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ES2680582T3 - Esteroides 19-alcoxi-17-sustituidos neuroactivos, profármacos de los mismos y métodos de tratamiento con los mismos - Google Patents

Esteroides 19-alcoxi-17-sustituidos neuroactivos, profármacos de los mismos y métodos de tratamiento con los mismos Download PDF

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ES2680582T3
ES2680582T3 ES13865411.6T ES13865411T ES2680582T3 ES 2680582 T3 ES2680582 T3 ES 2680582T3 ES 13865411 T ES13865411 T ES 13865411T ES 2680582 T3 ES2680582 T3 ES 2680582T3
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ES
Spain
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alkyl
pharmaceutically acceptable
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certain embodiments
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ES13865411.6T
Other languages
English (en)
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Douglas COVEY
Albert Jean Robichaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Washington
Washington University in St Louis WUSTL
Sage Therapeutics Inc
Original Assignee
University of Washington
Washington University in St Louis WUSTL
Sage Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto con la Fórmula (I-g): **Fórmula** o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico; donde: R1 se selecciona de entre (alquilo de C1-C4)-O, espirooxirano, ciano, >=O, nitro, (alquilo de C1-C4)C(O) y HO(alquilo de C1-C4)C(O); R2 es >=O, H u ORa, donde Ra se selecciona de entre H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con el requisito de que cuando R2 es >=O, R8 no se encuentra presente; R3 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; Rb es metilo; R8, cuando está presente, es H o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. - - - indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un enlace C>=C entre C16 y C17, con el requisito de que cuando está presente, R1 no es ni >=O ni espirooxirano.

Description

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30
35
40
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DESCRIPCION
ESTEROIDES 19-ALCOXI-17-SUSTITUIDOS NEUROACTIVOS, PROFÁRMACOS DE LOS MISMOS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO CON LOS MISMOS
Antecedentes de la divulgación
[0003] La presente descripción está destinada a compuestos novedosos útiles como anestésicos y/o para el tratamiento de trastornos relacionados con la función y la actividad del GABA. Más en concreto, la presente descripción está destinada a esteroides con una estructura tetracíclica de 19-alcoxi-17-sustituida que son neuroactivos y adecuados para su uso como anestésicos, así como a sales y profármacos de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
[0004] El ácido Y-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. El GABA activa dos tipos de receptores: el receptor ionotrópico GABAa y el receptor metabotrópico GABAb. Cuando GABA activa el receptor GABAb se produce la hiperpolarización, lo que a su vez inhibe la liberación de neurotransmisores. El subtipo de receptor GABAa regula la excitabilidad neuronal y los cambios de humor rápidos, tales como la ansiedad, el pánico y la respuesta al estrés. Los receptores GABAa son canales de cloruro; como resultado, la activación del receptor induce el aumento del flujo de iones cloruro hacia el interior, lo que produce la hiperpolarización de la membrana y la inhibición neuronal. Los fármacos que estimulan los receptores GABAa, como las benzodiacepinas y los barbitúricos, producen efectos anticonvulsivos (al reducir la excitabilidad neuronal y aumentar el umbral de crisis), así como efectos ansiolíticos y anestésicos.
[0005] El efecto de determinados esteroides en los receptores GABAa está bien demostrado. Por consiguiente, los investigadores continúan trabajando en el descubrimiento y síntesis de esteroides neuroactivos que puedan actuar como anestésicos y/o proporcionar tratamientos para trastornos relacionados con la función del GABA: Por ejemplo, en la actualidad se acepta ampliamente que la alfaxalona (compuesto A, abajo), un anestésico por vía intravenosa, produce la anestesia general en las personas porque aumenta alostéricamente las corrientes de cloruro reguladas por el GABA cuando actúa sobre los receptores GABAa del cerebro. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha podido entender por completo las diversas características estructurales que permiten que este compuesto funcione de la manera en que lo hace. Por ejemplo, a diferencia de la alfaxalona, se ha observado que la actividad alostérica de la A16-alfaxalona (compuesto B, abajo) sobre los receptores GABAa es considerablemente menor, y no se utiliza como anestésico general por vía intravenosa en personas.
imagen1
Compuesto A
Compuesto B
La diferencia en el funcionamiento de estos dos compuestos, que algunos han atribuido a la presencia del doble enlace carbono-carbono en el anillo D, ha suscitado el interés de muchos investigadores. De hecho, recientemente, se determinó que el efecto que este doble enlace tenía en la actividad anestésica podía depender del grupo unido al C-17 en el anillo D. (Véase Bandyopadhyaya, A.K., et al., "Neurosteroid analogues. 15. «A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, A16-alphaxalone and their corresponding 17-carbonitrile analogues.» Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6680-4 [2010]).
[0006] Además de tener propiedades anestésicas, los esteroides neuroactivos se pueden utilizar para tratar trastornos relacionados con la función del GABA. Por ejemplo, los esteroides neuroactivos, como la progesterona, se pueden utilizar como hipnóticos-sedantes, pues muestran una acción similar a la de las benzodiacepinas, disminuyen la latencia del sueño y aumentan el sueño sin movimientos oculares rápidos con solo cambios leves en el sueño REM y de onda corta. Además, los fármacos que potencian las respuestas del GABA a menudo se utilizan para tratar la ansiedad en personas. Así, cabría esperar que los esteroides que potencian la acción del GABA muestren efectos ansiolíticos. Los esteroides neuroactivos también se pueden utilizar para tratar la depresión, habida cuenta de que existen cada vez más
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pruebas de que los pacientes con depresión grave presentan niveles reducidos de neuroesteroides gabérgicos y determinados tratamientos para la depresión alteran los niveles de estos esteroides. Aunque no se suele considerar que el GABA desempeñe un papel clave en la biología de la depresión, existen pruebas de que una actividad gabérgica baja puede predisponer a trastornos del estado de ánimo. Finalmente, la inhibición de los receptores NMDA y la potenciación de los receptores GABAa parece desempeñar papeles importantes en la regulación de los efectos agudos del etanol en el sistema nervioso, mientras que estudios relacionados indican que los neuroesteroides gabérgicos pueden provocar algunos de los efectos farmacológicos del etanol y los esteroides neuroactivos pueden ser útiles en el tratamiento del síndrome de abstinencia por alcoholismo.
En J. Med. Chem. Vol. 43(22) págs. 4118-4125 (2000), J. Med. Chem. Vol. 38(22) págs. 4548-4556 (1995), WO-A- 96/40043 y WO-A-2008/157460 se describen compuestos esteroides que modulan los receptores del GABA y que no están sustituidos en la posición 19. Además, en la patente de EE.UU. n.° A-2.856.415 y en J. Med. Chem. Vol. 11(1) págs. 117-125 (1968) se describen compuestos esteroides neuroactivos sustituidos en la posición 19 con un grupo OH o OAc, aunque en estos documentos no se menciona la modulación del receptor del GABA.
[0007] Habida cuenta de lo anterior, es evidente que los neuroesteroides pueden aportar diversos usos potencialmente ventajosos. Por consiguiente, continúa siendo necesario seguir sintetizando esteroides neuroactivos y mejorar nuestra compresión sobre estos, en particular para aquellos que se pueden utilizar como anestésicos y/o en el tratamiento de trastornos relacionados con la función y la actividad del GABA.
Resumen de la descripción
[0008] En un aspecto, la presente descripción está destinada a un compuesto que tiene una estructura con la Fórmula
(I):
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o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico; donde:
[0009] R1 se selecciona de entre (alquilo de C1-C4)-O, espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo de C1-C4)C(O) y HO(alquilo de Cl-C4)C(O), con R1 preferentemente en la posición p cuando no es =O y/o, en una o más realizaciones preferidas, alquilo de Q-C4 es metilo y, por lo tanto, R1 se selecciona de entre metoxi, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CHaC(O)- y HOCH2C(O)-;
[0010] R2 es =O, H u ORa, donde Ra se selecciona de entre H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con el requisito de que cuando R2 es =O, Re no se encuentra presente;
[0011] R3 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
[0012] R4 se selecciona independientemente de entre H y alquilo de C1-C4 no sustituido;
[0013] R5 es alquilo de C1-C4 sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente substituido o alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido (y en particular, es metilo sustituido con alcoxi, o incluso más en particular, es -CH2-ORb, donde Rb es alquilo de C1-C4, o incluso aún más en particular, -CH2-OCH3);
[0014] R6 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido u alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido;
[0015] R7 es H, alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido o un anillo de morfolina opcionalmente sustituido;
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[0016] Re, cuando está presente, es H o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido;
[0017] ----indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C4 y C5, o entre C5 y C6,
con el requisito de que cuando está presente, el sustituyente R5-H no está presente; y
[001e] - - - indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C16 y C17, con el requisito
de que cuando está presente, R1 no es =O.
[0031] Además, la presente descripción también está destinada a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de uno o más de los esteroides mencionados más arriba, o profármacos, o sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y, opcionalmente, un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En la presente descripción también se describen kits que comprenden esteroides, sales de estos, profármacos de estos y/o composiciones farmacéuticas de estos.
[0032] En la presente descripción además se describen métodos para inducir la anestesia en un sujeto que lo necesite. Dicho método comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de uno o más de los esteroides mencionados más arriba, o profármacos, o sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o una composición farmacéutica de estos.
[0033] En la presente descripción además se describen métodos para tratar trastornos relacionados con la función del GABA en un sujeto que lo necesite. Dicho método comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de uno o más de los esteroides mencionados más arriba, o profármacos, o sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o una composición farmacéutica de estos. En determinadas realizaciones, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en insomnio, trastornos del estado de ánimo, trastornos convulsivos, ansiedad o síntomas del síndrome de abstinencia por alcoholismo.
Descripción detallada de determinadas realizaciones
[0034] Conforme a la presente descripción, se ha descubierto que los compuestos que poseen determinadas estructuras de esteroide 17-sustituidas, más en concreto determinadas estructuras de esteroide 19-alcoxi-17- sustitutuidas y aún más en concreto, determinadas estructuras de esteroide 19-metoxi-17-sustitutuidas, son neuroactivos y también son adecuados para su uso como anestésicos en el tratamiento de trastornos asociados a la función del GABA, así como sales y profármacos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, como una infusión continua sedante eficaz para procedimientos no quirúrgicos (por ejemplo, una colonoscopia). Los compuestos también aportan ventajas con respecto a los anestésicos conocidos en la técnica, como una menor probabilidad de contaminación bacteriana, así como una mejor compatibilidad con solubilizantes.
1. Estructura del esteroide
[0035] En general, el esteroide de la presente descripción tiene una estructura tetracíclica con anillos fusionados, tal como el sistema cíclico ciclopenta[a]fenantreno (del cual se ilustra y expone una realización en más detalle más abajo), donde la posición C3 del anillo A tiene un sustituyente hidroxilo en la posición a y la posición C17 del anillo D tiene un sustituyente unido a esta que se selecciona del grupo que consiste en metoxi, espirooxirano, ciano, =0, nitro, CHaC(O)- y HOCH2C(0)- (con R1 preferentemente en la posición p cuando no es =O).
[0036] Sin embargo, más en concreto, en determinadas realizaciones la presente descripción está destinada a un esteroide que tiene la estructura con la Fórmula (I):
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o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
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donde:
[0037] Ri se selecciona de (alquilo de Ci-C4)-0 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), espirooxirano, ciano, =0, nitro, (alquilo de CrC4)C(O) (por ejemplo, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2CH2C(O), CH3CH2CH2CH2C(O)) y HO(alquilo de C1-C4)C(O) (por ejemplo, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2CH2C(O)), con R1 preferentemente en la posición p cuando no es =O y/o, en una o más realizaciones preferidas, alquilo de C1-C4 es metilo y, por lo tanto, R1 se selecciona de entre metoxi, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- y HOCH2C(O)-;
[0038] R2 es =O, H u ORa, donde Ra se selecciona de entre H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con el requisito de que cuando R2 es =O, Re no se encuentra presente;
[0039] R3 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
[0040] R4 se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-C4 no sustituido;
[0041] R5 es alquilo de C1-C4 sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido (y en concreto, es metilo sustituido con alcoxi o, aún más en concreto, es -CH2-ORb, donde Rb es alquilo de C1-C4 o, incluso aún más en concreto, -CH2-OCH3).
[0042] R6 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido;
[0043] R7 es H, alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido o un anillo de morfolina opcionalmente sustituido;
[0044] Re, cuando está presente, es H o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido;
[0045] ----indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C4 y C5, o entre C5 y C6,
con el requisito de que cuando está presente, el sustituyente R5-H no está presente; y
[0046] — indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C16 y C17, con el requisito de que cuando está presente, R1 no es =O.
[0047] Como generalmente se define más arriba, R1 se selecciona de entre (alquilo de C1-C4)-O, espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo de C1-C4)C(O) y HO(alquilo de C1-C4)C(O). En determinadas realizaciones, R1 está preferentemente en posición p (cuando no es =O o cuando no hay un C=C entre C16 y C17). En determinadas realizaciones, R1 se selecciona de entre (alquilo de C1-C4)-O (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo de C1-C4)C(O) (por ejemplo, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2CH2C(O), CH3CH2CH2CH2C(O)) y HO(alquilo de C1-C4)C(O) (por ejemplo, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2CH2C(O)). En determinadas realizaciones, alquilo de C1-C4 es metilo y, por lo tanto, R1 se selecciona de entre metoxi, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- y HOCH2C(O)-.
[0048] Como se define generalmente más arriba, R2 es =O, H u ORa, donde Ra se selecciona de entre H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con el requisito de que cuando R2 es =O, Re no se encuentra presente. En determinadas realizaciones, R2 es =O y Re no se encuentra presente. En determinadas realizaciones, R2 es H. En determinadas realizaciones, R2 es ORa. En determinadas realizaciones, R2 es ORa, y Ra es alquilo de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o alquilo de C1, C2, C3 o C4 sustituido con O-arilo, como O-bencilo. En determinadas realizaciones, R2 es ORa y Ra es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es ORa y Ra es H.
[0049] Como se define generalmente más arriba, R3 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2- C4 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es H. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo,
metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R3 es trifluorometilo. En determinadas realizaciones, R3 es alquenilo de C2, C3 o C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, alilo opcionalmente sustituido). En determinadas realizaciones, R3 es alquinilo de C2, C3 o C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetileno opcionalmente sustituido o propargilo opcionalmente sustituido). En determinadas realizaciones, R3 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido, como fenilo sustituido con OH, metilo o CORc, donde Rc es alquilo de C1-C22 opcionalmente sustituido o alquenilo de C2-C22 opcionalmente sustituido, incluidos, por ejemplo, alquilo de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Ce, C9, C10,
C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C1e, C19, C20, C21 o C22, o alquenilo de C2, C3, C4, C5, C6, C7, Ce, C9, C10, C11, C12, C13,
C14, C15, C16, C17, C1e, C19, C20, C21 o C22 opcionalmente sustituidos).
[0050] Como se define generalmente más arriba, R4 es H o alquilo de C1-C4 no sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es H. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo o n-butilo) no sustituido.
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[0051] Como se define generalmente más arriba, R5 es alquilo de C1-C4 sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo de C1-C4 sustituido y en concreto, es alquilo de C1-C4 sustituido con alcoxi. En otras realizaciones concretas, R5 es metilo sustituido y, más en concreto, metilo sustituido con alcoxi (o incluso más en concreto, -CH2-ORb, donde Rb es alquilo de C1-C4 o, incluso aún más en concreto, -CH2-OCH3). En otras realizaciones, R5 es alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5 es alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido.
[0052] Como se define generalmente más arriba, R6 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es H. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo de C1, C2, C3 o C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo). En determinadas realizaciones, R6 es alcoxi de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi o n-butoxi) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R6 es un grupo que no contiene hidrógeno, R6 está en posición a (hacia abajo). Sin embargo, en determinadas realizaciones preferidas, cuando R6 es un grupo que no contiene hidrógeno, R6 está en posición p (hacia arriba).
[0053] Como se define generalmente más arriba, R7 es H, alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido o un anillo de morfolina opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es H. En determinadas realizaciones, R7 es alcoxi de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi o n-butoxi) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es un anillo de morfolina opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R7 es un grupo que no contiene hidrógeno, R7 está en posición a (hacia abajo). Sin embargo, en determinadas realizaciones preferidas, cuando R7 es un grupo que no contiene hidrógeno, R7 está en posición p (hacia arriba).
[0054] Como se define generalmente más arriba, R8, cuando está presente, es H o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es H. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, R8 está en posición a (hacia abajo). En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, R8 está en posición p (hacia arriba).
[0055] En determinadas realizaciones, R2 y R8 son ambos H. En determinadas realizaciones, R2 es ORa y R8 es H.
[0056] Como generalmente se define más arriba, - - - indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un
enlace C=C entre C4 y C5, o entre C5 y C6, con el requisito de que cuando está presente, el sustituyente H en el C5 no está presente. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y el hidrógeno en el C5 está en posición a o p. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y el hidrógeno en el C5 está en posición a (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y el hidrógeno en el C5 está en posición p (hacia arriba). En determinadas realizaciones, — indica
un enlace C-C adicional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C4 y C5. En determinadas realizaciones,----indica un
enlace C-C adicional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C5 y C6.
[0057] Como generalmente se define más arriba,----indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un
enlace C=C entre C16 y C17, con el requisito de que cuando está presente, R1 no es =O. En determinadas
realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente (es decir, no hay un enlace C=C) y, por lo tanto, R1 puede estar en posición a o p. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y R1 está en posición a (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y R1 está en posición p (hacia arriba).
[0058] Es preciso señalar que la presente descripción contempla y pretende abarcar todas las diversas combinaciones y permutaciones (es decir, combinaciones de opciones de sustituyentes, ubicaciones y configuraciones estereoquímicas) posibles en el presente.
[0059] Por ejemplo, en diversas realizaciones, los compuestos de la presente descripción se pueden seleccionar de entre aquellos abarcados por la estructura con Fórmula (I), donde R2 es =O; por otra parte, R2 puede ser H y R8 es H (por ejemplo, C11 por lo tanto tiene dos átomos de hidrógeno unidos a este como sustituyentes). En determinadas realizaciones, R2 puede ser ORa, donde Ra es metilo, bencilo opcionalmente sustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con O-arilo, como O-bencilo. En determinadas realizaciones, R3 puede ser H, metilo, trifluorometilo o arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido como, por ejemplo, con OH, metilo o CORc, donde Rc es alquilo de C1-C4); además, cuando R3 no es H, R3 está preferentemente en posición p. En determinadas realizaciones, tanto R4 como R6 se seleccionan independientemente de entre H y metilo, con R5 en configuración p y R6 opcionalmente en configuración a o en configuración p (por ejemplo, cuando R6 es metilo), donde se prefiere la configuración p. En determinadas realizaciones, R7 se selecciona de entre H, metoxi, etoxi y un anillo de morfolina opcionalmente sustituido; además, cuando R7 no es H, R7 está preferentemente en posición p. En determinadas realizaciones, R8, cuando está presente, se selecciona de entre H o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es metilo (por ejemplo, metilo en configuración a).
[0060] En determinadas realizaciones, el H del C5 está en configuración a y R5 es, por ejemplo, un grupo metilo sustituido (por ejemplo, metilo sustituido con alcoxi o, en concreto, un metilo sustituido con metoxi) en configuración p. En determinadas realizaciones, el H del C5 está en configuración p y R5 es, por ejemplo, un grupo metilo sustituido (por ejemplo, un metilo sustituido con metoxi) en configuración p. En determinadas realizaciones, R6 es H. En determinadas
5 realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, R2 es =0 o metoxi.
[0061] Por lo tanto, como ya se ha señalado, conforme a la presente descripción, el esteroide con la Fórmula (I) puede abarcar diversas estructuras.
10 [0062] En determinadas realizaciones, donde R1 es como se define más arriba, R3 está en posición p, R4 es metilo, R5
es metilo sustituido en posición p y R@ es H, siempre que sea un compuesto con la Fórmula (l-a):
imagen4
o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde —, R2, R3, R7 y R8 son como se definen en la presente memoria y además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones,
15 cada caso de-----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente y el H del C5 está en posición a. En
determinadas realizaciones, cada caso de----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente y el H del C5
está en posición p. En determinadas realizaciones, cada caso de-----entre C16 y C17 no se encuentra presente y R1
está en posición p.
20 [0063] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde R2 es =0 y R8 no se encuentra presente, se
proporciona un compuesto con la Fórmula (l-b):
imagen5
o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde-----, R3 y R7 son como se definen en la
presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones,
25 cada caso de----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del C5 se encuentra en posición a.
En determinadas realizaciones, cada caso de----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del
C5 se encuentra en posición p. En determinadas realizaciones, cada caso de-----entre C16 y C17 no se encuentra
presente y R1 se encuentra en posición p.
30 [0064] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde R2 y R8 son H, se proporciona un compuesto con la
Fórmula (I-c):
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o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde-----, R2, R3 y R7 son como se definen en la
presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones,
cada caso de----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del C5 se encuentra en posición a.
En determinadas realizaciones, cada caso de----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del
C5 se encuentra en posición p. En determinadas realizaciones, cada caso de-----entre C16 y C17 no se encuentra
presente y R1 está en posición p.
[0065] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde R2 es ORa y R8 es H, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I-d):
imagen7
o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde-----, R3, R7 y Ra son como se definen en la
presente memoria y además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones,
cada caso de-----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del C5 está en posición a. En
determinadas realizaciones, cada caso de----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del C5
está en posición p. En determinadas realizaciones, cada caso de-----entre C16 y C17 no se encuentra presente y R1
está en posición p.
[0066] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde R7 es H, se proporciona un compuesto con la Fórmula (l-e):
imagen8
presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones,
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cada caso de-----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del C5 está en posición a. En
determinadas realizaciones, cada caso de----entre C5 y C6, y entre C6 y C7 no se encuentra presente, y el H del C5
está en posición p. En determinadas realizaciones, cada caso de-----entre C16 y C17 no se encuentra presente y R1
está en posición p.
[0067] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde cada caso de----no se encuentra presente y el H del
C5 está en posición a, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I-f):
imagen9
o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde R2, R3, R7 y R8 son como se definen en la presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cada caso de — entre C16 y C17 no se encuentra presente y R1 está en posición p.
[0068] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde R7 es H, se proporciona un compuesto con la Fórmula (l-g), siendo esta la fórmula que define la presente invención:
imagen10
o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde R2, R3 y R8 son como se definen en la presente
memoria y, además, donde Rb es metilo. En determinadas realizaciones, cada caso de-----entre C16 y C17 no se
encuentra presente y R1 está en posición p.
[0069] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde R2 es =O, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I-h):
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o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde R3 y R7 son como se definen en la presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cada caso de — entre C16 y C17 no se encuentra presente y R1 está en posición p.
[0070] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde R2 es ORa, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I-i):
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o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde Ra, R3 y R7 son como se definen en la presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cada caso de — entre C16 y C17 no se encuentra presente y R1 está en posición p.
[0071] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde-----representa un enlace C-C adicional, lo que da
lugar a un enlace C=C entre C4 y C5, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I-j):
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o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde R3, R2, R7 y R8 son como se definen en la presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cada caso de — entre C16 y C17 no se encuentra presente y R1 está en posición p.
[0072] En determinadas realizaciones de la Fórmula (I), donde-----representa un enlace C-C adicional, lo que da
lugar a un enlace C=C entre C5 y C6, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I-k):
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o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde R3, R2, R7 y Rs son como se definen en la presente memoria y, además, donde Rb es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cada caso de — entre C16 y C17 no se encuentra presente y Ri está en posición p.
5 [0073] Se ha de señalar que, en una o más realizaciones preferidas detalladas más arriba, Ri se puede, en concreto,
seleccionar de entre metoxi (o más generalmente, alcoxi de cadena corta, como por ejemplo, -O-(Ci-C4)), o si no, se puede seleccionar de entre CH3C(O)- o HOCH2C(O)- (o más generalmente, carbonilo-alquilo de cadena corta sustituido o no sustituido, como por ejemplo, (Ci-C4)C(O)-, donde uno o más de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con un grupo hidroxilo). Por otra parte, Ri se puede seleccionar de entre nitro o ciano, con un 10 C=C opcional situado entre Ci6 y Ci7. En otra realización más, Ci7 puede ser un carbono carbonílico (es decir, Ri es =O), o puede formar parte de un anillo oxirano fusionado con el anillo D (es decir, con Ri siendo un sustituyente espirooxirano donde Ci7 es el átomo de carbono que ambos anillos tienen en común).
[0074] Algunos ejemplos de compuestos con la Fórmula (I) y que, con la excepción del compuesto MQ-i0i, son 15 compuestos preferidos con la Fórmula (I-g) de la presente invención incluyen, entre otros:
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Fármaco
KK-125
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y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde Rb es CH3.
[0075] En determinadas realizaciones, el esteroide con la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
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o
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y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde R3 es como se define más arriba y, en una realización concreta, es H, y además donde en esta u otra realización preferida Rb es CH3.
5 De las fórmulas anteriores, aquellas que tienen un átomo de H en a en el C5 son compuestos preferidos con la Fórmula (I-g) y forman parte de la presente invención.
[0076] En determinadas realizaciones, el esteroide con la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
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y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde R3 es como se define más arriba y, en una realización concreta, es H y, además, donde en esta u otra realización preferida Rb es CH3.
De las fórmulas anteriores, la que tiene un átomo de H en a en el C5 define los compuestos preferidos con la Fórmula 15 (I-g) y forma parte de la presente invención.
[0077] En determinadas realizaciones, el esteroide con la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
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y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde R3 y/o R1 son como se define más arriba y, en 20 una realización concreta, es H y R1 es metoxi, y, además, donde en estas u otras realizaciones preferidas, Rb es CH3.
[0078] En determinadas realizaciones, el esteroide con la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
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y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde R3 es como se define más arriba y, en una realización concreta, es H, y, además, donde en esta u otra realización preferida, Rb es CH3.
De las fórmulas anteriores, la que tiene un átomo de H en a en el C5 define los compuestos preferidos con la Fórmula (I-g) y forma parte de la presente invención.
[0079] En determinadas realizaciones, el esteroide con la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
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y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde R3 es como se define más arriba y, en una realización concreta, es H, y, además, donde en esta u otra realización preferida, Rb es CH3.
De las fórmulas anteriores, la que tiene un átomo de H en a en el C5 define los compuestos preferidos con la Fórmula (I-g) y forma parte de la presente invención.
[0096] Como generalmente se define más arriba, R1 se selecciona de entre (alquilo de C1-C4)-O, espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo de C1-C4)C(O) y HO(alquilo de C1-C4)C(O). En determinadas realizaciones, R1 está preferentemente en posición p (cuando no es =O o cuando no hay un C=C entre C16 y C17). En determinadas realizaciones, R1 se selecciona de entre (alquilo de C1-C4)-O (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo de Ci-C4)C(O) (por ejemplo, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2CH2C(O), CH3CH2CH2CH2C(O)) y HO(alquilo de C1-C4)C(O) (por ejemplo, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2C(O), HOCH2CH2CH2CH2C(O)). En determinadas realizaciones, alquilo de C1-C4 es metilo y, por lo tanto, R1 se selecciona de entre metoxi, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- y HOCH2C(O)-.
[0098] Como se define generalmente más arriba, R2 es =O, H u ORa, donde Ra se selecciona de entre H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con el requisito de que cuando R2 es =O, Re no se encuentra presente. En determinadas realizaciones, R2 es =O y Re no se encuentra presente. En determinadas realizaciones, R2 es H. En determinadas realizaciones, R2 es ORa. En determinadas realizaciones, R2 es ORa y Ra es alquilo de Ci, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o alquilo de Ci, C2, C3 o C4 sustituido con O-arilo, como O-bencilo. En determinadas realizaciones, R2 es ORa y Ra es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es ORa y Ra es H.
[0099] Como se define generalmente más arriba, R4 es H o alquilo de C1-C4 no sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es H. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo de Ci, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo o n-butilo) no sustituido.
[00100] Como se define generalmente más arriba, R5 es alquilo de C1-C4 sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo de C1-C4 sustituido y en particular, es alquilo de C1-C4 sustituido con alcoxi. En otras realizaciones concretas, R5 es metilo sustituido y, más en concreto, es metilo sustituido con alcoxi (o aún más en concreto, es -CH2-ORb, donde Rb es alquilo
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de C1-C4 o, incluso aún más en concreto, es -CH2-OCH3). En otras realizaciones, R5 es alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5 es alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido.
[00101] Como se define generalmente más arriba, R6 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es H. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es alcoxi de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi o n-butoxi) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R6 es un grupo que no contiene H, R6 está en posición a (hacia abajo). Sin embargo, en determinadas realizaciones, cuando R6 es un grupo que no contiene H, R6 está en posición p (hacia arriba).
[00102] Como se define generalmente más arriba, R7 es H, alcoxi de C1-C4 opcionalmente sustituido o un anillo de morfolina opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es H. En determinadas realizaciones, R7 es alcoxi de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi o n-butoxi) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es un anillo de morfolina opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R7 es un grupo que no contiene H, R7 está en posición a (hacia abajo). Sin embargo, en determinadas realizaciones, cuando R7 es un grupo que no contiene H, R7 está en posición p (hacia arriba).
[00103] Como se define generalmente más arriba, R8, cuando está presente, es H o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es H. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo de C1, C2, C3 o C4 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, R8 está en posición a (hacia abajo). En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, R8 está en posición p (hacia arriba).
[00104] En determinadas realizaciones, R2 y R8 son ambos H. En determinadas realizaciones, R2 es ORa y R8 es H.
[00105] Como se define generalmente más arriba,-----indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un
enlace C=C entre C4 y C5, o entre C5 y C6, con el requisito de que cuando está presente, el sustituyente H en el C5 no se encuentra presente. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y el hidrógeno en el C5 está en posición a o p. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y el hidrógeno en el C5 está en posición a (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y el hidrógeno en el C5 está en posición p (hacia arriba). En determinadas realizaciones, — indica
un enlace C-C adicional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C4 y C5. En determinadas realizaciones,----indica un
enlace C-C adicional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C5 y C6.
[00106] Como se define generalmente más arriba,-----indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un
enlace C=C entre C16 y C17, con el requisito de que cuando está presente, R1 no es ni =O ni espirooxirano. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente (es decir, no hay un enlace C=C) y por lo tanto, R1 puede estar en posición a o p. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y R1 está en posición a (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional no se encuentra presente, y R1 está en posición p (hacia arriba).
2. Métodos de preparación y composiciones farmacéuticas
[00123] Cabe señalar que los compuestos o esteroides de la presente descripción, y en concreto los compuestos de la presente invención definidos por la Fórmula (I-g), pueden, en diversas realizaciones, estar preparados o utilizarse conforme a los medios generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los esteroides de la presente descripción se pueden preparar o utilizar en forma de sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico como, por ejemplo, cuando R7 es un anillo de morfolina opcionalmente sustituido. Entre las formas de sal adecuadas se incluyen, entre otras, las sales de citrato o cloruro.
[00124] En diversas realizaciones de la presente descripción, se describe una composición farmacéutica que puede comprender un esteroide o una combinación de dos o más de estos conforme a las fórmulas de la presente descripción. Los compuestos o esteroides de la presente descripción, así como las diversas formas de sal y otras formas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, solvatos y/o hidratos de compuestos descritos en la presente memoria, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, por lo general se pueden preparar mediante métodos y técnicas conocidos en la técnica y/o descritos en los ejemplos proporcionados en la presente memoria. En la medida en que tales composiciones farmacéuticas comprenden compuestos con la Fórmula (I-g) conforme a la presente invención, dichas composiciones también forman parte de la presente invención.
[00125] Sin querer estar limitados por ninguna teoría determinada, los compuestos o esteroides de la presente descripción son útiles para potenciar la acción del GABA en los receptores GABAA, y de este modo inducen la anestesia o tratan trastornos relacionados con la función del GABA (por ejemplo, el insomnio, trastornos del estado de ánimo, trastornos convulsivos, trastornos de ansiedad o síntomas del síndrome de abstinencia por alcoholismo) en un sujeto, por ejemplo, una persona, y se administran preferentemente en la forma de una composición farmacéutica que
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comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente descripción y opcionalmente, un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico o farmacológico.
[00126] En un aspecto, se proporciona un método para inducir la anestesia en un sujeto que lo necesita. Dicho método comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de uno o más de los esteroides mencionados más arriba, o sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o una composición farmacéutica de estos.
[00127] En otro aspecto, se proporciona un método para tratar trastornos relacionados con la función del GABA en un sujeto que lo necesita. Dicho método comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de uno o más de los esteroides mencionados más arriba, o sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o una composición farmacéutica de estos. En determinadas realizaciones, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en insomnio, trastornos del estado de ánimo, trastornos convulsivos, ansiedad o síntomas del síndrome de abstinencia por alcoholismo.
[00128] En una realización de la presente descripción, la cantidad de compuesto eficaz desde el punto de vista terapéutico va de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 18 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 16 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 6 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 6 mg/kg a aproximadamente 9 mg/kg, de aproximadamente 7 mg/kg a aproximadamente 9 mg/kg o de aproximadamente 8 mg/kg a aproximadamente 16 mg/kg. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz de compuesto desde el punto de vista terapéutico es aproximadamente 8 mg/kg. Se apreciará que los intervalos de dosis descritos en la presente memoria sirven de guía para administrar a un adulto las composiciones farmacéuticas proporcionadas. Un facultativo o un experto en la materia pueden determinar la cantidad que se ha de administrar, por ejemplo, a un niño o a un adolescente, y esta puede ser inferior o la misma que la administrada a un adulto.
[00129] La cantidad exacta de un compuesto necesaria para lograr una cantidad eficaz será distinta entre sujetos, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la identidad del/los compuesto(s) concreto(s), el modo de administración, etc. La dosis deseada se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosis deseada se puede administrar mediante más de una administración (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).
[00130] También se apreciará que un compuesto o una composición, tal y como se describen en la presente memoria, se pueden administrar en combinación con uno o más agentes adicionales activos desde el punto de vista terapéutico. Los compuestos o composiciones se pueden administrar en combinación con agentes adicionales activos desde el punto de vista terapéutico que mejoren su biodisponibilidad, mejoren y/o modifiquen su metabolismo, inhiban su excreción y/o modifiquen su distribución en el organismo.
[00131] El compuesto o composición se puede administrar simultáneamente con, antes de, o después de, uno o más agentes adicionales activos desde el punto de vista terapéutico. En general, cada agente se administrará a una dosis y/o con la pauta determinada para ese agente. También se apreciará que el agente adicional activo desde el punto de vista terapéutico utilizado en esta combinación se puede administrar conjuntamente en una composición única o se puede administrar por separado en composiciones distintas. Para la combinación concreta que hay que emplear en una pauta de administración se tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto de la invención con el agente adicional activo desde el punto de vista terapéutico y/o el efecto terapéutico que se desea lograr. En general, se prevé que los agentes adicionales activos desde el punto de vista terapéutico utilizados en combinación se administren en concentraciones que no sobrepasen las concentraciones a las que se administran individualmente. En algunas realizaciones, las concentraciones utilizadas en combinación serán más bajas que las utilizadas individualmente. Algunos ejemplos de agentes activos desde el punto de vista terapéutico son: moléculas orgánicas pequeñas como fármacos (por ejemplo, compuestos autorizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (US Food and Drug Administration) previstos en el Código de Regulaciones Federales [CRF]), péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, proteínas o polipéptidos sintéticos, moléculas pequeñas unidas a proteínas, glucoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células.
[00132] La composición farmacéutica también puede estar en combinación con al menos un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacológico. El vehículo, que en la técnica también se conoce como excipiente, auxiliar, adyuvante o diluyente, es cualquier sustancia inerte desde el punto de vista farmacéutico que confiere una consistencia o forma adecuada a la composición, y que no reduce la eficacia terapéutica de los compuestos. El vehículo es «aceptable desde el punto de vista farmacéutico o farmacológico» si cuando se administra a un mamífero o persona, según proceda, no produce reacciones adversas o alérgicas, ni ninguna otra reacción no deseada.
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[00133] Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos o esteroides de la presente descripción pueden estar formuladas de cualquier manera convencional. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Las composiciones de la descripción se pueden formular para cualquier vía de administración, siempre que se pueda acceder al tejido de destino por esa vía. Entre las vías de administración adecuadas se encuentran, entre otras: la administración por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, subcutánea, rectal, intramuscular, intraorbitaria, intracapsular, intravertebral, intraperitoneal o intraesternal), tópica (nasal, transdérmica, intraocular), intravesical, intratecal, entérica, pulmonar, intralinfática, intracavitaria, vaginal, transuretral, intradérmica, auricular, intramamaria, bucal, ortotópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, endoscópica, transmucosal, sublingual e intestinal. En determinadas realizaciones, la administración se realiza por vía oral. En determinadas realizaciones, la administración se realiza por vía parenteral. En determinadas realizaciones, la administración se realiza por vía intravenosa.
[00134] Los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para el uso en las composiciones de la presente descripción son bien conocidos por los expertos en la técnica y se seleccionan con base en diversos factores, incluidos, entre otros: el compuesto específico utilizado y su concentración, la estabilidad y la biodisponibilidad prevista; la enfermedad, el trastorno o la afección tratados con la composición; el sujeto, su edad, tamaño y estado general; y/o la vía de administración. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente los vehículos adecuados. (Véase, por ejemplo, J. G. Nairn, en: «Remington's Pharmaceutical Science» (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), págs. 1492-1517.)
[00135] Las composiciones se pueden formular como comprimidos, polvos dispersables, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, geles, liposomas, gránulos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, pastillas, caramelos, o cualquier otra forma farmacéutica que se pueda administrar por vía oral. Las técnicas y composiciones para preparar formas farmacéuticas por vía oral útiles en la presente descripción están descritas en los siguientes ejemplos de referencias. 7 «Modern Pharmaceutics», capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., «Pharmaceutical Dosage Forms»: «Tablets» (1981); y Ansel, «Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms», 2.a edición (1976).
[00136] Las composiciones de la presente descripción diseñadas para su administración por vía oral comprenden una
cantidad eficaz de un compuesto de la descripción en un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Algunos vehículos adecuados para formas farmacéuticas sólidas son: glúcidos, almidones y otras sustancias
convencionales como la lactosa, el talco, la sucrosa, la gelatina, la carboximetilcelulosa, el agar, el manitol, el sorbitol, el fosfato de calcio, el carbonato de calcio, el carbonato de sodio, el caolín, el ácido algínico, la acacia, el almidón de maíz, el almidón de patata, la sacarina de sodio, el carbonato de magnesio, el tragacanto, la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal, la croscarmelosa de sodio, el talco, el estearato de magnesio y el ácido esteárico. Además, dichas composiciones farmacéuticas sólidas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas (por ejemplo, para retrasar la desintegración y la absorción).
[00137] Los compuestos y esteroides de la presente descripción también se pueden formular para su administración
por vía parenteral (por ejemplo, formulados para su inyección por vía intravenosa, intrarterial, subcutánea, rectal, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intravertebral, intraperitoneal o intraesternal). Las composiciones de la presente descripción para administración por vía parenteral comprenden una cantidad eficaz del compuesto en un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Entre las formas farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía parenteral se incluyen las soluciones, las suspensiones, las dispersiones, las emulsiones o
cualquier otra forma farmacéutica que se pueda administrar por vía parenteral. Las técnicas y las composiciones para preparar formas farmacéuticas por vía parenteral son conocidas en la técnica. Normalmente, las formulaciones por vía parenteral son estériles o se esterilizan antes de la administración.
[00138] Algunos vehículos adecuados que se utilizan para la formulación de formas farmacéuticas líquidas para la administración por vía oral o parenteral son disolventes polares no acuosos aceptables desde el punto de vista farmacéutico como aceites, alcoholes, amidas, ésteres, éteres, cetonas, hidrocarburos y mezclas de estos, así como agua, soluciones salinas, soluciones de dextrosa (por ejemplo, DW5), soluciones de electrolitos o cualquier otro líquido acuoso aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[00139] Algunos disolventes adecuados polares no acuosos aceptables desde el punto de vista farmacéutico son, entre otros: alcoholes (por ejemplo, a-glicerol formal, p-glicerol formal, 1,3-butilenglicol, alcoholes alifáticos o aromáticos que tienen de 2 a 30 átomos de carbono, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, hidrato de amileno, alcohol bencílico, glicerina [glicerol], glicol, hexilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol laurílico, alcohol cetílico o alcohol estearílico, ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos como polialquilenglicoles [por ejemplo, polipropilenglicol, polietilenglicol], sorbitán, sucrosa y colesterol); amidas (por ejemplo, dimetilacetamida [DMA], benzoato de bencilo DMA, dimetilformamida, W-hidroxietil-lactamida, W,W-dimetilacetamida, 2-pirrolidinona, 1-metil-2- pirrolidinona o polivinilpirrolidona); ésteres (por ejemplo, 1 -metil-2-pirrolidinona, 2-pirrolidinona, ésteres de acetato como monoacetina, diacetina y triacetina, ésteres alifáticos o aromáticos como caprilato de etilo u octanoato de etilo, oleato de alquilo, benzoato bencílico, acetato bencílico, dimetilsulfóxido [DMSO], ésteres de glicerina como citratos o tartratos de mono-, di- o tri-glicerilo, benzoato de etilo, acetato de etilo, carbonato de etilo, lactato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de PEG, monoestearato de glicerilo, ésteres de glicéridos como
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mono-, di- o tri-glicéridos, ásteres de ácidos grasos como miristrato de isopropilo, ásteres de ácidos grasos de PEG como PEG-hidroxioleato y PEG-hidroxiestearato, /V-metilpirrolidinona, Pluronic 60, poliésteres oleicos de polioxietileno sorbitol como polioleato 2-4 de sorbitol polietoxilado 30-60, monooleato de polioxietileno 15-20, mono(12- hidroxiestearato) de polioxietileno 15-20 y monoricinoleato de polioxietileno 15-20, ésteres de polioxietileno-sorbitán [como monooleato de polioxietileno-sorbitán, monopalmitato de polioxietileno-sorbitán, monolaurato de polioxietileno- sorbitán, monoestearato de polioxietileno-sorbitán y Polysorbate® 20, 40, 60 o 80 de ICI Americas, Wilmington, Delaware, EE.UU.], polivinilpirrolidona, ésteres de ácidos grasos modificados con alquilenoxi [como aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40, ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas (por ejemplo, p-hidroxipropilciclodextrina)], ésteres de ácidos grasos de sacáridos [es decir, el producto de condensación de un monosacárido (por ejemplo, pentosas, como ribosa, ribulosa, arabinosa, xilosa, lixosa y xilulosa, hexosas como glucosa, fructosa, galactosa, manosa y sorbosa, triosas, tetrosas, heptosas y octosas), disacáridos (por ejemplo, sucrosa, maltosa, lactosa y trehalosa), u oligosacáridos o mezclas de estos con ácido(s) graso(s) de C4-C22 (por ejemplo, ácidos grasos saturados como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, y ácidos grasos insaturados como ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico y ácido linoleico), o ésteres de esteroides]; alquilo, arilo o éteres cíclicos que tienen de 2 a 30 átomos de carbono [por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dimetil isosorbida, dietilenglicol monoetil éter]); glicofurol (alcohol tetrahidrofurfurílico polietilenglicol éter); cetonas que tienen de 3 a 30 átomos de carbono (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona); hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos que tienen de 4 a 30 átomos de carbono (por ejemplo, benceno, ciclohexano, diclorometano, dioxolano, hexano, n-decano, n-dodecano, n-hexano, sulfolano, tetrametilensulfona, tetrametilensulfóxido, tolueno, dimetilsulfóxido [DMSO] o tetrametilensulfóxido); aceites de origen mineral, vegetal, animal, esencial o sintético (por ejemplo, aceites minerales como hidrocarburos alifáticos o de cera, hidrocarburos aromáticos, mezcla de hidrocarburos alifáticos y aromáticos, y aceite de parafina refinado, aceites vegetales como aceite de linaza, de tung, de cártamo, de soja, de ricino, de semilla de algodón, de maní, de colza, de coco, de palma, de oliva, de maíz, de germen de maíz, de sésamo, pérsico y de cacahuete, y glicéridos como mono-, di- o triglicéridos, aceites animales como aceites de pescado, marino, de esperma, de hígado de bacalao, de halibut y bacalao, de escualeno, de escualano y de hígado de tiburón, aceites oleicos, y aceite de ricino polioxietilado); haluros de alquilo o arilo que tienen de 1 a 30 átomos de carbono y opcionalmente más de un sustituyente halógeno; cloruro de metileno; monoetanolamina; bencina de petróleo; trolamina; ácidos grasos poliinsaturados w-3 (por ejemplo, ácido a-linolénico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico o ácido docosahexaenoico); éster de poliglicol del ácido 12-hidroxiesteárico y polietilenglicol (Solutol® HS-15 de BASF, Ludwigshafen, Alemania); polioxietilenglicerol; laurato de sodio; oleato de sodio; o monooleato de sorbitán.
[00140] Los expertos en la técnica conocen bien otros disolventes aceptables desde el punto de vista farmacéutico para su uso en la descripción, y se identifican en «The Handbook of Pharmaceutical Excipients» (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., EE.UU. y The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres, Reino Unido, 1968), «Modern Pharmaceutics» (G. Banker et al., eds., 3.a ed.) (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, EE.UU. 1995), «The Pharmacological Basis of Therapeutics» (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), «Pharmaceutical Dosage Forms» (H. Lieberman et al., eds.,) (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, EE.UU. 1980), «Remington's Pharmaceutical Sciences» (A. Gennaro, ed., 19a ed.) (Mack Publishing, Easton, Pa., 1995), «The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19» (National Publishing, Filadelfia, Pa., 2000), A. J. Spiegel et al. y «Use of Non aqueous Solvents in Parenteral Products», J. of Pharm. Sciences, Vol. 52, n.° 10, págs. 917-927 (1963).
[00141] Entre los disolventes preferidos se encuentran las ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas (por ejemplo, hidroxipropil-ciclodextrina), así como aceites ricos en triglicéridos, como, por ejemplo, el aceite de cártamo, el aceite de soja o mezclas de estos, y ésteres de ácidos grasos modificados con alquilenoxi, como el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 40. Entre los triglicéridos disponibles en el mercado se incluyen el aceite de soja emulsionado Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Estocolmo, Suecia), la emulsión Nutralipid® (McGaw, Irvine, California, EE.UU.), la emulsión Liposyn® II al 20% (una solución emulsionada grasa al 20% que contiene 100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de aceite de soja, 12 mg de fosfoglicéridos de huevo y 25 mg de glicerina por cada ml de solución; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois, EE.UU.), la emulsión Liposyn® III al 2% (una solución emulsionada grasa al 2% que contiene 100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de aceite de soja, 12 mg de fosfoglicéridos de huevo y 25 mg de glicerina por cada ml de solución; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois, EE.UU.), derivados del glicerol naturales o sintéticos que contienen el grupo docosahexaenoilo a concentraciones de entre el 25% y el 100% en peso con base en el contenido total de ácidos grasos (Dhasco® (de Martek Biosciences Corp., Columbia, Maryland, EE.UU.), DHA Maguro® (de Daito Enterprises, Los Ángeles, California, EE.UU.), Soyacal® y Travemulsion®.
[00142] En las composiciones de la descripción se pueden incluir componentes secundarios adicionales para diversos fines bien conocidos en la industria farmacéutica. Estos componentes por lo general imparten propiedades que potencian la retención del compuesto en el sitio de administración, protegen la estabilidad de la composición, regulan el pH, facilitan el procesamiento del compuesto para producir una forma farmacéutica, etc. Preferentemente, cada uno de estos componentes está individualmente presente en menos del 15% en peso de la composición total, más preferentemente en menos del 5% en peso, y aún más preferentemente en menos del 0,5% en peso de la composición total. Algunos componentes, como los materiales de relleno o los diluyentes, pueden constituir hasta un 90% en peso de la composición total, como es bien conocido en galénica. Algunos de estos aditivos son agentes crioprotectores para evitar la reprecipitación, tensoactivos, humectantes o emulsionantes (por ejemplo, lecitina, polisorbato-80, Tween® 80, Pluronic 60, estearato de polioxietileno), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo), conservantes
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microbianos (por ejemplo, alcohol bencílico, fenol, m-cresol, clorobutanol, ácido sórbico, timerosal y parabeno), agentes para ajustar el pH o tampones (por ejemplo, ácidos, bases, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán), agentes para ajustar la osmolaridad (por ejemplo, glicerina), espesantes (por ejemplo, monoestearato de aluminio, ácido esteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, goma guar, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, tristearina, ásteres de cera cetílica, polietilenglicol), colorantes, tintes, fluidificantes, siliconas no volátiles (por ejemplo, ciclometicona), arcillas (por ejemplo, bentonitas), adhesivos, agentes voluminizadores, condimentos, edulcorante, adsorbentes, materiales de relleno (por ejemplo, glúcidos como lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol, celulosa o fosfato de calcio), diluyentes (por ejemplo, agua, solución salina, solución electrolítica), aglutinantes (por ejemplo, almidones como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz o almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, glúcidos, polímeros, acacia), agentes desintegradores (por ejemplo, almidones como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata o almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de este como alginato de sodio, croscarmelosa de sodio o crospovidona), lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de estos como estearato de magnesio o polietilenglicol), agentes de recubrimiento (por ejemplo, soluciones concentradas de glúcidos incluidas la goma arábiga, el talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol o dióxido de titanio) y antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, dextrosa, fenoles y tiofenoles).
[00143] La pauta de administración por estas vías puede ser continua o intermitente, dependiendo, por ejemplo, del estado fisiológico del paciente, de si la administración tiene fines terapéuticos o preventivos, y de otros factores que el experto en la materia conoce y puede evaluar.
[00144] Los expertos en la administración de anestésicos pueden determinar fácilmente la dosis y la pauta de administración de las composiciones farmacéuticas de la descripción, o ajustar a una dosis eficaz para el tratamiento del insomnio, los trastornos del estado de ánimo, los trastornos convulsivos, la ansiedad o síntomas del síndrome de abstinencia por alcoholismo. Se entiende que la dosis de los compuestos dependerá de la edad, el sexo, el estado de salud y el peso de quien la reciba, el tipo de tratamiento concomitante, si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Para cualquier modo de administración, la cantidad real de compuesto administrado, así como la pauta posológica necesaria para lograr los efectos beneficiosos descritos en la presente memoria también dependerán, en parte, de factores como la biodisponibilidad del compuesto, el trastorno que se está tratando, la dosis terapéutica deseada y otros factores que resultarán obvios a los expertos en la materia. La dosis administrada a un animal y, en concreto, a una persona, en el contexto de la presente descripción, debe ser la suficiente para afectar a la respuesta terapéutica deseada en el animal durante un período razonable de tiempo. Preferentemente, una cantidad eficaz del compuesto, tanto si se administra por vía oral como por cualquier otra vía, es cualquier cantidad que produce una respuesta terapéutica deseada cuando se administra por esa vía. La dosis puede ser distinta dependiendo de la pauta posológica, que se puede ajustar según sea necesario para lograr el efecto terapéutico deseado. La dosis más preferida se adapta al sujeto específico, y el experto en la técnica la puede conocer y determinar sin realizar demasiados experimentos.
[00145] En una realización, las soluciones para administración por vía oral se preparan disolviendo el compuesto en cualquier disolvente aceptable desde el punto de vista farmacéutico en el que el compuesto se pueda disolver (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una solución. A la solución se añade, mientras esta se agita, un volumen adecuado de un vehículo que es una solución, como p-hidroxipropil-ciclodextrina, para formar una solución aceptable desde el punto de vista farmacéutico que se administra por vía oral a un paciente. Si se desea, tales soluciones se pueden formular para que contengan una cantidad mínima de etanol, o para no tenerlo, pues en la técnica se sabe que puede ocasionar efectos fisiológicos adversos cuando se administra a determinadas concentraciones en formulaciones por vía oral.
[00146] En otra realización, el polvo o los comprimidos para administración por vía oral se preparan disolviendo el compuesto en cualquier disolvente aceptable desde el punto de vista farmacéutico en el que el compuesto se pueda disolver (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una solución. El disolvente se ha de poder opcionalmente evaporar cuando la solución se seca al vacío. Se puede añadir un vehículo adicional a la solución antes del secado, como p-hidroxipropil-ciclodextrina. La solución resultante se seca al vacío para formar un vidrio. El vidrio se mezcla con un aglutinante para formar un polvo. El polvo se mezcla con materiales de relleno u otros agentes de compactación convencionales, y se procesa para formar un comprimido que se administra por vía oral a un paciente. El polvo también se puede añadir a cualquier vehículo líquido como los descritos más arriba para formar una solución, emulsión, suspensión, etc. para administración por vía oral.
[00147] Las emulsiones para administración por vía parenteral se pueden preparar disolviendo un compuesto en cualquier disolvente aceptable desde el punto de vista farmacéutico en el que el compuesto se pueda disolver (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una solución. A la solución se añade, mientras esta se agita, un volumen adecuado de un vehículo que es una emulsión, como las emulsiones Liposyn® II o Liposyn® III, para formar una emulsión aceptable desde el punto de vista farmacéutico que se administra por vía parenteral a un paciente.
[00148] Las emulsiones para administración por vía parenteral se pueden preparar disolviendo un compuesto en cualquier disolvente aceptable desde el punto de vista farmacéutico en el que el compuesto se pueda disolver (por
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ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una solución. A la solución se añade, mientras esta se agita, un volumen adecuado de un vehículo que es una solución, como p-hidroxipropil-ciclodextrina, para formar una solución aceptable desde el punto de vista farmacéutico que se administra por vía parenteral a un paciente.
[00149] Si se desea, las emulsiones o soluciones descritas más arriba para su administración por vía oral o parenteral se pueden embalar en bolsas para infusión intravenosa, viales u otros recipientes convencionales en forma concentrada y diluida con cualquier líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, como solución salina, para dar una concentración aceptable antes del uso como se conoce en la técnica.
[00150] Además, la invención también abarca kits (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los kits proporcionados comprenden un compuesto de la invención (con la Fórmula (I-g)) y un recipiente (por ejemplo, un vial, ampolla, frasco, jeringa y/o envase dosificador, u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden opcionalmente incluir un segundo recipiente que comprende un vehículo farmacéutico para la dilución o suspensión de la composición farmacéutica o compuesto. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica o compuesto facilitados en el recipiente y el segundo recipiente se combinan para dar una forma farmacéutica unitaria.
[00151] Opcionalmente, en dichos kits de la invención se facilitan de manera adicional instrucciones de uso. Por lo general, dichas instrucciones pueden proporcionar, por ejemplo, instrucciones para la pauta posológica y la administración. En otras realizaciones, las instrucciones pueden además proporcionar datos adicionales relacionados con instrucciones específicas para determinados recipientes y/o sistemas de administración. Además, las instrucciones pueden proporcionar instrucciones específicas para su uso en combinación y/o en combinación con otro agente terapéutico.
3. DEFINICIONES
[00152] El término «esteroide», tal y como se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un compuesto orgánico que contiene en su estructura química base el sistema de anillos ciclopenta[a]fenantreno.
[00153] Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término «sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico» hace referencia a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de personas y animales inferiores sin producir una toxicidad excesiva, irritación, respuestas alérgicas, etc., y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, Berge et al. describen con detalle sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Entre las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de esta invención (con la Fórmula (I-g)) se incluyen aquellas que se derivan de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Algunos ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante otros métodos utilizados en la técnica, como intercambio iónico. Otras sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2- hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, etc. Algunas sales derivadas de bases adecuadas incluyen las sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo de C1-4)4. Algunas sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, etc. Otras sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, cuando proceda, cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario y de aminas formados con contraiones como haluros, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilos de cadena corta y sulfonato de arilo.
[00155] Tal y como se utiliza en la presente memoria, algunos «sujetos» a los que se les puede realizar la administración incluyen, entre otros: mamíferos, por ejemplo, personas (es decir, varón o hembra de cualquier grupo etario, por ejemplo, un sujeto pediátrico [por ejemplo, niño, adolescente] o un adulto [por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto de edad avanzada]), otros primates (por ejemplo, macacos cangrejeros, macacos Rhesus) y mamíferos de interés disponibles en el mercado como ganado bovino, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros. En todos los aspectos y/o realizaciones de la invención, el sujeto es una persona.
[00156] Tal y como se utiliza en la presente memoria, una «cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico», «una cantidad suficiente» o «cantidad suficiente» de un compuesto significa el nivel, la cantidad o la concentración de compuesto necesarias para lograr una respuesta biológica deseada, por ejemplo, analgesia.
[00157] El término «saturado», tal y como se utiliza en la presente memoria, describe el estado en el que todos los enlaces de valencia disponibles de un átomo (especialmente carbono) están unidos a otros átomos.
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[00158] El término «insaturado», tal y como se utiliza en la presente memoria, hace referencia al estado en el que no todos los enlaces de valencia disponibles a lo largo de la cadena alquílica están unidos a otros átomos; en estos compuestos los enlaces adicionales normalmente forman enlaces dobles o triples (principalmente con carbono).
[00159] Cuando se da un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y los subintervalos dentro del intervalo. Por ejemplo, con «alquilo de C1-4» se pretende abarcar, alquilo de C1, C2, C3, C4, C1-3, C1-2, C2-4, C2-3 y C3-4, mientras que con «alquilo de C1-22» se pretende abarcar, por ejemplo, alquilo de C1, C2, C3, C4, etc., así como alquilo de C1-21, C1- 20, C1-15, C1-10, C2-20, C2-15, C2-10, C3-15, C3-10, etc.
[00160] Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término «alquilo» hace referencia a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado ramificado o de cadena recta que, en algunas realizaciones, tiene de 1 a 4 átomos de carbono («alquilo de C1-4») y, en otras realizaciones, de 1 a 22 átomos de carbono («alquilo de C1-22»). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono («alquilo de C1-3»). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono («alquilo de C1-2»). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono («alquilo de C1»). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 4 átomo de carbono («alquilo de C2-4»). En otras realizaciones más, un grupo alquilo tiene de 1 a 21 átomos de carbono («alquilo de C1-21»), de 1 a 20 átomos de carbono («alquilo de C1-20»), de 1 a 15 átomos de carbono («alquilo de C1-15»), de 1 a 10 átomos de carbono («alquilo de C1-10»), etc. Algunos ejemplos de dichos grupos alquilo son metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), fert-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), pentilo (C5), etc.
[00161] Tal y como se utiliza en la presente memoria, los términos «alquenilo» o «alqueno» hacen referencia a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que, en algunas realizaciones, tiene de 2 a 4 átomos de carbono («alquenilo de C2-4») y, en otras realizaciones, de 2 a 22 átomos de carbono («alquenilo de C2-22»), y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono («alquenilo de C2-3»). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono («alquenilo de C2»). En otras realizaciones más, un grupo alquenilo tiene de 2 a 21 átomos de carbono («alquenilo de C2-21»), de 2 a 20 átomos de carbono («alquenilo de C2-20»), de 2 a 15 átomos de carbono («alquenilo de C2-15»), de 2 a 10 átomos de carbono («alquilo de C2-10»), etc. El/los doble(s) enlace(s) carbono-carbono puede(n) ser interno(s) (como en 2-butenilo) o terminal(es) (como en 1 -butenilo). Algunos ejemplos de estos grupos alquenilo son: etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2- propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), 1-pentenilo (C5), 2-pentenilo (C5), etc.
[00162] Tal y como se utiliza en la presente memoria, los términos «alquinilo» o «alquino» hacen referencia a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono («alquinilo de C2-10»). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono («alquinilo de C2-3»). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono («alquinilo de C2»). El/los triple(s) enlace(s) carbono-carbono puede(n) ser interno(s) (como en 2-butinilo) o terminal(es) (como en 1- butinilo). Algunos ejemplos de grupos alquinilo de C2-4 son, entre otros: etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4), etc.
[00163] Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término «arilo» hace referencia a un radical de un sistema monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) de anillos aromáticos 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones compartidos en una disposición cíclica) que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y cero heteroátomos en el sistema de anillos aromáticos («arilo de C6-14»). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene un esqueleto cíclico con 6 átomos de carbono («arilo de C6», por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene un esqueleto cíclico con 10 átomos de carbono («arilo de C10», por ejemplo, naftilo, como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene un esqueleto cíclico con 14 átomos de carbono («arilo de C14», por ejemplo, antracilo).
[00164] Como se utiliza en la presente memoria, el término «alcoxi» hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como los aquí definidos, unido a un radical de oxígeno.
[00165] Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, tal y como se definen en la presente memoria, no están sustituidos o, cuando se indica de manera explícita que están «opcionalmente sustituidos», también pueden estar sustituidos. En general, el término «sustituido», vaya o no precedido por el término «opcionalmente», significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) está reemplazado con un sustituyente permitido, por ejemplo, un sustituyente que cuando se utiliza para una sustitución da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre ninguna transformación espontánea como un reordenamiento, una ciclación, una eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo «sustituido» tiene un sustituyente en una o más posiciones del grupo sustituible, y cuando en una estructura determinada más de una posición está sustituida, el sustituyente es el mismo o distinto en cada posición. Con el término «sustituido» se pretende incluir la sustitución con todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria que dan lugar a la formación de un compuesto estable. Cuando, en el contexto de los compuestos de la presente invención con la Fórmula (I-g), la sustitución de estos grupos se indica como una posibilidad (mediante las palabras «opcionalmente sustituido»), la presente invención contempla todas y cada una de dichas combinaciones para obtener un compuesto estable. Para los fines de esta invención (como se define en su sentido más
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amplio mediante los compuestos con la Fórmula (I-g)), los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado, como los descritos en la presente memoria, que satisfagan las valencias de los heteroátomos y den lugar a la formación de un fragmento estable.
[00166] Algunos ejemplos de sustituyentes incluyen grupos que contienen un heteroátomo (como átomos de nitrógeno, oxígeno, silicona, fósforo, boro, azufre o halógenos), halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo), un heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, cetona, acilo, aciloxi, nitro, amino, amida, nitro, ciano, tiol, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Métodos de tratamiento
[00167] En estudios anteriores (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 [1987]) se demostró que determinados esteroides 3a-hidroxilados son varios órdenes de magnitud más activos como moduladores del complejo receptor del GABA (GRC) de lo que se había publicado (véase, por ejemplo, Majewska et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241 :346-353 [1987]). Majewska et al. y Harrison et al. demostraron que los esteroides 3-hidroxilados-5-reducidos muestran niveles de eficacia mucho más bajos. Se ha demostrado con datos experimentales in vitro e in vivo que la elevada actividad de estos esteroides permite que sean útiles desde el punto de vista terapéutico en la modulación de la excitabilidad cerebral mediante el GRC (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 [1987]; Wieland et al., Psychopharmacology 118(1 ):65-71 [1995]).
[00168] También se han preparado diversos esteroides sintéticos como esteroides neuroactivos. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 5.232.917, en la que se describen compuestos esteroides neuroactivos con utilidad para el tratamiento del estrés, la ansiedad, el insomnio, trastornos convulsivos y trastornos del estado de ánimo tratables con agentes que actúan sobre el GRC, como la depresión, de una manera beneficiosa desde el punto de vista terapéutico. Además, se ha demostrado previamente que estos esteroides interaccionan en un sitio único en el GRC, que es distinto a otros sitios de interacción conocidos (por ejemplo, barbitúricos, benzodiacepinas y GABA) en los que con anterioridad se han producido efectos beneficiosos desde el punto de vista terapéutico en el estrés, la ansiedad, trastornos del sueño, trastornos convulsivos y trastornos del estado de ánimo (véase, por ejemplo, Gee, K.W. y Yamamura, H.I., «Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders» en Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, Nueva York (1985), págs. 123-147; Lloyd, K.G. Y Morselli, P.L., «Psychopharmacology of GABAergic Drugs» en Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, Nueva York (1987), págs. 183-195; y Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419- 423 (1987). Estos compuestos presentan ventajas en términos de su duración, potencia y actividad oral (junto con otras formas de administración).
[00169] Los compuestos de la presente invención (definidos en su sentido más amplio por los compuestos con la Fórmula (i-g), por lo general están diseñados para modular la función del GABA y, por lo tanto, para actuar como esteroides neuroactivos para el tratamiento y la prevención en un sujeto de trastornos relacionados con el SNC. El término «modulación», tal y como se utiliza en la presente memoria, hace referencia a la inhibición o potenciación de la función del receptor del GABA. Por lo tanto, los compuestos y composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente memoria se pueden aplicar en la prevención y/o el tratamiento de trastornos del SNC en mamíferos, incluidos personas y el resto de mamíferos. Así, y como se afirmó con anterioridad, la presente invención incluye dentro de su ámbito y abarca los compuestos de la Fórmula (I-g) para tales métodos, y el uso de tales compuestos para la preparación de medicamentos útiles para tales métodos.
[00170] En una realización, en la presente memoria se describen métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con la modulación del receptor GABAA mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria. Algunos ejemplos de trastornos relacionados con la modulación del receptor GABAA son, entre otros: (a) trastornos neurológicos, incluidos trastornos del sueño (por ejemplo, el insomnio y el trastorno de la conducta durante el sueño REM), la epilepsia (por ejemplo, el estado epiléptico, formas monogénicas de epilepsia [por ejemplo, el síndrome de Dravet], el síndrome de Lennox-Gastaut, los espasmos infantiles, la epilepsia mioclónica infantojuvenil, las crisis reiteradas agudas, las crisis febriles), trastornos del movimiento (por ejemplo, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la ataxia cerebelar, la ataxia de Friedreich, el síndrome de Stiff-Person, la distonía, el síndrome de Tourette, el temblor hereditario), el traumatismo craneoencefálico, trastornos del dolor (por ejemplo, el dolor neuropático, el dolor crónico relacionado con una lesión, el dolor pasajero, la jaqueca, el estado jaquecoso), trastornos vasculares (por ejemplo, el accidente cerebrovascular, la isquemia, las secuelas de malformaciones vasculares), trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy, la demencia frontotemporal, la atrofia multisistémica, la demencia multiinfarto) y los acúfenos; (b) trastornos psiquiátricos, incluidos la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, la depresión, el trastorno distímico, el trastorno bipolar, trastornos de ansiedad [por ejemplo, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad social, la fobia, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, el trastorno por estrés postraumático], el estrés), trastornos cognitivos (por ejemplo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad), trastornos de la personalidad (por ejemplo, el trastorno de personalidad antisocial, el trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva), trastornos del espectro autista (por ejemplo, el autismo idiopático, causas
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monogénicas de autismo [por ejemplo, el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa, el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Angleman]) y trastornos relacionados con las sustancias de abuso (por ejemplo, adicción a los opiáceos, adicción a los estimulantes [por ejemplo, adicción a la cocaína], adicción al alcohol); (c) trastornos de la salud de la mujer, incluidos la depresión puerperal, el trastorno disfórico puerperal, el síndrome de los ovarios poliquísticos, la epilepsia menstrual, el parto prematuro, la preeclampsia, la eclampsia, la jaqueca premenstrual y menstrual; (d) trastornos inflamatorios, incluidos la esclerosis múltiple, el asma y la artritis reumatoide; (e) indicaciones de anestesia que comprenden el espectro completo de sedación, incluidas la sedación leve/ansiólisis, la sedación moderada/de procedimiento, los cuidados anestésicos monitorizados, la sedación profunda y la anestesia general.
[00171] En otro aspecto, se proporciona un método para tratar o prevenir la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible de padecer un trastorno asociado a la excitabilidad cerebral, o que lo padece, que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)).
[00172] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para tratar o prevenir el estrés o la ansiedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)), o una composición de este.
[00173] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para paliar o prevenir la actividad convulsiva en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)).
[00174] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para paliar o prevenir el insomnio en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)), o una composición de este.
[00175] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para inducir el sueño y mantener sustancialmente el nivel de sueño REM que ocurre en el sueño normal, donde no se induce insomnio de rebote sustancial, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)).
[00176] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para paliar o prevenir el síndrome premenstrual o la depresión puerperal en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)).
[00177] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para tratar o prevenir los trastornos del estado de ánimo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)). En determinadas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es la depresión.
[00178] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para inducir la anestesia en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)).
[00179] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para aumentar la capacidad intelectual o tratar trastornos de la memoria mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)). En determinadas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Alzheimer. En determinadas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Rett.
[00180] En otro aspecto adicional, se proporciona un método para tratar trastornos de la atención mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)). En determinadas realizaciones, el trastorno de la atención es el TDAH.
[00181] En otro aspecto adicional, se da a conocer una combinación de un compuesto de la presente invención (con la Fórmula (I-g)) y otro agente activo desde el punto de vista farmacológico. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar como el único agente activo o se pueden administrar en combinación con otros agentes. La administración en combinación se puede realizar mediante una técnica obvia para los expertos en la materia, como, por ejemplo, la administración por separado, secuencial, concomitante y alternada.
[00182] En determinadas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto de manera crónica. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.
[00183] Anestesia/Sedación
[00184] La anestesia es un estado reversible inducido farmacológicamente de amnesia, analgesia, pérdida de reactividad, pérdida de reflejos de los músculos esqueléticos, respuesta reducida al estrés o todos estos simultáneamente. Estos efectos se pueden obtener de un único fármaco que por sí solo aporta la combinación correcta de efectos u, ocasionalmente, con una combinación de fármacos (por ejemplo, hipnóticos, sedantes, paralizantes,
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analgésicos) para lograr una combinación específica de resultados. La anestesia permite que los pacientes puedan someterse a una intervención quirúrgica y otros procedimientos sin el malestar y dolor que de lo contrario padecerían.
[00185] La sedación es la reducción de la irritabilidad o la agitación mediante la administración de un agente farmacológico, generalmente para facilitar un procedimiento médico o de diagnóstico.
[00186] La sedación y la analgesia incluyen un espectro continuo de estados de consciencia que van de la sedación mínima (ansiólisis) a la anestesia general.
[00187] La sedación mínima también se conoce como ansiólisis. La sedación mínima es un estado inducido por fármacos durante el cual el paciente responde normalmente a órdenes verbales. La función cognitiva y la coordinación pueden verse afectadas. Las funciones respiratoria y cardiovascular no se ven afectadas.
[00188] La analgesia/sedación moderada (sedación con consciencia) es una disminución inducida por fármacos del grado de conciencia durante la cual el paciente responde de forma deliberada a órdenes verbales, con o sin estimulación táctil ligera. No es necesario realizar intervenciones para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. La ventilación espontánea es suficiente. La función cardiovascular normalmente se mantiene.
[00189] La analgesia/sedación profunda es una disminución inducida por fármacos del grado de conciencia durante la cual el paciente no se puede despertar fácilmente, pero responde de manera deliberada (no un reflejo de retirada causado por un estímulo doloroso) tras la estimulación reiterada o dolorosa. La función respiratoria independiente puede verse afectada. El paciente puede necesitar ayuda para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. La ventilación espontánea puede no ser suficiente. La función cardiovascular normalmente se mantiene.
[00190] La anestesia general es una pérdida de la consciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente no se puede despertar, ni siquiera con estímulos dolorosos. La capacidad para mantener la función respiratoria independiente a menudo se ve afectada. Normalmente se necesita ayuda para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. Debido a una ventilación espontánea reducida o a una disminución de la función neuromuscular inducida por fármacos, es posible que sea necesario aplicar ventilación con presión positiva. La función cardiovascular puede verse afectada.
[00191] La sedación en la unidad de cuidados intensivos (UCI) permite disminuir la percepción del entorno por parte del paciente y reduce la respuesta de este a estímulos externos. Desempeña un papel clave en el cuidado de los pacientes gravemente enfermos, y abarca un amplio espectro de control de síntomas que será distinto para cada paciente y entre individuos durante el curso de su enfermedad. En los cuidados intensivos, la sedación profunda se ha utilizado para facilitar la tolerancia al tubo endotraqueal y la sincronización del ventilador, a menudo con bloqueantes neuromusculares.
[00192] En algunas realizaciones, la sedación (por ejemplo, la sedación prolongada, la sedación continua) se induce y se mantiene en la UCI durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses). La acción de los agentes de sedación prolongada puede ser duradera. Los agentes de sedación en la UCI pueden tener una semivida de eliminación corta.
[00193] La sedación y analgesia de procedimiento, a la que también se hace referencia como «sedación consciente», es una técnica de administración de sedantes o agentes disociativos con o sin analgésicos para inducir un estado que permite que un sujeto tolere procedimientos desagradables al mismo tiempo que mantiene la función cardiorrespiratoria.
Trastornos de ansiedad
[00194] El término «trastornos de ansiedad» es un término general que abarca diversas formas de miedo y ansiedad excesivos y patológicos. Los criterios diagnósticos psiquiátricos actuales incluyen una amplia variedad de trastornos de ansiedad.
[00195] El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad de larga duración que no está concentrada en un objeto o situación. Quienes padecen ansiedad generalizada presentan un miedo e inquietud persistentes y no específicos, y se preocupan en exceso por asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más habitual que afecta a los adultos de más edad.
[00196] En el trastorno de pánico, una persona padece ataques breves de terror y aprensión intensos, a menudo caracterizados por temblores, agitación, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la Asociación Estadounidense de Psicología (APA, American Psychological Association) como miedo o malestar que surge de manera abrupta y alcanza una intensidad máxima en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y pueden ser producidos por el estrés, el miedo o incluso el ejercicio físico, aunque la causa específica no es siempre obvia. Además de los ataques de pánico inesperados repetidos, para que se pueda diagnosticar trastorno de pánico también es preciso que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: inquietud sobre las posibles repercusiones del ataque, miedo persistente a ataques futuros o cambios considerables en el comportamiento
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relacionados con los ataques. Por lo tanto, quienes padecen trastorno de pánico presentan síntomas incluso fuera de los episodios específicos de pánico. A menudo, quien padece un ataque de pánico percibe cambios normales en el ritmo cardíaco, lo que le hace pensar que hay un problema con el corazón o que va a tener otro ataque de pánico. En algunos casos, durante los ataques de pánico se da una percepción agudizada (hiperalerta) del funcionamiento del organismo, donde cualquier cambio fisiológico que se percibe se interpreta como una enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondría extrema).
[00197] El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes inquietantes, persistentes y molestos) y compulsiones (necesidad imperiosa de llevar a cabo actos o rituales específicos). Las pautas de pensamiento en el TOC se pueden comparar a las supersticiones, en la medida en que conllevan una creencia en una relación causal cuando, en realidad, no hay ninguna. A menudo el proceso es completamente ilógico, por ejemplo, la compulsión de caminar de una determinada manera puede tener como finalidad mitigar la obsesión de daño inminente. Además, en muchos casos, la compulsión es completamente inexplicable, y es tan solo una necesidad imperiosa de completar un ritual desencadenada por el nerviosismo. En muy pocos casos, los pacientes de TOC pueden presentar solo obsesiones sin compulsiones manifiestas; un número mucho más pequeño de pacientes presentan solo compulsiones.
[00198] La categoría única más grande de trastornos de ansiedad es la fobia, que incluye todos los casos en los que una situación o estímulo determinado desencadena el miedo y la ansiedad. Los pacientes normalmente anticipan consecuencias aterradoras en presencia del objeto de su temor, que puede ser cualquier cosa desde un animal a un lugar o a un fluido corporal.
[00199] El trastorno por estrés postraumático (TEPT) es un trastorno de ansiedad producido por una experiencia traumática. Cualquier situación extrema, como un combate, una violación, situaciones de secuestro o incluso un accidente grave, puede causar trastorno por estrés postraumático. También se puede producir debido a una exposición prolongada (crónica) a un estrés intenso, por ejemplo, en soldados que se enfrentan a batallas individuales pero que no pueden hacer frente a un combate continuo. Algunos síntomas habituales son las analepsis, los comportamientos evasivos y la depresión.
Trastornos y enfermedades neurodegenerativas
[00200] El término «enfermedad neurodegenerativa» incluye enfermedades y trastornos que se asocian a la pérdida progresiva de la estructura o función de las neuronas, o a la muerte de las neuronas. Entre las enfermedades y trastornos neurodegenerativos se incluyen, entre otros: la enfermedad de Alzheimer (incluidos síntomas de deficiencias cognitivas leves, moderadas o graves); la esclerosis lateral amiotrófica (ELA); lesiones anóxicas e isquémicas; la ataxia y el espasmo (incluidos para el tratamiento y la prevención de convulsiones causadas por trastornos esquizoafectivos o por fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia); la amnesia benigna; el edema cerebral; la ataxia cerebelosa, incluido el síndrome de neuroacantocitosis de McLeod (MLS); el traumatismo craneoencefálico cerrado; el coma; las lesiones contusas (por ejemplo, lesión de la médula espinal y traumatismo craneoencefálico); las demencias, incluidas la demencia multiinfarto y la demencia senil; las alteraciones de la conciencia; el síndrome de Down; el parkinsonismo medicamentoso o provocado por fármacos (como la acatisia aguda provocada por neurolépticos, la distonía aguda, el parkinsonismo o la discinesia tardía, el síndrome maligno provocado por neurolépticos o el temblor postural medicamentoso); la epilepsia; el síndrome del cromosoma X frágil; el síndrome de Gilles de la Tourette; el traumatismo craneoencefálico; la deficiencia y pérdida auditiva; la enfermedad de Huntington; el síndrome de Lennox; la discinesia provocada por levodopa; el retraso mental; los trastornos del movimiento, incluidos acinesias y síndromes aquinéticos (rígidos), incluidos la calcificación de los núcleos basales, la degeneración corticobasal, la atrofia multisistémica, el complejo demencia-Parkinson-ELA, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo posencefalítico y la parálisis supranuclear progresiva); los espasmos musculares y los trastornos asociados a la espasticidad muscular o a la debilidad, incluidos la corea (como la corea hereditaria benigna, la corea provocada por fármacos, el hemibalismo, la enfermedad de Huntington, la neuroacantocitosis, la corea de Sydenham y la corea sintomática), la discinesia (incluidos tics como tics complejos, tics simples y tics sintomáticos), la mioclonía (incluida la mioclonía generalizada y la mioclonía focal), el temblor (como el temblor de reposo, el temblor postural y el temblor intencional) y la distonía (incluida la distonía axial, el calambre distónico del escribiente, la distonía hemipléjica, la distonía paroxística y la distonía focal como el blefaroespasmo, la distonía bucomandibular, la disfonía espasmódica y la tortícolis); el daño neuronal, incluido el daño ocular, la retinopatía o la degeneración macular del ojo; la lesión neurotóxica que acontece tras una apoplejía cerebral, la apoplejía tromboembólica, la apoplejía hemorrágica, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la hipoglucemia, la amnesia, la hipoxia, la anoxia, la asfixia perinatal y el paro cardíaco; la enfermedad de Parkinson; las convulsiones; el estado epiléptico; la apoplejía; los acúfenos; la esclerosis tubular; y la neurodegeneración provocada por una infección vírica (por ejemplo, causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y encefalopatías). Entre los trastornos neurodegenerativos también se incluyen, entre otros: la lesión neurotóxica que acontece tras una apoplejía cerebral, la apoplejía tromboembólica, la apoplejía hemorrágica, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la hipoglucemia, la amnesia, la hipoxia, la anoxia, la asfixia perinatal y el paro cardíaco. Los métodos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa también incluyen el tratamiento o la prevención de la pérdida de la función neuronal característica de los trastornos neurodegenerativos.
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Epilepsia
[00201] La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por crisis reiteradas a lo largo del tiempo. Entre los tipos de epilepsia se incluyen, entre otros: la epilepsia de ausencias de la infancia, la epilepsia mioclónica infantojuvenil, la epilepsia con crisis tonicoclónicas generalizadas al despertar, el síndrome de West, el síndrome de Lennox-Gastaut, la epilepsia parcial, por ejemplo, la epilepsia del lóbulo temporal, la epilepsia del lóbulo frontal, la epilepsia focal benigna de la infancia.
Estado epiléptico (EE)
[00202] El estado epiléptico (EE) puede incluir: el estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, el estado epiléptico en estadio inicial, el estado epiléptico consolidado, el estado epiléptico refractario, el estado epiléptico muy refractario; el estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, el estado epiléptico generalizado, el estado epiléptico parcial complejo; las descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y las descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis del estado epiléptico convulsivo y puede incluir el estado epiléptico en estadio inicial, el estado epiléptico consolidado, el estado epiléptico refractario y el estado epiléptico muy refractario. El estado epiléptico en estadio inicial se aborda con un tratamiento de primera línea. El estado epiléptico consolidado se caracteriza por crisis del estado epiléptico que persisten a pesar de un tratamiento de primera línea, y se administra un tratamiento de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por crisis del estado epiléptico que persisten a pesar de un tratamiento de primera línea y un tratamiento de segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico muy refractario se caracteriza por crisis del estado epiléptico que persisten a pesar de un tratamiento de primera línea, un tratamiento de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.
[00203] El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, por ejemplo: el estado epiléptico no convulsivo focal, por ejemplo, el estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, el estado epiléptico no convulsivo parcial simple, el estado epiléptico no convulsivo sutil; el estado epiléptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, el estado epiléptico no convulsivo de ausencias de inicio tardío, el estado epiléptico no convulsivo atípico de ausencias o el estado epiléptico no convulsivo típico de ausencias.
[00204] Las composiciones descritas en la presente memoria también se pueden administrar como profiláctico a un sujeto que presente un trastorno del SNC, por ejemplo, un traumatismo craneoencefálico, estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico en estadio inicial, estado epiléptico consolidado, estado epiléptico refractario, estado epiléptico muy refractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas; antes del comienzo de una crisis.
Crisis
[00205] Una crisis (seizure) son las manifestaciones físicas o los cambios en el comportamiento que tienen lugar tras un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término «crisis» a menudo se utiliza de manera intercambiable con el término «convulsión». Las convulsiones consisten en temblores rápidos e incontrolables del cuerpo de una persona. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y se relajan de manera reiterada.
[00206] Basándose en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, las crisis se dividen en dos categorías amplias: generalizadas y parciales (también denominadas locales o focales). Clasificar el tipo de crisis ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente tiene o no epilepsia.
[00207] Las crisis generalizadas se producen por impulsos eléctricos que proceden de todo el cerebro, mientras que las crisis parciales se producen (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos procedentes de una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera las crisis a veces se denomina foco.
[00208] Existen seis tipos de crisis generalizadas. La más habitual e intensa, y por lo tanto, la más conocida, son las convulsiones generalizadas, también denominadas crisis tonicoclónicas generalizadas. En este tipo de crisis, el paciente pierde el conocimiento y normalmente se desmaya. Tras la pérdida del conocimiento tiene lugar un entumecimiento del cuerpo (lo que se conoce como la fase «tónica» de la crisis) durante 30 a 60 segundos, y entonces empiezan las sacudidas violentas (la fase «clónica») durante 30 a 60 segundos, tras lo cual el paciente entra en sueño profundo (la fase «poscrítica» o posterior a la crisis). Durante las crisis tonicoclónicas generalizadas, se pueden dar lesiones y accidentes, como la mordedura de lengua y la incontinencia urinaria.
[00209] Las crisis de ausencia ocasionan una pérdida breve del conocimiento (solo unos pocos segundos) con pocos síntomas o ninguno. El paciente, con frecuencia un niño, normalmente interrumpe una actividad y mira al vacío. Estas crisis empiezan y terminan de manera abrupta y pueden ocurrir varias veces al día. Normalmente, los pacientes no son
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conscientes de que están teniendo una crisis, con la excepción de que pueden ser conscientes de estar «perdiendo el tiempo».
[00210] Las crisis mioclónicas consisten en sacudidas esporádicas, normalmente en ambos lados del cuerpo. Algunos pacientes describen las sacudidas como choques eléctricos breves. Cuando son violentas, estas crisis pueden producir la caída o el lanzamiento involuntario de objetos.
[00211 ] Las crisis clónicas son sacudidas repetitivas y rítmicas de los dos lados del cuerpo al mismo tiempo.
[00212] Las crisis tónicas se caracterizan por el entumecimiento de los músculos. Las crisis atónicas consisten en una pérdida del tono muscular repentina y generalizada, sobre todo en los brazos y las piernas, lo que a menudo produce una caída.
Autismo
[00213] El autismo consiste en un síndrome del desarrollo neuroconductual que se presenta en la primera infancia y que comprende una combinación de déficits sociales, comunicación verbal y/o no verbal limitada y modelos de conducta, actividades o intereses limitados, repetitivos y estereotipados. El trastorno del espectro autista, como se define en el manual diagnóstico y estadístico (DSM-V) de la Asociación Psiquiátrica norteamericana, incluye el autismo, el síndrome de Asperger, el trastorno desintegrativo de la infancia y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NoS).
[00214] El autismo aparece antes de los tres años de edad. Ello implica que existe un período de desarrollo normal tras el cual tiene lugar un período de regresión.
[00215] El síndrome de Asperger comprende déficits sociales e intereses limitados, repetitivos y estereotipados sin que haya un retraso en el lenguaje ni en el desarrollo cognitivo.
[00216] El trastorno desintegrativo de la infancia es una forma más leve de regresión autística que aparece después de los tres años de edad.
[00217] El PDD-NOS se caracteriza por síntomas más leves que el autismo en una sola área (por ejemplo, déficits sociales).
[00218] El trastorno del espectro autista puede ser idiopático. Sin embargo, existen muchas causas genéticas del autismo, incluidas las mutaciones de genes únicos con un alto grado de penetración (por ejemplo, el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa, el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Angleman). En algunos casos, la mutación genética por sí sola se utiliza para referirse a la enfermedad (por ejemplo, síndrome de la deleción 22q13.3).
EJEMPLOS
[00219] En los siguientes ejemplos se describen o ilustran diversas realizaciones de la presente descripción. De los siguientes ejemplos, solo los compuestos MQ-89, MQ-90, MQ-91, MQ-92, MQ-93, mQ-97, MQ-98 y KK-125 son compuestos conforme a la presente invención, definidos en su sentido más amplio por la Fórmula (I-g). Todos los otros compuestos que aparecen en los ejemplos son intermedios o se sintetizan para fines de comparación.
A. Química de los compuestos
[00220] Según los siguientes métodos y ejemplos, se prepararon los siguientes compuestos con fines ilustrativos:
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[00221] Según el Esquema 1, se prepararon los siguientes compuestos mediante métodos generalmente conocidos en la técnica que se describen más abajo.
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[00222] 19-[[(1,1-Dimetil)dimetilsilil]oxi]-androst-4-en-3,17-diona (1). Una mezcla de 19-hidroxiandrostendiona (1 g, 3,31 mmol), cloruro de terf-butildimetilsililo (602 mg, 4 mmol), imidazol (315 mg, 4,63 mmol), DMF (5 ml) y cloruro de 10 metileno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml * 3). Las fases de orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar un sólido blanco. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 10-20% en hexanos) para dar un sólido blanco (1,3 g, 94%): p.f. 154-156 °C; IR Vmax 2856, 2930, 1739, 1670, 1472, 1359, 1255, 1228 cm-1; 1H-RMN (CDCla) 6 5,85 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 10,0 Hz, 2H),
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[00223] (5a)-19-[[(Dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-androstan-3,17-diona (2). Se añadieron pequeñas piezas de hilos de litio (140 mg, 20 mmol) a una solución fría (-78 °C) en agitación de amonio líquido recién condensado (250 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. A la solución azul intenso resultante se añadió el esteroide 1 (1,25 g, 3 mmol) en THF (75 ml) y se continuó la agitación a -78 °C durante 2 h. Se añadió cloruro de amonio sólido (5 g) y se dejó que el amonio se evaporase. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con AcOEt (100 ml * 3). Los extractos de AcOEt combinados se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en acetona (50 ml), se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió reactivo de Jones a la solución fría en agitación hasta que un color naranja se mantuvo durante 1 h. El exceso de reactivo de Jones se eliminó añadiendo unas pocas gotas de alcohol isopropílico. La acetona se eliminó a presión reducida, la solución resultante se diluyó en agua (200 ml) y se extrajo con AcOEt (80 ml * 3). Los extractos de AcOEt combinados se secaron y eliminaron para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) para dar el esteroide 2 (830 mg, 63%): p.f. 130-132 °C; IR Vmax 3339, 2922, 2857, 1445, 1360 cm'1; Vl-RMN (CDCla) 8 3,87 (dd, J = 212, 10,0 Hz, 2H), 2,60-0,70 (m), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) 8 220,6, 211,8, 60,9, 54,3, 51,6, 47,7, 46,1, 44,8, 39,4, 38,5, 35,7, 35,4, 33,9, 31,9, 30,5, 28,3, 25,7 (3 * C), 21,7, 18,0, 13,8, -5,7, -5,9.
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[00224] 3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-[[(dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-androstan-3,17-diona (3). Una
solución del esteroide 2 (4,6 g, 11,0 mmol) en benceno (~100 ml) que contenía etilenglicol (5 ml) y PPTS (500 mg) se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20% en hexanos) para dar el 3,17- biscetal (3,5 g) y el esteroide 3 como una espuma solidificada (1,25 g): 1H-RMN (CDCb) 8 3,85-3,90 (m, 4H), 3,81 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,36-0,76 (m), 0,83 (s, 9H), 0,10 (d, J = 3,9 Hz, 6H); 13C-RMN (CDCb) 8 221,2, 109,1, 64,1, 60,3, 59,9, 54,5, 51,8, 47,8, 43,6, 39,2, 38,3, 35,7, 35,4, 32,0, 31,3, 30,7, 30,6, 27,8, 25,7, 21,7, 20,9,
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[00225] 3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-hidroxiandrostan-3,17-diona (4). A una solución del esteroide 3 (1,0 g, 2,4 mmol) en THF (10 ml) se añadió TBaF (6,0 mmol, 1,0 M en THF, 6,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 30% en hexanos) para dar el esteroide 4 como aceite (638 mg, 84%): IR Vmax 3487, 1738 cm’1; 1H-RMN (CDCb) 8 3,90-3,85 (m, 4H), 3,86 (d, J = 11,4
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[00226] 1,2-Etanodiil acetal cíclico de (5a,17p)-17,17-dihidroxandrostan-3-ona (5). A una solución del esteroide 4 (635 mg, 1,8 mmol) en etanol (40 ml) se añadió borohidruro de sodio (152 mg, 4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de NH4CL La mezcla se extrajo con AcOEt (50 ml x 3), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 35% en hexanos) para dar el esteroide 5 como aceite (638 mg, 100%): 1H-RMN (CDCls) 6 3,92-3,90 (m, 5H), 3,90 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22-0,73 (m), 0,76 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) 6 109,1, 81,8, 64,2, 64,1, 60,2, 54,4, 51,3, 43,8, 43,1, 39,3, 38,3, 37,2, 36,0, 31,6, 31,3, 30,4, 30,1, 27,9, 23,4, 22,5, 11,4.
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[00227] 1,2-Etanodiil acetal cíclico de (5a,17p)-17,19-dimetoxiandrostan-3-ona (6). A una solución del esteroide 5 (635 mg, 1,8 mmol) en THF (30 ml) se añadió hidruro de sodio (400 mg, 60% en aceite mineral, 6,0 mmol). Tras la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h, se añadió yodometano y el reflujo se mantuvo durante otras 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con agua y se extrajo con AcOEt (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20% en hexanos) para dar el esteroide 6 (623 mg, 92%): p.f. 102-104 °C; IR Vmax 2922, 1448 cm'1; 1H-RMN (CDCla) 6 3,84 (m, 4H), 3,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,10-0,63 (m), 0,68 (3H); 13C-RMN (CDCh) 6 109,1,
90,6, 70,9, 64,0 (2 x C), 58,9, 57,6, 54,2, 51,3, 43,7, 42,9, 38,8, 38,3, 38,2, 35,6, 31,4, 31,3, 30,9, 28,0, 27,5, 23,2, 21,9,
11,5.
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[00228] (5a,17p)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ona (7, MQ-88). Una mezcla del esteroide 6 (625 mg, 1,65 mmol), APTS (100 mg), acetona (30 ml) y agua (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, se añadió una solución acuosa de NaHC03 y el producto se extrajo con AcOEt (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20% en hexanos) para dar el esteroide 7 (408 mg, 74%): p.f. 91-93 °C; [a]D20 = 18,4 (c = 0,37, CHCls); Vmax 2922, 1714 cm’1; 1H-RMN (CDCh) 6 3,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,24 (s, 6H), 3,12 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,45-0,64 (m), 0,70 (s, 3H); 13C-RMN (CDCls) 6 212,1,
90,4, 71,8, 59,0, 57,6, 54,0, 51,2, 46,3, 44,8, 42,8, 38,8, 38,7, 38,0, 35,5, 34,3, 31,0, 28,3, 27,5, 23,1, 21,8, 11,5. Análisis elemental. Calculado para C21H34O3: C: 75,41; H: 10,25. Encontrado: C: 75,37; H: 10,13.
Esquema 2
[00229] (5a,17p)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ol (8, MQ-89). A una solución del esteroide 7 (200 mg, 0,60 mmol) en THF (10 ml) se añadió K-selectride® (1,0 mmol, 1,0 M en THF, 1,0 ml) a -78 °C. Después de 2 h, se añadió NaOH 3 N 10 (10 ml) y H2O2 (5 ml) a -78 °C y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. El producto se
extrajo con AcOEt (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20% en hexanos) para dar el esteroide 8 (172 mg, 86%): p.f. 62-64 °C; [a]o20 = 1,1 (c = 0,26, CHCh); Vmax 3382, 1447 cm-1; 1H-RMN (CDCh) 6 4,10-4,05 (m, 1H), 3,50 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 15 3H), 3,29 (s, 3H), 3,23 (t, J = 8,2, 1H), 2,01- 0,80 (m), 0,76 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) 6 90,9, 71,1, 66,4, 59,1, 57,8, 54,7,
51,6, 43,0, 39,6, 39,3, 38,5, 36,2, 35,8, 31,5, 29,5, 28,1, 27,7, 27,0, 23,3, 21,7, 11,7. Análisis elemental. Calculado para C21H36O3: C: 74,95; H: 10,78. Encontrado: C: 75,19; H: 10,79.
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Esquema 3
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[00230] ¿/s-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-metoxiandrostan-3,17-diona (9). Una mezcla del compuesto conocido ó/s-(l,2-etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-hidrox¡androstan-3,17-diona (430 mg, 1,1 mmol), NaH (200 mg, 5 mmol) y THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (2 ml, 32 mmol) y la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C y el exceso de NaH se neutralizó cuidadosamente añadiendo MeOH (2 ml). Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con AcOEt (80 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar un líquido incoloro. El producto en crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 15-20% en hexanos) para dar el producto como un líquido incoloro (440 mg, 99%): IR Vmax 2923, 1457, 1378, 1306, 1210 cm-1; 1H-RMN ó 3,89 (s, 4H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,20-0,85 (m), 0,82 (s, 3H); 13C-RMN ó 119,3, 109,2, 71,0, 65,0, 64,5, 64,0, 59,0, 54,0, 50,4, 46,0, 43,8, 38,9, 38,4, 36,2, 34,1, 31,5, 31,1, 31,0 (2 x C), 29,6,
28,1, 22,6, 21,7, 14,4. Análisis elemental. Calculado para: C: 70,90%; H: 9,42%. Encontrado: C: 71,17%; H: 9,53%.
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(5a)-19-Metoxiandrostan-3,17-diona (10). Una mezcla del esteroide 9 (400 mg, 0,98 mmol), APTS (100 mg), acetona (8 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3 y la acetona se eliminó a presión reducida. Se añadió agua (80 ml) y el producto se extrajo con AcOEt (60 ml x 3). Los extractos de AcOEt combinados se secaron y se concentraron para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20-30% en hexanos) para dar el producto 10 (230 mg, 73%): p.f. 94-96 °C; IR Vmax 2918, 1738, 1712, 1452, 1407, 1373, 1270, 1248, 1220, 1202, cm- 1; 1H-RMN ó 3,60 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,50-0,74 (m), 0,82 (s, 3H); 13C-RMN ó
220,5, 211,7, 71,7, 59,0, 53,9, 51,3, 47,6, 46,1, 44,7, 38,9, 38,5, 35,6, 35,3, 34,2, 31,5, 30,3, 28,1, 21,5, 21,3, 13,7. EMAR Calculado para C20H30O3: 318,2195. Encontrado: 318,2180.
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[00231] (3a,5a)-3-Hidroxi-19-metoxiandrostan-17-ona (11, KK-125). Se añadió una solución en THF de K-
Selectride® 1 M (2 ml, 2 mmol, 3 eq) a una solución fría (-78 °C) del esteroide 10 (210 mg, 0,66 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h. La reacción se neutralizó con unas pocas gotas de acetona y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de NaOH 3 N (10 ml) seguido de una solución acuosa de H2O2 al 30% (10 m) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El producto se extrajo con AcOEt (3 x 60 ml) y los extractos de AcOEt combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un sólido beige que se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20-40% en hexanos). El producto 11 (142 mg, 67%) tenía: p.f. 172-174 °C; IR Vmax 3436, 2921, 1738, 1453, 1406, 1372, 1248, 1203 cm’1; 1H-RMN ó 4,05 (s, amplio 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,39 (dd, J = 19,3, 8,8 Hz, 1H), 2,2,10-0,70 [sic] (m), 0,84 (s, 3H); 13C-RMN ó 221,5, 71,1, 66,1, 59,0, 54,6, 51,7,
47,8, 39,6, 39,2, 36,0, 35,7, 35,5, 31,8, 30,7, 29,2, 27,9, 27,1, 21,6, 21,1, 13,8. Análisis elemental. Calculado para C20H32O3: C: 74,96%; H: 10,06%. Encontrado: C: 74,91%; H: 9,86%.
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[00232] (3a,5a,17p)-19-Metoxiespiro[androstan-17,2'-oxiran]-3-ol (12, MQ-90). A una solución del esteroide 11 (100 mg, 0,3 mmol) en DMF (10 ml) se añadió yoduro de trimetilsulfonio (306 mg, 1,5 mmol) y ferf-butóxido de potasio (168 mg, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con una solución acuosa de NH4Cl después de 2 h. La mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron y se 5 secaron con MgSÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 25% en hexanos) para dar el esteroide 12 (76 mg, 75%): p.f. 168-170 °C; [a]o2° = -3,1 (c = 0,16, CHC13); vmax 3420, 1445 cm'1; 1H-RMN (CDCh) ó 4,10-4,05 (m, 1H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,00-0,77 (m), 0,89 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) ó 71,0, 70,6, 66,4, 59,1, 54,6, 53,6, 53,1, 40,2, 39,6, 39,3, 36,2, 36,1, 34,3, 31,4, 29,4, 29,0, 28,1, 27,1, 23,5, 10 21,4, 14,4. Análisis elemental. Calculado para C21H34O3: C: 75,41; H: 10,25. Encontrado: C: 75,44; H: 9,98.
Esquema 4
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15 [00233] (3a,5a)-19-Metoxi-3-(metoximetoxi)-androstan-17-ona (13): A una solución del esteroide 11 (800 mg, 2,5
mmol) en DCM (20 ml) se añadió clorometil metil éter (302 mg, 3,75 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (774 mg, 6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con agua después de 16 h, se extrajo con AcOEt (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 25% en hexanos) para 20 dar el producto 13 como aceite (900 mg, 100%): IR Vmax 2921, 1740 cm’1; 1H-RMN (CDCla) ó 4,65 (q, J = 6,6, 10,9, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,52 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,44-0,83 (m), 0,86 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 221,4, 94,5, 71,3, 71,2, 59,1, 55,1, 54,6, 51,7, 47,9, 39,9, 39,4, 35,8, 35,5, 34,0, 31,9, 30,8, 28,0, 27,7, 26,5, 21,7, 21,2, 13,9.
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[00234] (3a,5a)-19-Metoxi-3-(metoximetoxi)-androst-16-en-17-carbonitrilo (14): A una solución del esteroide 13 (800 mg, 2,5 mmol) en THF (20 ml) se añadió ó/s(trimetilsilil)amiduro de potasio (3,0 mmol, 0,5 M en tolueno, 6,0 ml) a - 78 °C. Después de 30 min, se añadió W-feniltrifluorometanosulfonimida (1,07 g, 3,0 mmol) en 5 ml de THF a -78 °C. Después de 2 h a -78 °C, la mezcla se neutralizó con agua y se extrajo con AcOEt (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice) para dar el triflato de enol intermedio (1,21 g, que contenía una impureza que no se pudo separar). Al triflato de enol (1,21 g) depositado en un matraz redondo de 50 ml se añadió cianuro de sodio (300 mg, 6,0 mmol), yoduro de cobre (I) (120 mg, 0,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (60 mg) a temperatura ambiente. Se añadió acetonitrilo (25 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con AcOEt (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 10% en hexanos) para dar el producto 14 como aceite (886 mg, que contenía una impureza que no se pudo separar): 1H-RMN (CDCh) ó 6,54-6,53 (m, 1H), 4,62 (q, J = 7,0, 9,8 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,29-0,82 (m), 0,85 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 147,7, 127,3, 116,0, 94,4, 71,5, 71,3, 59,1, 56,2, 55,0, 54,8, 48,4, 39,9, 39,5, 34,3, 34,2, 33,8, 32,8, 31,6, 27,9, 27,4, 26,4, 21,5, 16,3.
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[00235] (3a,5a)-3-Hidroxi-19-metoxiandrost-16-en-17-carbonitrilo (15, MQ-91): Al esteroide 14 que contenía una impureza que no se podía separar (886 mg) en metanol (20 ml) se añadió HCl 6 N (15 ml) a temperatura ambiente. Después de 14 h, la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 30% en hexano) para dar el producto 15 (480 mg, rendimiento del 58% calculado a partir del esteroide 13): p.f. 167-169 °C; [a]o2° = 11,1 (c = 0,18, CHCh); IR Vmax 3337, 2212 cm-1; 1H-RMN (CDCla) ó 6,59-6,55 (m, 1H), 4,084,05 (m, 1H), 3,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,37-0,89 (m), 0,91 (s, 3H); 13C-RMN (CDCls) ó 147,2, 127,5, 115,9, 71,1, 66,1, 59,1, 56,2, 54,8, 48,3, 39,7, 39,3, 36,0, 34,4, 34,3, 32,8, 31,6, 29,3, 28,0, 26,9,
21,5, 16,3. Análisis elemental. Calculado para C21H31NO2: C: 76,55; H: 9,48, N, 4,25. Encontrado: C: 76,59; H: 9,32; N,
4,06.
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[00236] (3a,5a,17p)-3-Hidroxi-19-metoxiandrostan-17-carbonitrilo (16, MQ-92): A una solución del esteroide 15 (430 mg, 1,3 mmol) en AcOEt (30 ml) se añadió Pd/C (10%, 100 mg). Se llevó a cabo una hidrogenación bajo hidrógeno a 7 atm a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró con Celite y se lavó con AcOEt (100 ml). Se eliminaron los disolventes y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 10% en hexanos) para dar el producto 16 (415 mg, 96%): p.f. 146-148 °C; [a]o2° = 42,1 (c = 0,29, CHCh); Vmax 3412, 2235 cm-1; 1H-RMN (CDCh) ó 4,08-4,05 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,10-0,79 (m), 0,92 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 121,4, 70,9, 66,3, 59,1, 54,7, 54,3, 44,5, 40,2,
39,5, 39,2, 37,5, 36,4, 36,1, 31,9, 29,4, 28,0, 27,1, 26,5, 24,5, 21,6, 14,4. Análisis elemental. Calculado para C21H33NO2: C: 76,09; H: 10,03, N, 4,23. Encontrado: C: 76,16; H: 9,90; N, 4,05.
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[00237] (3a,5a)-3-Hidroxi-19-metoxipregnan-20-ona (17, MQ-93): A una solución del esteroide 16 (360 mg, 1,09 mmol) en THF (20 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (3,0 M, 2 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla 5 se mantuvo a reflujo durante 16 h y a continuación, se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se neutralizó con HCl 6 N. El producto se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El 1H-RMN del producto en crudo (300 mg, 79%) mostró la presencia de 17p (esteroide 17) y el diastereómero 17a en una relación de 8 a 1, respectivamente. El producto en crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 25% en hexanos) para dar el 10 producto puro 17 (135 mg): p.f. 160-162 °C; [a]o20= 41,7 (c = 0,31, CHCh); IR Vmax 3407, 1703 cm-1; 1H-RMN (CDCh) ó 4,07-4,05 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,17-0,78 (m), 2,08 (s, 3H), 0,59 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) ó 209,8, 70,9, 66,3, 63,8, 59,0, 56,9, 54,4, 44,3, 39,5, 39,4, 39,2, 36,1, 35,9,
31,8, 31,4, 29,3, 28,1, 26,9, 24,3, 22,6, 22,0, 13,5. Análisis elemental. Calculado para C22H36O3: C: 75,82; H: 10,41; encontrado: C: 75,71; H: 10,29.
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Esquema 5
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[00238] (3a,5a)-3-(Acetiloxi)-19-metoxipregnan-20-ona (18): A una solución del esteroide 17 (100 mg, 0,29 mmol) en piridina (5 ml) se añadió anhídrido acético (51 mg, 0,5 mmol) y DMAP (5 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con agua después de 2 h y se extrajo con AcOEt (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20% en hexanos) para dar el producto 18 como aceite (112 mg, 100%): 1H-RMN (CDCh) ó 5,01-4,98 (m, 1H), 3,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,220,79 (m), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 0,57 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) ó 209,4, 170,5, 70,9, 69,9, 63,7, 59,0, 56,8, 54,2,
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(3a,5a)-3,21-6/s(Acetiloxi)-19-metoxilpregnan-20-ona (19): A una solución del esteroide 18 (112 mg, 0,29 mmol) en benceno (10 ml) y metanol (0,5 ml) se añadió tetraacetato de plomo (513 mg, 1,15 mmol) y complejo de trifluoruro de boro y éter (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió agua y el producto se extrajo con AcOEt (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 25% en hexanos) para dar el producto 19 como aceite (82 mg, 63%): 1H-RMN (CDCla) ó 5,03-5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,20-0,80 (m), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,65 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 203,8, 170,6, 170,2, 70,9, 69,9, 69,1, 59,4, 59,0, 57,1, 54,2, 45,0,
40,1, 39,2, 39,1, 35,9, 33,2, 31,8, 27,9, 27,8, 26,4, 24,4, 22,7, 22,0, 21,5, 20,4, 13,3.
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[00239] (3a,5a)-3,21-Dihidroxi-19-metoxipregnan-20-ona (20, MQ-98): A una solución del esteroide 19 (82 mg, 0,18 mmol) en metanol se añadió bicarbonato de potasio (280 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 5 h. Se añadió agua y el producto se extrajo con AcOEt (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 25% en hexanos) para dar el producto 20 (22 mg, 37%): p.f. 88-90 °C; [a]D20 = 50,0 (c = 0,13, CHCls); IR Vmax 3415, 1708 cm'1; 1H-RMN (CDCh) ó 4,20-4,10 (m, 3H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,47 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22-0,80 (m), 0,65 (J = 1,2 Hz, 3H); 13C-RMN (CDCls) ó 210,4, 70,9, 69,4, 66,4, 59,4, 59,1, 57,1, 54,3, 45,1, 39,5, 39,2, 39,1, 36,1, 36,0, 31,9, 29,4, 28,1, 27,0, 24,5,
22,9, 22,0, 13,6. Análisis elemental. Calculado para C22H36O4: C: 72,49; H: 9,95; encontrado: C: 72,77; H: 10,10.
Esquema 6
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[00240] 3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de 19-hidroxiandrost-5-en-3,17-diona (21): A una solución del compuesto conocido 19-hidroxiandrost-4-en-3,17-diona (1,0 g, 3,3 mmol) en benceno (100 ml) se añadió etilenglicol (267 mg, 4,3 mmol) y PPTS (100 mg). La mezcla se mantuvo a reflujo en un matraz equipado con una trampa de Dean Stark.
5 Después de 4 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 15% en hexanos) para dar el compuesto conocido 3,17-ó/s(1,2-etanodiil acetal cíclico) de 19-hidroxiandrost-5-en-3,17-diona (260 mg, 20%) y el producto 21 (450 mg, 39%): p.f. 190-192 °C; IR Vmax 3468, 1735 cm'1; 1H-RMN (CDCla) ó 5,67-5,65 (m, 1H), 3,93-3,3,77 [sic] (m, 5H), 3,58-3,55 (m, 1H), 2,48-0,96 (m), 0,87 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) ó 221,2, 135,4, 126,4, 109,0, 64,4, 64,2,
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[00241] 3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (17p)-17,19-dihidroxiandrost-5-en-3-ona (22): A una solución del esteroide 21 (450 mg, 1,29 mmol) en etanol (50 ml) se añadió borohidruro de sodio (152 mg, 4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió una solución acuosa de NH4Cl y el producto se extrajo con AcOEt (50 ml x 3). Las
15 fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 35% en hexanos) para dar el producto 22 (374 mg, 83%): p.f. 208-210 °C; IR Vmax 3440 cm’1; 1H-RMN (CDCls) ó 5,74-5,70 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,85 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,22-0,84 (m), 0,82 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 135,1, 127,3, 109,1, 81,8, 64,5, 64,3, 62,6, 52,1, 50,0, 42,9, 41,9, 41,8, 36,8, 33,4, 32,4, 31,4, 30,6, 30,5, 23,3, 21,3, 11,3.
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[00242] 3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (17p)-17,19-dimetoxiandrost-5-en-3-ona (23): A una solución del esteroide 22 (374 mg, 0,72 mmol) en THF (30 ml) se añadió hidruro de sodio (400 mg, 60% en aceite mineral, 6,0 mmol). Tras la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h, se añadió yodometano (2,13 g, 15 mmol) y el reflujo se mantuvo durante 3 h más. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se extrajo con AcOEt (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20% en hexanos) para dar el producto 22 (402 mg, 100%): p.f. 97-99 °C; IR Vmax 2918, 1450, 1105 cm'1; 1H-RMN (CDCh) ó 5,52-5,50 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 4H), 3,51 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,27 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,56-0,78 (m), 0,73 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) ó 136,1, 124,8, 109,1, 90,6, 73,6, 64,2, 64,0, 58,8, 57,6, 51,9, 49,9,
42,6, 42,0, 40,6, 38,0, 32,6, 32,5, 31,3, 30,8, 27,5, 23,1, 21,2, 11,3.
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[00243] (17p)-17,19-Dimetoxiandrost-4-en-3-ona (24, MQ-99): A una solución del esteroide 23 (402 mg, 1,07 mmol) en THF (20 ml) se añadió HCl 3 N (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h y el producto se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 25% en hexanos) para dar el producto 24 (355 mg, 100%): IR Vmax 1671 cm-1; p.f. 93-95 °C; [a]D20 = 124,7 (c = 0,32, CHCla); 1H-RMN (CDCla) ó 5,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,27-0,90 (m), 0,74 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 199,9, 167,5, 125,5, 90,2, 76,0,
59,2, 57,7, 54,1, 50,9, 42,8, 42,7, 37,8, 35,9, 34,8, 33,6, 33,4, 31,6, 27,4, 23,0, 21,2, 11,5. Análisis elemental. Calculado para C21H32NO3: C: 75,86, H: 9,70. Encontrado: C: 76,00, H: 9,98.
Esquema 7
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y
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25, MQ-101
imagen56
[00244] (3a,17p)-17,19-Dimetoxiandrost-5-en-3-ol (25, MQ-101) y (3p,17p)-17,19-dimetoxiandrost-5-en-3-ol (26, MQ-100). A una solución del esteroide 24 (355 mg, 1,07 mmol) en anhídrido acético (10 ml) se añadió yoduro de sodio (600 mg, 4 mmol) y TMSCl (435 mg, 4 mmol) a 0 °C. Tras la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. La cromatografía en capa fina mostró que no quedaba producto de partida. Se añadió una solución acuosa de NaHC03 y el producto se extrajo con AcOEt (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo de disolvió en etanol (20 ml) y se añadió NaBH (200 mg). Después de 16 h, se añadió una solución acuosa de NHUCl y el producto se extrajo con AcOEt (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 30% en hexanos) para dar el producto 25 (30 mg, 8%) y el producto 26 (248 mg, 69%).
[00245] El producto 25 tiene: p.f. 132-134 °C; [a]D20 = -64,0 (c = 0,10, CHC1s); IR Vmax 3337, 1446 cm'1; 1H-RMN (CDCla) ó 5,67-5,65 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,17-0,85 (m), 0,80 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) ó 134,8, 126,9, 90,8, 73,7,
66,9, 59,1, 57,9, 52,1, 50,8, 42,8, 41,5, 40,0, 38,2, 32,9, 31,1, 30,2, 29,3, 27,7, 23,3, 21,1, 11,5. Análisis elemental. Calculado para C21H34O3: C: 75,41, H: 10,25. Encontrado: C: 75,31, H: 10,41.
[00246] El producto 26 tiene: p.f. 160-162 °C; [a]D20 = -76,7 (c = 0,45, CHCh); IR Vmax 3408 cm’1; 1H-RMN (CDCla) ó
5,53-5,50 (m, 1H), 3,54 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,65 (s, br, 1H), 2,32- 0,76 (m), 0,73 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 136,9, 124,4, 90,7, 73,8, 71,1, 58,8,
57,7, 51,9, 50,4, 42,6, 42,2, 40,5, 38,0, 33,6, 32,6, 31,6, 30,7, 27,5, 23,1, 21,2, 11,3. Análisis elemental. Calculado para C21H34O3: C: 75,41, H: 10,25. Encontrado: C: 75,51, H: 10,30.
Esquema 8
imagen57
[00247] (3a,5a)-3-[[(Dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-19-metoxiandrostan-17-ona (27): A una solución del esteroide 11 (150 mg, 0,47 mmol) en DMF (5 ml) se añadió cloruro de terf-butildimetilsililo (150 mg, 1,0 mmol) e imidazol (132 mg, 5 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió agua y el producto se extrajo con AcOEt (50 ml * 2).
Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se eliminaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 10% en hexanos) para dar el producto 27 como aceite (198 mg, 99%): 1H-RMN (CDCh) ó 4,00-3,95 (m, 1H), 3,51 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,44-0,80 (m), 0,89 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (d, J = 1,6 Hz, 6H); 13C-RMN (CDCh) ó 221,6, 71,3, 66,6, 10 59,1, 54,7, 51,7, 47,9, 39,6, 39,2, 37,0, 35,8, 35,5, 31,8, 30,9, 29,9, 28,1, 27,2, 25,8 (3 * C), 25,6, 21,7, 21,2, 13,9, -4,90,
-4,92. 15 * * * * 20
imagen58
15 Oxima de (3a,5a)-3-[[(dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-19-metoxiandrostan-17-ona (28): A una solución del esteroide 27
(195 mg, 0,45 mmol) en piridina (10 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (140 mg, 2,0 mmol) a temperatura
ambiente. Después de 14 h, se añadió agua y el producto se extrajo con AcOEt (50 ml * 2). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se eliminaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 20% en hexanos) para dar el producto 28 como aceite
20 (202 mg, 100%): 1H-RMN (CDCla) ó 9,05 (s, amplio, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,50 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz,
1H), 3,27 (s, 3H), 2,50-0,82 (m), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (d, J = 1,9 Hz, 6H); 13C-RMN (CDCla) ó 171,1, 71,4,
66,7, 59,1, 54,7, 54,1, 44,2, 39,6, 39,2, 37,1, 35,2, 34,3, 31,5, 30,0, 28,2, 27,1, 25,8 (3 * C), 25,0, 23,1, 21,5, 18,1, 17,2, -4,85, -4,89.
5
10
15
20
25
imagen59
[00248] (3a,5a,17p)-19-Metoxi-17-nitroandrostan-3-ol (29, MQ-97): A una solución de NBS (231 mg, 1,3 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió una solución acuosa de KHCO3 (260 mg, 2,6 mmol, 4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación, se añadió la oxima (202 mg, 0,45 mmol) en dioxane (10 ml). La reacción se agitó en un matraz abierto durante 14 h a temperatura ambiente. Se añadió NaBH4 (200 mg) en 5 porciones y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió lentamente HCl 6 N (10 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se eliminaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 30% en hexanos) para dar el producto 29 (79 mg, 50%): p.f. 52-54 °C; [a]o20 = 25,8 (c = 0,21, CHC13); IR Vmax 3307, 1541, 1370 cm'1; 1H-RMN (CDCh) ó 4,38 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,55-0,79 (m), 0,74 (s, 3H); 13C-RMN (CDCla) ó 94,5, 71,0, 66,3, 59,1, 54,2, 53,4, 46,0, 39,5, 39,1, 37,6, 36,0, 31,5, 29,3, 28,0, 27,1, 24,7, 23,6, 21,7, 12,2. Análisis elemental. Calculado para C20H33O4: C: 68,34; H: 9,46. Encontrado: C: 68,40; H: 9,45.
Esquema 9
imagen60
[00249] (3a,5p)-3-Hidroxi-19-metoxiandrostan-17-ona (30, MQ-94): A una solución del esteroide 10 (295 mg, 0,93 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidruro de tri-(terf-butoxi)aluminio y litio (2,0 mmol, 1,0 M en THF, 2,0 ml) a -40 °C. Después de 2 h, la mezcla se neutralizó con HCl 3 N a -40 °C y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclorometano (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 30% en hexanos) para dar el producto 30 (239 mg, 81%): p.f. 208-210 °C; IR Vmax 3428, 1737, 1642 cm’1; [a]D20 = 81,3 (c = 0,31, CHCh); 1H-RMN (CDCI3) ó 3,65-3,58 (m, 1H), 3,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,44-0,65 (m), 0,85 (s, 3H); 13C-RMN (CDCh) ó 221,4, 71,5, 70,8, 59,1, 54,6, 51,6, 47,9, 44,9, 39,0, 38,3, 35,8, 35,5, 32,0, 31,8, 31,6, 30,8, 28,0, 21,7, 21,6,
13,8. Análisis elemental. Calculado para C20H32O3: C: 74,96; H: 10,06. Encontrado: C: 75,10; H: 9,95.
Esquema 10
imagen61
[00250] (3p,5a,17p)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ol (31, MQ-96): A una solución del esteroide 7 (65 mg, 0,20 mmol) 5 en THF (10 ml) se añadió hidruro de tri-(terf-butoxi)aluminio y litio (1,0 mmol, 1,0 M en THF, 1,0 ml) a -40 °C. Después
de 2 h, la mezcla se neutralizó con HCl 3 N a -40 °C y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclorometano (50 ml * 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice utilizando como eluente AcOEt al 25% en hexanos) para dar el producto 31 (55 mg, 85%): 10 p.f. 164-166 °C; IR Vmax 3370 cm'1; [a]o20 = 1,0 (c = 0,10, CHCla); 1H-RMN (CDCla) ó 3,65-3,57 (m, 1H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,24-0,60 (m), 0,76 (s, 3H); 13C- RMN (CDCla) ó 90,8, 71,5, 71,0, 59,1 , 57,8, 54,7, 51,5, 45,0, 43,0, 38,9, 38,5, 38,4, 35,8, 32,0, 31,8, 31,6, 28,2, 27,7,
23,2, 22,2, 11,7. Análisis elemental. Calculado para C21H36O3: C: 74,95; H: 10,78. Encontrado: C: 74,91; H: 10,82.
15 B. Desplazamiento de [35S]-TBPS
[00251] En el Cuadro 1 se muestran los valores de IC50 para los compuestos que desplazan de manera no competitiva p5S]-TBRS del sitio de unión de la picrotoxina en los receptores GABAa.
20 CUADRO 1:
Inhibición de la unión de [35S]-TBPS con los ejemplos de compuestosa
Compuesto
IC50 (nM) Coeficiente de Hill
7, MQ-88 (Profármaco)
8.700 ± 1.500 1,27 ± 0,15
8, MQ-89
56 ± 2 1,05 ± 0,03
10 (Profármaco)
- -
11, KK-125
4.300 ± 1.200 0,95 ± 0,15
12, MQ-90
79 ± 4 1,06 ± 0,04
15, MQ-91
118 ± 13 1,01 ± 0,10
16, MQ-92
63 ± 7 1,24 ± 0,14
17, MQ-93
47 ± 4 1,17 ± 0,09
20, MQ-98
345 ± 61 0,88 ± 0,12
24, MQ-99 (Profármaco)
14.500 ± 10.700 1,24 ± 0,47
25, MQ-101
583 ± 71 0,94 ± 0,09
26, MQ-100 (Profármaco)
17.800 ± 8.400 1,19 ± 0,24
29, MQ-97
37 ± 44 0,88 ± 0,08
30, MQ-94 (Profármaco)
>30,000 -
31, MQ-96 (Profármaco)
7.800 ± 2.900 1,27 ± 0,33
[00252] a Los resultados presentados corresponden a experimentos duplicados realizados por triplicado. Los límites de error se calcularon como el error estándar de la media. Los métodos utilizados se conocen en la técnica (véase Jiang, X., et al., Neurosteroid analogues. 9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of 13,24-cyclo-
5 18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory and anesthetic steroids (3a,5a)- and (3a,5a)-3-hydroxypregnan- 20-one. J. Med. Chem., 46: 5334-48 (2003) - cuyos contenidos están incorporados en su totalidad en el presente documento mediante referencias).
C. Resultados de electrofisioloaía
10
[00253] Los compuestos de la presente descripción se evaluaron para estudiar su capacidad de potenciar las corrientes de cloruro reguladas por GABA a 2 pM en receptores GABAa a1p2Y2L de rata expresados en oocitos de Xenopus laevis, y los resultados se muestran en el Cuadro 2.
15 CUADRO 2 - Modulación de la función del receptor GABAa a^Y2L de rata mediante los ejemplos de compuestos
Compuesto
Electrofisiología de los oocitosa
0,1 pM
1 pM 10 pM (apertura) 10 pM
7, MQ-88 (Profármaco)
1,00 ± 0 0,85 ± 0,01 1,07 ± 0,02 0,04 ± 0,03
8, MQ-89
1,65 ± 0,08 7,63 ± 0,77 20,9 ± 2,73 0,22 ± 0,01
10 (Profármaco)
- - - -
11, KK-125
0,71 ± 0,02 0,76 ± 0,07 2,17 ± 0,12 0 ± 0,07
12, MQ-90
1,24 ± 0,05 7,40 ± 1,43 18,7 ± 6,19 0,14 ± 0,04
15, MQ-91
1,27 ± 0,13 5,34 ± 0,86 25,6 ± 3,23 0,10 ± 0,09
16, MQ-92
1,52 ± 0,02 9,79 ± 0,53 25,7 ± 2,11 0,25 ± 0,11
17, MQ-93
2,15 ± 0,19 12,8 ± 1,74 33,8 ± 5,44 0,23 ± 0,07
20, MQ-98
0,98 ± 0,01 2,76 ± 0,27 19,0 ± 2,31 0,09 ± 0,05
24, MQ-99 (Profármaco)
0,88 ± 0,08 0,63 ± 0,06 1,06 ± 0,17 0,11 ± 0,17
25, MQ-101
0,94 ± 0,07 1,97 ± 0,08 15,7 ± 0,90 0,08 ± 0,07
26, MQ-100 (Profármaco)
0,83 ± 0,03 0,76 ± 0,02 0,78 ± 0,02 0,02 ± 0,02
29, MQ-97
2,07 ± 0,09 15,7 ± 1,45 26,6 ± 4,34 0,11 ± 0,01
30, MQ-94
0,90 ± 0,02 0,88 ± 0,01 0,84 ± 0,02 0,03 ± 0,02
(Profármaco)
31, MQ-96
0,91 ± 0,02 0,97 ± 0,05 1,10 ± 0,05 0,02 ± 0
(Profármaco)
[00254] aLa concentración de GABA utilizada para determinar la respuesta del control fue 2 pM. Cada compuesto se evaluó en al menos cuatro oocitos distintos a las concentraciones indicadas, y los resultados presentados son la relación de las corrientes medidas en presencia/ausencia de compuesto añadido. La apertura representa la corriente
5 continua facilitada con compuesto a una concentración de 10 pM en la ausencia de GABA, y este valor de corriente se da como la relación de la corriente observada solo con compuesto y la corriente observada en presencia de GABA a 2 pM. Los límites de error se calcularon como el error estándar de la media (N > 4). Los métodos utilizados se conocen en la técnica (véase Jiang, X., et al.).
10 D. Pérdida de enderezamiento y natación en renacuajos
[00255] En el Cuadro 3 se muestran los efectos anestésicos de los compuestos de la presente descripción. En concreto, se muestra el efecto anestésico de los compuestos de la presente descripción en la pérdida del reflejo de enderezamiento y la pérdida del reflejo de natación.
15
CUADRO 3 - Efectos de los ejemplos en
los reflejos de enderezamiento y natación de renacuajosa
Compuesto
Renacuajo Pérdida del reflejo de enderezamiento EC50 (pM) Renacuajo Pérdida del reflejo de enderezamiento Coeficiente de Hill Renacuajo Pérdida del reflejo de natación EC50 (pM) Renacuajo Pérdida del reflejo de natación Coeficiente de Hill
7, MQ-88 (Profármaco)
1,71 ± 0,25 -2,41 ± 0,56 5,48 ± 0,12 -33,3 ± 0,10
8, MQ-89
332 ± 43 -2,32 ± 0,75 1,07 ± 0,01 -16,1 ± 0,64
10 (Profármaco)
- - - -
11, KK-125
7,95 ± 3,29 -1,81 ± 0,97 17,3 ± 0,2 -36,2 ± 0,2
12, MQ-90
1,73 ± 0,05 -2,53 ± 0,11 3,54 ± 2,33 -17,9 ± 71
15, MQ-91
1,22 ± 0,94 -7,11 ± 28,0 2,71 ± 0 -21,4 ± 0,7
16, MQ-92
0,36 ± 0,04 -3,37 ± 1,34 0,99 ± 0,17 -21,7 ± 0,6
17, MQ-93
0,36 ± 0,04 -2,74 ± 1,12 1,71 ± 0,03 -36,3 ± 0,1
20, MQ-98
3,15 ± 0,50 -2,54 ± 1,23 5,48 ± 0,12 -33,3 ± 0,1
24, MQ-99 (Profármaco)
Ninguna Ninguna
25, MQ-101
3,38 ± 0,38 -2,80 ± 1,13 10,5 ± 0 -21,1 ± 0
26, MQ-100 (Profármaco)
Ninguna Ninguna
5
10
15
20
25
30
35
29, MQ-97
0,16 ± 0,01 -1,84 ± 0,11 0,55 ± 0,01 -33,3 ± 0,1
30, MQ-94 (Profármaco)
>10 Ninguna
31, MQ-96 (Profármaco)
7,04 ± 1,98 -1,66 ± 0,51 16,8 ± 5,9 -3,27 ± 2,5
[00256] Los métodos utilizados se conocen en la técnica (véase Jiang, X., et al.). Los límites de error se calcularon como el error estándar de la media (N = 10 o más animales a cada una de cinco o más concentraciones distintas).
E. Pérdida del reflejo de enderezamiento en ratas
[00257] Se obtuvo la farmacocinética en plasma y una evaluación cualitativa de la sedación en ratas macho Sprague Dawley conforme al siguiente procedimiento. A las ratas se les administró una dosis en bolo por vía intravenosa (60 segundos) por la vena dorsal del pie en dosis de 5 a 15 mg/kg en un vehículo adecuado. Con el fin de evaluar la sedación, las ratas se sujetaban manualmente con suavidad para mantenerlas en posición lateral al administrar la dosis. Si se observaba una disminución del tono muscular durante la administración de la dosis, la sujeción se reducía gradualmente. Si el animal era incapaz de ponerse en posición vertical, el tiempo se registraba como el inicio de pérdida del reflejo de enderezamiento. Si durante la administración no tenía lugar una pérdida del reflejo de enderezamiento, los animales se evaluaban a intervalos de 5 minutos a partir de entonces tras colocarlos en decúbito supino. El enderezamiento lento o incompleto dos veces consecutivas en un intervalo de 30 segundos o menos se consideraba como una pérdida del reflejo de enderezamiento. Tras el inicio de la pérdida del reflejo de enderezamiento, los animales se evaluaban cada 5 minutos de la misma manera. La recuperación del reflejo de enderezamiento se define como la capacidad de una rata de enderezarse completamente en 20 segundos o menos tras haber sido colocada en decúbito supino. La duración de la pérdida del reflejo de enderezamiento se define como el tiempo transcurrido entre la pérdida del reflejo de enderezamiento y la recuperación del reflejo de enderezamiento.
CUADRO 4 - Pérdida del reflejo de enderezamiento en ratas
Duración de la pérdida del Dosis a las ratas
reflejo de enderezamiento en ratas
29, MQ-97
B 15 mg/kg
16, MQ-92
B 5 mg/kg
8, MQ-89
C 15 mg/kg
17, MQ-93
C 15 mg/kg
20, MQ-98
A 15 mg/kg
A < 10 min; B 10-20 min; C > 20 min.
F. Pérdida del decúbito lateral en perros
[00258] Se obtuvo la farmacocinética en plasma y una evaluación cualitativa de la sedación en perros macho Beagle conforme al siguiente procedimiento. A los perros se les administró una dosis en bolo por vía intravenosa (60 segundos) por la vena cefálica en dosis de 5 mg/kg en un vehículo adecuado. Con el fin de evaluar la sedación, los perros se sujetaban con suavidad durante la administración de la dosis. Si se observaba una disminución del tono muscular, debilidad en las extremidades o caída de la cabeza durante la administración de la dosis, se registraba el inicio del decúbito lateral. Si durante la administración no tenía lugar el decúbito lateral, los animales se evaluaban a intervalos de 5 minutos a partir de entonces tras colocarlos en decúbito lateral. El enderezamiento lento o incompleto para alcanzar la posición esternal se consideraba decúbito lateral. Tras el inicio del decúbito lateral, los animales se evaluaban cada 5 minutos de la misma manera. La duración del decúbito lateral se registró como el tiempo transcurrido entre el inicio del decúbito lateral y la recuperación de la posición esternal.
CUADRO 5 - Duración del decúbito lateral en perros
Duración del decúbito lateral en perros Dosis a los perros
29, MQ-97
C 5 mg/kg
16, MQ-92
B 5 mg/kg
8, MQ-89
C 5 mg/kg
A < 10 min; B 10-20 min; C > 20 min.
5 Métodos generales
[00259] Los compuestos descritos en la presente descripción se prepararon como se describe en otros apartados de esta descripción y mediante los siguientes métodos.
10 [00260] Los disolventes se utilizaron tal cual o se secaron y purificaron mediante métodos convencionales. Los
disolventes para extracción se secaron con Na2SO4 anhidro y tras la filtración, se eliminaron en un rotavapor. La cromatografía en columna flash se realizó con gel de sílice (32-63 pm) adquirido de Scientific Adsorbents (Atlanta, Georgia, EE.UU.). Los puntos de fusión se determinaron en una microplaca caliente de Kofler y no están corregidos. Los espectros de FT-IR se registraron con una película depositada sobre una pastilla de NaCl. Los espectros de RMN se 15 registraron en CDCh a temperatura ambiente a 300 MHz (1H) o 74 MHz (13C). La pureza se determinó mediante CCF en Uniplates™ de 250 pm de grosor de Analtech (Newark, Delaware, EE.UU.). Todos los compuestos puros (pureza > 95%) dieron una única mancha en la capa fina. Los análisis elementales se llevaron a cabo en M-H-W Laboratories (Phoenix, Arizona, EE.UU.).

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen1
    donde:
    Ri se selecciona de entre (alquilo de Ci-C4)-O, espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo de Ci-C4)C(O) y HO(alquilo de C1-C4)C(O);
    R2 es =O, H u ORa, donde Ra se selecciona de entre H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con el requisito de que cuando R2 es =O, R8 no se encuentra presente;
    R3 es H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
    Rb es metilo;
    R8, cuando está presente, es H o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido.
    ----indica un enlace C-C adicional opcional, lo que da lugar a un enlace C=C entre C16 y C17, con el requisito
    de que cuando está presente, R1 no es ni =O ni espirooxirano.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el grupo R3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y trifluorometilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es =O, metoxi o H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es p-metoxi.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es p-ciano.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es =O.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es p-CH3C(O)-.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es p-HOCH2C(O)-.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen2
    MQ-89
    imagen3
    Fármaco
    Fármaco , MQ-91
    MQ-90 '
    imagen4
    imagen5
    MQ-92
    imagen6
    Fármaco
    KK-125
    y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
    5 10. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ri se selecciona de entre (alquilo de Ci-C4)-O, espirooxirano, ciano,
    =O, (alquilo de C1-C4)C(O) y HO(alquilo de C1-C4)C(O).
    imagen7
    10 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 12. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 con la fórmula:
    imagen8
    o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 15
  10. 13. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 con la fórmula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen9
    o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
  11. 14. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 con la fórmula:
    imagen10
    o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
  12. 15. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 con la fórmula:
    imagen11
    o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
    imagen12
  13. 17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 11 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  14. 18. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 12 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  15. 19. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 13 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  16. 20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 14 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  17. 21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 15 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
    49
  18. 22. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 16 o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  19. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o la composición farmacéutica de cualquiera de las 5 reivindicaciones 17 a 22 para uso en un método de inducir la anestesia en un sujeto que lo necesite; dicho método
    comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico del compuesto.
  20. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22 para uso en un método de tratar trastornos relacionados con la función del GABA en un sujeto
    10 que lo necesite; dicho método comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico del compuesto.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120107533A (ko) 2005-11-28 2012-10-02 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
CN119192267A (zh) 2011-09-08 2024-12-27 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
CA3152410A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Sage Therapeutics, Inc. 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders
PL2806877T3 (pl) 2012-01-23 2020-06-01 Sage Therapeutics, Inc. Formulacje neuroaktywnego steroidu zawierające kompleks allopregnanolonu i eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny
PL2887944T3 (pl) 2012-08-21 2022-02-21 Sage Therapeutics, Inc. Allopregnanolon do leczenia lekoopornego stanu padaczkowego
BR112015014397B1 (pt) 2012-12-18 2021-02-02 Washington University composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP3461834B1 (en) 2013-03-13 2021-05-19 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids
WO2014169836A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
PT3498725T (pt) 2013-04-17 2021-09-09 Sage Therapeutics Inc Esteroides c21-n-pirazolilo 19-nor c3,3-dissubstituídos para uso em terapia
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
PT2986624T (pt) 2013-04-17 2020-07-07 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos 19-nor para métodos de tratamento
RU2754534C2 (ru) 2013-07-19 2021-09-03 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, композиции и их использование
US20160229887A1 (en) 2013-08-23 2016-08-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2015195967A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
TW202426002A (zh) 2014-10-16 2024-07-01 美商賽吉醫療公司 用於治療中樞神經系統(cns)病症之組合物及方法
PT3206493T (pt) 2014-10-16 2020-08-03 Sage Therapeutics Inc Composições e métodos para tratamento de transtornos do snc
SI3224269T1 (sl) 2014-11-27 2020-10-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
PL3250210T3 (pl) * 2015-01-26 2021-07-26 Sage Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń OUN
WO2016134301A2 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
SI3319611T1 (sl) 2015-07-06 2021-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
NZ738582A (en) 2015-07-06 2024-10-25 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
CA2991313C (en) 2015-07-06 2023-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA3001722A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
US20200306262A1 (en) * 2015-11-20 2020-10-01 Sage Therapeutics, Inc. Compounds and methods of their use
RU2022102537A (ru) 2016-03-08 2022-03-30 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, их композиции и применения
HRP20220716T1 (hr) 2016-04-01 2022-09-02 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli i postupci za njihovu uporabu
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
CN116162121A (zh) 2016-07-11 2023-05-26 萨奇治疗股份有限公司 C17、c20和c21取代的神经活性类固醇及其使用方法
CA3030420A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
US20180042903A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
JP2019524853A (ja) 2016-08-23 2019-09-05 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 結晶性１９−ノルｃ３，３−二置換ｃ２１−ｎ−ピラゾリルステロイド
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
JP7149266B2 (ja) 2016-09-30 2022-10-06 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃ７置換オキシステロールおよびｎｍｄａモジュレーターとしての方法
AU2017345400B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
KR20230051723A (ko) 2016-10-18 2023-04-18 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
WO2019113494A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated 21 -[4-cyano-pyrazol-1 -yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one derivatives for treating cns disorders
CN109988210B (zh) * 2017-12-30 2022-05-17 天津药业研究院股份有限公司 一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法
BR112021009428A2 (pt) 2018-10-12 2021-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Esteroides neuroativos substituídos na posição 10 por um grupo cíclico para uso no tratamento de distúrbios do cns
CN109289095B (zh) * 2018-11-23 2021-03-26 淮海工学院 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
MX2021014515A (es) 2019-05-31 2022-03-22 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos y composiciones de estos.
WO2021026124A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
CN114828889B (zh) 2019-12-06 2025-02-14 马瑞纳斯制药公司 用于治疗结节性硬化症的加奈索酮
WO2021195297A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
CN117801047B (zh) * 2023-01-19 2024-12-20 北京华睿鼎信科技有限公司 神经甾体衍生物及其用途

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB820779A (en) * 1954-12-08 1959-09-23 Syntex Sa Cyclopentanophenanthrene derivatives
US2856415A (en) * 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
BE632431A (es) * 1962-05-16
US3206459A (en) * 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US4239681A (en) * 1974-04-15 1980-12-16 Richardson-Merrell Inc. Androst-4-en-19-ols
US4022769A (en) * 1974-05-13 1977-05-10 Richardson-Merrell Inc. Androst-4-en-19-ones
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
US4139617A (en) * 1974-05-13 1979-02-13 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
MA18433A1 (fr) * 1978-05-26 1979-12-31 Ciba Geigy Ag Procede pour la synthese de la chaine laterale hydroxyacetyle de steroides du type pregnagne, nouveaux 21-hydroxy-20-oxo-17 alpha-pregnagnes et produits pharmaceutiques en renfermant
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) * 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
US5661141A (en) * 1995-03-27 1997-08-26 Petrow; Vladimir 19-oxygenated steroids as therapeutic agents
AU725214B2 (en) * 1995-06-06 2000-10-05 Euro-Celtique S.A. Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
WO1998005337A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
WO2002036605A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Washington University Estrone-derivatives having cytoprotective activity
GR1003861B (el) * 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
DE602004024966D1 (de) 2003-03-24 2010-02-25 Sterix Ltd Oestrogenderivate als steroid sulphatase inhibitoren
CN1281561C (zh) * 2003-04-23 2006-10-25 中国科学院上海有机化学研究所 一种具有1，6－亚甲基－[10]－轮烯基本骨架的化合物及其用途
WO2005000869A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
CN1882606A (zh) 2003-11-24 2006-12-20 默克公司 雌激素受体调节剂
CN100376685C (zh) * 2005-01-14 2008-03-26 天津科技大学 微生物转化法制备雌酚酮的方法
AU2006235318A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Hythiam, Inc. Improved methods of and compositions for the prevention of anxiety, substance abuse, and dependence
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
WO2008157460A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Cook, Kevin, M. Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
AU2011284606A1 (en) * 2010-07-30 2013-03-14 Pharmacellion Ltd Compounds and methods for treating neoplasia
US20120214987A1 (en) 2010-12-15 2012-08-23 Yu Ge Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
ES2613619T3 (es) 2011-03-23 2017-05-24 Miura, Toshiaki Método y kit para medición de superalta sensibilidad de proteína y ácido nucleico, y nuevo sustrato enzimático
WO2013188792A2 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2014058736A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
BR112015014397B1 (pt) * 2012-12-18 2021-02-02 Washington University composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US9562026B2 (en) * 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
US20160229887A1 (en) 2013-08-23 2016-08-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

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