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ES2633766T3 - Inhibidores de reciclaje de ácido biliar para el tratamiento de enfermedades de hígado colestático pediátrico - Google Patents

Inhibidores de reciclaje de ácido biliar para el tratamiento de enfermedades de hígado colestático pediátrico Download PDF

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ES2633766T3
ES2633766T3 ES12801442.0T ES12801442T ES2633766T3 ES 2633766 T3 ES2633766 T3 ES 2633766T3 ES 12801442 T ES12801442 T ES 12801442T ES 2633766 T3 ES2633766 T3 ES 2633766T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pediatric
asbti
bile
substituted
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12801442.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Bronislava Gedulin
Michael GREY
Niall O'donnell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shire Human Genetics Therapies Inc
Original Assignee
Lumena Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48168608&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2633766(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lumena Pharmaceuticals LLC filed Critical Lumena Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2633766T3 publication Critical patent/ES2633766T3/es
Active legal-status Critical Current
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Abstract

Una composición que comprende un inhibidor transportador de ácido biliar dependiente de apical sodio (ASBTI) que es **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica en un paciente pediátrico humano con edades comprendidas entre 0 y 18 años de edad.

Description

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Inhibidores de reciclaje de acido biliar para el tratamiento de enfermedades de higado colestatico pediatrico Descripcion
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0001] Enfermedades del higado colestaticas pediatricas afectan a un pequeno porcentaje de ninos, pero la terapia resulta en los costos de asistencia sanitaria significativa cada ano. Actualmente, muchas de las enfermedades hepaticas pediatricas colestaticas requieren tratamientos invasivos y costosos tales como transplante de hngado y cio^a. no esta disponible un tratamiento eficaz y menos invasivo que sea adecuado para la poblacion pediatrica.
[0002] Es bien entendido y aceptado que las necesidades terapeuticas de los ninos son suficientemente diferentes de las de los adultos como para requerir estudios espedficos de los medicamentos en los ninos. Por ejemplo, la administracion oral de una forma de dosificacion solida de medicacion es indolora y unica para la mayona de pacientes adultos, pero para la poblacion de pacientes pediatricos, tragar una forma de dosificacion solida oral producida para adultos puede ser problematica. Ademas, los farmacos usados en dosis solidas a menudo tienen un sabor desagradable. Mas importante aun, la administracion oral de medicacion para adultos dirigida a enfermedades hepaticas colestaticas puede producir efectos secundarios tales como diarrea e incomodidad intestinal. Tales problemas plantean un riesgo para la seguridad y afectan el cumplimiento. Se necesitan formas eficaces y aceptables de medicamentos pediatricos para enfermedades hepaticas colestaticas pediatricas.
El documento US 2005/009805 A1 describe compuestos de benzotiazepina como utiles para tratar y prevenir la hiperlfpidosemia, la hepatopatfa que acompana la colestasis y la obesidad y el fngado graso.
El documento US 2010/130472 A1 describe metodos de utilizacion de inhibidores del transporte de acidos biliares para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Huang y col., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, n° 18, 2005 describe ciertas benzotiepinas sustituidas como inhibidores apicales de transporte de acido biliar codependientes de sodio.
[0003] El documento WO 00/62810 A1 describe una formulacion farmaceutica oral que comprende un compuesto inhibidor del transporte de acido biliar ileal y un vehnculo terapeuticamente aceptable disenado para suministrar el compuesto inhibidor de IBAT en el Aeon.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0004] La presente invencion se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. En particular, la invencion proporciona una composicion que comprende un inhibidor de transporte de acido biliar dependiente de sodio apical que es
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica en un paciente pediatrico humano de edades comprendidas entre 0 y 18 anos. Las realizaciones que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones que se describen por referencia.
[0005] En el presente documento se proporcionan composiciones terapeuticas para uso en metodos para tratar o mejorar una enfermedad de hngado pediatrica colestatica o colestasis pediatrica. En ciertas realizaciones se proporcionan composiciones para su uso en metodos para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestatica pediatrica que comprende la administracion de forma no sistematica a un paciente pediatrico de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un inhibidor del transportador de bilis dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqrn composiciones para uso en metodos para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestatica pediatrica que comprende la administracion a un individuo en necesidad de la misma de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable
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del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatrica para su uso en metodos para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestatica pediatrica que comprende la administracion de forma no sistematica a un paciente pediatrico de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un inhibidor de transportador de bilis dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatrica para uso en metodos para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestatica pediatrica, que comprende la administracion a un individuo que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o un farmaco de una sal aceptable del mismo.
[0006] En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatricas que comprenden una dosis pediatrica de un inhibidor del transportador de acido biliar dependiente del sodio (ASBTI) no sistemicamente absorbido o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se describen formas de dosificacion pediatrica que comprenden cualquier ASBTI no asimilado sistemicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un segundo agente descrito en la presente memoria.
[0007] En el presente documento se proporcionan composiciones terapeuticas para uso en metodos para tratar o mejorar el prurito. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm composiciones para uso en metodos para tratar o mejorar el prurito que comprende la administracion de forma no sistematica a un paciente pediatrico que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTi o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente invencion composiciones para uso en metodos para tratar o mejorar el prurito, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatrica para su uso en procedimientos para tratar o mejorar prurito que comprenden la administracion no sistemica a un paciente pediatrico que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica, una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI o un farmaco de una sal aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatrica para uso en metodos para tratar o mejorar el prurito que comprende la administracion a un individuo en necesidad de la misma de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0008] En el presente resente documento se proporcionan composiciones terapeuticas para uso en metodos para tratar o mejorar hipercolemia pediatrica. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente invencion composiciones para uso en metodos para tratar o mejorar la hipercholemia pediatrica que comprende la administracion de forma no sistematica a un paciente pediatrico de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente invencion composiciones para uso en metodos para tratar o mejorar la hipercholemia pediatrica, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI no asimilado sistemicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatrica para su uso en metodos para tratar o mejorar la hipercolemia pediatrica, que comprende la administracion no sistematica a un paciente pediatrico de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatricas para su uso en metodos para tratar o mejorar la hipercolemia pediatrica, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0009] En el presente documento se proporcionan composiciones terapeuticas para uso en metodos para la reduccion de las concentraciones de acidos biliares en suero o concentraciones de acidos biliares hepaticas. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm composiciones para uso en metodos para disminuir niveles o concentraciones de acidos biliares en suero o niveles o concentraciones de acidos biliares hepaticos que comprenden la administracion no sistemica a un paciente pediatrico que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente invencion composiciones para uso en metodos para disminuir los acidos biliares del suero o acidos biliares hepaticos, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI no asimilado sistemicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatricas para uso en metodos para disminuir niveles o concentraciones de acidos biliares en suero o niveles o concentraciones de acidos biliares hepaticos que comprenden la administracion no sistemica a un paciente pediatrico que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTi o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqm formas de dosificacion pediatrica para uso en metodos para disminuir los acidos biliares del suero o acidos
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biliares hepaticos, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI de una sal aceptable del mismo.
[0010] En algunas realizaciones, las composiciones para uso en los metodos proporcionados en este documento disminuyen el suero o niveles de acidos biliares hepaticos en al menos 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, o 10% en comparacion con los niveles previos a la administracion de las composiciones proporcionadas en este documento o en comparacion con los sujetos de control. En algunas realizaciones, las composiciones para uso en los metodos proporcionados aqrn disminuyen los niveles de acido biliar en suero o hepatico en al menos 30%. En algunas realizaciones, las composiciones para uso en los metodos proporcionados aqrn disminuyen los niveles de acido biliar en suero o hepatico en al menos 25%. En algunas realizaciones, las composiciones para uso en los metodos proporcionados aqrn disminuyen los niveles de acido biliar en suero o hepatico en al menos 20%. En algunas realizaciones, las composiciones para uso en los metodos proporcionados aqrn disminuyen los niveles de acido biliar en suero o hepatico en al menos 15%.
[0011] En el presente documento se proporcionan composiciones terapeuticas para uso en metodos para tratar o mejorar xantoma. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqrn composiciones para uso en metodos para tratar o mejorar el xantoma que comprende la administracion no sistemica a un paciente pediatrico que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI o un farmaco de una sal aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente invencion composiciones para uso en metodos para tratar o mejorar el xantoma, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, proporcionadas aqrn estan formas de dosificacion pediatrica para uso en metodos para tratar o mejorar el xantoma que comprende la administracion de forma no sistemica a un paciente pediatrico que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqrn formas de dosificacion pediatrica para su uso en procedimientos para tratar o mejorar el xantoma, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI no asimilado sistemicamente o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0012] En algunas realizaciones, se proporcionan aqrn composiciones para uso en metodos para disminuir los niveles de X de lipoprotemas de suero o concentraciones que comprenden la administracion no sistematica a un paciente pediatrico que sufre de xantoma de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente invencion composiciones para uso en metodos para disminuir la lipoprotema serica X que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqrn formas de dosificacion pediatrica para uso en metodos para disminuir los niveles o concentraciones sericas de lipoprotema X que comprenden la administracion no sistemica a un paciente pediatrico que sufre de xantoma de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, se proporcionan aqrn formas de dosificacion pediatrica para uso en metodos para disminuir la lipoprotema X serica, que comprende la administracion a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI no asimilado sistemicamente o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0013] En ciertas realizaciones, se describen en este documento composiciones para uso en metodos para reducir los niveles sericos de bilirrubina, transpeptidasa gamma-glutamilo o transferasa gamma-glutamilo (GGT), o enzimas hepaticas, tales como fosfatasa alcalina, ALT y AST, en una Individuo que lo necesita, que comprende la administracion de forma no sistematica de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los metodos descritos en la presente memoria comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, se describen aqrn formas de dosificacion pediatrica para uso en metodos para reducir los niveles sericos de bilirrubina, transpeptidasa gamma-glutamilo o transferasa gamma-glutamilo (GGT), o enzimas hepaticas, tales como fosfatasa alcalina, ALT y AST, en un individuo que lo necesita, que comprende la administracion de forma no sistematica de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los metodos descritos comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI no asimilado sistematicamente o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0014] Ciertos metodos descritos en este documento comprenden administrar compuestos que inhiben la ASBT o cualquier transportador de sal biliar recuperativo. En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se utilizan para reducir o inhibir el reciclado de sales de acidos biliares en el tracto gastrointestinal. Algunos metodos descritos en la presente memoria reducen los Acidos biliares/sales intraenterocfticos o reducen la necrosis y/o el dano a la arquitectura intestinal o hepatocelular.
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[0015] Ciertos metodos descritos en este documento tratan o mejoran una enfermedad hepatica colestasica pediatrica mediante el aumento de concentraciones intraluminales de los acidos biliares/sales, que luego son excretados en las heces, lo que reduce acidos biliares en general y acidos biliares en suero o de la carga de acido biliar hepatico en un individuo que lo necesite. El aumento de las concentraciones intraluminales de acido biliar de acuerdo con ciertos metodos descritos en la presente proporciona proteccion y/o control de la integridad del hngado y/o intestino de un individuo que se ha lesionado por colestasis y/o enfermedad hepatica colestasica.
[0016] Ciertos metodos descritos en este documento tratan o mejoran el prurito mediante el aumento de las concentraciones intraluminales, y/o reduccion de las concentraciones de suero, o concentraciones hepaticas de acidos/sales de la bilis en un individuo que lo necesite. En ciertas realizaciones, el aumento de las concentraciones intraluminales de acido biliar proporciona proteccion y/o control de la integridad del hngado y/o intestino de un individuo que ha sido lesionado por una enfermedad hepatica colestatica.
[0017] Ciertos metodos descritos en el presente documento bajan las concentraciones de acidos biliares en suero o concentraciones de acidos biliares hepaticos por el aumento de las concentraciones intraluminales de acidos biliares/sales en un individuo que lo necesite. El aumento de las concentraciones intraluminales de acido biliar de acuerdo con ciertos procedimientos descritos en la presente proporciona proteccion y/o control de la integridad del hngado y/o intestino de un individuo que ha sido lesionado por una enfermedad hepatica colestatica.
[0018] En ciertas realizaciones, se proporcionada en este documento un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad hepatica colestasica pediatrica, en el que el ASBTI es absorbido de modo no sistemico o se formula para que sea absorbido no sistemicamente. En algunas realizaciones, se proporciona aqrn una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica, en la que la composicion comprende una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI y un excipiente farmaceuticamente aceptable, en el que el ASBTI es absorbido no sistemicamente o esta formulado para ser absorbido no sistemicamente. En algunas realizaciones, una composicion proporcionada en la presente memoria es adecuada para la administracion no sistemica al fleon distal, colon y/o recto.
[0019] En ciertas realizaciones, proporcionadas en este documento es un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de prurito en un sufrimiento de pacientes pediatricos de una enfermedad hepatica colestasica pediatrica, en el que el ASBTI no es sistemicamente absorbido o se formula para ser no sistemicamente absorbido. En algunas realizaciones, se proporciona aqrn una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de prurito, en el que la composicion comprende una dosis pediatrica de un ASBTI y un excipiente farmaceuticamente aceptable, en el que el ASBTI es absorbido no sistemicamente o esta formulado para ser absorbido no sistemicamente. En algunas realizaciones, una composicion proporcionada en la presente memoria es adecuada para la administracion no sistemica al fleon distal, colon y/o recto.
[0020] En ciertas realizaciones, se describe en este documento un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable para su uso en la reduccion de las concentraciones de acidos biliares en suero o concentraciones de acidos biliares hepaticos en un sufrimiento de pacientes pediatricos de una enfermedad hepatica colestasica pediatrica, en el que el ASBTI no se absorbe sistemicamente o esta formulado para ser absorbido no sistemicamente. En algunas realizaciones, se proporciona aqrn una composicion farmaceutica para uso en la disminucion de las concentraciones de acido biliar en suero o concentraciones de acido biliar hepatico, donde la composicion comprende una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI y un excipiente farmaceuticamente aceptable, donde el ASBTI no se absorbe sistemicamente o se formula para ser absorbido no sistemicamente. En algunas realizaciones, una composicion proporcionada en este documento es adecuada para la administracion no sistemica al fleon distal, colon y/o recto.
[0021] En algunas realizaciones, un ASBTI proporcionado en este documento se absorbe o se formula mmimamente para ser mmimamente absorbido. En algunas realizaciones, una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra de forma no sistemica al fleon distal, colon, y/o recto de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, un ASBTI se administra de forma no sistemica al fleon, colon o recto de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, menos del 50%, menos del 40%, menos del 30%, menos del 20%, menos del 10%, menos del 9%, menos del 8%, menos del 7%, menos del 6%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2%, o menos del 1% del ASBTI se absorbe sistemicamente. En una realizacion preferida, menos del 10% del ASBTI es absorbido sistemicamente. En otra realizacion preferida, menos del 5% del ASBTI es absorbido sistemicamente. En otra realizacion preferida, menos del 1% del ASBTI es absorbido sistemicamente.
[0022] En un aspecto, se describe en este documento una forma de dosificacion pediatrica para uso en un metodo para tratar una enfermedad hepatica colestasica pediatrica en un individuo que lo necesite que comprende administrar no sistemicamente al tracto gastrointestinal distal del individuo en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En un aspecto, se proporciona aqrn una forma de dosificacion pediatrica para uso en un metodo para tratar prurito en un individuo que lo necesite, que comprende la administracion de forma no sistematica al tracto gastrointestinal distal del individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En un aspecto, se proporciona aqrn una forma de dosificacion pediatrica para su uso en un metodo para disminuir las concentraciones sericas de acido biliar
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en un individuo que lo necesite, que comprende la administracion de forma no sistematica al tracto gastrointestinal distal del individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosis pediatrica ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es yeyuno, fleon, colon o recto. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es ileo, colon o el recto. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es yeyuno. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es ileo.
[0023] En ciertas realizaciones, la enfermedad hepatica colestasica pediatrica es colestasis intrahepatica progresiva familiar (PFIC), PFIC de tipo 1, PFIC de tipo 2, PFIC de tipo 3, smdrome de Alagille, smdrome de Dubin-Johnson, atresia biliar, atresia biliar post-Kasai, trasplante hepatico, colestasis post-trasplante hepatica, enfermedad hepatica asociada al trasplante hepatico, enfermedad hepatica asociada al trasplante hepatico, lesion hepatica mediada por acido biliar, colangitis esclerosante primaria pediatrica, smdrome de deficiencia de MRP2, colangitis esclerosante neonatal, colestasis obstructiva pediatrica, colestasis pediatrica no obstructiva, colestasis extrahepatica pediatrica, colestasis intrahepatica pediatrica, colestasis intrahepatica primaria pediatrica, colestasis intrahepatica secundaria pediatrica, colestasis intrahepatica recurrente benigna (BRIC), BRIP tipo 1, BRIC tipo 2, BRIC tipo 3, colestasis asociada a la nutricion parenteral total, colestasis paraneoplastica, smdrome Stauffer, colestasis asociada a farmacos, colestasis asociada a una infeccion o enfermedad biliar. En algunas realizaciones, la enfermedad hepatica colestatica pediatrica es una forma pediatrica de enfermedad hepatica descrita en el presente documento.
[0024] En ciertas realizaciones, una enfermedad hepatica colestasica pediatrica se caracteriza por uno o mas smtomas seleccionados de ictericia, prurito, cirrosis, hipercolemia, smdrome de dificultad respiratoria neonatal, neumoma pulmonar, aumento de la concentracion serica de acidos biliares, aumento de la concentracion hepatica de acidos biliares, aumento de la concentracion serica de bilirrubina, lesion hepatocelular, cicatrizacion hepatica, insuficiencia hepatica, hepatomegalia, xantomas, malabsorcion, esplenomegalia, diarrea, pancreatitis, necrosis hepatocelular, formacion de celulas gigantes, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, hipertension portal, perdida de audicion, fatiga, Perdida del apetito, anorexia, olor peculiar, orina oscura, heces ligeras, esteatorrea, falta de crecimiento y/o insuficiencia renal.
[0025] En ciertas realizaciones, el paciente pediatrico es un recien nacido, un recien nacido premaduro, un lactante, un nino pequeno, un nino en edad preescolar, un nino en edad escolar, un nino pre-pubescente, un nino post- pubescente, Un adolescente o un adolescente menor de dieciocho anos. En algunas realizaciones, el paciente pediatrico es un recien nacido, un recien nacido prematuro, un infante, un nino pequeno, un nino en edad preescolar o un nino en edad escolar. En algunas realizaciones, el paciente pediatrico es un recien nacido, un recien nacido prematuro, un infante, un nino pequeno o un nino en edad preescolar. En algunas realizaciones, el paciente pediatrico es un recien nacido, un recien nacido prematuro, un infante o un nino pequeno. En algunas realizaciones, el paciente pediatrico es un recien nacido, un recien nacido premaduro, o un bebe. En algunas realizaciones, el paciente pediatrico es un recien nacido. En algunas realizaciones, el paciente pediatrico es un lactante. En algunas realizaciones, el paciente pediatrico es un nino pequeno.
[0026] En ciertas realizaciones, el individuo es un nino de menos de 2 anos de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en la presente memoria, el individuo es un bebe entre 0 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en este documento, el individuo es un bebe entre 1 a 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un bebe entre 2 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un bebe entre 3 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en este documento, el individuo es un bebe de entre 4 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un bebe de entre 6 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en la presente memoria, el individuo es un bebe entre 18 y 24 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en este documento, el individuo es un bebe de entre 6 y 12 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en la presente memoria, el individuo es un nino de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 10 anos de edad. En algunos casos, el individuo tiene menos de 10 anos. En algunos casos, el individuo tiene entre 10 y 17 anos.
[0027] En algunos casos, por cualquiera de los metodos y/o composiciones descritos en este documento, el individuo es un nino de entre 6 meses a 12 anos de edad.
[0028] En el presente documento se proporcionan composiciones que comprenden compuestos que inhiben el transportador dependiente de sodio apical biliar (ASBT) o una sal farmaceuticamente aceptable, o cualquier transportador de sal biliar recuperativo para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepatica colestasica pediatrica o prurito o para disminuir las concentraciones sericas de acido biliar. En ciertos casos, los compuestos para uso aqrn proporcionados reducen o inhiben el reciclado de sales de acidos biliares en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en este documento para su uso en metodos descritos en la presente memoria reducen los acidos/sales de la bilis intraenterocftica y/o danan la arquitectura ileal o hepatocelular causada por una enfermedad hepatica colestatica pediatrica y/o permiten la regeneracion del
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revestimiento intestinal o del tngado. En algunas realizaciones, los inhibidores del transporte biliar son compuestos no sistemicos. En otras realizaciones, los inhibidores del transportador de acidos biliares son compuestos sistemicos suministrados de forma no sistemica. En otras realizaciones, los inhibidores del transportador de acidos biliares son compuestos sistemicos. En ciertas realizaciones, los inhibidores del transporte biliar descritos en la presente memoria aumentan la secrecion de peptido enteroendocrino por las celulas-L-intestinales.
[0029] Se da a conocer un ASBTI que es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe en el presente documento. Se da a conocer un ASBTI que es un compuesto de Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe en la presente memoria. Se da a conocer un ASBTI que es un compuesto de Formula III o una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe en la presente memoria. Se da a conocer un ASBTI que es un compuesto de Formula IV o una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe en la presente memoria. Se da a conocer un ASBTI que es un compuesto de Formula V o una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe en la presente memoria. Se da a conocer un ASBTI que es un compuesto de Formula VI o Formula VID o una sal farmaceuticamente aceptable, como se describe en la presente memoria.
[0030] Se describe un metodo para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende no administrar sistematicamente a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para tratar o mejorar el prurito que comprende la administracion no sistemica a un individuo que lo necesite, de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para aumentar los niveles de un peptido o una hormona enteroendocrina en un individuo que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica que comprende la administracion no sistemicamente al individuo que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para disminuir la concentracion serica de acido biliar o la concentracion de acido biliar hepatico que comprende la administracion de forma no sistematica a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0031] En algunas realizaciones, se describe en este documento una forma de dosificacion pediatrica para uso en un metodo para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende la administracion no sistemica a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se proporciona aqrn una forma de dosificacion pediatrica para su uso en un metodo para tratar o mejorar el prurito que comprende la administracion de forma no sistematica a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula II o un farmaco de una sal aceptable. En algunas realizaciones, se proporciona aqrn una forma de dosificacion pediatrica para su uso en un metodo para aumentar los niveles de un peptido o hormona enteroendocrina en un individuo que sufre de una enfermedad hepatica colestatica pediatrica que comprende la administracion de manera no sistemica al individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se proporciona aqrn una forma de dosificacion pediatrica para uso en un metodo para disminuir las concentraciones de acido biliar en suero o la concentracion de acido biliar hepatico que comprende la administracion de forma no sistematica a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de ASBTI de Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable. En la invencion reivindicada, el compuesto de formula II es
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o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0032] Se describe un metodo para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende la administracion no sistematica a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula III o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un
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metodo para tratar o mejorar el prurito que comprende la administracion no sistemica a un individuo que lo necesite, de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula III o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para aumentar los niveles de un peptido enteroendocrino o de la hormona en un individuo que padece una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende administrar no sistemicamente al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula III o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para disminuir las concentraciones de acidos biliares en suero o la concentracion de acido biliar hepatico que comprenden administrar no sistemicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula III o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0033] Se describe un metodo para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende no administrar sistematicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula IV o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para tratar o mejorar el prurito que comprende administrar no sistemicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula IV o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para aumentar los niveles de un peptido enteroendocrino o de la hormona en un individuo que padece una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende administrar no sistemicamente al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula IV o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para reducir las concentraciones de acido biliares en suero o la concentracion de acido biliar hepatico que comprende la administracion no sistemica a un individuo que lo necesite de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula IV o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0034] Se describe un metodo para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende no administrar Sistematicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de formula V o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para tratar o mejorar el prurito que comprende administrar no sistemicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de formula V o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para aumentar los niveles de un peptido enteroendocrino o de la hormona en un individuo que padece una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende administrar no sistemicamente al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula V o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para disminuir las concentraciones de acidos biliares en suero o la concentracion de acido biliar hepatico que comprende administrar no sistemicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de formula V o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0035] Se describe un metodo para tratar o mejorar una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende no administrar sistematicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de formula VI o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para tratar o mejorar el prurito que comprende administrar no sistemicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de formula VI o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para aumentar los niveles de un peptido enteroendocrino o de la hormona en un individuo que padece una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende administrar no sistemicamente al individuo en necesidad una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de Formula VI o una sal farmaceuticamente aceptable. Se describe un metodo para disminuir las concentraciones de acidos biliares en suero o la concentracion de acido biliar hepatico que comprenden administrar no sistemicamente a un individuo que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica de un ASBTI de formula VI o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0036] En ciertas realizaciones, un ASBTI es cualquier compuesto descrito en este documento que inhibe el reciclaje
de los acidos biliares/sales en el tracto gastrointestinal de un individuo. En ciertos aspectos de la descripcion, una ASBTI es (-)-(3R,5R)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina1,1-dioxido; ("Compuesto 100A") o cualquier otra sal o analogo. En ciertas de cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente de la divulgacion, un ASBTI es 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutilo-7-(dimetiloamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4- hidroxi-1,1-dioxido-1-benzotiepin-5-ilo]fenoxi]butilo]4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano sal metano sulfonato ("Compuesto 100B") o cualquier otra sal o analogo. En ciertos aspectos de la divulgacion, un ASBTI es N, N- dimetilimido-diamida dicarbonimfdica ("Compuesto 100C") o cualquier sal o analogo. En ciertos aspectos de la divulgacion, un ASBTI es cualquier ASBTI disponible comercialmente, incluidos SD-5613, A-3309, 264W94, S-8921, SAR-548304, BARI-1741, HmR-1453, TA-7552, R-146224, o SC-435. En algunos aspectos de la divulgacion, un ASBTI es 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-carboxi-2-metilotioetilo)carbamoflo]-4- hidroxibencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R) hidroxipropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-
metilopropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamono)tiadiazepina-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzo; 1,1-dioxo-3,3- dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxibutilo)carbamoflo]-4-hidroxi-bencilo}carbamoflometoxi)-
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio 8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-
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carboxipropilo)carbamoflo]bencilo }carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadi- azepina; 1,1-dioxo-3,3- dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxietilo)carbamoflo]bencilo}carbamoflo metoxi)-2,3,4,5-
tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo l-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R) hidroxipropilo)carbamoflo]bencilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadi-azepina; 1,1-dioxo-3,3- dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-sulfoetilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-
carboxietilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamonometoxi)azepina-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1- dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-(R)-1-carboxi-2-
metilotioetilo)carbamoflo]bencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-
dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-
carboxietilo)carbamoflo]propilo}carbamoflo]bencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-
metilopropilo)carbamoflo]bencilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-
dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoilmetoxi)-
2.3.4.5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-[N-{(R)-a-carboxi4-
hidroxibencilo}carbamonometoxi] 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetilo)carbamono]bencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-1’-fenilo-1’-(carboximetilo) carbamoflo] metilo}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-1-carboxipropilo)carbamono]-4- hidroxibencilo}carbamoilmeth oxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1- dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-1’-fenilo-1’-(carboximetilo)carbamono]bencilo}carbamoilmetoxi)-
2.3.4.5- tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-
carboxietilo)carbamoflo]bencilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o una sal
farmaceuticamente aceptable; 1-[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-butilo-7-(dimetiloamino)-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1- dioxido-1-benzotiepina-5-ilo]fenilo]amino]-5-oxopentilo]amino]-1-desoxi-D-glucitol; o de potasio ((2R,3R,4S,5R,6R)-4- benciloxi-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-butilo-7-dimetiloamino-3-etilo-4-hidroxi-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]tiepina-5-ilo)-fenilo]-ureido}-3,5-dihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetilo)etanolato de sulfato, hidrato. En algun aspecto de la divulgacion, un ASBTI es 264W94 (Glaxo), SC-435 (Pfizer), Sd-5613 (Pfizer), o A3309 (Astra-Zeneca).
[0037] Ciertos metodos descritos en este documento comprenden ademas la administracion de un segundo agente seleccionado de ursodiol, UDCA, colestiramina/resinas, agentes antihistammicos (por ejemplo, hidroxizina, difenhidamina), rifampicina, naloxona, fenobarbital, dronabinol (agonista de CB1), metotrexato, corticosteroides, ciclosporina, colchicina, TPGS-vitamina A, D, E, o K opcionalmente con polietilenglicol, cinc, y una resina o secuestrante para la absorcion de acidos biliares o un analogo del mismo. En ciertas realizaciones, el segundo agente se selecciona de un acido biliar o sal con toxicidad reducida o un acido biliar hidrofilo tal como ursodiol, norursodiol, acido ursodesoxicolico, acido quenodesoxicolico, acido colico, acido taurocolico, acido ursocolico, acido glicocolico, acido glicodesoxicolico, acido taurodesoxicolico, taurocolato, acido glicoquenodesoxicolico, o acido tauroursodeoxicolico.
[0038] En ciertas realizaciones, se describe aqrn formas de dosificacion pediatrica tales como una solucion, jarabe,
suspension, elixir, polvo para reconstitucion en forma de suspension o solucion, comprimido
dispersable/efervescente, tableta masticable, caramelo gomoso, piruleta, helados, trociscos, tiras delgadas orales, tableta de disolucion oral, sobre, capsula de gelatina blanda, y rociar polvo oral o granulos.
[0039] En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es entre aproximadamente 1 pg/kg/dfa y aproximadamente 10 mg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 5 pg/kg/dfa y aproximadamente 1 mg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 pg/kg/dfa y aproximadamente 300 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTi es cualquier dosis de aproximadamente 14 pg/kg/dfa y aproximadamente 280 pg/kg/dfa. En algunas formas de realizacion, la dosis pediatrica de un ASBTI es cualquier dosis de aproximadamente 14 pg/kg/dfa y aproximadamente 140 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 5 pg/kg/dfa y aproximadamente 200 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 pg/kg/dfa y aproximadamente 200 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 pg/kg/dfa y aproximadamente 175 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 pg/kg/dfa y aproximadamente 150 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 pg/kg/dfa y aproximadamente 140 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 25 pg/kg/dfa y aproximadamente 140 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 50 pg/kg/dfa y aproximadamente 140 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 70 pg/kg/dfa y aproximadamente 140 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 pg/kg/dfa y aproximadamente 100 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 10 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 20 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 30 pg/kg/dfa. En algunas formas de realizacion, la dosis pediatrica de un ASBTI es 35 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 40 pg/kg/dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion
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pediatrica de un ASBTI es 50 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 60 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 70 pg/kgMa. En algunas
realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 80 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 90 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 100 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 110 pg/kgMa. En algunas
realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 120 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 130 pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 140
pg/kgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 150 pg/kgMa. En algunas
realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 175 pg/kgMa.
[0040] En algunas realizaciones, se describe en este documento las dosis pediatricas de un ASBTI entre 14 pg/kgMa y 140 pg/kgMa, o entre 14 pg/kgMa y 280 pg/kgMa.
[0041] En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es entre aproximadamente 0,5 mgMa y aproximadamente 40 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre aproximadamente 0,5 mgMa y aproximadamente 30 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre aproximadamente 1 mgMa y aproximadamente 20 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre aproximadamente 1 mgMa y aproximadamente 10 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre aproximadamente 1 mgMa y aproximadamente 5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 1 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 10 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 20 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 4,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 4 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 3,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 3 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 2,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 2 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 1,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de entre 0,5 mgMa y 1 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre 1 mgMa y 4,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre 1 mgMa y 4 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre 1 mgMa y 3,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre 1 mgMa y 3 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre 1 mgMa y 2,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta entre 1 mgMa y 2 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es de 0,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 1 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 1,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 2 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 2,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 3 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 3,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 4 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 4,5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI es 5 mgMa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica descrita en este documento es la dosis de la composicion total administrada.
[0042] En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica comprende de 0,5 mg de la ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica comprende 1 mg de ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica comprende 2,5 mg del ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica comprende 5 mg del ASBTi. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica comprende 10 mg de ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica comprende 20 mg de ASBTI.
[0043] En ciertas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra una vez al dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se da q.d. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra una vez al dfa por la manana. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra una vez al dfa al mediodfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra una vez al dfa por la tarde o noche. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra dos veces al dfa. En algunas realizaciones, la dosis pediatrica de un ASBTi se da b.i.d. en algunas realizaciones, la dosis pediatrica de un ASBTI se administra dos veces al dfa, por la manana y al mediodfa. En algunas realizaciones, la dosis pediatrica de un ASBTI se administra dos veces al dfa, por la manana y por la noche. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra dos veces al dfa, por la manana y la noche. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra dos veces al dfa, a mediodfa y por la noche. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra dos veces al dfa, a mediodfa y por la noche. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra tres veces al dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se da t.i.d. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra cuatro veces al dfa. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI esta publicada q.i.d. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se
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administra cada cuatro horas. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra q.q.h. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra cada dos dfas. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra q.o.d. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra tres veces a la semana. En algunas realizaciones, la dosificacion pediatrica de un ASBTI se administra t.i.w.
[0044] Se proporcionan en ciertas realizaciones en el presente documento formas de dosificacion (por ejemplo, forma de dosificacion oral o rectal) para uso en el tratamiento de una enfermedad pediatrica colestasica del tngado o del prurito, o reduccion de las concentraciones de acidos biliares en suero que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTI, o una sal farmaceuticamente aceptable, y un portador. Se describe un metodo para el tratamiento de la colestasis y/o una enfermedad hepatica colestasica que comprende la administracion por via oral de una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTi mmimamente absorbido, o una sal farmaceuticamente aceptable, a un individuo que lo necesite. Se describe un metodo para el tratamiento de la colestasis y/o una enfermedad hepatica colestasica que comprende la administracion por via oral una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTI mmimamente absorbido, o una sal farmaceuticamente aceptable, a un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, el ASBTI, o sal del mismo es un ASBTI mmimamente absorbida. En realizaciones espedficas, la forma de dosificacion es una formulacion enterica, una formulacion de liberacion sensible ileal-pH, o un supositorio u otra forma adecuada.
[0045] En algunas realizaciones, una composicion para uso en el tratamiento de una enfermedad pediatrica colestasica del tngado o del prurito, o reduccion de las concentraciones de acidos biliares en suero comprende al menos uno de un agente de extension o un agente humectante. En algunas realizaciones, la composicion comprende un inhibidor de la absorcion. En algunos casos, un inhibidor de la absorcion es un agente mucoadhesivo (por ejemplo, un polfmero mucoadhesivo). En ciertas realizaciones, el agente mucoadhesivo se selecciona de celulosa de metilo, policarbofilo, polivinilpirrolidona, carboximetilocelulosa de sodio, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones em-, el agente de la secrecion de peptido mejorar enteroendocrina esta covalentemente unido al inhibidor de la absorcion. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un recubrimiento enterico. En algunas realizaciones, una composicion para su uso en el tratamiento de la colestasis, una enfermedad hepatica colestasica o prurito se ha descrito anteriormente comprende un soporte. En ciertas realizaciones, el vehnculo es un vehnculo por via rectal adecuado. En ciertas realizaciones, cualquier composicion farmaceutica descrita en el presente documento se formula como un supositorio, una solucion enema, una espuma rectal, o un gel rectal. En algunas realizaciones, cualquier composicion farmaceutica descrita en el presente documento comprende un portador oralmente adecuado.
[0046] En algunas realizaciones, una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI se administra por via oral. En algunas realizaciones, ASBTI se administra como una formulacion de liberacion sensible ileal-pH que proporciona ASBTI al fleon distal, colon y/o recto de un individuo. En algunas realizaciones, el ASBTI se administra como una formulacion con revestimiento enterico. En algunas realizaciones, la administracion oral de un ASBTI proporcionada en este documento puede incluir formulaciones, como son bien conocidas en la tecnica, para proporcionar administracion prolongada o sostenida del farmaco al tracto gastrointestinal por cualquier numero de mecanismos. Estos incluyen liberacion sensible al pH desde la forma de dosificacion basada en el pH cambiante del intestino delgado, erosion lenta de un comprimido o capsula, retencion en el estomago basada en las propiedades ffsicas de la formulacion, bioadhesion de la forma de dosificacion a la mucosa que recubre el tracto intestinal, o liberacion enzimatica del farmaco activo desde la forma de dosificacion. El efecto pretendido es extender el penodo de tiempo durante el cual la molecula de farmaco activo se suministra al sitio de accion (el Aeon) mediante la manipulacion de la forma de dosificacion. Por lo tanto, las formulaciones de liberacion controlada con recubrimiento enterico y con recubrimiento enterico estan dentro del alcance de la presente invencion. Los recubrimientos entericos adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilocelulosa y polfmeros anionicos de acido metacnlico y ester metflico del acido metacnlico.
[0047] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento son para uso en metodos que comprenden ademas administracion de un secuestrante de acidos biliares o aglutinante para reducir los efectos secundarios gastrointestinales. En algunas realizaciones, los metodos comprenden la administracion de un secuestrante de acidos biliares labil, en el que el secuestrante de acidos biliares labil tiene una baja afinidad en el colon o el recto del individuo para al menos un acido biliar. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil proporcionado en el presente documento libera un acido biliar en el colon o el recto de un humano. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil proporcionado en el presente documento no secuestra un acido de bilis para la excrecion o eliminacion en las heces. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil proporcionado en este documento es un secuestrante de acidos biliares labil no sistemico. En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil no sistemico es de menos de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% absorbido sistemicamente. En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es lignina o una lignina modificada. En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un polfmero o copolfmero policationico. En ciertas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un polfmero o copolfmero que comprende uno o mas residuos de N-alquenilo-N-alquilamina; uno o mas restos N,N,N-trialquilo-N-(N’-alquenilamino)alquilo-azanio; uno o mas residuos de N,N,N-trialquilo-N-alquenilo- azanio; uno o mas residuos de alquenilo-amina; colestiramina, colestipol, o cholesevelamor o una combinacion de
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los mismos.
[0048] En algunas realizaciones de las formas de dosificacion pediatricas para uso en los metodos descritos anteriormente, una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI se administra antes de la ingestion de alimentos. En algunas realizaciones de las formas de dosificacion pediatricas para uso en los metodos descritos anteriormente, una forma de dosificacion pediatrica que comprende un ASBTI se administra con o despues de la ingestion de alimentos.
[0049] Algunos de los metodos proporcionados en este documento comprenden ademas la administracion de suplementos vitammicos para compensar la digestion reducida de vitaminas, en particular las vitaminas solubles en grasa, en un individuo con una enfermedad pediatrica colestasica del hngado, prurito, o los niveles de acido biliares en suero elevados o concentraciones. En algunas realizaciones, los suplementos de vitaminas comprenden vitaminas solubles en grasa. En algunas realizaciones, las vitaminas solubles en grasa son la vitamina A, D, E, o K.
[0050] En algunos casos, para cualquiera de los metodos descritos anteriormente, la administracion de un ASBTI reduce los acidos biliares/sales de intraenterocito en un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, las composiciones para uso en los metodos descritos en este documento reducen la acumulacion de Acidos biliares/sales en los enterocitos ileales de un individuo que lo necesite. En algunos casos, para cualquiera de las composiciones para uso en los metodos descritos anteriormente, la administracion de un ASBTI inhibe el transporte de acidos biliares/sales de lumen ileales en enterocitos de un individuo que lo necesite. En algunos casos, para cualquiera de las composiciones para uso en los metodos descritos anteriormente, la administracion de un ASBTI aumenta los en acidos biliares/sales fleon luminales en un individuo que lo necesite. En algunos casos, para cualquiera de las composiciones para uso en los metodos descritos anteriormente, la administracion de un ASBTI reduce el dano a arquitectura intestinal (por ejemplo, celulas fleon) o hepatocelular (por ejemplo, celulas hepaticas), asociada con una enfermedad hepatica colestasica pediatrica o suero elevado o concentraciones de acidos biliares hepaticos en un individuo que lo necesite. En algunos casos, para cualquiera de las composiciones para uso en los metodos descritos anteriormente, la administracion de un ASBTI regenera celulas de revestimiento o del fngado intestinales que han sido lesionadas por colestasis y/o por una enfermedad hepatica colestasica en un individuo que padece una enfermedad hepatica colestasica.
[0051] En algunas realizaciones, se proporcionan aqrn formas de dosificacion pediatricas para uso en metodos para el tratamiento de una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma de dosificacion pediatrica que comprende una combinacion de un ASBTI y ursodiol a un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, proporcionadas en este documento son combinaciones para su uso en metodos para el tratamiento de una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprenden administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion de un ASBTI y una resina o secuestrante para la absorcion de los acidos biliares a un individuo en necesidad. En algunas realizaciones, un ASBTI se va a administrar en combinacion con uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste de ursodiol, UDCA, acido ursodesoxicolico, acido quenodesoxicolico, acido colico, acido taurocolico, acido ursocolico, acido glicocolico, acido glicodesoxicolico, acido taurodesoxicolico, taurocolato, acido glicoquenodesoxicolico, acido tauroursodesoxicolico, colestiramina/resinas, agentes antihistammicos (por ejemplo, hidroxizina, difenhidamina), rifampicina, naloxona, fenobarbital, dronabinol (agonista de CB1), metotrexato, corticosteroides, cicloesporina, colchicina, TPGS-vitamina A, D, E, o K opcionalmente con polietilenglicol, cinc, una resina o secuestrante para la absorcion de acidos biliares.
[0052] Algunos de los metodos proporcionados en este documento comprenden ademas terapia desviacion biliar externa parcial (PEBD).
[0053] En algunas realizaciones el presente documento se describe un kit que comprende cualquier composicion para el uso descrito en este documento (por ejemplo, una composicion farmaceutica formulada para la administracion rectal) y un dispositivo para la administracion localizada en el recto o colon. En ciertas realizaciones, el dispositivo es una jeringa, bolsa o un recipiente presurizado.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
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FIGURA 1. La administracion oral de 264W94 dependientemente de la dosis aumento los acidos biliares en las heces. Concentraciones de acidos biliares fecales fueron elevados hasta 6,5 veces con un ED50 de 0,17 mg/kg, en comparacion con las ratas tratadas con vehnculo. NEFA fecal tambien se aumento ligeramente en ratas tratadas con 264W94. Concentraciones de acidos biliares en plasma se redujeron de forma dependiente de la dosis en ratas tratadas con 264W94.
FIGURA 2. Los niveles plasmaticos de acidos biliares de ratas ZDF despues de la administracion de dosis incrementales de SC-435 y LUM002. A las ratas ZDF macho (n=4) se les administro vehnculo, SC-435 (1, 10 o 30 mg/kg) o LUM002 (0,3, 1,3, 10 o 30 mg/kg) por sonda oral dos veces al dfa durante 2 semanas. Los niveles de acido biliar en plasma se determinaron al final de la segunda semana. Los datos se expresan como valores
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FIGURA 3. Analisis de acidos biliares en suero (SBA) de sujetos sanos despues de la administracion de multiples dosis orales incrementales de LUM001 un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Se muestran en los graficos los datos de los grupos de dosificacion 0,5 (n=16), 1,0 (n=8), 2,5 (n=8), 5,0 (n=8) y 10 (n=8) mg. El dfa 1, se extrajo sangre para la lmea de base de SBA en aproximadamente 30 minutos antes y despues del desayuno y 30 minutos despues de la comida y la cena. Las muestras se obtuvieron en el dfa 14. FIGURA 4. Analisis de acidos biliares fecales de sujetos sanos despues de la administracion de multiples dosis orales incrementales de LUM001 un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Se recogieron muestras fecales de todos los paneles excepto el panel de ajuste de la dosis, 2,5 (2) y 5 mg (2), en los dfas 9 a 14 y 23 a traves de 28.
FIGURA 5. Niveles de acidos biliares en suero en ayunas y pico de la manana post-prandial en ninos menores de 12. LUM001 se administro una vez al dfa (QD) en la manana durante catorce dfas. Los pacientes tratados con placebo teman un nivel de acido biliar serico en ayunas medio de 8,6 pmol/L y un nivel de acido biliar en suero pico post-prandial de 11,9 m mol/L. Para los pacientes tratados con LUM001 los valores fueron de 6,5 pmol/L y 9,2, respectivamente, lo que representa un 24% y 23% de disminucion.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0055] Los acidos biliares/sales juegan un papel cntico en la activacion de las enzimas digestivas y grasas solubilizantes y vitaminas solubles en grasa y estan involucrados en el tugado, biliar, y la enfermedad intestinal. Los acidos biliares se sintetizan en el tugado por una via de multiples etapas. Los grupos hidroxilo se anaden a sitios espedficos en la estructura de esteroide, el doble enlace del anillo de colesterol B se reduce y la cadena de hidrocarburo se acorta por tres atomos de carbono que resulta en un grupo carboxilo en el extremo de la cadena. Los acidos biliares mas comunes son acido colico y acido quenodesoxicolico (los "acidos biliares primarios"). Antes de salir de los hepatocitos y la formacion de la bilis, los acidos biliares se conjugan con glicina (para producir acido glicocolico o acido glicoquenodesoxicolico) o taurina (para producir acido taurocolico o acido tauroquenodesoxicolico). Los acidos biliares conjugados se denominan sales biliares y su naturaleza anfipatica los convierte en los detergentes mas eficaces que los acidos biliares. Las sales biliares, no acidos biliares, se encuentran en la bilis.
[0056] Las sales biliares son excretadas por los hepatocitos en los canalfculos para formar la bilis. Los canalfculos se dirigen a los conductos hepaticos derecho e izquierdo y la bilis fluye a la vesfcula biliar. La bilis es liberada de la vesfcula biliar y se desplaza hacia el duodeno, donde contribuye al metabolismo y la degradacion de la grasa. Las sales biliares se reabsorben en el fleon terminal y se transportan de nuevo al tugado por la vena portal. Las sales biliares a menudo se someten a multiples circulaciones enterohepaticas antes de ser excretadas a traves de las heces. Un pequeno porcentaje de las sales biliares puede ser reabsorbido en el intestino proximal por cualquiera de los procesos de transporte pasivos o mediados por portador. La mayona de las sales biliares son recuperadas en el fleon distal por un transportador de acidos biliares apical dependiente de sodio situado referido como transportador de acido biliar dependiente de sodio apical (ASBT). En la superficie basolateral del enterocito, una version truncada de ASBT esta involucrada en la transferencia vectorial de los acidos biliares/sales en la circulacion portal. La finalizacion de la circulacion enterohepatica ocurre en la superficie basolateral del hepatocito por un proceso de transporte que esta mediado principalmente por un transportador de acido biliar dependiente de sodio. El transporte de acidos biliares intestinal juega un papel clave en la circulacion enterohepatica de las sales biliares. El analisis molecular de este proceso ha conducido recientemente a avances importantes en nuestra comprension de la biologfa, la fisiologfa y patofisiologfa de transporte de acidos biliares intestinales.
[0057] Dentro de la luz intestinal, las concentraciones de acidos biliares vanan, con la mayor parte de la recaptacion que ocurren en el intestino distal. Los acidos biliares/sales alteran el crecimiento de la flora bacteriana en el intestino. Aqrn descritos son ciertas composiciones y metodos que controlan las concentraciones de acidos biliares en el lumen intestinal, controlando de este modo el dano hepatocelular causado por la acumulacion de acidos biliares en el tugado.
[0058] En otro aspecto, las composiciones para uso en los metodos proporcionados en este documento aumentan las concentraciones de acidos biliares en el intestino. El aumento de las concentraciones de acidos biliares/sales estimulan la secrecion posterior de factores que protegen y controlan la integridad del intestino cuando se lesiona por colestasis pediatrica y/o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica (por ejemplo, una enfermedad hepatica colestasica pediatrica asociada con prurito, o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica asociada con concentraciones de acidos biliares en suero elevada o concentraciones de acidos biliares hepaticos).
[0059] En aun otro aspecto, las composiciones para uso en los metodos descritos en este documento tienen una ventaja sobre los agentes absorbidos sistemicamente. Las composiciones para uso en los metodos descritos en este documento utilizan inhibidores de ASBT que no se absorben sistemicamente. Asf, las composiciones son eficaces sin salir de la luz intestinal, reduciendo de ese modo cualquier toxicidad y/o efectos secundarios asociados con la absorcion sistemica. Las formulaciones pediatricas descritas en este documento tienen una ventaja sobre las formas y las dosis de dosificacion para adultos existentes para reducir los efectos secundarios daninos y aumentar el cumplimiento.
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[0060] En un aspecto adicional, las composiciones para uso en los metodos descritos en este documento estimulan la liberacion de hormonas enteroendocrinas GLP-2 y PYY. El aumento de la secrecion de GLP-2 o PYY permite la prevencion o el tratamiento de la colestasis pediatrica y/o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica mediante el control del proceso de adaptacion, la atenuacion de la lesion intestinal, reduciendo la translocacion bacteriana, inhibiendo la liberacion de radicales libres de oxfgeno, inhibicion de la produccion de citoquinas proinflamatorias, o cualquier combinacion de los mismos.
[0061] Se describe en el presente documento inhibidores de ASBT o cualquier transportador de sal biliar recuperativa que son activos en el tracto gastrointestinal (GI) para su uso en el tratamiento o la prevencion de una colestasis pediatrica y/o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica en un individuo que lo necesite. En ciertas realizaciones, descritas en este documento son inhibidores de ASBT o cualquier transportador de sal biliar recuperativa que son activos en el tracto gastrointestinal (GI) para su uso en el tratamiento o la prevencion de prurito en un individuo que lo necesite. En ciertas realizaciones, descritas en este documento es el uso de inhibidores de ASBT o cualquier transportador de sal biliar recuperativa que son activos en el tracto gastrointestinal (GI) para reducir las concentraciones de acido biliar en suero o concentraciones de acidos biliares hepaticos en un individuo que lo necesite. Ciertos metodos proporcionados en este documento comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTl a un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, tales inhibidores ASBT no se absorben sistemicamente. En algunas de dichas realizaciones, dichos inhibidores de transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorcion sistemica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto o grupo cargado sobre los compuestos previene, reduce o inhibe los compuestos de salir del tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debido a la absorcion sistemica. En algunas otras formas de realizacion, dichos inhibidores ASBT se absorben sistemicamente. En algunas realizaciones, el ASBTl proporcionado en el presente documento se formulan para la administracion no sistemica en el fleon distal. En algunas realizaciones, un ASBTl se absorbe mmimamente. En algunas realizaciones, un ASBTl se va a administrar no sistemicamente en el colon o el recto de un individuo que lo necesite.
[0062] En algunas realizaciones, tales inhibidores ASBT no se absorben sistemicamente. En algunas de dichas realizaciones, dichos inhibidores de transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorcion sistemica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto cargado o grupo en los compuestos previene, reduce o inhibe los compuestos de salir del tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debido a la absorcion sistemica. En algunas otras formas de realizacion, dichos inhibidores ASBT se absorben sistematicamente. En algunas realizaciones, el ASBTl se formula para la administracion no sistemica en el fleon distal. En algunas realizaciones, un ASBTl se absorbe mmimamente. En algunas realizaciones, un ASBTl se va a administrar en el colon o el recto de un individuo que lo necesite no sistemicamente.
[0063] En algunas realizaciones, menos de 50%, menos de 40%, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6 %, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, o menos de 1% de ASBTl se absorbe sistemicamente. En ciertas realizaciones, ASBTls descritos en este documento inhiben la compactacion de las sales biliares por los transportadores de sal de acido biliar de recuperacion en el tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, el fleon distal, el colon y/o recto).
[0064] En algunos casos, la inhibicion de los resultados de reciclaje de sales biliares en concentraciones mas altas de sales biliares en el lumen del tracto gastrointestinal distal o porciones de los mismos (por ejemplo, el intestino delgado distal y/o en el colon y/o recto). Tal como se usa en el presente documento, el tracto gastrointestinal distal incluye la region del fleon distal hasta el ano. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aqrn reducen acidos biliares/sales de intraenterocitos o acumulacion de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento reducen el dano a la arquitectura hepatocelular o intestinal asociada con colestasis y/o una enfermedad hepatica colestasica.
Microbioma de mamifero, depositos de acido biliar e interacciones metabolicas
[0065] El metabolismo integrado de los depositos de acidos biliares en el lumen intestinal se presta a interacciones bioqmmicas complejas entre simbiontes de huesped y microbioma.
[0066] Los acidos biliares/sales se sintetizan a partir del colesterol en el tngado por un proceso coordinado multi- enzima y son cruciales para la absorcion de grasas de la dieta y vitaminas solubles en lfpidos en el intestino. Acidos biliares/sales desempenan un papel en el mantenimiento de la funcion de barrera intestinal para evitar el sobrecrecimiento bacteriano intestinal y la translocacion, asf como la invasion de los tejidos subyacentes por bacterias entericas.
[0067] En condiciones normales (es decir, cuando un individuo no sufre de colestasis pediatrica y/o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica), microorganismos intestinales simbioticas (microbioma) interactuan estrechamente con el metabolismo del huesped y son determinantes importantes de salud. Muchas especies bacterianas en el intestino son capaces de modificar y la metabolizacion de los acidos biliares/sales y la flora intestinal afecta a los procesos sistemicos tales como el metabolismo y la inflamacion.
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[0068] Los acidos biliares/sales tienen fuertes efectos internucleosido y antivirales - deficiencia conduce a sobrecrecimiento bacteriano y el aumento de la desconjugacion, conduce a una menor resorcion ileal. En los animales, la alimentacion de acido biliar conjugado suprime la proliferacion bacteriana, disminuye la translocacion bacteriana a los ganglios linfaticos y reduce endotoxemia.
[0069] Por consiguiente, los metodos y composiciones descritas aqrn permiten el reemplazo, el desplazamiento y/o redireccion de los acidos biliares/sales a diferentes areas del tracto gastrointestinal que afectan de este modo (por ejemplo, la inhibicion o ralentizacion) el crecimiento de microorganismos que pueden causar colestasis asociada a la infeccion y/o una enfermedad hepatica colestasica.
Clases de la enfermedad hepatica colestasica pediatrica
[0070] +al Tal como se usa en este documento, "colestasis" significa la enfermedad o smtomas que comprenden el deterioro de la formacion de bilis y/o el flujo de bilis. Tal como se usa en el presente documento, "enfermedad hepatica colestasica" significa una enfermedad hepatica asociada con colestasis. Enfermedades hepaticas colestasicas se asocian a menudo con ictericia, fatiga y prurito. Los biomarcadores de la enfermedad hepatica colestasica incluyen concentraciones elevadas de acido biliar serico, fosfatasa alcalina serica elevada (AP), gamma- glutamiltranspeptidasa elevada, hiperbilirrubinemia conjugada elevada, y colesterol serico elevado.
[0071] La enfermedad hepatica colestatica puede ser ordenada clmicopatologicamente entre dos categonas principales de colestasis obstructiva, a menudo extrahepatica, y colestasis no obstructiva o intrahepatica. En la primera, los resultados de la colestasis cuando el flujo de bilis se bloquea mecanicamente, como por calculos biliares o tumor, o como en la atresia biliar extrahepatica.
[0072] El ultimo grupo que tiene la colestasis intrahepatica no obstructiva a su vez se dividen en dos subgrupos principales. En el primer subgrupo, los resultados de la colestasis cuando los procesos de la secrecion de bilis y modificacion, o de la smtesis de constituyentes de la bilis, estan atrapados en segundo lugar en la lesion hepatocelular tan severa que el deterioro no espedfico de muchas funciones se puede esperar, incluidos los que inervan la formacion de bilis. En el segundo subgrupo, ninguna causa presunta de la lesion hepatocelular puede ser identificada. La colestasis en estos pacientes parece ser el resultado cuando uno de los pasos en la secrecion de bilis o modificacion, o de la smtesis de constituyentes de la bilis, constituyen danos. Tal colestasis se considera primaria.
[0073] Por consiguiente, se proporcionan en este documento composiciones para uso en metodos para estimular la proliferacion y/o regeneracion de revestimiento y/o la mejora de los procesos de adaptacion intestinal epitelial en el intestino en personas con colestasis y/o una enfermedad hepatica colestasica. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares y/o concentraciones GLP-2 en el lumen intestinal.
[0074] Hipercolemia, y niveles elevados de AP (fosfatasa alcalina), LAP (fosfatasa alcalina leucocitaria), gamma GT (transpeptidasa de gamma-glutamilo), y 5’-nucleotidasa son caractensticas bioqmmicas de colestasis y enfermedad hepatica colestasica. En consecuencia, se proporcionan composiciones para uso en metodos para estimular la proliferacion epitelial y/o regeneracion de revestimiento y/o la mejora de los procesos de adaptacion en el intestino en personas con hipercolemia intestinal, y los niveles elevados de AP (fosfatasa alcalina), LAP (fosfatasa alcalina de leucocitos), GT gamma (transpeptidasa de gamma-glutamilo o GGT), y/o 5'-nucleotidasa. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Ademas se proporcionan en el presente documento, son metodos y composiciones para reducir hipercolemia, y los niveles elevados de AP (fosfatasa alcalina), LAP (fosfatasa alcalina de leucocitos), gamma GT (transpeptidasa de gamma- glutamilo), y 5’-nucleotidasa que comprende la reduccion de la carga de acido biliar en general por excretar acidos biliares en las heces.
[0075] El prurito se asocia a menudo con colestasis pediatrica y enfermedades hepaticas colestasicas pediatricos. Se ha sugerido que los resultados prurito de las sales biliares que actua sobre el dolor periferico nervios aferentes. El grado de prurito vana con el individuo (es decir, algunos individuos son mas sensibles a los niveles elevados de acidos biliares/sales). La administracion de agentes que reducen las concentraciones de acidos biliares en suero se ha demostrado para reducir el prurito en ciertos individuos. En consecuencia, la presente se proporcionan composiciones para uso en metodos para estimular la proliferacion y/o regeneracion de revestimiento y/o la mejora de los procesos de adaptacion intestinal epitelial en el intestino en los individuos con prurito. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Ademas se proporcionan en el presente documento composiciones para uso en metodos para tratar el prurito que comprende la reduccion de la carga de acido biliar en general mediante la excrecion de acido biliar en las heces.
[0076] Otro de los smtomas de la colestasis pediatrica y enfermedad hepatica colestasica pediatrica es el aumento de concentracion de suero de bilirrubina conjugada. Concentraciones sericas elevadas de bilirrubina conjugada resultan en ictericia y orina oscura. La magnitud de la elevacion no es diagnosticamente importante como ninguna relacion se ha establecido entre los niveles sericos de bilirrubina conjugada y la gravedad de la colestasis y
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enfermedad hepatica colestasica. La concentracion de bilirrubina conjugada rara vez supera los 30 mg/dL. En consecuencia, se proporcionan composiciones para uso en metodos para estimular la proliferacion y/o regeneracion de revestimiento y/o la mejora de los procesos de adaptacion intestinal epitelial en el intestino en personas con concentraciones sericas elevadas de bilirrubina conjugada. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Se proporciona ademas en el presente documento, composiciones para su uso en metodos para tratar las concentraciones sericas elevadas de bilirrubina conjugada que comprende la reduccion de la carga de acido biliar en general mediante la excrecion de acido biliar en las heces.
[0077] El aumento de la concentracion serica de la bilirrubina no conjugada tambien se considera diagnostico de colestasis y enfermedad hepatica colestasica. Las porciones de la bilirrubina serica y unida covalentemente a la albumina (bilirrubina delta o biliprotema). Esta fraccion puede dar cuenta de una gran proporcion de la bilirrubina total en pacientes con ictericia colestatica. La presencia de grandes cantidades de bilirrubina delta indica colestasis de larga data. Delta bilirrubina en sangre del cordon umbilical o la sangre de un recien nacido es indicativo de la colestasis pediatrica/enfermedad hepatica colestasica que antecede nacimiento. En consecuencia, se proporcionan composiciones para uso en los metodos para estimular la proliferacion y/o regeneracion de revestimiento intestinal y/o mejora de los procesos de adaptacion en el intestino en personas con concentraciones sericas elevadas de bilirrubina no conjugada o bilirrubina delta epitelial. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Ademas se proporcionan en el presente documento composiciones para uso en metodos para tratar las concentraciones sericas elevadas de bilirrubina no conjugada y bilirrubina delta que comprende la reduccion de la carga de acido biliar en general mediante la excrecion de acido biliar en las heces.
[0078] Colestasis pediatrica y resultados de la enfermedad hepatica colestasica en hipercolemia. Durante colestasis metabolica, los hepatocitos retienen las sales biliares. Las sales biliares son regurgitados del hepatocito en el suero, lo que resulta en un aumento en la concentracion de sales biliares en la circulacion periferica. Ademas, la absorcion de las sales biliares que entra en el tngado en la sangre de la vena porta es ineficiente, que resulta en el derrame de las sales biliares en la circulacion periferica. En consecuencia, se proporcionan composiciones para uso en la estimulacion de la proliferacion y/o regeneracion de revestimiento intestinal y/o mejora de los procesos de adaptacion epitelial en el intestino en personas con hipercolemia. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Ademas se proporcionan en el presente documento composiciones para uso en metodos para tratar hipercolemia que comprende la reduccion de la carga de acido biliar en general mediante la excrecion de acido biliar en las heces.
[0079] La hiperlfpidosemia es caractenstica de algunas, pero no todas las enfermedades de colestasis. El colesterol serico se eleva en la colestasis debido a la disminucion de las sales biliares que contribuyen al metabolismo y la degradacion de colesterol circulante. La retencion de colesterol esta asociada con un aumento en el contenido de colesterol de la membrana y una reduccion en la fluidez de membrana y funcion de la membrana. Ademas, como las sales biliares son los productos metabolicos de colesterol, la reduccion de resultados de metabolismo del colesterol en una disminucion de la smtesis de acidos biliares/sal. Colesterol de suero observado en ninos con colestasis oscila entre aproximadamente 1,000 mg/dl y alrededor de 4000 mg/dl. En consecuencia, se proporcionan composiciones para uso en la estimulacion de la proliferacion y/o regeneracion de revestimiento y/o la mejora de los procesos de adaptacion intestinal epitelial en el intestino en los individuos con hiperlfpidosemia. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Se proporciona ademas en el presente documento, metodos y composiciones para tratar la hiperlfpidosemia que comprende la reduccion de la carga de acido biliar en general mediante la excrecion de acido biliar en las heces.
[0080] En los individuos con colestasis pediatrica y enfermedades hepaticas colestasicas pediatricas, xantomas se desarrollan a partir de la deposicion del exceso de colesterol que circula en la dermis. El desarrollo de xantomas es mas caractenstico de la colestasis obstructiva de la colestasis hepatocelular. Xantomas planos primero se producen alrededor de los ojos y luego en los pliegues de las palmas y plantas, seguido por el cuello. Xantomas tuberosos estan asociados con colestasis cronica y a largo plazo. En consecuencia, se proporcionan composiciones para uso en la estimulacion de la proliferacion epitelial y/o regeneracion de revestimiento y/o la mejora de los procesos de adaptacion en el intestino en personas con xantomas intestinal. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Ademas se proporcionan en el presente documento composiciones para uso en el tratamiento de xantomas que comprenden la reduccion de la carga de acido biliar en general mediante la excrecion de acido biliar en las heces.
[0081] En los ninos con colestasis cronica, una de las principales consecuencias de la colestasis pediatrica y enfermedad hepatica colestasica pediatrica es la falta de crecimiento. El retraso en el desarrollo es una consecuencia de la entrega reducida de las sales biliares en el intestino contribuye a la digestion ineficiente y la absorcion de las grasas, y la reduccion de la absorcion de vitaminas (vitaminas E, D, K y A se absorben mal en la colestasis). Ademas, la entrega de la grasa en el colon puede dar lugar a la secrecion de colon y diarrea. El tratamiento de la falta de crecimiento implica la sustitucion de la dieta y la suplementacion con trigliceridos de cadena larga, trigliceridos de cadena media, y vitaminas. El acido ursodesoxicolico, que se utiliza para el tratamiento de algunas condiciones colestasis, no forma micelas mixtas y no tiene ningun efecto sobre la absorcion de grasa.
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Por consiguiente, se proporcionan aqu composiciones para su uso en la estimulacion de la proliferacion y/o regeneracion de revestimiento y/o la mejora de los procesos de adaptacion intestinal epitelial en el intestino en los individuos (por ejemplo, ninos) con retraso en el desarrollo. En algunas de tales realizaciones, los metodos comprenden concentraciones crecientes de acidos biliares en el lumen intestinal. Ademas se proporcionan en el presente documento composiciones para uso en metodos para tratar la falta de crecimiento que comprende la reduccion de la carga de acido biliar en general mediante la excrecion de acido biliar en las heces.
[0082] Los smtomas de la colestasis pediatrica y enfermedad hepatica colestasica pediatrica han sido tratados con agentes colereticos (por ejemplo, ursodiol), fenobarbitoles, corticosteroides (por ejemplo, prednisona y budesonida), agentes inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, y lamivudina. Por consiguiente, en algunas realizaciones, cualquiera de los metodos descritos en este documento comprenden ademas la administracion de un agente activo adicional seleccionado de: agentes colereticos (por ejemplo, de ursodiol), fenobarbitols, corticosteroides (por ejemplo, prednisona y budesonida), agentes inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, se utilizan los metodos para tratar a individuos que no son sensibles al tratamiento con agentes colereticos (por ejemplo, de ursodiol), nobarbitols Phe-, corticosteroides (por ejemplo, prednisona y budesonida), agentes inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina, y las combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los metodos descritos se utilizan para tratar a los individuos que no son sensibles al tratamiento con agentes colereticos. En algunas realizaciones, los metodos descritos se utilizan para tratar a los individuos que no son sensibles al tratamiento con ursodiol.
Familiar progresiva colestasis intrahepatica (PFIC)
PFIC 1
[0083] PFIC 1 (tambien conocido como enfermedad de Byler o deficiencia FIC1) esta asociado con mutaciones en el gen ATP8B1 (tambien designado como FIC1). Este gen, que codifica una ATPasa de tipo P, se encuentra en el cromosoma humano 18 y tambien esta mutado en el fenotipo mas suave, colestasis intrahepatica benigna recurrente tipo 1 (BRIC1) y en la colestasis familiar de Groenlandia. Protema FIC1 se encuentra en la membrana canalicular del hepatocito pero dentro del hngado se expresa principalmente en colangiocitos. ATPasa de tipo P parece ser un transportador de aminofosfolfpido responsable de mantener el enriquecimiento de fosfatidiloserina y fofatidiloetanolamina en la hoja interna de la membrana plasmatica en comparacion de la valva exterior. La distribucion asimetrica de lfpidos en la bicapa de membrana juega un papel protector contra concentraciones de sal de bilis alto en el lumen canalicular. La funcion de la protema anormal puede perturbar indirectamente la secrecion biliar de acidos biliares. La secrecion anomala de los acidos biliares/sales conduce a la sobrecarga de acido biliar de hepatocitos.
[0084] PFIC-1 se presenta tfpicamente en los lactantes (por ejemplo, edad de 6-18 meses). Los bebes pueden mostrar signos de prurito, ictericia, distension abdominal, diarrea, desnutricion y estatura corta. Bioqmmicamente, los individuos con PFIC-1 han elevado transaminasas sericas, niveles elevados de bilirrubina, niveles elevados de acidos biliares en suero, y bajos niveles de gammaGT. El individuo tambien puede tener la fibrosis hepatica. Los individuos con PFIC-1 normalmente no tienen la proliferacion de las vfas biliares. La mayona de las personas con PFIC-1 se desarrollara la enfermedad hepatica en fase terminal por 10 anos de edad. Ningun tratamiento medico ha demostrado ser beneficioso para el tratamiento a largo plazo de PFIC-1. Con el fin de reducir los smtomas extrahepaticos (por ejemplo, la malnutricion y retraso en el desarrollo), los ninos a menudo se administran trigliceridos de cadena media y vitaminas solubles en grasa. Ursodiol no se ha demostrado tan eficaz en individuos con PFIC-1.
[0085] Se da a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, metodos de tratamiento de PFIC-1 en un individuo que lo necesite que comprenden administrar no sistemicamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de Transportador del acido biliar apical dependiente de sodio (ASBTI) o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, tales inhibidores ASBt no se absorben sistemicamente. En algunas de dichas realizaciones, dichos inhibidores de transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorcion sistemica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto cargado o grupo en los compuestos previene, reduce o inhibe que los compuestos salgan del tracto gastrointestinal y reducen el riesgo de efectos secundarios debido a la absorcion sistemica. En algunas otras formas de realizacion, dichos inhibidores ASBT se absorben sistematicamente. En algunas realizaciones, el ASBTI se formula para la administracion no sistemica en el fleon distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mmimamente. En algunas realizaciones, un ASBTI no se administra sistemicamente al colon o el recto de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, los procedimientos dados a conocer comprenden ademas administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un acido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida), un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, cloroambucilo y micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinacion de los mismos.
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PFIC2
[0086] PFIC 2 (tambien conocido como Smdrome de Byler o deficiencia BSEP) esta asociado con mutaciones en el gen ABCB11 (tambien designado BSEP). El gen ABCB11 codifica la bomba dependiente de ATP de sales biliares canalicular de exportacion (BSEP) de tngado humano y se encuentra en el cromosoma humano 2. Protema BSEP, expresada en la membrana de los hepatocitos canaliculares, es el principal exportador de acidos biliares/sales primarias contra gradientes de extrema concentracion. Las mutaciones en esta protema son responsables de la disminucion de la secrecion de sales biliares descritas en los pacientes afectados, lo que conduce a una disminucion del flujo de bilis y la acumulacion de las sales biliares en el interior del hepatocito con el dano hepatocelular grave en curso.
[0087] PFIC-2 se presenta tfpicamente en los lactantes (por ejemplo, edad de 6-18 meses). Los bebes pueden mostrar signos de prurito. Bioqmmicamente, los individuos con PFIC-2 han elevado las transaminasas sericas, niveles elevados de bilirrubina, niveles elevados de acidos biliares en suero, y bajos niveles de gammaGT. El individuo tambien puede tener la inflamacion de portal y la hepatitis de celulas gigantes. Ademas, las personas a menudo desarrollan carcinoma hepatocelular. Ningun tratamiento medico ha demostrado ser beneficioso para el tratamiento a largo plazo de PFIC-1. Con el fin de reducir los smtomas extrahepaticos (por ejemplo, la malnutricion y retraso en el desarrollo), los ninos a menudo se administran trigliceridos de cadena media y vitaminas solubles en grasa. Ursodiol no se ha demostrado tan eficaz en individuos con PFIC-2.
[0088] Descritos aqrn, en ciertas realizaciones, estan metodos de tratamiento de PFIC-2 en un individuo que lo necesite que comprenden administrar no sistemicamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor transportador del acido biliar apical dependiente de sodio (ASBTI) o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, tales inhibidores ASBT no se absorben sistemicamente. En algunas de dichas realizaciones, dichos inhibidores de transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorcion sistemica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto cargado o grupo en los compuestos previene, reduce o inhibe los compuestos de salir del tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debido a la absorcion sistemica. En algunas otras formas de realizacion, dichos inhibidores ASBT se absorben sistematicamente. En algunas realizaciones, el ASBTI se formulan para la administracion no sistemica en el fleon distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mmimamente. En algunas realizaciones, un ASBTI es administrado no sistemicamente al colon o al recto de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, los procedimientos dados a conocer comprenden ademas administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un acido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida), un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, cloroambucilo y micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinacion de los mismos.
PFIC 3
[0089] PFIC3 (tambien conocida como deficiencia de MDR3) es causada por un defecto genetico en el gen ABCB4 (tambien designado MDR3) localizado en el cromosoma 7. Resistencia a multiples farmacos de clase III (MDR3) P- glicoprotema (P-gp), es un translocador de fosfolfpido involucrado en excrecion de fosfolfpido biliar (fosfatidilocolina) en la membrana canlicular del hepatocito. PFIC3 resulta de la toxicidad de la bilis en la que las sales biliares detergentes no son inactivadas por fosfolfpidos, que conduce a canalmulos biliares y lesiones de epitelio biliar.
[0090] PFIC-3 se presenta tambien en la infancia temprana. A diferencia de PFIC-1 y PFIC-2, los individuos tienen niveles elevados GammaGT. Los individuos tambien tienen inflamacion portal, fibrosis, cirrosis y proliferacion masiva de conducto biliar. Las personas tambien pueden desarrollar la enfermedad de calculos biliares intrahepatica. Ursodiol ha sido eficaz en el tratamiento o la mejora de PFIC-3.
[0091] Se da a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, metodos de tratamiento de PFIC-3 en un individuo que lo necesite que comprende administrar no sistemicamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor transportador del acido biliar apical dependiente de sodio (ASBTI) o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, tales inhibidores ASBT no se absorben sistemicamente. En algunas de dichas realizaciones, dichos inhibidores de transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorcion sistemica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto cargado o grupo en los compuestos previene, reduce o inhibe los compuestos de salir del tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debido a la absorcion sistemica. En algunas otras formas de realizacion, dichos inhibidores ASBT se absorben sistematicamente. En algunas realizaciones, el ASBTI se formula para la administracion no sistemica en el fleon distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mmimamente. En algunas realizaciones, un ASBTI se administra no sistemicamente al colon o al recto de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, los procedimientos dados a conocer comprenden ademas administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un acido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida), un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, cloroambucilo y micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinacion de los mismos.
Colestasis intrahepatica benigna recurrente (BRIC)
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BRIC 1
[0092] BRIC1 es causada por un defecto genetico de la protema FIC1 en la membrana canalicular de los hepatocitos. BRIC1 es tipicamente asociada con niveles normales de colesterol en suero y niveles y- glutamiltranspeptidasa, pero las sales biliares en suero elevadas. Expresion FIC1 residual y la funcion se asocia con BRIC1. A pesar de los ataques recurrentes de colestasis o enfermedad hepatica colestasica, no hay progresion a enfermedad hepatica cronica en la mayona de los pacientes. Durante los ataques, los pacientes son afectados gravemente por ictericia y tienen prurito, esteatorrea y perdida de peso. Algunos pacientes tambien tienen calculos renales, pancreatitis y diabetes.
BRIC 2
[0093] BRIC 2 es causada por mutaciones en ABCB11, lo que lleva a la expresion BSEP defectuosa y/o funcion en la membrana canicular de los hepatocitos.
BRIC 3
[0094] BRIC 3 se relaciona con la expresion defectuosa y/o la funcion de MDR3 en la membrana canalicular de hepatocitos. Los pacientes con deficiencia de MDR3 suelen mostrar niveles Y-glutamiltranspeptidasa sericos elevados en la presencia de niveles de acidos biliares normales o ligeramente elevados.
Sindrome de Dubin-Johnson (DJS)
[0095] DJS se caracteriza por hiperbilirrubinemia conjugada debido a la disfuncion hereditaria de MRP2. La funcion hepatica se conserva en los pacientes afectados. Varias mutaciones diferentes se han asociado con esta condicion, lo que resulta ya sea en la ausencia completa de MRP2 inmunohistoqmmicamente detectable en los pacientes afectados o con problemas de maduracion de la protema y la clasificacion.
Enfermedad colestasica adquirida
Colangitis esclerosante pediatrica primaria (PSC)
[0096] PSC pediatrica es un trastorno hepatico inflamatorio cronico lentamente progresivo para poner fin a la insuficiencia hepatica en la mayona de los pacientes afectados. En inflamacion de PSC pediatrica, fibrosis y obstruccion de ductuli intra- y extrahepaticos de tamano grande y medio es predominante.
Enfermedad de calculos biliares
[0097] La enfermedad de calculos biliares es una de las mas comunes y costosas de todas las enfermedades del aparato digestivo con una prevalencia de hasta el 17% en las mujeres de raza blanca. Calculos biliares que contienen colesterol son, por tanto, la principal forma de calculos biliares y la sobresaturacion de la bilis con colesterol es un requisito previo para la formacion de calculos biliares. Mutaciones ABCB4 pueden estar involucradas en la patogenesis de la enfermedad de calculos biliares de colesterol.
Colestasis inducida por medicamentos
[0098] La inhibicion de la funcion BSEP por las drogas es un mecanismo importante de la colestasis inducida por farmacos, lo que lleva a la acumulacion hepatica de sales biliares y posterior dano de celulas hepaticas. Varios farmacos han sido implicados en la inhibicion BSEP. La mayona de estos farmacos, tales como rifampicina, ciclosporina, glibenclamida, o troglitazona directamente cis-inhiben el transporte de taurocolato dependiente de ATP de una manera competitiva, mientras que los estrogenos y los metabolitos de progesterona indirectamente trans- inhiben Bsep despues de la secrecion en el canalmulo biliar por Mrp2. Alternativamente, la estimulacion mediada por farmaco de MRP2 puede promover la colestasis o enfermedad hepatica colestasica cambiando composicion de la bilis.
Total colestasis asociada a nutricion parenteral
[0099] TPNAC es uno de los escenarios clmicos mas graves en los que la colestasis o enfermedad hepatica colestasica se produce rapidamente y es altamente enlazado con la muerte temprana. Los bebes, que suelen ser prematuros y que han tenido resecciones intestinales dependen de la NPT para el crecimiento y frecuentemente desarrollan colestasis o enfermedad hepatica colestasica, que progresa rapidamente a la fibrosis, cirrosis, hipertension portal y, por lo general antes de los 6 meses de vida. El grado de colestasis o enfermedad hepatica colestasica y la posibilidad de supervivencia en estos ninos se han relacionado con el numero de episodios septicos, probablemente iniciados por translocacion bacteriana recurrente a traves de su mucosa intestinal. Aunque tambien hay efectos colestasicos de la formulacion intravenosa en estos ninos, los mediadores septicos probablemente
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contribuyen mas a la funcion hepatica alterada.
S^ndrome de Alagille
[0100] El smdrome de Alagille es un trastorno genetico que afecta al hngado y otros organos. A menudo se presenta durante la infancia (por ejemplo, la edad de 6-18 meses) a traves de la primera infancia (por ejemplo, edad de 3-5 anos) y puede estabilizarse despues de la edad de 10. Los smtomas pueden incluir colestasis cronica progresiva, ductopenia, ictericia, prurito, xantomas, problemas cardfacos congenitos, escasez de conductos intrahepaticos biliares, pobre crecimiento lineal, resistencia a la hormona, embriotoxon posterior, anomalfa Axenfeld, retinitis pigmentosa, anormalidades pupilares, soplo cardiaco, defecto septal atrial, defecto septal ventricular, ductus arterioso permeable, y tetralogfa de Fallot. Las personas diagnosticadas con el smdrome de Alagille han sido tratadas con ursodiol, hidroxizina, colestiramina, rifampicina y fenobarbital. Debido a una capacidad reducida para absorber las vitaminas solubles en grasa, Los individuos con smdrome de Alagille se administran adicionalmente multivitaminas de dosis altas.
[0101] Se da a conocer en ciertas realizaciones metodos de tratamiento del smdrome de Alagille en un individuo que lo necesite que comprende administrar no sistemicamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTI o una sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, tales inhibidores ASBT no se absorben sistemicamente. En algunas de dichas realizaciones, dichos inhibidores de transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorcion sistemica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto cargado o grupo en los compuestos previene, reduce o inhibe los compuestos de salir del tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debido a la absorcion sistemica. En algunas otras formas de realizacion, dichos inhibidores ASBT se absorben sistematicamente. En algunas formas de realizacion, ASBTI se formula para la administracion no sistemica en el fleon distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mmimamente. En algunas realizaciones, un ASBTI no se administra sistemicamente al colon o al recto de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, los procedimientos dados a conocer comprenden ademas administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un acido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida), un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato), sulindac, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinacion de los mismos.
Atresia biliar
[0102] La atresia biliar es una condicion que amenaza la vida en bebes en el que los conductos biliares dentro o fuera del hngado no tienen aberturas normales. Con la atresia biliar, bilis queda atrapada, se acumula y dana el hngado. El dano conduce a la cicatrizacion, la perdida de tejido del hngado y cirrosis. Sin tratamiento, el hngado finalmente falla y el bebe necesita un trasplante de hngado para mantenerse con vida. Los dos tipos de atresia biliar son fetal y perinatal. Atresia biliar fetal aparece mientras que el bebe esta en el utero. Atresia biliar perinatal es mucho mas comun y no se hace evidente hasta las 2 a 4 semanas despues del nacimiento.
Atresia biliar post Kasai
[0103] La atresia biliar se trata con cirugfa llamada el procedimiento de Kasai o un trasplante de hngado. El procedimiento Kasai es generalmente el primer tratamiento para la atresia biliar. Durante un procedimiento de Kasai, el cirujano pediatrico elimina los conductos biliares danados del nino y trae un asa de intestino para reemplazarlos. Si bien el procedimiento de Kasai puede restaurar el flujo de bilis y corregir muchos problemas causados por la atresia biliar, la cirugfa no cura la atresia biliar. Si el procedimiento de Kasai no tiene exito, bebes por lo general necesitan un trasplante de hngado dentro de 1 a 2 anos. Incluso despues de una cirugfa exitosa, la mayona de los ninos con atresia biliar desarrollan lentamente cirrosis a lo largo de los anos y requieren un trasplante de hngado en la edad adulta. Las posibles complicaciones despues del procedimiento Kasai incluyen ascitis, colangitis bacteriana, la hipertension portal, y prurito.
Atresia biliar post trasplante hepatico
[0104] Si la atresia se ha completado, el trasplante de hngado es la unica opcion. Aunque el trasplante de hngado es generalmente exitoso en el tratamiento de la atresia biliar, el trasplante de tngado puede tener complicaciones tales como el rechazo de organos. Ademas, un donante de hngado puede no estar disponible. Ademas, en algunos pacientes, el trasplante de hngado puede no tener exito en la curacion de atresia biliar.
Xantoma
[0105] Xantoma es una afeccion de la piel asociada con enfermedades hepaticas colestasicas, en que ciertas grasas se acumulan debajo de la superficie de la piel. Resultados de la colestasis durante varios trastornos del metabolismo de lfpidos que resulta en la formacion de una partmula anormal de lfpidos en la sangre llamados lipoprotemas de X. Lipoprotema X esta formada por regurgitacion de lfpidos biliares en la sangre desde el hngado y no se une al receptor de LDL para administrar el colesterol a celulas de todo el cuerpo como lo hacen LDL normales. La lipoprotema X aumenta la produccion de colesterol del hngado por cinco veces y bloques de eliminacion normal
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de partfculas de lipoprotemas de la sangre por el hngado.
Compuestos
[0106] En algunas realizaciones, proporcionados en este documento son inhibidores ASBT que reducen o inhiben el reciclado de acidos biliares en el tracto gastrointestinal distal (GI), incluyendo el fleon distal, el colon y/o el recto. En ciertas realizaciones, los ASBTIs estan sistemicamente absorbidos. En ciertas realizaciones, los ASBTIs no se absorben sistemicamente. Algunos ASBTIs descritos en este documento estan modificados o sustituidos (por ejemplo, con un grupo -L-K) para ser no sistemicos. Ciertos inhibidores de ASBT son modificados o sustituidos con uno o mas grupos cargados (por ejemplo, K) y opcionalmente, uno o mas enlazadores (por ejemplo, L), en que-L-y K son como se define en este documento.
[0107] Se da a conocer un ASBTI adecuado para los metodos descritos en este documento que es un compuesto de Formula I:
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donde:
R1 es una cadena lineal grupo Ci-6 alquilo;
R2 es una cadena lineal grupo Ci-6 alquilo;
R3 es hidrogeno o un grupo OR11 en la que R11 es hidrogeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo C1-6; R4 es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido o -Lz-Kz; donde z es 1, 2 o 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un sustituido o heterocicloalquilo sustituido; cada K es un resto que impide la absorcion sistemica;
R5, R6, R7 y R8 son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona de hidrogeno, halogeno, ciano, R5- acetilida, OR15, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, COR15, CH(OH)R15, -S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2O15, CHO, (CH2V-CN, CONR12R13, (CH2VCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2O15, OCH=CHR15, O-(CH2CH2O)„R15, O-(CH2)pSO3R15, O-(CH2)pNR12R13 O- (CH2)pN+R12R13R14 y -W-R31, en el que W es O o NH y R31 se selecciona de
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y
donde p es un numero entero de 1-4, n es un numero entero de 0-3, y, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrogeno y opcionalmente sustituido C1-6 alquilo; o R6 y R7 estan unidos para formar un grupo
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en la que R12y R13se definen como anteriormente y m es 1 o 2; y
R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona de hidrogeno o C1-6 alquilo; y las sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos.
[0108] Se da a conocer un compuesto de Formula I que es
(3R,5R)-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (3R,5R)-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-4-ol 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-4-ol 1,1-dioxido; (3R,5R)-7-bromo-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (3R,5R)-7-bromo-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenilo-1,4-benxotiaxepin-4-ol 1,1-dioxido; (3R,5R)-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-7,8-diol 1,1-dioxido; (3R,5R)-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-7-ol 1,1-dioxido; (3R,5R)-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-ol 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-ol 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-4,8-diol; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-tiol 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-acido sulfonico 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (3R,5R)-3-butilo-7,8-dietoxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-8-etoxi-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido hidrocloruro; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-carbaldel'ndo-1,1-dioxido;
3.3- dietilo-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido;
3.3- dietilo-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido;
3.3- dietilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazpin-4,8-diol 1,1-dioxido; (RS)-3,3-dietilo-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-8-etoxi-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-4-ol-1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-4-ol 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-7,8,9-trimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-4-ol 1,1-dioxido; (3R,5R)-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-4,7,8-triol 1,1-dioxido; (±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-4,7,8-trimetoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1,1-dioxido;
3.3- dietilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-ol 1,1-dioxido;
3.3- dietilo-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-ol 1,1-dioxido; 3,3Dibutilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-ol 1,1-dioxido;
(±)-trans-3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-ilo sulfato de hidrogeno; o 3,3- dietilo-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenilo-1,4-benzotiazepina-8-ilo sulfato de hidrogeno.
[0109] Se da a conocer un compuesto de Formula I que es
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[0110] Se da a conocer el compuesto de Formula I que es
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[0111] Se da a conocer un compuesto de Formula I que no es una estructura que se muestra como:
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en la que m representa un numero entero de 1 o 2, y R3 y R4, que pueden ser mutuamente diferentes, cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono.
[0112] Se da a conocer un ASBTI adecuado para los metodos descritos en este documento que es un compuesto de formula II
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donde:
q es un numero entero de 1 a 4; n es un numero entero de 0 a 2;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquilo)arilo, y cicloalquilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquilo)arilo, y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR9, NR9R10, N+R9R10RwA', SR9, S+R9R10A', P+R9R10 R11A", -S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, -CN, halogeno, oxo, y CONR9R10,
en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquilo, (polialquilo)arilo y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o mas carbonos reemplazados por o, NR9, N+R9R10A-, S, So, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-, o fenileno, en la que R9, R10 y Rw se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amomacoalquilo, arilalquilo y alquilamomacoalquilo; o R1 y R2, tomados juntos con el carbono al que estan unidos forman C3-C10 cicloalquilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo, OR9, NR9R10, SR9, -S(O)R9, SO2R9, y SO3R9, en el que R9 y R10 son como se definen anteriormente; o
R3y R4 juntos =O, =NOR 11, =S,=NNR11 R12=NR9, o=CR11 R12,
en el que R11 y R12se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR9, NR9R10, SR9, -S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, -CN, halogeno, oxo, y CONR9R10, en el que R9 y R10 se definen como antes, siempre que tanto R3 y R4 no puede ser OH, NH2, y SH, o
R11 y R12 juntos con el nitrogeno o atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo dclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, SR9, -S(O)R9, SO2R9, S03R9, y -Lz -Kz; donde z es 1, 2 o 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo
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sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un sustituido o heterocicloalquilo sustituido; cada K es un resto que impide la absorcion sistemica; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario puede estar sustituido con uno o mas grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, polieter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halogeno, oxo, R15, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, - S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2 , CO2R13, -CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, CR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A", P(OR13)OR14, S+R13R14A-, y N+R9R11 R12A-,
donde:
A- es un anion farmaceuticamente aceptable y M es un cation farmaceuticamente aceptable, y dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, polieter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o mas grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR7, NR7R8, - S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, -CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-, y P(O)(OR7)OR8 y donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, polieter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede tener opcionalmente uno o mas carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-, o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, y -G-T-V-W,
en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo, y polialquilo opcionalmente tienen uno o mas carbonos reemplazados por O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(O)R9, fenileno, hidrato de carbono, C2-C7 poliol, aminoacido, peptido, o polipeptido, y
G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -O -, -S-, -N(H)-, alquilo sustituido o no sustituido, -O- alquilo, -N(H)-alquilo, -C(O)N(H)-, -N(H)-C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido alquenilalquilo, alquinilalquilo, sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y
W es un heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11 R12A-, P+R9R10R11 A", -OS(O)2OM, o S+R9R10A-, y
R13, R14 y R15 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, -S(O)R9SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9, -CN, halogeno, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-, y -C(O)OM, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente entre los sustituyentes que constituyen R9 y M; o
R14 y R15, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo cfclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amomacoalquiio, alquilamomacoalquilo, y arilalquilo; y
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo; y uno o mas Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halogeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, polieter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR13, NR13R14, SR13, -S(O)R13, S(O)2 R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, -CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14 -C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14 -C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, -S(O)nNR18, NR13R18, NR18 R14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, aminoacido, peptido, polipeptido, y de hidratos de carbono, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, aciloxi, arilalquilo, haloalquilo, polieter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos adicionalmente con OR9, NR9R10, N+R9R11 R12A-, SR9, -S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9, -CN, halogeno, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-, o C(=O)-H, y en la que R18 se selecciona del grupo que consiste en acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, donde acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario, y cuaternaria heteroarilo opcionalmente estan sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, -S(O)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO3R9, -CN, halogeno, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, y-C(O)OM,
en el que en Rx, uno o mas carbonos estan opcionalmente reemplazados por O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, fenileno, aminoacido, peptido, polipeptido, hidrato de carbono, polieter o polialquilo, donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoacido, peptido, polipeptido, y de hidratos de carbono, uno o mas carbonos estan opcionalmente sustituido por o, NR9, R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, o P(O)R9
donde el heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, polieter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halogeno, oxo, OR13, NR13R14, SR13, -S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13Or14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, -CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-, y N+R9R11 R12A-, siempre que tanto R5 y R6 no pueden ser hidrogeno o
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SH;
siempre que cuando R5 o R6 es fenilo, solo uno de R1 o R2 es H;
siempre que cuando q=1 y Rx es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, solo uno de R5 o R6 es alquilo; solvato, o profarmaco del mismo farmaceuticamente
[0113] Se da a conocer un compuesto de Formula II que es
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En la invencion reivindicada, ASBTI es un compuesto de Formula II que es
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o una sal,
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Se da a conocer un compuesto de Formula II que es
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[0115] Se da a conocer un compuesto de Formula II que es 1-[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-butilo-7-(dimetiloamino)-3-etilo- 2,3,4, 5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-di6xido-1-benzotiepin-5-ilo]fenilo]amino]-5-oxopentilo]amino]-1-desoxi-D-glucitol o SA HMR1741 (a.k.a. BARI-1741).
[0116] Se da a conocer un compuesto de Formula II que es
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[0117] Se da a conocer un compuesto de Formula II, que es el potasio ((2R, 3R, 4S, 5R, 6R)-4-benciloxi-6-{3-[3- ((3S,4R,5R)-3-butilo-7-dimetiloamino-3-etilo-4-hidroxi-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]+iepin-5-ilo)-fenilo]- ureido}-3,5-dihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetilo)etanolato sulfato, hidrato o SAR548304B (tambien conocido como SAR-548304).
[0118] Se da a conocer un ASBTI adecuado para los metodos descritos en este documento que es un compuesto de formula III:
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donde:
cada R1, R2 es independientemente H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no
sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo- heterocicloalquilo, sustituido o no sustituido o -L-K; o R1 y R2 juntos con
cada R3, R4 es independientemente H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no
sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo-arilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo- heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -L-K; o R1 y R2 junto con el nitrOgeno al que estan unidos forman un anillo de 3-8 miembros que esta opcionalmente susbtituted con R8’
R5es H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo-arilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo-heterocicloalquilo, cada R6, R7 es independientemente H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no
sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo-arilo sustituido o no
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sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo- heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -L-K; o R6 y R7 tornados juntos forman un enlace;
R8 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo- arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -L-K;
L es An, en la que
cada A es independientemente NR1, -S(O)m, O, -C(= X)Y, Y(C=X), alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; en el que cada m es independientemente 0-2; n es 0-7;
K es un resto que impide la absorcion sistemica; siempre que al menos uno de R1, R2, R3 o R4 es -L-K; o un profarmaco farmaceuticamente aceptable.
[0119] Tambien se describe aqrn compuestos que tienen la Formula 11IA:
N H
R4 R2 Formula IIIA
donde:
cada R1, R2 es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, o -L-K; o R1 y R2 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 3-8 miembros que esta opcionalmente susbtituted con R8;
R3, R4, R8, L y K son como se definen anteriormente.
[0120] Tambien se describe aqrn compuestos que tienen la Formula IIIB:
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donde:
cada R3, R4 es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo-arilo sustituido o no sustituido, o -L-K; y R1, R2, L y K son como se definen anteriormente.
[0121] Se da a conocer en el presente documento un ASBTI adecuado para los metodos descritos en este documento que es un compuesto de la Formula IIIC
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cada R1, R2 es independientemente H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo- arilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo-cicloalquilo, heteroarilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo-heteroarilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo-heterocicloalquilo, o -LK; o R1 y R2 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 38 miembros que esta opcionalmente susbtituted con R8;
cada R3, R4 es independientemente H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X) R8, alquilo sustituido o no
sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo-arilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido alquilo-heteroarilo, sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo- heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -LK;
R5es H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo-arilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no
sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido alquilo-heterocicloalquilo,
cada R6, R7 es independientemente H, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no
sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo-arilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o
no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-
heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -L-K; o R6 y R7 tomados juntos forman un enlace;
cada X es independientemente NH, S, o O;
cada Y es independientemente NH, S, o O;
R8 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo- arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -L-K;
L es An, en la que
cada A es independientemente NR1, -S(O)m, O, -C(= X) Y, Y(C= X), alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, sustituido o heteroarilo no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; en el que cada m es independientemente 0-2; n es 0-7;
K es un resto que impide la absorcion sistemica; o una sal farmaceuticamente aceptable.
[0122] Se da a conocer un ASBTI adecuado para los metodos descritos en este documento que es un compuesto de Formula IV:
imagen29
donde
R1 es un grupo C1-6alquilo de cadena lineal;
R2 es un grupo C1-6alquilo de cadena lineal;
R3 es hidrogeno o un grupo OR11 en la que R11 es hidrogeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C1- 6 alquilcarbonilo;
R4 es piridilo o un fenilo opcionalmente sustituido;
R5, R6 y R8 son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona de:
hidrogeno, halogeno, ciano, R15-acetilida, OR15, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, COR15, CH(OH)R15, - S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2O15, CHO, (CH2V-CN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)PNR12R13 CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2O15, OCH=CHR15, O-(CH2CH2O)„R15, O- (CH2)pSO3R15, O-(CH2)pNR12R13y O-(CH2)PN+R12R13R14 en donde
p es un numero entero de 1-4,
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n es un numero entero de 0-3, y
R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrogeno y opcionalmente sustituido Ci-6 alquilo; R7 es un grupo de la formula
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imagen31
imagen32
en el que los grupos hidroxilo pueden estar sustituidos por acetilo, bencilo, o (-C1-C6)-alquilo-R17, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o mas grupos hidroxilo;
R16 es -COOH, -CH2 -OH, -CH2 -O-acetilo, -COOMe o -COOEt;
R17 es H, -OH, -NH2, -COOH o COOR18;
R18 es (-C1-C4)alquilo o -NH-(-C1-C4)alquilo;
X es -NH-o-O-; y
R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrogeno o C1-C6alquilo; y sales de los mismos.
[0123] Se da a conocer un compuesto de Formula IV, que es:
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[0124] Se da a conocer un ASBTI adecuado para los metodos descritos en este documento que es un compuesto de la Formula V:
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donde:
Rv se selecciona de hidrogeno o Ci-6 alquilo;
Uno de R1 y R2 se seleccionan de hidrogeno o alquilo C1-6 alquilo y el otro se selecciona de C1-6 alquilo;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxi, amino, mercapto, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, N-(-C1-6 alquilo)amino, N,N-(-C1-6 alquilo)2amino, C1-6 alquilo(O)a en la que a es 0 a 2;
Rz se selecciona de halo, nitr, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, C1-6 alquilo, C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcanoilo, C1-6alcanoiloxi, N-(-C1-6 alquilo)amino, N,N-(-C1-6alquilo)2amino, C1-6 alcanoilamino, N-(-C1-6 alquilo)carbamoflo, N,N-(C1-6 alquilo)2carbamono, C1-6alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, C1-6 alcoxicarbonilo, N-(-C1-6 alquilo) sulfamoMo y N,N-(-C1-6 alquilo)2 sulfamoilo; n es 0-5;
uno de R4 y R5 es un grupo de formula (VA):
imagen35
R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcanoilo, C1- 6alcanoiloxi, N-(-C1-6 alquilo)amino, N,N-(-C1-6 alquilo)2 amino, C1-6 alcanoilamino, N-(-C1-6 alquilo)carbamoflo, N,N-(- C1-6 alquilo)2 carbamoflo, C1-6 alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, C1-6 alcoxicarbonilo, N-(-C1-6 alquilo) sulfamoilo y N,N- (-C1-6 alquilo)2 sulfamoilo;
en la que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o mas R17;
X es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- o -CH (Ra)-;
en la que Ra es hidrogeno o C1-6 alquilo y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo;
donde el anillo A esta opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrogeno, C1-6 alquilo, carbociclilo o heterociclilo;
en la que R7 esta opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;
R8 es hidrogeno o C1-6 alquilo;
R9 es hidrogeno o C1-6 alquilo;
R10 es hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiamino-carbonilo, C1- 10alquilo, C2-10alquinilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxi, C1-10alcanoilo, C1-10alcanoiloxi, N-(C1-10alquilo)amino, N,N-(C1-10alquilo)2 amino,
N,N-(C1-10alquilo)2 carbamoflo,
N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoflo,
C1-10alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilC1-10alquilo, heterociclilo, heterociclilC1-10alquilo, carbociclilo-(C1-
10alquileno)P-R21-(C1-10alquileno)q- o heterociclilo (C1-10alquileno)r-R22"(C1-10alquileno)s-; en la que R10 esta opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R23; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o R10 es un grupo de formula (VB):
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donde:
R11 es hidrogeno o Ci-6 alquilo;
R12y R13se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, carbamoflo, sulfamoilo, C1-10alquilo, C2-10alquinilo, C2-10alquinilo, C1-10alcanoilo, N-(C1-10alquilo)carbamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 carbamoMo, C1-10alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, N-(C1-10alquilo) sulfamoMo, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoflo, N-(C1-10alquilo) sulfamoilamino, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12y R13pueden ser aliado independientemente opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R25; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26;
R14 se selecciona de hidrogeno, halo, carbamoflo, sulfamoilo, hidroxiamino-carbonilo, C1-10alquilo, C2-10alquenilo, C2- 10alquinilo, C1-10alcanoilo, N-(C1-10alquilo)carbamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 carbamoflo, C1-10alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, N-(C1-10alquilo) sulfamoilo, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilo, N-(C1-10alquilo) sulfamoilamino, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilC1-10alquilo, heterociclilo, heterociclilo-C1-10alquilo, carbociclilo-(C1-10de alquileno)P-R27"(C1-10alquileno)q o heterociclilo (C1-10alquileno)r-R28"(C1-10alquileno)s-; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R29; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de formula (VC):
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R15 es hidrogeno o C1-6 alquilo; y R16 es hidrogeno o C1-6 alquilo; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas grupos seleccionados de R31;
o R15 y R16 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo; en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas R37; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo - NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R38; m es 1-3; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes;
R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiamino-carbonilo, C1-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxi, C1- 10alcanoilo, C1-10alcanoiloxi, N-(C1-10alquilo)amino, N,N-(C1-10 alquilo)2 amino, N,N,N-(C1-10alquilo)3 amornaco, C1- 10alcanoilamino, N-(C1-10alquilo)carbamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 carbamoMo, C1-10alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, N- (C1-10alquilo) sulfamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilo, N-(C1-10 alquilo) sulfamoilamino, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilamino, C1-10alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilC1-10alquilo, heterociclilo, heterocicliloC1-10alquilo, carbociclilo-(C1-10alquileno)P-R32"(C1-10alquileno)q- o heterociclilo-(C1-10alquileno)r -R33"(C1-10alquileno)s -; en la que R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos en el carbono por uno o mas R34; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35;
R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -
NR36C(S)NR36-, -O-C(O)n=C-, -NR36-C(O)- o -C(O)nR36-; en la que R36se selecciona de hidrogeno o C1-6 alquilo, y x es 0-2;
p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2;
R34 se selecciona de halo, hidroxi, ciano, carbamoflo, ureido, amino, nitro, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metiloamino, dimetiloamino, N-metilocarbamoflo, N,N-dimetilocarbamoflo, metilotio, metilsulfinilo, mesilo, N- metilosulfamoflo, N,N-dimetilosulfamoflo, N-metilosulphamoylamino y N,N-dimetilosulfamoilamino;
R20, R24, R26, R30, R35 y R38 se seleccionan independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 alcanoilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-
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6 alcoxicarbonilo, carbamoMo, N-(-Ci-6 alquilo)carbamono, N,N-(-Ci-6 alquilo)carbamono, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoflo y fenilsulfonilo; y
en el que un "heteroarilo" es un producto totalmente insaturado, anillo mono- o bidclico que contiene 3-12 atomos de los cuales se elige al menos un atomo de nitrogeno, azufre y oxfgeno, cuyo heteroarilo pueden estar, a menos que se especifique lo contrario, enlazado porcarbono o nitrogeno;
en el que un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, anillo mono- o bidclico que contiene 3-12 atomos de los cuales se elige al menos un atomo de nitrogeno, azufre y oxfgeno, dicho heterociclilo puede, a menos que se especifique lo contrario, enlazarse por carbono o nitrogeno, en el que un grupo -CH2- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un atomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar un S-oxido; y
en el que un "carbociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, anillo mono- o bidclico de carbono que contiene 3-12 atomos; en el que un grupo -CH2- se puede sustituir opcionalmente por un grupo - C(O); o una sal farmaceuticamente aceptable o ester hidrolizable in vivo o una amida formada en un carboxi, o un grupo hidroxi de los mismos.
[0125] Se da a conocer un compuesto de Formula V, que es 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-
((R)-1-carboxi-2-metilotio-etilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadi- azepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carbo xy-2-(R) hidroxipropilo)carbamono]-4- hidroxibencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-metilopropilo)carbamono]-4-hidroxibencilo}carbamoflo)-2,3,4, 5-tetrahidro-
1.2.5- benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxibutilo)carbamoflo]-4
hidroxibencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropilo)carbamoflo]bencilo}carbamonometoxi)2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-
benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-
carboxietilo)carbamoflo]bencilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo- 5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropilo)carbamoflo]bencilo}carbamoflometoxi)2,3,4,5- tetrahidrocannabinol dro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-(2- sulfoetilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3- dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxietilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoflometoxi)2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-carboxi-2-
metilotioetilo)carbamoflo]bencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-
dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-
carboxietilo)carbamoflo]propilo}carbamoflo]bencilo}carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-
metilopropilo)carbamo^lo]bencilo}carbamoilmetoxi)azepina-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadi-; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo- 5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropilo)carbamo^lo]-4-hidroxibeN-2-ilo}carbamo^lo)-2,3,4,5-tetrahidro-
1.2.5- benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio 8-[N-{(R)-a-carboxi4-
hidroxibencilo}carbamonometoxi] 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7- metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetilo)carbamo^lo]bencilo}carbamo^lometoxi)-2,3, 4,5-Tetrahidro-1,2, 5-
benzotiadiazepina, o una sal del mismo.
[0126] Se da a conocer un compuesto de Formula V, que es
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[0127] Se da a conocer un ASBTI adecuado para los metodos descritos en este documento que es un compuesto de la Formula VI:
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donde:
Rv y Rw se seleccionan independientemente de hidrogeno o Ci-6 alquilo;
uno de R1 y R2 se selecciona de hidrogeno o Ci-6 alquilo y el otro se selecciona de Ci-6 alquilo;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrogeno o Ci-6 alquilo, o uno de Rx y Ry es hidrogeno o Ci-6 alquilo y el otro es hidroxi o Ci-6 alcoxi;
Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, Ci-6 alquilo, C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6 alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci-6 alcanoiloxi, N-(-Ci-6 alquilo)amino, N,N-(-Ci-6 alquilo)2 amino, Ci-6 alcanoilamino, N-(-Ci-6 alquilo)carbamono, N,N-(-Ci-6 alquilo)2 carbamoflo, Ci-6 alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, Ci-6 alcoxicarbonilo, N-(-Ci-6 alquilo) sulfamoflo y N,N-(-Ci-6 alquilo)2 sulfamoilo; n es 0-5;
uno de R4 y R5 es un grupo de formula (VIA):
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R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, Ci-6 alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6 alcoxi, Ci-6 alcanoilo, Ci-6 alcanoiloxi, N-(-Ci-6 alquilo)amino, N,N-(-Ci-6 alquilo)2 amino, Ci-6 alcanoilamino, N-(-Ci-6 alquilo)carbamono, N,N- (-Ci-6 alquilo)2 carbamoRo, Ci-6 alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, Ci-6 alcoxicarbonilo, N-(-Ci-6 alquilo) sulfamoilo y N,N-(-Ci-6 alquilo)2 sulfamoilo; en la que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o mas Ri7;
X es -O-, -N(Ra) -, -S(O)b-o -CH (Ra) -; en la que Ra es hidrogeno o Ci-6 alquilo y b es 0-2;
El anillo A es arilo o heteroarilo; donde el anillo A esta opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de Ri8;
R7 es hidrogeno, Ci-6 alquilo, carbociclilo o heterociclilo; en la que R7 esta opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de Ri9; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH- , ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;
R8 es hidrogeno o Ci-6 alquilo;
R9 es hidrogeno o Ci-6 alquilo;
Ri0 es hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiamino-carbonilo, Ci- i0alquilo, C2-i0alquenilo, C2-i0alquinilo, Ci-i0alcoxi, Ci-i0alcanoilo, Ci-i0alcanoiloxi, N-(Ci-i0alquilo)amino, N,N-(Ci- i0alquilo)2 amino, N,N-(Ci-i0alquilo)2 carbamoRo, N,N-(Ci-i0alquilo)2 sulfamoflo, Ci-i0alcoxicarbonilamino,
carbociclilo, carbociclilCi-i0alquilo, heterociclilo, heterocicliloCi-i0alquilo, carbociclilo-(Ci-i0de alquileno)P-R2i-(Ci-
i0alquileno)q-o heterociclilo (Ci-i0alquileno)r -R22"(Ci-i0alquileno)s -; en la que Ri0 esta opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R23; y donde si dicho heterociclilo contiene un
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grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o R10 es un grupo de formula (VIB):
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donde:
R11 es hidrogeno o Ci-6 alquilo;
R12y R13se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, C1-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxi, C1-10alcanoilo, C1-10alcanoiloxi, N-(C1- 10alquilo)amino, N,N-(C1-10alquilo)2 amino, C1-10alcanoilamino, N-(C1-10alquilo)carbamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 carbamoflo, C1-10alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, N-(C1-10alquilo) sulfamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoflo, N-(C1- 10alquilo) sulfamoilamino, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12y R13pueden ser de forma independiente opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R25; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R14 se selecciona de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, hidroxiaminocarbonilo, C1-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxi, C1-10alcanoilo, C1-10alcanoiloxi, N-(C1-10alquilo)amino, N,N-(C1-10alquilo)2 amino, N,N,N-(C1-10alquilo)3 amornaco, C1-
10alcanoilamino, N-(C1-10alquilo)carbamono, C1-10alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, N-(C1-10alquilo) sulfamoflo, N- (C1-10alquilo)2 sulfamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilamino, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilamino, C1-
10alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilC1-10alquilo, heterociclilo, heterocicliloC1-10alquilo, carbociclilo-(C1-
10de alquileno)P-R27"(C1-10alquileno)q-o heterociclilo (C1-10alquileno)r -R28"(C1-10alquileno)s -; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R29; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de formula (VIC):
imagen43
R15 es hidrogeno o C1-6 alquilo;
R16 es hidrogeno o C1-6 alquilo; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas grupos seleccionados de R31;
n es 1-3; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes;
R17, R18, R19, R23, R25 R29 o R31 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, hidroxiamino-carbonilo, amidino, C1-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1- 10alcoxi, C1-10alcanoilo, C1-10alcanoiloxi, (C1-10alquilo)3 sililo, N-(C1-10alquilo)amino, N,N-(C1-10alquilo)2 amino, N,N,N-(C1-10alquilo)3 amornaco, C1-1oalcanoilamino, N-(C1-10alquilo)carbamono, N,N-(C1-10alquilo)2 carbamoflo, C1-10alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, N-(C1-10alquilo) sulfamoflo, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoflo, N-(C1-10alquilo) sulfamoilamino, N,N-(C1-10alquilo)2 sulfamoilamino, C1-10alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilC1-10alquilo,
heterociclilo, heterocicliloC1-10alquilo, carbociclilo-(C1-10de alquileno)P-R32"(C1-10alquileno)q-o ciclil- hetero-(C1- 10alquileno)r -R33"(C1-10alquileno)s -; en la que R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente
independientemente sustituidos en el carbono por uno o mas R34; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35;
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R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de entre -O-, -NR36-, -S(O)x, -NR36-C(O)nR36-, - NR36C (S) NR36-, -O-C(O)n=C-, -NR36-C(O)- o -C(O)nR36-; en la que R36se selecciona de hidrogeno o Ci-6 alquilo, y x es 0-2;
p, q, Ry s se seleccionan independientemente de 0-2;
R34 se selecciona de halo, hidroxi, ciano, carbamoMo, ureido, amino, nitro, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metiloamino, dimetiloamino, N-metilocarbamoflo, N,N-dimetilocarbamoflo, metilotio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilosulfamoflo, N,N-dimetilosulfamoRo, N-metilosulphamoylamino y N,N- dimetilosulfamoilamino;
R20 R24, R26, R30 o R35 se seleccionan independientemente de Ci-6 alquilo, Ci-6 alcanoilo, Ci-6 alquilsulfonilo, Ci-6 alcoxicarbonilo, carbamoflo, N-(-Ci-6 alquilo)carbamoflo, N,N-(-Ci-6 alquilo)carbamoflo, bencilo,
benciloxicarbonilo, benzoflo y fenilsulfonilo;
o una sal, solvato farmaceuticamente aceptable o solvato de tal sal, o un ester hidrolizable in vivo formado en una carboxi disponibles o hidroxi del mismo, o una amida hidrolizable in vivo formado en una carboxi disponible de los mismos.
[0128] Se da a conocer un compuesto de Formula VI que tiene la estructura de Formula VID:
en la que:
imagen44
Ri y R2 se seleccionan independientemente de Ci-6 alquilo; uno de R4 y R5 es un grupo de formula (VIE):
imagen45
R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci-4alcoxi, Ci-4alcanoilo, Ci- 4alcanoiloxi, N-(Ci-4alquilo)amino, N,N-(Ci-4alquilo)2 amino, Ci-4alcanoilamino, N-(Ci-4alquilo)carbamoflo, N,N-(Ci- 4alquilo)2 carbamoflo, Ci-4alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N-(Ci-4alquilo) sulfamoflo y N,N- (Ci-4alquilo)2 sulfamoilo; en la que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o mas Ri4;
R7 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORa)(ORb), P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) o P(O)(ORa)(Rb), en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente de Ci-6 alquilo; o R7 es un grupo de formula (VIF):
imagen46
R8 y R9 son independientemente hidrogeno, Ci-4alquilo o un grupo dclico saturado, o R8 y R9 juntos forman C2- 6alquileno; en la que R8 y R9 o R8 y R9 juntos pueden ser independientemente opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de Ri5; y donde si dicho grupo ciclico saturado contiene un
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resto -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas R20;
R10 es hidrogeno o C1-4alquilo; en la que R10 esta opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R24;
R11 es hidrogeno, C1-4alquilo, carbociclilo o heterociclilo; en la que R11 esta opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R16; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas R21;
R12 es hidrogeno o C1-4alquilo, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12 opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas sustituyentes seleccionados de R17; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas R22;
R13es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR c)(OR d), -P(O)(OH)(OR c),-P(O)(OH)(R c) o -P(O)(OR c)(R d) en la que R c y R d se seleccionan independientemente de C1-6 alquilo;
m es 1-3; donde los valores de R8 y R9 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; donde los valores de R11 pueden ser los mismos o diferentes;
p es 1-3; donde los valores de R12 pueden ser los mismos o diferentes;
R14 y R16 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcanoilo, C1-4alcanoiloxi, N-(C1-4alquilo)amino, N,N-(C1-4alquilo)2 amino, C1-4alcanoilamino, N-(C1-4alquilo)carbamoflo, N,N-(C1-4alquilo)2 carbamoflo, C1-
4alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, C1-4alcoxicarbonilo, N-(C1-4alquilo) sulfamoilo y N,N-(C1-4alquilo)2 sulfamoilo; en la que R14 y R16 pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos en el carbono por uno o mas R18; R15 y R17 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoflo, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcanoilo, C1-4alcanoiloxi, N-(C1-4alquilo)amino, N,N-(C1-4alquilo)2 amino, C1-4alcanoilamino, N-(C1-4alquilo)carbamoflo, N,N-(C1-4alquilo)2 carbamoflo, C1-
4alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, C1-4alcoxicarbonilo, N-(C1-4alquilo) sulfamoilo y N,N-(C1-4alquilo)2 sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) o - P(O)(ORe)(Rf), en donde Re y Rf se seleccionan independientemente de C1-6 alquilo; en la que R15 y R17 pueden ser de forma independiente opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o mas R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas R23;
R18, R19 y R25 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoflo, ureido amino nitro, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metiloamino, dimetiloamino, N- metilocarbamoflo, N,N-dimetilocarbamoflo, metilotio, metilosulfinilo, mesilo, N-metilosulfamoflo y N,N- dimetilosulfamoMo;
R20, R21, R22, R23 y R26 son independientemente C1-4alquilo, C1-4alcanoilo, C1-4alquilsulfonilo, sulfamoilo, N-(C1- 4alquilo) sulfamoflo, N,N-(C1-4alquilo)2 sulfamoflo, C1-4alcoxicarbonilo, carbamoflo, N-(C1-4alquilo)carbamoflo, N,N- (C1-4alquilo)2 carbamoflo, bencilo, fenetilo, benzoflo, fenilsulfonilo y fenilo;
R24 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoflo, mercapto, sulfamoilo, C1-4alquilo, C2- 4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcanoilo, C1-4alcanoiloxi, N-(C1-4alquilo)amino, N,N-(C1-4alquilo)2amino, C1-4alcanoilamino, N-(C1-4alquilo)carbamono, N,N-(C1-4alquilo)2 carbamoflo, C1-4alquilo(O)a en la que a es 0 a 2, C1-4alcoxicarbonilo, N-(C1-4alquilo) sulfamoflo y N,N-(C1-4alquilo)2 sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo; en la que R24 puede estar independientemente opcionalmente sustituido en el carbono con uno o mas R25; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas R26; en donde cualquier grupo cfclico saturado es un totalmente o parcialmente saturado, mono o bidclico que contiene 3-12 atomos de los que 0-4 atomos se eligen entre nitrogeno, azufre u oxfgeno, que puede ser carbono o nitrogeno enlazado;
en la que cualquier heterociclilo esta saturado, parcialmente saturado o insaturado, anillo mono- o bidclico que contiene 3-12 atomos de los cuales se elige al menos un atomo de nitrogeno, azufre u oxfgeno, que pueden ser carbono o nitrogeno, en el que un grupo -CH2- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)- o un atomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-oxidos; y
en donde cualquier carbociclilo es un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, anillo mono- o bidclico de carbono que contiene 3-12 atomos, en el que un grupo -CH2- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-;
0 una sal farmaceuticamente aceptable.
[0129] Se da a conocer un compuesto de Formula IV, que es 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{ (R)-
1 'fenilo-1 ’-[N’-(carboximetilo)carbamono] metilo}carbamoflo)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -dioxo-3,3-
dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-1-carboxipropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo} carbamoilmetoxi)-
2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-1’-fenilo-1’-[N’-
(carboximetilo)carbamono] metilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5- fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N’-((S)-1-carboxietilo)carbamono]bencilo}carbamoflometoxi)2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepina; o una sal del mismo.
[0130] En algunas realizaciones, cualquier compuesto descrito en el presente documento se conjuga covalentemente a un acido biliar usando cualquier metodo adecuado. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento estan unidos covalentemente a una ciclodextrina o un polfmero biodegradable (por
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ejemplo, un polisacarido).
[0131] En ciertas realizaciones los compuestos aqu descritos no se absorben sistemicamente. Por otra parte, proporcionados en este documento son compuestos que inhiben el reciclaje de sales biliares en el tracto gastrointestinal de un individuo. En algunas realizaciones, compuestos descritos en este documento, pueden no ser transportados desde el lumen intestinal y/o no interaction con ASBT. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento, no afectan, o mrnimamente afectan, la digestion y/o absorcion de grasa. En ciertas realizaciones, la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquier compuesto descrito en este documento no da como resultado la perturbacion gastrointestinal o acidosis lactica en un individuo. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento se administran por via oral. En algunas realizaciones, un ASBTI se libera en el fleon distal. Un ASBTI compatible con los metodos descritos en el presente documento puede ser un inhibidor directo, un inhibidor alosterico, o un inhibidor parcial del transportador de acido biliar dependiente apical con deplecion de sodio.
[0132] Los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de acidos biliares de recuperacion pueden ser
compuestos que se describen en EP1810689, la Patente de Estados Unidos Nos. 6.458.851, 7.413.536, 7.514.421, Publicacion de Sol. de EE.UU. Nos. 2002/0147184, 2003/0119809, 2003/0149010, 2004/0014806, 2004/0092500, 2004/0180861, 2004/0180860, 2005/0031651, 2006/0069080, 2006/0199797, 2006/0241121, 2007/0065428,
2007/0066644, 2007/0161578, 2007/0197628, 2007/0203183, 2007/0254952, 2008/0070888, 2008/0070892,
2008/0070889, 2008/0070984, 2008/0089858, 2008/0096921, 2008/0161400, 2008/0167356, 2008/0194598,
2008/0255202, 2008/0261990, WO2002/50027, WO2005/046797, WO2006/017257, WO2006/105913,
WO2006/105912, WO2006/116499, WO2006/117076, WO2006/121861, WO2006/122186, WO2006/124713,
WO2007/050628, WO2007/101531, WO2007/134862, WO2007/140934, WO2007/140894, WO2008/028590,
WO2008/033431, WO2008/033464, WO2008/031501, WO2008/031500, WO2008/033465, WO2008/034534,
WO2008/039829, WO2008/064788, WO2008/064789, WO2008/088836, WO2008/104306, WO2008/124505, y WO2008/130616.
[0133] Los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportadores recuperativos de acidos biliares pueden ser
compuestos descritos en el documento WO93/16055, WO94/18183, WO94/18184, WO96/05188, WO96/08484, WO96/16051, WO97/33882, WO98/38182, WO99/35135, WO98/40375, WO99/64409, WO99/64410, WO00/01687, WO00/47568, WO00/61568, DE 19825804, WO00/38725, WO00/38726, WO00/38727 (incluyendo aquellos compuestos con un estructura 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina 1, 1 -dioxido), WO00/38728, WO01/66533, WO02/50051, EP0864582 (por ejemplo, (3R,5R)-3-butilo-3-etilo-1,1-dioxido-5-fenilo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo- tiazepina-8-ilo (P-D-acido glucopiranosiduronico, WO94/24087, WO98/07749, WO98/56757, WO99/32478,
WO99/35135, WO00/20392, WO00/20393, WO00/20410, WO00/20437, WO01/34570, WO00/35889, WO01/68637, WO01/68096, WO02/08211, WO03/020710, WO03/022825, WO03/022830, WO03/0222861, JP10072371, la patente de Estados Unidos n° 5.910.494; 5.723.458; 5.817.652; 5.663.165; 5.998.400; 6.465.451, 5.994.391; 6.107.494; 6.387.924; 6.784.201; 6.875.877; 6.740.663; 6.852.753; 5, 070103, 6114322, 6020330, 7179792, EP251315, EP417725, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595, EP869121, EP1070703, WO04/005247, los compuestos descritos como poseedores de actividad IBAT en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999), Journal of Medicinal Chemistry, 48, desde 5837 hasta 5852, (2005) y Current Medicinal Chemistry, 13, 997-1016, (2006).
[0134] En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de acido biliar recuperativo son benzotiepinas, benzotiazepinas (incluyendo 1,2-benzotiazepinas; 1,4-benzotiazepinas; 1,5- benzotiazepinas, y/o 1,2,5-benzotiadiazepinas). Se dan a conocer compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de acido biliar recuperativo como S-8921 (descrito en EP597107, WO 93/08155), 264W94 (GSK) da a conocer en el documento WO 96/05188; SC-435 (1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutilo-7-(dimetiloamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4- hidroxi-1,1-dioxido-1-benzotiepina-5-ilo]fenoxi]butilo]4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano sal metanosulfonato), SC-635 (Searle); 2164U90 (3-butilo-3-etilo-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilo-1,4-benzotiazepina 1, 1 -dioxido); BARI-1741 (Aventis SA), AZD 7508 (Astra Zeneca); barixibat (11-(D-gluconamido)-N-{2-[(1S,2R,3S)-3-hidroxi-3-fenilo-2-(2-piridilo)-1-(2- piridiloamino)propilo]fenilo}undecanamida) o similares, o combinaciones de los mismos. Se describe un ASBTI que es:
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[0135] En ciertas realizaciones, los compuestos descritos aqu tienen uno o mas centros quirales. Como tal, todos los estereoisomeros se contemplan en el presente documento. En diversas realizaciones, los compuestos descritos en este documento estan presentes en formas opticamente activas o racemicas. Es de entenderse que los compuestos de la presente invencion abarcan las formas racemicas, opticamente activas, regioisomeras y estereoisomericas, o combinaciones de las mismas que poseen las propiedades terapeuticamente utiles descritas en este documento. Preparacion de formas opticamente activas es lograr de cualquier forma adecuada, incluyendo a modo de ejemplo, por resolucion de la forma racemica mediante tecnicas de recristalizacion, mediante smtesis a partir de materiales de partida opticamente activos, mediante smtesis quiral, o mediante separacion cromatografica usando una fase estacionaria quiral. En algunas realizaciones, las mezclas de uno o mas isomeros se utiliza como el compuesto terapeutico descrito en este documento. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento contienen uno o mas centros quirales. Estos compuestos se preparan por cualquier medio, incluyendo la smtesis enantioselectiva y/o separacion de una mezcla de enantiomeros y/o diastereomeros. Resolucion de compuestos e isomeros de los mismos se logra mediante cualquier medio, incluyendo, a modo de ejemplo, los procesos qmmicos, los procesos enzimaticos, cristalizacion fraccionada, destilacion, cromatograffa, y similares.
[0136] Los compuestos descritos en el presente documento, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan usando tecnicas y materiales descritos en este documento y como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumenes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), marzo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a edicion, (Wiley, 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001) y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3a Ed., (Wiley 1999). Los metodos generales para la preparacion del compuesto como se describe en el presente documento son modificados por el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introduccion de los diversos restos que se encuentran en las formulas como se proporciona aquf Como grna se utilizan los siguientes metodos sinteticos.
Formacion de enlaces covalentes por reaccion de un electrofilo con un nucleofilo
[0137] Los compuestos descritos en el presente documento se modifican usando diversos electrofilos y/o nucleofilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes. Tabla A titulada "Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos" enumera ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que producen los enlaces covalentes. Tabla A se utiliza como grna hacia la variedad de combinaciones de electrofilos y nucleofilos disponibles que proporcionan enlaces covalentes. Grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofilos y grupos nucleofilos.
Tabla A: Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos
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Producto de enlace covalente
Electrofilo Nucleofilo
carboxamidas
esteres activados aminas/anilinas
carboxamidas
azidas de acilo aminas/anilinas
carboxamidas
haluros de acilo aminas/anilinas
esteres
haluros de acilo alcoholes/fenoles
esteres
nitrilos de acilo alcoholes/fenoles
carboxamidas
nitrilos de acilo aminas/anilinas
iminas
aldehfdos aminas/anilinas
hidrazonas
aldehfdos o cetonas hidracinas
oximas
aldehfdos o cetonas hidroxilaminas
alquilo aminas
haluros de alquilo aminas/anilinas
esteres
haluros de alquilo acidos carboxflicos
tioeteres
haluros de alquilo tioles
eteres
haluros de alquilo Alcoholes/fenoles
tioeteres
sulfonatos de alquilo tioles
esteres
sulfonatos de alquilo acidos carboxflicos
eteres
sulfonatos de alquilo Alcoholes/fenoles
esteres
anhfdridos Alcoholes/fenoles
carboxamidas
anhfdridos aminas/anilinas
tiofenoles
haluros de arilo tioles
arilaminas
haluros de arilo aminas
tioeteres
Azindines tioles
esteres de boronato
boratos glicoles
carboxamidas
acidos carboxflicos aminas/anilinas
esteres
acidos carboxflicos alcoholes
hidracinas
hidrazidas acidos carboxflicos
W-acilureas o anhfdridos
carbodiimidas acidos carboxflicos
esteres
diazoalcanos acidos carboxflicos
tioeteres
epoxidos tioles
tioeteres
haloacetamidas tioles
Ammotriazines
halotriazinas aminas/anilinas
eteres triazinilo
halotriazinas alcoholes/fenoles
amidinas
esteres imido aminas/anilinas
ureas
isocianatos aminas/anilinas
uretanos
isocianatos alcoholes/fenoles
tioureas
isotiocianatos aminas/anilinas
tioeteres
maleimidas tioles
esteres de fosfito
fosforamiditas alcoholes
eteres dESIlilo
haluros dESIlilo alcoholes
alquilo aminas
esteres de sulfonato aminas/anilinas
tioeteres
esteres de sulfonato tioles
esteres
esteres de sulfonato acidos carboxflicos
eteres
esteres de sulfonato alcoholes
sulfonamidas
haluros de sulfonilo aminas/anilinas
esteres de sulfonato
haluros de sulfonilo fenoles/alcoholes
Uso de grupos protectores
[0138] En las reacciones descritas, es necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participacion no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y evitar que tales grupos participen en reacciones qmmicas hasta que se retira el grupo protector. En algunas realizaciones se contempla que cada grupo protector sea extrafble por un medio diferente. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reaccion totalmente dispares satisfacen el requerimiento de la eliminacion diferencial.
[0139] En algunas realizaciones, los grupos protectores se eliminan por acido, base, reduccion de las condiciones
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(tales como, por ejemplo, hidrogenolisis), las condiciones y/o oxidantes. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butilodimetilosililo son acido labil y se utilizan para proteger los restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que son extrafbles por hidrogenolisis, y grupos Fmoc, que son de base labil. Acido carboxflico y restos reactivos hidroxi estan bloqueados con grupos labiles a base tales como metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos labiles en medio acido, tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son tanto acido y base estable pero hidrolfticamente extrafble.
[0140] En algunas realizaciones acido carboxflico y restos reactivos hidroxi estan bloqueados con grupos protectores removibles hidrolfticamente tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de formar enlaces de hidrogeno con acidos estan bloqueados con grupos labiles en medio basico tales como Fmoc. Restos reactivos de acido carboxflico estan protegidos mediante la conversion en compuestos de ester unicos como se ejemplifica en el presente documento, que incluyen la conversion a esteres de alquilo, o se bloquean con grupos protectores oxidativamente extrafbles tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes se bloquean con carbamatos de sililo labil de fluoruro.
[0141] Los grupos bloqueantes de alilo son utiles en presencia de grupos protectores de acido y base ya que los primeros son estables y se eliminan posteriormente por catalizadores de metal o pi-acido. Por ejemplo, un acido carboxflico bloqueado por alilo se desprotege con una reaccion catalizada de Pd0 en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo labil acido o acetato de amina de base labil. Sin embargo, otra forma de grupo protector es una resina a la que esta unido un compuesto o intermedio. Mientras el residuo esta unido a la resina, ese grupo funcional esta bloqueado y no reacciona. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional esta disponible para reaccionar.
[0142] Tfpicamente grupos bloqueadores/protectores se seleccionan de:
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[0143] Otros grupos protectores, ademas de una descripcion detallada de las tecnicas aplicables a la creacion de grupos protectores y su eliminacion se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, Nueva York, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994.
[0144] en algunas realizaciones, ASBTIs descritos en este documento se sintetizan como se describe en, por ejemplo, WO 96/05188, Patente de Estados Unidos n° 5.994.391.; 7.238.684; 6.906.058; 6.020.330; y 6.114.322. En algunas realizaciones, ASBTIs descritos en este documento se sintetizan a partir de compuestos que estan disponibles de fuentes comerciales o que se preparan utilizando procedimientos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento se preparan segun el proceso expuesto en el Esquema 1:
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Esquema 1:
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[0145] En ciertas realizaciones, la smtesis comienza con una reaccion de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con 4-yodo- 1-cloro de butano para proporcionar un compuesto de estructura 1-I. Tales compuestos se preparan de cualquier manera adecuada, por ejemplo, como se expone en Tremont, S.J. et. al., J. Med. Chem. 2005, 48, 5837-5852. El compuesto de estructura 1-I se somete luego a una reaccion con fenetilamina para proporcionar un compuesto de estructura 1-II. Despues se deja que el compuesto de estructura 1-II se reaccione con dicianodiamida para proporcionar un compuesto de Formula I.
[0146] En algunas realizaciones, un primer compuesto de formula III se somete a una reaccion adicional para proporcionar un segundo compuesto de Formula III como se muestra en el Esquema 2 a continuacion.
Esquema 2:
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[0147] Un primer compuesto de Formula III, 1-IA, se alquila con yodometano para proporcionar un segundo compuesto de Formula III, 1-IB. La alquilacion de 1-IB con un compuesto de estructura 2-II proporciona un compuesto adicional de formula III, IC. En una realizacion alternativa, un primer compuesto de Formula III, 1-IA, se alquila con un compuesto de estructura 2-I para proporcionar un segundo compuesto de Formula III, 1-IC
[0148] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento se preparan segun el proceso expuesto en el Esquema 3:
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Definiciones generales
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[0149] El termino "acido biliar", tal como se usa aqm, incluye acidos de esteroides (y/o el anion carboxilato de los mismos), y sales de los mismos, que se encuentran en la bilis de un animal (por ejemplo, un humano), incluyendo el acido colico, colato, acido desoxicolico, desoxicolato, acido hiodesoxicolico, hiodeoxicolato, acido glicocolico, glicocolato, acido taurocolico, taurocolato, acido quenodesoxicolico, acido ursodesoxicolico, ursodiol, acido tauroursodesoxicolico, acido glicoursodeoxicolico, acido colico 7-B-metilo, un acido litocolico de metilo, quenodesoxicolato, acido litocolico, litocolato, y similares. Acido taurocolico y/o taurocolato se denominan aqm como TCA. Cualquier referencia a un acido de bilis usado en este documento incluye la referencia a un acido biliar, uno y solo un acido biliar, uno o mas acidos biliares, o a al menos un acido biliar. Por lo tanto, los terminos "acido biliar", "sal biliar", "acido biliar/sal", "acidos biliares", "sales biliares," y "acidos biliares/sales" son, a menos que se indique lo contrario, se utilizan indistintamente en este documento. Cualquier referencia a un acido de bilis usado en este documento incluye referencia a un acido biliar o una sal del mismo. Ademas, esteres de acidos biliares farmaceuticamente aceptables estan opcionalmente utilizados como "acidos biliares" descritos en el presente documento, por ejemplo, acidos biliares/sales conjugadas con un aminoacido (por ejemplo, glicina o taurina). Otros esteres de acidos biliares incluyen, por ejemplo, ester sustituido o no sustituido alquilo, sustituido o esteres de heteroalquilo no sustituidos, sustituido o esteres de arilo no sustituidos, sustituidos o esteres heteroarilo no sustituido, o similar. Por ejemplo, el termino "acido biliar" incluye acido colico conjugado con glicina o taurina: glicocolato y taurocolato, respectivamente (y sales de los mismos). Cualquier referencia a un acido de bilis usado en este documento incluye la referencia a un compuesto identico de forma natural o preparado sinteticamente. Ademas, es de entenderse que cualquier referencia singular a un componente (acido biliar o de otra manera) que se utiliza en el presente documento incluye la referencia a uno y solo uno, uno o mas, o al menos uno de tales componentes. Del mismo modo, cualquier referencia plural a un componente utilizado en el presente documento incluye la referencia a uno y solo uno, uno o mas, o al menos uno de dichos componentes, a menos que se indique lo contrario. Ademas, tal como se usa en este documento, acido biliar/sal o mimeticos descritos en este documento son compuestos que imitan las propiedades de acido biliar/sal de senalizacion agonista, especialmente en los receptores TGR5 (GPBAR1, Bg37, AxoR109). Los ejemplos incluyen los descritos en el documento WO2010/014836. En algunas realizaciones, los mimeticos de acidos biliares incluyen triterpenoides, tal como acido oleanoico, acido ursolico, o similares.
[0150] El termino "sujeto", "paciente" o "individuo" se usan indistintamente en este documento y se refieren a mairnferos y no mairnferos, por ejemplo, que sufren de un trastorno descrito en la presente memoria. Ejemplos de mairnferos incluyen cualquier miembro de la clase de mairnferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpances y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Ejemplos de no mairnferos incluyen aves, peces y similares. En la invencion segun se reivindica, el mairnfero es un humano.
[0151] A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos utilizados en esta solicitud, incluyendo la eespedficaacion y las reivindicaciones, tienen las definiciones que figuran a continuacion con respecto a "los pacientes pediatricos" "pediatricos" o incluye neonatal (ninos de 0 a 4 semanas), para ninos (edades de 4 semanas a 2 anos), los ninos (edades de 2 a 5 anos), los ninos (edades de 6 a 11 anos) y adolescentes (12 a 18 anos).
[0152] El termino "aproximadamente", tal como se usa aqm, incluye cualquier valor que esta dentro de 10% del valor descrito.
[0153] El termino "entre", tal como se usa aqm, es inclusivo del numero inferior y superior de la gama.
[0154] El termino "colon", tal como se usa aqm, incluye el intestino ciego, colon ascendente, angulo hepatico, angulo esplenico, colon descendiente, y sigmoide.
[0155] El termino "composicion", tal como se usa en la presente memoria incluye la divulgacion tanto de una composicion y una composicion administrada en un metodo como se describe aqm. Ademas, en algunas realizaciones, la composicion de la presente invencion es o comprende una "formulacion", una forma de dosificacion oral o una forma de dosificacion rectal como se describe en el presente documento.
[0156] Los terminos "tratar", o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales en la presente memoria, incluyen aliviar, inhibir o reducir los smtomas, reducir o inhibir la gravedad de, reduccion de la incidencia de reducir o inhibir la recurrencia de, retrasar el inicio de, retraso de la recafda de, disminuir o aliviar una enfermedad o condicionar smtomas, mejorar las causas subyacentes de los smtomas, inhibir la enfermedad o afeccion, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afeccion, aliviar la enfermedad o afeccion, provocar la regresion de la enfermedad o afeccion, aliviar una condicion causada por la enfermedad o condicion, o detener los smtomas de la enfermedad o condicion. Los terminos incluyen ademas el logro de un beneficio terapeutico. Por beneficio terapeutico se entiende la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que se esta tratando, y/o la erradicacion o mejora de uno o mas de los smtomas fisiologicos asociados con el trastorno subyacente de tal manera que se observa una mejora en el paciente.
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[0157] Los terminos "prevenir", "prevenir" o "prevencion", y otros equivalentes gramaticales tal como se utiliza en el presente documento, incluyen la prevencion de smtomas adicionales, la prevencion de las causas subyacentes de los smtomas, inhibir la enfermedad o afeccion, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condicion y estan destinadas a incluir la profilaxis. Los terminos incluyen ademas lograr un beneficio profilactico. Para beneficio profilactico, las composiciones se administran opcionalmente a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, a un paciente de informes uno o mas de los smtomas fisiologicos de una enfermedad, o para un paciente en riesgo de reaparicion de la enfermedad.
[0158] Cuando se contemplan tratamientos de combinacion o metodos de prevencion, no se pretende que los agentes descritos en este documento esten limitados por la naturaleza particular de la combinacion. Por ejemplo, los agentes descritos en este documento se administran opcionalmente en combinacion como mezclas unicas asf como tnbridos qrnmicos. Un ejemplo de esto ultimo es que el agente se une covalentemente a un portador de la orientacion o a un farmaco activo. La union covalente se puede lograr de muchas maneras, tales como el uso de un agente de reticulacion disponible comercialmente. Ademas, los tratamientos de combinacion se administran opcionalmente por separado o de forma concomitante.
[0159] +al Tal como se usa en el presente documento, los terminos "combinacion farmaceutica", "administrar una terapia adicional", "administracion de un agente terapeutico adicional" y similares se refieren a una terapia farmaceutica que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un ingrediente activo e incluye ambas combinaciones de los ingredientes activos fijo y no fijo. El termino "combinacion fija" significa que al menos uno de los agentes descritos en este documento, y al menos un co-agente, se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una sola entidad o dosificacion. El termino "combinacion no fija" significa que al menos uno de los agentes descritos en este documento, y al menos un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea simultanea, concurrente o secuencialmente con lfmites de tiempo intervinientes variables, en que tal modo de gestion proporciona niveles eficaces de los dos o mas agentes en el cuerpo del paciente. En algunos casos, el co-agente se administra una vez o durante un penodo de tiempo, despues de lo cual se administra el agente una vez o durante un penodo de tiempo. En otros casos, el co-agente se administra durante un penodo de tiempo, despues de lo cual, se administra una terapia que implica la administracion de tanto el co- agente como el agente. En todavfa otras realizaciones, el agente se administra una vez o durante un penodo de tiempo, despues de lo cual, el co-agente se administra una vez o durante un penodo de tiempo. Estos tambien se aplican a las terapias de coctel, por ejemplo la administracion de tres o mas ingredientes activos.
[0160] Tal como se usa en el presente documento, los terminos "co-administracion", "administrado en combinacion con" y sus equivalentes gramaticales estan destinados a abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un solo paciente y pretenden incluir regfmenes de tratamiento en que los agentes se administran por la misma o diferente via de administracion o al mismo o diferentes tiempos. En algunas realizaciones los agentes descritos en este documento se pueden coadministrar con otros agentes. Estos terminos abarcan la administracion de dos o mas agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estan presentes en el animal al mismo tiempo. Estos incluyen la administracion simultanea en composiciones separadas, la administracion en momentos diferentes en composiciones separadas, y/o administracion en una composicion en la que ambos agentes estan presentes. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento y el otro agente se administran en una unica composicion. En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento y el otro agente se mezclan en la composicion.
[0161] Los terminos "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" Tal como se usa en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de al menos un agente que se administra para lograr un resultado deseado, por ejemplo, para aliviar en cierta medida uno o mas smtomas de una enfermedad o afeccion que se trata. En ciertos casos, el resultado es una reduccion y/o alivio de los signos, smtomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. En ciertos casos, una "cantidad eficaz" para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que comprende un agente como se expone en la presente memoria requerida para proporcionar una disminucion clmicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual se determina usando cualquier tecnica adecuada, tal como un estudio de escalada de dosis.
[0162] Los terminos "administrar", "administracion", y similares, tal como se utiliza aqrn, se refieren a los metodos que pueden utilizarse para permitir la administracion de agentes o composiciones al sitio deseado de accion biologica. Estos metodos incluyen las vfas oral, intraduodenal, inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusion), administracion topica y rectal. Tecnicas de administracion que estan opcionalmente empleadas con los agentes y metodos descritos en este documento se encuentran en fuentes, por ejemplo, Goodman y Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, edicion actual.; Pergamon; y Remington’s Pharmaceutical Sciences (edicion actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa. En ciertas realizaciones, los agentes y composiciones descritos en el presente documento son administran por via oral.
[0163] El termino "farmaceuticamente aceptable" tal como se usa aqrn, se refiere a un material que no anula la actividad biologica o propiedades de los agentes descritos en el presente documento, y es relativamente no toxico (es decir, la toxicidad del material significativamente mayor que el beneficio de la material). En algunos casos, un
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material farmaceuticamente aceptable se puede administrar a un individuo sin causar efectos biologicos indeseables significativos o interactuar significativamente de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composicion en la que esta contenido.
[0164] El termino "vehfculo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a agentes qmmicos relativamente no toxicos que, en algunos casos, facilitan la incorporacion de un agente en las celulas o tejidos.
[0165] El termino "no sistemico" o "mmimamente absorbido" tal como se utiliza aqrn se refiere a la baja
biodisponibilidad sistemica y/o absorcion de un compuesto administrado. En algunos casos un compuesto no sistemico es un compuesto que sustancialmente no se absorbe sistemicamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en este documento ASBTI administran el ASBTI al fleon distal, colon y/o recto y no sistemicamente (por ejemplo, una parte sustancial de ASBTI no se absorbe sistemicamente. En algunas
realizaciones, la absorcion sistemica de un compuesto no sistemico es <0,1%, <0,3%, <0,5%, <0,6%, <0,7%, <0,8%,
<0,9%, <1%, <1,5%, <2%, <3%, o <5 % de la dosis administrada (% en peso o % en moles). En algunas realizaciones, la absorcion sistemica de un compuesto no sistemico es <10% de la dosis administrada. En algunas
realizaciones, la absorcion sistemica de un compuesto no sistemico es <15% de la dosis administrada. En algunas
realizaciones, la absorcion sistemica de un compuesto no sistemico es <25% de la dosis administrada. En un enfoque alternativo, un ASBTI no sistemico es un compuesto que tiene una menor biodisponibilidad sistemica relativa a la biodisponibilidad sistemica de un ASBTI sistemico (por ejemplo, el compuesto 100A, 100C). En algunas realizaciones, la biodisponibilidad de un La ASBTI no sistemico descrito aqrn es <30%, <40%, <50%, <60%, o <70% de la biodisponibilidad de un ASBTI sistemico (por ejemplo, el compuesto 100A, 100C).
[0166] En otro enfoque alternativo, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administrar <10% de la dosis administrada de ASBTI sistemicamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administrar <20% de la dosis administrada de ASBTI sistemicamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administrar <30% de la dosis administrada de ASBTI sistemicamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administrar <40% de la dosis administrada de ASBTI sistemicamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en este documento estan formuladas para administrar <50% de la dosis administrada de ASBTi sistemicamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administrar <60% de la dosis administrada de ASBTI sistemicamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en la presente se formulan para administrar <70% de la dosis administrada de ASBTI sistemicamente. En algunas realizaciones, la absorcion sistemica se determina de cualquier manera adecuada, incluyendo la cantidad total de circulacion, la cantidad aclarada despues de la administracion, o similares.
[0167] El termino "inhibidor de ASBT" se refiere a un compuesto que inhibe el transporte biliar dependiente de sodio apical o cualquier transporte de sales biliares recuperativas. El termino transportador biliar dependiente de sodio apical (ASBT) se utiliza indistintamente con el termino transportador de acidos biliares ileales (IBAT).
[0168] El termino "mejora de la secrecion del peptido enteroendocrina" se refiere a un aumento suficiente en el nivel del agente de peptido enteroendocrino, por ejemplo, para tratar cualquier enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, el aumento de la secrecion de peptido enteroendocrino invierte o alivia los smtomas de la colestasis o una enfermedad hepatica colestasica.
[0169] En diversas realizaciones, las sales farmaceuticamente aceptables descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un nitrato, cloruro, bromuro, fosfato, sulfato, acetato, hexafluorofosfato, citrato, gluconato, benzoato, propionato, butirato, sulfosalicilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, tartrato, amsonate, pamoato, p-toluenosulfonato, mesilato y similares. Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo, sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio o magnesio), sales de metal alcalino (por ejemplo, dependiente de sodio o potasio), sales de amomaco y similares.
[0170] El termino "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo que de referencia sustituido con uno o mas grupos. En ciertas realizaciones, el uno o mas grupos estan individual e independientemente seleccionados de amida, ester, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilotio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, ester, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, alcoilo, alkoyloxo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, fluoroalquilo, amino, alquilo-amino, dialquilo-amino, amido.
[0171] Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico. La referencia a un grupo alquilo que incluye "alquilo saturado" y/o "alquilo insaturado". El grupo alquilo, ya sea saturado o insaturado, incluye grupos ramificados, de cadena lineal, o dclicos. A modo solamente de ejemplo, alquilo incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, y hexilo. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. Un "alquilo inferior" es un C1-C6alquilo. Un grupo "heteroalquilo" sustituye cualquiera de los carbonos del grupo alquilo con un heteroatomo que tiene el numero apropiado de atomos de hidrogeno unidos (por ejemplo, un grupo CH2 a un grupo NH o un grupo O).
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[0172] El termino "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos de alquilo monovalentes mencionados anteriormente pueden ser un alquileno por abstraccion de un segundo atomo de hidrogeno del alquilo. En un aspecto, un alqueleno es un C1-C10 alquileno. En otro aspecto, un alquileno es un Ci- C6alquileno. Grupos de alquileno tfpicos incluyen -CH2-, -CH(Ch3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, - CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2 CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, y similares.
[0173] Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquilo)O-, en donde alquilo es como se define en el presente documento.
[0174] El termino "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, en donde alquilo es como se define en la presente memoria y x e y se seleccionan del grupo que x=1, y=1 y x=2, y=0. Cuando x=2, los grupos alquilo, tomados juntos con el nitrogeno al que estan unidos, forman opcionalmente un sistema de anillo dclico.
[0175] Una "amida" es un resto qmmico con formula -C(O)NHR o -NHC(O)R, donde R se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves un carbono del anillo) y heteroalidclico (unido a traves de un carbono del anillo).
[0176] El termino "ester" se refiere a un resto qmmico con formula C(=O)OR, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroalidclico.
[0177] Tal como se utiliza aqm, el termino "arilo" se refiere a un anillo aromatico en el que cada uno de los atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. Los anillos de arilo descritos en este documento incluyen anillos que tienen de cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos de carbono. Los grupos arilo estan opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftalenilo.
[0178] El termino "aromatico" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema n-electron deslocalizado contiene 4N+2 n electrones, en donde n es un numero entero. Los anillos aromaticos pueden formarse a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o mas de diez atomos. Anillos aromaticos estan opcionalmente sustituidos. El termino "aromatico" incluye tanto grupos arilo carbodclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) como grupos arilo heterodclico (o "heteroarilo" o "heteroaromatico") (por ejemplo, piridina). El termino incluye grupos de anillos monodclicos o polidclicos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de atomos de carbono).
[0179] El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo monodclico o polidclico no aromatico radical, en el que cada uno de los atomos que forman el anillo (es decir, atomos esqueleticos) es un atomo de carbono. En diversas realizaciones, cicloalquilos estan saturados, o parcialmente insaturados. En algunas realizaciones, cicloalquilos se fusionan con un anillo aromatico. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos:
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y similares. Cicloalquilos monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
[0180] El termino "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromaticos y heteroalidclicos que contienen de uno a cuatro heteroatomos de anillo, cada uno seleccionado de O, S y N. En ciertas casos, cada grupo heterodclico tiene de 4 a 10 atomos en su sistema de anillo, y con la condicion de que el anillo de dicho grupo no contiene dos atomos de O o S adyacentes. Los grupos heterodclicos no aromaticos incluyen grupos que tienen 3 atomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterodclicos aromaticos deben tener al menos 5 atomos en su sistema de anillo. Los grupos heterodclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heterodclico de 3 miembros es aziridinilo (derivado de aziridina). Un ejemplo de un grupo heterodclico de 4 miembros es azetidinailo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterodclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterodclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterodclico de 10 miembros es quinolinailo.
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Ejemplos de grupos heterodclicos no aromaticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranoflo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinailo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinailo, diazepinailo, tiazepinailo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranoflo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterodclicos aromaticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinailo, isoquinolinailo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo.
[0181] Los terminos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromatico" se refiere a un grupo arilo que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Un resto "heteroaromatico" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromatico en el que al menos uno de los atomos del esqueleto del anillo es un atomo de nitrogeno. En ciertas realizaciones, los grupos heteroarilo son monodclicos o polidclicos. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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[0182] Un grupo "heteroalidclico" o grupo "heterociclo" se refiere a un grupo cicloalquilo, en el que al menos un atomo de anillo del esqueleto es un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre. En diversas realizaciones, los radicales son con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterociclo, tambien denominados como heterociclos no aromaticos, incluyen:
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y similares. El termino heteroalidclico tambien incluye todas las formas de anillos de los carbohidratos, incluyendo los monosacaridos, los disacaridos y los oligosacaridos.
[0183] El termino "halo" o, alternativamente, "halogeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
[0184] Los terminos "haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo y alcoxi que estan sustituidas con uno o mas halogenos. En formas de realizacion, donde mas de un halogeno esta incluido en el grupo, los halogenos son el mismo o son diferentes. Los terminos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en el que el halo es fluor.
[0185] El termino "heteroalquilo" incluye alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos que tienen uno o mas atomos de la cadena del esqueleto seleccionados entre un atomo distinto de carbono, por ejemplo, oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo, silicio, o combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el heteroatomo se coloca en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen -CH2 -O-CH3, -CH2 -CH2 -O-CH3, -CH2 - NH-CH3, -CH2 -CH2 -NH-CH3, -CH2 -N(CH3)-CH3, -CH2 -CH2 -NH-CH3, -CH2 -CH2 -N(CH3)-CH3, -CH2 -S-CH2 -CH3, - CH2 -CH2, -S(O)-CH3, -CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3, -CH=CH- O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2 -CH=N-O-CH3, y-CH=CH-N(CH3)- CH3. En algunas realizaciones, hasta dos heteroatomos son consecutivos, tal como, a modo de ejemplo, -CH2 -NH- O-CH3 y -CH2 -O-Si(CH3)3.
[0186] Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN,
[0187] Un "isocianato" grupo se refiere a un grupo -NCO.
[0188] Un "tiocianato" grupo se refiere a un grupo -CNS.
[0189] Un "isotiocianato" grupo se refiere a un grupo -NCS.
[0190] Un "alcofloxi" se refiere a un(=O)O- grupo Rc.
[0191] Un "alcoflo" se refiere a un RC(=O)-.
[0192] El termino "modular", tal como se usa aqrn se refiere a tener algun efecto en (por ejemplo, el aumento, la mejora o el mantenimiento de un cierto nivel).
[0193] El termino "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido con uno o mas grupos individuales e independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo, C3-C8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C2-C6heteroalidclico, hidroxi, Ci-C6alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aralquiloxi, arilalquiloxi, Ci-C6alquiltio, ariltio, C1-C6alquilsulfoxido, arilsulfoxido, C1-C6alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, C2-C8 acilo, C2-C8 aciloxi, nitro, C1- C6haloalquilo, Ci-C6fluoroalquilo, y amino, incluyendo Ci-C6alquilamino, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, sustituyentes opcionales pueden ser Ls-Rs, en donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S (=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, C(O)nH-, -S(=O)2 NH-, -NHS (=O)2-, -OC(O)nH-, - NHC(O)O-, -(Ci-C6alquilo)-, o (C2-C6alquenilo)-; y cada Rs se selecciona independientemente de H, (Ci-C4 alquilo), (C3-C8 cicloalquilo), heteroarilo, arilo, y Ci-C6heteroalquilo. Grupos no aromaticos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con uno o mas oxo (=O). Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la tecnica y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, anteriormente. En algunas realizaciones, los grupos alquilo descritos en este documento estan opcionalmente sustituidos con un O que esta conectado a dos atomos de carbono adyacentes (es decir, la formacion de un epoxido).
[0194] El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" o una "cantidad eficaz" tal como se usa aqrn, se refiere a una cantidad suficiente de un agente terapeuticamente activo para proporcionar un efecto deseado en un sujeto o individuo. En algunas realizaciones, una "cantidad terapeuticamente eficaz" o una "cantidad eficaz" de un ASBTI se refiere a una cantidad suficiente de un ASBTI para tratar la colestasis o una enfermedad hepatica colestasica en un sujeto o individuo.
Celulas L
[0195] Los inventores han descubierto que celulas L enteroendocrinas juegan un papel en la reparacion. La barrera epitelial es tambien un componente clave en la defensa del huesped. Un producto de empalme pre-proglucagon adicional, GLP-2, es secretado por las celulas L enteroendocrinas en el intestino delgado distal y se ha demostrado para mejorar la cicatrizacion de heridas intestinales en un TGF-B (citoquinas anti-inflamatorias de TGF-B), proceso mediado, intestino delgado responden mejor que el intestino grueso. GLP-2 tambien se ha demostrado para mejorar la disfuncion de la barrera inducida por el estres experimental y alergia a los alimentos. Una vez mas, las celulas L se activan por nutrientes luminales, y el compromiso de barrera observada en TPN pueden reflejar en parte su hiposecrecion en ausencia de estfmulos enterales. Ademas, el GLP-2 tambien es responsable, al menos en parte
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por el crecimiento y la adaptacion observada en modelos de intestino corto. Por lo tanto, las celulas enteroendocrinas anormales de funcion (EEC) puede predisponer a trastornos inflamatorios GI, y las vfas nutriente- EEC-vagal subyacentes son dianas en el intestino lesionado como se contempla en las presentes realizaciones.
[0196] Celulas L se dispersan a traves de la capa epitelial del intestino desde el duodeno al recto, ocurriendo los numeros mas altos en el fleon, colon y el recto. Se caracterizan por una morfologfa de celula abierta, con microvellosidades apicales que se orientan al lumen intestinal y vesmulas secretoras localizadas adyacentes a la membrana basolateral, y por lo tanto estan en contacto directo con los nutrientes en el lumen intestinal. Ademas, las celulas L se encuentran en las proximidades de las neuronas y la microvasculatura del intestino, permitiendo asf que la celula L se vea afectada por las dos senales neurales y hormonales. Ademas de peptido de tipo glucagon 1 (GLP- 1) y peptido de tipo glucagon 2 (GLP-2), celulas L tambien secretan el peptido YY (PYY), y glutamato. Las celulas son solo uno de los miembros de una familia mucho mayor de celulas neuroendocrinas que secretan una serie de hormonas, incluyendo la grelina, GIP, colecistoquinina, somatostatina, y secretina, que estan involucradas en la coordinacion local de la fisiologfa intestinal, asf como en papeles mas amplios en el control de la liberacion de citoquinas y/o control del proceso de adaptacion, atenuando la lesion intestinal, reduciendo la translocacion bacteriana, que inhiben la liberacion de oxfgeno de radicales libres, o cualquier combinacion de los mismos. Celulas L se distribuyen de manera desigual en el tracto gastrointestinal, dentro de las concentraciones mas altas en la porcion distal del tracto gastrointestinal (por ejemplo, en el fleon distal, colon y recto).
Acido biliar
[0197] La bilis contiene agua, electrolitos y numerosas moleculas organicas incluyendo acidos biliares, colesterol, fosfolfpidos y bilirrubina. La bilis es segregada por el hngado y se almacena en la vesmula biliar, y en la contraccion de la vesmula biliar, debido a la ingestion de una comida grasa, bilis pasa a traves del conducto biliar hacia el intestino. Los acidos biliares/sales son cnticos para la digestion y absorcion de grasas y vitaminas solubles en grasas en el intestino delgado. Los seres humanos adultos producen 400 a 800 ml de bilis al dfa. La secrecion de la bilis se puede considerar que se produzca en dos etapas. Inicialmente, los hepatocitos secretan bilis en canalmulos, de la que fluye en los conductos biliares y esta bilis hepatica contiene grandes cantidades de acidos biliares, colesterol y otras moleculas organicas. Entonces, cuando la bilis fluye a traves de los conductos biliares, se modifica por adicion de una secrecion acuosa rica en bicarbonato a partir de celulas epiteliales ductales. La bilis se concentra, tfpicamente de cinco veces, durante el almacenamiento en la vesmula biliar.
[0198] El flujo de bilis es mas bajo durante el ayuno, y una mayona se desvfa en la vesmula biliar para la concentracion. Cuando el quimo de una comida ingerida entra en el intestino delgado, acidos y grasas parcialmente digeridas y protemas estimulan la secrecion de colecistoquinina y secretina, ambos de los cuales son importantes para la secrecion y el flujo de la bilis. La colecistoquinina (colecisto=vesmula biliar y cinina = movimiento) es una hormona que estimula las contracciones de la vesmula biliar y el conducto biliar comun, lo que resulta en la administracion de bilis en el intestino. El estimulo mas potente para la liberacion de colecistoquinina es la presencia de grasa en el duodeno. La secretina es una hormona secretada en respuesta al acido en el duodeno, y que simula celulas de los conductos biliares para secretar bicarbonato y agua, que se expande el volumen de la bilis y aumenta su flujo hacia fuera en el intestino.
[0199] Los acidos biliares/sales son derivados de colesterol. Colesterol, ingerido como parte de la dieta o derivado de la smtesis hepatica, se convierten en acidos biliares/sales en el hepatocito. Ejemplos de tales acidos biliares/sales incluyen acidos colicos y quenodesoxicolico, que luego se conjuga con un aminoacido (tal como glicina o taurina) para producir la forma conjugada que se secreta activamente en cannaliculi. La mas abundante de las sales biliares en los seres humanos es colato y desoxicolato, y normalmente se conjugan con glicina o taurina para dar glicocolato o taurocolato respectivamente.
[0200] El colesterol libre es practicamente insoluble en soluciones acuosas, sin embargo en la bilis se hace soluble por la presencia de los acidos biliares/sales y lfpidos. Smtesis hepatica de acidos biliares/sales responsable de la mayona de degradacion de colesterol en el cuerpo. En los seres humanos, aproximadamente 500 mg de colesterol se convierten en acidos biliares/sales y se eliminan en la bilis cada dfa. Por lo tanto, la secrecion en la bilis es una ruta importante para la eliminacion de colesterol. Grandes cantidades de acidos biliares/sales se secretan en el intestino cada dfa, pero solo cantidades relativamente pequenas se pierden del cuerpo. Esto es debido a que aproximadamente 95% de los acidos biliares/sales administrados al duodeno son absorbidos de nuevo en la sangre dentro del fleon, mediante un proceso que se conoce como "recirculacion enterohepatica".
[0201] La sangre venosa del fleon va directamente a la vena portal, y por lo tanto a traves de los sinusoides del hngado. Los hepatocitos extraen Acidos biliares/sales de manera muy eficiente a partir de sangre sinusoidal, y poco se escapa del hfgado sano en la circulacion sistemica. Los acidos biliares/sales son luego transportados a traves de los hepatocitos para ser resecretados en canalmulos. El efecto neto de esta recirculacion enterohepatica es que cada molecula de sal biliar se reutiliza aproximadamente 20 veces, a menudo dos o tres veces durante una sola fase digestiva. La biosmtesis de bilis representa el principal destino metabolico de colesterol, lo que representa mas de la mitad de los aproximadamente 800 mg/dfa de colesterol que un adulto promedio utilizado en los procesos metabolicos. En comparacion, la biosmtesis de la hormona esteroide consume solo alrededor de 50 mg de colesterol
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[0202] Los acidos biliares/sales son anfipaticos, con la porcion de colesterol derivado que contiene restos tanto hidrofobos (lfpido soluble) como polares (hidrofilos), mientras que el conjugado de aminoacido es generalmente polar y hidrofilo. Esta naturaleza anfipatica permite acidos biliares/sales para llevar a cabo dos funciones importantes: emulsificacion de agregados de lfpidos y la solubilizacion y el transporte de los lfpidos en un medio acuoso. Acidos biliares/sales tienen accion detergente sobre las partfculas de grasa en la dieta que hace que los globulos de grasa se rompan o se emulsionen. La emulsificacion es importante ya que aumenta en gran medida el area superficial de grasa disponible para la digestion por las lipasas que no se puede acceder al interior de las gotitas de lfpidos. Ademas, los acidos biliares/sales son vehfculos de lfpidos y son capaces de solubilizar muchos lfpidos por formacion de micelas y son cnticos para el transporte y la absorcion de las vitaminas solubles en grasa.
Composiciones farmaceuticas
[0203] En algunas realizaciones, las composiciones descritas en este documento se han de administrar para la administracion de agentes de mejora de secrecion de peptido enteroendocrino a un sujeto o individuo. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administracion ileal, rectal y/o colonica. En realizaciones mas especfficas, la composicion se formula para la administracion no sistemica o local para el recto y/o colon. Es de entenderse que tal como se usa en el presente documento, la administracion al colon incluye la administracion a colon sigmoide, colon transversal, y/o el colon ascendente. En formas de realizacion todavfa mas espedficas, la composicion se formula para la administracion no sistemica o local para el recto y/o colon se administra por via rectal. En otras realizaciones espedficas, la composicion se formula para la administracion no sistemica o local para el recto y/o colon ha de administrarse por via oral.
[0204] En algunas realizaciones, proporcionadas en este documento es una composicion que comprende un agente potenciador de secrecion del peptido enteroendocrino y, opcionalmente, un vehfculo farmaceuticamente aceptable para aliviar los smtomas de la colestasis pediatrica o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica en un individuo.
[0205] En ciertas realizaciones, la composicion comprende un peptido de secrecion enteroendocrina de agente y un inhibidor de absorcion. En realizaciones espedficas, el inhibidor de la absorcion es un inhibidor que inhibe la absorcion del agente potenciador (o al menos uno de ellos) de secrecion espedfica de peptido enteroendocrino con el que se combina. En algunas realizaciones, la composicion comprende un agente potenciador de la secrecion de peptido enteroendocrino, un inhibidor de la absorcion y un vehfculo (por ejemplo, un portador oralmente adecuado o un portador adecuado por via rectal, dependiendo del modo de administracion previsto). En ciertas realizaciones, la composicion comprende un agente de mejora enteroendocrino de la secrecion de peptido, un inhibidor de la absorcion, un portador, y uno o mas de un inhibidor de la absorcion de colesterol, un peptido enteroendocrino, un inhibidor de la peptidasa, un agente de extension, y un agente humectante.
[0206] En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria se van a administrar por via oral para la administracion no sistemica del componente activo de sal biliar hasta el recto y/o colon, incluyendo el colon sigmoideo, el colon transversal, y/o el colon ascendente. En realizaciones espedficas, las composiciones formuladas para administracion oral son, a modo de ejemplo, con revestimiento enterico o formas de dosificacion formuladas oralmente, tales como, comprimidos y/o capsulas. Es de entenderse que los terminos "sujeto" y "individuo" se utilizan indistintamente en este documento e incluyen, por ejemplo, los seres humanos y los pacientes humanos en necesidad de tratamiento.
Inhibidores de la absorcion
[0207] En ciertas realizaciones, la composicion descrita en el presente documento como que se formula para la administracion no sistemica de ASBTI incluye ademas un inhibidor de la absorcion. Tal como se usa en este documento, un inhibidor de la absorcion incluye un agente o grupo de agentes que inhiben la absorcion de un acido/sal biliar.
[0208] Inhibidores de la absorcion de acidos biliares adecuados (tambien descritos en el presente documento como agentes de absorcion de inhibicion) incluyen, a modo de ejemplo, matrices de intercambio anionico, poliaminas, amina cuaternaria que contiene polfmeros, sales de amomaco cuaternario, polfmeros de polialiloamina y copolfmeros, colesevelam, hidrocloruro de colesevelam, CholestaGel (N,N,N-trimetilo-6-(2-propenilamino) polfmero de cloruro de -1-hexanaminio con (clorometilo)oxirano, 2-propen-1-amina y N-2-propenilo-1-clorhidrato de decanamina), ciclodextrina, quitosana, derivados de quitosana, hidratos de carbono que se unen acidos biliares, lfpidos que se unen los acidos biliares, protemas y materiales proteicos que se unen los acidos biliares, y anticuerpos y albuminas que unen a los acidos biliares. Ciclodextrinas adecuadas incluyen las que unen a los
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acidos biliares/sales, tales como, a modo de ejemplo, p-ciclodextrina y hidroxipropilo-p-ciclodextrina. Las protemas adecuadas incluyen las que unen a los acidos biliares/sales tales como, a modo de ejemplo, albumina de suero bovino, albumina de huevo, caseina, aD-glicoproteina acida, gelatina, proteinas de soja, proteinas de cacahuete, protemas de almendra, y proteinas vegetales de trigo.
[0209] En ciertas realizaciones, el inhibidor de la absorcion es colestiramina. En realizaciones espedficas, la colestiramina se combina con un acido de bilis. La colestiramina, una resina de intercambio de iones, es un polfmero de estireno que contiene grupos de amomaco cuaternario reticulado por divinilbenceno. En otras realizaciones, el inhibidor de la absorcion es colestipol. En formas de realizacion espedficas, colestipol se combina con un acido de bilis. Colestipol, una resina de intercambio ionico, es un copolfmero de dietilentriamina y 1-cloro-2,3-epoxipropano.
[0210] En ciertas realizaciones de las composiciones para uso en los metodos descritos en este documento ASBTI esta enlazado a un inhibidor de la absorcion, mientras que en otras realizaciones el ASBTI y el inhibidor de la absorcion son entidades moleculares separadas. En realizaciones espedficas el acido biliar, imitador de acido biliar o el acido biliar modificado esta ligado a un inhibidor de la adsorcion de acidos biliares descrito aquf
Inhibidores de la absorcion del colesterol
[0211] En ciertas realizaciones, una composicion descrita en el presente documento opcionalmente incluye al menos un inhibidor de la absorcion de colesterol. Inhibidores de la absorcion de colesterol adecuados incluyen ezetimibe (SCH 58235), analogos de ezetimiba, inhibidores de ACT, fosforilcolina stigmastanilo, analogos de fosforilcolina stigmastanilo, inhibidores de absorcion de colesterol ®-lactamicos, polisacaridos de sulfato, neomicina, saponinas vegetales, los esteroles vegetales, la preparacion de fitostanol FM-VP4, sitostanol, p-sitosterol, acilo-CoA: inhibidores colesterol-O-acilotransferasa (ACAT), Avasimibe, Implitapide, glucosidos esteroideos y similares. Analogos enzetimibe adecuados incluyen, a modo de ejemplo, SCH 48461, SCH 58053 y similares. Inhibidores de ACT adecuados incluyen anilidas de acidos grasos de trimetoxi tales como Cl-976, 3-[decildimetilosililo]-N-[2-(4- metilofenilo)-1-feniletilo]-propanamida, melinamida y similares. Inhibidores de absorcion de colesterol p-lactamicos incluyen (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoxifenilo)-3-(3-fenilpropilo)-2-azetidinaona y similares.
Inhibidores de peptidasa
[0212] En algunas realizaciones, las composiciones descritas en la presente invencion incluyen opcionalmente al menos un inhibidor de peptidasa. Tales inhibidores de peptidasas incluyen inhibidores peptidasa-4 dipeptidilo (DPP- 4), inhibidores de endopeptidasa neutra, e inhibidores de conversion de enzimas. Inhibidores de dipeptidilo peptidasa-4 adecuados (DPP-4) incluyen Vildaglipti, 2S)-1-{2-[(3-hidroxi-1-adamantilo)amino]acetilo}pirrolidina-2- carbonitrilo, sitagliptina, (3R/)-3-amino-1-[9-(trifluorometilo)-1,4,7,8-tetrazabiciclo[4.3.0]nona-6,8-dieno-4-ilo]-4-(2,4,5- trifluorofenilo) butan-1-ona, saxagliptina, y (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-1-adamantilo)acetilo]-2-
azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo. Tales inhibidores de endopeptidasa neutros incluyen candoxatrilat y ecadotrilo.
Agentes de difusionlagentes humectante
[0213] En ciertas realizaciones, la composicion descrita en el presente documento comprende opcionalmente un agente de extension. En algunas realizaciones, un agente de extension se utiliza para mejorar la extension de la composicion en el colon y/o recto. Agentes dispersantes adecuados incluyen hidroxietilcelulosa, celulosa de hidroxipropilmetilo, polietilenglicol, dioxido de sflice coloidal, propiloenglicol, ciclodextrinas, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, gliceridos polioxietilados, policarbofilo, eteres de di-n-octilo, CetiolTMOE, eteres de alcoholes grasos de polialquilenglicol, AethoxalTMB), 2-etilhexilo palmitato, CegesoftTMC 24), y esteres de acidos grasos isopropilo.
[0214] En algunas realizaciones, las composiciones descritas en la presente invencion comprenden opcionalmente un agente humectante. En algunas realizaciones, un agente humectante se utiliza para mejorar la humectabilidad de la composicion en el colon y el recto. Los agentes humectantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo, agentes ionicos o tensioactivos no ionicos. En algunas formas de realizacion, los tensioactivos se seleccionan de, a modo de ejemplo, SLS, poloxameros (por ejemplo, poloxamero 188), polisorbato (por ejemplo, 20 o 80), hetanoato esteanlico/esteres de acidos grasos capricos/capnlicos de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C12- C18, acido isoestearico de diglicerol de isoestearato, sulfato de dodecilo sodico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, mezcla de palmitato de estearato/isopropilo de miristato de isopropilo/isopropfMco.
Vitaminas
[0215] Algunos de los metodos descritos en este documento comprenden ademas la administracion de una o mas vitaminas.
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[0216] En algunas realizaciones, la vitamina es vitamina A, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, acido folico, acido pantotenico, niacina, riboflavina, tiamina, retinol, beta caroteno, piridoxina, acido ascorbico, colecalciferol, cianocobalamina, tocopheroles, filoquinona, menaquinona.
[0217] En algunas realizaciones, la vitamina es una vitamina soluble en grasa tales como vitamina A, D, E, K, retinol, beta caroteno, colecalciferol, tocoferoles, filoquinona. En una realizacion preferida, la vitamina soluble en grasa es tocoferol succinato de polietilenglicol (TPGS).
Secuestrantes/aglomerante de acido biliar
[0218] En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil es un secuestrante de acidos biliares dependiente de la enzima. En ciertas realizaciones, la enzima es una enzima bacteriana. En algunas realizaciones, la enzima es una enzima bacteriana que se encuentra en alta concentracion en el colon o recto humano en relacion con la concentracion encontrada en el intestino delgado. Ejemplos de sistemas de microflora activados incluyen formas de dosificacion que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azoicos y/o conjugados de glucosidos (por ejemplo, conjugados de D-galactosido, p-D-xilopiranosfdo o similares) del agente activo. Ejemplos de enzimas de micro-flora gastrointestinales incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D- galactosidasa, p-D-glucosidasa, a-L-arabinofuranosidasa, p-D-xilopiranosidasa o similares.
[0219] En ciertas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil es un secuestrante de acidos biliares dependiente del tiempo. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil libera un acido biliar o se degrada despues de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 segundos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil libera un acido biliar o se degrada despues de 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, o 55 segundos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil libera un acido biliar o se degrada despues de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil libera un acido biliar o se degrada despues de aproximadamente 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50, o 55 minutos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil libera un acido biliar o se degrada despues de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, o 24 horas de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil libera un acido biliar o se degrada despues de 1, 2, o 3 dfas de secuestro.
[0220] En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil tiene una baja afinidad por los acidos biliares. En ciertas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil tiene una alta afinidad por un acido biliar primario y una baja afinidad por un acido biliar secundario.
[0221] En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un secuestrante de acidos biliares
dependiente del pH. En ciertas realizaciones, el secuestrante dependiente de acidos biliares pH tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 6 o inferior y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 6. En ciertas realizaciones, el secuestrante dependiente de acidos biliares pH tiene un alto afinidad por los acidos biliares a un pH de 6,5 o por debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 6,5. En ciertas realizaciones, el secuestrante dependiente de acidos biliares pH tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7 o inferior y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7. En ciertas realizaciones, el secuestrante dependiente de acidos biliares pH tiene un alto afinidad por los acidos biliares a un pH de 7,1 o por debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,1. En ciertas realizaciones, el pH dependiente de secuestrante de acidos biliares tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7,2 o por
debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,2. En ciertas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7,3 o por
debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,3. En ciertas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7,4 o por
debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,4. En ciertas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7,5 o por
debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,5. En ciertas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7.6 o por
debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,6. En ciertas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7,7 o por
debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,7. En ciertas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 7,8 o por
debajo y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 7,8. En algunas realizaciones, el pH dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 6. En algunas realizaciones, el pH dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 6,5. En algunas realizaciones, el pH dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7. En algunas realizaciones, el pH dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,1. En algunas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,2. En algunas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,3. En algunas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,4. En algunas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,5. En algunas realizaciones, el pH
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dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,6. En algunas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,7. En algunas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,8. En algunas realizaciones, el pH
dependiente de secuestrante de acidos biliares se degrada a un pH superior a 7,9.
[0222] En ciertas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es lignina o una lignina modificada. En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un polfmero o copolfmero policationico. En ciertas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un polfmero o copolfmero que comprende uno o mas residuos de N-alquenilo-N-alquilamina; uno o mas restos de N,N,N-trialquilo-N-(N’-alquenilamino)alquilo-azanio; uno o mas residuos de N,N,N-trialquilo-N-alquenilo-azanio; uno o mas residuos de alquenilo-amina; o una combinacion de los mismos.
[0223] En algunas realizaciones, el aglutinante de acidos biliares es colestiramina, y diversas composiciones incluyendo colestiramina, que se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos n° 3.383, 281; 3.308, 020; 3.769, 399; 3.846, 541; 3.974, 272; 4.172, 120; 4.252, 790; 4.340, 585; 4.814, 354; 4.874, 744; 4.895, 723; 5.695, 749; y 6.066, 336. En algunas realizaciones, el aglutinante de acidos biliares es colestipol o cholesevelam.
Metodos
[0224] Se dan a conocer metodos para tratar la colestasis pediatrica o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica que comprende la administracion no sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTI. Se describen metodos para tratamiento de la colestasis pediatrica o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica comprende poner en contacto el tracto gastrointestinal, incluyendo el fleon distal y/o el colon y/o el recto, de un individuo que lo necesite con un ASBTI. Se dan a conocer metodos para reducir acidos intraenterocitos biliares, reduciendo el dano a la arquitectura hepatocelular o intestinal causada por colestasis o una enfermedad hepatica colestasica, de un individuo que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTI a un individuo que lo necesite.
[0225] Se describe un metodo de tratamiento de la colestasis pediatrica o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica en un individuo que comprende suministrar a fleon o colon del individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquier ASBTI descrito en este documento. Se describen metodos para reducir el dano a arquitectura hepatocelular o intestinal o celulas de colestasis o una enfermedad hepatica colestasica comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTI. Se dan a conocer metodos para reducir los acidos biliares intraenterocitos/sales que comprenden la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un ASBTI a un individuo que lo necesite.
[0226] Se dan a conocer metodos que permiten la inhibicion de reciclaje de sal biliar tras la administracion de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento a un individuo. En algunos procedimientos, un ASBTI descrito en este documento se absorbe sistemicamente despues de la administracion. En algunos procedimientos, un ASBTI descrito en este documento no se absorbe sistemicamente. En algunos procedimientos, un ASBTI en el presente documento se administra al individuo por via oral. En algunos procedimientos, un ASBTI descrito en el presente documento se administra y/o se libera en el fleon distal de un individuo.
[0227] En ciertos casos, en contacto con el fleon distal de un individuo pediatrico con un ASBTI (por ejemplo, cualquier ASBTI descrito en este documento) inhibe la recaptacion de acidos biliares y aumenta la concentracion de acidos biliares/sales en el entorno de las celulas L en el fleo distal y/o en el colon y/o recto, reduciendo asf intraenterocitos acidos biliares, reduciendo suero y/o niveles de acidos biliares hepaticos, reducir de la carga de acido biliar en general, y/o reducir el dano a la arquitectura ileal causada por colestasis o una enfermedad hepatica colestasica. Sin limitarse a ninguna teona particular, la reduccion de suero y/o los niveles de acido biliar hepatico aminora colestasis y/o enfermedad colestatica.
[0228] La administracion de un compuesto descrito en el presente documento se consigue de cualquier manera adecuada incluyendo, a modo de ejemplo, por vfas de administracion oral, enterica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutanea, intramuscular), intranasal, bucal, topica, rectal, o transdermica. Cualquier compuesto o composicion descrita en la presente memoria se administra en un metodo o formulacion apropiada para tratar a un recien nacido o un bebe. Cualquier compuesto o composicion descrita en la presente memoria se administra en una formulacion oral (por ejemplo, solida o lfquida) para tratar un recien nacido o un bebe. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica se selecciona de una solucion, jarabe, suspension, elixir, polvo para reconstitucion en forma de suspension o solucion, tableta efervescente dispersables, tableta masticable, piruleta, congelados, pastillas, tiras delgadas orales, por via oral de desintegracion de la tableta, tira de desintegracion oral, y rociar polvo oral o granulos. En algunas realizaciones, una composicion descrita en el presente documento es una formulacion de dosificacion pediatrica adecuada para tratar a ninos. En algunas realizaciones, una composicion descrita en el presente documento es una formulacion de dosificacion pediatrica adecuada para el tratamiento de los adolescentes. En algunas realizaciones, una composicion descrita en el presente documento es una formulacion de dosificacion pediatrica adecuada para tratar a un recien nacido o un bebe. En algunas realizaciones, una composicion descrita en la presente memoria es una formulacion oral (por ejemplo, solida o lfquida) para tratar un
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recien nacido o un bebe. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion pediatrica descrita en este documento se administra antes de la ingestion de alimentos, con la comida o despues de la ingestion de alimentos.
[0229] En ciertas realizaciones, un compuesto o una composicion que comprende un compuesto descrito en el presente documento es para ser administrado para tratamientos profilacticos y/o terapeuticos. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones son administradas a un individuo que ya padece una enfermedad o condicion, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los smtomas de la enfermedad o condicion. En varios casos, las cantidades eficaces para este uso dependeran de la gravedad y curso de la enfermedad o afeccion, la terapia previa, el estado de salud del individuo, el peso, y la respuesta a los farmacos, y el juicio del medico tratante.
[0230] En aplicaciones profilacticas, compuestos o composiciones que contienen compuestos descritos en este documento son administrados a un individuo susceptible a o de otro modo en riesgo de una enfermedad, trastorno o condicion. En ciertas realizaciones de este uso, las cantidades precisas de compuesto administrado dependen del estado del individuo de la salud, peso, y similares. Ademas, en algunos casos, cuando se administra un compuesto o composicion que se describe en el presente documento a un individuo, las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o afeccion, la terapia previa, estado de salud del individuo y la respuesta a los farmacos, y el juicio del medico tratante.
[0231] En ciertos casos, en los que tras la administracion de una dosis seleccionada de un compuesto o composicion que se describe en el presente documento, la condicion de un individuo no mejora, a discrecion del medico la administracion de un compuesto o composicion descrita en el presente documento se administra opcionalmente cronicamente, es decir, durante un penodo prolongado de tiempo, incluyendo toda la duracion de la vida del individuo con el fin de mejorar o de otro modo controlar o limitar los smtomas del trastorno del individuo, la enfermedad o condicion.
[0232] En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz de un agente dado vana dependiendo de uno o mas de un numero de factores tales como el compuesto particular, la enfermedad o afeccion y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huesped en necesidad de tratamiento, y se determina de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, que se administra el agente espedfico, la via de administracion, la afeccion a tratar, y el sujeto o huesped que se esta tratando. En algunas realizaciones, dosis administradas incluyen aquellas hasta la dosis maxima tolerable. En algunas realizaciones, dosis administradas incluyen aquellas hasta la dosis maxima tolerable por un recien nacido o un bebe.
[0233] En ciertas realizaciones, alrededor de 0,001 a 5000 mg por dfa, de aproximadamente 0,001 a 1500 mg por dfa, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/dfa, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/dfa, o aproximadamente 0,001 a aproximadamente 30 mg/dfa, o aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/dfa de un compuesto descrito en este documento se administran a un individuo que lo necesite. En diversas realizaciones, la dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis unica o en dosis divididas administradas simultaneamente (o mas de un corto penodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o mas sub-dosis por dfa. En diversas realizaciones, una sola dosis es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. En diversas realizaciones, una sola dosis es de aproximadamente 0,001, 0,01, 0,1, 1, o 10 mg/kg a aproximadamente 10, 50, 100, o 250 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis unica de un ASBTI es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis unica de un ASBTl es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis unica de un ASBTI es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis unica de un ASBTI se administra cada 6 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 48 horas, cada 72 horas, cada 96 horas, cada 5 dfas, cada 6 dfas, o una vez a la semana.
[0234] En el caso en el que el estado del paciente no mejora, a discrecion del medico un ASBTI se da
opcionalmente de forma continua; alternativamente, la dosis de farmaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente por un cierto penodo de tiempo (es decir, un "descanso del farmaco"). La longitud de las vacaciones farmaco vana opcionalmente entre 2 dfas y 1 ano, incluyendo a modo de ejemplo solamente, 2 dfas,
3 dfas, 4 dfas, 5 dfas, 6 dfas, 7 dfas, 10 dfas, 12 dfas, 15 dfas, 20 dfas, 28 dfas, 35 dfas, 50 dfas, 70 dfas, 100 dfas,
120 dfas, 150 dfas, 180 dfas, 200 dfas, 250 dfas, 280 dfas, 300 dfas, 320 dfas, 350 dfas, o 365 dfas. La reduccion de la dosis durante un descanso del farmaco incluye entre el 10%-100%, incluyendo, a modo de ejemplo solamente, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 100%. En algunas realizaciones la dosis unica total de un ASBTI esta en el intervalo descrito anteriormente.
[0235] Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, una dosis de mantenimiento se administra si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administracion, o ambas, se reduce, en funcion de los smtomas, a un nivel en el que se retiene la enfermedad mejorada, trastorno o afeccion. En algunas realizaciones, los pacientes requieren tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier recurrencia de los smtomas.
[0236] En ciertos casos, hay un gran numero de variables con respecto a un regimen de tratamiento individual, y
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desviaciones consfdorables de estos valores recomendados son consfdorados dentro del alcance descrito en este documento. Las dosis descritas en este documento estan opcionalmente alteradas dependiendo de un numero de variables tales como la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afeccion a tratar, el modo de administracion, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o condicion que esta siendo tratada, y el juicio del practicante.
[0237] La toxicidad y la eficacia terapeutica de dichos regfmenes terapeuticos se determinan opcionalmente mediante procedimientos farmaceuticos en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo la determinacion de la LD50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion) y la ED50 (la dosis terapeuticamente eficaz en el 50% de la poblacion). La relacion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice terapeutico y se puede expresar como la relacion entre LD50 y ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos indices terapeuticos. En ciertas realizaciones, los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios animales se usan en formular un intervalo de dosificacion para uso en humanos. En realizaciones espedficas, la dosificacion de los compuestos descritos en este documento se encuentra dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED50 de circulacion con una toxicidad minima. La dosificacion vana opcionalmente dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificacion empleada y la via de administracion utilizada.
[0238] En algunas realizaciones, la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquier ASBTI no sistemico descrito en este documento (por ejemplo, un ASBTI que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) se reduce en comparacion con la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquier ASBTI sistemicamente absorbido (p.ej. compuestos 100A, 100C). En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquier ASBTI no sistemico describe en este documento (por ejemplo, un ASBTI que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80% o al menos 90% de reduccion en comparacion con AUC de cualquier ASBTI absorbido sistemicamente (p.ej. compuestos 100A, 100C).
[0239] En algunas realizaciones, la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I que no es absorbido sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula I que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) se reduce en comparacion con la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula I que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I que no es absorbido sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula I que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 50% reducido en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I que no es absorbido sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula I que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente 75% reducido en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A.
[0240] En algunas realizaciones, la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula II que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de formula II que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) se reduce en comparacion con la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula II que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de formula II que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula II que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de formula II que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 50% reducido en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula II que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de formula II que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 75% reducido en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A.
[0241] En algunas realizaciones, la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula III, IIIA, IIIB o IIIC se reduce cuando se compara con la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente
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eficaz de un compuesto de Formula III, IIIA, IIIB o IIIC es de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula III, IIIA, IIIB o IIIC es de aproximadamente el 50% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula III, IIIA, IIIB o IIIC es de aproximadamente el 75% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C.
[0242] En algunas realizaciones, la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula IV que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula IV que comprende un resto no sistemico tal como L- K u otros grupos descritos en el presente documento) se reduce cuando se compara con la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula IV que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula I que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula IV que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula IV que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 50% reducido en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula IV que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula IV que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 75% reducido en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A.
[0243] En algunas realizaciones, la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula V que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula V que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) se reduce en comparacion con la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula V que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula V que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula V que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es aproximadamente el 50% reducido en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula V que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 75% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A.
[0244] En algunas realizaciones, la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula VI o VID que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula VI o VID que comprende un resto no sistemico tal como LK u otro grupos descritos en el presente documento) se reduce cuando se compara con la exposicion sistemica de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula VI o VID que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula VI o VID que comprende un resto sistemico no como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula VI o VID que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula VI o VID que comprende un resto sistemico no como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 50% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A. En otras realizaciones, el aUc de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I que no se absorbe sistemicamente (por ejemplo, un compuesto de Formula VI o VID que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es de aproximadamente el 75% de reduccion en comparacion con el AUC de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100A.
[0245] En ciertas realizaciones, la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera ASBTI no sistemico
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descrito en este documento (por ejemplo, un ASBTI que comprende un resto no sistemico tal como LK u otros grupos descritos en este documento) es al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80% o al menos 90% de reduccion en comparacion con la Cmax de cualquier ASBTI absorbido sistemicamente (por ejemplo el compuesto 100A).
[0246] A modo de ejemplo, la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula III, IIIA, IIIB o IIIC es de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% de reduccion en comparacion con la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C. En algunas realizaciones, la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula III, IIIA, IIIB o IIIC es de aproximadamente 25% de reduccion en comparacion con la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C. En ciertas realizaciones, la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de III, IIIA o IIIB es de aproximadamente el 50% de reduccion en comparacion con la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C. En otras realizaciones, la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula III, IIIA, IIIB o IIIC es de aproximadamente el 75% de reduccion en comparacion con la Cmax de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto 100C.
[0247] En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica administrada incluye una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal biliar, un mimetico de acido biliar, o un mimetico de sal biliar, un inhibidor de la absorcion y un vehfculo (por ejemplo, un portador oralmente adecuado o un portador por via rectal adecuada, dependiendo del modo de administracion previsto). En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica utilizada o administrada comprende una sal biliar, un mimetico de acido biliar, o un mimetico de sal biliar, un inhibidor de la absorcion, un portador, y uno o mas de un inhibidor de la absorcion de colesterol, un peptido enteroendocrino, un inhibidor de peptidasa, un agente de extension, y un agente humectante.
[0248] En una realizacion espedfica, la composicion farmaceutica utilizada para preparar una forma de dosificacion rectal o administrada por via rectal comprende una sal biliar, un mimetico de acido biliar, o un mimetico de sal biliar, un inhibidor de la absorcion, un portador por via rectal adecuada, un inhibidor de absorcion de colesterol opcional, un peptido opcional enteroendocrino, un inhibidor de la peptidasa opcional, un agente de extension opcional, y un agente humectante opcional. En ciertas realizaciones, las composiciones administradas por via rectal evoca una respuesta anorrectal. En realizaciones espedficas, la respuesta anorrectal es un aumento en la secrecion de una o mas enteroendocrina por las celulas (por ejemplo, celulas L) en el colon y/o recto (por ejemplo, en la capa epitelial del colon y/o recto). En algunas realizaciones, la respuesta anorrectal persiste durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 horas. En otras realizaciones, la respuesta anorrectal persiste durante un penodo de entre 24 horas y 48 horas, mientras que en otras realizaciones la respuesta anorrectal persiste durante un penodo mayor de 48 horas.
[0249] En otra realizacion espedfica, la composicion farmaceutica utilizada para preparar una forma de dosificacion oral o administrada por via oral comprende una sal biliar, un mimetico de acido biliar, o un mimetico de sal biliar, un inhibidor de la absorcion, un portador oralmente adecuado, un inhibidor de absorcion de colesterol opcional, un peptido opcional enteroendocrino, un inhibidor de peptidasa opcional, un agente de extension opcional, y un agente humectante opcional. En ciertas realizaciones, las composiciones administradas por via oral evocan una respuesta anorrectal. En realizaciones espedficas, la respuesta anorrectal es un aumento en la secrecion de una o mas enteroendocrina por las celulas en el colon y/o recto (por ejemplo, en celulas L de la capa epitelial del colon y/o recto). En algunas realizaciones, la respuesta anorrectal persiste durante al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 horas. En otras realizaciones, la respuesta anorrectal persiste durante un penodo de entre 24 horas y 48 horas, mientras que en otras realizaciones la respuesta anorrectal persiste durante un penodo mayor de 48 horas.
V^as de administracion y dosificacion
[0250] En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento y las composiciones administradas en los metodos descritos en el presente documento se formulan para inhibir la recaptacion de acidos biliares, o reducir el suero o los niveles de acidos biliares hepaticos. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administracion rectal u oral. En algunas realizaciones, tales formulaciones se administran por via rectal o por via oral, respectivamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se combinan con un dispositivo para la administracion local de las composiciones hasta el recto y/o colon (colon sigmoide, el colon transverso o el colon ascendente). En ciertas realizaciones, para la administracion rectal la composicion descrita en el presente documento se formulan como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina, o enemas de retencion. En algunas realizaciones, para la administracion oral las composiciones descritas en el presente documento se formulan para administracion oral y administracion enterica para el colon.
[0251] En ciertas realizaciones, las composiciones para uso en los metodos descritos en este documento son no sistemicos. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en este documento proporcionan la ASBTI al fleon distal, colon y/o recto y no sistemicamente (por ejemplo, una parte sustancial del agente potenciador de
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secrecion de peptido enteroendocrino no es sistemicamente absorbido). En algunas realizaciones, las composiciones orales descritas en la presente memoria proporcionan la ASBTI al fleon distal, colon y/o recto y no sistemicamente (por ejemplo, una parte sustancial del agente potenciador de secrecion de peptido enteroendocrino que no se absorbe sistemicamente). En algunas realizaciones, las composiciones rectales descritas en este documento proporcionan la ASBTI al fleon distal, colon y/o recto y no sistemicamente (por ejemplo, una parte sustancial de agente potenciador de secrecion de peptido enteroendocrino no se absorbe sistemicamente). En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 90% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 80% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicos se describen en la presente memoria proporcionan menos del 70% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento
proporcionan menos del 60% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 50% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 40% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 30% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 25% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas formas de realizacion, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 20% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 15% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento proporcionan menos del 10% en peso de ASBTI sistemicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones no sistemicas descritas en este documento
proporcionan menos del 5% en peso de ASBTI sistemicamente. En algunas realizaciones, la absorcion sistemica se determina de cualquier manera adecuada, incluyendo la cantidad total de circulacion, la cantidad aclarada despues de la administracion, o similares.
[0252] En ciertas realizaciones, las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento se administran al menos una vez al dfa. En ciertas realizaciones, las formulaciones que contienen el ASBTI se administran al menos dos veces al dfa, mientras que en otras realizaciones las formulaciones que contienen el ASBTI se administran al menos tres veces al dfa. En ciertas realizaciones, las formulaciones que contienen el ASBTI se administran hasta cinco veces al dfa. Es de entenderse que en ciertas realizaciones, el regimen de dosificacion de la composicion que contiene el ASBTI descrito en este documento se determina consfdorando diversos factores tales como la edad del paciente, sexo, y la dieta.
[0253] La concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento vana de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 1 M. En ciertas realizaciones la concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en la presente memoria oscila desde aproximadamente 1 mM a aproximadamente 750 mM. En ciertas realizaciones la concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento vana de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 500 mM. En ciertas realizaciones la concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento vana de aproximadamente 5 min a aproximadamente 500 mM. En ciertas realizaciones la concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento vana desde aproximadamente 10 mM a aproximadamente 500 mM. En ciertas realizaciones la concentracion de los administrados en las formulaciones descritas en el presente documento vana de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 500 mM. En ciertas realizaciones la concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento vana desde aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM. En ciertas realizaciones la concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento vana de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 500 mM. En ciertas realizaciones la concentracion de ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento vana de aproximadamente 200 mM a aproximadamente 500 mM.
[0254] En ciertas realizaciones, cualquier composicion descrita en este documento comprende una cantidad terapeuticamente eficaz (por ejemplo, para tratar la colestasis o una enfermedad hepatica colestasica) de ursodiol. En algunas realizaciones, ursodiol puede ser sustituido por cualquier otro acido biliar terapeutico o sal. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en este documento comprenden o metodos descritos en el presente documento comprenden la administracion de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 g de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso descrito en este documento comprende la administracion de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg de ursodiol. En algunas realizaciones, las composiciones para uso en metodos descritos en este documento comprenden administrar alrededor de 0,1 mmol hasta alrededor de 1 mol de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la
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administracion de alrededor de 0,01 mmol hasta alrededor de 500 mmol de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de alrededor de 0,1 mmol hasta alrededor de 100 mmol de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de aproximadamente 0,5 mmol hasta alrededor de 30 mmol de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de alrededor de 0,5 mmol hasta alrededor de 20 mmol de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de aproximadamente 1 mmol a aproximadamente 10 mmoles de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion para uso en un metodo descrito en este documento comprende la administracion de alrededor de 0,01 mmol hasta alrededor de 5 mmol de ursodiol. En ciertas realizaciones, una composicion descrita en la presente memoria comprende o un metodo descrito en este documento comprende la administracion de alrededor de 0,1 mmol hasta alrededor de 1 mmol de ursodiol. En diversas realizaciones, ciertos acidos biliares/sales tienen diferentes potencias y la dosificacion se ajusta opcionalmente en consecuencia. Por ejemplo, la investigacion en celulas CHO transfectadas con TGR5 de potencia de agonista de TGRS de los acidos biliares/sales naturales indica el siguiente rango de potencia: acido litocolico (LCA) >acido desoxicolico (DCA) > acido murocolico (Muro-CA) > acido lagodeoxicolico (lago-DCA) > quenodesoxicolico (CDCA) > acido colico (CA) > acido hiodesoxicolico (HDCA > acido ursodesoxicolico (UDCA), y ensayos en celulas CHO transfectadas con TGR5 demuestran que EC50 (en pm) para AUDC era 36,4, TauroCA (TCA) 4,95 y 0,58 LCA.
[0255] En ciertas realizaciones, por la orientacion del tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, fleon distal, colon y/o recto), composiciones para uso en los metodos descritos en este documento proporcionan una eficacia (por ejemplo, en la reduccion de crecimiento microbiano y/o aliviar los smtomas de la colestasis o una enfermedad hepatica colestasica) con una dosis reducida de la secrecion de agente potenciador de peptido enteroendocrino (por ejemplo, en comparacion con una dosis oral que no se dirigen al tracto gastrointestinal distal).
Formulaciones de administracion rectal
[0256] Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento para la administracion no sistemica de un compuesto descrito en este documento para el recto y/o colon se formulan para administracion rectal como enemas rectales, espumas rectales, geles rectales y supositorios rectales. Los componentes de tales formulaciones se describen en este documento. Es de entenderse que tal como se usa en el presente documento, las composiciones farmaceuticas y composiciones son o comprenden las formulaciones como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las formulaciones rectales comprenden enemas rectales, espumas, geles, o supositorios.
[0257] En ciertas realizaciones, los vehfculos de vehfculo lfquido o co-disolventes en las composiciones y/o formulaciones descritas en este documento incluyen, a modo de ejemplo, agua purificada, propiloenglicol, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, polietilenoglicol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-propen-3-ol (alcohol de alilo), propiloenglicol, glicerol, 2-metilo-2-propanol, formamida, formamida de metilo, formamida de dimetilo, formamida de etilo, dietilformamida, acetamida, acetamida de metilo, acetamida de dimetilo, acetamida de etilo, acetamida de dietilo, 2-pirrolidona, N-metilo-2-pirrolidona, N-etilo-2-pirrolidona, urea de tetrametilo, 1,3-dimetilo-2-imidazolidinona, carbonato de propiloeno, 1,2 carbonato de butiloeno, carbonato de 2,3-butiloeno, sulfoxido de dimetilo, sulfoxido de dietilo, fosforamida de hexametilo, dimetiloacetal de aldehfdo piruvico, d1-metilososorbida y combinaciones de los mismos.
[0258] En algunas realizaciones, los estabilizadores utilizados en composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen gliceridos parciales de acidos grasos saturados polioxietilenicos.
[0259] En ciertas realizaciones, los tensioactivos/emulsionantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, mezclas de alcohol cetoesteanlico con sorbitan esterificado con acidos grasos polioxietilenicos, eteres grasos de polioxietileno, esteres grasos de polioxietileno, los acidos grasos, sulfatado de acidos grasos, acidos grasos, sulfosuccinatos, tensioactivos anfoteros, poloxameros no ionicos, meroxapoles no ionicos, derivados del petroleo, aminas alifaticas, derivados de polisiloxano, esteres de acidos grasos de sorbitan, laurilo-4, PEG-2 diloaurato, acido estearico, laurilo sulfato sodico, dioctilo sulfosuccinato sodico, cocoanfopropionato, poloxamero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polisorbato 60, monoestearato de sorbitan, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
[0260] En algunas realizaciones, los tensioactivos no ionicos usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, fosfolfpidos, alquilo de poli(oxido de etileno), poloxameros (por ejemplo, poloxamero 188), polisorbatos, sulfosuccinato de dioctilo de sodio, BrijTM-30 (Laurilo-4), BrijTM-58 (cetil eter-20) y BrijTM-78 (estearilo-20), BrijTM-721 (estearilo-21), Crillet-1 (polisorbato 20), Crillet-2 (polisorbato 40), Crillet-3-(polisorbato 60), Crillet 45 (polisorbato 80), Myrj-52 (PEG- 40 Estearato), Myrj-53-(PEG-50 estearato), Pluronic® F27 (Poloxamero 217), Pluronic® F87 (Poloxamero 237), Pluronic® F98 (Poloxamero 288), Pluronic® L62 (Poloxamero 182), Pluronic® L64 (Poloxamero 184), Pluronic® F68 (Poloxamero 188), Pluronic® L81 (Poloxamero 231), Pluronic® L92 (Poloxamero 282), Pluronic® L101 (Poloxamero 331), Pluronic® P103 (Poloxamero 333), Pluracare™ F 108 NF (Poloxamero 338), y Pluracare™ F 127 NF (Poloxamero 407) y
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combinaciones de los mismos. Polfmeros Pluronic® son comercialmente adquiribles de BASF, EE.UU. y Alemania.
[0261] En ciertas realizaciones, los tensioactivos anionicos usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio (SDS), laurilo sulfato de amomaco, sales de sulfato de alquilo, alquilo benceno sulfonato y combinaciones de los mismos.
[0262] En algunas realizaciones, los tensioactivos cationicos utilizados en composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetiltrimetiloamomaco, hexadecilo bromuro de trimetilo amomaco, otras sales de alquiltrimetiloamomaco, cloruro de cetilpiridinio, sebo polietoxilado y sus combinaciones.
[0263] En ciertas realizaciones, los espesantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, polisacaridos naturales, polfmeros semisinteticos, polfmeros sinteticos, y combinaciones de los mismos. Polisacaridos naturales incluyen acacia, agar, alginatos, carragenano, guar, arabe, goma tragacanto, pectinas, dextrano, gellan y gomas de xantano. Polfmeros semi-sinteticos incluyen esteres de celulosa, almidones modificados, celulosas modificadas, carboximetilocelulosa, metilocelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilocelulosa e hidroxipropilo-metilocelulosa. Los polfmeros sinteticos incluyen polioxialquilenos, alcohol de polivinilo, poliacrilamida, poliacrilatos, carboxipolimetiloeno (carbomero), polivinilpirrolidona (povidonas), acetato de polivinilo, polietilenglicoles y poloxamero. Otros espesantes incluyen isoestearato de polioxietilenglicol, alcohol cetflico, poliglicol 300 isoestearato de propiloenglicol, colageno, gelatina, y los acidos grasos (por ejemplo, acido laurico, acido minstico, acido palmftico, acido estearico, acido palmitoleico, acido linoleico, acido linolenico, acido oleico y similares).
[0264] En algunas realizaciones, los agentes quelantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) o sus sales, fosfatos y combinaciones de los mismos.
[0265] En algunas realizaciones, la concentracion del agente quelante o los agentes utilizados en las formulaciones rectales descritas en este documento es una concentracion adecuada, por ejemplo, aproximadamente 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,4%, o 0,5 % (p/v).
[0266] En algunas realizaciones, conservantes utilizados en composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen parabenos, palmitato de ascorbilo, acido benzoico, hidroxianisol butiloado, hidroxitolueno butiloado, clorobutanol, diamina de etileno, etilparabeno, metiloparabeno, butiloparabeno, propiloparabeno, monotioglicerol, fenol, alcohol feniletilico, propiloparabeno, benzoato de sodio, propionato de sodio, formaldelmdo sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, acido sorbico, dioxido de azufre, acido maleico, galato de propilo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bendlico, acetato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, acido sorbico, sorbitol de potasio, clorbutanol, fenoxietanol, cloruro de cetilpiridinio, nitrato fenilmercurico, timerosal, y combinaciones de los mismos.
[0267] En ciertas realizaciones, los antioxidantes utilizados en composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butiloado, hidroxitolueno butiloado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, formaldetndo sulfoxilato de sodio, metabisulfito de potasio, metabisulfito de sodio, oxfgeno, quinonas, hidroquinona de t-butilo, acido eritorbico, de oliva (olea eurpaea) de aceite, penetetato pentasodico, acido pentetico, tocoferol, acetato de tocoferol y combinaciones de los mismos.
[0268] Conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amomaco cuaternario tales como cloruro de benzalconio, alcoholes tales como alcohol bendlico, acidos organicos o sales y derivados de los mismos tales como acido benzoico, benzoato sodico, acido sorbico, sorbato de potasio, acido propionico, propionato de sodio, parabenos tales como para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de propilo, para-hidroxibenzoato de etilo o para-hidroxibenzoato de butilo, aqua conservans; diacetato de clorhexidina, -digluconato. Teniendo en cuenta el uso previsto de la presente composicion, los conservantes son preferiblemente adecuados para uso pediatrico. Los conservantes preferidos son los parabenos, tales como para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de propilo, para-hidroxibenzoato de etilo o para-hidroxibenzoato de butilo, en particular el para-hidroxibenzoato de metilo o para-hidroxibenzoato de propilo. Los conservantes estan presentes en una composicion en una concentracion con el fin de proporcionar suficiente actividad microbiana internucleosida en la composicion preconcentrada o en la composicion lfquida despues de la reconstitucion. Preferiblemente, la concentracion de los conservantes en una composicion de lfquido reconstituido resultante oscila hasta aproximadamente 3%
[0269] (en peso), mas preferiblemente hasta aproximadamente 2,5% (en peso), mas preferiblemente hasta aproximadamente 2% (en peso), dependiendo del conservante real que se utiliza.
[0270] La composicion de la presente invencion tambien puede contener uno o mas antioxidantes, tales como, por ejemplo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acido ascorbico, BHA (butilohidroxianisol), BHT (butilohidroxitolueno), vitamina e, galato de propilo, palmitato de ascorbilo, o complejo de
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agentes tales como EDTA (acido etilenodiaminatetraacetico), acido cftrico, acido tartarico, sodio-hexametafosfato y similares. Teniendo en cuenta el uso previsto de la presente composicion, los antioxidantes o los agentes formadores de complejos son preferiblemente adecuados para uso pediatrico. Los antioxidantes preferidos son BHA, BHT, vitamina E o propilo. En algunas realizaciones, la concentracion del antioxidante o los antioxidantes utilizados en las formulaciones rectales descritas en este documento es suficiente para lograr un resultado deseado, por ejemplo, aproximadamente 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,4%, o 0,5% (p/v).
[0271] Los agentes lubricantes utilizados en composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, la grasa natural o sintetica o aceite (por ejemplo, un glicerato de tris-acido graso y similares). En algunas realizaciones, los agentes lubricantes incluyen, a modo de ejemplo, glicerina (tambien llamada glicerina, glicerol, 1,2,3-propanotriol, y trihidroxipropano), polietilenglicoles (PEG), polipropiloenglicol, poliisobuteno, oxido de polietileno, acido behenico, alcohol behemlico, sorbitol, manitol, lactosa, polidimetilosiloxano y combinaciones de los mismos.
[0272] En ciertas realizaciones, los polfmeros mucoadhesivos y/o bioadhesivos se utilizan en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento como agentes para inhibir la absorcion de la secrecion del agente potenciador de peptido enteroendocrino a traves de la mucosa rectal o del colon. Polfmeros bioadhesivos o mucoadhesivos incluyen celulosa de hidroxipropilo, homopolfmeros de oxido de polietileno, copolfmeros de acido eter-acido maleico de polivinilo, celulosa de metilo, celulosa etilo, celulosa propilo, celulosa hidroxietilo, celulosa hidroxipropilo, celulosa hidroxipropilo-metilo, carboximetilocelulosa, policarbofilo, polivinilpirrolidona, carbopol, poliuretanos, copolfmeros de oxido de polietileno de celulosa de oxido-polipropileno, celulosa de carboximetilo sodico, polietileno, polipropiloeno, lectinas, goma de xantano, alginatos, alginato de sodio, acido poliacnlico, quitosano, acido hialuronico y derivados de ester, acetato de vinilo homopolfmero, policarbofilo de calcio, gelatina, gomas naturales, karaya, tragacanto, algina, quitosano, almidones, pectinas, y combinaciones de los mismos.
[0273] En algunas realizaciones, los tampones/agentes pH utilizados en composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento de ajuste incluyen acido fosforico, de sodio monobasico o fosfato de potasio, trietanolamina (TRIS), BICINE, hEpES, Trizma, glicina, histidina, arginina, lisina, asparagina, acido aspartico, glutamina, acido glutamico, carbonato, bicarbonato, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobasico, acido acetico, acetato, acido dtrico, citrato de sodio anhidratado, dihidrato de citrato de sodio y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, se anade un acido o una base para ajustar el pH. Acidos o bases adecuadas incluyen HCl, NaOH y KOH.
[0274] En ciertas realizaciones, la concentracion del agente tampon o agentes utilizados en las formulaciones rectales descritas en este documento es suficiente para lograr o mantener un pH fisiologicamente deseable, por ejemplo, aproximadamente 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,8%, 0,9%, o 1,0% (en peso).
[0275] Los modificadores de la tonicidad utilizadas en composiciones y/o formulaciones descritas en este documento incluyen, a modo de ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, manitol, sorbitol o glucosa.
Formulaciones y composiciones de dosificacion pediatrica
[0276] Proporcionada en este documento, en ciertas realizaciones, es una formulacion de dosificacion pediatrica o la composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquier compuesto descrito en el presente documento. En ciertos casos, la composicion farmaceutica comprende un inhibidor de ASBT (por ejemplo, cualquier ASBTI descrito en este documento).
[0277] En ciertas realizaciones, las formas de dosificacion adecuadas incluyen dispersiones, lfquidos, geles, jarabes,
elixires, suspensiones espesas, suspensiones, soluciones, formulaciones de liberacion controlada, de fusion rapida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos masticables orales acuosos o no acuosos, caramelo gomoso, comprimidos bucodispersables, polvos para reconstitucion como suspension o solucion, espolvorear polvo oral o granulos, grageas, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones multipartfculas, y liberacion inmediata mixta y formulaciones de liberacion controlada. En algunas realizaciones, proporcionada en este documento es una composicion farmaceutica en la que la forma de dosificacion pediatrica se selecciona de una solucion, jarabe, suspension, elixir, polvo para reconstitucion en forma de suspension o solucion, comprimido
dispersable/efervescente, tableta masticable, caramelo gomoso, piruleta, palas de helados, pastillas, tiras delgadas orales, tableta de disolucion oral, tira de desintegracion oral, bolsita, y rociar polvo oral o granulos.
[0278] En otro aspecto, proporcionada en el presente documento es una composicion farmaceutica en la que al menos un excipiente es un agente aromatizante o edulcorante. En algunas formas de realizacion, proporcionado en este documento es un recubrimiento. En algunas realizaciones, proporcionada en este documento es una tecnologfa de enmascaramiento del sabor seleccionado de recubrimiento de partfculas de farmaco con un polfmero de sabor neutro mediante secado por pulverizacion, granulacion en humedo, de lecho fluidizado, y la microencapsulacion; recubrimiento con ceras fundidas de una mezcla de ceras fundidas y otros adyuvantes farmaceuticos; atrapamiento de partfculas de farmaco por complejacion, floculacion o coagulacion de una dispersion polimerica acuosa;
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adsorcion de las partfculas de farmaco en resina y soportes inorganicos; y la dispersion solida en compuestos neutros un farmaco y uno o mas de sabor se funden y se enfnan, o co-precipitado por una evaporacion del disolvente. En algunas realizaciones, proporcionada en este documento es una formulacion de liberacion retardada o sostenida que comprende partfculas de farmaco o granulos en un control de la velocidad de polfmero o matriz.
[0279] Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, glucosa, fructosa o edulcorantes intensos, agentes es decir, con un alto poder edulcorante en comparacion con sacarosa (por ejemplo, al menos 10 veces mas dulce que la sacarosa). Edulcorantes intensos adecuados comprenden aspartamo, sacarina, sodio o potasio o calcio de sacarina, acesulfamo de potasio, sucralosa, alitamo, xilitol, ciclamato, neomate, neohesperidina dihidrochalcona o mezclas de los mismos, taumatina, palatinit, esteviosido, rebaudiosido, Magnasweet® (R). La concentracion total de los edulcorantes puede variar de manera efectiva cero a aproximadamente 300 mg/ml basado en la composicion lfquida despues de la reconstitucion.
[0280] Con el fin de aumentar la palatabilidad de la composicion lfquida despues de la reconstitucion con un medio acuoso, uno o mas agentes de sabor de decisiones se pueden anadir a la composicion con el fin de enmascarar el sabor del inhibidor de ASBT. Un agente de enmascaramiento de sabor puede ser un edulcorante, un agente aromatizante o una combinacion de los mismos. Los agentes de enmascaramiento del sabor tfpicamente proporcionan hasta aproximadamente 0,1% o 5% en peso de la composicion farmaceutica total. En una realizacion preferida de la presente invencion, la composicion contiene tanto edulcorante como sabor.
[0281] Un agente aromatizante en el presente documento es una sustancia capaz de mejorar el sabor o aroma de una composicion. Agentes aromatizantes naturales o sinteticos adecuados pueden seleccionarse de libros de referencia estandar, por Handbook of Flavor Ingredients, 3a edicion (1995) ejemplo de Fenaroli. Los ejemplos de agentes aromatizantes y/o edulcorantes utiles en las formulaciones descritas en este documento, incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, ams, manzana, aspartamo, platano, crema bavara, baya, grosella negra, caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cftricos, ponche de cftricos, crema de cftricos, algodon de azucar, cacao, cola, cereza fresco, cftrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, glicirrhiza (regaliz) jarabe, uva, pomelo, miel, isomaltitol, limon, lima, crema de limon, glirrhizinato monoamonico (Magnasweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocoton, menta, hierbabuena crema, Prosweet®Powder, frambuesa, cerveza de rafz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, acesulfamo de potasio, manitol, talina, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nuez, sandfa, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinacion de estos ingredientes aromatizantes, por ejemplo, ams-mentol, cereza-ams, canela, naranja, cereza y canela, chocolate-menta, miel-limon, lima-limon, limon-menta, mentol eucalipto, de color naranja-crema, vainilla-menta, y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes se pueden usar individualmente o en combinaciones de dos o mas. En algunas realizaciones, la dispersion lfquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que vana de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5,0% del volumen de la dispersion acuosa. En una realizacion, la dispersion lfquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que vana de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 1,0% del volumen de la dispersion acuosa. En otra realizacion, la dispersion lfquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que vana de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,5% del volumen de la dispersion acuosa. En aun otra realizacion, la dispersion lfquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que vana de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,0% del volumen de la dispersion acuosa. En aun otra realizacion, la dispersion lfquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que vana de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5% del volumen de la dispersion acuosa.
[0282] En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas se formulan de una manera convencional usando uno o mas vehfculos fisiologicamente aceptables que incluyen, por ejemplo, excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que son adecuadas para uso farmaceutico. En ciertas realizaciones, la formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Un resumen de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena Ed. (Easton, Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, HA y Lachman, L., Eds, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, NY., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, Septima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
[0283] Una composicion farmaceutica, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento, tal como, por ejemplo, un compuesto de Formula I-VI, con otros componentes qmmicos, tales como vehfculos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, y/o excipientes. En ciertos casos, la composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un individuo o celula. En ciertas realizaciones de la practica de los metodos de tratamiento o uso proporcionados en este documento, las cantidades terapeuticamente eficaces de los compuestos descritos en este documento se administran en una composicion farmaceutica a un individuo que tiene una
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enfermedad, trastorno, o condicion a ser tratada. En realizaciones especfficas, el individuo es un ser humano. Como se discute en el presente documento, los compuestos descritos en este documento o bien se utilizan por separado o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
[0284] En ciertas realizaciones, las formulaciones farmaceuticas descritas en el presente documento se administran a un individuo en cualquier manera, incluyendo una o mas de varias vfas de administracion, tales como oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutaneos, intramuscular), intranasal, bucal, rutas topica, rectal, o transdermica.
[0285] En ciertas realizaciones, composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen uno o mas compuestos descritos en el presente documento como un ingrediente activo en acido libre o forma de base libre, o en una forma de sal farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan como un W-oxido o en una forma cristalina o amorfa (es decir, un polimorfo). En algunas situaciones, un compuesto descrito en el presente documento existe como tautomeros. Todos los tautomeros estan incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento existe en una forma no solvatada o solvatada, en formas solvatadas comprenden cualquier disolvente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, agua, etanol, y similares. Tambien se consideran las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento que se describen en este documento.
[0286] Un "vetnculo" incluye, en algunas realizaciones, un excipiente farmaceuticamente aceptable y se selecciona sobre la base de la compatibilidad con los compuestos descritos en el presente documento, tales como, compuestos de cualquiera de Formula I-VI, y las propiedades del perfil de liberacion de la deseada forma de dosificacion. Materiales de soporte de ejemplo incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspension, agentes de desintegracion, agentes de relleno, agentes tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y similares. Vease, por ejemplo, Remington: THF Science and Practice of Pharmacy, decimonovena Ed (Easton, Pa: Mack Publishing Co., 1995); Hoover, John E., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, HA y Lachman, L., Eds, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, NY., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, Septima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
[0287] Por otra parte, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se formulan como una forma de dosificacion. Como tal, en algunas realizaciones, proporcionada en este documento es una forma de dosificacion que comprende un compuesto descrito en el presente documento, adecuado para la administracion a un individuo. En ciertas realizaciones, las formas de dosificacion adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, dispersiones orales acuosas, lfquidos, geles, jarabes, elixires, pastas, suspensiones, formas solidas de dosificacion oral, aerosoles, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de fusion rapida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, tabletas, polvos, pfldoras, grageas, capsulas, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones multipartfculas, y liberacion inmediata mixta y formulaciones de liberacion controlada.
[0288] En ciertos aspectos, la composicion o formulacion que contiene uno o mas compuestos descritos en este documento es para la administracion oral para la administracion local de un ASBTI, o un compuesto descrito en el presente documento al colon y/o recto. Formas de dosificacion unitaria de tales composiciones incluyen una pfldora, comprimido o capsulas formuladas para la administracion enterica a colon. En ciertas realizaciones, tales pfldoras, comprimidos o capsulas contienen las composiciones descritas en el presente documento atrapadas o incrustadas en microsferas. En algunas realizaciones, las microesferas incluyen capsulas de HPMC de microcores de quitosano y microesferas de butirato de acetato de celulosa (CAB). En ciertas realizaciones, las formas de dosificacion oral se preparan usando metodos convencionales conocidos por aquellos en el campo de la formulacion farmaceutica. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los comprimidos se fabrican utilizando procedimientos de procesamiento de tableta estandar y equipo. Un metodo ejemplar para la formacion de comprimidos es por compresion directa de un polvo, cristalino o composicion granular que contiene el agente activo, solo o en combinacion con uno o mas vehfculos, aditivos, o similares. En realizaciones alternativas, los comprimidos se preparan mediante procesos de granulacion en seco o de granulacion en humedo. En algunas realizaciones, los comprimidos se moldearon en lugar de comprimidos, a partir de un material humedo o de otra manera manejable.
[0289] En ciertas realizaciones, las tabletas preparadas para administracion oral contienen diversos excipientes, incluyendo aglutinantes, diluyentes, lubricantes, desintegrantes, cargas, estabilizantes, agentes tensioactivos, conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y similares. En algunas realizaciones, los aglutinantes se utilizan para impartir cualidades cohesivas a una tableta, asegurando que el comprimido permanece intacto tras la compresion. Materiales aglutinantes adecuados incluyen almidon (incluyendo almidon de mafz y almidon pregelatinizado), gelatina, azucares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, propiloenglicol, ceras y gomas naturales y sinteticas, por ejemplo, alginato de sodio acacia, polivinilpirrolidona, polfmeros celulosicos (incluyendo hidroxipropilocelulosa, hidroxipropilo-metilocelulosa, metilocelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y similares), veegum, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, los diluyentes se utilizan para aumentar el grueso de la tableta de manera que se proporcione un comprimido de tamano practico. Los diluyentes adecuados incluyen, a modo de ejemplo, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolm,
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manitol, cloruro de sodio, almidon seco, azucar en polvo y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, los lubricantes se utilizan para facilitar la fabricacion de tabletas; ejemplos de lubricantes adecuados incluyen aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de teobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico y sus combinaciones. En algunas realizaciones, desintegrantes se utilizan para facilitar la desintegracion de la tableta, e incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, polfmeros reticulados y combinaciones de los mismos. Las cargas incluyen materiales tales como dioxido de silicio, dioxido de titanio, alumina, talco, caolm, celulosa en polvo y celulosa microcristalina, asf como materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, dextrosa, cloruro de sodio lactosa y sorbitol. En ciertas realizaciones, los estabilizadores se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposicion del farmaco que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. En ciertas realizaciones, los tensioactivos son tensioactivos anionicos, cationicos, anfoteros o agentes tensioactivos no ionicos.
[0290] En algunas realizaciones, ASBTIs, u otros compuestos descritos en este documento se administran por via oral en asociacion con un vehnculo adecuado para la administracion al tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, el fleon distal, colon y/o recto).
[0291] En ciertas realizaciones, una composicion descrita en el presente documento comprende un ASBTI, u otros compuestos descritos en este documento en asociacion con una matriz (por ejemplo, una matriz que comprende hipermelosa) que permite la liberacion controlada de un agente activo en la parte distal del fleon y/o el colon. En algunas realizaciones, una composicion comprende un polfmero que es sensible al pH (por ejemplo, una matriz MMXtm de Cosmo Pharmaceuticals) y permite la liberacion controlada de un agente activo en la parte distal del fleon. Ejemplos de polfmeros sensibles, pH adecuado para la liberacion controlada incluyen polfmeros poliacnlicos (por ejemplo, polfmeros anionicos de acido metacnlico y/o esteres de acido metacnlico, por ejemplo, los polfmeros Carbopol®) que comprenden grupos acidos (por ejemplo, -COOH, -SO3H) y se hinchan en pH basico del intestino (por ejemplo, pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8). En algunas realizaciones, una composicion adecuada para la liberacion controlada en el fleon distal comprende agente activo en micropartfculas (por ejemplo, agente activo micronizado). En algunas realizaciones, un nucleo poli(dl-lactida-co-glicolida) no enzimaticamente degradante (PLGA) es adecuado para la administracion de un agente potenciador de la secrecion de peptido enteroendocrino (por ejemplo, de acidos biliares) para el fleon distal. En algunas realizaciones, una forma de dosificacion que comprende una secrecion del agente potenciador de peptido enteroendocrino (por ejemplo, acido biliar) esta recubierto con un polfmero enterico (por ejemplo, Eudragit® S-100, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilo-metilocelulosa, polfmeros anionicos de acido metacnlico, esteres de acido metacnlico o similares) para la liberacion espedfica para el fleon distal y/o el colon. En algunas realizaciones, los sistemas de bacterias activadas son adecuados para la administracion dirigida a la parte distal del fleon. Ejemplos de sistemas de micro-flora activada incluyen formas de dosificacion que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azoicos y/o conjugados de glucosidos (por ejemplo, conjugados de D-galactosido, p- D-xilopiranosido o similares) del agente activo. Ejemplos de enzimas de micro-flora gastrointestinal incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, p-D-glucosidasa, a-L-arabinofuranosidasa, p-D- xilopiranosidasa o similares.
[0292] La composicion farmaceutica descrita en el presente documento incluye opcionalmente un compuesto adicional terapeutico descrito en este documento y uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables tales como un vehnculo compatible, agente aglutinante, agente de relleno, agente aromatizante de suspension, agente edulcorante, agente de desintegracion, agente de dispersion, agente tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, un plastificante, estabilizador, potenciador de la penetracion, un agente humectante, agente anti-espumante, antioxidante, conservante, o una o mas de sus combinaciones. En algunos aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington Pharmaceutical Sciences, 20a edicion (2000), un recubrimiento de pelfcula se proporciona alrededor de la formulacion del compuesto de Formula I. En una realizacion, un compuesto descrito en el presente documento esta en la forma de una partfcula y algunas o todas las partfculas del compuesto estan recubiertas. En ciertas realizaciones, todas o algunas de las partfculas de un compuesto descrito en el presente documento son microencapsuladas. En algunas realizaciones, las partfculas del compuesto descrito en el presente documento no son microencapsuladas y no estan recubiertas.
[0293] En realizaciones adicionales, una tableta o capsula que comprende una ASBTI u otros compuestos descritos en este documento se recubren con pelfcula para la administracion a los lugares elegidos dentro del tracto gastrointestinal. Ejemplos de capas de pelfcula enterica incluyen hidroxipropilmetilocelulosa, polivinilpirrolidona, celulosa de hidroxipropilo, polietilenglicol 3350, 4500, 8000, metilocelulosa, pseudoetilcelulosa, amilopectina y similares.
Formas farmaceuticas solidas para administracion pediatrica
[0294] Las formas de dosificacion solidas para la administracion pediatrica de la presente invencion se pueden fabricar mediante tecnicas de fabricacion estandar. Ejemplos de formas de dosificacion solidas orales para la administracion pediatrica se describen a continuacion.
Composiciones efervescentes
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[0295] Las composiciones efervescentes de la invencion pueden prepararse de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la farmacia.
[0296] Las formulaciones efervescentes contienen un par efervescente de un componente base y un componente acido, cuyos componentes llegan en presencia de agua a generar un gas. En algunas realizaciones, el componente de base puede comprender, por ejemplo, un carbonato de metal de metal alcalino o alcalinoterreo, o bicarbonato. El componente acido puede comprender, por ejemplo, un acido carboxflico alifatico o una sal del mismo, tal como acido cttrico. Los componentes de la base y de acido pueden constituyen cada uno independientemente, por ejemplo, 25% a 55% (en peso) de la composicion efervescente. La relacion de componente acido a componente de base puede estar dentro del intervalo de 1: 2 a 2: 1.
[0297] Las composiciones efervescentes de la invencion pueden formularse usando vehfculos o excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales segun sea apropiado. Por ejemplo, uno o mas agentes enmascarantes del sabor puede ser utilizado. Colorantes tambien se pueden utilizar, ya que los pacientes pediatricos a menudo prefieren las combinaciones farmaceuticas de colores. Las composiciones pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, granulos o polvos, granulos o polvos presentados en un sobre.
Comprimidos masticables
[0298] Los comprimidos masticables de la invencion pueden prepararse de acuerdo con tecnicas bien conocidas en el arte de farmacia.
[0299] Los comprimidos masticables son comprimidos que estan destinados a desintegrarse en la boca bajo la accion de masticar o chupar y donde, en consecuencia, el ingrediente activo tiene una mayor oportunidad de entrar en contacto con los receptores del sabor amargo en la lengua.
[0300] Un metodo para superar este problema es absorber el ingrediente activo sobre un sustrato adecuado. Este enfoque se describe en la Patente de Estados Unidos n° 4.647.459.
[0301] Otro enfoque implica la formacion de ingrediente activo en un agregado junto con un hidrocoloide substancialmente anhidro pre-hinchado. El hidrocoloide absorbe saliva y adquiere una textura resbaladiza que le permite lubricar las partfculas de agregado y enmascarar el sabor del ingrediente activo. Este enfoque se describe en la solicitud de patente europea 0.190.826.
[0302] Otro enfoque implica el empleo de un excipiente higroscopico insoluble en agua tal como celulosa de microcristalina. Este enfoque se describe en la Patente de Estados Unidos n° 5.275.823.
[0303] Ademas de los enfoques anteriores, los comprimidos masticables de la presente invencion tambien pueden contener otros excipientes de soporte de formacion de comprimidos tales como un desintegrante y un agente enmascarador del sabor.
Comprimidos bucodispersables
[0304] Los comprimidos bucodispersables de la invencion pueden prepararse de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la farmacia.
[0305] En los comprimidos bucodispersables de la invencion, las mezclas de excipiente proporcionan una velocidad de desintegracion de manera que su disgregacion en la cavidad bucal se produce en un tiempo extremadamente corto y, especialmente, mas corto que sesenta segundos. En algunas realizaciones, la mezcla excipiente se caracteriza por el hecho de que la sustancia activa es en la forma de microcristales revestidos o no revestidos de microgranulos. En algunas realizaciones, el comprimido bucodispersable comprende uno o varios agentes disgregantes del tipo carboximetilocelulosa o PVP insoluble reticulada, uno o varios agentes que pueden comprender una carboximetilocelulosa, un almidon, un almidon modificado, o una celulosa microcristalina o opcionalmente un azucar de compresion directa.
Polvos para reconstitucion
[0306] El polvo para las composiciones de la reconstitucion farmaceuticas de la invencion puede prepararse de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la farmacia.
[0307] En algunas realizaciones, el polvo para las composiciones de reconstitucion de la invencion comprenden una cantidad eficaz de al menos un agente deshidratante interno. El agente deshidratante interno puede mejorar la estabilidad del polvo. En algunas realizaciones, el agente deshidratante interno es citrato de magnesio o carbonato de disodio. En algunas realizaciones, la composicion en polvo comprende diluyentes farmaceuticamente aceptables, tales como sacarosa, dextrosa, manitol, xilitol, o lactosa.
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[0308] Las composiciones en polvo de las invenciones pueden ser colocadas en bolsitas o botellas para la disolucion contemporanea o para el almacenamiento a corto plazo en forma lfquida (por ejemplo, 7 dfas).
Caramelos gomosos
[0309] Los caramelos gomosos de la invencion pueden prepararse de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la farmacia.
[0310] Los caramelos gomosos tradicionales estan hechos de una base de gelatina. Gelatina da los caramelos su elasticidad, la consistencia masticable deseada y una vida util mas larga. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica gomosa dulce de la invencion incluye un agente de union, un edulcorante, y un ingrediente activo.
[0311] En algunas realizaciones, el agente de union es un gel de pectina, gelatina, almidon de alimentos, o cualquier combinacion de los mismos.
[0312] En algunas realizaciones, el caramelo gomoso comprende edulcorantes, un agente de union/sabores naturales artificiales y/o colorantes y conservantes. En algunas realizaciones, el caramelo gomoso comprende jarabe de glucosa, jugo de cana natural, gelatina, acido cttrico, acido lactico, colores naturales, sabores naturales, aceite de coco fraccionado, y cera de carnauba.
Formas liquidas de dosificacion
[0313] Las formas de dosificacion lfquidas farmaceuticas de la invencion pueden prepararse de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la farmacia.
[0314] Una solucion se refiere a una formulacion farmaceutica lfquida en la que el ingrediente activo se disuelve en el lfquido. Soluciones farmaceuticas de la invencion incluyen jarabes y elixires. Una suspension se refiere a una formulacion farmaceutica lfquida en la que el ingrediente activo esta en un precipitado en el lfquido.
[0315] En una forma de dosificacion lfquida, es deseable tener un pH particular y/o mantenerse dentro de un intervalo de pH espedfico. Con el fin de controlar el pH, un sistema de tampon adecuado se puede utilizar. Ademas, el sistema tampon debe tener suficiente capacidad para mantener el intervalo de pH deseado. Ejemplos del sistema de tampon util en la presente invencion incluyen tampones de citrato, tampones de fosfato, o cualquier otro tampon adecuado conocido en la tecnica. Preferiblemente, el sistema tampon incluyen citrato de sodio, citrato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, dihidrogeno fosfato de sodio y dihidrogeno fosfato de potasio, etc. La concentracion del sistema tampon en la suspension final vana en funcion de factores tales como la fuerza del sistema tampon y los rangos de pH/pH requerido para la forma de dosificacion lfquida. En una realizacion, la concentracion esta dentro del intervalo de 0,005 a 0,5 p/v% en la forma de dosificacion lfquida final.
[0316] La composicion farmaceutica que comprende la forma de dosificacion lfquida de la presente invencion tambien puede incluir un agente de suspension/estabilizacion para evitar la sedimentacion del material activo. Con el tiempo el asentamiento podna conducir al apelmazamiento del activo a las paredes interiores del envase del producto, lo que lleva a dificultades con la redispersion y dispensacion precisa. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen los estabilizadores de polisacaridos tales como xantano, guar y tragacanto, asf como los derivados de la celulosa HPMC (hidroxipropilo-metilocelulosa), celulosa de metilo y Avicel RC-591 (celulosa microcristalina/carboximetilocelulosa sodica). En otra realizacion, la polivinilpirrolidona (PVP) tambien se puede utilizar como un agente estabilizante.
[0317] Ademas de los componentes mencionados anteriormente, la forma de suspension oral ASBTI puede tambien contener opcionalmente otros excipientes que se encuentran comunmente en composiciones farmaceuticas tales como disolventes alternativos, agentes de enmascaramiento del sabor, antioxidantes, cargas, acidificantes, inhibidores de enzimas y otros componentes como se describe en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., eds., 4a edicion, Pharmaceutical Press (2003).
[0318] La adicion de un disolvente alternativo puede ayudar a aumentar la solubilidad de un ingrediente activo en la forma de dosificacion lfquida, y por lo tanto la absorcion y biodisponibilidad en el interior del cuerpo de un sujeto. Preferiblemente, los disolventes alternativos incluyen metanol, etanol o propiloenglicol y similares.
[0319] En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar la forma de dosificacion lfquida. El proceso comprende etapas de poner ASBTI o sus sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en mezcla con los componentes que incluyen glicerol o jarabe o la mezcla de los mismos, un conservante, un sistema tampon y un agente estabilizador/de suspension, etc., en un medio lfquido. En general, la forma de dosificacion lfquida se prepara mezclando uniforme e mtimamente estos diversos componentes en el medio lfquido. Por ejemplo, los componentes tales como el glicerol o jarabe o la mezcla de los mismos, un conservante, un sistema tampon y una suspension/agente estabilizante, etc., se pueden disolver en agua para formar la solucion acuosa, a continuacion, el ingrediente activo puede ser entonces dispersado en la solucion acuosa para formar una
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suspension.
[0320] En algunas realizaciones, la forma de dosificacion Ifquida proporcionada en este documento puede estar en un volumen de entre 5 ml a 50 ml. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion lfquida proporcionada en este documento puede estar en un volumen de entre 5 ml a 40 ml. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion lfquida proporcionada en este documento puede estar en un volumen de entre 5 ml a 30 ml. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion lfquida proporcionada en este documento puede estar en un volumen de entre 5 ml a 20 ml. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion lfquida proporcionada en este documento puede estar en un volumen de entre 10 ml a 30 ml. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 0,001% a 90% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 0,01% a 80% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 0,1% a 70% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 1% a 60% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 1% a 50% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 1% a 40% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 1% a 30% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 1% a 20% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 1% a 10% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 5% a 70% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 5% a 60% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 5% a 50% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 5% a 40% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 5% a 30% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 5% a 20% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 5% a 10% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente el 10% a 50% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente el 10% a 40% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente el 10% a 30% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente el 10% a 20% del volumen total. En una realizacion, la forma de dosificacion lfquida resultado puede estar en un volumen de lfquido de 10 ml a 30 ml, preferiblemente 20 ml, y el ingrediente activo puede estar en una cantidad que vana de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 16 mg/ml, o de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml, o aproximadamente 0,25 mg/ml, o aproximadamente 0,5 mg/ml, o aproximadamente 1 mg/ml, o aproximadamente 2 mg/ml, o aproximadamente 4 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml, o aproximadamente 8 mg/ml, o aproximadamente 10 mg/ml, o aproximadamente 12 mg/ml, o aproximadamente 14 mg/ml o aproximadamente 16 mg/ml.
Secuestrante de acidos biliares
[0321] En ciertas realizaciones, una formulacion oral para su uso en cualquier metodo descrito en este documento es, por ejemplo, un ASBTI en asociacion con un secuestrante de acidos biliares labil. Un secuestrante de acidos biliares labil es un secuestrante de acidos biliares con una afinidad labil para acidos biliares. En ciertas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares descritos en este documento es un agente que secuestra (por ejemplo, absorbe o se carga con) acidos biliares, y/o sales de los mismos.
[0322] En realizaciones espedficas, el secuestrante de acidos biliares labil es un agente que secuestra (por ejemplo, absorbe o se carga con) acidos biliares, y/o sales de los mismos, y libera al menos una parte del acido biliar absorbido o cargado, y/o sales de los mismos en el tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, el colon, colon ascendente, colon sigmoideo, el colon distal, el recto, o cualquier combinacion de los mismos). En ciertas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un secuestrante de acidos biliares dependiente de la enzima. En realizaciones espedficas, la enzima es una enzima bacteriana. En algunas realizaciones, la enzima es una enzima bacteriana que se encuentra en alta concentracion en el colon o el recto humano en relacion con la concentracion encontrada en el intestino delgado. Ejemplos de sistemas de micro-flora activados incluyen formas de dosificacion que comprenden pectina, galactomanano, y/o geles hidroazoicos y/o conjugados de glucosidos (por ejemplo, conjugados de D-galactosido, p-D-xilopiranosido o similares) del agente activo. Ejemplos de enzimas de micro-flora gastrointestinal incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, I3-D- glucosidasa, a-L-arabinofuranosidasa, 13-D-xilopiranosidasa o similares. En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un secuestrante de acidos biliares dependiente del tiempo (es decir, el acido biliar secuestra el acido biliar y/o sales de los mismos y despues de un tiempo libera al menos una porcion del acido biliar y/o sus sales). En algunas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares dependiente del tiempo es un agente que se degrada en un entorno acuoso con el tiempo. En ciertas realizaciones, un secuestrante de acidos biliares labil descrito en este documento es un secuestrante de acidos biliares que tiene una baja afinidad por los acidos biliares y/o sales de los mismos, permitiendo asf que el secuestrante de acidos biliares continue secuestrando los acidos biliares y/o sales en un entorno donde los acidos biliares/sales y/o sales de los mismos estan presentes en alta
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concentracion y los liberan en un entorno el que los acidos biliares/sales y/o sales de los mismos estan presentes en una concentracion relativa mas baja. En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil tiene una alta afinidad por un acido biliar primario y una baja afinidad por un acido biliar secundario, permitiendo que el secuestrante de acidos biliares secuestre un acido biliar primario o sal del mismo y posteriormente liberar un acido biliar secundario o sal del mismo como el acido biliar primario o sal del mismo se convierte (por ejemplo, metabolizado) para el acido biliar secundario o sal del mismo. En algunas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares labil es un secuestrante de acidos biliares dependiente del pH. En algunas realizaciones, el secuestrante dependiente de acidos biliares pH tiene una alta afinidad por los acidos biliares a un pH de 6 o inferior y una baja afinidad por los acidos biliares a un pH por encima de 6. En ciertas realizaciones, el secuestrante de acidos biliares dependiente del pH se degrada a una pH superior a 6.
[0323] En algunas realizaciones, el secuestrantes de acidos biliares labiles descritos en este documento incluyen cualquier compuesto, por ejemplo, un compuesto macroestructurado, que puede secuestrar los acidos biliares/sales y/o sales de los mismos a traves de cualquier mecanismo adecuado. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, secuestrantes de acidos biliares secuestran los acidos biliares/sales y/o sales de los mismos a traves de interacciones ionicas, interacciones polares, interacciones estaticas, interacciones hidrofobas, interacciones lipofilas, interacciones hidrofflicas, interacciones estericas, o similares. En ciertas realizaciones, los compuestos macroestructurados secuestran los acidos biliares/sales y/o secuestrantes atrapando los acidos biliares/sales y/o sales de los mismos en los bolsillos de los compuestos macroestructurados y, opcionalmente, otras interacciones, tales como las descritas anteriormente. En algunas realizaciones, secuestrantes de acidos biliares (por ejemplo, secuestrantes de acidos biliares labiles) incluyen, a modo de ejemplo, lignina, lignina modificada, polfmeros, polfmeros y copolfmeros policationicos, polfmeros y/o copolfmeros que comprenden cualquiera de uno o mas de residuos de N-alquenilo-N-alquilamina; uno o mas restos de N,N,N-trialquilo-N-(N’-alquenilamino)alquilo-azanio; uno o mas N,N, residuos de N-trialquilo-N-alquenilo-azanio; uno o mas residuos de alquenilo-amina; o una combinacion de los mismos, o cualquier combinacion de los mismos.
Enlace covalente del farmaco con un portador
[0324] En algunas realizaciones, las estrategias utilizadas para la administracion dirigida al colon incluyen la union covalente de ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento a un portador, el recubrimiento de la forma de dosificacion con un polfmero sensible al pH para la administracion al llegar al entorno de pH del colon, utilizando polfmeros sensibles al redox, utilizando una formulacion de liberacion a tiempo, la utilizacion de recubrimientos que se degradan espedficamente por las bacterias del colon, utilizando el sistema bioadhesivo y el uso de sistemas de administracion de farmacos osmoticamente controlados.
[0325] En ciertas realizaciones, una composicion que contiene un ASBTI u otros compuestos descritos en este documento para la administracion oral implica covalente que se une a un soporte en el que tras la administracion oral el resto unido permanece intacto en el estomago y el intestino delgado. Al entrar en el colon el enlace covalente se rompe por el cambio de pH, enzimas, y/o degradacion por la microflora intestinal. En ciertas realizaciones, el enlace covalente entre el ASBTI e incluye el soporte, a modo de ejemplo, enlace de azo, los conjugados de glucosido, conjugados glucuronidos, conjugados de ciclodextrina, conjugados de dextrano, y conjugados de aminoacidos (alta hidrofilicidad y la longitud de cadena larga de la aminoacidos portadores).
Alimentacion con polfmeros: polimeros sensibles al pH
[0326] En algunas realizaciones, las formas de dosificacion oral descritas en este documento estan recubiertas con un recubrimiento enterico para facilitar la administracion de un ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento al colon y/o recto. En ciertas realizaciones, un recubrimiento enterico es uno que permanece intacto en el entorno de bajo pH del estomago, pero facilmente disuelve cuando se alcanza la disolucion optima de pH del recubrimiento particular que depende de la composicion qmmica del revestimiento enterico. El espesor del recubrimiento dependera de las caractensticas de solubilidad del material de recubrimiento. En ciertas realizaciones, los espesores de revestimiento utilizados en tales formulaciones descritas en el presente documento van desde alrededor de 25 pM a aproximadamente 200 pm.
[0327] En ciertas realizaciones, las composiciones o formulaciones descritas en este documento estan recubiertas de tal manera que un ASBTI u otros compuestos descritos en este documento de la composicion o formulacion se suministra al colon y/o recto sin absorber en la parte superior del intestino. En una realizacion espedfica, el suministro espedfico al colon y/o recto se consigue mediante recubrimiento de la forma de dosificacion con polfmeros que se degradan solo en el entorno de pH del colon. En realizaciones alternativas, la composicion esta recubierta con un recubrimiento enterico que se disuelve en el pH de los intestinos y una matriz de capa exterior que se erosiona lentamente en el intestino. En algunas de tales realizaciones, la matriz se erosiona lentamente hasta que solo una composicion de nucleo que comprende un peptido de agente potenciador de secrecion enteroendocrina (y, en algunas realizaciones, un inhibidor de la absorcion del agente) se deja y el nucleo es administrado al colon y/o el recto.
[0328] En ciertas realizaciones, los sistemas dependientes del pH aprovechan el pH que aumenta progresivamente
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a lo largo del tracto gastrointestinal humano (GIT) desde el estomago (pH 1-2 que aumenta a 4 durante la digestion), intestino delgado (pH 6-7) en el sitio de digestion y a 7-8 en el fleon distal. En ciertas realizaciones, las formas de dosificacion para la administracion oral de las composiciones descritas en este documento estan recubiertas con polfmero sensible al pH para proporcionar una liberacion retardada y proteger la secrecion del peptido enteroendocrino de agentes de mejora de fluido gastrico. En ciertas realizaciones, tales polfmeros son capaces de soportar los valores de pH mas bajos del estomago y de la parte proximal del intestino delgado, pero se desintegran en el pH neutro o ligeramente alcalino del fleon terminal y/o de la union ileocecal. Asf, en ciertas realizaciones, se proporciona en este documento una forma de dosificacion oral que comprende un recubrimiento, el recubrimiento que comprende un polfmero sensible al pH. En algunas realizaciones, los polfmeros usados para el colon y/o recto de orientacion incluyen, a modo de ejemplo, copolfmeros de acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de acido y de metacrilato de metilo, Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L-30D, Eudragit FS-30D, Eudragit L100-55, ftalato de acetato de polivinilo, acetato ftalato de hidroxipropilo de celulosa, ftalato de metilocelulosa hidroxipropilo 50, ftalato de celulosa de metilo hidroxipropilo 55, celulosa de trimelitato de acetato, ftalato de acetato de celulosa y combinaciones de los mismos.
[0329] En ciertas realizaciones, las formas de dosificacion oral adecuadas para la administracion al colon y/o recto comprenden un revestimiento que tiene un polfmero o polfmeros degradables biodegradables y/o bacterias que son degradadas por la microflora (bacterias) en el colon. En tales sistemas de polfmeros biodegradables adecuados incluyen, a modo de ejemplo, polfmeros de azo, poliuretanos segmentados lineales de tipo azo que contienen grupos, poligalactomananos, pectina, glutaraldehfdo reticulado dextrano, polisacaridos, amilosa, goma guar, pectina, quitosano, inulina, ciclodextrinas, sulfato de condroitina, dextranos, goma de algarroba, sulfato de condroitina, quitosano, poli(caprolactona), acido poliloactico y poli(acido lactico-co-glicolico).
[0330] En ciertas realizaciones de dicha administracion oral de composiciones que contienen uno o mas ASBTIs u otros compuestos descritos aqrn, las composiciones se suministran al colon sin absorber en la parte superior del intestino mediante recubrimiento de las formas de dosificacion con polfmeros sensibles a redox que son degradados por la microflora (bacterias) en el colon. En tales sistemas biodegradables tales polfmeros incluyen, a modo de ejemplo, los polfmeros sensibles a redox que contienen un azo y/o un enlace disulfuro en la columna vertebral.
[0331] En algunas realizaciones, las composiciones formuladas para el suministro al colon y/o recto se formulan para liberacion del tiempo. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberacion en el tiempo resisten el ambiente acido del estomago, retrasando de este modo la liberacion de la secrecion de peptido enteroendocrino de agentes mejoradores de la forma de dosificacion hasta que entra en el colon y/o recto.
[0332] En ciertas realizaciones, las formulaciones de liberacion a tiempo descritas en este documento comprenden una capsula (que comprende un agente potenciador de peptido de secrecion enteroendocrina y un inhibidor de la absorcion opcional) con tapon de hidrogel. En ciertas realizaciones, la capsula y el tapon de hidrogel estan cubiertos por una tapa soluble en agua y toda la unidad se recubre con un polfmero enterico. Cuando la capsula entra en el intestino delgado se disuelve el recubrimiento enterico y el enchufe de hidrogeles se hincha y se desplaza desde la capsula despues de un penodo de tiempo y la composicion se libera de la capsula. La cantidad de hidrogel se utiliza para ajustar el penodo de tiempo para la liberacion de los contenidos.
[0333] En algunas realizaciones, proporcionada en este documento es una forma de dosificacion oral que comprende una capa de multiples capas, en la que la capa comprende diferentes capas de polfmeros que tienen diferentes sensibilidades de pH. A medida que la forma de dosificacion recubierta se mueve a lo largo de GIT, las diferentes capas se disuelven en funcion del pH encontrado. Los polfmeros usados en dichas formulaciones incluyen, a modo de ejemplo, polimetacrilatos con caractensticas de disolucion de pH apropiado, Eudragit® RL y Eudragit®RS (capa interna), y Eudragit® FS (capa externa). En otras formas de realizacion la forma de dosificacion es comprimidos con recubrimiento enterico que tienen una capa exterior de succinato de acetato de hidroxipropilocelulosa o hidroxipropilo-metilocelulosa (HPMCAS).
[0334] En algunas realizaciones, proporcionada en este documento es una forma de dosificacion oral que comprende la capa con ftalato de celulosa butirato, ftalato de celulosa hidrogeno, ftalato de celulosa propionato, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilo- metilocelulosa, acetato de hidroxipropilo-metilocelulosa, dioxipropilo succinato metilocelulosa, carboximetilo etilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilo-metilocelulosa, polfmeros y copolfmeros formados a partir de acido acnlico, acido metacnlico, y sus combinaciones.
Terapia de combinacion
[0335] En ciertos casos, proporcionadas en este documento son composiciones de combinacion y/o terapias que comprenden cualquier compuesto descrito en este documento y un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un peptido endocrino potenciador de celulas L. En algunos casos, el potenciador de peptido endocrino de celula L es un potenciador de GLP-2. En algunas realizaciones, el GLP-2 potenciador es GlP-2, un potenciador de la secrecion de GLP-2, un inhibidor de la degradacion de GLP-2, similares, o una combinacion de los mismos. En ciertos casos, el aumento de la concentracion de GLP-2 proporciona
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regeneracion de revestimiento intestinal y/o se curan lesiones a las estructuras gastrointestinales y/o reduce la induccion de citoquinas y/o mejora el proceso de adaptacion, atenua la lesion intestinal, reduce la translocacion bacteriana, inhibe la liberacion de oxfgeno radical libre, o cualquier combinacion de los mismos.
En algunos casos, el potenciador peptido endocrino de celula L es un potenciador de PYY. En algunos casos, el potenciador de peptido endocrino de celula L es un promotor de oxintomodulina. En algunos casos, el aumento de PYY o secrecion de oxintomodulina cura lesion en el intestino causada por una colestasis o una enfermedad hepatica colestasica.
Moduladores del receptor de TGR5
[0336] En algunos casos, el agente terapeutico adicional modula los receptores de acido biliar en el lumen gastrointestinal. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional agoniza o parcialmente agoniza receptores de acidos biliares (por ejemplo, receptores TGR5 o receptores farnesoide-X) en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un analogo de acidos biliares. En ciertos casos, el agente terapeutico adicional es un agonista TGR5. En ciertos casos, la administracion de un agonista de TGR5 en combinacion con cualquiera de los compuestos descritos en este documento mejora la secrecion de peptidos enteroendocrinos de celulas L. Moduladores TGR5 (por ejemplo, agonistas) incluyen los compuestos descritos en, WO2008/091540, WO2008/067219 y Sol. de EE.UU. n° 2008/0221161.
Peptidos enteroendocrinos
[0337] En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un peptido enteroendocrino. En algunas realizaciones, los peptidos enteroendocrinas curan lesion al intestino o el hngado, debido a una enfermedad hepatica colestasica. Ejemplos de peptidos enteroendocrinos que se administran como agentes terapeuticos adicionales incluyen GLP-1 o analogos GLP-1 tales como Taspoglutide® (Ipsen), o similares.
Terapia de combinacion con vitaminas solubles en grasa
[0338] Algunos de los metodos proporcionados en este documento comprenden ademas administrar una o mas vitaminas. En algunas realizaciones, la vitamina es vitamina A, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, acido folico, acido pantotenico, niacina, riboflavina, tiamina, retinol, caroteno beta, piridoxina, acido ascorbico, colecalciferol, cianocobalamina, tocoferoles, filoquinona, menaquinona.
[0339] En algunas realizaciones, la vitamina es una vitamina soluble en grasa tales como vitamina A, D, E, K, retinol, beta caroteno, colecalciferol, tocoferoles, filoquinona. En una realizacion preferida, la vitamina soluble en grasa es tocoferol succinato de polietilenglicol (TPGS).
Terapia de combinacion con derivacion biliar externa parcial (PEBD)
[0340] Algunos de los metodos proporcionados en este documento comprenden ademas el uso de desviacion biliar externa parcial como un tratamiento para los pacientes que aun no han desarrollado la cirrosis. Este tratamiento ayuda a reducir la circulacion de acidos biliares/sales en el tngado con el fin de reducir las complicaciones y evitar la necesidad de un trasplante temprano en muchos pacientes.
[0341] Esta tecnica quirurgica implica aislar un segmento de intestino 10 cm de largo para el uso como un conducto biliar (un canal para el paso de la bilis) del resto del intestino. Un extremo del conducto esta unido a la vesfcula biliar y el otro extremo es llevado a cabo a la piel para formar un estoma (una abertura quirurgicamente construido para permitir el paso de los residuos). Parcial derivacion biliar externa puede ser usada para los pacientes que no responden a la terapia medica, en especial, los pacientes mayores de edad avanzada. Este procedimiento puede no ser de ayuda para pacientes jovenes como los bebes. Parcial desviacion biliar externa puede disminuir la intensidad de picazon y niveles anormalmente bajos de colesterol en la sangre.
Terapia de combinacion con ASBTI y ursodiol
[0342] En algunos metodos, un ASBTI se administra en combinacion con ursodiol o acido ursodesoxicolico, acido quenodeoxicolico, acido colico, acido taurocolico, acido ursocolico, acido glicocolico, acido glicodesoxicolico, acido taurodesoxicolico, taurocolato, acido glicoquenodesoxicolico, acido tauroursodesoxicolico. En algunos casos un aumento en la concentracion de acidos biliares/sales en el intestino distal induce la regeneracion intestinal, la atenuacion de la lesion intestinal, reduciendo la translocacion bacteriana, inhibiendo la liberacion de radicales libres de oxfgeno, inhibicion de la produccion de citoquinas proinflamatorias, o cualquier combinacion de los mismos o cualquier combinacion de los mismos.
[0343] Un ASBTI y un segundo ingrediente activo se utilizan de tal manera que la combinacion esta presente en una cantidad terapeuticamente eficaz. Esa cantidad terapeuticamente eficaz surge de la utilizacion de una combinacion de un ASBTI y el otro ingrediente activo (por ejemplo, ursodiol) en la que cada uno se usa en una cantidad
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terapeuticamente eficaz, o en virtud de efectos aditivos o sinergicos derivados de la utilizacion combinada, cada uno puede tambien ser utilizado en una cantidad subclmica terapeuticamente eficaz, es decir, una cantidad que, si se utiliza solo, ofrece una eficacia reducida a los efectos terapeuticos observados en el presente documento, siempre que el uso combinado es terapeuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el uso de una combinacion de un ASBTI y cualquier otro ingrediente activo como se describe en este documento abarca combinaciones en las que el ASBTI o el otro ingrediente activo esta presente en una cantidad terapeuticamente eficaz, y el otro esta presente en una cantidad subclmica terapeuticamente eficaz, siempre que el uso combinado es terapeuticamente eficaz debido a sus efectos aditivos o sinergicos. Tal como se utiliza aqrn, el termino "efecto aditivo" describe el efecto combinado de dos (o mas) agentes farmaceuticamente activos que es igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo. Un efecto sinergico es uno en el que el efecto combinado de los dos (o mas) agentes farmaceuticamente activos es mayor que la suma del efecto de cada agente administrado solo. Cualquier combinacion adecuada de un ASBTI con uno o mas de los agentes mencionados anteriormente, otros ingredientes activos y opcionalmente con una o mas de otras sustancias farmacologicamente activas se contempla como dentro del ambito de aplicacion de los metodos descritos en el presente documento.
[0344] En algunas realizaciones, la eleccion particular de los compuestos depende de la diagnosis de los medicos que asisten y su juicio de la condicion del individuo y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos se administran opcionalmente concurrentemente (por ejemplo, simultaneamente, esencialmente simultaneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o condicion, la condicion del individuo, y la eleccion real de los compuestos usados. En ciertos casos, la determinacion del orden de administracion, y el numero de repeticiones de administracion de cada agente terapeutico durante un protocolo de tratamiento, se basa en una evaluacion de la enfermedad a tratar y la condicion del individuo.
[0345] En algunas realizaciones, las dosis terapeuticamente eficaces vanan cuando se utilizan los farmacos en las combinaciones de tratamiento. Los metodos para determinar experimentalmente las dosis terapeuticamente eficaces de farmacos y otros agentes para su uso en regfmenes de tratamiento de combinacion se describen en la literatura.
[0346] En algunas realizaciones de las combinaciones para su uso en terapias de combinacion descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos coadministrados variaran dependiendo del tipo de co- farmaco empleado, del farmaco espedfico empleado, de la enfermedad o afeccion que se esta tratando y asf adelante. Ademas, cuando se administra conjuntamente con uno o mas agentes biologicamente activos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra opcionalmente bien de forma simultanea con el agente biologicamente activo, o secuencialmente. En ciertos casos, si se administra secuencialmente, el medico que atiende decidira sobre la secuencia apropiada del compuesto terapeutico descrito en el presente documento en combinacion con el agente terapeutico adicional.
[0347] Los agentes terapeuticos multiples (al menos uno de los cuales es un compuesto terapeutico descrito en este documento) se administran opcionalmente en cualquier orden o incluso simultaneamente. Si, simultaneamente, los multiples agentes terapeuticos se proporcionan opcionalmente en una sola forma, unificada, o en multiples formas (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una sola pastilla o como dos pastillas separadas). En ciertos casos, uno de los agentes terapeuticos se administran opcionalmente en dosis multiples. En otros casos, ambos se dan opcionalmente como dosis multiples. Si no simultaneo, el tiempo entre las dosis multiples es cualquier tiempo adecuado, por ejemplo, de mas de cero semanas a menos de cuatro semanas. Ademas, la combinacion de metodos, composiciones y formulaciones no se han de limitar a la utilizacion de solo dos agentes; el uso de multiples combinaciones terapeuticas tambien se preve (incluyendo dos o mas compuestos descritos en el presente documento).
[0348] En ciertas realizaciones, un regimen de dosificacion para tratar, prevenir, o mejorar el estado para el que se solicita alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, asf como la edad, peso, sexo, dieta y estado medico del sujeto. Asf, en diversas realizaciones, el regimen de dosificacion realmente empleado vana y se desvfa de los regfmenes de dosificacion establecidos en este documento.
[0349] En algunas realizaciones, los agentes farmaceuticos que constituyen la terapia de combinacion descrita en el presente documento estan dentro de una forma de dosificacion combinada o en formas de dosificacion separadas destinadas a modo de gestion sustancialmente simultanea. En ciertas realizaciones, los agentes farmaceuticos que componen la terapia de combinacion se han de administrar de forma secuencial, ya sea con compuesto terapeutico se administra por un regimen que requiere la administracion de dos pasos. En algunas realizaciones, el regimen de administracion de dos pasos para la administracion secuencial de los agentes activos o la administracion espaciada de los agentes activos separados. En ciertas realizaciones, el penodo de tiempo entre las multiples etapas de administracion vana, a modo de ejemplo, desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmaceutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinetico del agente farmaceutico.
[0350] En ciertas realizaciones, proporcionadas en este documento son combinaciones para su uso en terapias de
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combinacion. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden un agente terapeutico adicional. Algunos metodos descritos en el presente documento comprenden la administracion de una segunda forma de dosificacion que comprende un agente terapeutico adicional. En ciertas realizaciones, las composiciones para uso en terapias de combinacion descritas en el presente documento son para administrarse como parte de un regimen. Por lo tanto, los agentes terapeuticos adicionales y/o forma de dosificacion farmaceutica adicional se pueden aplicar a un paciente, ya sea directa o indirectamente, y concomitantemente o secuencialmente, con las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento.
Kits
[0351] En otro aspecto, se proporcionan kits que contienen un dispositivo para la administracion rectal pre-lleno una composicion farmaceutica descrita en este documento. En ciertas realizaciones, los kits contienen un dispositivo para la administracion oral y una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los kits incluyen bolsita precargada o botella para la administracion oral, mientras que en otras realizaciones, los kits incluyen bolsas prellenadas para la administracion de geles rectales. En ciertas realizaciones, los kits incluyen jeringas precargadas para la administracion de enemas orales, mientras que en otras realizaciones los kits incluyen jeringas precargadas para la administracion de geles rectales. En ciertas realizaciones, los kits incluyen latas presurizadas precargadas para la administracion de espumas rectales.
Liberacion en el ileon distal y/o colon
[0352] En ciertas realizaciones, una forma de dosificacion comprende una matriz (por ejemplo, una matriz que comprende hipermelosa) que permite la liberacion controlada de un agente activo en el yeyuno distal, fleon proximal, fleon distal y/o el colon. En algunas realizaciones, una forma de dosificacion comprende un polfmero que es sensible al pH (por ejemplo, una matriz MMX™ de Cosmo Pharmaceuticals) y permite la liberacion controlada de un agente activo en el fleon y/o el colon. Ejemplos de polfmeros sensibles, pH adecuado para la liberacion controlada incluyen polfmeros metopoliacnlicos (por ejemplo, polfmeros anionicos de acido metacnlico y/o esteres de acido metacnlico, por ejemplo, los polfmeros Carbopol®) que comprenden grupos acidos (por ejemplo, -COOH, -SO3H) y se hinchan en pH basico del intestino (por ejemplo, pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8). En algunas realizaciones, una forma de dosificacion adecuada para la liberacion controlada en el fleon distal comprende agente activo en micropartfculas (por ejemplo, agente activo micronizado). En algunas realizaciones, un nucleo poli(dl-lactida-co- glicolida) no enzimaticamente degradante (PLGA) es adecuado para la administracion de un ASBTI al fleon distal. En algunas realizaciones, una forma de dosificacion que comprende un ASBTI esta recubierto con un polfmero enterico (por ejemplo, Eudragit® S-100, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilo-metilocelulosa, polfmeros anionicos de acido metacnlico, esteres de acido metacnlico o similares) para administracion de sitio espedfico para el fleon y/o el colon. En algunas realizaciones, los sistemas de bacterias activadas son adecuados para la administracion dirigida al Aeon. Ejemplos de sistemas de micro-flora activados incluyen formas de dosificacion que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azoicos y/o conjugados de glucosidos (por ejemplo, conjugados de D-galactosido, p-D-xilopiranosido o similares) del agente activo. Ejemplos de enzimas micro-flora gastrointestinales incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, 13-D-glucosidasa, a-L-arabinofuranosidasa, 13-D-xilopiranosidasa o similares.
[0353] Las formas de dosificacion solidas farmaceuticas descritas en la presente invencion incluyen opcionalmente un compuesto terapeutico adicional se describe en este documento y uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables tales como un vehfculo compatible, agente aglutinante, agente de relleno, agente aromatizante de suspension, agente edulcorante, agente de desintegracion, agente de dispersion, agente tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetracion, un agente humectante, agente anti-formacion de espuma, antioxidante, conservante, o una o mas combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington Pharmaceutical Sciences, 20a edicion (2000), un recubrimiento de pelfcula se proporciona alrededor de la formulacion del compuesto de Formula I-VI. En una realizacion, un compuesto descrito en el presente documento esta en forma de una partfcula y algunas o todas las partfculas del compuesto estan recubiertas. En ciertas realizaciones, todas o algunas de las partfculas de un compuesto descrito en el presente documento son microencapsulada. En algunas realizaciones, las partfculas del compuesto descrito en el presente documento no estan microencapsuladas y estan sin recubrir.
[0354] Un inhibidor de ASBT (por ejemplo, un compuesto de Formula I-VI) se utiliza en la preparacion de medicamentos para el profilactico y/o terapeutico de la colestasis o una enfermedad hepatica colestasica. Un metodo para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento en un individuo en necesidad de tal tratamiento, implica la administracion de composiciones farmaceuticas que contiene al menos un inhibidor de ASBT descrito en este documento, o una sal farmaceuticamente aceptable, N-oxido farmaceuticamente aceptable, metabolito farmaceuticamente activo, profarmaco farmaceuticamente aceptable, o solvato farmaceuticamente aceptable, en cantidades terapeuticamente eficaces a dicho individuo.
Proceso de seleccion
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[0355] En ciertas realizaciones se preven en el presente documento procesos y kits para la identificacion de compuestos adecuados para el tratamiento de la colestasis o una enfermedad hepatica colestasica. En ciertas realizaciones, proporcionados en este documento son ensayos para identificar compuestos que inhiben selectivamente ASBT por:
a. proporcionar celulas que son un modelo de las celulas intestinales;
b. contactar con las celulas con un compuesto (por ejemplo, un compuesto tal como se describe en el presente documento);
c. detectar o medir el efecto del compuesto sobre la inhibicion de la actividad ASBT.
[0356] En ciertas realizaciones, se proporcionan ensayos para la identificacion de compuestos que son compuestos no sistemicos por
a. proporcionar celulas que son un modelo de la permeabilidad intestinal (por ejemplo, celulas Caco-2);
b. cultivar las celulas como una monocapa sobre soportes de plastico semi-permeables que estan equipados en los pocillos de placas de cultivo de multiples pocillos;
c. contactar con la superficie apical o basolateral de las celulas con un compuesto (por ejemplo, un compuesto tal como se describe en este documento) e incubar durante un penodo de tiempo adecuado;
d. detectar o medir la concentracion del compuesto en ambos lados de la monocapa por espectrometna de masa de cromatograffa lfquida (LC-MS) y el calculo de la permeabilidad intestinal del compuesto.
[0357] En ciertas realizaciones, los compuestos no sistemicos se identifican por ensayos de permeabilidad membrana artificial adecuadas paralelas (PAMPA).
[0358] En ciertas realizaciones, los compuestos no sistemicos se identifican mediante el uso de preparativos vasculares perfundidos aislados intestinales.
[0359] En ciertas realizaciones, se proporcionan ensayos para identificar compuestos que inhiben el reciclaje de sales de acidos biliares por
a. proporcionar celulas que son un modelo de celulas intestinales con transportadores de acidos biliares apicales (por ejemplo, celulas BHK, celulas CHO);
b. incubar las celulas con un compuesto (por ejemplo, un compuesto como se describe en este documento) y/o un acido biliar radiomarcado (por ejemplo, 14C taurocolato) durante un penodo de tiempo adecuado;
c. lavado de las celulas con un tampon adecuado (por ejemplo, salina tamponada con fosfato);
d. detectar o medir la concentracion residual del acido biliar radiomarcado en las celulas.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Smtesis de 1-fenetilo-1-((1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo)pentilo)diamida imidodicarboniirndica, sal de yoduro
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Paso 1: Sintesis de 5-(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo)-1-yodo pentano, sal de yoduro
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[0362] 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano se suspende en THF. Diyodopentano se anade gota a gota y la mezcla se somete a reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se filtra.
Paso 2: Smtesis de W-fenetilo-5-(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo)-1-yodo pentano, sal de yoduro.
[0363]
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[0364] 5-(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo)-1-yodo pentano, sal de yoduro se suspende en acetonitrilo. Se anade gota a gota fenetiloamina y la mezcla se somete a reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se filtra.
Paso 3: Smtesis de 1-fenetilo-1-((1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo)pentilo)diamida imidodicarboniirndica, sal de yoduro.
[0365] W-fenetilo-5-(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo)-1-yodo pentano, sal de yoduro se calienta con dicianodiamida en n-butanol durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentra a presion reducida.
[0366] Los compuestos de la Tabla 1 se preparan utilizando los metodos como se describe aqrn, y el uso de materiales de partida apropiados.
Tabla 1
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N° de Compuesto
Estructura
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. x x__>0 1 H 1 '
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\X ^
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v^jOu. x x ^cp / | + | H H 1
4
NH NH r r P ^vjfJ / N N N VJ H l
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f^ll NH NH P XX^A A J n N N N v v v ^ H H 1
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..XTwP , H | 1
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Ejemplo 2: Ensayo in vitro para la inhibicion de ASBT mediada por la absorcion de acidos biliares
[0367] Las celulas de rinon de cna de hamster (BHK) son transfectadas con ADNc de ASBT humano. Las celulas se sembran en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 60.000 celulas/pocillo. Los ensayos se realizan dentro de las 24 horas de la siembra.
[0368] En el dfa del ensayo la monocapa de celulas se lava con 100 ml de tampon de ensayo. Se anade el compuesto de ensayo a cada pocillo junto con 6 mM [14C] taurocolato en tampon de ensayo (concentracion final de 3 min [14C] taurocolato en cada pocillo). Los cultivos celulares se incubaron durante 2 h a 37°C. Los pocillos se lavaron con PBS. Se anadio fluido de recuento de centelleo a cada pocillo, se agitan las celulas durante 30 minutos antes de medir la cantidad de radiactividad en cada pocillo. Un compuesto de ensayo que tiene una actividad inhibidora significativa ASBT proporciona un ensayo en el que los bajos niveles de radiactividad se observan en las celulas.
Ejemplo 3: Ensayo in vitro para la secrecion de GLP-2
[0369] Las celulas humanas NCI-H716 se utilizan como modelo para celulas L. Dos dfas antes de cada experimento de ensayo, las celulas se sembran en placas de cultivo de 12 pocillos recubiertos con Matrigel® para inducir la adhesion celular. En el dfa del ensayo, las celulas se lavaron con tampon. Las celulas se incubaron durante 2 horas con medio solo, o con compuesto de ensayo. El medio extracelular se ensayo en cuanto a la presencia de GLP-2. Los peptidos en el medio se recogieron por adsorcion en fase inversa y los extractos se almacenaron hasta el ensayo. La presencia de GLP-2 se ensayo usando ELISA. La deteccion de aumento de los niveles de GLP-2 en un pocillo que contiene un compuesto de ensayo se identifica el compuesto de prueba como un compuesto que puede mejorar secreciones de GLP-2 de celulas L.
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Ejemplo 4: Ensayo de biodisponibilidad in vivo
[0370] Los compuestos de ensayo se solubilizan en soluciones salinas. Ratas Sprague Dawley se dosifican a 2-10 mg/kg peso corporal por dosificacion iv y oral. Muestras de sangre periferica se toman de la arteria femoral en penodos de tiempo seleccionados hasta 8 horas. Las concentraciones en plasma de los compuestos se determinaron por HPLC cuantitativa y/o espectrometna de masas. Los valores de aclaramiento y el AUC se determinan para los compuestos.
[0371] Para la dosificacion oral, la biodisponibilidad se calcula tambien mediante la extraccion de las muestras de plasma de la vena portal. Las canulas son insertadas en la arteria femoral y la vena portal hepatica para obtener estimaciones de la absorcion total de farmaco sin eliminacion en el hngado. La fraccion absorbida (F) se calcula por
F = AUC po/AUCiv
Ejemplo 5: Ensayo para determinar intraenterocitos ileales y los niveles de acidos biliares luminales
[0372] Niveles de acidos biliares ileales luminales en ratas SD se determinan por el lavado de una seccion 3-cm de fleon distal con PBS esteril fno. Despues de lavarse con PBS adicional, la misma seccion del fleon se peso y luego se homogeneizo en PBS fresco para la determinacion de los niveles de acido biliar de interenterocito. Un sistema LC/MS/MS se utiliza para evaluar el acido colico, DCA, LCA, acido chnodeoxicolico, y los niveles de acido ursodesoxicolico.
Ejemplo 6: Animal para determinar el efecto de la terapia en la colestasis o una enfermedad hepatica colestasica
[0373] Modelo de raton MdR2 knock out de la colestasis o ratas inducidas por enfermedad hepatica colestasica (por
tetracloruro de carbono/fenobarbital) se utiliza para probar las composiciones descritas en este documento. A los animales se administran por via oral una composicion que comprende un ASBTI tales como 100B, 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-
sulfoetilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo]carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-
dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropilo)carbamono]-4-
hidroxibencilo]carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-metilopropilo)carbamono]-4-hidroxibencilo]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-
carboxipropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadi azepina; o 1,1- dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-[N-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencilo)carbamoflometoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiadiazepina.
[0374] La colestasis o enfermedad hepatica colestasica se cuantifica por el acido biliar total y bilirrubina en suero frente a ratones de control/ratas administradas con placebo. Acidos biliares sericos/sales se determinaron por ELISA con anticuerpos espedficos para colico y CCDCA. Los niveles de bilirrubina en suero se determinan mediante ensayos de rutina automatizados. Alternativamente, los hngados de los ratones pueden ser cosechados y la patologfa del dano hepatocelular se pueden medir.
Ejemplo 7 Investigacion de LUM001 admistrada por via oral y 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutilo-7-(dimetiloamino)-2,3,4,5- tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dioxido-1-benzotiepina-5-ilo]fenoxi]butilo]4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano metano sulfonato (Compuesto 100B) en los niveles de GLP-2 en plasma en ratas normales
[0375] Ratas macho HSD de 12 semanas de edad se mantuvieron en ayunas durante 16 h y se les da dosis oral de 0, 3, 30, 100 mg/kg de ASBTIs LUM001 o 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutilo-7-(dimetiloamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi- 1,1-dioxido-1-benzotiepina-5-ilo]fenoxi]butilo]4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano sulfonato metano (sintetizado por Nanosyn Inc., CA, EE.UU.) en una mezcla de valina-pirrolidina en agua (n=5 por grupo). Las muestras de sangre en el volumen de 0,6 ml para cada punto de tiempo se toman de la vena caudal con un tubo capilar heparinizado 0, 1, 3 y 5 h despues de la administracion de compuestos y el nivel de plasma de GLP-2 se determinan. La aprotinina y 10 pl de inhibidor de DPP-IV por ml de sangre se utilizan para la conservacion de la muestra de sangre durante centrifugacion por 10 min y para el almacenamiento a -70°C o por debajo. GLP-2 (pM activo) se prueba por cualesquiera kits de ELISA disponibles en el mercado.
Ejemplo 8: Formulacion de comprimidos
[0376] 10 kg de un compuesto de Formula I-VI se examina primero a traves de un tamiz adecuado (por ejemplo, 500 micras). 25 kg monohidrato de lactosa, 8 kg de hidroxipropilo-metilocelulosa, el compuesto proyectado de Formula I- VI y 5 kg de fosfato acido de calcio (anhidro) se anaden a continuacion a un mezclador adecuado (por ejemplo una mezcladora de tambor) y se mezcla. La mezcla se tamiza a traves de un tamiz adecuado (por ejemplo, 500 micrometres) y se mezcla de nuevo. Alrededor del 50% del lubricante (2,5 kg, estearato de magnesio) se tamizo, se
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anadio a la mezcla y se mezclo brevemente. El lubricante restante (2 kg, estearato de magnesio) se tamizo, se anadio a la mezcla y se mezclo brevemente. Los granulos se tamizaron (por ejemplo, 200 micras) para obtener partfculas de granulacion del tamano deseado. En algunas realizaciones, los granulos se recubren opcionalmente con una liberacion del farmaco de control de polfmero tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilocelulosa, hidroxipropilo-metilocelulosa, metilocelulosa, o un copolfmero de acido metacnlico, para proporcionar una formulacion de liberacion prolongada. Los granulos se llenan en capsulas de gelatina.
Ejemplo 9: FORMULACION PEDlATRICA
Formulacion de comprimidos desintegrantes
[0377] El siguiente ejemplo describe una preparacion a gran escala (100 kg) de un compuesto ASBTI de Formula I- VI (por ejemplo, LUM-001 o LUM-002).
Ingrediente activo (LUM-001)
2,5 kg
Monohidrato de lactosa NF
47,5 kg
Almidon pregelatinizado NF
18 kg
Celulosa microcristalina NF
17 kg
Croscarmelosa sodica NF
6,5 kg
povidona K29/32 USP
8,5 kg
100 kg
[0378] Se pasa ASBTI (2,5 kg), monohidrato de lactosa NF (47,5 kg), almidon pregelatinizado NF (18 kg), celulosa microcristalina NF (17 kg), croscarmelosa de sodio NF (6,5 kg) y K29 povidona/32 U.S.P. (8,5 kg) a traves de un tamiz de malla # 10. Se anade el material tamizado a un mezclador Collette 600. Se mezcla durante 6 minutos a baja velocidad, sin chopper. Se anade la mezcla directa de la etapa anterior a una mezcladora V-shell PK de 20 pie cubicos (Modelo C266200). Se pasa estearato de magnesio NF (0,5 a 1 kg) a traves de un tamiz de malla 10 en un recipiente adecuadamente preparado. Se anade aproximadamente la mitad del estearato de magnesio a cada lado de la mezcladora PK y se mezcla durante 5 minutos. Se anade la mezcla combinada de la etapa anterior a la prensa de comprimidos Kikusui para la compresion en comprimidos. El equipo de compresion puede ser equipado para hacer los utiles para el comprimido de 50 mg, 75 mg tableta y 100 mg del comprimido.
Ejemplo 10: COMPRIMIDO EFERVESCENTE
[0379] El ingrediente activo, citrato monosodico anhidro, bicarbonato sodico y aspartamo se mezclan juntos y se granulan con la adicion de una solucion de la polivinilpirrolidona en el alcohol. Los granulos obtenidos despues de la mezcla se secan y se pasan a traves de un calibrador, y los granulos resultantes se mezclan con el benzoato de sodio y los aromas. El material granulado se comprime en comprimidos usando una maquina alternativa equipada con troqueles de 20 mm.
[0380] Una maquina rotativa equipada con troqueles de 20 min tambien se puede utilizar para la formacion de comprimidos.
Ingrediente activo
4,4 mg
Bicarbonato de sodio
20,5 mg
Monosodico anhidro citrato
20,6 mg
Aspartamo
1,25 mg
Polivinilpirrolidona
1,0 mg
Benzonato de sodio
1,5 mg
IFF 29G44 con sabor a naranja
0,5 mg
IFF 29M194 con sabor a limon
0,25 mg
Alcohol absoluto para la granulacion
Ejemplo 11: COMPRIMIDO MASTICABLE
[0381] Una solucion de 40% (en peso) de Eudragit E100 en etanol se anadio con mezclado para el ingrediente activo y se mezclo hasta formarse granulos. Los granulos resultantes se secaron y luego se tamizaron a traves de un tamiz de malla 16.
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Ingrediente activo
4,0 mg
Eudragit E100
0,6 mg
Sorbitol: Grado de compresion directa
18,8 mg
Lactosa: Grado de compresion directa
15,6 mg
Croscarmelosa de sodio de tipo A
1,2 mg
Aspartamo
0,3 mg
Saborizante de ams
0,6 mg
Saborizante de mantequilla
0,6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
Celulosa microcristalina
4.7 mg
(Avicel PH102)
47 mg
[0382] Los granulos de principio activo y excipientes extragranulares se pusieron en un mezclador de cono y se mezclaron a fondo. La mezcla resultante se descargo del mezclador y se comprimio en una prensa de comprimidos rotatoria adecuada equipada con los punzones adecuados.
Ejemplo 12: COMPRIMIDO BUCODISPERSABLE
[0383] El ingrediente activo se introduce en una instalacion de lecho de aire fluidizado y una solucion de etilcelulosa en etanol se pulveriza sobre la misma.
[0384] Los excipientes se tamizaron y el ingrediente activo recubierto se homogeneiza con los excipientes en un aparato de mezcla en condiciones secas.
[0385] La distribucion y la formacion de comprimidos se llevan a cabo en una maquina de compresion equipada con troqueles con un diametro igual a 16 mm y un radio de curvatura igual a 20 mm.
[0386] La presion es de 15 kNewtons ±1. La dureza de los comprimidos obtenidos de este modo es de 50 Newtons ±5. El tiempo de disgregacion en la boca es de 15 a 20 segundos.
Ingrediente activo (con etilcelulosa)
4,0 mg
polivinilpirrolidona reticulada
20,0 mg
Almidon
40 mg
Edulcorante
1,0 mg
Sabor
1,0 mg
Estearato de magnesio
1,0 mg
67,0 mg
Ejemplo 13: FORMULACION EN POLVO
[0387] Una mezcla pulverulenta de ingrediente activo y polividona (5 partes en peso) se granula con 7% de agua purificada (peso/peso).
[0388] Una premezcla se prepara con los siguientes constituyentes: calcio carbasalato (cantidad correspondiente a partes en peso de acido acetilsalidlico); acido dtrico anhidro (168 partes en peso); bicarbonato de sodio (232 partes en peso); lactosa (1500 partes en peso); citrato de magnesio (180 partes en peso); benzoato de potasio (250 partes en peso). La premezcla es entonces compactada en seco.
[0389] La mezcla en polvo de ingrediente activo y la premezcla se compacta en seco, y se mezclan los siguientes compuestos: aspartamo y aroma de vainilla artificial, que estan en forma de polvo.
[0390] La mezcla de polvos se puede envasar directamente en sobres.
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Ingrediente activo
4,0 mg
Polividona
0,2 mg
Carbasalato de calcio
2,6 mg
Acido cftrica
6,7 mg
Bicarbonato de sodio
9,3 mg
Lactosa
60 mg
Citrato de magnesio
7,2 mg
Benzoato de potasio
10 mg
100 mg
Ejemplo 14: CARAMELO GOMOSO
[0391] Aproximadamente 50 libras de agua caliente se mezclan con aproximadamente 50 libras de gelatina en el tanque de mezcla, para formar 100 libras de compuesto de gelificacion que tiene una mezcla homogenea 50/50 de agua y gelatina. Aproximadamente 0,1% a 10% de bisulfato de sodio en peso se anade al compuesto de gelificacion para reducir el pH del compuesto de gelificacion a aproximadamente 3,5.
[0392] En el recipiente demezcla, el compuesto gelificante se mezcla con aproximadamente 6 lbs de agua, 38,3 libras de sacarosa, y 50 libras de jarabe de mafz para formar la suspension de caramelo. Si el ingrediente activo no es un medicamento sensible al calor, el ingrediente activo se anade a la suspension de caramelo antes de la coccion. aproximadamente 0,1% de citrato de sodio en peso se puede anadir a la suspension de caramelo para mantener el pH de la suspension a aproximadamente 3,0 a 3,5.
[0393] A continuacion, la suspension de caramelo se calienta a una temperatura de aproximadamente 180°F antes de ser pasado a traves del deposito de tampon de almacenamiento, a la olla estatica. En la olla estatica, la suspension de caramelo se calienta a una temperatura de aproximadamente 240°F a 245°F, la deshidratacion de la suspension a un brix de aproximadamente 78.
[0394] Despues de cocinarse el caramelo, los caramelos cocidos se envfan a la camara vacfa, donde el caramelo es deshidratado adicionalmente a un brix de aproximadamente 80. Despues de dejar el vacfo, el caramelo cocinado se coloca en el dosier donde se anade aproximadamente 1,5% de fresa aromatizante en peso y aproximadamente 1% de colorante de col roja en peso a los caramelos cocidos. Para equilibrar el saborizante, se anade aproximadamente 0,1% de acido cftrico en peso y aproximadamente 0,1% de acido lactico en peso del caramelo cocido.
[0395] Despues de anadir el aromatizante y el colorante, el caramelo cocido se deposita en la maquina mogul y despues se cura. Despues de curarse los caramelos, se anaden a un tambor de volteo para separar cualquier almidon que se queda en la caramelos. A medida que los caramelos se tratan, aproximadamente 1% de aceite de coco fraccionado en peso y aproximadamente 1% de cera de carnauba en peso se vierte en el tambor para recubrir los caramelos para evitar que se peguen entre sb
Ingrediente activo (5 mg)
5%
Acido lactico
1%
Acido cftrico
1%
Sacarosa
23,5%
Jarabe de mafz
50,0%
Gelatina
7%
Bisulfato de sodio
0,1%-10%
Saborizantes (naturales/artificiales)
1,5%
Colorante (naturales/artificiales)
1,0%
Ejemplo 15: FORMULACIONES LIQUIDAS DE SABOR ENMASCARADO
[0396] Una composicion farmaceutica acuosa de la presente invencion se formula mediante la preparacion de una mezcla de hidroxietilcelulosa disuelta en 50 mililoitros de agua purificada con 0,5 ml de agente aromatizante de naranja, con fosfato dibasico de potasio y fosfato de potasio monobasico anadido (de una mezcla de agua caliente). Despues, se anaden 4,0 mg de ingrediente activo y se mezcla hasta que se disuelva. Se anade hidroxido de sodio para ajustar el pH a desde aproximadamente 6,7 a aproximadamente 6,9.
Ingrediente activo
4,0 mg
Hidroxietilcelulosa
10 mg
Fosfato dibasico de potasio
4,5 mg
Fosfato de potasio monobasico
4,5 mg
Hidroxido de sodio
0,1 ml
Aroma de naranja
0,5 ml
Agua purificada
50 ml
[0397] Las formulaciones orales ftquidas alternativos se proporcionan a continuacion. Para cada una de las
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formulaciones siguientes, puede anadirse un edulcorante de 0,5% a 2%, tal como sucralosa, manitol, sacarosa y/o un agente aromatizante de 0,5% a 2%, tal como uva, cereza, goma de mascar, naranja, limon, fresa. Glicol de polipropiloeno se puede sustituir con uno de los PEGs.
Ingredientes
Concentracion
LUM001
0,02 a 4 mg/ml
Propiloenglicol
10 a 300 mg/ml
Agua, c.a a
1 ml
LUM001
0,02 a 4 mg/mL
PEG200 (o 300, 400, 600)
10 a 300 mg/mL
Agua, c.a a
1 ml
Ingredientes
Concentracion
LUM001
0,02 a 4 mg/mL
Propiloenglicol
10 a 300 mg/mL
Laurilo Sulfato de Sodio
1 a 10 mg/mL
Agua, cantidad suficiente hasta
1 ml
Ingredientes
Concentracion
LUM001
0,02 a 4 mg/mL
Propiloenglicol
10 a 300 mg/mL
poloxamero 188
1 a 10 mg/mL
Agua, cantidad suficiente hasta
1 ml
Ejemplo 16: FORMULACION DE SOBRE
[0398] La siguiente formulacion se utiliza para producir una bolsita para uso pediatrico. Un edulcorante de 0,5% a 2%, tal como sucralosa, manitol, sacarosa y/o un agente aromatizante de 0,5% a 2%, tal como uva, cereza, chicle, naranja, limon, se puede anadir de fresa. El azucar y el laurilo sulfato de sodio se pueden intercambiar con otros tensioactivos.
Ingredientes
Concentracion
LUM001
0,05 a 10 mg
Diluyente soluble
10 a 500 mg
Azucar
10 a 250 mg
Sulfato de laurilo sodico
5 a 50 mg
Agente saborizante
10 a 100 mg
Ejemplo 17: ESTUDIO ANIMAL
[0399] Preparacion de animales. Ratas macho grasas diabeticas Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) se adquirieron de Charles River (Raleigh, NC) y se alojaron en condiciones controladas (12:12 ciclo luz-oscuridad, 24°C y 50% de humedad relativa) con acceso libre a la alimentacion de roedores (Purina 5008, Harlan Teklad, Indianapolis, IN). Todas las ratas llegaron a siete semanas de edad (± 3 dfas). Despues de un penodo de aclimatacion de una semana, las ratas se anestesiaron con isoflurano (Abbott Laboratories, ILO) y se recogieron muestras de sangre de la cola de la vena a las 9.00 y sin ayuno. Los niveles de glucemia se midieron utilizando un glucometro (Bayer, Leverkusen, Alemania). Con el fin de asegurar grupos de tratamiento equilibrados, ratas ZDF se asignaron a seis grupos de tratamiento basados en la glucosa de lmea de base: vehfculo (0,5% de HPMC, 0,1% de Tween80) y cinco dosis de 264W94 (0,001, 0,01, 0,1, 1, 10 mg/kg). Todos los tratamientos se administran a traves de una sonda oral dos veces al dfa y los animales fueron seguidos durante dos semanas con muestras de sangre de vena de la cola al final de cada semana a las 9.00 y sin ayuno. Se recogieron muestras fecales durante 24 horas durante la segunda semana de tratamiento.
[0400] Medicion de parametros de qmmica clinica. Acidos no esterificados (NEFA) grasos, acidos biliares y acidos biliares en la extraccion fecal se midieron usando el analizador qmmico clmico Olympus AU640 (Beckman Coulter, Irving, TX).
[0401] Cambios en excrecion de acidos biliares fecales y concentraciones de acidos biliares en plasma La
administracion oral de 264W94 incremento dependientemente de la dosis los acidos biliares en las heces.
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Concentraciones de acidos biliares fecales fueron elevadas hasta 6,5 veces con un ED50 de 0,17 mg/kg, en comparacion con las ratas tratadas con vehiculo. NEFA fecal tambien se aumento ligeramente en ratas tratadas con 264W94. En contraste, las concentraciones de acidos biliares en plasma se redujeron de forma dependiente de la dosis en ratas tratadas con 264W94. Vease la FIGURA 1.
[0402] Niveles de acidos biliares en plasma de ratas ZDF despues de la administracion de dosis ascendentes de SC-435 y LUM002. A ratas macho ZDF (n=4) se les administro vehfculo, SC-435 (1, 10 o 30 mg/kg) o LUM002 (0,3, 1, 3, 10 o 30 mg/kg) por sonda oral dos veces al dfa durante 2 semanas. Los niveles de acido biliares en plasma se determinaron al final de la segunda semana. Los niveles de acidos biliares en plasma se redujeron para todas las dosis de SC-435 y LUM002. Los datos se expresan como valores medios ± SEM. Vease FIGURA 2.
Ejemplo 18
Estudio de animates en la duracion de la accion y el tiempo hasta la aparicion de la actividad ASBTI de una dosis oral unica de LUM001 en acidos biliares en suero totales postprandial en perros beagle
Compuestode ensayo: LUM001-Forma I
[0403] Preparacion y administracion de la dosificacion: LUM001 se disolvio en agua a concentraciones que requenan la administracion de 0,2 ml/kg de solucion. Las soluciones se colocaron en capsulas de gelatina, Torpac Inc., tamano 13 lote 594, East Hanover NJ, y se administraron por via oral.
[0404] Los perros: perros beagle macho se obtuvieron de Covance Research Products, Cumberland VA o Marshall Farms EE.UU., Inc., North Rose Nueva York. Un total de 20 perros, de 1 a 5 anos de edad, 6,8 a 15,6 kg de peso corporal, se utilizaron en estos experimentos. Los perros estaban condicionados a un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y se mantienen en una restriccion de la alimentacion de 1 hora por dfa de acceso a los alimentos (Richman Standard Certified Canine Diet #5007, PMI Nutrition, Inc., St. Louis MO) de las 7.00 hasta las 8.00. Fueron entrenados para comer una comida especial dentro de los 20 minutos despues de presentarse (1 lata. 397g, de Evanger’s 100% Beef for Dogs, Evanger’s Cat Food Co., Inc., Wheeling IL, se mezcla con 50 g de queso cheddar.).
[0405] Medida de acidos biliares sericos totales (SBA): SBA se midio mediante un ensayo enzimatico. Valores SBA se expresan como pg de acidos biliares totales/ml de suero.
[0406] Los experimentos de control para estimar la subida y la duracion de la elevacion en acidos biliares sericos sistemicos: El trabajo previo demostro que la SBA de perros beagle se eleva a un nivel de pico una hora despues de la alimentacion de la comida se ha descrito anteriormente, y se mantiene en una meseta durante 4 horas y luego se disminuye. Para estimar los detalles de esta meseta, se les dio a 6 perros una comida de prueba y muestras de sangre para la medicion de SBA se recogieron a -30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 1410 y 1440 minutos desde el momento de la alimentacion. Cualquier alimento restante se elimino 20 min despues de que se presento por primera vez a los perros. Para establecer un metodo para extender la meseta elevada de SBA, se les dio a 6 perros la comida a 0 h y una comida adicional de tamano 1/2 de nuevo 4 horas despues de su primera comida. Las muestras de sangre se tomaron a las 0, 1,2, 3, 4, 4,5, 6, 7 y 8 h. Las curvas de nivel de SBA vs tiempo obtenidos en estos experimentos se utilizaron como referencia para la determinacion de tiempos de muestreo de sangre en los experimentos con LUM001. Siempre que sea posible, el diseno experimental permite, en experimentos con compuesto de prueba, cada perro sirvio como su propio control simultaneo, y el valor de SBA medio de 1 h sirvio como referencia a la que se compararon todos los demas valores medios.
[0407] Experimentos para medir el tiempo de inicio de la actividad de LUM001: LUM001 se administro a 0, 0,01, 0,05, 0,2 y 1 mg/kg, p.o. a los perros, n=6, 1 h despues de la alimentacion de la comida experimental estandar. Se tomaron muestras de sangre para medidas SBA a -30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120 y 180 minutos desde el momento de la alimentacion. Cada perro sirvio como su propio control, y la media de los niveles de SBA se compararon con el nivel medio de la SBA en 60 minutos.
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Suero de acidos biliares (pg/ml)
SD-5613 Tiempo (min)
Agua, n= 6 0,01 n=6 mg/kg, 0,05 mg/kg n=6 0,2 mg/kg n=6 1 mg/kg, n=6
-30
Media Sem Media Sem Media Sem Media Sem Media Sem
0
2,2 0,3 1,5 0,1 1,4 0,1 2,4 0,5 2,1 0,2
30
20 0,3 1,4 0,1 2,1 0,6 1,9 0,2 2,8 0,4
60
6,9 2,1 5,8 2,5 6,8 2,3 9,1 2,1 7,6 1,8
65
17,8 3,2 14,6 2,8 10,4 1,2 19,1 2,7 13,8 1,4
70
16,6 3,6 13,9 2,4 12,2 1,7 14,9 1,7 13,5 1,4
80
16,2 1,9 14,1 2,2 12,0 1,6 16,7 2,3 15,4 1,8
90
16,1 2,3 12,8 1,8 10,0 1,3 14,3 2,2 12,1 1,4
120
15,2 2,8 11,0 2,0 8,8 1,6 9,8* 0,6 7,4* 1,2
180
15,5 3,6 10,8 1,7 6,5* 1,2 4,8* 0,3 3,0 0,1
14,7 3,1 11,0 1,6 6,5* 1,2 4,0 0,6 2,6 0,2
Todos los animales se alimentaron a los 0 minutos y se dosificaron en 60 minutos.
*=P <0,05 en comparacion con 60 minutos valor en la misma curva mediante la prueba t de dos muestras emparejadas de dos colas.
[0408] Los experimentos para medir la duracion de accion de LUM001: En los perros una sola comida experimental produce un aumento postprandial en SBA que se eleva a un pico a 1 hora despues de la alimentacion y constante durante 3 horas adicionales. Los experimentos anteriores (2) indican que LUM001 permanece activo durante mas de 4,5 horas. Para medir la duracion de la accion de un inhibidor de ASBT utilizando niveles de SBA postprandiales requiere que en la situacion de control de los niveles de SBA permanecen elevados y constantes durante todo el penodo de accion de compuesto, o que el compuesto se administre antes de que se produce la subida postprandial, y permanecen activo en el sistema digestivo vado durante largos penodos antes de alimentacion. Por consiguiente, se utilizaron dos metodos alternativos para proporcionar una ventana de elevacion SBA constante que podna utilizarse para medir la duracion de accion de los inhibidores de ASBT.
[0409] Metodo 1: Dos comidas para elevacion extendida SBA: LUM001 se administro a 0,05 y 0,2 mg/kg, p.o. a 6 perros 1 h despues de la alimentacion de una comida. A las 4 horas despues de ofrecerse la comida, se ofrecio una segunda comida de 1/2 el tamano de la primera comida. Tambien se consumio tan rapida y completamente como la primera comida, y proporciona una meseta SBA constante prolongada. Se tomaron muestras de sangre para la medicion de SBA en 0, 1, 1,5, 2, 4, 4, 5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 y 8 horas desde el momento de ofrecer la primera comida. Niveles de SBA medios se compararon con el nivel SBA medio a 1 hora, sirviendo cada perro como su propio control. El final de la actividad se consfdora que se produce en el punto de tiempo en el que el valor medio SBA no es significativamente inferior que el valor medio de 1 h.
Tabla 2. Duracion de la accion de LUM001 en acidos biliares de suero de perro 1
Acidos biliares de suero de (pg/ml)
SD-5613 Tiempo (h)
Agua, n=6 0,05 mg/kg, n=6 0,2 mg/kg, n=6
0
Media SEM Media SEM Media SEM
1
2,5 0,5 1,4 0,1 1,3 0,1
1,5
13,1 1,3 92 1,8 11,1
1,5
2
9,6 20 9 1 0,6
3
14,6 1,2 6,7 06 3,8* 04
4
14,4 1,7
4,5
14,8 1,2 5,1* 0,7 2,5* 04
5
16,6 1,5 64 0,7 3,3* 06
6
15,8 2,0 70 0,7 3,1* 0,4
7
15,5 2,1 70 09 3,6* 0,7
8
144 25 74 08 3,9* 0,5
13,3 1,5 6,5 1,1 5,8* 08
[0410] Todos los animales fueron alimentados con una comida completa en 0 horas, dosificado por via oral con el compuesto en 1 hora y luego alimentados con una comida adicional de un medio a las 4 horas. *= p<0,05 en comparacion con el valor medio de la misma curva en 1 hora mediante la prueba t de dos muestras apareadas de dos colas.
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[0411] Metodo 2: Una comida e intervalo extendido entre dosificacion y alimentacion: Como alternativa, 6 perros fueron dosificados con agua o LUM001, a 0,05 mg/kg, p.o. en 1,5 horas antes de alimentarse, o 0,05, o 0,2 mg/kg, a las 2 horas antes de la alimentacion. Esto movio la meseta elevada SBA en el tiempo desde el punto de dosis. Se tomaron muestras de sangre para la medicion de SBA inmediatamente antes de la dosificacion (0 o 0,5 h), en la alimentacion (2 h), 2,5, 3, 4 y 5 horas despues de la alimentacion. Esto permitio la deteccion de actividad a 5,5 y 6 horas despues de la dosificacion sin la alimentacion de los perros una segunda vez. Niveles de SBA medios se compararon con los correspondientes niveles medios de SBA en los controles tratados con agua. El final de la actividad se consfdora que se produce en el primer momento en el que el valor medio SBA no es significativamente menor que el control correspondiente valor medio.
Tabla 3. Duracion de la accion de LUM001 en acidos biliares de suero de perro II
Suero de acidos biliares (pg/ml)
Tiempo de
2 h 0,5 h 0 h 0 h
dosificacion
2 h 2 h 2 h
Tiempo de
alimentacion
SD-5613 Tiempo (h)
Agua, n=6 Me 0,05 mg/kg, n=9 0,05 mg/kg, 0,2 mg/kg, n=6
Media SEM Media SEM n=9 Media SEM
Media SEM
0
1,7 0,1 1,3 0,1
0,5
1,8 0,3
2
2,0 0,3 1,7 0,1 2,0 0,5 1,7 0,3
2,5
6,9 2,1 2,5 0,6
3
17,8 3,2 9,7 2,6 0,9* 1,4 4,1* 0,6
4
15,5 3,6 124 2,0 10,8 6,5* 0,8
5
14,7 3,1 11,6 2,4 10,6 0,9 7,9* 1,1
* = p<0,05 vs tratamiento de
agua mediante la prueba t de dos muestras de dos colas sin
asumir la igualdad de varianzas.
[0412] Conclusion: En el modelo SBA de perro, la dosis ED50 (0,2 mg/kg) de LUM001 administrado por via oral 1 hora despues de que la alimentacion redujo significativamente los niveles de acidos biliares en suero dentro de los 30 minutos de la dosificacion, y estos niveles se mantuvieron significativamente reducidos durante al menos 6 horas. En comparacion, una dosis umbral de 0,05 mg/kg redujo significativamente los niveles de SBA dentro de aproximadamente 1 a 2 horas despues de la dosificacion pero la disminucion significativa no se mantuvo mas alla de 3 horas despues de la dosificacion. El aumento de la dosis por encima del nivel ED50 de 1 mg/kg no acorto el tiempo de inicio para descenso de SBA significativo y todavfa sufrio una supresion maxima durante 2 horas despues de la dosificacion. Cuando LUM001 se administro 2 horas antes de la alimentacion, una dosis de 0,2 mg/kg se requirio para producir un efecto significativo que se mantuvo durante al menos 2-3 horas despues de la alimentacion. Los resultados de estos estudios indican que la presencia de alimentos en el tracto GI tiene un impacto significativo sobre la actividad dinamica farmacologica del inhibidor de ASBT, lo mas probable mediante la alteracion del tiempo de residencia del farmaco en el intestino delgado.
Ejemplo 19
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, seguridad, tolerabilidad, farmacocinetica, y el estudio farmacodinamico de dosis orales multiples crecientes de LUM001 en sujetos sanos
[0413] Este estudio de fase 1 fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de multiples dosis orales crecientes de LUM001 en sujetos adultos sanos. Este estudio se realizo en un solo centro. Hubo 13 paneles de dosificacion LUM001: 10, 20, 60, 100, y 20 mg cada manana (qAM)(2)(es decir, el regimen se puso a prueba una segunda vez en el estudio), 5 mg cada noche (qPM), 0,5, 1,2,5, 5, 2,5 (2), 5 (2), y de 0,5 a 5 mg titulacion de la dosis qAM. La mayona de los paneles de dosificacion incluyen los sujetos tratados con placebo correspondiente. Mostrados en los graficos son los datos de los grupos de dosificacion 0,5 (n=16), 1,0 (n=8), 2,5 (n=8), 5,0 (n=8) y 10 (n=8) mg.
[0414] Para paneles de dosificacion qAM, LUM001 o placebo se administro cada dfa del penodo de tratamiento (28 dfas) inmediatamente antes de la comida de la manana aproximadamente a las 08:00 y tras la extraccion de cualquier trabajo de sangre necesario.
[0415] Analisis de acidos biliares en suero (SBA): En el dfa -1, se extrajo sangre para SBA de lmea base en aproximadamente 30 minutos antes y despues del desayuno y 30 minutos despues de la comida y la cena. Durante el penodo de tratamiento, las muestras se obtuvieron en los dfas 2, 14 y 28 (resultados a los 14 dfas se presentan en la Figura 3) a -30, 30, 60 120, y 240 minutos despues de cada una de las 3 comidas diarias para el analisis. Para cada muestra, aproximadamente 3 ml de sangre venosa se recogieron mediante puncion venosa o bloqueo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
solucion salina.
[0416] SBA se analizaron como parte del analisis clmico de rutina de las muestras de suero recogidas en cada punto de tiempo.
[0417] Analisis de acido fecal biliar: Se recogieron muestras fecales de todos los paneles excepto el panel de ajuste de la dosis, 2,5 (2) y 5 mg (2), en los dfas 9 a 14 y 23 a traves de 28 (datos mostrados en la FIGURA 4). Excreciones de FBA de veinticuatro horas se cuantificaron por Pharmacia para Dfas 9 a 14 y 23 a traves de 28. Las heces se recogieron en un recipiente de recogida de 24 horas a partir de las 08:00 y terminando 24 horas mas tarde. Este procedimiento se siguio en los dfas 9 a 14 y 23 a 28, con nuevos contenedores de recogida emitidos para cada penodo de 24 horas. El peso de cada coleccion fecal de 24 horas se registro en el CRF. Las muestras se almacenaron en recipientes de 24 horas, se congelaron aproximadamente a -80°C antes del analisis.
[0418] Una parte alfcuota de cada muestra fecal de 24 horas se recogio en los Dfas 23 a 28 se combino, se homogeneizo, y se analizo para concentraciones de las especies de acidos biliares por ANAPHARM. Las especies de acidos biliares fecales evaluados incluyen acido quenodeoxicolico, acido colico, acido desoxicolico y acido litocolico.
[0419] Conclusion: Los resultados mostraron una reduccion significativa de los acidos biliares en suero y aumento significativo de los acidos biliares fecales.
Ejemplo 20
Estudio pediatrico para examinar la eficacia de ASBTI en la reduccion de los acidos biliares en suero en pacientes pediatricos
[0420] LUM001 se ha administrado a cuarenta pacientes menores de 18 anos de edad. La siguiente tabla muestra las caractensticas ejemplares de cinco ninos que recibieron LUM001. El farmaco se administro una vez al dfa (QD) en la manana durante catorce dfas. Los niveles de exposicion sistemica de LUM001 se midieron en el dfa ocho y el farmaco se confirmo que era mmimamente absorbido por los ninos. Estas dosis son similares a las que se utilizan para el tratamiento de ninos con enfermedades colestasicas.
Tabla 4. Farmacocinetica de LUM001 en sujetos pediatricos (estudio NB-00-02-014)
Numero de sujetos
Tratamiento LUM001 (mg) Sexo Dosis pg/kg Exposicion media al farmaco en suero (ng/ml)
0309
1,0 MACHO 35,0 0,0
0304
1,0 MACHO 24,3 0,0
0308
1,0 MACHO 28,9 0,0
0410
2,5 HEMBRA 42,0 0,0
0510
5,0 MACHO 168,4 0,0
[0421] La eficacia de LUM001 se determino midiendo acidos totales biliares en suero despues de ocho dfas de dosificacion en ninos y adolescentes menores de dieciocho anos. Treinta minutos antes de la siguiente administracion del farmaco, aproximadamente a las 8 de la manana, se midieron los niveles de acidos biliares en suero. El nino se habfa abstenido de alimento durante 12 horas antes de esta muestra proporcionando asf un nivel de ayuno de acido biliar suero. Despues del desayuno, se midieron los acidos biliares en suero hasta por los proximos 4 horas (8.00 a mediodfa) y la concentracion de acidos biliares en suero pico observado. LUM001 se demostro que disminuye en general los niveles pico tanto en ayuno como post-prandial de los acidos biliares en suero (vease tabla). En la siguiente tabla los pacientes tratados con placebo teman un nivel medio de acido biliar serico en ayunas de 8,6 pmol/L y un nivel pico de acido biliar en suero post-prandial de 11,9 pmol/L. Para los pacientes tratados con LUM001 los valores fueron de 6,5 pmol/L y 9,2, respectivamente, lo que representa un 24% y 23% de disminucion (vease Figura 5).
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Pacientes
301
307 405 408 508 304 308 309 401 510
Dosis de farmaco (mg)
Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo 1 1 1 2,5 5
Acidos biliares de suero en ayunas (pmol/l)
9,1 7,4 10,5 8,3 7,7 5,6 6,8 6,9 6,0 7,4
Pico postprandial de la manana (pmol/l)
11,9 10,7 13,1 13,4 10,4 8,4 9,3 10,0 6,8 11,3
Ejemplo 21
Ensayo cimico para examinar la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o alivio de los s^ntomas de la colestasis pediatrica o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica
[0422] Este estudio determinara la eficacia del tratamiento ASBTI en pacientes afligidos con colestasis pediatrica o una enfermedad hepatica colestasica pediatrica.
[0423] Se incluyeron sujetos menores de 12, con diagnostico clmico de colestasis o una enfermedad hepatica colestasica. Los sujetos pueden ser diagnosticadas por smtomas tales como ictericia, prurito cronico, elevacion total de acido biliar en suero/bilirrubina.
[0424] Se excluyeron los sujetos que tienen enfermedad renal potencialmente mortal, enfermedad cardiovascular o anomalities congenitas.
[0425] A los sujetos se les administrara una dosis oral diaria de compuesto LUM001 formulado para la liberacion en
el fleon distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto del ensayo clmico: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-
sulfoetilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo]carbamoflo-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3- dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropilo)carbamono]-4-
hidroxibencilo]carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-metilopropilo)carbamono]-4-hidroxibencilo]carbamoflo)-2,3,4,5-tetrahidro-
1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropilo)carbamoflo]-4- hidroxibencilo}carbamoilmetoxi)2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7- metilotio-8-[N-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencilo)carbamoflometoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina.
[0426] La variable principal es la proporcion de sujetos, mostrando la resolucion o mejora de los signos de referencia y los smtomas, por ejemplo, ictericia, niveles sericos de acidos biliares/sales y/o bilirrubina, prurito.
Ejemplo 22
Ensayo clto/co para examinar la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o alivio de los s^ntomas de la colestasis intrahepatica familiar progresiva 1 (PFIC-1)
[0427] Este estudio determinara la eficacia de un ASBTI para el tratamiento en pacientes pediatricos que sufren de PFIC1.
[0428] Los pacientes geneticamente diagnosticados con anomalfas en ATP8B1, ABCB11, o gen ABCB4 y que presentan PFIC-1 son elegibles para la inscripcion.
[0429] Los criterios de inclusion incluyen prurito severo (mayor de grado II); no responde a ursodiol; tngado nativo; hallazgos geneticos o inmunohistoqmmicos consistentes con PFIC1 o smdrome de Alagille; consentimiento informado; 12 meses de edad o mayores.
[0430] Los criterios de exclusion incluyen diarrea cronica que requiere fluido IV o intervenciones nutricionales; interrupcion quirurgica de la circulacion enterohepatica; o cirrosis descompensada (PT> 16s, alb <3,0 gr/dl, ascitis, terapia diuretica, hemorragia varicosa, encefalopatfa).
[0431] A los sujetos se les administro una dosis oral diaria de LUM001 formulado para la liberacion en el fleon distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto de la prueba clmica: 264W94;
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SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-sulfoetilo)carbamono]-4- hidroxibencilo]carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo]carbamoflometoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-
metilopropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencil]carbamono)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3- dibutilo-5-fenilo-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo}carbamoflometoxi)-
2.3.4.5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-[N-((R)-a-carboxi-4- hidroxibencilo)carbamono-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina.
[0432] Etapa 1 sera un estudio de escalada de dosis durate 4 semanas para determinar dosis tolerada minima de paciente. Dosis 1: 14 ug/kgMa durante 7 dfas; dosis 2: 35 ug/kgMa durante 7 dfas; dosis 3; 70 ug/kgMa durante 7 dfas; dosis de 4: 140 ug/kgMa durante 7 dfas.
[0433] Etapa 2 sera un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo. Los sujetos se asignaron al azar a dosis o placebo maximo tolerado durante 8 semanas, seguido por un descanso del farmaco de 2 semanas, y cruzado para recibir el regimen alternativo para 8 semanas.
[0434] La variable principal es la proporcion de sujetos que muestran resolucion o mejora de los signos de referencia y los smtomas, por ejemplo, ictericia, los niveles sericos de acidos/sales y/o bilirrubina biliares, prurito.
Ejemplo 23
Ensayo cimico para examinar la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o alivio de los smtomas de colestasis intrahepatica recurrente benigna o una enfermedad hepatica colestasica (BRIC)
[0435] El proposito de este estudio consiste en determinar el efecto de una suspension de ASBTI no sistemica en el tratamiento de BRIC. Una suspension de liberacion de pH ileal enterico de ASBTI tambien se puede administrar a un sujeto una vez al dfa.
[0436] Los pacientes pediatricos geneticamente diagnosticados con anomalfas en gen ATP8B1, ABCB11, o ABCB4 y presentan colestasis no cronica pero recurrente o smtomas de enfermedad hepatica colestasica se registraran.
[0437] A los sujetos se les administro una dosis oral diaria de compuesto LUM001 formulado para la liberacion en el
fleon distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto de la prueba clmica: 264W94; SD5613; SAR548304B; SAHMR1741; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-
sulfoetilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo]carbamoflometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-
dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropilo)carbamono]-4-
hidroxibencilo]carbamono)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N- [(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-metilopropilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo]carbamono)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropilo)carbamono]-4
hidroxibencilo}carbamono)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8- [N-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencilo)carbamonometoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina. La variable principal es la proporcion de sujetos que muestra resolucion o mejora de senales de lmea de base y los smtomas, por ejemplo, ictericia, niveles sericos de acidos biliares/sales y/o bilirrubina, prurito.
Ejemplo 24
Ensayo clnco para probar la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o alivio de los s^ntomas de la nutricion asociada colestasis parenteral total o una enfermedad hepatica colestasica (TPN-AC)
[0438] El proposito de este estudio consiste en determinar el efecto de una suspension de ASBTI no sistemica en el tratamiento TPN-AC. Una suspension de liberacion de pH ileal enterico de un ASBTI tambien se puede administrar a un sujeto una vez al dfa.
[0439] Los pacientes pediatricos con diagnostico clmico de TPN-AC y smtomas asociados seran registrados.
[0440] A los sujetos se les administro una dosis oral diaria de compuesto LUM001 formulado para la liberacion en el
fleon distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto de la prueba clmica: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-(2-
sulfoetilo)carbamoflo]-4-hidroxibencilo]carbamoflo metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3- dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropilo)carbamono]-4-
hidroxibencilo]carbamonometoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-
metilotio-8-(N-[(R)-a-[N-((S)-1-carboxi-2-metilopropilo)carbamono]-4-hidroxibencilo]carbamoflo)-2,3,4,5-tetrahidro-
1.2.5- benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7-metilotio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropilo)carbamoflo]-4-
hidroxibencilo}carbamonometoxi)2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o 1, 1 -dioxo-3,3-dibutilo-5-fenilo-7- metilotio-8-[N-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencilo)carbamoflometoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina. La
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variable principal es la proporcion de sujetos que muestran resolucion o mejora de los signos de referencia y los smtomas, por ejemplo, ictericia, los niveles sericos de acidos biliares/sales y/o bilirrubina, prurito.
Ejemplo 25
Ensayo cimico para examinar la eficacia de LUM-001 en el tratamiento y/o alivio de los smtomas de la enfermedad FICI y sndrome Alagille
[0441] Los pacientes pediatricos que sufren de enfermedad FIC1 (n=15) y el smdrome de Alagille (n=20) de edad de 12 meses y mayores seran examinados.
[0442] Criterios de inclusion incluiran (1) prurito severo (> grado II) que no responde a la terapia farmacologica de rutina, (2) Iffgado nativo, (3) hallazgos geneticos o clmicos consistentes con la enfermedad FIC1 o hallazgos geneticos del smdrome de Alagille, y (4) consentimiento informado segun sea apropiado.
[0443] Los criterios de exclusion incluyen (1) diarrea cronica que requiere fluido intravenoso espedfico o intervencion nutricional para la diarrea y/o sus secuelas o (2) interrupcion quirurgica de la circulacion enterohepatica, (3) la cirrosis descompensada (PT> 16s, alb < 3,0 gr/dl, ascitis, terapia diuretica, hemorragia varicosa, encefalopaffa).
[0444] Etapa 1: 4 semanas de escalada de dosis de LUM-001 (dosis basadas en dosis adolescentes/de adultos) para determinar la maxima dosis tolerada de paciente. Dosis 1-14 pg/kg/dfa durante siete dfas; dosis 2-35 pg/kg/dfa durante siete dfas; dosis 3-70 pg/kg/dfa durante siete dfas; Dosis 4-140 pg/kg/dfa durante siete dfas.
[0445] Etapa 2: estudio cruzado doble ciego controlado con placebo. Aleatorizado a dosis maxima tolerada o placebo durante 8 semanas, seguido de lavado de 2 semanas, para recibir el regimen alternativo durante 8 semanas.
[0446] Posible Etapa 3 con la terapia de etiqueta abierta.
[0447] Punto final primario: seguridad y tolerabilidad de LUM-001.
[0448] Puntos finales secundarios: cambios en las puntuaciones de prurito, laboratorios clmicos, secrecion de acido biliar fecal, acidos biliares de suero y suero 7a-hidroxi-4-colesten-3-ona (7aC4).
[0449] La evaluacion de lmea de base incluira: genotipificacion FIC1 o Jagged 1, historia completa y ffsica, perfil clmico completo de laboratorio, coleccion de acido biliar fecal de 72 horas, niveles sericos de acidos biliares, marcadorde smtesis de acidos biliares (7aC4).
[0450] Etapa 1-Evaluaciones de lmea de base (excepto la genotipificacion, la historia y ffsica) se repetiran a final de de cada peffodo de tratamiento de 7 dfas. La puntuacion de prurito sera evaluada por los padres, el nino (si es posible) y por el medico al principio y al final de cada dosis.
[0451] Etapa 2-Evaluaciones de lmea de base (excepto la genotipificacion, la historia y ffsica) se repetiran al final de cada peffodo de tratamiento de 8 semanas.
[0452] LUM-001 ha demostrado ser bien tolerado en un estudio de dosis multiple pediatrica: 2 semanas al dfa hasta 5 mg q.d. (39 sujetos tratados de 10 a 17 anos de edad).

Claims (17)

  1. 5
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    65
    Reivindicaciones
    1. Una composicion que comprende un inhibidor transportador de acido biliar dependiente de apical sodio (ASBTI) que es
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad hepatica colestasica pediatrica en un paciente pediatrico humano con edades comprendidas entre 0 y 18 anos de edad.
  2. 2. Una composicion para uso de la reivindicacion 1 que trata prurito en el paciente.
  3. 3. Una composicion para uso de la reivindicacion 1 que trata hipercolemia pediatrica en el paciente.
  4. 4. Una composicion para uso de la reivindicacion 1 que disminuye el nivel de acidos biliares en suero o acidos biliares hepaticos en el paciente.
  5. 5. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composicion disminuye al menos el 20% de los acidos biliares en suero o los niveles de acidos biliares hepaticos en el paciente.
  6. 6. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composicion reduce xantoma, suero lipoprotema X, enzimas hepaticas, bilirrubina, acidos biliares intraenterocitos/sales, o necrosis y/o danos a la arquitectura hepatocelular.
  7. 7. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la composicion es una forma de dosificacion apropiada para el tratamiento de un paciente pediatrico humano.
  8. 8. La composicion para uso en la reivindicacion 7, en la que la forma de dosificacion se selecciona de una solucion, jarabe, suspension, elixir, polvo para reconstitucion en forma de suspension o solucion, comprimido dispersable/efervescente, tableta masticable, caramelo gomoso, piruleta, congelado, trociscos, tiras delgadas orales, tableta de disolucion oral, sobre, capsula de gelatina blanda, y polvo oral o granulos.
  9. 9. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la dosificacion de ASBTI es de entre 10 pg/kg/dfa y 300 pg/kg/dfa.
  10. 10. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la dosificacion de ASBTI es cualquier dosis de 14 pg/kgMa a 280 pg/kgMa.
  11. 11. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la dosificacion de ASBTI es cualquier dosis de 14 pg/kg/dfa a 140 pg/kgMa.
  12. 12. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la dosis comprende entre 0,1 a 20 mg de ASBTI.
  13. 13. La composicion para su uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la enfermedad hepatica colestasica pediatrica es colestasis intrahepatica familiar progresiva (PFIC), PFIC de tipo 1, PFIC de tipo 2, PFIC de tipo 3, smdrome de Alagille, smdrome de Dubin-Johnson, atresia biliar, atresia biliar post-Kasai, atresia biliar hepatica post-trasplante, colestasis post-trasplante hepatica, post-hepatica enfermedad hepatica de trasplante asociado hepatico, enfermedad hepatica asociada a insuficiencia intestinal, acido biliar mediado, colangitis esclerosante primaria infantil, smdrome de deficiencia de MRP2, colangitis esclerosante neonatal, colestasis obstructiva pediatrica, colestasis no obstructiva pediatrica, colestasis extrahepatica pediatrica, colestasis intrahepatica pediatrica, colestasis intrahepatica primaria pediatrica, colestasis intrahepatica secundaria pediatrica,
    5
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    60
    65
    colestasis intrahepatica benigna recurrente (BRIC), BRIC tipo 1, BRIC tipo 2, BRIC tipo 3, colestasis asociada a nutricion parenteral total, colestasis paraneoplasica, smdrome de Stauffer, colestasis asociada drogas, colestasis asociada a infeccion, o enfermedad de calculos biliares.
  14. 14. La composicion para su uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la enfermedad hepatica colestasica pediatrica se caracteriza por uno o mas smtomas seleccionados de ictericia, prurito, cirrosis, hipercolemia, smdrome de dificultad respiratoria neonatal, neumoma pulmonar, aumento de la concentracion serica de acidos biliares, aumento de la concentracion hepatica de acidos biliares, el aumento de la concentracion serica de bilirrubina, lesion hepatocelular, cicatrizacion del hngado, insuficiencia hepatica, hepatomegalia, xantomas, malabsorcion, esplenomegalia, diarrea, pancreatitis, necrosis hepatocelular, la formacion de celulas gigantes, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, hipertension portal, perdida de audicion, fatiga, perdida de apetito, anorexia, olor peculiar, orina oscura, heces ligeras, esteatorrea, retraso en el desarrollo, y la insuficiencia renal.
  15. 15. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que el paciente pediatrico humano esta entre 6 meses a 12 anos de edad.
  16. 16. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que menos de 10% de ASBTI se absorbe sistemicamente.
  17. 17. La composicion para uso en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en la que la composicion comprende ademas un secuestrante o aglutinante de acidos biliares.
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