CN109289095B - 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种肠镜凝胶剂，其由盐酸利多卡因、羧甲基纤维素钠、丙三醇、丙二醇、卡波姆、西黄蓍胶、三乙醇胺、山梨酸和纯化水组成，通过高压均质制备得到含量均一、稳定性良好的凝胶剂。该凝胶剂中羧甲基纤维素钠、卡波姆、西黄蓍胶配合使用，能够协同增加凝胶的稳定性，避免出现大量胶团和絮状沉淀，即便长期储存也能保持良好的稳定性，安全性和有效性得到了有效的保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用肠镜胶及其制备方法，特别涉及一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法
背景技术
随着结直肠肛门疾病发病率的增多，临床需要进行肠镜检查的患者越来越多，但是肠镜检查所造成的疼痛以及对人体的机械损伤，让患者痛苦不堪。使用润滑剂可以最大程度的减轻患者疼痛以及减少对身体组织、黏膜的损害。肠镜润滑剂的主要成分盐酸丁卡因、盐酸利多卡因是局部麻醉药，随肠镜进入肠腔内，并迅速通过肠表皮黏膜被吸收，达到局部麻醉的作用，进一步减轻患者因肠镜器械进入肠腔内引起的疼痛，提高患者的顺应性。
但是目前临床上肠镜检查所使用的润滑剂较为混乱，目前国内市场上以肠镜润滑名义注册的医疗器械仅有郑州瑞康达生物科技有限公司，其注册产品名称为肠镜润滑胶浆，其由羧甲基纤维素钠、PPE聚醚消泡剂组成。此外，东莞劲芳生物医药孵化器有限公司的体腔导入抑菌润滑液主要由甘油、黄原胶、山嵛酸甘油酯、纯净水组成，适用于尿道、消化道、阴道、呼吸道、肛门和直肠等腔道的润滑和插管润滑导入。上述产品中，经常出现体系不稳定，使用后患者吸收效果较差，储存过程中常出现大量胶团和絮状沉淀，严重影响着使用效果和安全性。
凝胶剂是一种增溶作用强、促渗效果优良的粘膜给药载体。国内关于肠镜润滑的权威报道始于《上海市医院制剂手册》收载的内镜润滑凝胶，由盐酸卡丁因、甘油、西黄蓍胶、对羟基苯甲酸酯以及蒸馏水组成，但是该产品临床应用反应其粘性较大，使用不便，且盐酸丁卡因未做定量规定。专利申请CN201310309351A公开了一种医用胃镜胶的制备方法，具体为：控制水温为35℃，然后边搅拌边向水中加入山梨酸、阿斯巴甜、糖精钠进行溶解，再加入丙三醇、聚乙二醇充分润湿的羟丙基甲基纤维素，所得溶液过100目筛，然后将再加入花椒精油、二甲硅油的微乳溶液和乳化香精，搅拌均匀，即得。采用常规方法制备的凝胶剂混合体系稳定性较差，长期储存会发生变化，安全性和有效性还有待提高。因此，需要一种更安全高效的，并可克服上述缺陷的制剂，以满足临床患者在肠镜检查时润滑、减缓插管疼痛的需要。
发明内容
基于上述现有技术的缺陷，本发明提供一种含利多卡因的肠镜凝胶剂，通过羧甲基纤维素钠、卡波姆、西黄蓍胶配合使用，显著提高了凝胶剂的稳定性，并至制备过程通过高压均质的方式，使微乳化更彻底，进一步提高了产品的稳定性。
本发明提供一种含利多卡因的肠镜凝胶剂，由盐酸利多卡因、羧甲基纤维素钠、丙三醇、丙二醇、卡波姆、西黄蓍胶、三乙醇胺、山梨酸和纯化水组成。
进一步地，所述凝胶剂按照重量百分数计，由1.0％-3.0％的盐酸利多卡因、0.5％-2.0％羧甲基纤维素钠、8.0％-15.0％丙三醇、1.2％-2.2％丙二醇、0.1％-1.0％卡波姆、0.1％-1.0％西黄蓍胶、1.0％-2.0％三乙醇胺、0.05-0.5％山梨酸和余量纯化水组成。
更进一步地，所述凝胶剂按照重量百分数计，由1.5％-2.5％的盐酸利多卡因、0.8％-1.5％羧甲基纤维素钠、9.0％-12.0％丙三醇、1.4％-2.0％丙二醇、0.3％-0.8％卡波姆、0.3％-0.8％西黄蓍胶、1.3％-1.8％三乙醇胺、0.08-0.2％山梨酸和余量纯化水组成。
再进一步地，所述凝胶剂按照重量百分数计，由2.0％的盐酸利多卡因、1.0％羧甲基纤维素钠、10.0％丙三醇、1.7％丙二醇、0.5％卡波姆、0.5％西黄蓍胶、1.5％三乙醇胺、0.1％山梨酸和余量纯化水组成。
进一步地，所述卡波姆为卡波姆974。
本发明还提供一种上述肠镜凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向盐酸利多卡因、三乙醇胺中加入部分纯化水混合均匀，得到混合溶液A；
(2)卡波姆、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶中加纯化水溶胀，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿后加入山梨酸，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合均匀，高压均质。
进一步地，所述步骤(1)中温度控制在30-40℃。
进一步地，所述步骤(1)中边搅拌边加入纯化水。
进一步地，所述步骤(2)中卡波姆、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶中加纯化水溶胀10-15h。
进一步地，所述步骤(2)中加入丙三醇和丙二醇后，将所得溶液过90-110目筛网过滤后，边搅拌边加入山梨酸。
进一步地，所述步骤(3)中高压均质的压力为200-1500bar，循环均质2-8次。
更进一步地，所述步骤(3)中高压均质的压力为500-1000bar，循环均质4-6次。
本发明的有益效果为：
(1)本发明采用羧甲基纤维素钠、卡波姆、西黄蓍胶配合使用，显著提高了凝胶剂的稳定性，其中羧甲基纤维素钠能长期保存，具有保护胶体的特性，而西黄蓍胶具有增溶和乳化的作用，但是乳化力度不够，与羧甲基纤维素钠、卡波姆配合，能够协同提高凝胶的稳定性。
(2)有卡波姆的凝胶特性容易受到pH的影响，其水溶液成酸性，在步骤3混合后，由于混合溶液A中含有三乙醇胺，能够将混合溶液的pH调节至偏中性的范围，此时卡波姆形成的水凝胶粘性最大，产品的润滑效果显著提高，并且稳定性也有所提高。
(3)本发明通过合适的高压均质条件，将盐酸利多卡因、羧甲基纤维素钠、卡波姆、西黄蓍胶等配制成为稳定的微乳化溶液，一方面提高了盐酸利多卡因的分散性，避免药品分布不均匀，另一方面显著提高了产品的稳定性。
(4)本发明中添加的丙二醇具有良好的促进透皮吸收的作用，可促进人体对盐酸利多卡因的吸收。
具体实施方式
实施例1肠镜凝胶剂及其制备方法
所述凝胶剂按照重量百分数计，由2.0％的盐酸利多卡因、1.0％羧甲基纤维素钠、10.0％丙三醇、1.7％丙二醇、0.5％卡波姆974、0.5％西黄蓍胶、1.5％三乙醇胺、0.1％山梨酸和余量纯化水组成。
制备方法：
(1)将处方量的盐酸利多卡因、三乙醇胺放入容器中，加入适量纯化水，水温控制35℃，边加边均匀混合，观察到体系变成均匀的体系，得到混合溶液A；
(2)将处方量的卡波姆974、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶加适量水溶胀12小时，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿均匀并使之溶解均匀，将所得溶液通过100目筛网过滤；在搅拌条件下将山梨酸溶解到溶液中，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合，置于高压均质机中在800bar压力下，循环均质5次；将所得医用胃镜胶料液转移至储存用容器中；
(4)分装填充过程和物料传递都是按规定的生产规程进行，溶液分装填充至塑料软管中，轧盖、灭菌，经灯检和质量鉴定合格后，进行外包装。
医用肠镜胶生产过程的质量控制和传递过程的质量控制按GMP规范进行。
装量按一定间隔时间随机抽查10管分装过料液的软管，以检测其装量差异。要求：在20±2℃条件下，平均装量不得少于10ml。最大负偏差不得超过0.5ml。
实施例2肠镜凝胶剂及其制备方法
所述凝胶剂按照重量百分数计，由1.5％的盐酸利多卡因、0.8％羧甲基纤维素钠、9.0％丙三醇、1.4％丙二醇、0.3％卡波姆974、0.3％西黄蓍胶、1.3％三乙醇胺、0.08％山梨酸和余量纯化水组成。
制备方法：
(1)将处方量的盐酸利多卡因、三乙醇胺放入容器中，加入适量纯化水，水温控制30℃，边加边均匀混合，观察到体系变成均匀的体系，得到混合溶液A；
(2)将处方量的卡波姆974、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶加适量水溶胀10小时，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿均匀并使之溶解均匀，将所得溶液通过90目筛网过滤；在搅拌条件下将山梨酸溶解到溶液中，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合，置于高压均质机中在500bar压力下，循环均质7次；将所得医用胃镜胶料液转移至储存用容器中；
(4)分装填充过程和物料传递都是按规定的生产规程进行，溶液分装填充至塑料软管中，轧盖、灭菌，经灯检和质量鉴定合格后，进行外包装。
医用肠镜胶生产过程的质量控制和传递过程的质量控制按GMP规范进行。
装量按一定间隔时间随机抽查10管分装过料液的软管，以检测其装量差异。要求：在20±2℃条件下，平均装量不得少于10ml。最大负偏差不得超过0.5ml。
实施例3肠镜凝胶剂及其制备方法
所述凝胶剂按照重量百分数计，由2.5％的盐酸利多卡因、1.5％羧甲基纤维素钠、12.0％丙三醇、2.0％丙二醇、0.8％卡波姆974、0.8％西黄蓍胶、1.8％三乙醇胺、0.2％山梨酸和余量纯化水组成。
制备方法：
(1)将处方量的盐酸利多卡因、三乙醇胺放入容器中，加入适量纯化水，水温控制40℃，边加边均匀混合，观察到体系变成均匀的体系，得到混合溶液A；
(2)将处方量的卡波姆974、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶加适量水溶胀15小时，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿均匀并使之溶解均匀，将所得溶液通过140目筛网过滤；在搅拌条件下将山梨酸溶解到溶液中，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合，置于高压均质机中在200bar压力下，循环均质8次；将所得医用胃镜胶料液转移至储存用容器中；
(4)分装填充过程和物料传递都是按规定的生产规程进行，溶液分装填充至塑料软管中，轧盖、灭菌，经灯检和质量鉴定合格后，进行外包装。
医用肠镜胶生产过程的质量控制和传递过程的质量控制按GMP规范进行。
装量按一定间隔时间随机抽查10管分装过料液的软管，以检测其装量差异。要求：在20±2℃条件下，平均装量不得少于10ml。最大负偏差不得超过0.5ml。
实施例4肠镜凝胶剂及其制备方法
所述凝胶剂按照重量百分数计，由1.0％的盐酸利多卡因、0.5％羧甲基纤维素钠、8.0％丙三醇、1.2％丙二醇、0.1％卡波姆974、0.1％西黄蓍胶、1.0％三乙醇胺、0.05％山梨酸和余量纯化水组成。
制备方法：
(1)将处方量的盐酸利多卡因、三乙醇胺放入容器中，加入适量纯化水，水温控制32℃，边加边均匀混合，观察到体系变成均匀的体系，得到混合溶液A；
(2)将处方量的卡波姆974、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶加适量水溶胀11小时，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿均匀并使之溶解均匀，将所得溶液通过100目筛网过滤；在搅拌条件下将山梨酸溶解到溶液中，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合，置于高压均质机中在1500bar压力下，循环均质2次；将所得医用胃镜胶料液转移至储存用容器中；
(4)分装填充过程和物料传递都是按规定的生产规程进行，溶液分装填充至塑料软管中，轧盖、灭菌，经灯检和质量鉴定合格后，进行外包装。
医用肠镜胶生产过程的质量控制和传递过程的质量控制按GMP规范进行。
装量按一定间隔时间随机抽查10管分装过料液的软管，以检测其装量差异。要求：在20±2℃条件下，平均装量不得少于10ml。最大负偏差不得超过0.5ml。
实施例5肠镜凝胶剂及其制备方法
所述凝胶剂按照重量百分数计，由3.0％的盐酸利多卡因、2.0％羧甲基纤维素钠、15.0％丙三醇、2.2％丙二醇、1.0％卡波姆974、1.0％西黄蓍胶、2.0％三乙醇胺、0.5％山梨酸和余量纯化水组成。
制备方法：
(1)将处方量的盐酸利多卡因、三乙醇胺放入容器中，加入适量纯化水，水温控制38℃，边加边均匀混合，观察到体系变成均匀的体系，得到混合溶液A；
(2)将处方量的卡波姆974、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶加适量水溶胀12小时，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿均匀并使之溶解均匀，将所得溶液通过100目筛网过滤；在搅拌条件下将山梨酸溶解到溶液中，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合，置于高压均质机中在1000bar压力下，循环均质4次；将所得医用胃镜胶料液转移至储存用容器中；
(4)分装填充过程和物料传递都是按规定的生产规程进行，溶液分装填充至塑料软管中，轧盖、灭菌，经灯检和质量鉴定合格后，进行外包装。
医用肠镜胶生产过程的质量控制和传递过程的质量控制按GMP规范进行。
装量按一定间隔时间随机抽查10管分装过料液的软管，以检测其装量差异。要求：在20±2℃条件下，平均装量不得少于10ml。最大负偏差不得超过0.5ml。
对比例1不含羧甲基纤维素钠的肠镜凝胶剂及其制备
所述凝胶剂除不含羧甲基纤维素钠外，其余同实施例1。
制备方法：按照实施例1方法进行制备。
对比例2不含卡波姆974的肠镜凝胶剂及其制备
所述凝胶剂除不含卡波姆974外，其余同实施例1。
制备方法：按照实施例1方法进行制备。
对比例3不含西黄蓍胶的肠镜凝胶剂及其制备
所述凝胶剂除不含西黄蓍胶外，其余同实施例1。
制备方法：按照实施例1方法进行制备。
对比例4不含丙二醇的肠镜凝胶剂及其制备
所述凝胶剂除不含丙二醇外，其余同实施例1。
制备方法：按照实施例1方法进行制备。
对比例5未采用高压均质制备得到的肠镜凝胶剂及其制备
所述凝胶剂同实施例1.
制备方法：
(1)将处方量的盐酸利多卡因、三乙醇胺放入容器中，加入适量纯化水，水温控制35℃，边加边均匀混合，观察到体系变成均匀的体系，得到混合溶液A；
(2)将处方量的卡波姆974、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶加适量水溶胀12小时，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿均匀并使之溶解均匀，将所得溶液通过100目筛网过滤；在搅拌条件下将山梨酸溶解到溶液中，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合，备用；
(4)分装填充过程和物料传递都是按规定的生产规程进行，溶液分装填充至塑料软管中，轧盖、灭菌，经灯检和质量鉴定合格后，进行外包装。
医用肠镜胶生产过程的质量控制和传递过程的质量控制按GMP规范进行。
装量按一定间隔时间随机抽查10管分装过料液的软管，以检测其装量差异。要求：在20±2℃条件下，平均装量不得少于10ml。最大负偏差不得超过0.5ml。
对比例6不同制备方法制备得到的肠镜凝胶剂及其制备
所述凝胶剂同实施例1。
制备方法：
(1)将处方量的盐酸利多卡因、三乙醇胺、山梨酸放入容器中，加入适量纯化水，水温控制35℃，边加边均匀混合，观察到体系变成均匀的体系，得到混合溶液A；
(2)将处方量的卡波姆974、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶加入丙三醇、丙二醇，充分润湿均匀并使之溶解均匀，将所得溶液通过100目筛网过滤，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合，置于高压均质机中在800bar压力下，循环均质5次；将所得医用胃镜胶料液转移至储存用容器中；
(4)分装填充过程和物料传递都是按规定的生产规程进行，溶液分装填充至塑料软管中，轧盖、灭菌，经灯检和质量鉴定合格后，进行外包装。
医用肠镜胶生产过程的质量控制和传递过程的质量控制按GMP规范进行。
装量按一定间隔时间随机抽查10管分装过料液的软管，以检测其装量差异。要求：在20±2℃条件下，平均装量不得少于10ml。最大负偏差不得超过0.5ml。
效果例1不同肠镜凝胶剂的稳定性研究
将实施例1-5、对比例1-6制备得到的凝胶剂置于40±2℃，相对湿度75±5％环境下进行加速实验研究，于第0月、6月取样，观察和测定肠镜凝胶剂的性状、pH、盐酸利多卡因含量等。
其中，性状均匀性观察凝胶剂的分层现象、澄清度等；
盐酸利多卡因含量测定方法：照高效液相色谱法，《中国药典》2010年版(附录V D)测定，具体如下：
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取1mol/L磷酸二氢钠溶液1.3ml与0.5mol/L磷酸氢二钠溶液32.5ml，用水稀释至1000ml，摇匀)-乙腈(50：50)(用磷酸调节pH值至8.0)为流动相，检测波长为254nm。理论塔板数按利多卡因峰计应不低于2000。
测定法取本品10g，精密称定，以15％氯化钠溶液1L为溶剂，分次加入，充分搅拌至样品完全分散或溶解。精密移取上述溶液2ml至20ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸利多卡因对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
表1不同凝胶剂的稳定性研究
表1数据表明，本发明提供的肠镜凝胶贴剂稳定性良好，而对比例1-6制备得到的凝胶贴剂稳定性相对较差，经过6个月加速试验，出现浑浊、分层的现象，盐酸利多卡因的含量也有所下降。
效果例2不同凝胶剂的临床应用研究
将实施例1制备得到的肠镜凝胶剂应用于临床研究，与市售同类产品(新余市博源生化医用品有限责任公司生产，国食药监械(准)字2013第3221331号)进行比较，考察使用本身发明凝胶剂(实验组)和市售润滑剂(对照组)情况下的检查成功率、进镜肛周不适感情况、腹痛有效率情况、检查耗时情况。
实验对象：江苏省人民医院(中心1)、连云港市人民医院(中心2)收集的患者。
实验过程：
将本发明的凝胶剂、市售润滑剂涂抹于肠镜器械上。
实验结果：
2.1检查成功率情况
表2不同凝胶贴剂的检查成功率
注：两组成功率比较，用卡方检验，统计量为X2，或用Fisher精确检验法。
合计的两组比较，用考虑中心效应的、扩展的Mantel-Haenzsel统计法，统计量为CMHX2。
试验组成功率93.94％，对照组成功率50.77％。按中心分层的CMHX2结果显示，两组检查成功率比较，差异有显著性意义，且试验组高于对照组；
表3不同凝胶贴剂的检查成功率优效性检验
注：H0:T-C≦0.30。95％CI(T-C):(0.3038,+∞)。
两组检查成功率的优效性检验，组间差异有显著性统计学意义，即优效性检验成立，试验组优于对照组。
2.2进镜肛周不适感情况
表4不同凝胶剂进镜肛周不适感构成情况
进镜时，受试者肛周不适感试验组与对照组各等级间的组间比较，差异有统计学意义，且试验组轻度比例高于对照组
2.3腹痛有效率情况
表5不同凝胶剂腹痛有效率情况
进镜过程中，受试者腹痛试验组与对照组的组间比较，差异有统计学意义，且试验组轻度比例高于对照组。
2.4检查耗时情况
表6不同凝胶剂检查耗时情况
肠镜检查耗时，试验组与对照组的组间比较，差异有统计学意义，且试验组低于对照组。
以上试验结果显示，试验组成功率93.94％，对照组成功率50.77％。按中心分层的CMHX2结果显示，两组检查成功率比较，差异有显著性意义，且试验组高于对照组；两组检查成功率的优效性检验，组间差异有显著性统计学意义，即优效性检验成立，试验组优于对照组。
进镜时，受试者肛周不适感试验组与对照组各等级间的组间比较，差异有统计学意义，且试验组轻度比例高于对照组。进镜过程中，受试者腹痛试验组与对照组的组间比较，差异有统计学意义，且试验组轻度比例高于对照组。肠镜检查耗时，试验组与对照组的组间比较，差异有统计学意义，且试验组低于对照组。表明试验产品与对照产品相比，可减轻受试者进镜时肛周不适感及腹痛程度，缩短检查时间。
并且试验过程中，两组均无不良事件发生，在安全性方面，本发明提供的肠镜凝胶剂与市售产品无显著性差异，生命体征(体温、呼吸、血压)，疗前、疗后及前后差值的组间比较，差异无统计学意义。心率疗前及前后差值的组间比较，差异无统计学意义；疗后的组间比较，差异虽有统计学意义，但均在正常值范围内，无临床意义。
试验过程中，试验产品、对照产品的满意度均为100％。
综上所述，本发明提供的肠镜凝胶剂具有更好的使用效果，通过提高其润滑性等方面的性能提高患者的使用感受，以及手术的安全性。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种肠镜凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂按照重量百分数计，由1.0％-3.0％的盐酸利多卡因、0.5％-2.0％羧甲基纤维素钠、8.0％-15.0％丙三醇、1.2％-2.2％丙二醇、0.1％-1.0％卡波姆、0.1％-1.0％西黄蓍胶、1.0％-2.0％三乙醇胺、0.05-0.5％山梨酸和余量纯化水组成。
2.根据权利要求1所述的肠镜凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂按照重量百分数计，由1.5％-2.5％的盐酸利多卡因、0.8％-1.5％羧甲基纤维素钠、9.0％-12.0％丙三醇、1.4％-2.0％丙二醇、0.3％-0.8％卡波姆、0.3％-0.8％西黄蓍胶、1.3％-1.8％三乙醇胺、0.08-0.2％山梨酸和余量纯化水组成。
3.根据权利要求2所述的肠镜凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂按照重量百分数计，由2.0％的盐酸利多卡因、1.0％羧甲基纤维素钠、10.0％丙三醇、1.7％丙二醇、0.5％卡波姆、0.5％西黄蓍胶、1.5％三乙醇胺、0.1％山梨酸和余量纯化水组成。
4.权利要求1-3任一项所述肠镜凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向盐酸利多卡因、三乙醇胺中加入部分纯化水混合均匀，得到混合溶液A；
(2)卡波姆、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶中加纯化水溶胀，然后加入丙三醇、丙二醇，充分润湿后加入山梨酸，得到混合溶液B；
(3)将上述混合溶液A和B混合均匀，高压均质，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中温度控制在30-40℃。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中边搅拌边加入纯化水。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中卡波姆、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶中加纯化水溶胀10-15h。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中加入丙三醇和丙二醇后，将所得溶液过90-110目筛网过滤后，边搅拌边加入山梨酸。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中高压均质的压力为200-1500bar，循环均质2-8次。
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