[go: up one dir, main page]

ES2669581T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de TRK quinasa - Google Patents

Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de TRK quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2669581T3
ES2669581T3 ES16166461.0T ES16166461T ES2669581T3 ES 2669581 T3 ES2669581 T3 ES 2669581T3 ES 16166461 T ES16166461 T ES 16166461T ES 2669581 T3 ES2669581 T3 ES 2669581T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolidin
pyrazolo
pyrimidin
carboxamide
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16166461.0T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2669581T7 (es
Inventor
Julia Haas
Steven W. Andrews
Yutong Jiang
Gan Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41328903&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2669581(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2669581T3 publication Critical patent/ES2669581T3/es
Publication of ES2669581T7 publication Critical patent/ES2669581T7/es
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es H o (alquilo C1-6); R2 es NRbRc; en la que NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3 y oxo; Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2; X es -CH2-; R3 es H o (alquilo C1-4); cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de TRK quinasa
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un proceso para preparar los compuestos y a los compuestos para su uso en terapia. Más particularmente, se refiere a ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos que exhiben inhibición de proteína tirosina quinasa de la familia Trk, y que son útiles en el tratamiento del dolor, inflamación, cáncer, y ciertas enfermedades infecciosas.
Los regímenes de tratamiento actuales para afecciones de dolor utilizan diversas clases de compuestos. Los opioides (tales como la morfina) tienen varias desventajas que incluyen efectos eméticos, estreñimiento y efectos respiratorios negativos, así como potencial de adición. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, tales como los tipos COX-1 o COX-2) también tienen desventajas que incluyen eficacia insuficiente en el tratamiento de dolor agudo. Además, los inhibidores de COX-1 pueden causar úlceras de la mucosa. Por lo tanto, existe una necesidad constante de tratamientos nuevos y más eficaces para el alivio del dolor, especialmente dolor crónico.
Las Trk son tirosina quinasas receptoras de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas se encuentran (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA, (ii) el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Las Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicadas en el mantenimiento, señalización y supervivencia de células neuronales (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Se ha demostrado que los inhibidores de la ruta Trk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos de dolor animales preclínicos. Por ejemplo, se ha mostrado que los anticuerpos antagonistas frente a NGF y TrkA (por ejemplo, RN-624) son eficaces en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático y en ensayos clínicos humanos (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62.327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Además, la literatura reciente indica que después de inflamación, los niveles BDNF y la señalización de TrkB aumentan en los ganglios de la raíz dorsal (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358) y varios estudios han mostrado que anticuerpos que disminuyen la señalización a través de la ruta de BDNF/TrkB inhiben la hipersensibilización neuronal y el dolor asociado (Chang- Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27).
Además, se ha mostrado que los macrófagos que invaden las células tumorales y los tumores estimulan directamente las TrkA ubicadas en las fibras de dolor periféricas. Usando diversos modelos de tumores tanto en ratones como en ratas se ha demostrado que la neutralización de NGF con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con cáncer hasta un grado similar o superior a la dosis más alta tolerada de morfina. Además, la activación de la ruta de BDNF/TrkB se ha visto implicada en numerosos estudios como moduladores de diversos tipos de dolor incluyendo dolor inflamatorio (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), dolor neuropático (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) y dolor quirúrgico (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Debido a que las quinasas TrkA y TrkB pueden servir como mediadores de respuestas biológicas dirigidas por NGF, los inhibidores de TrkA y/o otras quinasas Trk pueden proporcionar un tratamiento eficaz para estados de dolor crónico.
La literatura reciente también ha mostrado que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de las Trk están asociadas a numerosos cánceres que incluyen neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), cáncer de ovario (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cáncer de mama (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), cáncer de próstata (Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 18871898), cáncer pancreático (Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), mieloma múltiple (Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), astrocitoma y meduloblastoma (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), glioma (Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), melanoma (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040), carcinoma de tiroides (Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229.), adenocarcinoma de pulmón (Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), tumores neuroendocrinos macrocíticos (Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), y cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). En modelos preclínicos de cáncer, los inhibidores de Trk son eficaces tanto en la inhibición del crecimiento tumoral como en la detención de la metástasis tumoral. En particular, los inhibidores de molécula pequeña no selectivos de quimeras de Trk A, B y C y Trk/Fc fueron eficaces tanto en la inhibición del crecimiento tumoral como en la detención de la metástasis tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351) (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040). Por lo tanto, se espera que un inhibidor de la familia Trk de quinasas tenga utilidad en el tratamiento de cáncer.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Además, se ha mostrado que la inhibición de la ruta de neurotrofina/Trk es eficaz en el tratamiento de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la inhibición de la ruta de neurotrofina/Trk se ha visto implicada en modelos preclínicos de enfermedades pulmonares inflamatorias que incluyen asma (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivian Y; et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Di Mola, F. F, et al., Gut (2000), 46(5), 670-678) y enfermedades inflamatorias de la piel tales como dermatitis atópica (Dou, Y.-C.; et al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), eccema y psoriasis (Raychaudhuri, S. P.; et al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).
La ruta de neurotrofina/Trk, particularmente BDNF/TrkB, también se ha visto implicada en la etiología de enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). La modulación de la ruta de neurotrofina/Trk puede tener utilidad en el tratamiento de estas y otras enfermedades relacionadas.
También se cree que el receptor TrkA puede ser crítico en el proceso de la enfermedad en la infección de la infección parasitaria de Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en el hospedadores humanos (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). De ese modo, la inhibición de TrkA puede tener utilidad en el tratamiento de enfermedad de Chagas e infecciones protozoarias relacionadas.
Los inhibidores de Trk también pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide, y metástasis ósea. Las metástasis óseas son una complicación frecuente del cáncer, que ocurren hasta en un 70 por ciento de los pacientes con cáncer avanzado de mama o próstata (1) y en aproximadamente un 15 a un 30 por ciento de pacientes con carcinoma de pulmón, colon, estómago, vejiga, útero, recto, tiroides, o riñón. La metástasis osteolítica puede causar dolor agudo, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal, y otros síndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, la metástasis ósea es una complicación grave y costosa del cáncer. Por lo tanto, los agentes que puedan inducir apoptosis de los osteoblastos proliferantes serían muy ventajosos. Se ha observado la expresión de los receptores TrkA y TrkC en el área de formación ósea en modelos de ratón de fractura ósea (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Además, se observó la localización de NGF en casi todas las células formadoras de hueso (K. Asaumi, et al.). Recientemente, se ha demostrado que un inhibidor pan-Trk inhibe la señalización de tirosina activada por neurotrofinas que se unen a los tres receptores de Trk en osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Estos datos apoyan el fundamento del uso de inhibidores de Trk para el tratamiento de enfermedades de remodelación ósea, tales como metástasis ósea en pacientes con cáncer.
Se conocen varias clases de inhibidores de molécula pequeña de quinasas Trk que se dice que son útiles para el tratamiento del dolor o cáncer (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
Los documentos de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2006/115452 y WO 2006/087538 describen varias clases de moléculas pequeñas que se dice que son inhibidores de quinasas Trk que podrían ser útiles para el tratamiento de dolor o cáncer.
Se conocen compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina. Por ejemplo, el documento de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/037477 desvela compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que portan un grupo alquilo, arilo o heterocíclico en la posición 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de Lípido Quinasas PI3K y/o mTOR.
El documento de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/058126 desvela compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que portan un grupo fenilo en la posición 3. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de Pim-quinasa.
El documento de Publicación de Patente de Estados Unidos US 2006/0094699 desvela compuestos de pirazolo[1,5- a]pirimidina que portan un grupo -C(=O)NH-fenilo, -C(=O)(4-metilpiperidinilo) o -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolilo) en la posición 3 para su uso en terapia de combinación con un agonista de receptor glucocorticoide.
Los presentes inventores han descubierto que ciertos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que portan un grupo heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo en la posición 5 y un grupo que tiene la fórmula nR1C(=O)R2 en la posición 3, en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento, son inhibidores de quinasas Trk, en particular inhibidores de TrkA y/o TrkB, que son útiles para tratar trastornos y enfermedades que se pueden tratar por inhibición de quinasas TrkA y/o TrkB, tales como dolor, incluyendo dolor crónico y agudo, o cáncer. Ciertos compuestos que son inhibidores dobles de TrkA y TrkB puede ser útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor que incluyen dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor quirúrgico, y dolor asociado a cáncer, cirugía y fractura ósea. La selectividad frente a TrkA y/o TrkB es particularmente deseable en los compuestos para su uso en el tratamiento del dolor. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Por lo tanto, una realización de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula general I:
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es -NR(Rc, en la que NR(Rc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y So2, en la que el anillo heterocíclico formado por NR(Rc está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, Co2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3 y oxo,
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es, -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, R es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, R1 es alquilo (C1-6). Un ejemplo particular es metilo.
En los compuestos de Fórmula I, R es un grupo que tiene la fórmula NR R , tal que el grupo en la posición 3 del núcleo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de Fórmula I tiene la fórmula -NR1C(=O)NRbRc
En los compuestos de la invención, R2 es -NR(Rc en la que NR(Rc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3, CO2H, CO2Et, NH2, NHCO2C(CH3)3 y oxo;
En los compuestos de la invención, R2 es -NR(Rc, en la que -NR(Rc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3, CO2H, CO2Et, NH2, NHCO2C(CH3)3, NHC(=O)O(alquilo C1-4) y oxo. Algunos ejemplos incluyen anillos de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y piperidinasulfona opcionalmente sustituidos. Algunos ejemplos de sustituyentes en el anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros incluyen OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo. En una realización, el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Algunos ejemplos particulares de R2 cuando está representado por -NRbRc, en la que - NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyen las estructuras:
imagen2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
En ciertas realizaciones, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, metilo, etilo e isopropilo, por ejemplo, OH y Me. En ciertas realizaciones, -NRbRc forma un anillo azacíclico opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y Me.
En ciertas realizaciones, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados indpendientemente entre OH, metilo, etilo e isopropilo, por ejemplo, OH y Me.
Ahora por referencia a los sustituyentes en el anillo en la posición 5 de la Fórmula I, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2. En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OMe, CF3 y CHF2. En ciertas realizaciones, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Algunos valores particulares para Y incluyen fenilo, 3-fluorofenilo, 2,5- difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2- difluorometil-5-fluorofenilo y 3-cloro-5-fluorofenilo.
En una realización, el grupo Y tiene la configuración absoluta mostrada en la Figura la:
imagen9
Por referencia al sustituyente R3, en una realización, R3 es H. En una realización, R3 es alquilo (C1-4), por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Algunos valores particulares para R3 incluyen hidrógeno y metilo.
Por referencia al sustituyente R4, en una realización R4 es halógeno. Algunos ejemplos particulares son flúor y cloro.
En una realización, R4 es alquilo (C1-4), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo. Un ejemplo particular es metilo.
En una realización, R4 es OH.
En una realización, R4 es alcoxi (C1-4), por ejemplo OMe y OEt.
En una realización, R4 es NH2.
En una realización, R4 es NH(alquilo C1-4), por ejemplo NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr o NHBu. Un ejemplo particular es NHMe.
En una realización, R4 es CH2OH.
En una realización, cada R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH, OMe, NH2, Me, CH2OH y NHMe.
En los compuestos de la invención, n es 0, 1 o 2.
Siguiendo por referencia al anillo en la posición 5 de la Fórmula I, X es -CH2-.
En los compuestos de la invención, X es CH2, de un modo tal que el anillo heterocíclico en la posición 5 de la Fórmula I tiene la estructura:
5
10
15
20
25
imagen10
donde R3, R4, Y y n son como se definen en el presente documento. Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2.
En una realización, R3 es hidrógeno. En otra realización, R3 es metilo. En una realización, cada R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, Me, OH, OMe, NH2, NHMe y CH2OH. En algunos compuestos desvelados, n es 0, 1 o 2. Algunos ejemplos particulares del anillo en la posición 5 de la Fórmula I cuando X es CH2 incluyen las estructuras:
imagen11
Los compuestos de Fórmula I incluyen compuestos de Fórmula Ib, en la que:
R1 es H o (alquilo C1-C6);
R2 es NRbRc; en la que NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3, CO2H, CO2Et, NH2, NHCO2C(CH3)3 y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es, -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realización de Fórmula Ib, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una realización de Fórmula Ib, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor.
En una realización de Fórmula Ib, n es cero o uno.
En una realización de Fórmula Ib, R3 es hidrógeno.
Los compuestos de Fórmula Ib también incluyen compuestos de Fórmula Id en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc;
NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3, CO2H, CO2Et, NH2, NHCO2C(CH3)3 y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
X es -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
En una realización de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una realización de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una realización de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En ciertas realizaciones de Fórmula Id, -NRbRc forma un anillo azacíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y Me.
En una realización de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una realización de Fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, metilo, etilo e isopropilo, por ejemplo OH y Me.
En una realización de Fórmula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una realización de Fórmula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor.
En una realización de Fórmula Id, n es cero o uno.
En una realización de Fórmula Id, R3 es hidrógeno.
En una realización de Fórmula Id, R1 es hidrógeno.
Los compuestos de Fórmula I incluyen compuestos de Fórmula Ie, en la que:
R1 es H o (alquilo C1-6);
R2 es NRbRc;
NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y SO2, en la que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3, CO2H, CO2Et, NH2, NHCO2C(CH3)3 y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
X es -CH2-;
R3 es H o (alquilo C1-4);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y n es 0, 1 o 2.
Se ha de entender que ciertos compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más centros de asimetría y por lo tanto se pueden preparar y aislar en una mezcla de isómeros tal como una mezcla racémica o diastereomérica, o en una forma enantioméricamente pura. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no se limitan a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
En las estructuras que se muestran en el presente documento, cuando no se especifique la estereoquímica de cualquier átomo quiral en particular, entonces se contemplan todos los estereoisómeros y se incluyen como los compuestos de la invención. Cuando se especifique la estereoquímica mediante una cuña sólida o una línea punteada representando una configuración particular, entonces ese estereoisómero se especifica y define de ese modo.
También se ha de entender que ciertos compuestos de Fórmula I se pueden usar como compuestos intermedios para otros compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula I también incluyen otras sales de tales compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como compuestos intermedios para preparar y/o purificar los compuestos de Fórmula I y/o para separar enantiómeros de los compuestos de Fórmula I. Algunos ejemplos de sales particulares incluyen sales de hidrogenosulfato, sales de clorhidrato y sales de trifluoroacetato.
Además, se ha de entender que los compuestos de Fórmula I y sus sales se pueden aislar en forma de solvatos y, en consecuencia, que cualquier solvato de este tipo está incluido en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula I también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos de la invención que incluyen compuestos en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se reemplazan con un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "alquilo (C1-4)", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados lineales o de cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-butilo, y 2-metil-2-propilo.
La expresión "alcoxi (C1-4)", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales monovalentes saturados lineales o de cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente, en los que el radical está en el átomo de oxígeno.
La expresión "hidroxialquilo (C1-4)", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados lineales o de cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente, en los que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo OH.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Además, en la presente se describe un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento que comprende:
2 b c
(a) para un compuesto de Fórmula I en la que R es NR R , hacer reaccionar el correspondiente compuesto de fórmula II
imagen12
si se desea, retirar o añadir cualquier grupo protector y, si se desea, formar una sal.
Por referencia al método (a), algunos ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen CDI (carbonildiimidazol), fosgeno, y carbonato de bis(triclorometilo). La reacción se lleva a cabo opcionalmente en
5
10
15
20
25
30
35
40
presencia de una base de amina terciaria, tal como DIEA (diisopropiletilamina). Algunos disolventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, THF, y DMF. La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente.
Compuestos de fórmula II
imagen13
se puede preparar por reducción del correspondiente compuesto de fórmula III
imagen14
en condiciones de reducción convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con polvo de cinc en condiciones ácidas, tal como en presencia de NH4G (acuoso saturado), HCl, o ácido acético. Otro ejemplo de tales condiciones de reducción convencionales incluye hacer reaccionar los compuestos de fórmula III en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal precioso a los correspondientes compuestos de fórmula II.
Los compuestos de Fórmula III se pueden preparar por nitración del correspondiente compuesto que tiene la fórmula IV
imagen15
usando condiciones de nitración convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de Fórmula IV con ácido nítrico en presencia de un agente de activación tal como TFA o ácido sulfúrico concentrado.
preparar por acoplamiento del correspondiente compuesto de Fórmula
y
donde Z es un grupo o átomo saliente, tal como un halógeno (por ejemplo Cl), con el correspondiente compuesto que tiene la fórmula VI
R3
nh
(r4)"-T \
X
VI
donde R3, R4, n, X e Y son como se definen en el presente documento, en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo n-butanol o isopropanol), a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas entre 100 y 180 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 140 °C. Los compuestos de Fórmula V están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en la técnica.
imagen16
Los compuestos de la fórmula IV se pueden V
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkA se puede demostrar mediante los ensayos que se describen en los Ejemplos A y B. La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkB se puede demostrar mediante el ensayo que se describe en el Ejemplo B.
Los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar dolor crónico y agudo, incluyendo dolor asociado a cáncer, cirugía, y fractura ósea. Ciertos compuestos que son inhibidores de T rkA y/o T rkB pueden ser útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático, y dolor asociado a cáncer, cirugía, y fractura ósea.
Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar cánceres que incluyen neuroblastoma, cáncer de ovario, pancreático y colorrectal.
Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar inflamación y ciertas enfermedades infecciosas.
Además, los compuestos de Fórmula I también se pueden usar para tratar cistitis intersticial (IC), síndrome de vejiga dolorosa (PBS), incontinencia urinaria, asma, anorexia, dermatitis atópica, y psoriasis.
Los compuestos de Fórmula I también se pueden usar para tratar desmielinización y dismielinización por estimulación de la mielinización, supervivencia neuronal, y diferenciación de oligodendrocitos mediante el bloqueo de la interacción Sp35-TrkA.
Los compuestos de Fórmula I que son inhibidores dobles de TrkA y TrkB pueden ser útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor quirúrgico y dolor asociado a cáncer.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser de valor terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos (tales como las que implican reabsorción ósea). Algunos ejemplos de enfermedades relacionadas con los huesos incluyen enfermedades óseas metastásicas, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, y enfermedad periodontal. La osteoporosis se pueda atribuir a (1) menopausia en las mujeres, (2) envejecimiento en hombres o mujeres, (3) crecimiento óseo inferior al óptimo durante la infancia y adolescencia que da como resultado una insuficiencia para alcanzar la masa ósea pico, y/o (4) pérdida ósea derivada de otras patologías, trastornos alimentarios, medicaciones y/o tratamientos médicos.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar otras enfermedades osteolíticas que están más localizadas. Un ejemplo particular es osteolisis inducida por tumor metastásico. En esta afección, cánceres óseos y metástasis óseas inducen osteolisis localizada que causa dolor, debilidad ósea y fracturas. Tal osteolisis localizada también permite que los tumores crezcan más al crear más espacio para ellos en el hueso y liberar factores de crecimiento desde la matriz ósea. En la actualidad, los cánceres que se conoce que causan osteolisis inducida por tumor incluyen tumores malignos hematológicos (por ejemplo, mieloma y linfoma) y tumores sólidos (por ejemplo, mama, próstata, pulmonar, renal y tiroides), y la presente invención contempla el tratamiento de todos ellos.
Como se usa en el presente documento, el término tratamiento incluye profilaxis así como tratamiento de una afección existente.
En consecuencia, otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en un mamífero, donde dicha enfermedad o afección se puede tratar con un inhibidor de TrkA y/o TrkB. En una realización particular, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento del dolor, cáncer, inflamación, enfermedad neurodegenerativa o infección por Trypanosoma cruzi en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad osteolítica en un mamífero.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con uno o más fármacos adicionales que funcionan mediante un mecanismo de acción igual o diferente. Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Algunos ejemplos incluyen compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos tales como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina, y ketoprofeno), y opioides (tales como morfina), y agentes quimioterapéuticos.
En el campo de la oncología médica es una práctica habitual usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, los otros componentes de tal tratamiento conjunto además de las composiciones de la presente invención pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la transducción de señal y/o anticuerpos monoclonales.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I se pueden administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos de intercalación, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de transducción de señal, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, moduladores del receptor retinoide, inhibidores del proteasoma, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, agentes citostáticos, antiandrógenos, anticuerpos dirigidos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, e inhibidores de la prenil- proteína transferasa.
La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero con necesidad de tal tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, afección, o trastorno particular que se puede tratar con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, (ii) atenuar, mejorar, o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno particular descrito en el presente documento.
La cantidad de un compuesto de Fórmula I que corresponderá con tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero con necesidad de tratamiento, pero no obstante se puede determinar de forma rutinaria por el experto en la materia.
Como se usa en el presente documento, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en el presente documento e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres, y primates, incluyendo seres humanos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, por vía rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasculatura, o por vía transdérmica o dérmica. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizaciones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener compuestos convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volumen, y agentes activos adicionales. Si se desea administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento. En una realización, la composición farmacéutica incluye el compuesto de Fórmula I junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, tal como el tratamiento de una afección que se puede tratar con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, tal como una afección mediada por TrkA y/o TrkB, tal como una o más afecciones descritas en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección que se puede tratar con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, tal como una afección mediada por TrkA y/o TrkB, tal como una afección tal como se ha definido anteriormente en la presente. En una realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor, cáncer, inflamación, enfermedad neurodegenerativa o infección por Trypanosoma cruzi.
En una realización, un compuesto de la invención se selecciona entre uno cualquiera de:
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
(S) -4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazina-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida;
(R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida;
(S) -4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1- carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(3-doro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (s)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-
carboxamida;
(R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
(S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
y sales de los mismos.
Algunos ejemplos particulares de sales de los compuestos anteriores incluyen sales de hidrogenosulfato, sales de clorhidrato y sales de trifluoroacetato.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. Se adquirieron tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloruro de metileno), tolueno, y dioxano en Aldrich en botellas Sure/Seal™ y se usaron tal como se recibieron.
Las reacciones que se exponen a continuación se realizaron generalmente con presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique otra cosa) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon por lo general con septos de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de vidrio se secó al horno y/o se secó térmicamente.
La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tenía una columna de fase inversa de gel de sílice o C-18, o en un cartucho SepPak de sílice (Waters).
Los acrónimos que se encuentran en los ejemplos tienen los siguientes significados:
CDI
carbonildiimidazol
DIEA
diisopropiletilamina
DCM
diclorometano
DME
dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
PS-DMAP
dimetilaminopiridina unida a poliestireno
TFA
ácido trifluoroacético
Ensayo ELISA de TrkA
5 Se usó un ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) para evaluar la actividad de quinasa de TrkA en presencia de inhibidores. Se revistieron placas de microtitulación de 384 pocillos Immulon 4HBX (Thermo n.° de catálogo 8755) con una solución de 0,025 mg/ml de poli (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899). Se incubaron diversas concentraciones del compuesto de ensayo, TrkA 2,5 nM (Invitrogen Corp., TrkA humana recombinante marcada con histidina, dominio citoplasmático), y aTp 500 pM durante 25 minutos a temperatura ambiente en las placas 10 revestidas mientras se agitaba. El tampón de ensayo consistió en MOPS 25 mM a pH 7,5, Triton X-100 al 0,005 % (v/v) y MgCl2 5 mM. La mezcla de reacción se retiró de la placa por lavado con PBS que contenía Tween 20 al 0,1 % (v/v). El producto de reacción fosforilado se detectó usando 0,2 pg/ml de un anticuerpo monoclonal específico de fosfotirosina (clon PY20) conjugado con peroxidasa de rábano junto con el Sistema de Sustrato de Peroxidasa TMB (KPL). Después de la adición de ácido fosfórico 1 M, se cuantificó la intensidad de color del sustrato cromogénico a 15 través de la absorbancia a 450 nm. Se calcularon los valores de CI50 usando un ajuste de curva logística de 4 o 5 parámetros.
En este ensayo, los compuestos de la invención tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 1000 nM. Ciertos compuestos tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 100 nM. La Tabla 1 proporciona los valores de CI50 20 específicos para los compuestos de esta invención cuando se sometieron a ensayo con este ensayo.
Tabla 1
Ejemplo n.°
CI50 enzimático Elisa TrkA (nM)
8 [Referencia]
13,7
9
820,8
11 [Referencia]
171
13
32,2
14
9,7
15
13,3
22 [Referencia]
11,5
23
41,7
24
55
25
82,3
26
45
27
106,7
28
57,4
29
98
30
153,7
31
88,3
35
20,2
36
18
37
8,7
38
85,5
39
25,7
40
30,8
41
4,1
42
28,3
43
11,7
44
13,4
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo n.°
CI50 enzimático Elisa TrkA (nM)
81
8
84
3,2
85
5,7
86
14
87
14,6
88
156,1
89
896,1
90
11,3
91
10,2
92 [Referencia]
107,4
93
28,5
Ejemplo B
Ensayo de T rkA y T rkB Omnia
Se evaluó la selectividad enzimática de Trk usando reactivos de Ensayo de Quinasa Omnia™ de Invitrogen Corp. Enzyme (TrkA o TrkB de Invitrogen Corp.) y se incubaron compuestos de ensayo (diversas concentraciones) durante 10 minutos a temperatura ambiente en una placa de polipropileno de color blanco de 384 pocillos (Nunc, n.° de catálogo 267462). A continuación, se añadieron a la placa Omnia Tyr Peptide n.° 4 (para TrkA) o n.° 5 (para TrkB), así como ATP. Las concentraciones finales fueron las que siguen a continuación: enzima 20 nM, ATP 50o pM para el ensayo de TrkA o ATP 1 mM para el ensayo de TrkB, sustrato peptídico 10 pM. El tampón de ensayo consistió en MOPS 25 mM a pH 7,5, Triton X-100 al 0,005 % (v/v) y MgCh 5 mM. La producción de péptido fosforilado se monitorizó de forma continua durante 70 minutos usando un lector de microplacas Molecular Devices FlexStation II384 (excitación = 360 nm; emisión = 485 nm). Las tasas iniciales se calculan a partir de las curvas de progreso. A continuación, se calcularon los valores de CI50 a partir de estas tasas usando un ajuste de curva logística de 4 o 5 parámetros.
En este ensayo, los compuestos de la invención tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 1000 nM. Ciertos compuestos tuvieron un valor promedio de CI50 inferior a 100 nM.
Preparación A
imagen17
Preparación de (R)-2-(2.5-difluorofen¡l)p¡rrol¡dina
Etapa A: Preparación de (R)-2-(2.5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo: una solución de pirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo (20 g, 116,8 mmol) y (-) esparteína (32,9, 140 mmol) en MTBE (360 ml) se enfrió a -78 °C, y se introdujo gota a gota sec-BuLi (100 ml, 140 mmol, 1,4 M en ciclohexano) mediante una cánula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a -78 °C, seguido de la adición gota a gota de una solución de ZnCl2 (93,4 ml, 93,4 mmol, 1 M en Et2O) con agitación rápida, manteniendo la temperatura interna por debajo de -65 °C. La suspensión clara resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se calentó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se cargó con 2-bromo-1,4-difluorobenceno (14,5 ml, 128 mmol), seguido de Pd(OAc)2 (1,31 g, 5,8 mmol) y f-Bu3P-HBF4 (2,03 g, 7,0 mmol) en una porción. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadieron 10,5 ml de solución de NH4OH y la reacción se agitó durante otra hora. La suspensión resultante se filtró a través de CELITE y se lavó con Et2O (1 l). El filtrado se lavó con HCl (0,5 l, 1 M ac.) y solución salina saturada. La fase orgánica se filtró y se concentró, y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un 5-10 % de EtOAc/hexanos para dar el producto (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (23,9 g, 72 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: a (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butilo (23,9 g, 84,4 mmol) se añadieron 56,2 ml de HCl 4 N (dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
durante 2 horas, se añadieron 200 ml de éter y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró, para producir la sal clorhidrato del producto en forma de un sólido de color blanco (17,2 g). Para obtener la base libre, el producto de sal de HCl se dispersó en una mezcla de EtOAc (200 ml) y solución de NaOH (100 ml, 2 N ac.) Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un líquido (13,2 g, 85 % de rendimiento).
Etapa C: Determinación del exceso enantiomérico (% ee) de (R)-2-(2,5-d¡fluorofenil)p¡rrol¡d¡na: a una solución en etanol de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina se añadió un exceso de N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanina amida (FDAA, reactivo de Marfey). La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente dos minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo y se inyectó en HPLC (columna YMC ODS-AQ 4,6 x 50 mm 3 pm 120 Á; fase móvil: 5-95 % del disolvente B en A; disolvente A: H2O/ 1 % de IPA/ acetato amónico 10 mM, y disolvente B: ACN/1 % de IPA/ acetato amónico 10 mM; caudal: 2 ml/min) para determinar el exceso enantiomérico del producto por cálculo de las áreas de pico de los dos derivados diastereoméricos formados. Se preparó una mezcla racémica 1:1 de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el presente documento, reemplazando (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina con (rac)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina. Se determinó que el % ee del producto obtenido como se ha descrito anteriormente era > 93 %.
Preparación B
imagen18
Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[ 1,5-alpirimidina: en un tubo de reacción de presión se añadieron 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (4,2 g, 27 mmol), (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (Preparación A; 5,3 g, 29 mmol), n-butanol anhidro (5 ml, 55 mmol), y DIEA (9,5 ml, 55 mmol). La suspensión de color amarillento se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite (160 °C) durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (250 ml), y se filtró, y el sólido se aclaró con EtOAc. El filtrado (330 ml) se lavó con agua (2 x 150 ml), solución salina saturada (100 ml), se concentró y se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos 2:1 para dar el producto en forma de un sólido de color amarillento vivo (5,6 g, 68 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina: se disolvió (R)-5-(2- (2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,3 g, 10,99 mmol) en 25 ml TFA a temperatura ambiente para dar una solución de color amarillento vivo, a continuación se añadió gota a gota ácido nítrico (3,434 ml, 54,94 mmol) a la solución con agitación rápida. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se inactivó por vertido sobre hielo con agitación rápida. La suspensión de color amarillento resultante se filtró, se aclaró con agua, a continuación el sólido se trituró con MeOH (50 ml, sometiendo a ultrasonidos durante un breve período de tiempo), y se filtró al vacío, para dar el producto puro en forma de un polvo fino de color blanquecino (2,2 g, 58 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: a una solución de color amarillento de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,3 g, 6,66 mmol), en una mezcla 1:1 de MeOH/DCM (30 ml/30 ml) se añadió polvo de Zn (4,36 g, 66,6 mmol) [<10 micrómetros, Aldrich] mientras se agitaba. Se añadió gota a gota solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) a esta suspensión con agitación rápida. Después de que se completara la adición de NH4G, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 15 minutos. La reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró a través de un papel GF/F, aclarando la torta húmeda con DCM. La fase orgánica del filtrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron, para proporcionar el producto básicamente puro en forma de un sólido espumoso de color pardusco (2,08 g, 99 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 8
imagen19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-carboxam¡da
Etapa A: Preparac¡ón de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na: preparada de acuerdo con el método de Preparac¡ón B, sust¡tuyendo (R)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na en la Etapa 1 con (R)-2-(2- cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na.
Etapa B: Preparac¡ón de (R)-2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na: preparada med¡ante el método de Preparac¡ón A, sust¡tuyendo 2-bromo-1,4-d¡fluorobenceno con 2-bromo-1-cloro-4-fluorobenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparac¡ón de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolor1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n- 1-carboxam¡da: a una soluc¡ón en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5- a1p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na (30 mg, 0,090 mmol) se añad¡ó CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura amb¡ente en una porc¡ón. Después de ag¡tar dos horas, se añad¡ó clorh¡drato de azet¡d¡n-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una porc¡ón, segu¡do de la ad¡c¡ón de DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos antes de que se concentrara y se pur¡f¡cara d¡rectamente por cromatografía en columna en fase ¡nversa, eluyendo con un 5 a un 50 % de aceton¡tr¡lo/agua para produc¡r el producto f¡nal en forma de un polvo espumoso de color amar¡llento (33 mg, 85 % de rend¡m¡ento). EM (apc¡) m/z = 431,1 (M+H).
Ejemplo 9
imagen20
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)morfol¡na-4-carboxam¡da
Etapa A: Preparac¡ón de (R)-5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na: preparada de acuerdo con el método de Preparac¡ón B, sust¡tuyendo (R)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na en la Etapa A con (R)-2-(3- fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na.
Etapa B: Preparac¡ón de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)morfol¡na-4-carboxam¡da: a una soluc¡ón en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na (50 mg, 0,17 mmol) se añad¡ó CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura amb¡ente en una porc¡ón. Después de ag¡tar dos horas, se añad¡ó morfol¡na (22 mg, 0,25 mmol) en una porc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos antes de que se concentrara y se pur¡f¡cara d¡rectamente por cromatografía en columna en fase ¡nversa, eluyendo con un 5 a un 54 % de aceton¡tr¡lo/agua para produc¡r el producto f¡nal en forma de un polvo espumoso de color amarillento (69 mg, 100 % de rend¡m¡ento). EM (apc¡) m/z = 411,2 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 11
imagen21
(R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-carboxam¡da
Etapa A: Preparac¡ón de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na: preparada de acuerdo con el método de Preparac¡ón B, sust¡tuyendo (R)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na en la Etapa A con (R)-2-(3- cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na.
Etapa B: Preparac¡ón de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na: preparada med¡ante el método de Preparac¡ón A, sust¡tuyendo 2-bromo-1,4-d¡fluorobenceno con 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la etapa A.
Etapa C: Preparac¡ón de (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razoloí1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n- 1-carboxam¡da: a una soluc¡ón en DCM (0,7 ml) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5- a1p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na (20 mg, 0,06 mmol, preparada como se describe en el s¡gu¡ente párrafo), se añad¡ó CDI (20 mg,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0,12 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de azetidin- 3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,032 ml, 0,18 mmol). La reacción se agitó durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sólido (29 mg, 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 431,2 (M+H).
Ejemplo 13
imagen22
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió morfolina (17 mg, 0,19 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 55 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (37 mg, 91 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 14
imagen23
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoloí1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (17 mg, 0,19 mmol) [adquirido en Suven Life Sciences] en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (30 mg, 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 14A
imagen24
Sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoloí1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida (4,5 mg, 0,011 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido sulfúrico en MeOH (105 ^l, 0,011 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró para proporcionar sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida (5,2 mg, 0,0099 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen25
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenir)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 26 mg, 0,08 mmol) se añadió CDI (27 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol (17,3 mg, 0,16 mmol) [obtenido a partir de la desprotección de bencilo de (3R,4R)-1-bencilpirrolidin-3,4-diol disponible en el mercado] en una porción. Se añadieron unas pocas gotas de DMSO para tener una solución de reacción transparente. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 45 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (27 mg, 74 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 22
imagen26
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo de referencia 8, Etapa A; 22 mg, 0,066 mmol) se añadió CDI (22 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió clorhidrato de 3-metoxiazetidina 3-metilazetidin-3-ol (18 mg, 0,13 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,035 ml, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (21 mg, 71 % de rendimiento). eM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 23
imagen27
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida
Preparada de acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 22, reemplazando (R)-5-(2-(2-cloro-5- fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina con morfolina para producir el producto en forma de un polvo espumoso de color amarillento (26 mg, 76 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,1 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen28
(S)-4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l)-2-met¡lp¡peraz¡na-1- carboxilato de terc-butilo
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo de referenc¡a 22, reemplazando (R)-5-(2-(2-cloro-5- fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na con (S)-2-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo para produc¡r el producto en forma de un polvo espumoso de color amar¡llento (47 mg, 80 % de rend¡m¡ento). EM (apc¡) m/z = 558,1 (M+H).
Ejemplo 25
imagen29
Clorh¡drato de (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razoloí1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1- carboxam¡da
A (S)-4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l)-2-met¡lp¡peraz¡na-1 -
carbox¡lato de terc-but¡lo (Ejemplo 24; 47 mg, 0,084 mmol), se añad¡ó 1 ml de soluc¡ón de HCl 4 N (d¡oxano) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró, se trató con éter, y se f¡ltró, para dar la sal de HCl del producto f¡nal en forma de un polvo f¡no de color be¡ge. EM (apc¡) m/z = 458,1 (M+H).
Ejemplo 26
imagen30
(R)-N-(5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-4-¡soprop¡lp¡peraz¡na-1-carboxam¡da
A una soluc¡ón en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na (Preparac¡ón B; 30 mg, 0,095 mmol) se añad¡ó CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura amb¡ente en una porc¡ón. Después de ag¡tar dos horas, se añad¡ó 1-¡soprop¡lp¡peraz¡na (24 mg, 0,19 mmol) en una porc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos antes de que se concentrara y se pur¡f¡cara d¡rectamente por cromatografía en columna en fase ¡nversa, eluyendo con un 5 a un 45 % de aceton¡tr¡lo/agua para produc¡r el producto f¡nal en forma de un polvo espumoso de color amar¡llento (40 mg, 90 % de rend¡m¡ento). EM (apc¡) m/z = 470,1 (M+H).
imagen31
5 (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoloí1.5-alpirimidin-3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 26. sustituyendo 1-isopropilpiperazina con 1- etilpiperazina. para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento (40 mg, 92 %). EM (apci) m/z = 456.1 (M+H).
10
Ejemplo 28
imagen32
15 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 26. sustituyendo 1-isopropilpiperazina con 1- metilpiperazina. para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento (38 mg. 90 %). EM (apci) m/z = 442.2 (M+H).
20
Ejemplo 28A
imagen33
25 Clorhidrato______de______(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-
carboxamida
A una solución en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5-a]pirimidin-3-il)-4- metilpiperazina-1-carboxamida se añadió HCl en forma de una solución en dioxano (30 ^l). Después de 30 minutos. 30 la reacción se concentró para proporcionar clorhidrato de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1.5- a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 29
imagen34
5
10
15
20
25
30
35
40
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina con 2,6- dimetilpiperazina [principalmente cis, Aldrich], para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento (34 mg, 78 %). EM (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 30
imagen35
(S)-5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado mediante el método que se describe en el Ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina con (S)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento (47 mg, 90 %). EM (apci) m/z = 542,2 (M+H).
Ejemplo 31
imagen36
Clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1- carboxamida
A (S)-4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 30; 47 mg, 0,087 mmol), se añadió 1 ml de solución de Hcl 4 N (dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró, se trató con éter, y se filtró, para dar la sal de HCl del producto final en forma de un polvo fino de color amarillento. EM (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 35
imagen37
(S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,6 ml) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo de referencia 11, Etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), se añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sólido (50 mg, 83 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen38
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometiD-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-
carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con el método de Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solución en DCM (0,6 ml) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, preparada como se describe en el siguiente párrafo), se añadió cDl (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)- pirrolidin-3-ol (8 mg, 0,084 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante una noche, a continuación se concentró y se purificó directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 50 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sólido (9 mg, 69 %). EM (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Ejemplo 37
imagen39
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-
carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 36, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con (R)-pirrolidin-3- ol, para dar el producto final en forma de un sólido (12 mg, 89 %). EM (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Ejemplo 38
imagen40
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 36, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con piperidin-4-ol, para dar el producto final en forma de un sólido (11 mg, 80 %). EM (apci) m/z = 475,2 (M+H).
imagen41
5 (R)-N-(5-((R)-2-(2-(d¡fluoromet¡l)-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-
carboxamida
Preparada med¡ante el método que se descr¡be en el Ejemplo 36, sust¡tuyendo (S)-p¡rrol¡d¡n-3-ol con clorh¡drato de (R)-p¡per¡d¡n-3-ol (segu¡do de la ad¡c¡ón de 3 equ¡valentes de DIEA), para dar el producto f¡nal en forma de un sól¡do 10 (10 mg, 74 %). EM (apc¡) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 40
15
imagen42
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(d¡fluoromet¡l)-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolor1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-
carboxam¡da
Preparada med¡ante el método que se descr¡be en el Ejemplo 36, sust¡tuyendo (S)-p¡rrol¡d¡n-3-ol con clorh¡drato de 20 (S)-p¡per¡d¡n-3-ol (segu¡do de la ad¡c¡ón de 3 equ¡valentes de DIEA), para dar el producto f¡nal en forma de un sól¡do (11 mg, 80 %). EM (apc¡) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 41
25
imagen43
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carboxam¡da
A una soluc¡ón en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-am¡na 30 (10 mg, 0,030 mmol, preparada como se descr¡be en el Ejemplo 8) se añad¡ó CDI (10 mg, 0,06 mmol) a temperatura
amb¡ente en una porc¡ón. Después de ag¡tar dos horas, se añad¡ó (S)-p¡rrol¡d¡n-3-ol (5 mg, 0,06 mmol) en una porc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas antes de que se concentrara y se pur¡f¡cara d¡rectamente por cromatografía en columna en fase ¡nversa, eluyendo con un 5 a un 50 % de aceton¡tr¡lo/agua para produc¡r el producto f¡nal en forma de un sól¡do (9 mg, 67 % de rend¡m¡ento). EM (apc¡) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 42
imagen44
5
10
15
20
25
30
35
40
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con piperidin-4-ol, para dar el producto final en forma de un sólido (8 mg, 60 %). EM (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Ejemplo 43
imagen45
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), para dar el producto final en forma de un sólido (9,4 mg, 69 %). EM (apci) m/z = 459,1 (M+H).
Ejemplo 44
imagen46
(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol con clorhidrato de (S)-piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), para dar el producto final en forma de un sólido (9,3 mg, 68 %). EM (apci) m/z = 459,2 (M+H).
Ejemplo 81
imagen47
(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Ejemplo de referencia 8, Etapa A; 30 mg, 0,09 mmol) se añadió CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (15,8 mg, 0,181 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 5 a un 53 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (33 mg, 81 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 84
imagen48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-iDpirazolo[1,5-a1pirimidin-3-N)-3-hidroxipirrolidin-1-
carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con la Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2- (5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidina: preparada mediante el método de Preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solución en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,068 mmol) se añadió CDl (22 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (18 mg, 0,21 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sólido de color amarillento (28 mg, 86 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 85
imagen49
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-
carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-pirrolidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento (26 mg, 79 %). EM (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 86
imagen50
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-
carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-piperidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento (37 mg, 91 %). EM (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Ejemplo 87
imagen51
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-N)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-N)-3-hidroxipiperidin-1-
carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (S)-piperidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento (39 mg, 97 %). EM (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Ejemplo 88
imagen52
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con la Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-3-fluoro-5- (pirrolidin-2-il)piridina.
Etapa B: Preparación de (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina: preparada mediante el método de Preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 3-bromo-5-fluoropiridina en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-
hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solución en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,084 mmol) se añadió CDI (27 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (15 mg, 0,17 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 40 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sólido (27 mg, 78 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 412,2 (M+H).
Ejemplo 89
imagen53
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo 88, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C con (R)-pirrolidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un sólido (28 mg, 81 %). eM (apci) m/z = 412,2 (M+H).
Ejemplo 90
imagen54
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acuerdo con la Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la Etapa 1 con (R)-2-(5-fluoro-2- metoxifenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina: preparada mediante el método de Preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno con 2-bromo-4-fluoro-1-metoxibenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3- 5 hidroxipirrolidin-1-carboxamida: a una solución en DCM (5 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,076 mmol) y DIEA (0,04 ml, 0,23 mmol) se añadió CDI (25 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante una hora, se añadió (S)-pirrolidin-3- ol (20 mg, 0,23 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante una noche antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a un 60 % de 10 acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un sólido de color amarillento (28 mg, 83 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 91
15
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparada de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 90, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la Etapa C 20 con (S)-piperidin-3-ol, para dar el producto final en forma de un sólido de color amarillento. EM (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 92
25
(1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.11heptano-5-
carboxamida
30 A una solución en DCM (1,0 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmol) se añadió CDI (51 mg, 0,32 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar 90 minutos, se añadió clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,32 mmol) en una porción, seguido de DIEA (0,083 ml, 0,48 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificara directamente por cromatografía en columna en fase inversa, eluyendo con un 0 a 35 un 60 % de acetonitrilo/agua para producir el producto final en forma de un polvo de color amarillento pálido (60 mg, 86 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 93
40
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Preparada mediante el método que se describe en el Ejemplo de referencia 92, sustituyendo clorhidrato de (1S,4S)- 45 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.11heptano con (R)-pirrolidin-3-ol. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna en fase inversa con un 5 a un 50 % de eluyente de acetonitrilo/agua, para dar el producto final en forma de un sólido (89 mg, 66 % de rendimiento). EM (apci) m/z = 429,2 (M+H).
imagen55
imagen56
imagen57

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I):
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R1 es H o (alquilo C1-6);
    R2 es NRbRc; en la que NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo de anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo de anillo seleccionado entre N, O y So2, en la que el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH3)3 y oxo;
    Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), CF3 y CHF2;
    X es -CH2-;
    R3 es H o (alquilo C1-4);
    cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), OH, alcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4) y CH2OH; y
    n es 0, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, preferentemente uno o dos átomos de flúor.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que n es 0 o 1.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es hidrógeno.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en:
    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    (R) -N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;
    (S) -4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo;
    (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazina-1-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida;
    (S)-4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo;
    clorhidrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1- carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    (R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida;
    (S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluoromethyl)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
    (R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
    (S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
    (R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
    (R) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
    (S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-
    carboxamida;
    (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-
    carboxamida;
    (R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
    (S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1- carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-(5((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el compuesto de Fórmula (I) es una sal de trifluoroacetato, una sal de hidrogenosulfato o una sal de clorhidrato.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es:
    imagen2
    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5 9. El compuesto de la reivindicación 8, donde el compuesto es:
    imagen3
    sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1- carboxamida.
  9. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 1 a 9, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES16166461T 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de TRK quinasa Active ES2669581T7 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10761608P 2008-10-22 2008-10-22
US107616P 2008-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2669581T3 true ES2669581T3 (es) 2018-05-28
ES2669581T7 ES2669581T7 (es) 2020-07-29

Family

ID=41328903

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13197815.7T Active ES2588504T3 (es) 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la síntesis de inhibidores de TRK quinasa
ES16166461T Active ES2669581T7 (es) 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de TRK quinasa
ES09740245.7T Active ES2456346T3 (es) 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de TRK cinasa
ES18151233T Active ES2900243T3 (es) 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de trk quinasa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13197815.7T Active ES2588504T3 (es) 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la síntesis de inhibidores de TRK quinasa

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09740245.7T Active ES2456346T3 (es) 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de TRK cinasa
ES18151233T Active ES2900243T3 (es) 2008-10-22 2009-10-21 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de trk quinasa

Country Status (39)

Country Link
US (11) US8513263B2 (es)
EP (4) EP2725028B1 (es)
JP (5) JP5600111B2 (es)
KR (5) KR101853026B1 (es)
CN (2) CN103509017B (es)
AR (2) AR074052A1 (es)
AU (1) AU2009308465B2 (es)
BR (1) BRPI0919873B8 (es)
CA (1) CA2741313C (es)
CL (1) CL2011000880A1 (es)
CO (1) CO6440551A2 (es)
CR (1) CR20110261A (es)
CY (4) CY1118199T1 (es)
DK (4) DK2725028T3 (es)
ES (4) ES2588504T3 (es)
HK (2) HK1160640A1 (es)
HR (3) HRP20211722T1 (es)
HU (4) HUE030413T2 (es)
IL (3) IL212341A0 (es)
LT (4) LT3106463T (es)
LU (1) LUC00150I2 (es)
ME (1) ME03010B (es)
MX (1) MX2011004204A (es)
MY (1) MY169791A (es)
NL (1) NL301033I2 (es)
NO (2) NO3106463T3 (es)
NZ (1) NZ592809A (es)
PL (4) PL2350071T3 (es)
PT (4) PT3372605T (es)
RS (3) RS57221B2 (es)
RU (1) RU2018131134A (es)
SG (3) SG196855A1 (es)
SI (4) SI2725028T1 (es)
SM (2) SMT201800244T1 (es)
TR (1) TR201807039T4 (es)
TW (4) TWI639605B (es)
UA (1) UA106054C2 (es)
UY (1) UY32192A (es)
WO (1) WO2010048314A1 (es)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
EP2725028B1 (en) 2008-10-22 2016-05-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-]pyrimidine compounds as intermediates in the synthesis of TRK kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
JP5832527B2 (ja) * 2010-05-20 2015-12-16 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
KR20140014184A (ko) * 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
ES2615738T3 (es) 2011-05-13 2017-06-08 Array Biopharma, Inc. Compuestos de pirrolidinil urea, pirrolidinil tiourea y pirrolidinil guanidina como inhibidores de trkA quinasa
AU2012351748B2 (en) 2011-12-12 2016-04-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors
DK2834243T3 (en) * 2012-03-09 2018-07-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Pyrazole [1,5-a] pyrimidine-based compounds, compositions comprising them and methods for their use
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
ES2664331T3 (es) 2012-11-13 2018-04-19 Array Biopharma, Inc. Compuestos de N-pirrolidinilo, N'-pirazolilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de la cinasa Trka
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078454A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2014113388A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Incyte Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
CN108892661B (zh) * 2014-02-07 2023-03-14 艾克赛特赫拉制药有限责任公司 治疗化合物和组合物
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
ES2746530T3 (es) 2014-05-15 2020-03-06 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidín-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidín-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5- il)urea como un inhibidor de TrkA cinasa
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
AU2015346046B2 (en) 2014-11-16 2020-06-25 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10085979B2 (en) 2014-12-02 2018-10-02 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
AU2015365587B2 (en) 2014-12-15 2020-07-23 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds and their use as TRK inhibitors
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
EP3303382A4 (en) * 2015-05-29 2018-12-19 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
MX2017015461A (es) 2015-06-01 2018-08-15 Loxo Oncology Inc Métodos para diagnosticar y tratar el cáncer.
CN107735399B (zh) * 2015-07-02 2021-01-26 特普医药公司 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环
FI3319969T3 (fi) 2015-07-06 2024-06-13 Turning Point Therapeutics Inc Diaryylimakrosyklipolymorfi
HUE053067T2 (hu) 2015-07-16 2021-06-28 Array Biopharma Inc Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok
HRP20241615T1 (hr) 2015-07-21 2025-01-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Kiralni diaril makrocikl i njegova primjena u liječenju karcinoma
WO2017035354A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CA3003153A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP3377497A1 (en) 2015-11-19 2018-09-26 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
CN108697661A (zh) 2015-12-18 2018-10-23 亚尼塔公司 用于治疗癌症的组合
TN2018000338A1 (en) 2016-04-04 2020-01-16 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
WO2017176751A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
LT3800189T (lt) 2016-05-18 2023-10-10 Loxo Oncology, Inc. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas
CA3031100A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Tp Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
DK3533796T3 (da) 2016-10-28 2021-11-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Aminopyrazolopyrimidinforbindelse anvendt som neutrof faktor tyrosinkinasereceptor inhibitor
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
EP3571203B1 (en) 2017-01-18 2023-06-07 Array BioPharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
BR112020000793A2 (pt) 2017-07-19 2020-07-14 Ignyta, Inc. composições farmacêuticas e formas de dosagem
EP3658148B1 (en) 2017-07-28 2024-07-10 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
CN111542522B (zh) * 2017-08-11 2021-10-15 苏州韬略生物科技有限公司 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
CN110945000B (zh) * 2017-08-23 2021-09-03 正大天晴药业集团股份有限公司 含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途
CN107556226B (zh) * 2017-09-21 2020-06-30 苏州明锐医药科技有限公司 一种拉曲替尼中间体的制备方法
CN107445879B (zh) * 2017-09-21 2020-07-24 苏州立新制药有限公司 拉曲替尼中间体的制备方法
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
MA50456A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique
EP3684770A1 (en) 2017-10-31 2020-07-29 Assia Chemical Industries Ltd Salts and solid state forms of larotrectinib
TW201927790A (zh) 2017-11-10 2019-07-16 美商安捷克斯製藥公司 作為trk激酶抑制劑之巨環化合物及其用途
CN107987082B (zh) * 2017-11-14 2019-09-20 苏州东南药业股份有限公司 一种Larotrectinib的制备方法及其中间体
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
HRP20220464T1 (hr) * 2017-12-15 2022-05-27 Pyramid Biosciences, Inc. Derivati 5-(2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)-3-(1h-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pririmidina i srodni spojevi kao inhibitori trk kinaze za liječenje raka
SG11202005590PA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Turning Point Therapeutics Inc Macrocyclic compounds for treating disease
WO2019120194A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
EP3744723B1 (en) 2018-01-23 2023-10-18 Shenzhen TargetRx, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound
WO2019149131A1 (zh) * 2018-01-30 2019-08-08 上海吉倍生物技术有限公司 具有大环分子结构的化合物及其用途
MX2020009586A (es) 2018-03-14 2020-10-05 Fochon Biosciences Ltd Compuestos de (2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimi dina e imidazo[1,2-b]piridazina sustituidos como inhibidores de cinasas trk.
CN110305138B (zh) * 2018-03-27 2021-04-23 海创药业股份有限公司 一种治疗癌症的化合物及其用途
CA3095366A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
KR102602383B1 (ko) 2018-03-30 2023-11-14 스미도모쥬기가이고교 가부시키가이샤 건설기계의 운전지원시스템, 건설기계
ES2989075T3 (es) 2018-04-25 2024-11-25 Primegene Beijing Co Ltd Compuesto macrocíclico diarílico y composición farmacéutica y uso del mismo
CN110294761B (zh) * 2018-06-08 2020-09-08 南京雷正医药科技有限公司 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN110627812B (zh) * 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
KR20210075971A (ko) * 2018-08-14 2021-06-23 오스테오큐씨 인코포레이티드 플루오로 β-카볼린 화합물
WO2020037004A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Osteoqc Inc. Pyrrolo - dipyridine compounds
CN110857304B (zh) * 2018-08-24 2021-05-18 北京富龙康泰生物技术有限公司 Trk抑制剂、其制备方法和用途
CN112739691B (zh) 2018-09-03 2023-05-23 泰励生物科技（上海）有限公司 用作抗癌药的trk抑制剂
WO2020055672A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN112955453B (zh) * 2018-09-29 2022-04-19 山东绿叶制药有限公司 作为选择性Trk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
CN111039947A (zh) * 2018-10-15 2020-04-21 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111171019A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN111171020A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN109232582B (zh) * 2018-11-28 2021-02-05 安礼特（上海）医药科技有限公司 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用
CN111269233A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CN109608464B (zh) 2018-12-12 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用
CN109705124B (zh) * 2018-12-14 2021-09-24 上海健康医学院 一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN111362946A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 上海度德医药科技有限公司 一种药物化合物及其组合物和应用
CN109942574B (zh) * 2019-01-11 2022-04-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 天奇替尼及其制备方法和用途
CN109942582B (zh) * 2019-03-15 2020-12-01 上海健康医学院 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用
US20220177477A1 (en) 2019-03-19 2022-06-09 Central China Normal University Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
US20200398978A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
CA3145641A1 (en) * 2019-08-08 2021-02-11 Didier Rognan Trkb positive allosteric modulators
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
CN112812118A (zh) * 2019-11-18 2021-05-18 上海轶诺药业有限公司 一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
CN112979654B (zh) * 2019-12-16 2024-03-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021187878A1 (ko) * 2020-03-17 2021-09-23 제이투에이치바이오텍 주식회사 변이성 trk 융합 단백질 억제용 화합물, 이의 의약 용도 및 제조 방법
CN113563343B (zh) * 2020-07-27 2022-05-24 杭州邦顺制药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途
WO2022168115A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Mylan Laboratories Limited A process for the preparation of larotrectinib or its salts
CN116120322B (zh) * 2021-11-15 2024-11-15 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 氮杂稠环酰胺类化合物的盐、其结晶形式及其用途
CN116003469B (zh) * 2022-03-23 2023-10-17 南京知和医药科技有限公司 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法
CN117343064B (zh) * 2022-07-05 2024-04-16 南京知和医药科技有限公司 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用
WO2024023836A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Mylan Laboratories Limited Polymorphic form of larotrectinib sulfate
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride
WO2024242416A1 (ko) * 2023-05-22 2024-11-28 주식회사 셀러스 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017286A (en) 1909-03-01 1912-02-13 Du Pont Powder Co Apparatus for treating explosive powder.
US1001160A (en) 1910-04-05 1911-08-22 Paul A Otto Aerodrome.
US1004709A (en) 1910-05-20 1911-10-03 Albert E Yerkes Spraying device.
US1013712A (en) 1911-06-03 1912-01-02 Alfred D Williams Tie and rail-fastener.
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
CA2276946A1 (en) 1993-11-30 1995-06-08 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions containing the same
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JPH1020683A (ja) 1996-07-05 1998-01-23 Fuji Xerox Co Ltd 画像形成装置
JP3898296B2 (ja) * 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
US6248740B1 (en) 1997-04-25 2001-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
NZ511995A (en) 1999-01-21 2003-11-28 Bristol Myers Squibb Co A ras-farnesyltransferase inhibitor complex that is stable and water soluble and useful as an anti-tumour agent
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
CA2412494C (en) 2000-06-22 2012-10-23 Genentech, Inc. Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
GB0028575D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
CN1531527A (zh) 2000-12-22 2004-09-22 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
JP4567944B2 (ja) 2001-05-30 2010-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 種々の疾患の治療のための抗−ｎｇｆ抗体
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
CA2483306A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
US7449488B2 (en) * 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
JP4024624B2 (ja) 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4881558B2 (ja) * 2002-09-04 2012-02-22 シェーリング コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
AU2003298942A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004082458A2 (en) 2003-02-21 2004-09-30 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP1608652A1 (en) 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
EP1615667A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
EP1615697A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2004096851A1 (ja) 2003-04-28 2004-11-11 Galpharma Co., Ltd. ガレクチン９誘導因子
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
PT1648509E (pt) 2003-07-15 2012-10-18 Amgen Inc Anticorpos neutralizantes anti-ngf humanos como inibidores selectivos da via de ngf
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
NZ547794A (en) 2003-12-18 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
CN1938311A (zh) 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
PL1853602T3 (pl) * 2005-02-16 2010-11-30 Astrazeneca Ab Związki chemiczne
PL1869049T3 (pl) 2005-03-21 2009-07-31 Lilly Co Eli Związki imidazopirydazyny
EP1877057A1 (en) * 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
KR20080015409A (ko) 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
US20070184117A1 (en) 2005-08-03 2007-08-09 Stephen Gregory Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
US20070191306A1 (en) 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
WO2007024680A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
WO2007022999A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
NZ567151A (en) * 2005-10-06 2012-03-30 Schering Corp Pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine derivatives and their use for inhibiting Checkpoint kinases
TW200745128A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Schering Corp Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
EA200801050A1 (ru) 2005-10-11 2008-12-30 Интермьюн, Инк. Соединения и способы ингибирования репликации вирусного гепатита с
WO2007057782A2 (en) 2005-10-11 2007-05-24 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 3 -hydroxyflavone derivatives for the detection and the quantification of cell apoptosis
JP5119157B2 (ja) 2005-10-21 2013-01-16 エクセリクシス， インク． カゼインキナーゼｉｉ（ｃｋ２）モジュレーターとしてのピラゾロ−ピリミジン類
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
US20070166336A1 (en) 2005-12-13 2007-07-19 David Delmarre Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
WO2007102679A1 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR20080110783A (ko) 2006-03-07 2008-12-19 어레이 바이오파마 인크. 헤테로바이시클릭 피라졸 화합물 및 사용 방법
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
CL2007001165A1 (es) 2006-04-26 2008-01-25 Hoffmann La Roche 2-(1h-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; proceso de preparacion de dicha composicion; kit farmaceutico; y uso para tratar enfermedades tales como cancer, desordenes inmunes y enfermedades cardiovasculares.
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW201345908A (zh) 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
CA2659971A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
US20100029619A1 (en) * 2006-08-04 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limted Fused heterocyclic compound
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
AU2007292924A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
KR20090075714A (ko) * 2006-10-30 2009-07-08 노파르티스 아게 소염제로서의 헤테로시클릭 화합물
RU2487875C2 (ru) 2006-11-06 2013-07-20 Толеро Фармасьютикалз,Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО [1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗ
US7820684B2 (en) 2007-03-01 2010-10-26 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US20080255153A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-16 Biovitrum Ab (Publ) New compounds
MX2009010728A (es) 2007-04-03 2009-10-26 Array Biopharma Inc Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de la tirosina-cinasa repectora.
CN101720322A (zh) 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
ES2435454T3 (es) 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
EP2176231B1 (en) 2007-07-20 2016-10-19 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
ES2517872T3 (es) 2007-08-10 2014-11-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos humanos de alta afinidad para el factor de crecimiento nervioso humano
CA2702838A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CA2703329A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Novartis Ag Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders
EP2217601A1 (en) 2007-11-08 2010-08-18 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
MX2010005950A (es) 2007-11-28 2010-06-17 Schering Corp 2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidinas como inhibidores de proteina quinasa.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101290503B1 (ko) 2008-01-17 2013-07-26 아이알엠 엘엘씨 개선된 항-ｔｒｋｂ 항체
DK2273975T3 (da) 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
KR100963051B1 (ko) 2008-03-14 2010-06-09 광동제약 주식회사 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물
US20090275622A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
JP5492194B2 (ja) 2008-05-13 2014-05-14 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としての縮合窒素含有ヘテロ環およびその組成物
ES2532732T3 (es) 2008-07-29 2015-03-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
EP2725028B1 (en) 2008-10-22 2016-05-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-]pyrimidine compounds as intermediates in the synthesis of TRK kinase inhibitors
PE20110828A1 (es) 2008-10-31 2011-11-22 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak
JP2012509859A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 中皮腫の治療のためのｃｄｋ阻害物質
HUE035769T2 (en) 2009-02-12 2018-05-28 Cell Signaling Technology Inc Mutant ROS expression in human liver cancer
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
DK2536414T3 (en) 2010-02-18 2016-10-03 Inserm (Institut Nat De La Santé Et De La Rech Médicale) METHOD FOR PREVENTING cancer metastasis
US9469876B2 (en) 2010-04-06 2016-10-18 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Circulating biomarkers for metastatic prostate cancer
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
JP5832527B2 (ja) 2010-05-20 2015-12-16 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物
BR112012030838A2 (pt) 2010-06-09 2016-11-08 Dana Faber Cancer Inst Inc molécula de ácido nucléico isolada que codifica uma proteína mek1 mutante tendo atividade de mek1, vetor de expressão, célula hospedeira, método de produzir uma prote ína mek1 mutante, proteína mek1 mutante isolada, método de identificar um paciente que tem câncer, método de orimizar o tratamento de um paciente que tem câncer,e, uso de um inibidor de raf e de um inibidor de mek.
US9505829B2 (en) 2010-08-19 2016-11-29 Zoetis Belgium S.A. Anti-NGF antibodies and their use
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
EP3434691A1 (en) 2010-12-01 2019-01-30 AlderBio Holdings LLC Anti-ngf compositions and use thereof
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
ES2615738T3 (es) 2011-05-13 2017-06-08 Array Biopharma, Inc. Compuestos de pirrolidinil urea, pirrolidinil tiourea y pirrolidinil guanidina como inhibidores de trkA quinasa
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CA2854936A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
AU2012351748B2 (en) 2011-12-12 2016-04-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors
WO2013161919A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
BR112014028841B1 (pt) 2012-05-23 2021-01-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Formas cristalinas 1 e 2, composição farmacêutica, uso da forma cristalina 1 para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de alk e processo para a preparação de n-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
CN104411307B (zh) 2012-06-28 2017-04-26 麦克内尔-Ppc股份有限公司 消旋卡多曲液体组合物
WO2014018567A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
WO2014036387A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 The Regents Of The University Of Colorado Methods for diagnosis and treatment of cancer
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078454A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
ES2664331T3 (es) 2012-11-13 2018-04-19 Array Biopharma, Inc. Compuestos de N-pirrolidinilo, N'-pirazolilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de la cinasa Trka
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
AU2013350721A1 (en) 2012-11-29 2015-01-29 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
MX353336B (es) 2013-02-19 2018-01-09 Ono Pharmaceutical Co Compuesto inhibidor de cinasa del receptor de tropomiosina (trk).
US20160010068A1 (en) 2013-02-22 2016-01-14 Boris C. Bastian Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
WO2014134096A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
ES2946689T3 (es) 2013-03-15 2023-07-24 Univ Leland Stanford Junior Identificación y uso de marcadores tumorales de ácido nucleico circulante
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
US9850543B2 (en) 2013-03-15 2017-12-26 Novartis Ag Biomarkers associated with BRM inhibition
EP2968551B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Fusion proteins and methods thereof
CN118910253A (zh) 2013-04-17 2024-11-08 生命技术公司 与癌症相关的基因融合体和基因变异体
CA2917735C (en) 2013-07-11 2017-04-18 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
US10705087B2 (en) 2013-07-26 2020-07-07 Japanese Foundation For Cancer Research Detection method for NTRK3 fusion
EP3027655B1 (en) 2013-07-30 2019-08-21 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
AU2014340398A1 (en) 2013-10-24 2016-06-09 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
JPWO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2017-03-09 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
RS61968B1 (sr) 2014-02-05 2021-07-30 VM Oncology LLC Sastavi jedinjenja i njihova primena
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
ES2746530T3 (es) 2014-05-15 2020-03-06 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidín-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidín-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5- il)urea como un inhibidor de TrkA cinasa
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015184443A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Regents Of The University Of Colorado Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
KR20170042614A (ko) 2014-08-01 2017-04-19 파마싸이클릭스 엘엘씨 Btk 저해제를 이용한 치료에 대한 dlbcl의 반응을 예측하기 위한 바이오마커
CN110655502A (zh) 2014-08-18 2020-01-07 小野药品工业株式会社 抑制Trk的化合物的酸加成盐
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
AU2015346046B2 (en) 2014-11-16 2020-06-25 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
AU2015365587B2 (en) 2014-12-15 2020-07-23 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds and their use as TRK inhibitors
CN104672121B (zh) 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
BR112017024797A2 (pt) 2015-05-20 2018-08-07 The Broad Institute Inc. neoantígenos partilhados
EP3303382A4 (en) 2015-05-29 2018-12-19 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
MX2017015461A (es) 2015-06-01 2018-08-15 Loxo Oncology Inc Métodos para diagnosticar y tratar el cáncer.
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
CN107735399B (zh) 2015-07-02 2021-01-26 特普医药公司 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US20170224662A1 (en) 2016-01-22 2017-08-10 The Medicines Company Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof
JPWO2017155018A1 (ja) 2016-03-11 2019-01-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
TN2018000338A1 (en) 2016-04-04 2020-01-16 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017176751A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
MA44733A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis Inc Procédé de traitement du cancer du sein négatif triple
LT3800189T (lt) 2016-05-18 2023-10-10 Loxo Oncology, Inc. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
MA50456A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique
CA3095366A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers

Also Published As

Publication number Publication date
AR112833A2 (es) 2019-12-18
PT2350071E (pt) 2014-04-11
US20180127427A1 (en) 2018-05-10
US20240132500A1 (en) 2024-04-25
US10005783B2 (en) 2018-06-26
KR20180043851A (ko) 2018-04-30
TWI577680B (zh) 2017-04-11
US20150005499A1 (en) 2015-01-01
ES2588504T3 (es) 2016-11-03
EP3372605A1 (en) 2018-09-12
HUE030413T2 (en) 2017-05-29
EP2350071A1 (en) 2011-08-03
IL212341A0 (en) 2011-06-30
CY1124923T1 (el) 2023-01-05
TWI458729B (zh) 2014-11-01
PL2350071T3 (pl) 2014-06-30
JP6105008B2 (ja) 2017-03-29
PT2725028T (pt) 2016-08-31
CY2020006I2 (el) 2020-11-25
RS57221B1 (sr) 2018-07-31
IL247884B (en) 2020-10-29
US20140194403A1 (en) 2014-07-10
US11267818B2 (en) 2022-03-08
JP2012506446A (ja) 2012-03-15
US10047097B2 (en) 2018-08-14
KR101784798B1 (ko) 2017-10-16
RS62869B1 (sr) 2022-02-28
BRPI0919873B1 (pt) 2020-04-14
PL3106463T3 (pl) 2018-08-31
MY169791A (en) 2019-05-15
IL278119A (en) 2020-11-30
JP2019034961A (ja) 2019-03-07
KR20110074617A (ko) 2011-06-30
CY2020006I1 (el) 2020-05-29
US9447104B2 (en) 2016-09-20
SI2350071T1 (sl) 2014-05-30
KR20170116220A (ko) 2017-10-18
TW201835086A (zh) 2018-10-01
HUE037716T2 (hu) 2018-09-28
TW201731848A (zh) 2017-09-16
DK2725028T3 (en) 2016-09-05
PT3372605T (pt) 2021-12-09
RU2014120150A (ru) 2015-11-27
CA2741313C (en) 2018-12-04
JP6788649B2 (ja) 2020-11-25
KR102037619B1 (ko) 2019-10-28
RS53247B (en) 2014-08-29
RU2018131134A (ru) 2020-03-02
HUS000512I2 (hu) 2021-03-29
SMT201400153B (it) 2015-01-15
CY1120260T1 (el) 2019-07-10
JP6431512B2 (ja) 2018-11-28
EP3106463A1 (en) 2016-12-21
HRP20140309T1 (hr) 2014-05-09
KR20140129384A (ko) 2014-11-06
SG196855A1 (en) 2014-02-13
ME03010B (me) 2018-10-20
AU2009308465A1 (en) 2010-04-29
LT2725028T (lt) 2016-09-26
EP2725028B1 (en) 2016-05-25
HRP20180746T4 (hr) 2020-02-21
ES2669581T7 (es) 2020-07-29
EP3106463B1 (en) 2018-02-28
DK2350071T3 (en) 2014-03-24
HK1193101A1 (zh) 2014-09-12
LUC00150I2 (es) 2021-02-15
CO6440551A2 (es) 2012-05-15
SG10201914059WA (en) 2020-03-30
UY32192A (es) 2011-05-31
NO3106463T3 (es) 2018-07-28
HUS2000006I1 (hu) 2020-04-28
US20160228441A1 (en) 2016-08-11
AU2009308465B2 (en) 2015-02-12
PT3106463T (pt) 2018-05-18
EP2725028A1 (en) 2014-04-30
PL2725028T3 (pl) 2016-12-30
KR101634833B1 (ko) 2016-06-29
CN102264736B (zh) 2013-08-14
SI2725028T1 (sl) 2016-10-28
RU2523544C2 (ru) 2014-07-20
PL3106463T6 (pl) 2020-07-27
US20170114067A1 (en) 2017-04-27
TR201807039T4 (tr) 2018-06-21
WO2010048314A1 (en) 2010-04-29
RU2666367C2 (ru) 2018-09-07
BRPI0919873B8 (pt) 2021-05-25
RU2011120345A (ru) 2012-11-27
LTPA2020504I1 (lt) 2020-03-25
US9676783B2 (en) 2017-06-13
KR101853026B1 (ko) 2018-04-27
EP3372605B1 (en) 2021-11-03
JP2015214590A (ja) 2015-12-03
HUE057625T2 (hu) 2022-05-28
JP2014177494A (ja) 2014-09-25
PL3372605T3 (pl) 2022-03-07
MX2011004204A (es) 2011-08-12
EP3106463B3 (en) 2020-01-22
SI3372605T1 (sl) 2022-03-31
DK3106463T3 (en) 2018-06-06
TWI670272B (zh) 2019-09-01
US20210002287A1 (en) 2021-01-07
TW201500361A (zh) 2015-01-01
EP2350071B1 (en) 2014-01-08
US20190211017A1 (en) 2019-07-11
CN103509017A (zh) 2014-01-15
HRP20211722T1 (hr) 2022-02-04
NL301033I2 (nl) 2020-04-15
US8513263B2 (en) 2013-08-20
CN103509017B (zh) 2015-10-07
TWI639605B (zh) 2018-11-01
CL2011000880A1 (es) 2011-07-08
LUC00150I1 (es) 2020-03-13
SI3106463T1 (en) 2018-08-31
LT3372605T (lt) 2022-02-10
JP2016210816A (ja) 2016-12-15
AR074052A1 (es) 2010-12-22
US9127013B2 (en) 2015-09-08
KR101652189B1 (ko) 2016-08-29
IL278119B (en) 2022-06-01
ES2900243T3 (es) 2022-03-16
RS57221B2 (sr) 2020-08-31
US20110195948A1 (en) 2011-08-11
IL247884A0 (en) 2016-11-30
NZ592809A (en) 2012-09-28
DK3372605T3 (da) 2021-11-22
CR20110261A (es) 2011-06-09
HK1160640A1 (en) 2012-08-10
HRP20180746T1 (hr) 2018-06-29
BRPI0919873A2 (pt) 2019-02-05
LT3106463T (lt) 2018-06-25
US20150133429A1 (en) 2015-05-14
CY1118199T1 (el) 2017-06-28
SMT201800244T1 (it) 2018-07-17
DK3106463T6 (da) 2020-02-24
TW201020253A (en) 2010-06-01
JP5600111B2 (ja) 2014-10-01
KR20160104085A (ko) 2016-09-02
US10774085B2 (en) 2020-09-15
US8865698B2 (en) 2014-10-21
NO2020004I1 (no) 2020-03-10
ES2456346T3 (es) 2014-04-22
SG10201900514RA (en) 2019-02-27
US20230234955A1 (en) 2023-07-27
CN102264736A (zh) 2011-11-30
LTC3106463I2 (lt) 2021-06-25
RU2018131134A3 (es) 2021-12-23
UA106054C2 (uk) 2014-07-25
CA2741313A1 (en) 2010-04-29
JP5832597B2 (ja) 2015-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2669581T3 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de TRK quinasa
ES2464461T3 (es) Compuestos de imidazo[1,2B]piridazina sustituidos como inhibidores de la TRK cinasa
ES2628418T3 (es) Compuestos macrocíclicos como inhibidores de la TRK cinasa
AU2017268517B2 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS