性，其中所述单核苷酸多态性选自由以下组成的组：rs2056688、rs5962084、rs5962087、rs5915722和rs5962095。
试剂盒
本文还描述了用于使用本文所述的方法的试剂盒。本文所述的试剂盒可以包含用于检测受试者样品中的一种或多种遗传变异体的一种或多种测定。
实施例
提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供本文所要求保护的化合物、组合物、制品、设备和/或方法如何制备和评价的完整公开和描述，并且意为仅仅是本发明示例而不意图限制本发明人所认定的发明范围。已经努力确保关于数值(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些误差和偏差。除非另外指出，否则份数是重量份，温度是℃或环境温度，并且压力是大气压或接近大气压。
VIEW 1和VIEW 2是新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)的III期临床研究(VEGFTrap-Eye：在湿性AMD中的功效和安全性研究)，其中治疗受试者接受玻璃体内注射阿柏西普(Heier JS,等,Am.Acad.Opthalmol.119:2537(2012))。
这种统计学研究的目的是鉴定在VIEW 1研究中通过视敏度、解剖学结果和治疗频率所测量的与抗VEGF药物应答相关联的遗传变异体。VIEW 1研究的概况如图1所示。VIEW 1研究评估了与兰尼单抗相比玻璃体内阿柏西普注射液(IAI)治疗新生血管性AMD的功效和安全性。
在第52周时，与Rq4相比，所有IAI组在所有视敏度端值方面都有类似的改进。所有治疗组的眼部不良事件发生率是类似的；在>10％的患者中发生的不良事件是结膜出血、眼痛、视网膜出血和视敏度减小。
在362个VIEW 1患者中执行全基因组关联分析(GWAS)。使用Illumina Omni表达外显子芯片对DNA样品进行基因分型。进行用基线值的逻辑回归以建立遗传变异体与功效变量之间的关联。对大约100万个变异体进行GWAS分析。使用用基线值的逻辑回归来确定遗传变异体与功效变量之间的关联。组合所有的治疗组。对于每个SNP，基因型根据加性模式的遗传进行编码。评估了与在第52周增益≥15个ETDRS字母相关联的变异体、在52周时视网膜内囊样水肿(通过时域光学相干断层扫描术(TD-OCT)测量的积液)的存在以及在第96周的治疗频率。变异体也与治疗负担相关联。具体地，分析了从第52周至第96周[研究的第2年]需要超过7次注射的患者。另外，变异体与第52周时视网膜内囊样水肿(定义为积液)的存在相关联。还鉴定了VIEW 1的患者人口统计学和基线特征。(参见图2)。将质量控制措施应用于芯片上的SNP以产生最终样品集。(参见图3和4)。
解剖学应答，即X染色体SNP(rs2056688)，显示出与解剖学结果的最高关联，从而证明了在第52周时的0.2578的几率比(OR)以及与视网膜内积液的存在的逐点关联(p值7.27x10-7)。(参见图5)。
四个相邻的SNP(rs5962084、rs5962087、rs5915722、rs5962095)显示出相似的OR(0.3151-0.3461)和逐点关联(5.48x10-6–8.59x10-6)。rs2056688SNP位于非编码区，具有映射在推定变异体上游约400kb的最接近的相关功能基因(X连锁的蛋白激酶(PRK-X))。(参见图6)。发现具有较低显著性的另外的SNP与第52周视力增益≥15个ETDRS字母的患者比例和第96周的治疗频率相关联。
另外的相邻SNP显示出剂量效应。发现从0->1->2增加变异体拷贝的数量可以降低第52周时积液从约50％至约25％至约10％的可能性。(参见图7)。图8总结了在研究中鉴定的SNP。
结论：在VIEW 1试验中进行抗VEGF治疗的新生血管性AMD患者中的GWAS通过TD-OCT测量在第52周时发现了遗传变异体与视网膜内积液的存在之间的暗示性关联。所述变异体位于X染色体上靠近PRK-X基因的位置，所述PRK-X基因是参与血管生成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

Claims (8)

1.抗VEGF剂在制备用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的药物中的用途，其中，所述患者已接受所述抗VEGF剂治疗一年，所述患者具有选自由rs2056688,rs5962084,rs5962087,rs5915722,和rs5962095所组成的组的一种或多种单核苷酸多态性；
并且，在使用所述抗VEGF剂治疗一年后，所述抗VEGF剂被配制为按季度以2mg的量在玻璃体内施用给所述患者。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述单核苷酸多态性为rs2056688。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述单核苷酸多态性为rs5962084。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述单核苷酸多态性为rs5962087。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述单核苷酸多态性为rs5915722。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述单核苷酸多态性为rs5962095。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF剂为兰尼单抗。
8.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF剂为阿柏西普。
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