ES2683006T3

ES2683006T3 - Parche no acuoso

Info

Publication number: ES2683006T3
Application number: ES11873101.7T
Authority: ES
Inventors: Tatsuya Mori; Naoyuki Saida
Original assignee: Oishi Koseido Co Ltd; Itochu Chemical Frontier Corp
Current assignee: Oishi Koseido Co Ltd; Itochu Chemical Frontier Corp
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2011-09-27
Publication date: 2018-09-24
Anticipated expiration: 2031-09-27
Also published as: EP2823815B1; JPWO2013046335A1; EP3363432A1; RS57451B1; JP6021269B2; MX2014003688A; EP3363432B1; LT2823815T; BR112014006719B1; TW201318652A; HUE039266T2; EP2823815A4; US20210038531A1; EP2823815A1; US11793766B2; US10765640B2; SI2823815T1; CA2850024A1; US20140356412A1; WO2013046335A1

Abstract

Un parche no acuoso que comprende del 0,5 al 7 % en masa de lidocaína, y un agente de disolución compuesto por ácido isoesteárico y dipropilenglicol que están contenidos en una base de apósito, sosteniéndose el apósito por un soporte, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la dirección longitudinal es menor de 2.000g/50 mm y de tela elástica orientada biaxialmente, en el que la fuerza adhesiva del parche, de método de despegue de 180 grados definido en la norma Z0237 de JIS (normas industriales japonesas), es de desde 0,4 N/25 mm de anchura hasta 5 N/25 mm de anchura, y en el que la proporción de agente de disolución y lidocaína es del 0,5 al 5 % en masa de agente de disolución con respecto al 1 % en masa de lidocaína.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Parche no acuoso Campo tecnico

La presente invencion se refiere a un parche no acuoso para uso medico y domestico que usa lidocama.

Tecnica anterior

Se usa lidocama con el proposito de anestesia local o de anestesia topica. La forma de uso de lidocama es una preparacion externa que comprende lidocama o un parche que comprende lidocama. Ejemplos de preparaciones externas incluyen pomada, crema, gel, pulverizacion, etc., que se usan, por ejemplo, para anestesia topica de la piel en el tratamiento de neuralgia posherpetica. Ejemplos de parches incluyen parches de base acuosa (cataplasmas) y parches no acuosos (cintas adhesivas).

Un ejemplo de parches de base acuosa es Lidoderm (marca registrada de Endo Pharmaceuticals (EE.UU.)), que se usa principalmente para anestesia topica de la piel en el tratamiento de neuralgia posherpetica, y se usa tambien para aliviar el dolor en diversos musculos. Los parches de base acuosa tienen apositos gruesos porque contienen humedad; por lo tanto, los parches de base acuosa son escasamente compatibles con la piel. Asimismo, debido a muy poca adhesion, los parches de base acuosa son diffciles de fijar a la piel durante un periodo de tiempo prolongado. Ademas, la vaporizacion de la humedad provoca de forma problematica cambios en las propiedades de adhesion y ffsicas. Ademas, los parches de base acuosa no se aplican a un soporte estirable, y tales parches acuosos son propensos a retirarse despues de fijarse a la piel.

Por lo tanto, es diffcil garantizar una cantidad suficiente de lidocama exudada a la piel. Adicionalmente, con el fin de hacer que la lidocama penetre en el musculo, es necesario disolver la lidocama, y por tanto se requiere humedad para disolver lidocama.

A continuacion, como parche no acuoso, por ejemplo, la patente japonesa con n.° de patente 3159688 (documento de patente 1) divulga una tecnica para aliviar la neuralgia posherpetica, en la que se anade del 5 al 30 % en peso de lidocama como un anestesico local. La publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 7-215850 (documento de patente 2) divulga una tecnica relacionada con una cinta adhesiva de absorcion percutanea para anestesia local que comprende del 5 al 100 % en peso de lidocama.

La publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 9-315964 (documento de patente 3) y la publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 2001-392501 (documento de patente 4) divulgan tecnicas relativas a un parche que comprende del 0,5 al 5 % en masa de lidocama. El documento WO 2009/060629 (documento de patente 5) divulga una tecnica relativa a un parche que comprende del 10 al 40 % en masa de lidocama. Estos parches no acuosos tienen escasa permeabilidad a la piel debido a que la lidocama no se disuelve y esta presente en un estado cristalino. Ademas, la tecnica divulgada en el documento de patente 5 usa una concentracion alta de lidocama.

Se indica que la lidocama tiene un efecto adverso sobre el corazon. El uso prolongado de una concentracion alta de lidocama provoca efectos secundarios, tales como choque, rubor y sensacion irritante. Las preparaciones externas que comprenden mas del 5 % en masa de lidocama se designan como farmacos potentes y no pueden usarse como medicamento domestico (sin receta).

En cambio, las tecnicas divulgadas en los documentos de patente 3 y 4 usan una pequena cantidad de lidocama, y se pueden usar para uso domestico; sin embargo, incluso despues de disolverse completamente la pequena cantidad de lidocama, la lidocama no puede liberarse de manera estable durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, 12 horas o mas) y no puede penetrar en la piel. Por tanto, hay un problema con el efecto de alivio del dolor.

Aunque no se refiere a lidocama, la patente japonesa n.° 2816765 (documento de patente 6) muestra una tecnica, que usa al menos uno de ketoprofeno, flurbiprofeno, loxoprofeno y ketorolaco, como analgesico antiflogfstico, y que usa tela de poliester cuya resistencia a un estiramiento del 50 % es menor de 0,3 kg/cm en promedio.

Problema tecnico

Una preparacion que contiene lidocama con base acuosa tiene una escasa propiedad adhesiva facil de desprender, y su disponibilidad de lidocama es menor del 5 % de la cantidad que contiene de lidocama. Ademas, los componentes basicos de lidocama son faciles de disolver en un disolvente organico tal como metanol, etanol, dietil eter y similares, y diffciles de disolver en agua.

Las caractensticas de la tecnica de liberacion de farmacos de parche con base acuosa no se han formulado. De un modo practico, no se considera que soporte tiene la preparacion, como se garantiza que el parche se fija de manera

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

estable a la piel y como mantener una liberacion de componentes eficaz favorable.

Si la lidocama esta compuesta por un parche no acuoso, la fuerza adhesiva de la preparacion tiende a disminuir, a medida que aumenta la cantidad de composicion de lidocama. Esto se deduce por la siguiente razon: la lidocama por sf misma tiene una compatibilidad parcial con resina fijadora soluble en lfpidos de forma que la propiedad de adhesion de la resina fijadora disminuye. Esta generalizado disolver lidocama en agente de disolucion con el fin de componer lidocama en un parche y liberar una cantidad eficaz de lidocama en la piel. Sin embargo, si la cantidad de agente de disolucion aumenta, la fuerza adhesiva disminuye extremadamente.

El proposito de la presente invencion es obtener una base no acuosa, segun se usa por un parche no acuoso, que se puede usar con el fin de aliviar el dolor muscular durante muchas horas. La presente invencion compone una pequena cantidad de lidocama, no una alta cantidad de lidocama, en un aposito, y tal pequena cantidad de lidocama se transfiere de forma prolongada y estable al musculo por medio de absorcion transdermica.

Sumario de la invencion

La presente invencion esta compuesta por tela elastica orientada biaxialmente como soporte de parche no acuoso. Despues de aplicarse como parche a la piel, el parche sigue la expansion y la contraccion de la piel de modo que es poco probable que el parche se retire. Y ademas, la presente invencion regula en cierto grado la fuerza adhesiva de forma que la adhesion a la piel es segura y la preparacion se proporciona de forma prolongada y eficaz mediante absorcion transdermica.

La tela elastica orientada biaxialmente de la presente invencion se usa para soportar, y su resistencia al estiramiento hasta una extension longitudinal del 50 % es menor de 2000 g/50 mm (tamano de muestra de ensayo: anchura de 50 mm, longitud de 300 mm, longitud de ensayo de 200 mm, velocidad de tension de 500 mm/min).

Una fuerza adhesiva, segun el metodo de despegue de 180 grados definido en la norma Z0237 of JIS (normas industriales japonesas), de la presente invencion es de desde 0,4 N/25 mm de anchura hasta 5 N/25 mm de anchura. Si la fuerza adhesiva es mayor de 5 N/25 mm, puede danarse la piel cuando se retira la preparacion, y puede provocarse dermatitis por contacto por una tension adicional sobre un aposito a la piel. Si la fuerza adhesiva es menor de 0,4 N/25 mm de anchura, el soporte se retira facilmente, especialmente en el momento de sudoracion de la piel, de modo que la preparacion del soporte no puede mantenerse en la piel.

Tal como se menciono anteriormente, esta generalizado disolver lidocama en agente de disolucion con el fin de componer lidocama en un parche y liberar una cantidad eficaz de lidocama en la piel.

Sin embargo, si la cantidad de agente de disolucion aumenta, la fuerza adhesiva disminuye extremadamente.

Por lo tanto, se requiere seleccionar un soporte apropiado tal como se menciono anteriormente, y controlar la fuerza adhesiva de la preparacion.

Se seleccionan materiales de aposito apropiados con respecto a la compatibilidad y miscibilidad con lidocama.

Por ejemplo, puede usarse caucho de poliisopreno, poliisobutileno, caucho de estireno-isopreno, caucho de estireno- butadieno, como material a base de caucho. Especialmente, una combinacion de poliisopreno y copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno pueden mantener una dureza apropiada de aposito, y el aposito puede colocarse sobre la piel.

Con respecto a la cantidad de material a base de caucho, la cantidad apropiada es de desde el 10 hasta el 50 por ciento en masa con respecto al 100 por ciento en masa de aposito, especialmente se prefiere mas desde el 20 hasta el 40 por ciento en masa.

Puede componerse de manera arbitraria resina fijadora de control de la fuerza adhesiva. Por ejemplo, resina a base de colofonia, resina de petroleo sintetica, resina de terpeno, resina de fenol, resina de petroleo alidclica y otras resinas que se usan generalmente en parches. Con respecto al parche no acuoso que contiene lidocama, la resina de terpeno que tiene una ligera polaridad es una buena correspondencia, y la preparacion no se separa por flotacion de la piel en el momento de la sudoracion sobre la adhesion a la piel, de modo que resulta facil mantener la adhesion. La cantidad de composicion de dicha resina fijadora es preferiblemente de desde el 5 hasta el 50 por ciento en masa con respecto al 100 por ciento en masa de aposito, y especialmente se prefiere mas desde el 10 hasta el 40 por ciento en masa.

Como un suavizante, puede anadirse polibuteno o parafina lfquida. Si se compone copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, anadir parafina lfquida proporciona un buen aposito. La parafina lfquida tiene compatibilidad con grupos isopreno del copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, y puede proporcionar hinchamiento de aposito y naturaleza suave de modo que dicho aposito tiene una fuerza elastica cuando se aplica como parche cutaneo. La cantidad de composicion de parafina lfquida es habitualmente el doble de la cantidad de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

composicion de copoKmero de bloques de estireno-isopreno-estireno. En general, desde aproximadamente una vez y media hasta tres veces de composicion de parafina lfquida con respecto a la cantidad de composicion de copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno puede mantener la fuerza elastica del aposito.

Como un regulador, puede usarse acido siKcico anhidro, oxido de cinc u otras sustancias inorganicas, estearato de cinc, o similares. Especialmente, el acido silfcico anhidro tiene capacidad de adsorcion de lfquido, de modo que es una sustancia ventajosa, que funciona como supresion de filtracion de lfquido (lixiviacion) y conservacion de fuerza adhesiva, si se compone una sustancia lfquida de agente de disolucion. La cantidad de composicion de acido silfcico anhidro puede funcionar bien en la cantidad baja del 0,05 % en masa con respecto al 100 % en masa de aposito. Sin embargo, el acido silfcico anhidro tiene una alta area de superficie espedfica y una baja densidad relativa. Por lo tanto, cuanto mayor es la cantidad de composicion, mas debil se vuelve la fuerza cohesiva del aposito, y mas debil se vuelve la fuerza adhesiva. La cantidad de composicion de acido silfcico anhidro puede funcionar bien a una cantidad alta del 9 % en masa con respecto al 100 % en masa de aposito. Una cantidad de composicion preferible de acido silfcico anhidro es de desde el 0,1 hasta el 6 % en masa con respecto al 100 % en masa de aposito.

La lidocama puede comprenderse en un estado cristalino. En tal estado, la tasa de liberacion a la piel es tan baja que la preparacion de lidocama no puede usarse de manera eficaz. Por lo tanto, se prefiere comprender lidocama en un estado disuelto. Se compone agente de disolucion eficaz de modo que la lidocama se incluye a desde el 0,5 hasta el 7 % en masa en el aposito. De tal manera, la lidocama se disuelve completamente y es eficaz para aliviar el dolor muscular respectivo durante un tiempo prolongado.

Como un agente de disolucion, se usan acido isoestearico y dipropilenglicol. El uso combinado de acido isoestearico y dipropilenglicol produce la disolucion de lidocama con menos composicion de agente de disolucion, y no lixivia (sangra) lidocama a partir de la preparacion, de modo que contribuye a mantener la liberacion de lidocama durante un tiempo prolongado. Se considera que se inhibe el efecto negativo sobre la fuerza adhesiva de la preparacion, dado que un acido graso superior insoluble en agua, acido isoestearico, y un glicol soluble en agua, dipropilenglicol, mantienen un estado disuelto de lidocama, y mantienen un estado mixto en un material de base no acuosa sin separacion.

Como otro material, puede usarse algun agente aditivo. Con el fin de prevenir que se degenere el farmaco, puede usarse un agente antioxidante tal como dibutilhidroxitolueno, y un agente secuestrante y similares. Ademas, puede anadirse un irritante de la piel tal como mentol y alcanfor.

Como un sustrato que retiene un aposito mezclado de estos materiales, se usa tela elastica orientada biaxialmente. Espedficamente, si la resistencia del sustrato del parche de preparacion a la expansion longitudinal del 50 % es menor de 2.000 g/50 mm, el parche sigue la expansion y contraccion de la piel. Si la resistencia del sustrato de la preparacion de parche es mayor de 2.000 g/50 mm, la elasticidad del parche no es suficiente de modo que el parche puede retirarse facilmente de la piel cuando esta fijado a la piel.

Ademas, resulta importante garantizar que la fuerza adhesiva del aposito de parche con respecto a la direccion longitudinal esta en un intervalo de 0,4 N/25 mm de anchura con respecto a 5 N/25 mm de anchura, mediante el ensayo de resistencia al desprendimiento adhesivo de 180 grados que se define por la norma JIS (normas industriales japonesas) n.° Z0237. Segun el intervalo de fuerza adhesiva, el parche no se retira facilmente cuando se mueve la piel en gran medida. Por tanto, el parche logra una capacidad de fijacion durante un periodo de tiempo prolongado, se mantiene la liberacion de lidocama en un buen grado, y la preparacion puede ser un producto seguro que no dana a la piel.

Una buena liberacion de lidocama significa espedficamente una relacion de liberacion de mas del 6 % segun la presente invencion. La relacion de liberacion se calcula con respecto a la lidocama liberada y la relacion liberada de la preparacion. La relacion de liberacion se mide realmente mediante la diferencia entre la cantidad restante de lidocama tras 12 horas de fijacion a la piel y la cantidad de composicion de lidocama en el producto de preparacion.

La piel actua como barrera frente a la penetracion de farmaco de aposito. Diferentes personas tienen diversas cantidades de penetracion de farmaco unas con respecto a otras. Ademas, la cantidad de penetracion de farmaco puede variar sobre una parte/posicion fijada. Cuando se determina un principio de diseno del parche, la penetracion en la piel del farmaco influye significativamente sobre el diseno. Es preferible una tasa de uso eficaz del farmaco que garantice una relacion de liberacion de mas del 6 % como parche que contiene lidocama eficaz para el alivio del dolor muscular. No hay necesidad de contener lidocama a una alta concentracion sin motivo, y puede evitarse un efecto secundario de la alta concentracion. De tal manera, la presente invencion puede proporcionar un parche seguro eficaz para el alivio del dolor muscular.

Se requiere que la cantidad de composicion de lidocama sea lo suficientemente eficaz como para liberar la cantidad de principio activo a la piel. Segun la presente invencion, se garantiza la adhesion a la piel durante un periodo de tiempo prolongado de modo que no se necesita una alta cantidad de lidocama, y una baja cantidad de lidocama puede tener un efecto medicinal. Tal como se menciono anteriormente, la presente invencion puede evitar un efecto secundario de modo que puede proporcionar un uso continuo de administracion de farmaco. Como decision

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

alternativa, resulta significativo proporcionar un uso continuo a largo plazo de administracion de farmaco, dado que el dolor muscular tal como dolor por artritis y lumbago siguen siendo un trastorno persistente en muchos casos. Tal como se menciono anteriormente, la cantidad de composicion de lidocama es del 0,5 al 7,0 % en masa, como cantidad de beneficios medicinales suficientes y efectos secundarios insuficientes.

Como una pelmula desgarrable que cubre la superficie de aposito, generalmente se usa una pelmula moderadamente sometida a un tratamiento de desmoldeo. Dado que el farmaco puede adsorberse en el sustrato o la pelmula desgarrable, generalmente se usa poliester como su material.

La masa del aposito esta preferiblemente en el intervalo de 60 a 200 g/m2, y mas preferiblemente de 80 a 180 g/m2 Cuando la masa del aposito es menor de 60 g/m2, es necesario aumentar la proporcion de lidocama con respecto al aposito completo, con el fin de mantener una eficacia suficiente de lidocama. Sin embargo, en este caso, la lidocama no se disuelve suficientemente y cristaliza; la lidocama cristalizada no puede transferirse eficazmente a la piel. Adicionalmente, resulta diffcil controlar la adhesion del parche, y el aposito no es flexible contra la piel y no logra mantener una adhesion moderada. En cambio, cuando la masa del aposito es mayor de 200 g/m2, el aposito es tan pesado que se produce facilmente goteo de aposito.

El metodo de produccion del parche no acuoso de la presente invencion puede ser un metodo general que se usa convencionalmente, tal como un metodo de fundido en caliente o un metodo de disolvente.

Efectos ventajosos de la invencion

Segun el parche no acuoso de la presente invencion, el parche puede mantenerse fijado durante un periodo de tiempo prolongado, despues de fijarse el parche a la piel, de modo que puede garantizarse una relacion de liberacion de lidocama en el aposito de mas del 6 %. Por tanto, si se compone una pequena cantidad de lidocama en el aposito, la presente invencion puede proporcionar liberacion a largo plazo de lidocama a la piel y un efecto medicinal continuo.

El parche no acuoso de la presente invencion es un parche seguro y eficaz para aliviar el dolor muscular respectivo. Puede disenarse para componer lidocama a una tasa baja, de modo que puede evitar una penetracion en la piel anomala con la fijacion a largo plazo o dano a la piel, y un rapido aumento del nivel en sangre.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 muestra la relacion del farmaco restante.

Descripcion de las realizaciones

Se describen ejemplos de la presente invencion con referencia a la tabla 1.

Ejemplo 1:

Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (“Kraton D1161”, producido por Kraton JSR Elastomers K.K.): 20 % en masa

Poliisobutileno (nombre comercial “Himol 6H”, producido por JX Nippon Oil & Energy Corporation): 10 % en masa

Resina de terpeno (nombre comercial “YS resin 1150N”, producida por Yasuhara Chemical Co., Ltd.): 20 % en masa

Parafina lfquida (nombre comercial “Hicall”, producida por Kaneda Corporation): 47,6 % en masa

Acido isoestearico (producido por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.): 0,9 % en masa

Dipropilenglicol (producido por NOF Corporation): 0,2 % en masa

Lidocama: 0,5 % en masa

Acido silfcico anhidro ligero (nombre comercial “Silysia 350”, producido por Fuji Silysia Chemical Ltd.): 0,5 % en masa

Dibutilhidroxitolueno (nombre comercial “BHT”, producido por Honshu Chemical Industry Co., Ltd.): 0,3 % en masa

El metodo de produccion usando estos materiales segun la formulacion anterior fue el siguiente. Se colocaron el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, resina de terpeno, acido silfcico anhidro ligero, dibutilhidroxitolueno y parafina lfquida en una mezcladora de disolucion y se disolvieron con calentamiento a 150°C. Una disolucion preparada por separado mezclando la lidocama, dipropilenglicol y acido isoestearico, seguido por

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

disolucion a 80°C se anadio a lo mismo, y se mezclo la mezcla con calentamiento a 140°C hasta que la mezcla se volvio homogenea, obteniendo as^ una disolucion de aposito.

Se aplico la disolucion de aposito a una pelmula de poliester tratada con silicio de modo que el peso de aposito era de 140 g/m2 Un material textil tejido de poliester, cuya resistencia a un estiramiento del 50% con respecto a la direccion longitudinal era de 1600 g/50 mm, se pego a la pelmula y se enfrio. Despues se corto lo resultante en un rectangulo (aproximadamente 14 cm x 10 cm).

Ejemplo 2:

Parafina lfquida (nombre comercial “Hicall”, producida por Kaneda Corporation): 45,4 % en masa

Acido isoestearico (producido por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.): 1,8 % en masa

Dipropilenglicol (producido por NOF Corporation): 0,5 % en masa

Lidocama: 1,5 % en masa

El metodo de produccion usando estos materiales segun la formulacion anterior fue el siguiente. Se colocaron el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, resina de terpeno, acido silfcico anhidro ligero, dibutilhidroxitolueno y parafina lfquida en una mezcladora de disolucion y se disolvieron con calentamiento a 150°C. Una disolucion preparada por separado mezclando el acido isoestearico, dipropilenglicol y lidocama, seguido por disolucion a 80°C se anadio a lo mismo, y se mezclo la mezcla con calentamiento a 140°C hasta que la mezcla se volvio homogenea, obteniendo asf una disolucion de aposito.

Se aplico la disolucion de aposito a una pelmula de poliester tratada con silicio de modo que el peso de aposito era de 140 g/m2. Un material textil no tejido de poliester, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la direccion longitudinal era de 1000 g/50 mm, se pego a la pelmula y se enfrio. Despues se corto lo resultante en un rectangulo (aproximadamente 14 cm x 10 cm).

Ejemplo 3:

Parafina lfquida (nombre comercial “Hicall”, producida por Kaneda Corporation): 44,9 % en masa

Acido isoestearico (producido por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.): 1,8 % en masa

Dipropilenglicol (producido por NOF Corporation): 0,5 % en masa

Lidocama: 2 % en masa

El metodo de produccion usando estos materiales segun la formulacion anterior fue el siguiente. Se colocaron el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, resina de terpeno, acido silfcico anhidro ligero,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

dibutilhidroxitolueno y parafina Ifquida en una mezcladora de disolucion y se disolvieron con calentamiento a 150°C. Una disolucion preparada por separado mezclando el acido isoestearico, dipropilenglicol y lidocama seguido por disolucion a 80°C, se anadio a lo mismo, y se mezclo la mezcla con calentamiento a 140°C hasta que la mezcla se volvio homogenea, obteniendo as^ una disolucion de aposito. Se aplico la disolucion de aposito a una pelmula de poliester tratada con silicio de modo que el peso de aposito era de 160 g/m2 Un material textil no tejido de poliester, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la direccion longitudinal era de 500 g/50 mm, se pego a la pelmula y se enfrio. Despues se corto lo resultante en un rectangulo (aproximadamente 14 cm x 10 cm).

Ejemplo 4:

Parafina lfquida (nombre comercial “Hicall”, producida por Kaneda Corporation): 38 % en masa

Acido isoestearico (producido por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.): 2,5 % en masa

Dipropilenglicol (producido por NOF Corporation): 1,5 % en masa

Lidocama: 7 % en masa

Acido silfcico anhidro ligero (nombre comercial “Silysia 350”, producido por Fuji Silysia Chemical Ltd.): 0,7 % en masa

El metodo de produccion usando estos materiales segun la formulacion anterior fue el siguiente. Se colocaron el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, resina de terpeno, acido silfcico anhidro ligero, dibutilhidroxitolueno y parafina lfquida en una mezcladora de disolucion y se disolvieron con calentamiento a 150°C. Una disolucion preparada por separado mezclando el acido isoestearico, dipropilenglicol y lidocama, seguido por disolucion a 80°C, se anadio a lo mismo, y se mezclo la mezcla con calentamiento a 140°C hasta que la mezcla se volvio homogenea, obteniendo asf una disolucion de aposito. Se aplico la disolucion de aposito a una pelmula de poliester tratada con silicio de modo que el peso de aposito era de 160 g/m2. Un material textil no tejido de poliester, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la direccion longitudinal era de 500 g/50 mm, se pego a la pelmula y se enfrio. Despues se corto lo resultante en un rectangulo (aproximadamente 14 cm x 10 cm).

Ejemplo comparativo 1:

Resina de terpeno (nombre comercial “YS resin 1150N”, producida por Yasuhara Chemical Co., Ltd.): 2 % en masa

Parafina lfquida (nombre comercial “Hicall”, producida por Kaneda Corporation): 63,4 % en masa

Acido isoestearico (producido por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.): 1,8 % en masa

Dipropilenglicol (producido por NOF Corporation): 0,5 % en masa

Lidocama: 1,5 % en masa

El metodo de produccion usando estos materiales segun la formulacion anterior fue el siguiente. Se colocaron el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, poliisopreno, resina de terpeno, acido silfcico anhidro ligero, dibutilhidroxitolueno y parafina lfquida en una mezcladora de disolucion y se disolvieron con calentamiento a 150°C. Una disolucion preparada por separado mezclando el acido isoestearico, dipropilenglicol y lidocama, seguido por

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

disolucion a 80°C, se anadio a lo mismo, y se mezclo la mezcla con calentamiento a 140°C hasta que la mezcla se volvio homogenea, obteniendo as^ una disolucion de aposito. Se aplico la disolucion de aposito a una pelmula de poliester tratada con silicio de modo que el peso de aposito era de 140 g/m2 Un material textil no tejido de poliester, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la direccion longitudinal era de 3000 g/50 mm, se pego a la pelmula y se enfrio. Despues se corto lo resultante en un rectangulo (aproximadamente 14 cm x 10 cm).

Ejemplo comparativo 2:

Parafina lfquida (nombre comercial “Hicall”, producida por Kaneda Corporation): 28,2 % en masa

Acido isoestearico (producido por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.): 12 % en masa

Dipropilenglicol (producido por NOF Corporation): 7 % en masa

Lidocama: 2 % en masa

El metodo de produccion usando estos materiales segun la formulacion anterior fue el siguiente. Se colocaron el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, resina de terpeno, acido silfcico anhidro ligero, dibutilhidroxitolueno y parafina lfquida en una mezcladora de disolucion y se disolvieron con calentamiento a 150°C. Una disolucion preparada por separado mezclando el acido isoestearico, dipropilenglicol y lidocama, seguido por disolucion a 80°C, se anadio a lo mismo, y se mezclo la mezcla con calentamiento a 140°C hasta que la mezcla se volvio homogenea, obteniendo asf una disolucion de aposito. Se aplico la disolucion de aposito a una pelmula de poliester tratada con silicio de modo que el peso de aposito era de 140 g/m2. Un material textil no tejido de poliester, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la direccion longitudinal era de 3000 g/50 mm, se pego a la pelmula y se enfrio. Despues se corto lo resultante en un rectangulo (aproximadamente 14 cm x 10 cm).

Ejemplo comparativo 3:

Acido isoestearico (producido por Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.): 1,8 % en masa

Dipropilenglicol (producido por NOF Corporation): 0,5 % en masa

Lidocama: 2 % en masa

El metodo de produccion usando estos materiales segun la formulacion anterior fue el siguiente. Se colocaron el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, resina de terpeno, acido silfcico anhidro ligero, dibutilhidroxitolueno y parafina lfquida en una mezcladora de disolucion y se disolvieron con calentamiento a 150°C. Una disolucion preparada por separado mezclando el acido isoestearico, dipropilenglicol y lidocama, seguido por disolucion a 80°C, se anadio a lo mismo, y se mezclo la mezcla con calentamiento a 140°C hasta que la mezcla se volvio homogenea, obteniendo asf una disolucion de aposito.

5

10

15

20

25

30

35

40

Se aplico la disolucion de aposito a una pelfcula de poliester tratada con silicio de modo que el peso de aposito era de 160 g/m2 Un material textil no tejido de poliester, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la direccion longitudinal era de 5000 g/50 mm, se pego a la pelfcula y se enfrio. Despues se corto lo resultante en un rectangulo (aproximadamente 14 cm x 10 cm).

Tabla 1:

N.° de ejemplo Componente: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3

Copolfmero de bloques de estireno- isopreno-estireno: 20 20 20 20 20 20 20

Poliisobutileno: 10 10 10 10 10 10 10

Resina de terpeno: 20 20 20 20 2 20 20

Parafina lfquida: 47,6 45,4 44,9 38 63,4 28,2 44,9

Acido isoestearico: 0,9 1,8 1,8 2,5 1,8 12 1,8

Dipropilenglicol: 0,2 0,5 0,5 1,5 0,5 7 0,5

Acido silfcico anhidro ligero: 0,5 0,5 0,5 0,7 0,5 0,5 0,5

Dibutilhidrotolueno: 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

Lidocama: 0,5 1,5 2 7 1,5 2 2

Total: 100 100 100 100 100 100 100

Se sometieron las preparaciones obtenidas en los ejemplos 1 a 4 y los ejemplos comparativos 1 a 3 a los siguientes ensayos.

Ensayo de fuerza adhesiva:

Se realizo el metodo de despegue de 180 grados de ensayo de fuerza adhesiva definido en la norma Z0237 de JIS (normas industriales japonesas).

Tal como se muestra en la tabla 2, del ejemplo 1 al ejemplo 4 (a los que se hace referencia a continuacion en el presente documento para la presente invencion) indicaron una buena fuerza adhesiva. Pero el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2 indicaron una puntuacion baja. Dado que la preparacion del ejemplo comparativo 3 es similar a la de la presente invencion, su fuerza adhesiva es buena en este ensayo, sin embargo la fuerza adhesiva del ejemplo comparativo 3 no puede mantenerse en un ensayo adhesivo en piel humana descrito a continuacion.

Tabla 2:

Ejemplo 1: Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3

2,4: 1,9 1,8 1,6 0,1 0,2 1,4

Ensayo adhesivo en piel humana:

Se fijo el producto de preparacion (14 cm x 10 cm/una lamina) a la espalda de los sujetos durante 12 horas, con una condicion de temperatura de desde 25 hasta 28 grados centigrados, dentro de la sala, y sin movimiento activo. Tras transcurrir 12 horas, se midio el area aproximada de producto restante sobre la piel como “relacion restante de adhesion”.

Si la porcion adhesiva permaneda curva, se midio el area de adhesion mediante una lmea recta en el punto central. La relacion restante de adhesion de la presente invencion era de mas del 90 %. En comparacion, el producto de preparacion de los ejemplos comparativos 1 y 3 se desprendio completamente, y el ejemplo comparativo 2 se desprendio parcialmente en el ensayo de adhesion, y la mayor parte del ejemplo comparativo 2 se separo por flotacion de la piel, con una relacion de adhesion restante del 14 %.

Tabla 3

96 %: 94 % 96 % 93 % 0 % 14 % 0 %

Ensayo de farmaco restante:

5

10

15

20

25

Tal como se muestra en la figura 1, se fijo el producto de preparacion (14 cm x 10 cm/una lamina) a la espalda de los sujetos durante 4 horas, 8 horas y 12 horas. Tras transcurrir cada periodo de tiempo, se retiro la preparacion. Se midio la cantidad de farmaco restante en cada preparacion para determinar la relacion restante de farmaco con la premisa de que la cantidad de farmaco antes de la fijacion era del 100%. En caso de retirada del producto de preparacion, tal producto de preparacion retirado permanecio sobre la espalda de los sujetos y se hizo que los sujetos se tumbaran boca abajo con relajacion. Despues, se continuo el ensayo de farmaco restante.

La relacion restante de farmaco tras la fijacion durante 12 horas era del 96 al 99 % en los ejemplos comparativos, mientras que los resultados de todos los productos de la presente invencion eran del 80 % o menos. Segun estos resultados, la cantidad de farmaco liberado en la piel humana era del 20 % o mas.

Lista de referencias:

Bibliografia de patentes:

Documento de patente 1: Patente japonesa n.° 3159688

Documento de patente 2: Publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 7-215850

Documento de patente 3: Publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 9-315964

Documento de patente 4: Publicacion de patente japonesa sin examinar n.° 2001-392501

Documento de patente 5: Documento WO 2009/060629

Documento de patente 6: Patente japonesa n.° 2816765

Claims

10

15 2.

REIVINDICACIONES

Un parche no acuoso que comprende del 0,5 al 7 % en masa de lidocama, y un agente de disolucion compuesto por acido isoestearico y dipropilenglicol que estan contenidos en una base de aposito, sosteniendose el aposito por un soporte, cuya resistencia a un estiramiento del 50 % con respecto a la direccion longitudinal es menor de 2.000g/50 mm y de tela elastica orientada biaxialmente,

en el que la fuerza adhesiva del parche, de metodo de despegue de 180 grados definido en la norma Z0237 de JIS (normas industriales japonesas), es de desde 0,4 N/25 mm de anchura hasta 5 N/25 mm de anchura, y

en el que la proporcion de agente de disolucion y lidocama es del 0,5 al 5% en masa de agente de disolucion con respecto al 1 % en masa de lidocama.

El parche no acuoso segun la reivindicacion 1, en el que la relacion de liberacion de lidocama a partir del aposito es de mas del 6 %, despues de 12 horas de fijacion a la piel.