MX2014005121A

MX2014005121A - Inhibidores de la recirculacion de acidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepaticas colestasicas pediatricas.

Info

Publication number: MX2014005121A
Application number: MX2014005121A
Authority: MX
Inventors: Gedulin Bronislava; Grey Michael; O'donell Niall
Original assignee: Lumena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2014-10-17
Also published as: FIC20230019I1; IL232150A0; BR112014010223B8; JP6443950B2; AU2012328526B2; SG10201407013QA; WO2013063512A1; EA030839B1; SG10201909122QA; BR112014010223A8; EA201490876A1; CN107375932A; CN104023727A; US20220265649A1; US10512657B2; US11229661B2; US12350267B2; CN107375932B; DK2771003T3; JP2018030854A

Abstract

En el presente documento se proporcionan formas de dosificación pediátricas para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica mediante la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma de dosificación pediátrica que comprende un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona dicha forma de dosificación pediátrica para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática pediátrica, para su uso en la disminución de los niveles de ácidos biliares séricos o ácidos biliares hepáticos, para su uso en el tratamiento de prurito, para su uso en la reducción de enzimas hepáticas o bilirrubina que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación pediátrica que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

INHIBIDORES DE LA RECIRCULACIÓN DE ÁCIDOS BILIARES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS COLESTASICAS PEDIÁTRICAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud estadounidense provisional n.° 61/553.094, presentada el 28 de octubre de 2011, la solicitud estadounidense provisional n.° 61/607.487, presentada el 6 de marzo de 2012, la solicitud estadounidense provisional n.° 61/607.503, presentada el 6 de marzo de 2012, que se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas afectan a un pequeño porcentaje de niños, pero la terapia da como resultado costes de atención sanitaria significativos cada año. Actualmente, muchas de las enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas requieren tratamientos invasivos y costosos tales como trasplante de hígado y cirugía. No se dispone de un tratamiento eficaz y menos invasivo que sea adecuado para la población pediátrica.

Se entiende bien y se acepta que las necesidades terapéuticas de los niños son suficientemente diferentes de las de los adultos como para requerir estudios específicos de medicamentos en niños. Por ejemplo, la administración oral de una forma de dosificación sólida de un medicamento es indolora y sencilla para la mayoría de los pacientes adultos, pero para la población de pacientes pediátricos, tragar una forma de dosificación sólida oral producida para adultos puede resultar problemático. Además, con frecuencia los fármacos usados en dosificaciones orales tienen un sabor desagradable. De manera más importante, la administración oral del medicamento para adultos dirigido contra enfermedades hepáticas colestásicas puede dar como resultado efectos secundarios tales como diarrea y molestias intestinales. Tales problemas plantean un riesgo de seguridad y afectan al cumplimiento. Se necesitan formas eficaces y aceptables de medicamentos pediátricos para enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos terapéuticos para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica o colestasis pediátrica. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del transportador biliar dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un inhibidor del transportador biliar dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas de dosificación pediátricas que comprenden una dosificación pediátrica de un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBTI) no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas de dosificación pediátricas que comprenden cualquier ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas de dosificación pediátricas que comprenden cualquier ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente descrito en el presente documento.

En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos terapéuticos para tratar o mejorar el prurito. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar el prurito que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar el prurito que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar el prurito que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar el prurito que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos terapéuticos para tratar o mejorar hipercolemia pediátrica. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar hipercolemia pediátrica que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar hipercolemia pediátrica que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar hipercolemia pediátrica que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar hipercolemia pediátrica que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos terapéuticos para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos o concentraciones de ácidos biliares hepáticos. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para disminuir los niveles o las concentraciones de ácidos biliares séricos o los niveles o las concentraciones de ácidos biliares hepáticos que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para disminuir los ácidos biliares séricos o ácidos biliares hepáticos que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para disminuir los niveles o las concentraciones de ácidos biliares séricos o los niveles o las concentraciones de ácidos biliares hepáticos que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para disminuir los ácidos biliares séricos o ácidos biliares hepáticos que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento disminuyen los niveles de ácidos biliares séricos o hepáticos en al menos un 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% o 10%, en comparación con los niveles antes de la administración de las composiciones proporcionadas en el presente documento o en comparación con sujetos control. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento disminuyen los niveles de ácidos biliares séricos o hepáticos en al menos un 30%. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento disminuyen los niveles de ácidos biliares séricos o hepáticos en al menos un 25%. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento disminuyen los niveles de ácidos biliares séricos o hepáticos en al menos un 20%. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento disminuyen los niveles de ácidos biliares séricos o hepáticos en al menos un 15%.

En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos terapéuticos para tratar o mejorar el xantoma. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar el xantoma que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar el xantoma que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar xantoma que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o mejorar xantoma que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones y métodos para disminuir los niveles o las concentraciones de lipoproteina X sérica que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece xantoma de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para disminuir la lipoproteina X sérica que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para disminuir los niveles o las concentraciones de lipoproteina X sérica que comprenden la administración no sistémica a un paciente pediátrico que padece xantoma de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para disminuir la lipoproteina X sérica que comprenden la administración a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

En determinadas realizaciones, en el presente documento se describen composiciones y métodos para reducir los niveles séricos de bilirrubina, gamma-glutamil transpeptidasa o gamma-glutamil transferasa (GGT) o enzimas hepáticas, tales como fosfatasa alcalina, ALT y AST, en un individuo que lo necesita que comprenden la administración no sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, en el presente documento se describen métodos para reducir los niveles séricos de bilirrubina, gamma-glutamil transpeptidasa o gamma-glutamil transferasa (GGT) o enzimas hepáticas, tales como fosfatasa alcalina, ALT y AST, en un individuo que lo necesita que comprenden la administración no sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden la administración de compuestos que inhiben el ASBT o cualquier transportador de sales biliares de recuperación. En determinadas realizaciones, el uso de los compuestos proporcionados en el presente documento reduce o inhibe la recirculación de sales de ácidos biliares en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento reducen las sales/ácidos biliares intraenterociticos o reducen la necrosis y/o el daño a la arquitectura hepatocelular o intestinal .

En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento tratan o mejoran una enfermedad hepática colestásica pediátrica aumentando las concentraciones intraluminales de sales/ácidos biliares, que entonces se excretan en las heces, reduciendo asi la carga de ácidos biliares globales y ácidos biliares séricos o ácidos biliares hepáticos en un individuo que lo necesita. En determinadas realizaciones, aumentar las concentraciones de ácidos biliares intraluminales según métodos descritos en el presente documento proporciona protección y/o control de la integridad del hígado y/o el intestino de un individuo que se ha lesionado por colestasis y/o enfermedad hepática colestásica.

En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento tratan o mejoran el prurito aumentando las concentraciones intraluminales y/o reduciendo las concentraciones séricas o las concentraciones hepáticas de sales/ácidos biliares en un individuo que lo necesita. En determinadas realizaciones, aumentar las concentraciones de ácidos biliares intraluminales según métodos descritos en el presente documento proporciona protección y/o control de la integridad del hígado y/o el intestino de un individuo que se ha lesionado por una enfermedad hepática colestásica.

En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento disminuyen las concentraciones de ácidos biliares séricos o las concentraciones de ácidos biliares hepáticos aumentando las concentraciones intraluminales de sales/ácidos biliares en un individuo que lo necesita. En determinadas realizaciones, aumentar las concentraciones de ácidos biliares intraluminales según métodos descritos en el presente documento proporciona protección y/o control de la integridad del higado y/o el intestino de un individuo que se ha lesionado por una enfermedad hepática colestásica.

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporciona un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica, en el que el ASBTI no se absorbe sistémicamente o se formula para no absorberse sistémicamente . En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica, en la que la composición comprende una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el ASBTI no se absorbe sistémicamente o se formula para no absorberse sistémicamente. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición adecuada para la administración no sistémica en el íleo distal, colon y/o recto .

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporciona un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del prurito en un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica, en el que el ASBTI no se absorbe sistémicamente o se formula para no absorberse sistémicamente . En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del prurito, en la que la composición comprende una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el ASBTI no se absorbe sistémicamente o se formula para no absorberse sistémicamente. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición adecuada para la administración no sistémica en el ileo distal, colon y/o recto.

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporciona un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la disminución de concentraciones de ácidos biliares séricos o concentraciones de ácidos biliares hepáticos en un paciente pediátrico que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica, en el que el ASBTI no se absorbe sistémicamente o se formula para no absorberse sistémicamente. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica para su uso en la disminución de concentraciones de ácidos biliares séricos o concentraciones de ácidos biliares hepáticos, en la que la composición comprende una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el ASBTI no se absorbe sistémicamente o se formula para no absorberse sistémicamente. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición adecuada para la administración no sistémica en el íleo distal, colon y/o recto.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un ASBTI que se absorbe mínimamente o se formula para absorberse mínimamente. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI en el íleo distal, colon y/o recto de un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica un ASBTI en el íleo, colon o recto de un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, menos del 50%, menos del 40%, menos del 30%, menos del 20%, menos del 10%, menos del 9%, menos del 8%, menos del 7%, menos del 6%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% del ASBTI se absorbe sistémicamente. En una realización preferida, menos del 10% del ASBTI se absorbe sistémicamente. En otra realización preferida, menos del 5% del ASBTI se absorbe sistémicamente.

En otra realización preferida, menos del 1% del ASBTI se absorbe sistémicamente .

En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar una enfermedad hepática colestásica pediátrica en un individuo que lo necesita que comprende la administración no sistémica en el tracto gastrointestinal distal del individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar el prurito en un individuo que lo necesita que comprende la administración no sistémica en el tracto gastrointestinal distal del individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos en un individuo que lo necesita que comprende la administración no sistémica en el tracto gastrointestinal distal del individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es el yeyuno, íleo, colon o recto. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es el íleo, colon o el recto. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es el yeyuno. En algunas realizaciones, el tracto gastrointestinal distal es el íleo.

En determinadas realizaciones, la enfermedad hepática colestásica pediátrica es colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) , CIFP tipo 1, CIFP tipo 2, CIFP tipo 3, síndrome de Alagille, síndrome de Dubin-Johnson, atresia biliar, atresia biliar tras procedimiento de Kasai, atresia biliar tras trasplante de hígado, colestasis tras trasplante de hígado, enfermedad hepática asociada con estado tras trasplante de hígado, enfermedad hepática asociada con insuficiencia intestinal, lesión hepática mediada por ácidos biliares, colangitis esclerosante primaria pediátrica, síndrome de deficiencia de MRP2, colangitis esclerosante neonatal, una colestasis obstructiva pediátrica, una colestasis no obstructiva pediátrica, una colestasis extrahepática pediátrica, una colestasis intrahepática pediátrica, una colestasis intrahepática primaria pediátrica, una colestasis intrahepática secundaria pediátrica, colestasis intrahepática benigna recurrente (CIBR) , CIBR tipo 1, CIBR tipo 2, CIBR tipo 3, colestasis asociada con nutrición parenteral total, colestasis paraneoplásica, síndrome de Stauffer, colestasis asociada con fármacos, colestasis asociada con infección o enfermedad de cálculos biliares. En algunas realizaciones, la enfermedad hepática colestásica pediátrica es una forma pediátrica de la enfermedad hepática descrita en el presente documento.

En determinadas realizaciones, una enfermedad hepática colestásica pediátrica se caracteriza por uno o más síntomas seleccionados de ictericia, prurito, cirrosis, hipercolemia, síndrome de dificultad respiratoria neonatal, neumonía pulmonar, concentración sérica aumentada de ácidos biliares, concentración hepática aumentada de ácidos biliares, concentración sérica aumentada de bilirrubina, daño hepatocelular, cicatrización hepática, insuficiencia hepática, hepatomegalia, xantomas, mala absorción, esplenomegalia, diarrea, pancreatitis, necrosis hepatocelular, formación de células gigantes, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, hipertensión portal, pérdida de audición, fatiga, pérdida de apetito, anorexia, olor extraño, orina oscura, heces claras, esteatorrea, retraso del crecimiento y/o insuficiencia renal.

En determinadas realizaciones, el paciente pediátrico es un recién nacido, un recién nacido prematuro, un lactante, un niño pequeño, un niño preescolar, un niño en edad escolar, un niño antes de la pubertad, un niño tras la pubertad, un adolescente o un adolescente de menos de dieciocho años de edad. En algunas realizaciones, el paciente pediátrico es un recién nacido, un recién nacido prematuro, un lactante, un niño pequeño, un niño preescolar o un niño en edad escolar. En algunas realizaciones, el paciente pediátrico es un recién nacido, un recién nacido prematuro, un lactante, un niño pequeño o un niño preescolar. En algunas realizaciones, el paciente pediátrico es un recién nacido, un recién nacido prematuro, un lactante o un niño pequeño. En algunas realizaciones, el paciente pediátrico es un recién nacido, un recién nacido prematuro o un lactante. En algunas realizaciones, el paciente pediátrico es un recién nacido. En algunas realizaciones, el paciente pediátrico es un lactante. En algunas realizaciones, el paciente pediátrico es un niño pequeño.

En determinadas realizaciones, el individuo es un lactante 'de menos de 2 años de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante de entre 0 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante de entre 1 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante de entre 2 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante de entre 3 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante de entre 4 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante de entre 6 y 18 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante entre 18 y 24 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un lactante de entre 6 y 12 meses de edad. En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un niño de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 años de edad. En algunos casos, el individuo tiene menos de aproximadamente 10 años de edad. En algunos casos, el individuo tiene entre aproximadamente 10 y aproximadamente 17 años de edad.

En algunos casos, para cualquiera de los métodos y/o las composiciones descritos en el presente documento, el individuo es un niño de entre 6 meses y 12 años de edad.

En el presente documento, en determinadas realizaciones, se proporcionan métodos y composiciones terapéuticas que usan compuestos que inhiben el transportador biliar dependiente de sodio apical (ASBT) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier transportador de sales biliares de recuperación para el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica o prurito o para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos. En determinados casos, el uso de los compuestos proporcionados en el presente documento reduce o inhibe la recirculación de sales de ácidos biliares en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento reducen las sales/ácidos biliares intraenterociticos y/o el daño a la arquitectura del ileo o hepatocelular provocado por una enfermedad hepática colestásica pediátrica y/o permiten la regeneración del revestimiento intestinal o del hígado. En algunas realizaciones, los inhibidores de transporte biliar son compuestos de absorción no sistémica. En otras realizaciones, los inhibidores de transportador de ácidos biliares son compuestos de absorción sistémica suministrados de manera no sistémica. En otras realizaciones, los inhibidores de transportador de ácidos biliares son compuestos de absorción sistémica. En determinadas realizaciones, los inhibidores de transporte biliar descritos en el presente documento potencian la secreción de péptidos enteroendocrinos mediante células L intestinales.

En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el ASBTI es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el ASBTI es un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el ASBTI es un compuesto de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el ASBTI es un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el ASBTI es un compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el ASBTI es un compuesto de fórmula VI o Fórmula VID o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento .

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar el prurito que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para aumentar los niveles de una hormona o un péptido enteroendocrino en un individuo que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos o concentración de ácidos biliares hepáticos que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar el prurito que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para aumentar los niveles de una hormona o un péptido enteroendocrino en un individuo que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos o la concentración de ácidos biliares hepáticos que comprende la administración no sistémica al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar el prurito que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para aumentar los niveles de una hormona o un péptido enteroendocrino en un individuo que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos o concentración de ácidos biliares hepáticos que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica. pediátrica que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar el prurito que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para aumentar los niveles de una hormona o un péptido enteroendocrino en un individuo que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos o la concentración de ácidos biliares hepáticos que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar el prurito que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para aumentar los niveles de una hormona o un péptido enteroendocrino en un individuo que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos o la concentración de ácidos biliares hepáticos que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar o mejorar el prurito que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para aumentar los niveles de una hormona o un péptido enteroendocrino en un individuo que padece una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos o la concentración de ácidos biliares hepáticos que comprende la administración no sistémica a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica de un ASBTI de fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, un ASBTI es cualquier compuesto descrito en el presente documento que inhibe la recirculación de sales/ácidos biliares en el tracto gastrointestinal de un individuo. En determinadas realizaciones, un ASBTI es 1,1-dióxido de ( - ) - ( 3R, 5R) -trans-3-butil-3-etil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-7 , 8-dimetoxi-5-fenil-1 , 4-benzotiazepina; ("compuesto 100A") o cualquier otra sal o análogo del mismo. En algunas de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, un ASBTI es sal de metanosulfonato de 1- [4- [4- [ (4R, 5R) -3, 3-dibutil-7- (dimetilamino) -2,3,4, 5-tetrahidro-4-hidroxi-l, 1-dioxido-1-benzotiepin-5-il] fenoxi ] butil ] 4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano ("compuesto 100B") o cualquier otra sal o análogo del mismo. En determinadas realizaciones, un ASBTI es diamida N, N-dimetilimido-dicarbonimídica ("compuesto 100C") o cualquier sal o análogo de la misma. En determinadas realizaciones, un ASBTI es cualquier ASBTI disponible comercialmente incluyendo, pero sin limitarse a, SD-5613, A-3309, 264W94, S-8921, SAR-548304, BARI-1741, HMR-1453, TA-7552, R-146224 o SC-435. En algunas realizaciones, un ASBTI es 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -?- [N- ( (R) -l-carboxi-2-metiltio-etil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - ?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) - 2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil ) carbamoil ] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxibutil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio- 8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l , 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (R) -l-carboxi-2-metiltioetil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N-{ (S) -1- [N- ( (S) -2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil] propil } carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2, 3,4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil ) carbamoil] -4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N-{ (R) -D-carboxi-4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ] -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; o 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( carboximetil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -V -fenil-1' - [?' - ( carboximetil) carbamoil ]metil} carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil- 7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N' - ( (S) -1-carboxipropil ) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R) -1' -fenil-1' - [N -(carboximetil) carbamoil] metil} carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N' - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1- [ [5- [ [3- [ (3S, R, 5R) -3-butil-7- (dimetilamino) -3-etil-2, 3,4, 5-tetrahidro-4-hidroxi-l , 1-dioxido-l-benzotiepin-5il] fenil] amino] -5-oxopentil] amino] -1-desoxi-D-glucitol; o hidrato de etanolato de ( (2R, 3R, S, 5R, 6R) -4-benciloxi-6- { 3- [ 3- ( (3S, 4R, 5R) -3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi-l, l-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-??-benzo [b] tiepin-5-il) -fenil] -ureido} -3, 5-dihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetil ) sulfato de potasio. En determinadas realizaciones, un ASBTI es 264W94 (Glaxo) , SC-435 (Pfizer), SD-5613 (Pfizer) o A3309 (Astra-Zeneca) .

En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además la administración de un segundo agente seleccionado de ursodiol, UDCA, colestiramina/resinas , agentes antihistamínicos (por ejemplo, hidroxizina, difenhidramina) , rifampina, naloxona, fenobarbital, dronabinol (agonista de CB1) , metotrexato, corticosteroides, ciclosporina, colchicinas, TPGS - vitamina A, D, E o K opcionalmente con polietilenglicol, zinc y una resina o secuestrante para absorber ácidos biliares o un análogo del mismo. En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además la administración de un segundo agente seleccionado de una sal o un ácido biliar con toxicidad reducida o un ácido biliar hidrófilo tal como ursodiol, norursodiol, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido ursocólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, taurocolato, ácido glicoquenodesoxicólico o ácido tauroursodesoxicólico .

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas de dosificación pediátricas tales como una disolución, jarabe, suspensión, elixir, polvo para reconstitución como suspensión o disolución, comprimido dispersable/efervescente, comprimido masticable, gominola pegajosa, piruleta, polos, trociscos, tiras delgadas orales, comprimido que se disgrega por via oral, sobre, cápsula de gelatina blanda y gránulos o polvo oral para espolvorear.

En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 1 Dg/kg/dia y aproximadamente 10 mg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 5 Dg/kg/dia y aproximadamente 1 mg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 Dg/kg/dia y aproximadamente 300 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es cualquier dosificación de desde aproximadamente 14 Dg/kg/dia hasta aproximadamente 280 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es cualquier dosificación de desde aproximadamente 14 Dg/kg/dia hasta aproximadamente 140 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 5 Dg/kg/dia y aproximadamente 200 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 Dg/kg/dia y aproximadamente 200 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 Dg/kg/dia y aproximadamente 175 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 Dg/kg/dia y aproximadamente 150 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 ?g/kg/dia y aproximadamente 140 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 25 Dg/kg/día y aproximadamente 140 ?g/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 50 ?g/kg/dia y aproximadamente 140 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 70 Dg/kg/día y aproximadamente 140 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 10 Dg/kg/día y aproximadamente 100 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 10 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 20 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 30 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 35 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 40 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 50 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 60 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 70 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 80 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 90 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 100 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 110 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones , la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 120 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 130 Dg/kg/día. En algunas realizaciones , la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 140 Dg/kg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 150 Dg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 175 Dg/kg/dia.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas de dosificación de un ASBTI de entre 14 Dg/kg/día y 140 Dg/kg/día o entre 14 Dg/kg/día y 280 Dg/kg/día.

En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 0,5 mg/día y aproximadamente 40 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 0,5 mg/día y aproximadamente 30 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 20 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 10 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre aproximadamente 1 mg/dia y aproximadamente 5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 1 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 10 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 20 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 4,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 4 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 3,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 3 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 2,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 2 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 1,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 0,5 mg/dia y 1 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 1 mg/dia y 4,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 1 mg/dia y 4 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 1 mg/dia y 3,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 1 mg/dia y 3 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 1 mg/dia y 2,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de entre 1 mg/dia y 2 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 0,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 1 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 1,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 2 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 2,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 3 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 3,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 4 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 4,5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI es de 5 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica descrita en el presente documento es la dosificación de la composición total administrada .

En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica comprende 0,5 mg del ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica comprende 1 mg del ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica comprende 2,5 mg del ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica comprende 5 mg del ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica comprende 10 mg del ASBTI. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica comprende 20 mg del ASBTI.

En determinadas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra una vez al dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra q.d. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra una vez al dia por la mañana. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra una vez al dia al mediodía. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra una vez al día por la tarde o la noche. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra dos veces al dia. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra b.i.d. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra dos veces al dia, por la mañana y al mediodía. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra dos veces al día, por la mañana y por la tarde. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra dos veces al día, por la mañana y por la noche. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra dos veces al día, al mediodía y por la tarde. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra dos veces al día, al mediodía y por la noche. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra tres veces al día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra t.i.d. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra cuatro veces al día. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra q.i.d. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra cada cuatro horas. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra q.q.h. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra cada dos días. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra q.o.d. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra tres veces por semana. En algunas realizaciones, la dosificación pediátrica de un ASBTI se administra t.i.w.

En determinadas realizaciones en el presente documento se proporcionan métodos y formas de dosificación (por ejemplo, forma de dosificación oral o rectal) para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica o prurito o para la disminución de las concentraciones de ácidos biliares séricos que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar colestasis y/o una enfermedad hepática colestásica que comprende la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI mínimamente absorbido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar colestasis y/o una enfermedad hepática colestásica que comprende la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI mínimamente absorbido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, el ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un ASBTI mínimamente absorbido. En realizaciones específicas, la forma de dosificación es una formulación entérica, una formulación de liberación sensible al pH del íleo o un supositorio u otra forma adecuada.

En algunas realizaciones, una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica o prurito o para disminuir las concentraciones de ácidos biliares séricos comprende al menos uno de un agente de difusión o un agente humectante. En algunas realizaciones, la composición comprende un inhibidor de la absorción. En algunos casos un inhibidor de la absorción es un agente mucoadhesivo (por ejemplo, un polímero mucoadhesivo) . En determinadas realizaciones, el agente mucoadhesivo se selecciona de metilcelulosa, policarbófilo, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos está covalentemente unido al inhibidor de la absorción. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, una composición para su uso en tratamiento de colestasis, una enfermedad hepática colestásica o prurito descrita anteriormente comprende un portador. En determinadas realizaciones, el portador es un portador adecuado por vía rectal. En determinadas realizaciones, cualquier composición farmacéutica descrita en el presente documento se formula como supositorio, disolución para enema, espuma rectal o gel rectal. En algunas realizaciones, cualquier composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende un portador adecuado por vía oral.

En algunas realizaciones, una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI se administra por via oral. En algunas realizaciones, el ASBTI se administra como formulación de liberación sensible al pH del íleo que suministra el ASBTI al íleo distal, colon y/o recto de un individuo. En algunas realizaciones, el ASBTI se administra como formulación con recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la administración oral de un ASBTI proporcionado en el presente documento puede incluir formulaciones, tal como se conocen bien en la técnica, para proporcionar el suministro prolongado o sostenido del fármaco al tracto gastrointestinal mediante cualquiera de varios mecanismos. Éstos incluyen, pero no se limitan a, liberación sensible al pH a partir de la forma de dosificación basándose en el pH variable del intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago basándose en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento mucoso del tracto intestinal o liberación enzimática del principio activo a partir de la forma de dosificación. El efecto previsto es prolongar el periodo de tiempo a lo largo del cual se suministra la molécula de principio activo al sitio de acción (el íleo) mediante manipulación de la forma de dosificación. Por tanto, las formulaciones con recubrimiento entérico y de liberación controlada con recubrimiento entérico están dentro del alcance de la presente invención. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

En algunas realizaciones, los métodos y las composiciones proporcionados en el presente documento comprenden además la administración de un aglutinante o secuestrante de ácidos biliares para reducir los efectos secundarios gastrointestinales. En algunas realizaciones, los métodos comprenden la administración de un secuestrante de ácidos biliares lábil, en los que el secuestrante de ácidos biliares lábil tiene una baja afinidad en el colon o recto del individuo para al menos un ácido biliar. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil proporcionado en el presente documento libera un ácido biliar en el colon o el recto de un ser humano. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil proporcionado en el presente documento no secuestra un ácido biliar para la excreción o eliminación en las heces. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil proporcionado en el presente documento es un secuestrante de ácidos biliares lábil de absorción no sistémica. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil de absorción no sistémica se absorbe sistémicamente en menos de un 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es lignina o una lignina modificada. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un copolimero o polímero policatiónico . En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un polímero o copolimero que comprende uno o más residuos de N-alquenil-N-alquilamina; uno o- más residuos de N, N, -trialquil-N- (?' -alquenilamino) alquil-azanio; uno o más residuos de ?,?,?-trialquil-N-alquenil-azanio; uno o más residuos de alquenil-amina; colestiramina, colestipol o colesevelam o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI se administra antes de la ingestión de alimentos. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, una forma de dosificación pediátrica que comprende un ASBTI se administra con o tras la ingestión de alimentos .

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además la administración de suplementos vitamínicos para compensar una digestión reducida de vitaminas, en particular vitaminas liposolubles, en un individuo con una enfermedad hepática colestásica pediátrica, prurito o niveles o concentraciones de ácidos biliares séricos elevados. En algunas realizaciones, los suplementos vitamínicos comprenden vitaminas liposolubles. En algunas realizaciones, las vitaminas liposolubles son vitamina A, D, E o K.

En algunos casos, para cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la administración de un ASBTI reduce las sales/ácidos biliares intraenterocíticos en un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento reducen la acumulación de sales/ácidos biliares en enterocitos del íleo de un individuo que lo necesita. En algunos casos, para cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la administración de un ASBTI inhibe el transporte de sales/ácidos biliares desde la luz del íleo al interior de enterocitos de un individuo que lo necesita. En algunos casos, para cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la administración de un ASBTI aumenta las sales/ácidos biliares en la luz del ileo en un individuo que lo necesita. En algunos casos, para cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la administración de un ASBTI reduce el daño a la arquitectura intestinal (por ejemplo, células del ileo) o hepatocelular (por ejemplo, células hepáticas) asociado con una enfermedad hepática colestásica pediátrica o concentraciones de ácidos biliares séricos o hepáticos elevadas en un individuo que lo necesita. En algunos casos, para cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la administración de un ASBTI regenera el revestimiento intestinal o las células hepáticas que se han dañado por colestasis y/o por una enfermedad hepática colestásica en un individuo que padece una enfermedad hepática colestásica.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación pediátrica que comprende una combinación de un ASBTI y ursodiol a un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un ASBTI y una resina o secuestrante para absorber ácidos biliares a un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, se administra un ASBTI en combinación con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en ursodiol, UDCA, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido ursocólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, taurocolato, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico, colestiramina/resinas , agentes antihistamínicos (por ejemplo, hidroxizina, difenhidramina) , rifampina, naloxona, fenobarbital, dronabinol (agonista de CB1), metotrexato, corticosteroides, ciclosporina, colchicinas, TPGS - vitamina A, D, E o K opcionalmente con polietilenglicol, zinc, una resina o secuestrante para absorber ácidos biliares.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además terapia de derivación biliar externa parcial (PEBD) .

En algunas realizaciones en el presente documento se proporciona un kit que comprende cualquier composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una composición farmacéutica formulada para la administración rectal) y un dispositivo para la administración localizada dentro del recto o del colon. En determinadas realizaciones, el dispositivo es una jeringa, bolsa o un recipiente a presión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIGURA 1. La administración oral de 264W94 aumentó de manera dependiente de la dosis los ácidos biliares en las heces. Concentraciones de ácidos biliares fecales se elevaron hasta 6,5 veces con una DE50 de 0,17 mg/kg, en comparación con ratas tratadas con vehículo. Los AGNE fecales también aumentaron ligeramente en ratas tratadas con 264W94. Las concentraciones de ácidos biliares plasmáticos disminuyeron de una manera dependiente de la dosis en ratas tratadas con 264W94.

FIGURA 2. Niveles de ácidos biliares plasmáticos de ratas ZDF tras la administración de dosis crecientes de SC-435 y LUM002. A Ratas ZDF macho (n = 4) se les administró vehículo, SC-435 (1, 10 ó 30 mg/kg) o LUM002 (0,3, 1, 3, 10 ó 30 mg/kg) mediante sonda oral dos veces al día durante 2 semanas. Se determinaron los niveles de ácidos biliares plasmáticos al final de la segunda semana. Los datos se expresan como valores medios ± EEM.

FIGURA 3. Análisis de ácidos biliares séricos (ABS) de sujetos sanos tras la administración de múltiples dosis orales crecientes de LUM001, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. En los gráficos se muestran datos de los grupos de dosificación de 0,5 (?=1ß) , 1,0 (n=8), 2,5 (n=8), 5,0 (n=8) y 10 (n=8) mg. En el día 1, se extrajo sangre para determinar los ABS del nivel inicial aproximadamente 30 minutos antes y después del desayuno y 30 minutos después del almuerzo y la cena. Se obtuvieron muestras en el dia 14.

FIGURA 4. Análisis de ácidos biliares fecales de sujetos sanos tras la administración de múltiples dosis orales crecientes de LU 001, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. Se recogieron muestras fecales para todos los paneles excepto por el panel de ajuste de la dosis, 2,5 (2) y 5 mg (2), en los días 9 a 14 y 23 a 28.

FIGURA 5. Niveles de ácidos biliares séricos en ayunas y pico posprandial por la mañana en niños de menos de 12 años de edad. Se administró LUM001 una vez al dia (QD) por la mañana durante catorce días. Los pacientes con placebo tenían un nivel de ácidos biliares séricos en ayunas promedio de 8,6 ?mol/L y un nivel de ácidos biliares séricos pico posprandial de 11,9 Omol/L. Para los pacientes tratados con LUM001 los valores fueron de 6,5 Dmol/L y 9,2, respectivamente, lo que representa una disminución del 24% y el 23%.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las sales/ácidos biliares desempeñan un papel critico en la activación de enzimas digestivas y la solubilización de grasas y vitaminas liposolubles y están implicados en enfermedades hepáticas, biliares e intestinales. Los ácidos biliares se sintetizan en el hígado mediante una ruta de múltiples etapas y múltiples orgánulos. Se añaden grupos hidroxilo a sitios específicos en la estructura esteroidea, se reduce el doble enlace del anillo de colesterol B y se acorta la cadena hidrocarbonada en tres átomos de carbono dando como resultado un grupo carboxilo en el extremo de la cadena. Los ácidos biliares más comunes son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico (los "ácidos biliares primarios") . Antes de salir de los hepatocitos y formar la bilis, los ácidos biliares se conjugan o bien con glicina (para producir ácido glicocólico o ácido glicoquenodesoxicólico) o bien con taurina (para producir ácido taurocólico o ácido tauroquenodesoxicólico) . Los ácidos biliares conjugados se denominan sales biliares y su naturaleza antipática hace que sean detergentes más eficaces que los ácidos biliares. En la bilis se encuentran sales biliares, no ácidos biliares.

Las sales biliares se excretan por los hepatocitos al interior de los canalículos para formar la bilis. Los canalículos desembocan en los conductos hepáticos derecho e izquierdo y la bilis fluye a la vesícula biliar. La bilis se libera de la vesícula biliar y viaja hasta el duodeno, en el que contribuye al metabolismo y a la degradación de la grasa. Las sales biliares se reabsorben en el íleo terminal y se transportan de vuelta al hígado mediante la vena porta. Con frecuencia las sales biliares experimentan múltiples circulaciones enterohepáticas antes de excretarse mediante las heces. Un pequeño porcentaje de sales biliares pueden reabsorberse en el intestino proximal mediante procesos de transporte o bien pasivos o bien mediados por portador. La mayoría de las sales biliares se recuperan en el íleo distal mediante un transportador de ácidos biliares ubicado en el ápice dependiente de sodio denominado transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBT) . En la superficie basolateral del enterocito, una versión truncada de ASBT participa en la transferencia vectorial de sales/ácidos biliares al interior de la circulación portal. La terminación de la circulación enterohepática se produce en la superficie basolateral del hepatocito mediante un proceso de transporte que está mediado principalmente por un transportador de ácidos biliares dependiente de sodio. El transporte intestinal de ácidos biliares desempeña un papel clave en la circulación enterohepática de las sales biliares. Un análisis molecular de este proceso ha conducido recientemente a importantes avances en la comprensión de la biología, fisiología y fisiopatología del transporte intestinal de ácidos biliares.

Dentro de la luz intestinal, las concentraciones de ácidos biliares varían, produciéndose la mayor parte de la recaptación en el intestino distal. Las sales/ácidos biliares alteran el crecimiento de la flora bacteriana en el intestino. En el presente documento se describen determinadas composiciones y métodos que controlan las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal, controlando así el daño hepatocelular provocado por la acumulación de ácidos biliares en el hígado.

En otro aspecto, las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento aumentan las concentraciones de ácidos biliares en el intestino. El aumento de las concentraciones de sales/ácidos biliares estimula la posterior secreción de factores que protegen y controlan la integridad del intestino cuando se lesiona por colestasis pediátrica y/o una enfermedad hepática colestásica pediátrica (por ejemplo, una enfermedad hepática colestásica pediátrica asociada con prurito o una enfermedad hepática colestásica pediátrica asociada con concentraciones de ácidos biliares hepáticos o concentraciones de ácidos biliares séricos elevadas) .

En aún otro aspecto, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento tienen una ventaja con respecto a agentes absorbidos sistémicamente . Las composiciones y los métodos descritos en el presente documento usan inhibidores de ASBT que no se absorben sistémicamente. Por tanto las composiciones son eficaces sin abandonar la luz del intestino, reduciendo asi cualquier toxicidad y/o efecto secundario asociado con la absorción sistémica. Las formulaciones pediátricas descritas en el presente documento tienen una ventaja con respecto a formas de dosificación para adultos existentes y dosificaciones para reducir los efectos secundarios pe judiciales y aumentar el cumplimiento.

En un aspecto adicional, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento estimulan la liberación de las hormonas enteroendocrinas GLP-2 y PYY. El aumento de la secreción de GLP-2 o PYY permite la prevención o el tratamiento de colestasis pediátrica y/o una enfermedad hepática colestásica pediátrica controlando el proceso adaptativo, atenuando la lesión intestinal, reduciendo la translocación bacteriana, inhibiendo la liberación de oxigeno de radical libre, inhibiendo la producción de citocinas proinflamatorias o cualquier combinación de los mismos.

En el presente documento se describe el uso de inhibidores del ASBT o cualquier transportador de sales biliares de recuperación que son activos en el tracto gastrointestinal (GI) para tratar o prevenir la colestasis pediátrica y/o una enfermedad hepática colestásica pediátrica en un individuo que lo necesita. En determinadas realizaciones, en el presente documento se describe el uso de inhibidores del ASBT o cualquier transportador de sales biliares de recuperación que son activos en el tracto gastrointestinal (GI) para tratar o prevenir el prurito en un individuo que lo necesita. En determinadas realizaciones, en el presente documento se describe el uso de inhibidores del ASBT o cualquier transportador de sales biliares de recuperación que son activos en el tracto gastrointestinal (GI) para reducir las concentraciones de ácidos biliares séricos o concentraciones de ácidos biliares hepáticos en un individuo que lo necesita. En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBT a un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, tales inhibidores de ASBT no se absorben sistémicamente . En algunas de tales realizaciones, tales inhibidores del transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorción sistémica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto o grupo cargado en los compuestos previene, reduce o inhibe que los compuestos abandonen el tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debidos a absorción sistémica. En algunas otras realizaciones, tales inhibidores de ASBT se absorben sistémicamente . En algunas realizaciones, el ASBTI en el presente documento se proporciona formulado para su suministro no sistémico al íleo distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mínimamente. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica un ASBTI al colon o al recto de un individuo que lo necesita.

En algunas realizaciones, tales inhibidores de ASBTI no se absorben sistémicamente. En algunas de tales realizaciones, tales inhibidores del transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorción sistémica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto o grupo cargado en los compuestos previene, reduce o inhibe que los compuestos abandonen el tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debidos a absorción sistémica. En algunas otras realizaciones, tales inhibidores de ASBT se absorben sistémicamente. En algunas realizaciones, los ASBTI se formulan para su suministro no sistémico al ileo distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mínimamente. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica un ASBTI al colon o al recto de un individuo que lo necesita.

En algunas realizaciones, menos del 50%, menos del 40%, menos del 30%, menos del 20%, menos del 10%, menos del 9%, menos del 8%, menos del 7%, menos del 6%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% del ASBTI se absorbe sistémicamente. En determinadas realizaciones, los ASBTI descritos en el presente documento inhiben la eliminación de sales biliares mediante transportadores de sales/ácidos biliares de recuperación en el tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, el íleo distal, el colon y/o el recto) .

En algunos casos, la inhibición de la recirculación de sales biliares da como resultado concentraciones superiores de sales biliares en la luz del tracto gastrointestinal distal o porciones del mismo (por ejemplo, el intestino delgado distal y/o el colon y/o el recto) . Tal como se usa en el presente documento, el tracto gastrointestinal distal incluye la región desde el íleo distal hasta el ano. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento reducen las sales/ácidos biliares intraenterocíticos o la acumulación de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento reducen el daño a la arquitectura hepatocelular o intestinal asociado con colestasis y/o una enfermedad hepática colestásica.

MICROBIOMA DE MAMÍFEROS, RESERVAS DE ÁCIDOS BILIARES E INTERACCIONES METABÓLICAS El metabolismo integrado de las reservas de ácidos biliares en la luz intestinal se presta a interacciones bioquímicas complejas entre simbiontes huésped y de microbioma .

Las sales/ácidos biliares se sintetizan a partir de colesterol en el hígado mediante un proceso coordinado de múltiples enzimas y son cruciales para la absorción de grasas alimenticias y vitaminas liposolubles en el intestino. Las sales/ácidos biliares desempeñan un papel en el mantenimiento de la función de barrera intestinal para prevenir el crecimiento excesivo y la translocación de las bacterias intestinales, así como la invasión de tejidos subyacentes por bacterias entéricas.

En condiciones normales (es decir, cuando un individuo no padece colestasis pediátrica y/o una enfermedad hepática colestásica pediátrica) , los microorganismos simbióticos del intestino (microbioma) interaccionan estrechamente con el metabolismo del huésped y son importantes factores determinantes de la salud. Muchas especies bacterianas en el intestino pueden modificar y metabolizar sales/ácidos biliares y la flora intestinal afecta a procesos sistémicos tales como metabolismo e inflamación.

Las sales/ácidos biliares tienen fuertes efectos antimicrobianos y antivirales, la deficiencia conduce al crecimiento excesivo bacteriano y aumento de la desconjugación, conduciendo a menos resorción en el íleo. En animales, la alimentación de ácidos biliares conjugados elimina el crecimiento excesivo bacteriano, disminuye la translocación bacteriana a ganglios linfáticos y reduce la endotoxemia .

Por consiguiente, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento permiten la reposición, el desplazamiento y/o la redirección de sales/ácidos biliares a diferentes zonas del tracto gastrointestinal afectando asi (por ejemplo, inhibiendo o ralentizando) al crecimiento de microorganismos que pueden provocar colestasis asociada con infección y/o una enfermedad hepática colestásica.

CIASES DE ENFERMEDAD HEPÁTICA COLESTÁSICA PEDIÁTRICA Tal como se usa en el presente documento, "colestasis" significa la enfermedad o los síntomas que comprenden deterioro de la formación de bilis y/o el flujo de bilis. Tal como se usa en el presente documento, "enfermedad hepática colestásica" significa una enfermedad hepática asociada con colestasis. Las enfermedades hepáticas colestásicas están con frecuencia asociadas con ictericia, fatiga y prurito. Los biomarcadores de enfermedad hepática colestásica incluyen concentraciones de ácidos biliares séricos elevadas, fosfatasa alcalina sérica elevada (AP) , gamma-glutamil transpeptidasa elevada, hiperbilirrubinemia conjugada elevada y colesterol sérico elevado.

La enfermedad hepática colestásica puede clasificarse clinicopatológicamente en dos categorías principales de colestasis obstructiva, con frecuencia extrahepática, y colestasis no obstructiva o intrahepática . En la primera, la colestasis resulta cuando se bloquea mecánicamente el flujo de bilis, tal como mediante cálculos biliares o tumor o como en atresia biliar extrahepática.

El último grupo que tiene colestasis intrahepática no obstructiva se divide a su vez en dos subgrupos principales. En el primer subgrupo, la colestasis resulta cuando procesos de secreción y modificación de la bilis o de síntesis de constituyentes de la bilis se ven afectados de manera secundaria por daño hepatocelular tan intenso que puede esperarse un deterioro no específico de muchas funciones, incluyendo las que favorecen la formación de la bilis. En el segundo subgrupo, no puede identificarse ninguna causa supuesta de daño hepatocelular . La colestasis en tales pacientes parece resultar cuando se daña constitutivamente una de las etapas en la secreción o modificación de la bilis o de síntesis de constituyentes de la bilis. Tal colestasis se considera primaria.

Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración del revestimiento intestinal y/o potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con colestasis y/o una enfermedad hepática colestásica. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares y/o concentraciones de GLP-2 en la luz intestinal.

La hipercolemia y los niveles elevados de AP (fosfatasa alcalina) , LAP (fosfatasa alcalina leucocitaria) , gamma GT (gamma-glutamil transpeptidasa ) y 5' -nucleotidasa, son características bioquímicas de colestasis y enfermedad hepática colestásica. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con hipercolemia y niveles elevados de AP (fosfatasa alcalina), LAP (fosfatasa alcalina leucocitaria) , gamma GT (gamma-glutamil transpeptidasa o GGT) y/o 5' -nucleotidasa . En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para reducir la hipercolemia y los niveles elevados de AP (fosfatasa alcalina), LAP (fosfatasa alcalina leucocitaria) , gamma GT ( gamma-gl tamil transpeptidasa) y 5'-nucleotidasa que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces.

Con frecuencia el prurito está asociado con colestasis pediátrica y enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. Se ha sugerido que el prurito resulta de que las sales biliares actúan sobre nervios aferentes de dolor periféricos. El grado de prurito varía con el individuo (es decir, algunos individuos son más sensibles a niveles elevados de sales/ácidos biliares) . Se ha mostrado que la administración de agentes que reducen las concentraciones de ácidos biliares séricos reduce el prurito en determinados individuos. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con prurito. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para tratar el prurito que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces.

Otro síntoma de colestasis pediátrica y enfermedad hepática colestásica pediátrica es el aumento de la concentración sérica de bilirrubina conjugada. Las concentraciones séricas elevadas de bilirrubina conjugada dan como resultado ictericia y orina oscura. La magnitud de la elevación no es importante desde el punto de vista del diagnóstico ya que no se ha establecido ninguna relación entre los niveles séricos de bilirrubina conjugada y la intensidad de la colestasis y enfermedad hepática colestásica. La concentración de bilirrubina conjugada pocas veces supera 30 mg/dl. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con concentraciones séricas elevadas de bilirrubina conjugada. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para tratar concentraciones séricas elevadas de bilirrubina conjugada que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces .

La concentración sérica aumentada de bilirrubina no conjugada también se considera un diagnóstico de colestasis y enfermedad hepática colestásica. Porciones de bilirrubina sérica y covalentemente unida a albúmina (bilirrubina delta o biliproteina) . Esta fracción puede representar una gran proporción de la bilirrubina total en pacientes con ictericia colestásica. La presencia de grandes cantidades de bilirrubina delta indica colestasis de larga duración. La bilirrubina delta en sangre del cordón umbilical o la sangre de un recién nacido es indicativa de colestasis pediátrica/enfermedad hepática colestásica previa al nacimiento. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con concentraciones séricas elevadas de bilirrubina no conjugada o bilirrubina delta. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para tratar concentraciones séricas elevadas de bilirrubina no conjugada y bilirrubina delta que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces.

La colestasis pediátrica y la enfermedad hepática colestásica dan como resultado hipercolemia. Durante la colestasis metabólica, los hepatocitos retienen sales biliares. Las sales biliares se regurgitan desde el hepatocito al interior del suero, lo que da como resultado un aumento en la concentración de sales biliares en la circulación periférica. Además, la captación de sales biliares que entran en el hígado en sangre de la vena porta no es eficaz, lo que da como resultado el derrame de sales biliares al interior de la circulación periférica. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con hipercolemia. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para tratar hipercolemia que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces.

La hiperlipidemia es característica de algunas, pero no todas, de las enfermedades colestásicas . El colesterol sérico está elevado en la colestasis debido a la disminución en las sales biliares circulantes que contribuyen al metabolismo y la degradación del colesterol. La retención de colesterol está asociada con un aumento en el contenido de colesterol en la membrana y una reducción en la fluidez de la membrana y la función de la membrana. Además, dado que las sales biliares son los productos metabolicos del colesterol, la reducción en el metabolismo del colesterol da como resultado una disminución en la síntesis de sales/ácidos biliares. El colesterol sérico observado en niños con colestasis oscila entre aproximadamente 1.000 mg/dl y aproximadamente 4.000 mg/dl. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con hiperlipidemia. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para tratar hiperlipidemia que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces.

En individuos con colestasis pediátrica y enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas, se desarrollan xantomas a partir de la deposición de exceso de colesterol circulante en la dermis. El desarrollo de xantomas es más característico de colestasis obstructiva que de colestasis hepatocelular . En primer lugar se producen xantomas planos alrededor de los ojos y después en las arrugas de las palmas de las manos y las plantas de los pies, seguido por el cuello. Los xantomas tuberosos están asociados con colestasis crónica y de larga duración. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos con xantomas. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para tratar xantomas que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces.

En niños con colestasis crónica, una de las principales consecuencias de colestasis pediátrica y enfermedad hepática colestásica pediátrica es el retraso del crecimiento. El retraso del crecimiento es una consecuencia de un suministro reducido de sales biliares al intestino, lo que contribuye a una ineficacia de la digestión y absorción de grasas y captación reducida de vitaminas (todas de las vitaminas E, D, K y A se absorben mal en la colestasis) . Además, el suministro de grasa al interior del colon puede dar como resultado secreción colónica y diarrea. El tratamiento del retraso del crecimiento implica complementación y sustitución alimenticia con triglicéridos de cadena larga, triglicéridos de cadena media y vitaminas. El ácido ursodesoxicólico, que se usa para tratar algunos estados colestásicos, no forma micelas mixtas y no tiene ningún efecto sobre la absorción de grasas. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos y composiciones para estimular la proliferación epitelial y/o la regeneración de revestimiento intestinal y/o la potenciación de los procesos adaptativos en el intestino en individuos (por ejemplo, niños) con retraso del crecimiento. En algunas de tales realizaciones, los métodos comprenden aumentar las concentraciones de ácidos biliares en la luz intestinal. En el presente documento se proporcionan además métodos y composiciones para tratar el retraso del crecimiento que comprenden reducir la carga de ácidos biliares globales excretando ácido biliar en las heces .

Se han tratado síntomas de colestasis pediátrica y enfermedad hepática colestásica pediátrica con agentes coleréticos (por ejemplo, ursodiol) , fenobarbitales , corticosteroides (por ejemplo, prednisona y budesonida) , agentes inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno y lamivudina. Por consiguiente, en algunas realizaciones, cualquiera de los métodos dados a conocer en el presente documento comprende además la administración de un agente activo adicional seleccionado de: agentes coleréticos (por ejemplo, ursodiol), fenobarbitales, corticosteroides (por ejemplo, prednisona y budesonida) , agentes inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos se usan para tratar individuos que no responden al tratamiento con agentes coleréticos (por ejemplo, ursodiol), fenobarbitales, corticosteroides (por ejemplo, prednisona y budesonida) , agentes inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos se usan para tratar individuos que no responden al tratamiento con agentes coleréticos. En algunas realizaciones, los métodos se usan para tratar individuos que no responden al tratamiento con ursodiol.

COLESTASIS INTRAHEPÁTICA FAMILIAR PROGRESIVA (CIFP) CIFP 1 CIFP 1 (también conocida como enfermedad de Byler o deficiencia de FIC1) está asociada con mutaciones en el gen de ATP8B1 (también denominado FIC1) . Este gen, que codifica para una ATPasa tipo P, está ubicado en el cromosoma humano 18 y también está mutado en el fenotipo más leve, colestasis intrahepática benigna recurrente tipo 1 (CIBRl) y en colestasis familiar de Groenlandia. La proteina FIC1 está ubicada en la membrana canalicular del hepatocito pero dentro del hígado se expresa principalmente en colangiocitos . La ATPasa tipo P parece ser un transportador de aminofosfolípidos responsable de mantener el enriquecimiento de fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina en la cara interna de la membrana plasmática en comparación con la cara externa. La distribución asimétrica de lípidos en la bicapa de la membrana desempeña un papel protector frente a las altas concentraciones de sales biliares en la luz canalicular. La función de proteína anómala puede alterar indirectamente la secreción biliar de ácidos biliares. La secreción anómala de sales/ácidos biliares conduce a la sobrecarga con ácidos biliares del hepatocito.

CIFP-1 se presenta normalmente en lactantes (por ejemplo, de 6-18 meses de edad) . Los lactantes pueden mostrar signos de prurito, ictericia, distensión abdominal, diarrea, malnutrición y estatura corta. Desde el punto de vista bioquímico, los individuos con CIFP-1 tienen transaminasas séricas elevadas, bilirrubina elevada, niveles elevados de ácidos biliares séricos y niveles bajos de gamma GT. El individuo también puede tener fibrosis hepática. Normalmente los individuos con CIFP-1 no tienen proliferación del conducto biliar. La mayoría de los individuos con CIFP-1 desarrollarán enfermedad hepática en estadio terminal antes de los 10 años de edad. Ningún tratamiento médico ha demostrado ser beneficioso para el tratamiento a largo plazo de CIFP-1. Con el fin de reducir los síntomas extrahepáticos (por ejemplo, malnutrición y retraso del crecimiento) , con frecuencia se administran triglicéridos de cadena media y vitaminas liposolubles a los niños. Ursodiol no ha demostrado ser tan eficaz en individuos con CIFP-1.

En el presente documento, en determinadas realizaciones, se dan a conocer métodos de tratamiento CIFP-1 en un individuo que lo necesita que comprenden la administración no sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, tales inhibidores de ASBT no se absorben sistémicamente. En algunas de tales realizaciones, tales inhibidores del transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorción sistémica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto o grupo cargado en los compuestos previene, reduce o inhibe que los compuestos abandonen el tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debidos a absorción sistémica. En algunas otras realizaciones, tales inhibidores de ASBT se absorben sistémicamente. En algunas realizaciones, los ASBTI se formulan para su suministro no sistémico al íleo distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mínimamente. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica un ASBTI al colon o al recto de un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol) , un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida) , un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinación de los mismos.

CIFP 2 CIFP 2 (también conocida como síndrome de Byler o deficiencia de BSEP) está asociada con mutaciones en el gen de ABCB11 (también denominado BSEP) . El gen de ABCB11 codifica para la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) canalicular dependiente de ATP de hígado humano y está ubicado en el cromosoma humano 2. La proteína BSEP, expresada en la membrana canalicular de hepatocitos, es la principal exportadora de sales/ácidos biliares primarios contra gradientes de concentración extremos. Mutaciones en esta proteína son responsables de la disminución de la secreción biliar de sales biliares descrita en pacientes afectados, conduciendo a una disminución del flujo de bilis y acumulación de sales biliares dentro del hepatocito con daño hepatocelular intenso en curso.

CIFP-2 se presenta normalmente en lactantes (por ejemplo, de 6-18 meses de edad) . Los lactantes pueden mostrar signos de prurito. Desde el punto de vista bioquímico, los individuos con CIFP-2 tienen transaminasas séricas elevadas, bilirrubina elevada, niveles elevados de ácidos biliares séricos y niveles bajos de gamma GT . El individuo también puede tener inflamación portal y hepatitis de células gigantes. Además, con frecuencia los individuos desarrollan carcinoma hepatocelular. Ningún tratamiento médico ha demostrado ser beneficioso para el tratamiento a largo plazo de CIFP-1. Con el fin de reducir los síntomas extrahepáticos (por ejemplo, malnutrición y retraso del crecimiento) , con frecuencia se administran triglicéridos de cadena media y vitaminas liposolubles a los niños. Ursodiol no ha demostrado ser tan eficaz en individuos con CIFP-2.

En el presente documento, en determinadas realizaciones, se dan a conocer métodos de tratamiento CIFP-2 en un individuo que lo necesita que comprenden la administración no sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, tales inhibidores de ASBT no se absorben sistémicamente. En algunas de tales realizaciones, tales inhibidores del transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorción sistémica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto o grupo cargado en los compuestos previene, reduce o inhibe que los compuestos abandonen el tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debidos a absorción sistémica. En algunas otras realizaciones, tales inhibidores de ASBT se absorben sistémicamente. En algunas realizaciones, los ASBTI se formulan para su suministro no sistémico al íleo distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mínimamente. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica un ASBTI al colon o al recto de un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol) , un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida) , un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinación de los mismos.

CIFP 3 CIFP 3 (también conocida como deficiencia de MDR3) está provocada por un defecto genético en el gen de ABCB4 (también denominado DR3) ubicado en el cromosoma 7. La glicoproteína P (P-gp) de resistencia a múltiples fármacos de clase III (MDR3), es un translocador de fosfolípidos que participa en la excreción de fosfolípidos biliares ( fosfatidilcolina) en la membrana canalicular del hepatocito. CIFP3 resulta de la toxicidad de la bilis en la que las sales biliares detergentes no se inactivan por fosfolípidos, conduciendo a canalículos biliares y lesiones en el epitelio biliar.

CIFP-3 también se presenta al inicio de la infancia. Al contrario que CIFP-1 y CIFP-2, los individuos tienen niveles de gamma GT elevados. Los individuos también tienen inflamación portal, fibrosis, cirrosis y proliferación masiva de conductos biliares. Los individuos también pueden desarrollar enfermedad de cálculos biliares intrahepáticos . Ursodiol ha sido eficaz en el tratamiento o la mejora de CIFP-3.

En el presente documento, en determinadas realizaciones, se dan a conocer métodos de tratamiento CIFP-3 en un individuo que lo necesita que comprenden la administración no sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, tales inhibidores de ASBT no se absorben sistémicamente . En algunas de tales realizaciones, tales inhibidores del transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorción sistémica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto o grupo cargado en los compuestos previene, reduce o inhibe que los compuestos abandonen el tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debidos a absorción sistémica. En algunas otras realizaciones, tales inhibidores de ASBT se absorben sistémicamente. En algunas realizaciones, los ASBTI se formulan para su suministro no sistémico al ileo distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mínimamente. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica un ASBTI al colon o al recto de un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida) , un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinación de los mismos.

COLESTASIS INTRAHEPATICA BENIGNA RECURRENTE (CIBR) CIBR 1 CIBR1 está provocada por un defecto genético de la proteina"~FICl en la membrana canalicular de hepatocitos . Normalmente CIBR1 está asociada con niveles normales de colesterol sérico y D-glutamil transpeptidasa, pero con sales biliares séricas elevadas. La expresión y función de FIC1 residual está asociada con CIBR1. A pesar de los ataques recurrentes de colestasis o enfermedad hepática colestásica, en la mayoría de los pacientes no hay ninguna progresión hacia enfermedad hepática crónica. Durante los ataques, los pacientes presentan ictericia intensa y tienen prurito, esteatorrea y pérdida de peso. Algunos pacientes también tienen cálculos renales, pancreatitis y diabetes.

CIBR 2 CIBR2 está provocada por mutaciones en ABCB11, conduciendo a una expresión y/o función defectuosa de BSEP en la membrana canalicular de hepatocitos.

CIBR 3 CIBR3 se refiere a la expresión y/o función defectuosa de MDR3 en la membrana canalicular de hepatocitos. Los pacientes con deficiencia de MDR3 presentan habitualmente niveles de D-glutamil transpeptidasa sérica elevados en presencia de niveles de ácidos biliares normales o ligeramente elevados.

SÍNDROME DE DUBIN-JOHNSON (DJS) DJS se caracteriza por hiperbilirrubinemia conjugada debido a disfunción heredada de MRP2. Los pacientes afectados conservan la función hepática. Se han asociado varias mutaciones diferentes con este estado, que dan como resultado o bien la ausencia completa de MRP2 detectable de manera inmunohistoquimica en pacientes afectados o bien una clasificación y maduración de proteina alteradas.

ENFERMEDAD COLESTÁSICA ADQUIRIDA Colangitis esclerosante primaria (CEP) pediátrica CEP pediátrica es un trastorno hepático inflamatorio crónico que progresa lentamente hasta insuficiencia hepática en estadio terminal en la mayoría de los pacientes afectados. En CEP, la inflamación, fibrosis y obstrucción de conductos intra y extrahepáticos de tamaño grande y medio son predominantes . enfermedad de cálculos billarea La enfermedad de cálculos biliares es una de las enfermedades más comunes y más costosas de todas las enfermedades digestivas con una prevalencia de hasta el 17% en mujeres blancas. Los cálculos biliares que contienen colesterol son la forma principal de cálculos biliares y por tanto la sobresaturación de la · bilis con colesterol es un requisito previo para la formación de cálculos biliares. Mutaciones de ABCB4 pueden estar implicadas en la patogénesis de enfermedad de cálculos biliares con colesterol.

Colestasis inducida por fármacos La inhibición de la función de BSEP por fármacos es un mecanismo importante de colestasis inducida por fármacos, que conduce a la acumulación hepática de sales biliares y el posterior daño a células del hígado. Se han implicado varios fármacos en la inhibición de BSEP. La mayoría de estos fármacos, tales como rifampicina, ciclosporina, glibenclamida o troglitazona, inhiben en cis directamente el transporte de taurocolato dependiente de ATP de una manera competitiva, mientras que los metabolitos de estrógeno y progesterona inhiben en trans indirectamente BSEP tras la secreción en el canalículo biliar mediante MRP2. Alternativamente, la estimulación mediada por fármacos de RP2 puede fomentar la colestasis o enfermedad hepática colestásica cambiando la composición de la bilis.

Colestasis asociada con nutrición parenteral total CANPT es una de las situaciones clínicas más graves en la que colestasis o enfermedad hepática colestásica se produce rápidamente y está altamente vinculada con una muerte temprana. Los lactantes, que son habitualmente prematuros y que han tenido resecciones de intestino, dependen de NPT para el crecimiento y con frecuencia desarrollan colestasis o enfermedad hepática colestásica que progresa rápidamente hasta fibrosis, cirrosis e hipertensión portal, habitualmente antes de los 6 meses de vida. El grado de colestasis o enfermedad hepática colestásica y la probabilidad de supervivencia en estos lactantes se han vinculado con el número de episodios sépticos, posiblemente iniciados por una translocación bacteriana recurrente a través de la mucosa del intestino. Aunque también hay efectos colestásicos por la formulación intravenosa en estos lactantes, los mediadores sépticos son probablemente los que más contribuyen a la función hepática alterada.

Síndrome de Alagille El síndrome de Alagille es un trastorno genético que afecta al hígado y a otros órganos. Con frecuencia se presenta durante la lactancia (por ejemplo, de 6-18 meses de edad) y durante el inicio de la infancia (por ejemplo, 3-5 años de edad) y puede estabilizarse tras 10 años de edad. Los síntomas pueden incluir colestasis progresiva crónica, ductopenia, ictericia, prurito, xantomas, problemas cardiacos congénitos, escasez de conductos biliares intrahepáticos, escaso crecimiento lineal, resistencia hormonal, embriotoxon posterior, anomalía de Axenfeld, retinitis pigmentosa, anomalías de la pupila, soplo cardiaco, defecto de tabique auricular, defecto de tabique ventricular, conducto arterioso permeable y tetralogía de Fallot. Se han tratado individuos con diagnóstico de síndrome de Alagille con ursodiol, hidroxizina, colestiramina, rifampicina y fenobarbital . Debido a la capacidad reducida para absorber vitaminas liposolubles, a los individuos con síndrome de Alagille se les administran además preparados multivitamínicos de dosis alta.

En el presente documento, en determinadas realizaciones, se dan a conocer métodos de tratamiento de síndrome de Alagille en un individuo que lo necesita que comprenden la administración no sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, tales inhibidores de ASBT no se absorben sistémicamente . En algunas de tales realizaciones, tales inhibidores del transporte de sales biliares incluyen un resto o grupo que previene, reduce o inhibe la absorción sistémica del compuesto in vivo. En algunas realizaciones, un resto o grupo cargado en los compuestos previene, reduce o inhibe que los compuestos abandonen el tracto gastrointestinal y reduce el riesgo de efectos secundarios debidos a absorción sistémica. En algunas otras realizaciones, tales inhibidores de ASBT se absorben sistémicamente. En algunas realizaciones, los ASBTI se formulan para su suministro no sistémico al íleo distal. En algunas realizaciones, un ASBTI se absorbe mínimamente. En algunas realizaciones, se administra de manera no sistémica un ASBTI al colon o al recto de un individuo que lo necesita. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido biliar secundario (por ejemplo, ursodiol), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona y budesonida) , un agente inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, clorambucilo y micofenolato) , sulindaco, bezafibrato, tamoxifeno, lamivudina o cualquier combinación de los mismos.

Atresia biliar La atresia biliar es un estado potencialmente mortal en lactantes en el que los conductos biliares dentro o fuera del hígado no tienen aberturas normales. Con la atresia biliar, la bilis queda atrapada, se acumula y daña el hígado. El daño conduce a cicatrización, pérdida de tejido hepático y cirrosis. Sin tratamiento, eventualmente el hígado presenta insuficiencia y el lactante necesita un trasplante de hígado para seguir vivo. Los dos tipos de atresia biliar son fetal y perinatal. La atresia biliar fetal aparece mientras el bebé está en el útero. La atresia biliar perinatal es mucho más común y no resulta evidente hasta de 2 a 4 semanas tras el nacimiento .

Atresia biliar tras procedimiento de Kasai La atresia biliar se trata con una cirugía denominada el procedimiento de Kasai o un trasplante de hígado. El procedimiento de Kasai es habitualmente el primer tratamiento para la atresia biliar. Durante un procedimiento de Kasai, el cirujano pediatra retira los conductos biliares dañados del lactante y trae un bucle de intestino para sustituirlos. Aunque el procedimiento de Kasai puede recuperar el flujo de bilis y corregir muchos problemas provocados por atresia biliar, el cirujano no cura la atresia biliar. Si el procedimiento de Kasai no es satisfactorio, los lactantes necesitan habitualmente un trasplante de hígado en el plazo de 1 a 2 años. Incluso tras una cirugía satisfactoria, la mayoría de los lactantes con atresia biliar desarrollan lentamente cirrosis a lo largo de los años y requieren un trasplante de hígado en la edad adulta. Las posibles complicaciones tras el procedimiento de Kasai incluyen ascitis, colangitis bacteriana, hipertensión portal y prurito .

Atresia. biliar tras trasplante de hígado Si la atresia es completa, el trasplante de hígado es la única opción. Aunque el trasplante de hígado es generalmente satisfactorio para tratar la atresia biliar, el trasplante de hígado puede tener complicaciones tales como rechazo de órgano. Además, puede no disponerse de un hígado de donante. Además, en algunos pacientes, el trasplante de hígado puede no ser satisfactorio para curar la atresia biliar.

Xantoma El xantoma es un estado cutáneo asociado con enfermedades hepáticas colestásicas, en el que algunas grasas se acumulan bajo la superficie de la piel. La colestasis da como resultado diversas alteraciones del metabolismo de lípidos que dan como resultado la formación de una partícula de lípidos anómala en la sangre denominada lipoproteina X. La lipoproteina X se forma mediante regurgitación de lípidos biliares en la sangre desde el hígado y no se une al receptor de LDL para suministrar colesterol a las células a lo largo del organismo como lo hace el LDL normal. La lipoproteína X aumenta la producción de colesterol en el hígado en cinco veces y bloquea la eliminación normal de partículas de lipoproteína de la sangre mediante el hígado.

COMPUESTOS En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan inhibidores de ASBT que reducen o inhiben la recirculación de ácidos biliares en el tracto gastrointestinal (GI) distal, incluyendo el íleo distal, el colon y/o el recto. En determinadas realizaciones, los ASBTI se absorben sistémicamente . En determinadas realizaciones, los ASBTI no se absorben sistémicamente. En algunas realizaciones, los ASBTI descritos en el presente documento se modifican o sustituyen (por ejemplo, con un grupo -L-K) para ser de absorción no sistémica. En determinadas realizaciones, cualquier inhibidor de ASBT se modifica o sustituye con uno o más grupos cargados (por ejemplo, K) y, opcionalmente, uno o más grupos de unión (por ejemplo, L) , en los que L y K son tal como se define en el presente documento .

En algunas realizaciones, un ASBTI adecuado para los métodos descritos en el presente documento es un compuesto de fórmula I Fórmula I en la que: Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo 0R11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido o -Lz-Kz; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno, halógeno, ciano, R5- acetiluro, OR15, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, COR15, CH(OH)R15, S(0)nR15, P(0)(0R15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH20R15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2) pC02R15, (CH2)pNR12R13, C02R15, NHCOCF3 , NHS02R15, OCH20R15, OCH=CHR15, 0(CH2CH20)nR15, O (CH2) pS03R15, O (CH2 ) pNR12R13, 0(CH2)pN+R12R13R14 y -W-R31, en los que W es O o NH y R31 se selecciona de en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3, y R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; o R6 y R7 están unidos para formar un grupo en el que R12 y R13 son tal como se definieron anteriormente y m es 1 ó 2; y R9 y RIO son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo Cl-6; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo OR11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es fenilo opcionalmente sustituido; R5, R6 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxilo Cl-4, halógeno o hidroxilo; R7 se selecciona de halógeno, ciano, R15-acetiluro, OR15, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, C0R15, CH(OH)R15, S(0)nR15, P(0) (OR15)2, OCOR15, 0CF3, OCN, SCN, HNCN, CH20R15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2-) pC02R15, (CH2)pNR12R13, C02R15, NHCOCF3, NHS02R15, OCH20R15, 0CH=CHR15, O (CH2CH20) pR15, O (CH2 ) pS03R15, O (CH2 ) pNR12Rl3 y 0(CH2)pN+R12R13Rl4; en los que n, p y de R12 a R15 son tal como se definieron anteriormente; con la condición de que al menos dos de R5 a R8 no son hidrógeno; y sales solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo 0R11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es fenilo no sustituido; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxilo Cl-4, halógeno o hidroxilo; R7 se selecciona de 0R15, S(0)nR15, 0C0R15, 0CF3, OCN, SCN, CHO, OCH20R15, 0CH=CHR15, 0 (CH2CH20) nR15 , 0 (CH2) pS03R15, 0 (CH2) pNR12Rl3 y 0 (CH2) pN+R12R13R14 en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3 y R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; R9 y RIO son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo Cl-6; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que Rl es metilo, etilo o n-propilo; R2 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo; R3 es hidrógeno o un grupo 0R11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es fenilo no sustituido; R5 es hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxilo Cl-4, halógeno o hidroxilo; R7 se selecciona de 0R15, S(0)nR15, 0C0R15, 0CF3, OCN, SCN, CHO, OCH20R15, 0CH=CHR15, 0 (CH2CH20) nRl5 , 0 (CH2 ) pS03Rl5 , 0 (CH2) pNR12R13 y 0 (CH2 ) pN+R12R13Rl4 en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3 y R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; R9 y RIO son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo Cl-6; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que Rl es metilo, etilo o n-propilo; R2 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo; R3 es hidrógeno o un grupo 0R11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es fenilo no sustituido; R5 es hidrógeno; R6 es alcoxilo Cl-4, halógeno o hidroxilo; R7 es 0R15, en el que R15 es hidrógeno o alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o halógeno; R9 y RIO son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo Cl-6; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula I es 1,1-dióxido de ( 3R, 5R) -3-butil-3-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-7 , 8- dimetoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (3R, 5R) -3-butil-3-etil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-7, 8-dimetoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2 , 3, , 5-tetrahidro-7 , 8-dimetoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 8-dimetoxi-5-fenil-l, 4, -benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de ( 3R, 5R) -7-bromo-3-butil-3-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 , 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (3R, 5R) -7-bromo-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1, 4-benxotiaxepin-4-ol; 1,1-dióxido de ( 3R, 5R) -3-butil-3-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-5-fenil-l, 4-benzotiazepin-7 , 8-diol; 1,1-dióxido de (3R, 5R) -3-butil-3-etil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-7-ol; 1,1-dióxido de ( 3R, 5R) -3-butil-3-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-8-ol; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-5-fenil-l, -benzotiazepin-8-ol; (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-5-fenil-1 , 4-benzotiazepin-4 , 8-diol; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-5-fenil-1 , 4-benzotiazepin-8-tiol ; 1,1-dióxido del ácido (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5 tetrahidro-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-8-sulfónico; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5 tetrahidro-8, 9-dimetoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (3R, 5R) -3-butil-7, 8-dietoxi-2, 3, 4, 5 tetrahidro-5-fenil-1, 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-8-etoxi-3-etil-2, 3, 4, 5 tetrahidro-5-fenil-1 , 4-benzotiazepina; clorhidrato de 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil 2,3,4, 5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-l, 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5 tetrahidro-5-fenil-1 , 4-benzotiazepin-8-carbaldehido; 1,1-dióxido de 3, 3-dietil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 8 dimetoxi-5-fenil-1, -benzotiazepina; 1,1-dióxido de 3, 3-dietil-2, 3, , 5-tetrahidro-8-metoxi-5 fenil-1, 4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de 3, 3-dietil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-5-fenil 1, 4-benzotiazepin-4 , 8-diol; 1,1-dióxido de (RS ) -3 , 3-dietil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-4 hidroxi-7, 8-dimetoxi-5-fenil-1 , 4-benzotiazepina; 1-dióxido de (±) -trans-3-butil-8-etoxi-3-etil-2, 3, 4, 5 tetrahidro-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-4-ol; 1,1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-4-ol; 1 , 1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 8, 9-trimetoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-4-ol; 1, 1-dióxido de (3R, 5R) -3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-5-fenil-1, 4-benzotiazepin- , 7, 8-triol; 1 , 1-dióxido de (±) -trans-3-butil-3-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-4, 7, 8-trimetoxi-5-fenil-l, 4-benzotiazepina; 1, 1-dióxido de 3, 3-dietil-2 , 3, , 5-tetrahidro-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-8-ol; 1, 1-dióxido de 3, 3-dietil-2, 3, , 5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-8-ol ; 1, 1-dióxido de 3, 3-dibutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-8-ol; hidrogenosul ato de (±) -trans-3-butil-3-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-1, l-dioxo-5-fenil-1 , -benzotiazepin-8-ilo; o hidrogenosulfato de 3 , 3-dietil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 1-dioxo-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-8-ilo .

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula I es En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I no es una estructura mostrada como: en la que m representa un número entero de 1 ó 2 y R3 y R4, que pueden ser mutuamente diferentes, representan cada uno un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

En algunas realizaciones, un ASBTI adecuado para los métodos descritos en el presente documento es un compuesto de fórmula II Fórmula II en la que: q es un número entero de desde 1 hasta 4; n es un número entero de desde 0 hasta 2; Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil) arilo y cicloalquilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil ) arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 0R9, NR9R10, N+R9RlORwA-, SR9, S+R9R10A-, P+R9R10R11A-, S (0) R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxilo, alcoxialquilo, (polialquil ) arilo y cicloalquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, P+R9R10A- o fenileno, en los que R9, RIO y Rw se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; o Rl y R2 tomados junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-C10; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxilo, arilo, heterociclo, OR9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9 y S03R9, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente; o R3 y R4 juntos =0, =N0R11, =S, =NNR11R12, =NR9 o =CR11R12, en los que Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9 y -Lz-Kz ; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica ; en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, R15, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)0 , CR13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, en los que: A- es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR7, NR7R8, S(0)R7, S02R7, S03R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(O) (OR7)OR8, y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7 , P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario y -G-T-V-W, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, poliol C2-C7, aminoácido, péptido o polipéptido, y G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -O-, -S-, -N(H)-, alquilo sustituido o no sustituido, -0-alquilo, -N(H) -alquilo, -C(0)N(H)-, -N(H)C(0)-, -N (H) C (O) N (H) -, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilalquilo sustituido o no sustituido, alquinilalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y W es heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, OS(0)20M o S+R9R10A-, y R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más qrupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S (O) R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, P0(0R16)0R17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C(0)OM, en los que R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustxtuyentes que constituyen R9 y M; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y uno o más Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxilo, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S(0)2R13, S03R13, S+R13R14A-, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)OM, COR13, OR18, S(0)n NR18, NR13R18, NR18R14, N+R9R11R12A- , P+R9R11R12A-, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, aciloxilo, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar adicionalmente sustituidos con 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO (OR16) OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A- o C(0)M, y en los que R18 se selecciona del grupo que consiste en acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, en los que acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A- , SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C03R9, CN, halógeno, CONR9R10, S03R9, S020M, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17 y C(0)OM, en los que en Rx, uno o más carbonos están opcionalmente sustituidos por O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, S02, S+R13A-, PR13, P(0)R13, P+R13R14A-, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo, en los que en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbonos están opcionalmente sustituidos por 0, NR9, R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR9, P+R9R10A- o P(0)R9; en los que heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)0M, C0R13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A- , con la condición de que ambos de R5 y R6 no pueden ser hidrógeno ni SH; con la condición de que cuando R5 o R6 es fenilo, sólo uno de Rl o R2 es H; con la condición de que cuando q=l y Rx es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R5 o R6 es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo .

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que q es un número entero de desde 1 hasta 4; n es 2; Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxilo, dialquilamino y alquiltio, en los que alquilo, alcoxilo, dialquilamino y alquiltio están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR9, NR9R10, SR9, S02R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10; cada R9 y RIO se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo y arilalquilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aciloxilo, OR9, NR9R10, SR9 y S02R9, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente; Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y -Lz-Kz ; en los que z es 1 ó 2; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; en los que alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S02R13, NR13NR14R15, N02 , C02R13, CN, OM y CR13, en los que: A- es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable; R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario y heteroarilalquilo cuaternario, en los que R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O) R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno y CONR9R10; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y uno o más Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aciloxilo, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, OR13, NR13R14, SR13, S (0) 2R13, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, S02NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)NR13R14, NR14C (O) R13 y C0R13; con la condición de que ambos de R5 y R6 no pueden ser hidrógeno; con la condición de que cuando R5 o R6 es fenilo, sólo uno de Rl o R2 es H; con la condición de que cuando q=l y Rx es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R5 o R6 es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo .

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que q es 1; n es 2; Rx es N(CH3)2; R7 y R8 son independientemente H; Rl y R2 es alquilo; R3 es H y R4 es OH; R5 es H y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9 y -Lz-Kz; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o ni más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, R15, 0R13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, O , S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, CR13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A- , en los que A- es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR7, NR7R8, S(0)R7, S02R7, S03R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P (O) (OR7 ) OR8 , y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR , N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario y -G-T-V-W, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, poliol C2-C7, aminoácido, péptido o polipéptido, y G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -O-, -S-, -N (H) -, alquilo sustituido o no sustituido, -0-alquilo, - (H) -alquilo, -C(0)N(H)-, -N(H)C(0)-, -N (H) C (0) (H) -, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilalquilo sustituido o no sustituido, alquinilalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y W es heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11R12A-, ' P+R9R10R11A- , 0S(0)20M o S+R9R10A-, y R9 y RIO se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C(0)OM, en los que R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R9 y ; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que q es 1; n es 2; Rx es N (CH3) 2; R7 y R8 son independientemente H; Rl y R2 son independientemente alquilo C1-C4; R3 es H y R4 es OH; R5 es H y R6 es arilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, R15, 0R13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, CR13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, en los que A- es un anión farmacéuticamente aceptable y es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 0R7, NR7R8, S(0)R7, S02R7, S03R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(0) (OR7)OR8, y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7 , P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario y -G-T-V-W, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, poliol C2-C7, aminoácido, péptido o polipéptido, y G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -0-, -S-, -N(H)-, alquilo sustituido o no sustituido, -0-alquilo, -N(H)-alquilo, -C(0)N(H)-, -N(H)C(0)-, - (H) C (0) N (H) -, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilalquilo sustituido o no sustituido, alquinilalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y es heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A- , 0S(0)20M o S+R9R10A-, y R9 y RIO se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9 , S(0) R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020 , SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C(0)O , en los que R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R9 y M; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, arilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario en los que el arilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, 0R13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, C0R13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(0R13)0R14, S+R13R14A-, N+R9R11R12A- y -Lz-Kz.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que R5 o R6 es -Ar-(Ry)t t es un número entero de desde 0 hasta 5; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tiofenilo, piridilo, piperazinilo, piperonilo, pirrolilo, naftilo, furanilo, antracenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo; y uno o más Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halo alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, 0R13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, C0R13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(0R13)0R14, S+R13R14A-, N+R9R11R12A- y -Lz-Kz; en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8A- y P(0) (OR7)OR8 y/o fenileno; en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7 , P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que R5 o R6 es En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que n es 1 ó 2. En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que Rl y R2 son independientemente H o alquilo Cl-7. En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que cada alquilo Cl-7 es independientemente etilo, n-propilo, n-butilo o isobutilo. En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que R3 y R4 son independientemente H u 0R9. En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que R9 es H.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que uno o más Rx están en la posición 7, 8 ó 9 del anillo benzo de fórmula II. En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que Rx está en la posición 7 del anillo benzo de fórmula II. En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que uno o más Rx se seleccionan independientemente de 0R13 y NR13R14.

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es un compuesto en el que: q es 1 ó 2; n es 2; Rl y R2 son cada uno alquilo; R3 es hidroxilo; R4 y R6 son hidrógeno; R5 tiene la fórmula en la que t es un número entero de desde 0 hasta 5; uno o más RY son 0R13 u OR13R14; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario y heteroarilalquilo cuaternario; en los que dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido; R13 y R14 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020 , SO2NR9R10, PO (0R16) 0R17 , P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C (0) 0M, en los que A es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, R9 y RIO se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH; o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; y R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R9 y M; R7 y R8 son hidrógeno; y uno o más Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alcoxilo, alquilamino y dialquilamino y -W-R31, en los que W es O o NH y R31 se selecciona de- o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato rofármaco del mismo.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula II sini1ares .

En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de fórmula II es En determinadas realizaciones, los ASBTI adecuados para los métodos descritos en el presente documento son análogos de absorción no sistémica del compuesto 100C. Determinados compuestos proporcionados en el presente documento son análogos del compuesto 100C modificados o sustituidos para comprender un grupo cargado. En realizaciones especificas, los análogos del compuesto 100C se modifican o sustituyen con un grupo cargado que es un grupo amonio (por ejemplo, un grupo amonio cíclico o acíclico) . En determinadas realizaciones, el grupo amonio es un grupo amonio no prótico que contiene un nitrógeno cuaternario.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula II es En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula II es 1- [ [5- [ [3- [ (3S, 4R, 5R) -3-butil-7- (dimetilamino) -3-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-4-hidroxi-l, 1-dióxido-l-benzotiepin-5il] fenil] amino] -5-oxopentil] amino] -1-desoxi-D-glucitol o SA H R1741 (también conocido como BARI-1741) .

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula II es En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula II es etanolato de hidrato de ( (2R, 3R, 4S, 5R, 6R) -4-benciloxi-6- { 3-[3- ( (3S, 4R, 5R) -3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi-l, 1-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] tiepin-5-il) -fenil] -ureido}-3, 5-dihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetil) sulfato de potasio o SAR548304B (también conocido como SAR-548304).

En algunas realizaciones, un ASBTI adecuado para los métodos descritos en el presente documento es un compuesto de fórmula III: Fórmula III en la que: cada Rl, R2 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o Rl y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros que está opcionalmente sustituido con R8 ; cada R3, R4 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; R5 es H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cada R6, R7 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil- cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o R6 y R7 tomados juntos forman un enlace; cada X es independientemente NH, S u 0; cada Y es independientemente NH, S u 0; R8 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; L es An, en el que cada A es independientemente NRl, S(0)m, O, C(=X)Y, Y(C=X), alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; en los que cada m es independientemente 0-2; n es 0-7; K es un resto que previene la absorción sistémica; con la condición de que al menos uno de Rl, R2, R3 o R4 es -L-K; o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula III, Rl y R3 son -L-K. En algunas realizaciones, Rl, R2 y R3 son -L-K.

En algunas realizaciones, al menos uno de Rl, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es H. En determinadas realizaciones, R5, R6, R7 son H y Rl, R2, R3 y R4 son alquilo, arilo, alquil-arilo o heteroalquilo . En algunas realizaciones, Rl y R2 son H. En algunas realizaciones, Rl, R2, R5, R6 y R7 son H. En algunas realizaciones, R6 y R7 juntos forman un enlace. En determinadas realizaciones, R5, R6 y R7 son H, alquilo u 0-alquilo.

En algunas realizaciones, Rl y R3 son -L-K. En algunas realizaciones, Rl, R2 y R3 son-L-K. En algunas realizaciones, R3 y R4 son-L-K. En algunas realizaciones, Rl y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros y el anillo está sustituido con -L-K. En algunas realizaciones, Rl o R2 o R3 o R4 son arilo opcionalmente sustituido con -L-K. En algunas realizaciones, Rl o R2 o R3 o R4 son alquilo opcionalmente sustituido con -L-K. En algunas realizaciones, Rl o R2 o R3 o R4 son alquil-arilo opcionalmente sustituido con -L-K. En algunas realizaciones, Rl o R2 o R3 o R4 son heteroalquilo opcionalmente sustituido con -L-K.

En algunas realizaciones, L es un alquilo C1-C7. En algunas realizaciones, L es heteroalquilo. En determinadas realizaciones, L es alquil Cl-C7-arilo. En algunas realizaciones, L es alquil Cl-C7-aril-alquilo C1-C7.

En determinadas realizaciones, K es un grupo cargado no prótico. En algunas realizaciones especificas, cada K es un grupo amonio. En algunas realizaciones, cada K es un grupo amonio no prótico, cíclico. En algunas realizaciones, cada K es un grupo amonio no prótico, acíclico.

En determinadas realizaciones, cada K es un grupo amonio no prótico, cíclico, de estructura: En determinadas realizaciones, K es un grupo amonio no prótico, acíclico, de estructura: en las que p, q, R9, RIO y Z son tal como se definieron anteriormente. En determinadas realizaciones, p es 1. En otras realizaciones, p es 2. En realizaciones adicionales, p es 3. En algunas realizaciones, q es 0. En otras realizaciones, q es 1. En algunas otras realizaciones, q es 2.

Los compuestos comprenden además 1, 2, 3 ó 4 contraiones aniónicos seleccionados de Cl-, Br-, I-, R11S03-, (S03—Rll-S03-), R11C02-, (C02--R11-C02-) , (Rll) 2 (P=0) 0- y (Rll) (P=0)022- en los que Rll es tal como se definió anteriormente. En algunas realizaciones, el contraión es Cl-, Br-, I-, CH2C02-, CH3S03- o C6H5S03- o C02-- (CH2 ) 2-C02- . En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III tiene un grupo K y un contraión. En otras realizaciones, el compuesto de fórmula III tiene un grupo K y dos moléculas del compuesto de fórmula III tienen un contraión. En aún otras realizaciones, el compuesto de fórmula III tiene dos grupos K y dos contraiones. En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula III tiene un grupo K que comprende dos grupos amonio y dos contraiones.

En el presente documento también se describen compuestos que tienen la fórmula IIIA: Fórmula IIIA en la que: cada Rl, R2 es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o Rl y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros que está opcionalmente sustituido con R8 ; y R3, R4, R8, L y K son tal como se definieron anteriormente .

En algunas realizaciones de compuestos de fórmula IIIA, L es An, en el que cada A es alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido y n es 0-7. En determinadas realizaciones especificas del compuesto de fórmula IIIA, Rl es H. En algunas realizaciones de fórmula IIIA, Rl y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros que está opcionalmente sustituido con -L-K.

En el presente documento también se describen compuestos que tienen la fórmula IIIB: Fórmula IIIB en la que: cada R3, R4 es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido o -L-K; y Rl, R2, L y K son tal como se definieron anteriormente .

En determinadas realizaciones de fórmula IIIB, R3 es H. En determinadas realizaciones, R3 y R4 son cada uno -L-K. En algunas realizaciones, R3 es H y R4 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido que contiene uno o dos grupos -L-K.

En algunas realizaciones, un ASBTI adecuado para los métodos descritos en el presente documento es un compuesto de fórmula IIIC en la que: Fórmula IIIC cada Rl, R2 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o Rl y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros que está opcionalmente sustituido con R8 ; cada R3, R4 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; R5 es H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cada R6, R7 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K;-o R6 y R7 tomados juntos forman un enlace; cada X es independientemente NH, S u 0; cada Y es independientemente NH, S u 0; R8 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; L es An, en el que cada A es independientemente NR1, S(0)m, 0, C(=X)Y, Y(C=X), alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; en los que cada m es independientemente 0-2; n es 0-7; K es un resto que previene la absorción sistémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones específicas de fórmula I, II o III, K se selecciona de métodos descritos en el presente documento es un compuesto de fórmula IV: IV en la que Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo 0R11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es piridilo o un fenilo opcionalmente sustituido; R5, R6 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de : hidrógeno, halógeno, ciano, R15-acetiluro, 0R15, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, C0R15, CH(0H)R15, S(0)nR15, P(0) (OR15)2, 0C0R15, 0CF3, OCN, SCN, NHCN, CH20R15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2 ) pC02Rl5 , (CH2 ) pNR12R13 , C02R15, NHCOCF3, NHS02R15, OCH20R15, 0CH=CHR15, O (CH2CH20) nRl5, O (CH2) pS03R15, O (CH2 ) pNR12Rl3 y O (CH2 ) pN+R12R13R14 en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3 y R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; R7 es un grupo de la fórmula en el que los grupos hidroxilo pueden estar sustituidos con acetilo, bencilo, o -alquil (Cl-C6)-R17, en los que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; R16 es -COOH, -CH2-0H, -CH2-0-acetilo, -COOMe o -COOEt; R17 es H, -OH, -NH2, -COOH o COOR18; R18 es alquilo (C1-C4) o -NH-alquilo (C1-C4); X es -NH- u -0-; y R9 y RIO son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1-C6; y sales del mismo.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula IV tiene la estructura de fórmula IVA o fórmula IVB: IV tiene la estructura de fórmula IVC: IVC En algunas realizaciones de fórmula IV, X es O y R7 se selecciona de En algunas realizaciones, un ASBTI adecuado para los métodos descritos en el presente documento es un compuesto de fórmula V: V en la que: Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6; uno de Rl y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro se selecciona de alquilo Cl-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo Cl-6, alcoxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6) 2amino, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; n es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (VA) VA R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoílo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N-(alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N-(alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; en los que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R17; X es -O-, -N (Ra) -, -S(0)b- o -CH(Ra)-; en los que Ra es hidrógeno o alquilo Cl-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrógeno, alquilo Cl-6, carbociclilo o heterociclileen los que R7 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R8 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R9 es hidrógeno o alquilo Cl-6; RIO es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10)p-R21- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R22- (alquilen Cl-10) s-; en los que RIO está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o RIO es un grupo de fórmula (VB) : VB en la que: Rll es hidrógeno o alquilo Cl-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamollo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamoílo, N- (alquil Cl- 10 ) sulfamoilamino, N, - (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en los que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R14 se selecciona de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoilo Cl-10, N- (alquil Cl- 10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10- S(0)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamollo, ?,?- (alquil Cl-10) 2sulfamoílo, N- (alquil Cl- 10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10)p-R27-(alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R28-(alquilen Cl-10) s-; en los que R14 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en los que si dicho heterociclilo contiene un qrupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (VC) : R15 es hidrógeno o alquilo Cl-6; y R16 es hidrógeno o alquilo Cl-6; en los que R16 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; en los que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R37; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R38; m es 1-3; en los que los valores de R7 pueden ser iquales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N, N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- ( alquilen Cl-10)p-R32-(alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R33-(alquilen Cl-10) s-; en los que R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R34; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NR36-, -S(0)x-, -NR36C (O) R36-, - NR36C(S)NR36-, -OC(0)N=C-, -NR36C(0)- o -C(0)NR36-; en los que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y x es 0-2; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2; R34 se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamollo, N-metilsulfamoilamino y N,redimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30, R35 y R38 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alquilsulfonilo Cl-6, alcoxicarbonilo Cl-6, carbamoilo, N- (alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6 ) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; y en los que un "heteroarilo" es un anillo mono o biciclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre y oxigeno, heteroarilo que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido en carbono o nitrógeno; en los que un "heterociclilo" es un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre y oxigeno, heterociclilo que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido en carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un grupo -C(0)- y un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar un S-óxido; y en los que un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un grupo -C(0) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o amida hidrolizable in vivo formado en un grupo carboxilo o hidroxilo disponible del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula V es 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (R) -l-carboxi-2-metiltio-etil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil ] -4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4- hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxibutil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-D-[N-( (S)-l-carboxipropil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (R) -l-carboxi-2-metiltioetil) carbamoil] bencil }carbamoilmetoxi) -2, 3,4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N-{ (S) -1- [N- ( (S) -2-hidroxi-l- carboxietil) carbamoil] propil } carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil ) carbamoil] -4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N-{ (R) -D-carboxi-4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; ni 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( carboximetil ) carbamoil] encil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina, o una sal del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula V es En algunas realizaciones, un ASBTI adecuado para los métodos descritos en el presente documento es un compuesto de fórmula VI: VI en la que: Rv y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-6; uno de Rl y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro se selecciona de alquilo Cl-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-6 o uno de Rx y Ry es hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro es hidroxilo o alcoxilo Cl-6; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl- 6) sulfamoílo y ?,?- (alquil Cl-6) 2sulfamoilo; n es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (VIA) : VIA R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N-(alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6 ) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N-(alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6 ) 2sulfamoilo; en los que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R17; X es -O-, -N (Ra) -, -S(0)b- o -CH(Ra)-; en los que Ra es hidrógeno o alquilo Cl-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en los que el anillo A está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrógeno, alquilo Cl-6, carbociclilo o heterociclilo; en los que R7 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R8 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R9 es hidrógeno o alquilo Cl-6; RIO es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N, N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10)p-R21-(alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R22-(alquilen Cl-10) s-; en los que RIO está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o RIO es un grupo de fórmula (VIB) : VIB en la que: Rll es hidrógeno o alquilo Cl-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10) 2amino, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamollo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en los que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R14 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoílo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10 ) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamollo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilaraino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil-(alquilen Cl-10 ) p-R27- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil-(alquilen Cl-10 ) r-R28- (alquilen Cl-10) s-; en los que R14 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (VIC) : R15 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R16 es hidrógeno o alquilo Cl-6; en los que R16 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; n es 1-3; en los que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, amidino, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, (alquil Cl-10) 3sililo, N- (alquil Cl-10)amino, N,N- (alquil Cl-10) 2amino, N, , - (alquil Cl-10 ) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamoílo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N, N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil-(alquilen Cl-10 ) p-R32- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil-(alquilen Cl-10 ) r-R33- (alquilen Cl-10) s-; en los que R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R34; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NR36-, -S(0)x-, -NR36C (O) NR36-, - NR36C (S) R36-, -OC(0)N=C-, -NR36C(0)- o -C(0)NR36-; en los que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y x es 0-2; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2; R34 se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamollo, N,N-dimetilsulfamollo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30 o R35 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alquilsulfonilo Cl-6, alcoxicarbonilo Cl-6, carbamoilo, N- (alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo formado en un carboxilo o hidroxilo disponible del mismo o una amida hidrolizable in vivo formada en un carboxilo disponible del mismo .

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula VI tiene la estructura de fórmula VID: VID en la que: Rl y R2 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (VIE) : VIE R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxilo Cl-4, alcanoilo Cl-4, alcanoiloxilo Cl-4, N- (alquil Cl-4) amino, N,N- (alquil Cl-4)2amino, alcanoilamino Cl-4, N-(alquil Cl-4 ) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-4 ) 2carbamoílo, alquil Cl-4-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-4, N-(alquil Cl- ) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-4 ) 2sulfamollo; en los que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R14; R7 es carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, P (O) (ORa) (ORb) , P (O) (OH) (ORa) , -P (O) (OH) (Ra) o P (O) (ORa) (Rb) , en los que Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6; o R7 es un grupo de fórmula (VIF) : VIF R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo Cl-4 o un grupo cíclico saturado, o R8 y R9 juntos forman alquileno C2-6; en los que R8 y R9 o R8 y R9 juntos pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R15; y en los que si dicho grupo cíclico saturado contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R20; RIO es hidrógeno o alquilo Cl-4; en los que RIO está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R24; Rll es hidrógeno, alquilo Cl-4, carbociclilo o heterociclilo; en los que Rll está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R16; y en los que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R21; R12 es hidrógeno o alquilo Cl-4, carbociclilo o heterociclilo; en los que R12 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R17; y en los que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R22; R13 es carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (ORc) (ORd) , -P (0) (OH) (ORc) , -P (0) (OH) (Re) o P(0) (ORc) (Rd) en los que Re y Rd se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6; m es 1-3; en los que los valores de R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes; n es 1-3; en los que los valores de Rll pueden ser iguales o diferentes; p es 1-3; en los que los valores de R12 pueden ser iguales o diferentes; R14 y R16 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxilo Cl-4, alcanoilo Cl-4, alcanoiloxilo Cl-4, N- (alquil Cl-4) amino, N,N- (alquil Cl-4)2amino, alcanoilamino Cl-4, N- (alquil Cl-4 ) carbamoilo, N, - (alquil Cl- 4 ) 2cárbamoilo, alquil Cl-4-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-4, N- (alquil Cl- ) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-4 ) 2sulfamoilo; en los que R14 y R16 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R18; R15 y R17 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxilo Cl-4, alcanoilo Cl-4, alcanoiloxilo Cl-4, N- (alquil Cl-4) amino, N,N- (alquil Cl-4)2amino, alcanoilamino Cl-4, N- (alquil Cl-4 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl- ) 2carbamoilo, alquil Cl-4-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-4, N- (alquil Cl-4 ) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-4 ) 2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P (O) (ORe) (ORf ) , -P (O) (OH) (ORe) , -P(0) (OH) (Re) o -P(0) (ORe) (Rf) , en los que Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6; en los que R15 y R17 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R19; y en los que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R23; R18, R19 y R25 se seleccionan independientemente de halo, hidroxilo, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamollo y ?,?-dimetilsulfamollo; R20, R21, R22, R23 y R26 son independientemente alquilo Cl-4, alcanoílo Cl-4, alquilsulfonilo Cl-4, sulfamoílo, N- (alquil Cl-4) sulfamoílo, N,N- (alquil Cl-4 ) 2sulfamollo, alcoxicarbonilo Cl-4, carbamoílo, N- (alquil Cl-4 ) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-4 ) 2carbamoílo, bencilo, fenetilo, benzoílo, fenilsulfonilo y fenilo; R24 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo Cl-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxilo Cl-4, alcanoílo Cl-4, alcanoiloxilo Cl-4, N- (alquil Cl-4) amino, N,N- (alquil Cl-4)2amino, alcanoilamino Cl-4, N- (alquil Cl-4 ) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-4 ) 2carbamoílo, alquil Cl-4-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-4, N- (alquil Cl-4) sulfamoílo y N,N- (alquil Cl-4 ) 2sulfamollo, carbociclilo, heterociclilo; en los que R24 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R25; y en los que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R26; en los que cualquier grupo cíclico saturado es un anillo mono o biciclico, total o parcialmente saturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales 0-4 átomos se eligen de nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede estar unido en carbono o nitrógeno; en los que cualquier heterociclilo es un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede estar unido en carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)- o un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos; y en los que cualquier carbociclilo es un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula IV es 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -1' -fenil-1' - [ ' - ( carboximetil) carbamoil] metil } carbamoilmetoxi ) - 2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N' - ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -1' -fenil-1' - [N' -(carboximetil) carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [ ' - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; o una sal de los mismos.

En algunas realizaciones, cualquier compuesto descrito en el presente documento se conjuga covalentemente con un ácido biliar usando cualquier método adecuado. En algunas realizaciones, se unen covalentemente compuestos descritos en el presente documento a una ciclodextrina o un polímero biodegradable (por ejemplo, un polisacárido) .

En determinadas realizaciones los compuestos descritos en el presente documento no se absorben sistémicamente . Además, en el presente documento se proporcionan compuestos que inhiben la recirculación de sales biliares en el tracto gastrointestinal de un individuo. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento no pueden transportarse desde la luz del intestino y/o no interaccionan con ASBT. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento no afectan, o afectan mínimamente, a la digestión y/o absorción de grasas. En determinadas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto descrito en el presente documento no da como resultado alteración gastrointestinal ni acidosis láctica en un individuo. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran por vía oral. En algunas realizaciones, se libera un ASBTI en el íleo distal. Un ASBTI compatible con los métodos descritos en el presente documento puede ser un inhibidor directo, un inhibidor alostérico o un inhibidor parcial del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical.

En determinadas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares de recuperación son compuestos que se describen en el documento EP1810689, las patentes estadounidenses n.os 6.458.851, 7413536, 7514421, las publicaciones de solicitud estadounidense n.os 2002/0147184, 2003/0119809, 2003/0149010, 2004/0014806, 2004/0092500, 2004/0180861, 2004/0180860, 2005/0031651, 2006/0069080, 2006/0199797, 2006/0241121, 2007/0065428, 2007/0066644, 2007/0161578, 2007/0197628, 2007/0203183, 2007/0254952, 2008/0070888, 2008/0070892, 2008/0070889, 2008/0070984, 2008/0089858, 2008/0096921, 2008/0161400, 2008/0167356, 2008/0194598, 2008/0255202, 2008/0261990, los documentos WO 2002/50027, WO2005/046797, WO2006/017257, WO2006/105913, WO2006/105912, WO2006/116499, WO2006/117076, WO2006/121861, WO2006/122186, WO2006/124713, WO2007/050628, WO2007/101531, WO2007/134862 , WO2007/140934, WO2007/140894, WO2008/028590, WO2008/033431, WO2008 /033464 , WO2008/031501, WO2008/031500, WO2008/033465, WO2008/034534 , WO2008/039829, O2008/064788, WO2008/064789, WO2008/088836, WO2008/104306, WO2008/124505 y WO2008/130616; los compuestos descritos en los mismos que inhiben el transporte de ácidos biliares de recuperación se incorporan en el presente documento como referencia.

En determinadas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares de recuperación son compuestos descritos en los documentos WO93/16055, W094/18183, W094/18184, WO96/05188, WO96/08484, WO96/16051, W097/33882, W098/38182, W099/35135, WO98/40375, WO99/64409, O99/64410, WO00/01687, WO00/47568, WO00/61568, DE 19825804, WO00/38725, WO00/38726, WO00/38727 (incluyendo los compuestos con una estructura de 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina) , O00/38728, WO01/66533, WO02/50051, EP0864582 (por ejemplo ácido D-D-glucopiranosidurónico de (3R, 5R) -3-butil-3-etil-l, 1-dióxido-5-fenil-2, 3,4, 5-tetrahidro-l, 4-benzo-tiazepin-8-ilo) , WO94/24087, WO98/07749, W098/56757, W099/32478, W099/35135, WO00/20392, WO00/20393, WO00/20410, WO00/20437, O01/34570, O00/35889, WO01/68637, WO01/68096, WO02/08211, WO03/020710, WO03/022825, O03/022830, WO03/0222861, JP10072371, las patentes estadounidenses n.os 5.910.494; 5.723.458; 5.817.652; 5.663.165; 5.998.400; 6.465.451, 5.994.391; 6.107.494; 6.387.924; 6.784.201; 6.875.877; 6.740.663; 6.852.753; 5.070.103, 6.114.322, 6.020.330, 7.179.792, los documentos EP251315, EP417725, EP489-423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595, EP869121, EP1070703, WO04/005247, compuestos que se da a conocer que tienen actividad IBAT en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999), Journal of Medicinal Chemistry, 48, 5837-5852, (2005) y Current Medicinal Chemistry, 13, 997-1016, (2006); los compuestos descritos en los mismos que inhiben el transporte de ácidos biliares de recuperación se incorporan en el presente documento como referencia.

En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares de recuperación son benzotiepinas , benzotiazepinas (incluyendo 1 , 2-benzotiazepinas ; 1, 4-benzotiazepinas ; 1,5-benzotiazepinas ; y/o 1 , 2 , 5-benzotiadiazepinas ) . En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares de recuperación incluyen, y no se limitan a, S-8921 (dado a conocer en los documentos EP597107, WO 93/08155), 264W94 (GSK) dado a conocer en el documento WO 96/05188; SC-435 (sal de metanosulfonato de 1- [4- [4- [ (4R, 5R) -3, 3-dibutil-7- (dimetilamino) -2,3,4,5- tetrahidro-4-hidroxi-l, l-dióxido-l-benzotiepin-5-il] fenoxi] butil] 4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano) , SC-635 (Searle); 2164U90 (1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-5-fenil-l, 4-benzotiazepina) ; BARI-1741 (Aventis SA) , AZD 7508 (Astra Zeneca) ; barixibat (11- (D-gluconamido) -N-{2- [ (1S,2R, 3S) -3-hidroxi-3-fenil-2- (2-piridil) -1- (2-piridilamino) propil] feniljundecanamida) o similares, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un ASBTI es: En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen uno o más centros quirales. Como tales, en el presente documento se contemplan todos los estereoisómeros . En diversas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento están presentes en formas ópticamente activas o racémicas. Debe entenderse que los compuestos de la presente invención abarcan formas racémicas, ópticamente activas, regioisoméricas y estereoisoméricas o combinaciones de las mismas que presentan las propiedades terapéuticamente útiles descritas en el presente documento. La preparación de formas ópticamente activas se logra de cualquier manera adecuada, incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. En algunas realizaciones, se usan mezclas de uno o más isómeros como compuesto terapéutico descrito en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan mediante cualquier medio, incluyendo síntesis enantioselectiva y/o separación de una mezcla de enantiómeros y/o diastereómeros . La resolución de compuestos e isómeros de los mismos se logra mediante cualquier medio incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, procedimientos químicos, procedimientos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación, cromatografía y similares.

Los compuestos descritos en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan usando técnicas y materiales descritos en el presente documento y tal como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4a ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4 a ed., vols. A y B (Plenum 2000, 2001) y Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a ed., (Wiley 1999) (todos los cuales se incorporan como referencia para tal divulgación) . Métodos generales para la preparación de compuesto tal como se describe en el presente documento se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas tal como se proporciona en el presente documento. Como guia se usan los siguientes métodos sintéticos.

FORMACIÓN DE ENLACES COVALENTES MEDIANTE REACCIÓN DE UN ELECTRÓFILO CON UN NUCLEÓFILO Los compuestos descritos en el presente documento se modifican usando diversos electrófilos y/o nucleófilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes . La tabla A titulada "Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos" indica ejemplos no limitativos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que proporcionan los enlaces covalentes. La tabla A se usa como orientación para la variedad de combinaciones de electrófilos y nucleófilos disponibles que proporcionan enlaces covalentes. Se muestran grupos funcionales precursores como grupos electrófilos y grupos nucleófilos.

Tabla ?: Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos USO DE GRUPOS PROTECTORES En las reacciones descritas, es necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando estos se desean en el producto final, con el fin de evitar su participación no deseada en las reacciones. Se usan grupos protectores para bloquear algunos o todos los restos reactivos y prevenir que tales grupos participen en las reacciones químicas hasta que se elimine el grupo protector. En algunas realizaciones se contempla que cada grupo protector pueda eliminarse mediante diferentes medios. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente diferentes cumplen el requisito de eliminación diferencial.

En algunas realizaciones, se eliminan los grupos protectores mediante ácido, base, condiciones reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenólisis ) y/o condiciones oxidativas. Grupos tales como trifilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles en medio ácido y se usan para proteger restos reactivos carboxilo e hidroxilo en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que pueden eliminarse mediante hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles en medio básico. Los restos reactivos ácido carboxílico e hidroxilo se bloquean con grupos lábiles en medio básico tales como, pero sin limitarse a, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles en medio ácido tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son estables en medio tanto ácido como básico pero que pueden eliminarse hidrolíticamente .

En algunas realizaciones se bloquean restos reactivos ácido carboxilico e hidroxilo con grupos protectores que pueden eliminarse hidrolíticamente tales como el grupo bencilo, mientras que grupos amina que pueden unirse mediante puentes de hidrógeno con ácidos se bloquean con grupos lábiles en medio básico tales como Fmoc. Los restos reactivos ácido carboxílicos se protegen mediante conversión en compuestos de éster simple tal como se muestra a modo de ejemplo en el presente documento, lo que incluye conversión en ásteres de alquilo, o se bloquean con grupos protectores que pueden eliminarse oxidativamente tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes se bloquean con carbamatos de sililo lábiles en fluoruro.

Los grupos bloqueantes de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácido y base puesto que los primeros son estables y se eliminan posteriormente mediante catalizadores metálicos o de ácidos con orbitales pi. Por ejemplo, un ácido carboxilico bloqueado con alilo se desprotege con una reacción catalizada por PdO en presencia de grupos protectores de amina de acetato lábil en medio básico o carbamato de t-butilo lábil en medio ácido. Aún otra forma de grupo protector es una resina a la que se une un compuesto o producto intermedio. Siempre que el residuo esté unido a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no reacciona. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.

Normalmente los grupos bloqueantes/protectores se seleccionan de: Otros grupos protectores, más una descripción detallada de las técnicas que pueden aplicarse a la creación de grupos protectores y su eliminación, se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999 y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, que se incorporan en el presente documento como referencia para tal descripción.

En algunas realizaciones, se sintetizan ASBTI descritos en el presente documento tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/05188, las patentes estadounidenses n.os 5.994.391; 7.238.684; 6.906.058; 6.020.330; y 6.114.322.

En algunas realizaciones, se sintetizan ASBTI descritos en el presente documento partiendo de compuestos que están disponibles de fuentes comerciales o que se preparan usando procedimientos explicados resumidamente en el presente documento. En algunas realizaciones, se preparan compuestos descritos en el presente documento según el procedimiento expuesto en el esquema 1: Esquema 1; En determinadas realizaciones, la síntesis empieza con una reacción de 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano con 4-yodo-l-cloro-butano para proporcionar un compuesto de estructura 1-I. Tales compuestos se preparan de cualquier manera adecuada, por ejemplo, tal como se expone en Tremont, S. J. et. al., J. ed. Chem. 2005, 48, 5837-5852. El compuesto de estructura 1-I se somete entonces a una reacción con fenetilamina para proporcionar un compuesto de estructura l-II. Entonces se deja reaccionar el compuesto de estructura l-II con dicianodiamida para proporcionar un compuesto de fórmula I .

En algunas realizaciones, un primer compuesto de fórmula III se somete a una reacción adicional para proporcionar un segundo compuesto de fórmula III tal como se muestra en el esquema 2 a continuación.

Esquema 2 : Un primer compuesto de fórmula III, 1-IA, se alquila con yodometano para proporcionar un segundo compuesto de fórmula III, 1-IB. La alquilación de 1-IB con un compuesto de estructura 2-II proporciona un compuesto adicional de fórmula III, IC. En una realización alternativa, un primer compuesto de fórmula III, 1-IA, se alquila con un compuesto de estructura 2-1 para proporcionar un segundo compuesto de fórmula III, 1-IC.

En algunas realizaciones, se preparan compuestos descritos en el presente documento según el procedimiento expuesto en el esquema 3: DEFINICIONES GENERALES El término "ácido biliar", tal como se usa en el presente documento, incluye ácidos esteroideos (y/o el anión carboxilato de los mismos) y sales de los mismos, que se encuentran en la bilis de un animal (por ejemplo, un ser humano) , incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, ácido cólico, colato, ácido desoxicólico, desoxicolato, ácido hiodesoxicólico, hiodesoxicolato, ácido glicocólico, glicocolato, ácido taurocólico, taurocolato, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ursodiol, un ácido tauroursodesoxicólico, un ácido glicoursodesoxicólico, un ácido 7-B-metilcólico, un ácido metil-litocólico, quenodesoxicolato, ácido litocólico, litocolato y similares. Ácido taurocólico y/o taurocolato se denominan en el presente documento TCA. Cualquier referencia a un ácido biliar usada en el presente documento incluye referencia a un ácido biliar, uno y sólo un ácido biliar, uno o más ácidos biliares o a al menos un ácido biliar. Por tanto, los términos "ácido biliar", "sal biliar", "sal/ácido biliar", "ácidos biliares", "sales biliares" y "sales/ácidos biliares" se utilizan, a menos que se indique lo contrario, de manera intercambiable en el presente documento. Cualquier referencia a un ácido biliar usada en el presente documento incluye referencia a un ácido biliar o una sal del mismo. Además, opcionalmente se utilizan ésteres de ácidos biliares farmacéuticamente aceptables como los "ácidos biliares" descritos en el presente documento, por ejemplo, sales/ácidos biliares conjugados con un aminoácido (por ejemplo, glicina o taurina) . Otros ésteres de ácidos biliares incluyen, por ejemplo, éster de alquilo sustituido o no sustituido, ésteres de heteroalquilo sustituidos o no sustituidos, ésteres de arilo sustituidos o no sustituidos, ésteres de heteroarilo sustituidos o no sustituidos o similares. Por ejemplo, el término "ácido biliar" incluye ácido cólico conjugado o bien con glicina o bien con taurina: glicocolato y taurocolato, respectivamente (y sales de los mismos) . Cualquier referencia a un ácido biliar usada en el presente documento incluye referencia a un compuesto idéntico preparado de manera natural o sintética. Además, debe entenderse que cualquier referencia en singular a un componente (ácido biliar u otro) usada en el presente documento incluye referencia a uno y sólo uno, uno o más o al menos uno de tales componentes. De manera similar, cualquier referencia en plural a un componente usada en el presente documento incluye referencia a uno y sólo uno, uno o más o al menos uno de tales componentes, a menos que se indique lo contrario. Además, tal como se usa en el presente documento, los imitadores o compuestos miméticos de sales/ácidos biliares descritos en el presente documento son compuestos que imitan las propiedades de señalización agonistas de la sal/ácido biliar, especialmente en receptores TGR5 (GPBAR1, BG37, Axorl09) . Los ejemplos incluyen los descritos en el documento WO 2010/014836, que se incorpora en el presente documento para tal divulgación. En algunas realizaciones, los compuestos miméticos de ácidos biliares incluyen triterpenoide, tal como ácido oleanoico, ácido ursólico o similares.

Los términos "sujeto", "paciente" o "individuo" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a mamíferos y animales no mamíferos, por ejemplo, que padecen de un trastorno descrito en el presente documento. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como reses, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de animales no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. En una realización de los métodos y las composiciones proporcionados en el presente documento, el mamífero es un ser humano.

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones facilitadas a continuación con respecto a "pediátrico"" o "pacientes pediátricos" e incluyen neonatal (niños de 0 a 4 semanas de edad) , niños lactantes (de 4 semanas a 2 años de edad) , niños (de 2 a 5 años de edad) , niños (de 6 a 11 años de edad) y adolescentes (de 12 a 18 años de edad) .

El término "aproximadamente", tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier valor que está dentro del 10% del valor descrito.

El término "entre", tal como se usa en el presente documento, incluye el número inferior y superior del intervalo .

El término "colon", tal como se usa en el presente documento, incluye el ciego, el colon ascendente, el ángulo hepático, el ángulo esplénico, el colon descendente y el sigmoide.

El término "composición", tal como se usa en el presente documento, incluye la descripción tanto de una composición como de una composición administrada en un método tal como se describe en el presente documento. Además, en algunas realizaciones, la composición de la presente invención es, o comprende, una "formulación", una forma de dosificación oral o una forma de dosificación rectal tal como se describe en el presente documento.

Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales tal como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, inhibir o reducir los síntomas, reducir o inhibir la intensidad de, reducir la incidencia de, reducir o inhibir la recidiva de, retrasar la aparición de, retrasar la recidiva de, calmar o mejorar los síntomas de una enfermedad o un estado, mejorar las causas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o, el estado, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o el estado, mitigar la enfermedad o el estado, provocar la regresión de la enfermedad o el estado, mitigar una condición provocada por la enfermedad o el estado o detener los síntomas de la enfermedad o el estado. Los términos incluyen además lograr un beneficio terapéutico. Por beneficio terapéutico quiere decirse erradicación o mejora del trastorno subyacente que está tratándose y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de modo que se observe una mejora en el paciente.

Los términos "prevenir", "que previene" o "prevención", y otros equivalentes gramaticales tal como se usan en el presente documento, incluyen prevenir síntomas adicionales, prevenir las causas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o el estado, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o el estado, y se pretende que incluyan la profilaxis. Los términos incluyen además lograr un beneficio profiláctico. Para un beneficio profiláctico, las composiciones se administran opcionalmente a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, a un paciente que notifica uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad o a un paciente en riesgo de recidiva de la enfermedad.

Cuando se contemplan métodos de prevención o tratamientos de combinación, no se pretende que los agentes descritos en el presente documento estén limitados por la naturaleza particular de la combinación. Por ejemplo, los agentes descritos en el presente documento se administran opcionalmente en combinación como mezclas simples asi como híbridos químicos. Un ejemplo de esto último es cuando el agente está unido covalentemente a un portador de direccionamiento o a un compuesto farmacéutico activo. La unión covalente puede lograrse de varias maneras, tales como, aunque sin limitarse a, el uso de un agente de reticulación disponible comercialmente . Además, los tratamientos de combinación se administran opcionalmente por separado o de manera concomitante.

Tal como se usan en el presente documento, los términos "combinación farmacéutica", "administrar una terapia adicional", "administrar un agente terapéutico adicional" y similares se refieren a una terapia farmacéutica que resulta del mezclado o la combinación de más de un principio activo e incluyen combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. El término "combinación fija" significa que al menos uno de los agentes descritos en el presente documento, y al menos un coagente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que al menos uno de los agentes descritos en el presente documento, y al menos un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas o bien simultáneamente, al mismo tiempo o bien secuencialmente con limites de tiempo de intervención variables, en los que tal administración proporciona niveles eficaces de los dos o más agentes en el cuerpo del paciente. En algunos casos, se administra el coagente una vez o durante un periodo de tiempo, tras el cual se administra el agente una vez o a lo largo de un periodo de tiempo. En otros casos, se administra el coagente durante un periodo de tiempo, tras el cual se administra una terapia que implica la administración tanto del coagente como del agente. En todavía otras realizaciones, se administra el agente una vez o a lo largo de un periodo de tiempo, tras el cual se administra el coagente una vez o a lo largo de un periodo de tiempo. Esto también se aplica a politerapias , por ejemplo la administración de tres o más principios activos.

Tal como se usa en el presente documento, se pretende que los términos "coadministración", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma vía o vías de administración diferentes o al mismo tiempo o en momentos diferentes. En algunas realizaciones los agentes descritos en el presente documento se coadministrarán con otros agentes. Estos términos abarcan la administración de dos o más agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. Incluyen la administración simultánea en composiciones separadas, administración en momentos diferentes en composiciones separadas y/o administración en una composición en la que ambos agentes están presentes. Por tanto, en algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento y el/los otro(s) agente (s) se administran en una única composición. En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento y el/los otro(s) agente (s) se mezclan en la composición.

Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de al menos un agente que está administrándose que logra un resultado deseado, por ejemplo, para mitigar hasta cierto grado uno o más síntomas de una enfermedad o estado que están tratándose. En determinados casos, el resultado es una reducción y/o un alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. En determinados casos, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un agente tal como se expone en el presente documento requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual se determina usando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento de dosis.

Los términos "administrar", "que administra", "administración" y similares, tal como se usan en el presente documento, se refieren a los métodos que pueden usarse para permitir la administración de agentes o composiciones al sitio deseado de la acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión) , administración tópica y rectal. Las técnicas de administración que se emplean opcionalmente con los agentes y métodos descritos en el presente documento se encuentran en fuentes, por ejemplo, Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. actual; Pergamon; y Remington' s, Pharmaceutical Sciences (edición actual) , Mack Publishing Co., Easton, Pa. En determinadas realizaciones, los agentes y las composiciones descritos en el presente documento se administran por vía oral.

El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un material que no anula la actividad ni las propiedades biológicas de los agentes descritos en el presente documento e es relativamente no tóxico (es decir, la toxicidad del material supera significativamente el beneficio del material) . En algunos casos, puede administrarse un material farmacéuticamente aceptable a un individuo sin provocar efectos biológicos indeseables significativos ni interaccionar significativamente de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que se contiene.

El término "portador" tal como se usa en el presente documento, se refiere a agentes químicos relativamente no tóxicos que, en determinados casos, facilitan la incorporación de un agente en células o tejidos.

El término "de absorción no sistémica" o "absorbido mínimamente" tal como se usa en el presente documento se refiere a baja biodisponibilidad y/o absorción sistémicas de un compuesto administrado. En algunos casos un compuesto de absorción no sistémica es un compuesto que sustancialmente no se absorbe de manera sistémica. En algunas realizaciones, las composiciones de ASBTI descritas en el presente documento suministran el ASBTI al íleo distal, colon y/o recto y no de manera sistémica (por ejemplo, una parte sustancial del ASBTI no se absorbe de manera sistémica) . En algunas realizaciones, la absorción sistémica de un compuesto de absorción no sistémica es <0,1%, <0,3%, <0,5%, <0,6%, <0,7%, <0,8%, <0,9%, <1%, <1,5%, <2%, <3% o <5% de la dosis administrada (% en peso o % en moles) . En algunas realizaciones, la absorción sistémica de un compuesto de absorción no sistémica es <10% de la dosis administrada. En algunas realizaciones, la absorción sistémica de un compuesto de absorción no sistémica es <15% de la dosis administrada. En algunas realizaciones, la absorción sistémica de un compuesto de absorción no sistémica es <25% de la dosis administrada. En un enfoque alternativo, un ASBTI de absorción no sistémica es un compuesto que tiene una biodisponibilidad sistémica más baja en relación con la biodisponibilidad sistémica de un ASBTI de absorción sistémica (por ejemplo, compuesto 100A, 100C) . En algunas realizaciones, la biodisponibilidad de un ASBTI de absorción no sistémica descrito en el presente documento es <30%,<40%,<50%,<60% o <70% de la biodisponibilidad de un ASBTI de absorción sistémica (por ejemplo, compuesto 100A, 100C) .

En otro enfoque alternativo, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para suministrar <10% de la dosis administrada del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para suministrar <20% de la dosis administrada del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para suministrar <30% de la dosis administrada del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para suministrar <40% de la dosis administrada del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para suministrar <50% de la dosis administrada del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para suministrar <60% de la dosis administrada del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para suministrar <70% de la dosis administrada del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, se determina la absorción sistémica de cualquier manera adecuada, incluyendo la cantidad circulante total, la cantidad aclarada tras la administración o similares .

El término "inhibidor de ASBT" se refiere a un compuesto que inhibe el transporte biliar dependiente de sodio apical o cualquier transporte de sales biliares de recuperación. El término transportador biliar dependiente de sodio apical (ASBT) se usa de manera intercambiable con el término transportador de ácidos biliares del íleo (IBAT) .

El término "potenciar la secreción de péptidos enteroendocrinos" se refiere a un aumento suficiente en el nivel del agente de péptido enteroendocrino, por ejemplo, para tratar cualquier enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la secreción de péptidos enteroendocrinos potenciada invierte o alivia los síntomas de colestasis o una enfermedad hepática colestásica.

En diversas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, un nitrato, cloruro, bromuro, fosfato, sulfato, acetato, hexafluorofosfato, citrato, gluconato, benzoato, propionato, butirato, sulfosalicilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, tartrato, amsonato, pamoato, p-tolunenosulfonato, mesilato y similares. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) , sales de metales alcalinos (por ejemplo, dependientes de sodio o potasio), sales de amonio y similares.

El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo mencionado está sustituido con uno o más grupos adicionales. En determinadas realizaciones, el uno o más grupos adicionales se seleccionan individual e independientemente de amida, éster, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, alquiltio, ariltio, alquilosulfóxido, arilsulfóxido, éster, alquilosulfona, arilsulfona, ciano, halo, alcoilo, alcoiloxo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, haloalquilo, haloalcoxilo, fluoroalquilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, amido.

Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático. La referencia a un grupo alquilo incluye "alquilo saturado" y/o "alquilo insaturado". El grupo alquilo, o bien saturado o bien insaturado, incluye grupos ramificados, de cadena lineal o cíclicos. Sólo a modo de ejemplo, alquilo incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y hexilo. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Un "alquilo inferior" es un alquilo C1-C6. Un grupo "heteroalquilo" sustituye uno cualquiera de los carbonos del grupo alquilo por un heteroátomo que tiene el número apropiado de átomos de hidrógeno unidos (por ejemplo, un grupo CH2 a un grupo NH o un grupo O) .

El término "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalente mencionados anteriormente puede ser un alquileno quitando un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En un aspecto, un alquileno es un alquileno C1-C10. En otro aspecto, un alquileno es un alquileno C1-C6. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH (CH3) -, -CH2C (CH3) 2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- y similares.

Un grupo "alcoxilo" se refiere a un grupo (alquil) O-, en el que el alquilo es tal como se define en el presente documento .

El término "alquilamina" se refiere al grupo N (alquil ) xHy, en el que alquilo es tal como se define en el presente documento y x e y se seleccionan del grupo x=l, y=l y x=2, y=0. Cuando x=2, los grupos alquilo, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman opcionalmente un sistema de anillo cíclico.

Una "amida" es un resto químico con fórmula -C(0)NHR o - NHC(0)R, en la que R se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo) .

El término "éster" se refiere a un resto químico con fórmula -C(=0)OR, en la que R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico .

Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo descritos en el presente documento incluyen anillos que tienen cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos de arilo están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo y naftalenilo.

El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones ? deslocalizados que contiene 4n+2 electrones p, donde n es un número entero. Los anillos aromáticos pueden estar formados a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más de diez átomos. Los grupos aromáticos están opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye grupos tanto arilo carbocíclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) como arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático" ) (por ejemplo, piridina) . El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten parejas de átomos de carbono adyacentes) .

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático monocíclico o policiclico, en el que cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. En diversas realizaciones, los cicloalquilos están saturados o parcialmente insaturados. En algunas realizaciones, cicloalquilos están condensados con un anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen desde 3 hasta 10 átomos de anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes restos: y similares. Los cicloalquilos monociclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroaliciclicos que contienen de uno a cuatro heteroátomos de anillo seleccionados cada uno de O, S y N. En determinados casos, cada grupo heterociclico tiene desde 4 hasta 10 átomos en su sistema de anillos y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de 0 o S adyacentes. Los grupos heterociclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen 3 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterociclicos aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 3 miembros es aziridinilo (derivado a partir de aziridina) . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado a partir de azetidina) . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 6 miembros es piridilo y un ejemplo de un grupo heterociclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterociclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0 ] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Ejemplos de grupos heterociclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, . isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo .

Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. En determinadas realizaciones, los grupos heteroarilo son monociclicos o policiclicos . Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos: 'COCOCO CO y similares.

Un grupo "heteroaliciclico" o grupo "heterociclo" se refiere a un grupo cicloalquilo, en el que al menos un átomo de anillo del esqueleto es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. En diversas realizaciones, los radicales están con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterociclo, también denominados heterociclos no aromáticos, incluyen: y similares. El término heteroaliciclico también incluye todas las formas de anillo de los hidratos de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a, los monosacáridos , los disacáridos y los oligosacáridos .

El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxilo" incluyen estructuras alquilo y alcoxilo que están sustituidas con uno o más halógenos. En realizaciones, en las que se incluyen más de un halógeno en el grupo, los halógenos son iguales o son diferentes. Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxilo" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxilo, respectivamente, en los que el halo es flúor.

El término "heteroalquilo" incluye radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos que tienen uno o más átomos de cadena del esqueleto seleccionados de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio o combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el/los heteroátomo ( s ) está(n) ubicado (s) en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3 , -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. En algunas realizaciones, hasta dos heteroátomos son consecutivos, tal como, a modo de ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-SÍ (CH3) 3.

Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN.

Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.

Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.

Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS .

"Alcoiloxilo" se refiere a un grupo RC(=0)0-.

"Alcoilo" se refiere a un grupo RC(=0)-.

El término "modular", tal como se usa en el presente documento se refiere a que tiene algún efecto (por ejemplo, aumentar, potenciar o mantener un determinado nivel) .

El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico C2-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, ariloxilo, arilalcoxilo, aralquiloxilo, arilalquiloxilo, alquiltio C1-C6, ariltio, alquilsulfóxido C1-C6, arilsulfóxido, alquilsulfona C1-C6, arilsulfona, ciano, halo, acilo C2-C8, aciloxilo C2-C8, nitro, haloalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 y amino, incluyendo alquilamino C1-C6, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional puede ser LsRs, en el que cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2-, -0C(=0)NH-, - NHC(=0)0-, -(alquil C1-C6)- o -(alquenil C2-C6)-; y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquil C1-C4), (cicloalquil C3-C8), heteroarilo, arilo y heteroalquilo Cl-C6. Los grupos no aromáticos opcionalmente sustituidos pueden sustituirse con uno o más oxo (=0) . Los expertos en la técnica conocen los grupos protectores que pueden formar los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y uts, citado anteriormente. En algunas realizaciones, los grupos alquilo descritos en el presente documento están opcionalmente sustituidos con un O que está conectado a dos átomos de carbono adyacentes (es decir, formando un epóxido) .

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente de un agente terapéuticamente activo para proporcionar un efecto deseado en un sujeto o individuo. En algunas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad eficaz" de un ASBTI se refiere a una cantidad suficiente de un ASBTI para tratar colestasis o una enfermedad hepática colestásica en un sujeto o individuo.

Células L Los inventores han descubierto que las células L enteroendocrinas desempeñan un papel en la reparación. La barrera epitelial también es un componente clave en la defensa del huésped. Un producto de corte y empalme de pre-proglucagón adicional, GLP-2, se secreta por las células L enteroendocrinas en el intestino delgado distal y se ha mostrado que mejora la cicatrización de heridas intestinales en un proceso mediado por TGF-B (citocina antiinflamatoria TGF-B) , respondiendo mejor el intestino delgado que el intestino grueso. También se ha mostrado que GLP-2 mejora la disfunción de la barrera inducida por estrés experimental y alergias alimenticias. De nuevo, las células L se activan por los nutrientes de la luz y el deterioro de la barrera observado en TPN puede reflejar parcialmente su hiposecrecion en ausencia de estímulos entérales. Además, GLP-2 también es responsable, al menos en parte, del crecimiento y la adaptación observados en modelos de intestino corto. Por tanto, la función de células enteroendocrinas (EEC) anómalas puede predisponer a trastornos inflamatorios GI y las rutas nutriente-EEC-vagal subyacentes son dianas en el intestino lesionado tal como se contempla en las presentes realizaciones.

Las células L se dispersan a lo largo de toda la capa epitelial del intestino desde el duodeno hasta el recto, apareciendo el número más alto en el íleo, colon y recto. Están caracterizadas por una morfología de célula abierta, con microvellosidades apicales orientadas hacia la luz del intestino y vesículas secretoras ubicadas adyacentes a la membrana basolateral y por tanto en contacto directo con los nutrientes en la luz intestinal. Además, las células L se ubican en proximidad estrecha tanto a neuronas como a la microvasculatura del intestino, permitiendo de este modo que la célula L se vea afectada por señales tanto neurales como hormonales. Al igual que el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y el péptido similar a glucagón 2 (GLP-2), las células L también secretan péptido YY (PYY) y glutamato. Las células son sólo un miembro de una familia mucho más grande de células enteroendocrinas que secretan una gama de hormonas, incluyendo grelina, GIP, colecistoquinina, somatostatina y secretina, que están implicadas en la coordinación local de la fisiología del intestino, así como desempeñando papeles más amplios en el control de la liberación de citocinas y/o controlando el proceso adaptativo, atenuando la lesión intestinal, reduciendo la traslocación bacteriana, inhibiendo la liberación de oxígeno radical libre o cualquier combinación de los mismos. Las células L se distribuyen de manera no uniforme en el tracto gastrointestinal, con concentraciones más altas en la porción distal del tracto gastrointestinal (por ejemplo, en el íleo distal, colon y recto) . Ácido biliar La bilis contiene agua, electrolitos y varias moléculas orgánicas incluyendo ácidos biliares, colesterol, fosfolipidos y bilirrubina. La bilis se secreta desde el hígado y se almacena en la vesícula biliar y tras la contracción de la vesícula biliar, debido a la ingestión de una comida grasa, la bilis pasa a través del conducto biliar al interior del intestino. Las sales/ácidos biliares son críticos para la digestión y absorción de grasas y vitaminas liposolubles en el intestino delgado. Los seres humanos adultos producen de 400 a 800 mi de bilis al día. Puede considerarse que la secreción de bilis se produce en dos fases. Inicialmente, los hepatocitos secretan bilis en los canalículos, desde los cuales fluye al interior de los conductos biliares y esta bilis hepática contiene grandes cantidades de ácidos biliares, colesterol y otras moléculas orgánicas. Entonces, a medida que la bilis fluye a través de los conductos biliares, se modifica por la adición de una secreción acuosa, rica en bicarbonato, de las células epiteliales del conducto. La bilis se concentra, normalmente cinco veces, durante el almacenamiento en la vesícula biliar.

El flujo de bilis es el más bajo durante el ayuno y una mayoría de ésta se desvía al interior de la vesícula biliar para su concentración. Cuando el quimo de una comida ingerida entra en el intestino delgado, ácido y grasas y proteínas parcialmente digeridas estimulan la secreción de colecistoquinina y secretina, siendo ambas importantes para la secreción y el flujo de la bilis. La colecistoquinina (colecisto = vesícula biliar y quinina = movimiento) es una hormona que estimula las contracciones de la vesícula biliar y el conducto biliar común, dando como resultado el suministro de bilis al intestino. El estímulo más potente para la liberación de colecistoquinina es la presencia de grasa en el duodeno. La secretina es una hormona secretada en respuesta a ácido en el duodeno y estimula las células de conducto biliar para que secreten bicarbonato y agua, lo que expande el volumen de bilis y aumenta su flujo hacia el interior del intestino.

Las sales/ácidos sales biliares son derivados de colesterol. El colesterol, ingerido como parte de la dieta o derivado a partir de la síntesis hepática, se convierte en sales/ácidos biliares en los hepatocitos. Los ejemplos de tales sales/ácidos biliares incluyen ácidos cólico y quenodesoxicólico, que entonces se conjugan con un aminoácido (tal como glicina o taurina) para proporcionar la forma conjugada que se secreta de manera activa al interior de los canalículos. Las más abundantes de las sales biliares en los seres humanos son el colato y el desoxicolato y normalmente están conjugadas o bien con glicina o bien con taurina para dar glicocolato o taurocolato respectivamente.

El colesterol libre es prácticamente insoluble en disoluciones acuosas, sin embargo en la bilis se hace soluble por la presencia de sales/ácidos biliares y lipidos. La síntesis hepática de sales/ácidos biliares supone la mayoría de la descomposición de colesterol en el organismo. En los seres humanos, aproximadamente 500 mg de colesterol se convierten en sales/ácidos biliares y se eliminan en la bilis cada día. Por tanto, la secreción en la bilis es una ruta principal para la eliminación de colesterol. Se secretan grandes cantidades de sales/ácidos biliares al interior del intestino cada día, pero sólo se pierden cantidades relativamente pequeñas desde el organismo. Esto se debe a que aproximadamente el 95% de las sales/ácidos biliares suministrados al duodeno se reabsorben a la sangre en el interior del íleo, mediante un proceso conocido como "recirculación enterohepática" .

La sangre venosa del íleo va directamente a la vena porta y por tanto a través de los sinusoides hepáticos. Los hepatocitos extraen sales/ácidos biliares muy eficazmente de la sangre sinusoidal y muy poco escapa del hígado sano a la circulación sistémica. Las sales/ácidos biliares se transportan entonces a través de los hepatocitos para volver a secretarse en los canalículos. El efecto neto de esta recirculación enterohepática es que cada molécula de sal biliar se reutiliza aproximadamente 20 veces, a menudo dos o tres veces durante una única fase digestiva. La biosíntesis de bilis representa el destino metabólico principal del colesterol, suponiendo más de la mitad de los 800 mg/día aproximados de colesterol que gasta un adulto promedio en los procesos metabólicos. En comparación, la biosíntesis de hormonas esteroideas sólo consume aproximadamente 50 mg de colesterol al día. Se requieren mucho más de 400 mg de sales biliares y se secretan al interior del intestino al día y esto se logra recirculando las sales biliares. La mayoría de las sales biliares secretadas en la región superior del intestino delgado se absorben junto con los lípidos de la dieta que emulsionan en el extremo inferior del intestino delgado. Se separan de los lípidos de la dieta y vuelven al hígado para su reutilización. Por tanto la recirculación permite que se secreten 20-30 g de sales biliares al interior del intestino delgado cada día.

Las sales/ácidos biliares son antipáticos, conteniendo la porción derivada de colesterol restos tanto hidrófobos (liposolubles) como polares (hidrófilos) mientras que el conjugado de aminoácido es generalmente polar e hidrófilo. Esta naturaleza anfipática permite que las sales/ácidos biliares lleven a cabo dos funciones importantes: emulsión de agregados lipidíeos y solubilización y transporte de lípidos en un entorno acuoso. Las sales/ácidos biliares tienen acción detergente sobre las partículas de la grasa de la dieta lo que provoca que los glóbulos de grasa se rompan o se emulsionen. La emulsión es importante puesto que aumenta en gran medida el área de superficie de grasa disponible para la digestión por lipasas que no pueden acceder al interior de gotas de lípidos. Además, sales/ácidos biliares son portadores de lípidos y pueden solubilizar muchos lípidos formando micelas y son críticos para el transporte y la absorción de las vitaminas liposolubles .

Composiciones farmacéuticas y métodos de uso En algunas realizaciones, se administran composiciones descritas en el presente documento para suministrar agentes que potencian la secreción de péptidos enteroendocrinos a un sujeto o individuo. En determinadas realizaciones, cualquier composición descrita en el presente documento se formula para el suministro al íleo, recto y/o colon. En realizaciones más específicas, la composición se formula para el suministro no sistémico o local al recto y/o colon. Debe entenderse que tal como se usa en el presente documento, el suministro al colon incluye el suministro al colon sigmoide, colon transverso y/o colon ascendente. En realizaciones todavía más específicas, la composición formulada para el suministro no sistémico o local al recto y/o colon se administra por via rectal. En otras realizaciones especificas, la composición formulada para el suministro no sistémico o local al recto y/o colon se administra por via oral.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que comprende un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable para aliviar los síntomas de colestasis pediátrica o una enfermedad hepática colestásica pediátrica en un individuo.

En determinadas realizaciones, la composición comprende un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos y un inhibidor de la absorción. En realizaciones específicas, el inhibidor de la absorción es un inhibidor que inhibe la absorción del (o al menos uno de los) agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos específico con el que se combina. En algunas realizaciones, la composición comprende un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos, un inhibidor de la absorción y un portador (por ejemplo, un portador adecuado por vía oral o un portador adecuado por vía rectal, dependiendo del modo de administración previsto) . En determinadas realizaciones, la composición comprende un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos, un inhibidor de la absorción, un portador y uno o más de un inhibidor de la absorción de colesterol, un péptido enteroendocrino, un inhibidor de la peptidasa, un agente de difusión y un agente humectante.

En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se administran por via oral para el suministro no sistémico del componente activo de sal biliar al recto y/o al colon, incluyendo el colon sigmoide, el colon transverso y/o el colon ascendente. En realizaciones especificas, las composiciones formuladas para la administración oral son, a modo de ejemplo no limitativo, formas de dosificación orales formuladas o recubiertas entéricamente, tales como comprimidos y/o cápsulas. Debe entenderse que los términos "sujeto" e "individuo" se utilizan de manera intercambiable en el presente documento e incluyen, por ejemplo, seres humanos y pacientes humanos que necesitan tratamiento.

Inhibidores de la absorción En determinadas realizaciones, la composición que se describe en el presente documento que se formula para el suministro no sistémico de ASBTI incluye además un inhibidor de la absorción. Tal como se usa en el presente documento, un inhibidor de la absorción incluye un agente o grupo de agentes que inhiben la absorción de una sal/ácido biliar.

Los inhibidores de la absorción de ácidos biliares adecuados (también descritos en el presente documento como agentes que inhiben la absorción) incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, matrices de intercambio aniónico, poliaminas, polímeros que contienen amina cuaternaria, sales de amonio cuaternario, polímeros y copolímeros de polialilamina, colesevelam, clorhidrato de colesevelam, CholestaGel (polímero de cloruro de N, , -trimetil-6- (2-propenilamino) -1-hexanaminio con (clorometil) oxirano, 2-propen-l-amina y clorhidrato de ?-2-propenil-l-decanamina) , ciclodextrinas, quitosano, derivados de quitosano, hidratos de carbono que se unen a ácidos biliares, lípidos que se unen a ácidos biliares, proteínas y materiales proteicos que se unen a ácidos biliares, y anticuerpos y albúminas que se unen a ácidos biliares. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen las que se unen a sales/ácidos biliares tales como, a modo de ejemplo no limitativo, D-ciclodextrina e hidroxipropil-D-ciclodextrina . Las proteínas adecuadas incluyen las que se unen a sales/ácidos biliares tales como, a modo de ejemplo no limitativo, albúmina sérica bovina, albúmina de huevo, caseína, D-glicoproteína ácida, gelatina, proteínas de soja, proteínas de cacahuete, proteínas de almendra y proteínas vegetales de trigo.

En determinadas realizaciones el inhibidor de la absorción es colestiramina . En realizaciones especificas, la colestiramina se combina con un ácido biliar. La colestiramina, una resina de intercambio iónico, es un polímero de estireno que contiene grupos amonio cuaternario reticulados mediante divinilbenceno . En otras realizaciones, el inhibidor de la absorción es colestipol. En realizaciones específicas, el colestipol se combina con un ácido biliar, el colestipol, una resina de intercambio iónico, es un copolímero de dietilentriamina y l-cloro-2, 3-epoxipropano.

En determinadas realizaciones de las composiciones y los métodos descritos en el presente documento el ASBTI está unido a un inhibidor de la absorción, mientras que en otras realizaciones el ASBTI y el inhibidor de la absorción son entidades moleculares separadas. En realizaciones específicas el ácido biliar, imitador de ácido biliar o el ácido biliar modificado está unido a un inhibidor de la adsorción de ácidos biliares descrito en el presente documento.

Inhibidores de la absorción de colesterol En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento opcionalmente incluye al menos un inhibidor de la absorción de colesterol. Los inhibidores de la absorción de colesterol adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, ezetimiba (SCH 58235), análogos de ezetimiba, inhibidores de ACT, fosforilcolina de estigmastanilo, análogos de fosforilcolina de estigmastanilo, inhibidores de la absorción de colesterol de D-lactama, polisacáridos de sulfato, neomicina, saponinas vegetales, esteróles vegetales, preparación de fitoestanol FM-VP4, sitoestanol, D-sitoesterol , inhibidores de acil-CoA: colesterol-O-aciltransferasa (ACAT) , avasimiba, implitapida, glicósidos esteroideos y similares. Los análogos de enzetimiba adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, SCH 48461, SCH 58053 y similares. Los inhibidores de ACT adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, anilidas de trimetoxiácidos grasos tales como Cl-976, 3-[decildimetilsilil] -N- [2- (4-metilfenil) -1-feniletil] -propanamida, melinamida y similares. Los inhibidores de la absorción de colesterol de D-lactama incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, (3R-4S) -1, 4-bis- ( 4-metoxifenil) -3- (3-fenilpropil) -2-azetidinona y similares.

Inhibidores de la peptidasa En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento opcionalmente incluyen al menos un inhibidor de la peptidasa. Tales inhibidores de la peptidasa incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), inhibidores de la endopeptidasa neutra e inhibidores de la enzima convertidora . Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, vildagliptina, (2S) -l-{2- [ (3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil }pirrolidina-2-carbonitrilo, sitagliptina, (3R) -3-amino-l- [9- (trifluorometil) -1,4,7,8-tetrazabiciclo [4.3.0] nona-6, 8-dien-4-il] -4- (2,4,5-trifluorofenil) butan-l-ona, saxagliptina y (1S, 3S, 5S) -2-[ (2S) -2-amino-2- (3-hidroxi-l-adamantil) acetil] -2-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexano-3-carbonitrilo . Tales inhibidores de la endopeptidasa neutra incluyen, pero no se limitan a, candoxatrilato y ecadotrilo.

Agentes de difusión/agentes humectantes En determinadas realizaciones, la composición descrita en el presente documento comprende opcionalmente un agente de difusión. En algunas realizaciones, se utiliza un agente de difusión para mejorar la difusión de la composición en el colon y/o recto. Los agentes de difusión adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol , dióxido de silicio coloidal, propilenglicol , ciclodextrinas , celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, glicéridos polioxietilados, policarbófilo, di-n-octil éteres, Cetiol™OE, éteres de alcohol graso-polialquilenglicol, Aetoxal™B) , palmitato de 2-etilhexilo, Cegesoft™C 24) y ésteres de isopropilo-ácido graso.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden opcionalmente un agente humectante. En algunas realizaciones, se utiliza un agente humectante para mejorar la humectabilidad de la composición en el colon y el recto. Los agentes humectantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, tensioactivos iónicos o no iónicos. En algunas realizaciones, los tensioactivos se seleccionan de, a modo de ejemplo no limitativo, SLS, poloxámeros (por ejemplo poloxámero 188), polisorbato (por ejemplo, 20 ó 80), hetanoato de estearilo, ésteres de ácidos grasos caprilico/cáprico de alcoholes grasos saturados con una longitud de cadena de C12-C18, isoestearildiglicerol-ácido isoesteárico, dodecilsulfato de sodio, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y mezcla de miristato de isopropilo/estearato de isopropilo/palmitato de isopropilo.

Vitaminas En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además administrar una o más vitaminas .

En algunas realizaciones, la vitamina es vitamina A, Bl, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, ácido fólico, ácido pantoténico, niacina, riboflavina, tiamina, retinol, beta-caroteno, piridoxina, ácido ascórbico, colecalciferol, cianocobalamina, tocoferoles, filoquinona, menaquinona.

En algunas realizaciones, la vitamina es una vitamina liposoluble tal como vitamina A, D, E, K, retinol, beta caroteno, colecalciferol, tocoferoles, filoquinona. En una realización preferida, la vitamina liposoluble es tocoferol-succinato de polietilenglicol (TPGS) .

Secuestrantes/'aglutinantes de ácidos biliares En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil es un secuestrante de ácidos biliares dependiente de enzimas. En determinadas realizaciones, la enzima es una enzima bacteriana. En algunas realizaciones, la enzima es una enzima bacteriana encontrada a altas concentraciones en el colon o el recto de seres humanos con respecto a la concentración encontrada en el intestino delgado. Los ejemplo de sistemas activados por la micro-flora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano y/o azo-hidrogeles y/o conjugados de glicósido (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, D-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la micro-flora gastrointestinal incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, D-D-glucosidasa, D-L-arabinofuranosidasa, D-D-xilopiranosidasa o similares .

En determinadas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil es un secuestrante de ácidos biliares dependiente del tiempo. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil libera un ácido biliar o se degrada tras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 segundos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil libera un ácido biliar o se degrada tras 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ó 55 segundos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil libera un ácido biliar o se degrada tras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 minutos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil libera un ácido biliar o se degrada tras aproximadamente 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50 ó 55 minutos de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil libera un ácido biliar o se degrada tras aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ó 24 horas de secuestro. En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil libera un ácido biliar o se degrada tras 1, 2 ó 3 días de secuestro.

En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil tiene una afinidad baja por el ácido biliar. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil tiene una afinidad alta por un ácido biliar primario y una baja afinidad por un ácido biliar secundario.

En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 6 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 6. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 6,5 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 6,5. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,1 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,1. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,2 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,2. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,3 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,3. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,4 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,4. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,5 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,5. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,6 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,6. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,7 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,7. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 7,8 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 7,8. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 6. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 6,5. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,1. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,2. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,3. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,4. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,5. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,6. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,7. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,8. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 7,9.

En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es lignina o una lignina modificada. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un polímero o copolímero policatiónico . En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un polímero o copolimero que comprende uno o más residuos de N-alquenil-N-alquilamina; uno o más residuos de N, N, N-trialquil-N- (N' -alquenilamino) alquil-azanio; uno o más residuos de N, , N-trialquil-N-alquenil-azanio; uno o más residuos de alquenil-amina; o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el aglutinante de ácido biliar es colestiramina y diversas composiciones que incluyen colestiramina, que se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 3.383.281; 3.308.020; 3.769.399; 3.846.541; 3.974.272; 4.172.120; 4.252.790; 4.340.585; 4.814.354; 4.874.744; 4.895.723; 5.695.749; y 6.066.336. En algunas realizaciones, el aglutinante de ácido biliar es colestipol o colesevelam.

MÉTODOS En el presente documento, en determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar colestasis pediátrica o una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden la- administración no sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI . En el presente documento, en determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar colestasis pediátrica o una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprenden poner en contacto el tracto gastrointestinal, incluyendo el íleo distal y/o el colon y/o el recto, de un individuo que lo necesita con un ASBTI. También se proporcionan en el presente documento métodos para reducir ácidos biliares intraenterocíticos, reducir el daño a la arquitectura hepatocelular o intestinal provocado por colestasis o una enfermedad hepática colestásica, de un individuo que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI a un individuo que lo necesita.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento de colestasis pediátrica o una enfermedad hepática colestásica pediátrica en un individuo que comprende administrar al íleo o al colon del individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier ASBTI descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para reducir el daño a la arquitectura hepatocelular o intestinal o a las células por colestasis o una enfermedad hepática colestásica que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para reducir sales/ácidos biliares intraenterocíticos que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI a un individuo que lo necesita.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionan la inhibición de la recirculación de sales biliares tras la administración de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento a un individuo. En algunas realizaciones, un ASBTI descrito en el presente documento se absorbe de manera sistémica tras la administración. En algunas realizaciones, un ASBTI descrito en el presente documento no se absorbe de manera sistémica. En algunas realizaciones, un ASBTI en el presente documento se administra al individuo por vía oral. En algunas realizaciones, un ASBTI descrito en el presente documento se suministra y/o libera en el ileo distal de un individuo.

En determinados casos, poner el contacto el ileo distal de un individuo pediátrico con un ASBTI (por ejemplo, cualquier ASBTI descrito en el presente documento) inhibe la recaptación de ácidos biliares y aumenta la concentración de sales/ácidos biliares en la proximidad de las células L en el ileo distal y/o colon y/o recto, reduciendo de esta manera ácidos biliares intraenterociticos , reduciendo los niveles de ácidos biliares séricos y/o hepáticos, reduciendo la carga de ácidos biliares globales y/o reduciendo el daño a la arquitectura del ileo provocado por colestasis o una enfermedad hepática colestásica. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, reducir los niveles de ácidos biliares séricos y/o hepáticos mejora colestasis y/o enfermedad colestásica .

La administración de un compuesto descrito en el presente documento se logra de cualquier manera adecuada incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, por vías de administración oral, entérica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular) , intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica . Cualquier compuesto o composición descritos en el presente documento se administran en un método o formulación apropiado para tratar a un recién nacido o un lactante. Cualquier compuesto o composición descritos en el presente documento se administran en una formulación oral (por ejemplo, sólida o líquida) para tratar a un recién nacido o un lactante. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica se selecciona de una disolución, jarabe, suspensión, elixir, polvo para reconstitución como suspensión o disolución, comprimido dispersable/efervescente, comprimido masticable, piruleta, polos, trociscos, tiras delgadas orales, comprimido que se disgrega por vía oral, tira que se disgrega por vía oral y gránulos o polvo oral para espolvorear. En algunas realizaciones, un compuesto o una composición descritos en el presente documento se administran en un método o una formulación de forma de dosificación pediátrica apropiada para tratar a niños. En algunas realizaciones, un compuesto o una composición descritos en el presente documento se administran en un método o una formulación de forma de dosificación pediátrica apropiada para tratar a adolescentes. En algunas realizaciones, un compuesto o una composición descritos en el presente documento se administran en un método o una formulación de forma de dosificación pediátrica apropiada para tratar a un recién nacido o un lactante. En algunas realizaciones, un compuesto o una composición descritos en el presente documento se administran en una formulación oral (por ejemplo, sólida o liquida) para tratar a un recién nacido o un lactante. En algunas realizaciones, la forma de dosificación pediátrica descrita en el presente documento se administra antes de la ingestión de alimentos, con alimentos o tras la ingestión de alimentos.

En determinadas realizaciones, un compuesto o una composición que comprende un compuesto descrito en el presente documento se administra para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un individuo que ya padece una enfermedad o un estado, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o el estado. En diversos casos, las cantidades eficaces para este uso dependen de la intensidad y del transcurso de la enfermedad o el estado, la terapia previa, el estado de salud, el peso y la respuesta a los fármacos del individuo y el criterio del médico que le está tratando .

En aplicaciones profilácticas, los compuestos o las composiciones que contienen compuestos descritos en el presente documento se administran a un individuo susceptible o de otro modo en riesgo de una enfermedad, un trastorno o un estado particular. En determinadas realizaciones de este uso, las cantidades precisas de compuesto administrado dependen del estado de salud, el peso del individuo y similares. Además, en algunos casos, cuando se administra un compuesto o una composición descritos en el presente documento a un individuo, las cantidades eficaces para este uso dependen de la intensidad y del transcurso de la enfermedad, el trastorno o el estado, la terapia previa, el estado de salud y la respuesta a los fármacos del individuo y el criterio del médico que le está tratando.

En determinados casos, en los que tras la administración de una dosis seleccionada de un compuesto o una composición descritos en el presente documento, el estado de un individuo no mejora, según el criterio del médico la administración de un compuesto o una composición descritos en el presente documento se administra opcionalmente de manera crónica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, incluyendo a lo largo de toda la duración de la vida del individuo con el fin de mejorar o de otro modo controlar o limitar los síntomas del trastorno, la enfermedad o el estado del individuo.

En determinadas realizaciones, una cantidad eficaz de un agente dado varía dependiendo de uno o más de varios factores tales como el compuesto particular, la enfermedad o el estado y su intensidad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huésped que necesita el tratamiento y se determina según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que está administrándose, la vía de administración, el estado que está tratándose y el sujeto o huésped que está tratándose. En algunas realizaciones, las dosis administradas incluyen aquellas hasta la dosis máxima tolerable. En algunas realizaciones, las dosis administradas incluyen aquellas hasta la dosis máxima tolerable por un recién nacido o un lactante .

En determinadas realizaciones, se administran aproximadamente 0,001-5000 mg al día, desde aproximadamente 0,001-1500 mg al día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/día o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 30 mg/dia o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/dia de un compuesto descrito en el presente documento a un individuo que lo necesita. En diversas realizaciones, la dosis deseada se presente convenientemente en una dosis individual o en dosis divididas administradas simultáneamente (o a lo largo de un periodo de tiempo corto) o en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. En diversas realizaciones, una dosis individual es de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis individual es de desde aproximadamente 0,001, 0,01, 0,1, 1 ó 10 mg/kg hasta aproximadamente 10, 50, 100 ó 250 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis individual de un ASBTI es de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis individual de un ASBTI es de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis individual de un ASBTI es de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg. En diversas realizaciones, una dosis individual de un ASBTI se administra cada 6 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 48 horas, cada 72 horas, cada 96 horas, cada 5 dias, cada 6 días o una vez por semana.

En el caso en el que el estado del paciente no mejora, según el criterio del médico se administra un ASBTI opcionalmente de manera continua; alternativamente, la dosis de fármaco que está administrándose se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante una determinada duración de tiempo (es decir, un "periodo de descanso de fármaco") . La duración del periodo de descanso de fármaco varia opcionalmente entre 2 días y 1 año, incluyendo sólo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 dias, 10 días, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias o 365 dias. La reducción de la dosis durante un periodo de descanso de fármaco incluye desde el 10%-100%, incluyendo, sólo a modo de ejemplo, el 10%, el 15%, el 20%, el 25%, el 30%, el 35%, el 40%, el 45%, el 50%, el 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, el 90%, el 95% o el 100%. En algunas realizaciones la dosis individual total de un ASBTI está en el intervalo descrito anteriormente.

Una vez se ha producido la mejora del estado del paciente, si es necesario se administra una dosis de mantenimiento. Posteriormente, se reduce la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene la mejoría de la enfermedad, el trastorno o el estado. En algunas realizaciones, los pacientes requieren tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier recidiva de los síntomas.

En determinados casos, hay un gran número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual y se considera que excursiones considerables de estos valores recomendados están dentro del alcance descrito en el presente documento. Las dosificaciones descritas en el presente documento se alteran opcionalmente dependiendo de varias variables tales como, a modo de ejemplo no limitativo, la actividad del compuesto usado, la enfermedad o el estado que va a tratarse, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la intensidad de la enfermedad o el estado que está tratándose y el criterio del médico.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan opcionalmente mediante procedimiento farmacéuticos en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero sin limitarse a, la determinación de la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz para el 50% de la población) . La razón de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la razón entre DL50 y DE50. Se prefieren compuestos que presentan altos índices terapéuticos. En determinadas realizaciones, se usan datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios con animales en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. En realizaciones especificas, la dosificación de compuestos descritos en el presente documento se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con toxicidad mínima. La dosificación varía opcionalmente dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación y de la vía de administración utilizada.

En algunas realizaciones, la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier ASBTI de absorción no sistémica descrito en el presente documento (por ejemplo, un ASBTI que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en comparación con la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier ASBTI de absorción sistémica (por ejemplo los compuestos 100A,. 100C) . En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier ASBTI de absorción no sistémica descrito en el presente documento (por ejemplo, un ASBTI que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90% en comparación con el AUC de cualquier ASBTI absorbido de manera sistémica (por ejemplo los compuestos 100A, 100C) .

En algunas realizaciones, la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula I que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en comparación con la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula I que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula I que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 50% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula I que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 75% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A.

En algunas realizaciones, la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula II que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en comparación con la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula II que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula II que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 50% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula II que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 75% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A.

En algunas realizaciones, la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, IIIA, IIIB o IIIC está reducida en comparación con la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, IIIA, IIIB o IIIC está reducida en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, IIIA, IIIB o IIIC está reducida en aproximadamente el 50% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, IIIA, IIIB o IIIC está reducida en aproximadamente el 75% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C.

En algunas realizaciones, la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula IV que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en comparación con la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula I que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula IV que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 50% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula IV que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 75% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A.

En algunas realizaciones, la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula V que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula V que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en comparación con la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula V que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula V que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula V que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 50% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula V que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 75% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A.

En algunas realizaciones, la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI o VID que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula VI o VID que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en comparación con la exposición sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI o VID que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula VI o VID que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En algunas realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI o VID que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula VI o VID que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 50% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A. En otras realizaciones, el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que no se absorbe de manera sistémica (por ejemplo, un compuesto de fórmula VI o VID que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en aproximadamente el 75% en comparación con el AUC de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100A.

En determinadas realizaciones, la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier ASBTI de absorción no sistémica descrito en el presente documento (por ejemplo, un ASBTI que comprende un resto de absorción no sistémica tal como L-K u otros grupos descritos en el presente documento) está reducida en al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90% en comparación con la Cmáx de cualquier ASBTI absorbido de manera sistémica (por ejemplo el compuesto 100A) .

A modo de ejemplo, la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, IIIA, IIIB o IIIC está reducida en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% en comparación con la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C. En algunas realizaciones, la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, IIIA, IIIB o IIIC está reducida en aproximadamente el 25% en comparación con la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C. En determinadas realizaciones, la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de III, IIIA o IIIB está reducida en aproximadamente el 50% en comparación con la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C. En otras realizaciones, la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, IIIA, IIIB o IIIC está reducida en aproximadamente el 75% en comparación con la Cmáx de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 100C.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica administrada incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal biliar, un imitador de ácido biliar o un imitador de sal biliar, un inhibidor de la absorción y un portador (por ejemplo, un portador adecuado por vía oral o un portador adecuado por vía rectal, dependiendo del modo de administración previsto) . En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica usada o administrada comprende una sal biliar, un imitador de ácido biliar o un imitador de sal biliar, un inhibidor de la absorción, un portador y uno o más de un inhibidor de la absorción de colesterol, un péptido enteroendocrino, un inhibidor de la peptidasa, un agente de difusión y un agente humectante .

En una realización especifica, la composición farmacéutica usada para preparar una forma de dosificación rectal o administrada por vía rectal comprende una sal biliar, un imitador de ácido biliar o un imitador de sal biliar, un inhibidor de la absorción, un portador adecuado por via rectal, un inhibidor de la absorción de colesterol opcional, un péptido enteroendocrino opcional, un inhibidor de la peptidasa opcional, un agente de difusión opcional y un agente humectante opcional. En determinadas realizaciones, las composiciones administradas por via rectal provocan una respuesta anorrectal. En realizaciones especificas, la respuesta anorrectal es un aumento de la secreción de uno o más compuestos enteroendocrinos mediante células (por ejemplo, células L) en el colon y/o recto (por ejemplo, en la capa epitelial del colon y/o recto) . En algunas realizaciones, la respuesta anorrectal persiste durante al menos 1, 2, 3, 4,5 ,6 ,7 ,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ó 24 horas. En otras realizaciones la respuesta anorrectal persiste durante un periodo de entre 24 horas y 48 horas, mientras que en otras realizaciones la respuesta anorrectal persiste durante un periodo de más de 48 horas .

En otra realización especifica, la composición farmacéutica usada para preparar una forma de dosificación oral o administrada por via oral comprende una sal biliar, un imitador de ácido biliar o un imitador de sal biliar, un inhibidor de la absorción, un portador adecuado por via oral, un inhibidor de la absorción de colesterol opcional, un péptido enteroendocrino opcional, un inhibidor de la peptidasa opcional, un agente de difusión opcional y un agente humectante opcional. En determinadas realizaciones, las composiciones administradas por vía oral provocan una respuesta anorrectal. En realizaciones especificas, la respuesta anorrectal es un aumento de la secreción de uno o más compuestos enteroendocrinos por las células en el colon y/o recto (por ejemplo, en células L de la capa epitelial del colon y/o recto) . En algunas realizaciones, la respuesta anorrectal persiste durante al menos 1, 2, 3, 4 ,5 ,6 ,7 ,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ó 24 horas. En otras realizaciones la respuesta anorrectal persiste durante un periodo de entre 24 horas y 48 horas, mientras que en otras realizaciones la respuesta anorrectal persiste durante un periodo superior a 48 horas.

Vías de administración y dosificación En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento y las composiciones administradas en los métodos descritos en el presente documento se formulan para inhibir la recaptación de ácidos biliares o reducir los niveles de ácidos biliares séricos o hepáticos. En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para la administración rectal u oral. En algunas realizaciones, tales formulaciones se administran por via rectal u oral, respectivamente. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se combinan con un" dispositivo para la administración local de las composiciones al recto y/o el colon (colon sigmoide, colon transverso o colon ascendente) . En determinadas realizaciones, para la administración rectal, la composición descrita en el presente documento se formula como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención. En algunas realizaciones, para la administración oral, las composiciones descritas en el presente documento se formulan para la administración oral y administración entérica al colon.

En determinadas realizaciones, las composiciones o los métodos descritos en el presente documento no son sistémicos. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento suministran el ASBTI al ileo distal, colon y/o recto y de manera no sistémica (por ejemplo, una parte sustancial del agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos no se absorbe de manera sistémica) . En algunas realizaciones, las composiciones orales descritas en el presente documento suministran el ASBTI al ileo distal, colon y/o recto y de manera no sistémica (por ejemplo, una parte sustancial del agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos no se absorbe de manera sistémica) . En algunas realizaciones, las composiciones rectales descritas en el presente documento suministran el ASBTI al íleo distal, colon y/o recto y de manera no sistémica (por ejemplo, una parte sustancial del agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos no se absorbe de manera sistémica) . En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 90% p/p del ASBTI¦ de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 80% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 70% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 60% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 50% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 40% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 30% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 25% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 20% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 15% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 10% p/p del ASBTI de manera sistémica. En determinadas realizaciones, las composiciones no sistémicas descritas en el presente documento suministran menos del 5% p/p del ASBTI de manera sistémica. En algunas realizaciones, se determina la absorción sistémica de cualquier manera adecuada, incluyendo la cantidad circulante total, la cantidad aclarada tras la administración, o similares.

En determinadas realizaciones, las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento se administran al menos una vez al día. En determinadas realizaciones, las formulaciones que contienen el ASBTI se administran al menos dos veces al día, mientras que en otras realizaciones las formulaciones que contienen el ASBTI se administran al menos tres veces al día. En determinadas realizaciones, las formulaciones que contienen el ASBTI se administran hasta cinco veces al día. Debe entenderse que en determinadas realizaciones el régimen de dosificación de la composición que contiene el ASBTI descrito en el presente documento se determina considerando diversos factores tales como la edad, el sexo y la dieta del paciente.

La concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 1 M. En determinadas realizaciones la concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 750 mM. En determinadas realizaciones la concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 500 mM. En determinadas realizaciones la concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 500 mM. En determinadas realizaciones la concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 10 mM y aproximadamente 500 mM. En determinadas realizaciones la concentración del ABTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 25 mM y aproximadamente 500 mM. En determinadas realizaciones la concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 50 mM y aproximadamente 500 mM. En determinadas realizaciones la concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 100 mM y aproximadamente 500 mM. En determinadas realizaciones la concentración del ASBTI administrado en las formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 200 mM y aproximadamente 500 mM.

En determinadas realizaciones, cualquier composición descrita en el presente documento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz (por ejemplo, para tratar colestasis o una enfermedad hepática colestásica) de ursodiol. En algunas realizaciones, puede sustituirse ursodiol por cualquier otra sal o ácido biliar terapéutico. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden o los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar de aproximadamente 0,01 mq a aproximadamente 10 g de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg de ursodiol. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden o los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar de aproximadamente 0,1 mmol a aproximadamente 1 mol de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,01 mmol a aproximadamente 500 mmol de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en' el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,1 mmol a aproximadamente 100 mmol de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,5 mmol a aproximadamente 30 mmol de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,5 mmol a aproximadamente 20 mmol de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 1 mmol a aproximadamente 10 mmol de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,01 mmol a aproximadamente 5 mmol de ursodiol. En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende o un método descrito en el presente documento comprende administrar de aproximadamente 0,1 mmol a aproximadamente 1 mmol de ursodiol. En diversas realizaciones, determinados ácidos biliares/sales tienen diferentes potencias y por consiguiente la dosificación se ajusta opcionalmente . Por ejemplo, la investigación en células CHO transfectadas con TGR5 de la potencia agonista de TGR5 de sales/ácidos biliares naturales indica el siguiente rango de potencia: ácido litocólico (LCA) > ácido desoxicólico (DCA) > ácido murocólico ( uro-CA) > ácido lagodesoxicólico (lago-DCA) > ácido quenodesoxicólico (CDCA) > ácido cólico (CA) > ácido hiodesoxicólico (HDCA > ácido ursodesoxicólico (UDCA) ; y ensayos con células CHO transfectadas con TGR5 demuestran que la CE50 (en µ?) para UDCA fue de 36,4, TauroCA (TCA) de 4,95 y LCA de 0,58.

En determinadas realizaciones, seleccionando como diana el tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, ileo distal, colon y/o recto) , las composiciones y los métodos descritos en el presente documento proporcionan eficacia (por ejemplo, en la reducción del crecimiento microbiano y/o el alivio de síntomas de colestasis o una enfermedad hepática colestásica) con una dosis reducida de agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos (por ejemplo, en comparación con una dosis oral que no selecciona como diana el tracto gastrointestinal distal) .

Formulaciones para la administración rectal Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para la administración no sistémica de un compuesto descrito en el presente documento al recto y/o el colon se formulan para la administración rectal como enemas rectales, espumas rectales, geles rectales y supositorios rectales. Los componentes de tales formulaciones se describen en el presente documento. Debe entenderse que tal como se usa en el presente documento, las composiciones farmacéuticas y composiciones son o comprenden las formulaciones tal como se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, las formulaciones rectales comprenden enemas, espumas, geles 0 supositorios rectales.

En determinadas realizaciones, los vehículos de portador líquido o codisolventes en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, agua purificada, propilenglicol, PEG2.00, PEG300, PEG400, PEG600, polietilenglicol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, l-propen-3- 01 (alcohol alílico) , propilenglicol, glicerol, 2-metil-2-propanol, formamida, metilformamida, dimetilformamida, etilformamida, dietilformamida, acetamida, metilacetamida, dimetilacetamida, etilacetamida, dietilacetamida, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, tetrametilurea, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona, carbonato de propileno, carbonato de 1, 2-butileno, carbonato de 2,3-butileno, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, hexametilfosforamida, aldehido pirúvico-dimetilacetal, dimetilisosorbida y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, los estabilizadores usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, glicéridos parciales de ácidos grasos saturados polioxietilénicos .

En determinadas realizaciones, los tensioactivos/emulsionantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, mezclas de alcohol cetoestearilico con sorbitano esterificado con ácidos grasos polioxietilénicos, éteres grasos de polioxietileno, ésteres grasos de polioxietileno, ácidos grasos, ácidos grasos sulfatados, ácidos grasos fosfatados, sulfosuccinatos, tensioactivos anfóteros, poloxámeros no iónicos, meroxapoles no iónicos, derivados de petróleo, aminas alifáticas, derivados de polisiloxano, ésteres de ácido graso de sorbitano, laureth-4, dilaurato de PEG-2, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo y sodio, cocoanfopropionato, poloxámero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polisorbato 60, monostearato de sorbitano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, los tensioactivos no iónicos usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, fosfolipidos, alquil-poli (óxido de etileno) , poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 188), polisorbatos, sulfosuccinato de sodio y dioctilo, Brij™-30 (Laureth-4), Brij™-58 (Ceteth-20) y Brij™-78 (Steareth-20 ) , Brij™-721 (Steareth-21 ) , Crillet-1 (Polisorbato 20), Crillet-2 (Polisorbato 40), Crillet-3 (Polisorbato 60), Crillet 45 (Polisorbato 80), Myrj-52 (estearato de PEG-40), Myrj-53 (estearato de PEG-50), Pluronic™ F77 (Poloxámero 217), Pluronic™ F87 (Poloxámero 237), Pluronic™ F98 (Poloxámero 288), Pluronic™ L62 (Poloxámero 182), Pluronic™ L64 (Poloxámero 184), Pluronic™ F68 (Poloxámero 188), Pluronic™ L81 (Poloxámero 231), Pluronic™ L92 (Poloxámero 282), Pluronic™ L101 (Poloxámero 331), Pluronic™ P103 (Poloxámero 333), Pluracare™ F 108 NF (Poloxámero 338) y Pluracare™ F 127 NF (Poloxámero 407) y combinaciones de los mismos. Los polímeros Pluronic™ pueden adquirirse comercialmente de BASF, EE.UU. y Alemania.

En determinadas realizaciones, los tensioactivos aniónicos usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio (SDS), laurilsulfato de amonio, sales de sulfato de alquilo, bencenosulfonato de alquilo y combinaciones de los mismos .

En algunas realizaciones, los tensioactivos catiónicos usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, otras sales de alquiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, sebo polioxietilado y combinaciones de los mismos.

En determinadas realizaciones, los espesantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, polisacáridos naturales, polímeros semisintéticos, polímeros sintéticos y combinaciones de los mismos. Los polisacáridos naturales incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, goma de acacia, agar, alginatos, carragenano, goma guar, goma arábiga, goma tragacanto, pectinas, dextrano, gomas gellan y xantana. Los polímeros semisintéticos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, ésteres de celulosa, almidones modificados, celulosas modificadas, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, idroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa . Los polímeros sintéticos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, polioxialquilenos, poli (alcohol vinílico) , poliacrilamida, poliacrilatos, carboxipolimetileno (carbómero) , polivinilpirrolidona (povidonas), poli (acetato de vinilo) , polietilenglicoles y poloxámero. Otros espesantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, isoestearato de polioxietilenglicol, alcohol cetílico, isostearato de poliglicol 300, propilenglicol, colágeno, gelatina y ácidos grasos (por ejemplo, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido oleico y similares) .

En algunas realizaciones, los agentes quelantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) o sales del mismo, fosfatos y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, la concentración del agente o agentes quelantes usados en las formulaciones rectales descritas en el presente documento es una concentración adecuada, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, el 0,15%, el 0,2%, el 0,25%, el 0,3%, el 0,4% o el 0,5% (p/v) .

En algunas realizaciones, los conservantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, parabenos, palmitato de ascorbilo, ácido benzoico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorobutanol, etilendiamina, etilparabeno, metilparabeno, butilparabeno, propilparabeno, monotioglicerol, fenol, alcohol feniletilico, propilparabeno, benzoato de sodio, propionato de sodio, sulfoxilato formaldehido de sodio, metabisulfito de sodio, ácido sórbico, dióxido de azufre, ácido maleico, galato de propilo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, acetato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, ácido sórbico, sorbitol de potasio, clorobutanol, fenoxietanol, cloruro de cetilpiridinio, nitrato fenilmercúrico, timerosol y combinaciones de los mismos.

En determinadas realizaciones, los antioxidantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato formaldehído de sodio, metabisulfito de potasio, metabisulfito de sodio, oxigeno, quinonas, t-butilhidroquinona, ácido eritórbico, aceite de oliva {Olea europaea) , pentetato de pentasodio, ácido pentético, tocoferilo, acetato de tocoferilo y combinaciones de los mismos .

Los conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, alcoholes tales como alcohol bencílico, ácidos o sales orgánicos y derivados de los mismos tal como ácido benzoico, , benzoato de sodio, ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido propiónico, propionato de sodio, parabenos tales como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de etilo o parahidroxibenzoato de butilo, aqua conservans; diacetato-digluconato de clorhexidina . Dado el uso previsto de la presente composición, los conservantes son preferiblemente adecuados para uso pediátrico. Conservantes preferidos son parabenos tales como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de etilo o parahidroxibenzoato de butilo, en particular parahidroxibenzoato de metilo o parahidroxibenzoato de propilo. Los conservantes están presentes en una composición en una concentración con el fin de proporcionar actividad antimicrobiana suficiente en la composición preconcentrada o en la composición liquida tras la reconstitución. Preferiblemente, la concentración de los conservantes en una composición liquida reconstituida resultante oscila hasta aproximadamente el 3% (p/p) , más preferiblemente hasta aproximadamente el 2,5% (p/p), más preferiblemente hasta aproximadamente el 2% (p/p) , dependiendo del conservante real que esté usándose.

La composición de la presente invención también puede contener uno o más antioxidantes, tales como, por ejemplo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, ácido ascórbico, BHA (butilhidroxianisol) , BHT (butilhidroxitolueno) , vitamina E, galato de propilo, palmitato de ascorbilo o agentes de formación de complejos tales como EDTA (ácido etilendiaminatetraacético) , ácido cítrico, ácido tartárico, hexametafosfato de sodio y similares. Dado el uso previsto de la presente composición, los antioxidantes o los agentes de formación de complejos son preferiblemente adecuados para uso pediátrico. Antioxidantes preferidos son BHA, BHT, vitamina E o galato de propilo. En algunas realizaciones, la concentración del antioxidante o antioxidantes usados en las formulaciones rectales descritas en el presente documento es suficiente para lograr un resultado deseado, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, el 0,15%, el 0,2%, el 0,25%, el 0,3%, el 0,4% o el 0,5% (p/v) .

Los agentes lubricantes usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, aceites o grasas naturales o sintéticos (por ejemplo, un glicerato de tris-ácido graso y similares). En algunas realizaciones, los agentes lubricantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, glicerina (también denominada glicerina, glicerol, 1, 2 , 3-propanotriol y trihidroxipropano) , polietilenglicoles (PEG), polipropilenglicol, poliisobuteno, poli (óxido de etileno) , ácido behénico, alcohol behenilico, sorbitol, manitol, lactosa, polidimetilsiloxano y combinaciones de los mismos.

En determinadas realizaciones, se usan polímeros mucoadhesivos y/o bioadhesivos en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento como agentes para inhibir la absorción del agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos a través de la mucosa rectal o colónica. Los polímeros bioadhesivos o mucoadhesivos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, hidroxipropilcelulosa, homopolímeros de poli (óxido de etileno), copolímeros de poli(vinil éter) -ácido maleico, metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, policarbófilo, polivinilpirrolidona, carbopol, poliuretanos, copolímeros de poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) , carboximetilcelulosa de sodio, polietileno, polipropileno, lectinas, goma xantana, alginatos, alginato de sodio, poli (ácido acrilico) , quitosano, ácido hialurónico y derivados de éster de los mismos, homopolimero de acetato de vinilo, policarbófilo de calcio, gelatina, gomas naturales, goma karaya, goma tragacanto, algina, quitosano, almidones, pectinas y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, los tampones/agentes de ajuste del pH usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, ácido fosfórico, fosfato de sodio o potasio monobásico, trietanolamina (TRIS) , BICINE, HEPES, Trizma, glicina, histidina, arginina, lisina, asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutámico, carbonato, bicarbonato, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, ácido acético, acetato, ácido cítrico, citrato de sodio anhidro, citrato de sodio dihidratado y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, se añade un ácido o una base para ajusfar el pH. Los ácidos o las bases adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, HCL, NaOH y KOH.

En determinadas realizaciones, la concentración del agente o agentes de tamponamiento usados en las formulaciones rectales descritas en el presente documento es suficiente para lograr o mantener un pH fisiológicamente deseable, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, el 0,2%, el 0,3%, el 0,4%, el 0,5%, el 0,6%, el 0,8%, el 0,9% o el 1,0% (p/p) .

Los modificadores de la tonicidad usados en las composiciones y/o formulaciones descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, manitol, sorbitol o glucosa.

COMPOSICIONES Y FORMULACIONES DE DOSIFICACIÓN PEDIÁTRICAS En el presente documento se proporciona, en determinadas realizaciones, una composición o formulación de dosificación pediátrica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto descrito en el presente documento. En determinados casos, la composición farmacéutica comprende un inhibidor de ASBT (por ejemplo, cualquier ASBTI descrito en el presente documento) .

En determinadas realizaciones, las formas de dosificación adecuadas incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, dispersiones orales acuosas o no acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones, disoluciones, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos masticables, gominolas, comprimidos que se disgregan por vía oral, polvos para reconstitución como suspensión o disolución, polvos o gránulos orales para espolvorear, grageas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación en pulsos, formulaciones multiparticuladas y ormulaciones de liberación inmediata y liberación prolongada mixtas. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica en la que la forma de dosificación pediátrica se selecciona de una disolución, jarabe, suspensión, elixir, polvo para reconstitución como suspensión o disolución, comprimido dispersable/efervescente, comprimido masticable, gominola, piruleta, polos, troches, tiras finas orales, comprimido que se disgrega por via oral, tira que se disgrega por via oral, sobre y polvo o gránulos orales para espolvorear.

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica en la que al menos un excipiente es un agente aromatizante o un edulcorante. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un recubrimiento. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una tecnología de enmascaramiento del sabor seleccionada de recubrimiento de partículas de fármaco con un polímero de sabor neutro mediante secado por pulverización, granulación en húmedo, lecho fluido y microencapsulacion; recubrimiento con ceras fundidas de una mezcla de ceras fundidas y otros adyuvantes farmacéuticos; atrapamiento de las partículas de fármaco mediante complejación, floculación o coagulación de una dispersión polimérica acuosa; adsorción de partículas de fármaco sobre resinas y soportes inorgánicos; y dispersión de sólido en la que un fármaco y uno o más compuestos de sabor neutro se funden y se enfrían o precipitan conjuntamente mediante una evaporación de disolvente. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una formulación de liberación retardada o sostenida que comprende partículas o gránulos de fármaco en un polímero o una matriz de control de la velocidad.

Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, glucosa, fructosa o edulcorantes intensos, es decir agentes con un alto poder edulcorante en comparación con la sacarosa (por ejemplo al menos 10 veces más dulces que la sacarosa) . Los edulcorante intensos adecuados comprenden aspartamo, sacarina, sacarina sódica o potásica o cálcica, acesulfamo potásico, sucralosa, alitamo, xilitol, ciclamato, neomato, neohesperidina dihidrochalcona o mezclas de los mismos, taumatina, palatinit, esteviósido, rebaudiósido, Magnasweet (R) . La concentración total de los edulcorantes puede oscilar entre eficazmente cero y aproximadamente' 300 mg/ml basado en la composición liquida tras la reconstitución.

Con el fin de aumentar la palatabilidad de la composición liquida tras la reconstitución con un medio acuoso, pueden añadirse uno o más agentes de enmascaramiento del sabor a la composición con el fin de enmascarar el sabor del inhibidor de ASBT. Un agente enmascarador del sabor puede ser un edulcorante, un agente aromatizante o una combinación de los mismos. Los agentes enmascaradores del sabor normalmente proporcionan hasta aproximadamente el 0,1% o el 5% en peso de la composición farmacéutica total. En una realización preferida de la presente invención, la composición contiene tanto edulcorante ( s ) como aromatizante (s) .

Un agente aromatizante en el presente documento es una sustancia que puede potenciar el sabor o el aroma de una composición. Los agentes aromatizantes naturales o sintéticos adecuados pueden seleccionarse de libros de referencia convencionales, por ejemplo Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3a edición (1995). Los ejemplos no limitativos de agentes aromatizantes y/o edulcorantes útiles en las formulaciones descritas en el presente documento, incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema bávara, bayas, grosella negra, aromatizante de manteca y azúcar, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítricos, Citrus Punch, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, Cool Cherry, Cool Citrus, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, Fruit Punch, jengibre, glicirretinato, jarabe de Glycyrrhiza (regaliz) , uva, pomelo, miel, isomaltosa, limón, lima, crema de limón, glirricinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta piperita, crema de menta piperita, Prosweet® Powder, frambuesa, cerveza de raíces, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo, acesulfamo potásico, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti-frutti, vainilla, nuez, melón, cereza de los Andes, gaulteria, xilitol o cualquier combinación de estos componentes aromatizantes, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naran a-crema, vainilla-menta y mezclas de los mismos. Pueden usarse agentes aromatizantes solos o en combinaciones de dos o más. En algunas realizaciones, la dispersión liquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 5,0% del volumen de la dispersión acuosa. En una realización, la dispersión liquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 1,0% del volumen de la dispersión acuosa. En otra realización, la dispersión liquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,005% y aproximadamente el 0,5% del volumen de la dispersión acuosa. Aún en otra realización, la dispersión liquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 1,0% del volumen de la dispersión acuosa. Aún en otra realización, la dispersión liquida acuosa comprende un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 0,5% del volumen de la dispersión acuosa.

En determinadas realizaciones, se formulan composiciones farmacéuticas de una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables incluyendo, por ejemplo, excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para dar preparaciones que son adecuadas para su uso farmacéutico. En determinadas realizaciones, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Se encuentra un resumen de composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) .

Una composición farmacéutica, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento, tal como, por ejemplo, un compuesto de fórmula I-VI, con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. En determinados casos, la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un individuo o una célula. En determinadas realizaciones de poner en práctica los métodos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos descritos en el presente documento en una composición farmacéutica a un individuo que tiene una enfermedad, trastorno o estado que va a tratarse. En realizaciones especificas, el individuo es un ser humano. Tal como se da a conocer en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento se usan o bien de manera individual o bien en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a un individuo de cualquier manera, incluyendo una o más de múltiples vias de administración, tales como, a modo de ejemplo no limitativo, vias de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica.

En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento como principio activo en forma de ácido libre o de base libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se usan como N-óxido o en una forma cristalina o amorfa (es decir, un polimorfo) . En algunas situaciones, un compuesto descrito en el presente documento existe como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento existe en una forma solvatada o no solvatada, en el que las formas solvatadas comprenden cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, etanol y similares. También se considera que las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento quedan descritas en el presente documento.

Un "portador" incluye, en algunas realizaciones, un excipiente farmacéuticamente aceptable y se selecciona basándose en la compatibilidad con compuestos descritos en el presente documento, tales como compuestos de cualquiera de las fórmulas I-VI y las propiedades de perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Los materiales portadores a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes disgregantes, agentes de carga, tensioactivos , solubilizantes , estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y similares. Véanse, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) .

Además, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan como una forma de dosificación. Como tal, . en algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma de dosificación que comprende un compuesto descrito en el presente documento, adecuada para su administración a un individuo. En determinadas realizaciones, las formas de dosificación adecuadas incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones, formas de dosificación orales sólidas, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, pastillas, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de múltiples partículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación controlada.

En determinados aspectos, la composición o formulación que contiene uno o más compuestos descritos en el presente documento se administra por vía oral para el suministro local de un ASBTI o un compuesto descrito en el presente documento al colon y/o recto. Las formas de dosificación unitarias de tales composiciones incluyen una pastilla, un comprimido o una cápsula formulados para el suministro entérico al colon. En determinadas realizaciones, tales pastillas, comprimidos o cápsulas contienen las composiciones descritas en el presente documento atrapadas o incrustadas en microesferas . En algunas realizaciones, las microesferas incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, cápsulas de HPMC de micronúcleos de quitosano y microesferas de butirato acetato de celulosa (CAB) . En determinadas realizaciones, se preparan formas de dosificación orales usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se fabrican comprimidos usando procedimientos y equipo de procesamiento de comprimidos convencionales. Un método a modo de ejemplo para formar comprimidos es mediante compresión directa de una composición en polvo, cristalina o granular que contiene el/los agente (s) activo (s), solo(s) o en combinación con uno o más portadores, aditivos o similares. En realizaciones alternativas, se preparan comprimidos usando procedimientos de granulación en húmedo o granulación en seco. En algunas realizaciones, se moldean los comprimidos en lugar de comprimirse, comenzando con un material que puede tratarse con humedad o de otra manera.

En determinadas realizaciones, los comprimidos preparados para la administración oral contienen diversos excipientes, incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, disgregantes, cargas, estabilizadores, tensioactivos , conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y similares. En algunas realizaciones, se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a un comprimido, garantizando que el comprimido permanezca intacto tras la compresión. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado) , gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa) , polietilenglicol, propilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares), Veegum y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, se utilizan diluyentes para aumentar el volumen del comprimido de modo que se proporciona un comprimido de tamaño práctico. Los diluyentes adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, se usan lubricantes para facilitar la fabricación del comprimido; los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, se usan disgregantes para facilitar la disgregación del comprimido e incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, polímeros reticulados y combinaciones de los mismos. Las cargas incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, materiales tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en polvo y celulosa microcristalina, así como materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio y sorbitol. En determinadas realizaciones, se usan estabilizadores para inhibir o retardar reacciones de descomposición del fármaco que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. En determinadas realizaciones, los tensioactivos son agentes activos de superficie aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos .

En algunas realizaciones, los ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento se administran por vía oral en asociación con un portador adecuado para el suministro al tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, íleo distal, colon y/o recto) .

En determinadas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende un ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento en asociación con una matriz (por ejemplo, una matriz que comprende hipermelosa) que permite la liberación controlada de un agente activo en la parte distal del íleo y/o el colon. En álgunas realizaciones, una composición comprende un polímero que es sensible al pH (por ejemplo, una matriz de M X™ de Cosmo Pharmaceuticals) y permite la liberación controlada de un agente activo en la parte distal del íleo. Los ejemplos de tales polímeros sensibles al pH adecuados para la liberación controlada incluyen y no se limitan a polímeros poliacrílicos (por ejemplo, polímeros aniónicos de ácido metacrílico y/o ésteres de ácido metacrilico, por ejemplo, polímeros de Carbopol®) que comprenden grupos ácidos (por ejemplo, -COOH, -S03H) y se hinchan en el pH básico del intestino (por ejemplo, pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8). En algunas realizaciones, una composición adecuada para la liberación controlada en el íleo distal comprende un agente activo microparticulado (por ejemplo, agente activo micronizado) . En algunas realizaciones, un núcleo de poli (dl-lactida-co-glicolida) (PLGA) que no se degrada enzimáticamente es adecuado para el suministro de un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos (por ejemplo, ácido biliar) al íleo distal. En algunas realizaciones, una forma de dosificación que comprende un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos (por ejemplo, ácido biliar) está recubierta con un polímero entérico (por ejemplo, Eudragit® S-100, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de poli (acetato de vinilo) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros aniónicos de ácido metacrilico, ésteres de ácido metacrilico o similares) para el suministro específico de sitio al íleo distal y/o el colon. En algunas realizaciones, sistemas activados por bacterias son adecuados para el suministro dirigido a la parte distal del íleo. Los ejemplo de sistemas activados por la micro-flora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azo y/o conjugados de glicósido (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, D-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la micro-flora gastrointestinal incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, D-D-glucosidasa, D-L-arabinofuranosidasa, D-D-xilopiranosidasa o similares.

La composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye opcionalmente un compuesto terapéutico adicional descrito en el presente documento y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un portador, aglutinante, agente de carga, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante compatible o combinación de uno o más de los mismos. En algunos aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000) , se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto de fórmula I. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de una partícula y algunas o todas las partículas del compuesto están recubiertas. En determinadas realizaciones, algunas o todas las partículas de un compuesto descrito en el presente documento están microencapsuladas. En algunas realizaciones, las partículas del compuesto descrito en el presente documento no están microencapsuladas ni recubiertas.

En realizaciones adicionales, un comprimido o una cápsula que comprende un ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento está recubierto con película para el suministro a sitios seleccionados como diana del tracto gastrointestinal. Los ejemplos de recubrimientos de película entérica incluyen y no se limitan a hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol 3350, 4500, 8000, metilcelulosa, pseudoetilcelulosa, amilopectina y similares.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN SÓLIDAS PARA LA ADMINISTRACIÓN PEDIÁTRICA Las formas de dosificación sólidas para la administración pediátrica de la presente invención pueden fabricarse mediante técnicas de fabricación convencionales. Los ejemplos no limitativos de formas de dosificación sólidas orales para la administración pediátrica se describen a continuación.

COMPOSICIONES EFERVESCENTES Las composiciones efervescentes de la invención pueden prepararse según técnicas bien conocidas en la técnica de la farmacia. Las formulaciones efervescentes contienen una pareja efervescente de un componente básico y un componente ácido, componentes que reaccionan en presencia de agua para generar un gas. En algunas realizaciones, el componente básico puede comprender, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo. El componente ácido puede comprender, por ejemplo, un ácido carboxilico alifático o una sal del mismo, tal como ácido cítrico. Los componentes básicos y ácidos pueden constituir cada uno independientemente, por ejemplo, del 25% al 55% (p/p) de la composición efervescente. La razón de componente ácido con respecto a componente básico puede estar dentro del intervalo de 1:2 a 2:1.

Las composiciones efervescentes de la invención pueden formularse usando portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales según sea apropiado. Por ejemplo, pueden usarse uno o más agentes enmascaradores del sabor. También pueden usarse colorantes, ya que los pacientes pediátricos a menudo prefieren combinaciones farmacéuticas coloridas. Las composiciones pueden tener la forma de, por ejemplo, comprimidos, gránulos o polvos, gránulos o polvos presentados en un sobre.

COMPRIMIDOS MASTICABLES Los comprimidos masticables de la invención pueden prepararse según técnicas bien conocidas en la técnica de la farmacia.

Los comprimidos masticables son comprimidos que se pretende que se disgreguen en la boca por la acción del masticado o chupado y en los que, en consecuencia, el principio activo tiene una mayor oportunidad de entrar en contacto con los receptores del sabor amargo en la lengua.

Un método de superar este problema es absorber el principio activo sobre un sustrato adecuado. Este enfoque se describe en la patente estadounidense n.° 4.647.459.

Otro enfoque implica formar el principio activo en un agregado junto con un hidrocoloide sustancialmente anhidro hinchado previamente. El hidrocoloide absorbe saliva y adquiere una textura resbaladiza que le permite lubricar las partículas de agregado y enmascarar el sabor del principio activo. Este enfoque se describe en la solicitud de patente europea 0190826.

Otro enfoque implica emplear un excipiente higroscópico insoluble en agua tal como celulosa microcristalina . Este enfoque se describe en la patente estadounidense n.° 5.275.823.

Además de los enfoques anteriores, los comprimidos masticables de la presente invención también pueden contener otros excipientes para la preparación de comprimidos tales como un disgregante y un agente que enmascara el sabor.

COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES Los comprimidos bucodispersables de la invención pueden prepararse según técnicas bien conocidas en la técnica de la farmacia .

En comprimidos bucodispersables de la invención, las mezclas de excipientes son tales como para dotarlos de una velocidad de disgregación de modo que su velocidad de disgregación en la cavidad bucal se produce en un tiempo extremadamente corto y especialmente más corto que sesenta segundos. En algunas realizaciones, la mezcla de excipientes se caracteriza por el hecho de que el principio activo está en forma de microcristales de microgránulos recubiertos o no recubiertos. En algunas realizaciones, el comprimido bucodispersable comprende uno o varios agentes disgregantes del tipo de carboximetilcelulosa o de tipo PVP reticulada insoluble, uno o varios agentes de hinchamiento que pueden comprender una carboximetilcelulosa, un almidón, un almidón modificado o una celulosa microcristalina u opcionalmente un azúcar de compresión directa.

POLVOS PAIRA RECONSTITUCIÓN Las composiciones farmacéuticas de polvo para reconstitución de' la invención pueden prepararse según técnicas bien conocidas en la técnica de la farmacia.

En algunas realizaciones, las composiciones de polvo para reconstitución de la invención comprenden una cantidad eficaz de al menos un agente deshidratante interno. El agente deshidratante interno puede potenciar la estabilidad del polvo. En algunas realizaciones, el agente deshidratante interno es citrato de magnesio o carbonato de disodio. En algunas realizaciones, la composición de polvo comprende diluyentes farmacéuticamente aceptables, tales como sacarosa, dextrosa, manitol, xilitol o lactosa.

Las composiciones de polvo de las invenciones pueden colocarse en sobres o botellas para la disolución contemporánea o para el almacenamiento a corto plazo en forma liquida (por ejemplo 7 días) .

GOMINOLAS Las gominolas de la invención pueden prepararse según técnicas bien conocidas en la técnica de la farmacia.

La gominola tradicional se preparar a partir de una base de gelatina. La gelatina proporciona a la gominola su elasticidad, la consistencia de masticado deseada y una vida útil de almacenamiento más larga. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de gominola de la invención incluye un agente aglutinante, un edulcorante y un principio activo .

En algunas realizaciones, el agente aglutinante es un gel de pectina, gelatina, almidón alimentario o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la gominola comprende edulcorantes, un agente aglutinante, aromas y colores y conservantes naturales y/o artificiales. En algunas realizaciones, la gominola comprende jarabe de glucosa, jugo de caña de azúcar natural, gelatina, ácido cítrico, ácido láctico, colores naturales, aromas naturales, aceite de coco fraccionado y cera de carnauba.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN LÍQUIDAS Las formas de dosificación farmacéuticas líquidas de la invención puede prepararse según técnicas bien conocidas en la técnica de la farmacia.

Una disolución se refiere a una formulación farmacéutica líquida en la que el principio activo se disuelve en el líquido. Las disoluciones farmacéuticas de la invención incluyen jarabes y elixires. Una suspensión se refiere a una formulación farmacéutica líquida en la que el principio activo está en un precipitado en el líquido.

En una forma de dosificación líquida, es deseable tener un pH particular y/o mantenerse dentro de un intervalo de pH especifico. Con el fin de controlar el pH, puede usarse un sistema de tampón adecuado. Además, el sistema de tampón debe tener capacidad suficiente para mantener el intervalo de pH deseado. Los ejemplos del sistema de tampón útil en la presente invención incluyen pero no se limitan a, tampones citrato, tampones fosfato o cualquier otro tampón adecuado conocido en la técnica. Preferiblemente el sistema de tampón incluye citrato de sodio, citrato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, dihidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de potasio, etc. La concentración del sistema de tampón en la suspensión final varia según factores tales como la concentración del sistema de tampón y el pH/intervalos de pH requeridos para la forma de dosificación liquida. En una realización, la concentración está dentro del intervalo del 0, 005 al 0,5% p/v en la forma de dosificación liquida final.

La composición farmacéutica que comprende la forma de dosificación liquida de la presente invención también puede incluir un agente de suspensión/estabilizante para prevenir la sedimentación del material activo. A lo largo del tiempo la sedimentación podría conducir a apelmazamiento del material activo en las paredes internas del envase del producto, conduciendo a dificultades en la redispersión y dispensación precisa. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen pero no se limitan a, los estabilizadores de polisacárido tales como gomas xantana, guar y tragacanto asi como los derivados de celulosa HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) , metilcelulosa y Avicel RC-591 (celulosa microcristalina/carboximetilcelulosa sódica). En otra realización, también puede usarse polivinilpirrolidona (PVP) como agente estabilizante.

Además de los componentes mencionados anteriormente, la forma de suspensión oral de ASBTI también puede contener opcionalmente otros excipientes encontrados comúnmente en composiciones farmacéuticas tales como disolventes, agentes enmascaradores del sabor, antioxidantes, cargas, acidificantes, inhibidores enzimáticos y otros componentes alternativos tal como se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds . , 4a edición, Pharmaceutical Press (2003) , que se incorpora al presente documento como referencia.

La adición de un disolvente alternativo puede ayudar a aumentar la solubilidad de un principio activo en la forma de dosificación liquida y por consiguiente a la absorción y biodisponibilidad dentro del organismo de un sujeto. Preferiblemente los disolventes alternativos incluyen metanol, etanol o propilenglicol y similares.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la forma de dosificación liquida. El procedimiento comprende etapas de llevar ASBTI o sus sales farmacéuticamente aceptables a una mezcla con los componentes incluyendo glicerol o jarabe o la mezcla de los mismos, un conservante, un sistema de tampón y un agente de suspensión/estabilizante, etc., en un medio liquido. En general, la forma de dosificación líquida se prepara mezclando uniforme e íntimamente estos diversos componentes en el medio líquido. Por ejemplo, los componentes tales como glicerol o jarabe o la mezcla de los mismos, un conservante, un sistema de tampón y un agente de suspensión/estabilizante, etc., pueden disolverse en agua para formar la disolución acuosa, entonces el principio activo puede dispersarse en la disolución acuosa para formar una suspensión.

En algunas realizaciones, la forma de dosificación líquida proporcionada en el presente documento puede estar en un volumen de entre 5 mi y 50 mi. En algunas realizaciones, la forma de dosificación líquida proporcionada en el presente documento puede estar en un volumen de entre 5 mi y 40 mi. En algunas realizaciones, la forma de dosificación líquida proporcionada en el presente documento puede estar en un volumen de entre 5 mi y 30 mi. En algunas realizaciones, la forma de dosificación líquida proporcionada en el presente documento puede estar en un volumen de entre 5 mi y 20 mi. En algunas realizaciones, la forma de dosificación liquida proporcionada en el presente documento puede estar en un volumen de entre 10 mi y 30 mi. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,001% y el 90% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01% y el 80% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,1% y el 70% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 1% y el 60% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 1% y el 50% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 1% y el 40% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 1% y el 30% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 1% y el 20% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 1% y el 10% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 5% y el 70% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 5% y el 60% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 5% y el 50% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 5% y el 40% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 5% y el 30% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 5% y el 20% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 5% y el 10% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10% y el 50% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10% y el 40% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10% y el 30% del volumen total. En algunas realizaciones, el ASBTI puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10% y el 20% del volumen total. En una realización, la forma de dosificación líquida resultante puede estar en un volumen de líquido de 10 mi a 30 mi, preferiblemente 20 mi y el principio activo puede estar en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,001 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml o entre aproximadamente 0,025 mg/ml y aproximadamente 8 mg/ml o entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 4 mg/ml o aproximadamente 0,25 mg/ml o aproximadamente 0,5 mg/ml o aproximadamente 1 mg/ml o aproximadamente 2 mg/ml o aproximadamente 4 mg/ml o aproximadamente 5 mg/ml o aproximadamente 8 mg/ml o aproximadamente 10 mg/ml o aproximadamente 12 mg/ml o aproximadamente 14 mg/ml o aproximadamente 16 mg/ml.

Secuestrante de ácidos biliares En determinadas realizaciones, una formulación oral para su uso en cualquier método descrito en el presente documento es, por ejemplo, un ASBTI en asociación con un secuestrante de ácidos biliares lábil. Un secuestrante de ácidos biliares lábil es un secuestrante de ácidos biliares con una afinidad lábil por ácidos biliares. En determinadas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares descrito en el presente documento- -es un agente que secuestra (por ejemplo, absorbe o se carga con) ácido biliar, y/o las sales del mismo.

En realizaciones específicas, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un agente que secuestra (por ejemplo, absorbe o se carga con) ácido biliar, y/o las sales del mismo y libera al menos una porción del ácido biliar absorbido o cargado, y/o sales del mismo en el tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, el colon, colon ascendente, colon sigmoide, colon distal, recto o cualquier combinación de los mismos) . En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un secuestrante de ácidos biliares dependiente de enzima. En realizaciones especificas, la enzima es una enzima bacteriana. En algunas realizaciones, la enzima es una enzima bacteriana encontrada a altas concentraciones en el colon o recto de seres humanos en relación con la concentración encontrada en el intestino delgado. Los ejemplo de sistemas activados por la micro-flora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azo y/o conjugados de glicósido (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, D-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la micro-flora gastrointestinal incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, D-D-glucosidasa, D-L-arabinofuranosidasa, D-D-xilopiranosidasa o similares. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un secuestrante de ácidos biliares dependiente del tiempo (es decir, el ácido biliar secuestra el ácido biliar y/o sales del mismo y tras un tiempo libera al menos una porción del ácido biliar y/o sales del mismo) . En algunas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares dependiente del tiempo es un agente que se degrada en un entorno acuoso a lo largo del tiempo. En determinadas realizaciones, un secuestrante de ácidos biliares lábil descrito en el presente documento es un secuestrante de ácidos biliares que tiene una afinidad baja por el ácido biliar y/o sales del mismo, permitiendo de ese modo que el secuestrante de ácidos biliares continúe secuestrando el ácido biliar y/o sales del mismo en un entorno en el que las sales/ácidos biliares y/o sales de los mismos están presentes en alta concentración y los libere en un entorno en el que las sales/ácidos biliares y/o sales de los mismos están presentes en una concentración relativa inferior. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil tiene una afinidad alta por un ácido biliar primario y una baja afinidad por un ácido biliar secundario, permitiendo que el secuestrante de ácidos biliares secuestre un ácido biliar primario o sal del mismo y posteriormente libere un ácido biliar secundario o sal del mismo ya que el ácido biliar primario o sal del mismo se convierte (por ejemplo, se metaboliza) en el ácido biliar secundario o sal del mismo. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares lábil es un secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH. En algunas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH tiene una afinidad alta por ácido biliar a un pH de 6 o inferior y una afinidad baja por ácido biliar a un pH por encima de 6. En determinadas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares dependiente de pH se degrada a un pH por encima de 6.

En algunas realizaciones, los secuestrantes de ácidos biliares lábiles descritos en el presente documento incluyen cualquier compuesto, por ejemplo, un compuesto macroestructurado, que puede secuestrar sales/ácidos biliares y/o sales de los mismos a través de cualquier mecanismo adecuado. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los secuestrantes de ácidos biliares secuestran sales/ácidos biliares y/o sales de los mismos a través de interacciones iónicas, interacciones polares, interacciones estáticas, interacciones hidrófobas, interacciones lipófilas, interacciones hidrófilas, interacciones estéricas o similares. En determinadas realizaciones, los compuestos macroestructurados secuestran sales/ácidos biliares y/o secuestrantes atrapando las sales/ácidos biliares y/o sales de los mismos en bolsillos de los compuestos macroestructurados y, opcionalmente, otras interacciones, tales como las descritas anteriormente. En algunas realizaciones, los secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, secuestrantes de ácidos biliares lábiles) incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, lignina, lignina modificada, polímeros, polímeros y copolímeros policatiónicos, polímeros y/o copolímeros que comprenden uno cualquiera o más de residuos de N-alquenil-N-alquilamina; uno o más residuos de N, N, -trialquil-N- (N' -alquenilamino) alquil-azanio; uno o más residuos de N, , -trialquil-N-alquenil-azanio; uno o más residuos de alquenil-amina; o una combinación de los mismos o cualquier combinación de los mismos.

Enlace covalente del fármaco con un portador En algunas realizaciones, las estrategias usadas para el suministro dirigido al colon incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, enlace covalente del ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento a un portador, recubrimiento de la forma de dosificación con un polímero sensible al pH para el suministro tras alcanzar el entorno de pH del colon, uso de polímeros sensibles a reacciones redox, uso de una formulación de liberación en el tiempo, utilización de recubrimientos que se degradan específicamente por bacterias colónicas, uso de sistemas bioadhesivos y uso de sistemas de suministro de fármaco controlado de manera osmótica .

En determinadas realizaciones de tal administración oral de una composición que contiene un ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento implica enlace covalente a un portador en el que tras la administración oral el resto unido permanece intacto en el estómago y el intestino delgado. Tras entrar en el colon se rompe el enlace covalente por el cambio de pH, enzimas y/o degradación por la microflora intestinal. En determinadas realizaciones, el enlace covalente entre el ASBTI y el portador incluye, a modo de ejemplo no limitativo, enlace azo, conjugados de glicósido, conjugados de glucurónido, conjugados de ciclodextrina, conjugados de dextrano y conjugados de aminoácido (alta hidrofilia y longitud de cadena larga del aminoácido portador) .

Recubrimiento con polímeros: polímeros sensibles al pH En algunas realizaciones, las formas de dosificación orales descritas en el presente documento se recubren con un recubrimiento entérico para facilitar la administración de un ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento al colon y/o recto. En determinadas realizaciones, un recubrimiento entérico es uno que permanece intacto en el entorno de pH bajo del estómago, pero que se disuelve fácilmente cuando se alcanza el pH de disolución óptimo del recubrimiento particular que depende de la composición química del recubrimiento entérico. El grosor del recubrimiento dependerá de las características de solubilidad del material de recubrimiento. En determinadas realizaciones, el grosor del recubrimiento usado en tales formulaciones descritas en el presente documento oscila entre aproximadamente 25 Dm y aproximadamente 200 Dm.

En determinadas realizaciones, las composiciones o formulaciones descritas en el presente documento se recubren de modo que un ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento de la composición o formulación se suministran al colon y/o recto sin absorberse en la parte superior del intestino. En una realización especifica, la administración especifica al colon y/o recto se logra recubriendo la forma de dosificación con polímeros que se degradan sólo en el entorno de pH del colon. En realizaciones alternativas, la composición se recubre con un recubrimiento entérico que se disuelve en el pH de los intestinos y una matriz de capa externa que se erosiona lentamente en el intestino. En algunas de tales realizaciones, la matriz se erosiona lentamente hasta que solo queda una composición de núcleo que comprende un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos (y, en algunas realizaciones, un inhibidor de la absorción del agente) y el núcleo se suministra al colon y/o recto.

En determinadas realizaciones, sistemas dependientes de pH aprovechan el pH que aumenta progresivamente a lo largo del tracto gastrointestinal (GIT) humano desde el estómago (pH 1-2 que aumenta hasta 4 durante la digestión) , intestino delgado (pH 6-7) en el sitio de digestión hasta 7-8 en el íleo distal. En determinadas realizaciones, las formas de dosificación para administración oral de las composiciones descritas en el presente documento están recubiertas con polímero (s) sensible (s) al pH para proporcionar liberación retardada y proteger los agentes que potencian la secreción de péptidos enteroendocrinos del fluido gástrico. En determinadas realizaciones, tales polímeros pueden aguantar los valores de pH inferiores del estómago y de la parte proximal del intestino delgado, pero se disgregan en el pH neutro o ligeramente alcalino del íleo terminal y/o la unión ileocecal. Por tanto, en determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma de dosificación oral que comprende un recubrimiento, comprendiendo el recubrimiento un polímero sensible al pH. En algunas realizaciones, los polímeros usados para la selección como diana del colon y/o recto incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L-30D, Eudragit FS-30D, Eudragit L100-55, ftalato de poli (acetato de vinilo) , ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 50, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 55, acetato-trimeliato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa y combinaciones de los mismos .

En determinadas realizaciones, las formas de dosificación orales adecuadas para el suministro al colon y/o recto comprenden un recubrimiento que tiene un polímero o polímeros biodegradables y/o degradables por bacterias que se degradan por la microflora (bacterias) en el colon. En tales sistemas biodegradables los polímeros adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, polímeros de azo, poliuretanos segmentados de tipo lineal que contienen grupos azo, poligalactomananos , pectina, dextrano reticulado con glutaraldehído, polisacáridos, amilosa, goma guar, pectina, quitosano, inulina, ciclodextrinas, condroitinsulfato, dextranos, goma de algarrobo, condroitinsulfato, quitosano, poli (-caprolactona) , poli (ácido láctico) y poli (ácido láctico-co-glicólico) .

En determinadas realizaciones de tal administración oral de composiciones que contienen uno o más ASBTI u otros compuestos descritos en el presente documento, las composiciones se suministran al colon sin absorberse en la parte superior del intestino recubriendo las formas de dosificación con polímeros sensibles a reacciones redox que se degradan por la microflora (bacterias) en el colon. En tales sistemas biodegradables tales polímeros incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, polímeros sensibles a reacciones redox que contienen un azo y/o un enlace disulfuro en la estructura principal.

En algunas realizaciones, las composiciones formuladas para el suministro al colon y/o recto se formulan para liberación en el tiempo. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación en el tiempo resisten el entorno ácido del estómago, retrasando de ese modo la liberación de los agentes que potencian la secreción de péptidos enteroendocrinos hasta que la forma de dosificación entra en el colon y/o recto.

En determinadas realizaciones las formulaciones de liberación en el tiempo descritas en el presente documento comprenden una cápsula (que comprende un agente que potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos y un inhibidor de la absorción opcional) con tapón de hidrogel. En determinadas realizaciones, la cápsula y el tapón de hidrogel se cubren con una cubierta soluble en agua y la unidad completa se recubre con un polímero entérico. Cuanto la cápsula entra en el intestino delgado el recubrimiento entérico se disuelve y el tapón de hidrogel se hincha y se separa de la cápsula tras un periodo de tiempo y la composición se libera de la cápsula. La cantidad de hidrogel se usa para ajustar el periodo de tiempo para liberar el contenido.

En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma de dosificación oral que comprende un recubrimiento de múltiples capas, en el que el recubrimiento comprende diferentes capas de polímeros que tienen diferentes sensibilidades al pH. A medida que la forma de dosificación recubierta se mueve a lo largo del GIT las diferentes capas se disuelven dependiendo del pH con el que se encuentran. Los polímeros usados en tales formulaciones incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, polimetacrilatos con características de disolución a pH apropiado, Eudragit® RL y Eudragit®RS (capa interna) y Eudragit® FS (capa externa) . En otras realizaciones la forma de dosificación es un comprimido con recubrimiento entérico que tiene una vaina externa de hidroxipropilcelulosa o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) .

En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma de dosificación oral que comprende recubrimiento con butirato-ftalato de celulosa, hidrogenoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) , acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de dioxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros y copolímeros formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico y combinaciones de los mismos.

TERAPIA DE COMBINACIÓN En determinados casos, en el presente documento se proporcionan composiciones de combinación y/o terapias que comprenden cualquier compuesto descrito en el presente documento y un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un potenciador de péptidos endocrinos de células L. En algunos casos, el potenciador de péptidos endocrinos de células L es un potenciador de GLP-2. En algunas realizaciones, el potenciador de GLP-2 es GLP-2, un potenciador de la secreción de GLP-2, un inhibidor de la degradación de GLP-2, similares o una combinación de los mismos. En determinados casos, la concentración de GLP-2 potenciada proporciona la regeneración del revestimiento intestinal y/o cicatriza la lesión en las estructuras gastrointestinales y/o reduce la inducción de citocinas y/o potencia el proceso adaptativo, atenúa la lesión intestinal, reduce la translocación bacteriana, inhibe la liberación de oxígeno radical libre o cualquier combinación de los mismos.

En algunos casos, el potenciador de péptidos endocrinos de células L es un potenciador de PYY. En algunos casos, el potenciador de. péptidos endocrinos de células L es un potenciador de oxintomodulina . En algunos casos, la secreción de PYY u oxintomodulina potenciada cicatriza la lesión en el intestino provocada por una colestasis o una enfermedad hepática colestásica.

MODULADORES DE RECEPTOR TGR5 En algunos casos, el agente terapéutico adicional modula los receptores de ácidos biliares en la luz gastrointestinal. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional agoniza o agoniza parcialmente los receptores de ácidos biliares (por ejemplo, receptores TGR5 o receptores de farnesoide X) en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un análogo de ácido biliar. En determinados casos el agente terapéutico adicional es un agonista de TGR5. En determinados casos, la administración de un agonista de TGR5 en combinación con cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento potencia la secreción de péptidos enteroendocrinos a partir de células L. Los moduladores de TGR5 (por ejemplo, agonistas) incluyen, y no se limitan a, los compuestos descritos en los documentos O 2008/091540, O 2008/067219 y la solicitud estadounidense n.° 2008/0221161.

PÉPTIDOS ENTEROENDOCRINOS En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un péptido enteroendocrino . En algunas realizaciones, los péptidos enteroendocrinos cicatrizan la lesión en el intestino o el hígado debida a una enfermedad hepática colestásica. Los ejemplos de péptidos enteroendocrinos que se administran como agentes terapéuticos adicionales incluyen, y no se limitan a, GLP-1 o análogos de GLP-1 tales como Taspoglutide® (Ipsen) o similares.

TERAPIA DE COMBINACIÓN CON VITAMINAS LIPOSOLUBLES En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además administrar una o más vitaminas. En algunas realizaciones, la vitamina es vitamina A, Bl, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, ácido fólico, ácido pantoténico, niacina, riboflavina, tiamina, retinol, beta caroteno, piridoxina, ácido ascórbico, colecalciferol, cianocobalamina, tocoferoles, filoquinona, menaquinona.

TERAPIA DE COMBINACIÓN CON DERIVACIÓN BILIAR EXTERNA PARCIAL (PEBD) En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además usar derivación biliar externa parcial como tratamiento para pacientes que aún no han desarrollado cirrosis. Este tratamiento ayuda a reducir la circulación de sales/ácidos biliares en el hígado con el fin de reducir las complicaciones y prevenir la necesidad de trasplante temprano en muchos pacientes.

Esta técnica quirúrgica implica aislar un segmento de intestino de 10 cm de longitud para su uso como conducto biliar (un canal para el paso de bilis) a partir del resto del intestino. Un extremo del conducto se une a la vesícula biliar y el otro extremo se lleva fuera de la piel para formar un estoma (una abertura construida quirúrgicamente para permitir el paso de desechos) . La derivación biliar externa parcial puede usarse para pacientes que no responden a la terapia médica, especialmente pacientes ancianos, mayores. Este procedimiento puede no ser de ayuda para pacientes jóvenes tales como lactantes. La derivación biliar externa parcial puede disminuir la intensidad del picor y los niveles de colesterol en sangre anormalmente bajos.

TERAPIA DE COMBINACIÓN CON ASBTI Y URSODIOL En algunas realizaciones, se administra un ASBTI en combinación con ursodiol o ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido ursocólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, taurocolato, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroursodesoxicólico . En algunos casos un aumento en la concentración de sales/ácidos biliares en el intestino distal induce la regeneración intestinal, atenuando la lesión intestinal, reduciendo la translocación bacteriana, inhibiendo la liberación de radical libre de oxígeno, inhibiendo la producción de citocinas proinflamatorias o cualquier combinación de los mismos o cualquier combinación de los mismos.

Se usan un ASBTI y un segundo principio activo de manera que la combinación está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Esta cantidad terapéuticamente eficaz surge del uso de una combinación de un ASBTI y el otro principio activo (por ejemplo, ursodiol) en el que cada uno se usa en una cantidad terapéuticamente eficaz o en virtud de efectos aditivos o sinérgicos que surgen del uso combinado, cada uno también puede usarse en una cantidad terapéuticamente eficaz subclínica, es decir, una cantidad que, si se usa sola, proporciona eficacia reducida para los fines terapéuticos indicados en el presente documento, siempre que el uso combinado sea terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el uso de una combinación de un ASBTI y cualquier otro principio activo tal como se describe en el presente documento abarca combinaciones en las que el ASBTI o el otro principio activo está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz y el otro está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz subclinica, siempre que el uso combinado sea terapéuticamente eficaz debido a sus efectos aditivos o sinérgicos. Tal como se usa en el presente documento, el término "efecto aditivo" describe el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos que es igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo. Un efecto sinérgico es uno en el que el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos es mayor que la suma del efecto de cada agente administrado solo. Se contempla que cualquier combinación adecuada de un ASBIT con uno o más de los otros principios activos mencionados anteriormente y opcionalmente con uno o más de las otras sustancias farmacológicamente activas está dentro del alcance de los métodos descritos en el presente documento .

En algunas realizaciones, la elección particular de compuestos depende del diagnóstico del médico encargado y su criterio del estado del individuo y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos se administran opcionalmente de manera concurrente (por ejemplo, de manera simultánea, de manera esencialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, el trastorno o el estado, el estado del individuo y la elección real de compuestos usados. En determinados casos, la determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se basa en una evaluación de la enfermedad que está tratándose y del estado del individuo.

En algunas realizaciones, las dosificaciones terapéuticamente eficaces varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamiento. Los métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento de combinación se describen en la bibliografía.

En algunas realizaciones de las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o el estado que está tratándose, etc. Además, cuando se administra conjuntamente con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra opcionalmente o bien simultáneamente con el/los agente (s) biológicamente activo (s) o bien secuencialmente. En determinados casos, si se administra secuencialmente, el médico encargado decidirá la secuencia apropiada de compuesto terapéutico descrito en el presente documento en combinación con el agente terapéutico adicional .

Los agentes terapéuticos múltiples (al menos uno de los cuales es un compuesto terapéutico descrito en el presente documento) se administran opcionalmente en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administran simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples se proporcionan opcionalmente en una forma individual, unificada o en formas múltiples (solo a modo de ejemplo, o bien como una pastilla individual o bien como dos pastillas separadas) . En determinados casos, uno de los agentes terapéuticos se administra opcionalmente en dosis múltiples. En otros casos, se administran ambos opcionalmente como dosis múltiples. Si no se administran simultáneamente, el tiempo entre las dosis múltiples es cualquier tiempo adecuado, por ejemplo, desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no se limitan al uso de sólo dos agentes; el uso de múltiples combinaciones terapéuticas también está previsto (incluyendo dos o más compuestos descritos en el presente documento) .

En determinadas realizaciones, un régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar el/los estado (s) para el/los gue se busca alivio se modifica según una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, asi como la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del sujeto. Por tanto, en diversas realizaciones, el régimen de dosificación empleado realmente varia y se desvia de los regímenes de dosificación expuestos en el presente documento.

En algunas realizaciones, los agentes farmacéutico que constituyen la terapia de combinación descrita en el presente documento se proporcionan en una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas previstas para la administración sustancialmente simultánea. - En determinadas realizaciones, los agentes farmacéuticos que constituyen la terapia de combinación se administran secuencialmente, administrándose cualquier compuesto terapéutico mediante un régimen requerido para la administración en dos etapas. En algunas realizaciones, el régimen de administración en dos etapas requiere la administración secuencial de los agentes activos o la administración separada de los agentes activos separados. En determinadas realizaciones, el periodo de tiempo entre las etapas de administración múltiple varia, a modo de ejemplo no limitativo, desde unos pocos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida plasmática y perfil cinético del agente farmacéutico.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en el presente documento terapias de combinación. En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden la administración de una segunda forma de dosificación que comprende un agente terapéutico adicional. En determinadas realizaciones, las terapias de combinación de las composiciones descritas en el presente documento se administran como parte de un régimen. Por tanto, los agentes terapéuticos adicionales y/o la forma de dosificación farmacéutica adicional puede aplicarse a un paciente o bien directamente o bien indirectamente y de manera concomitante o secuencial, con las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento.

Kits En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento kits que contienen un dispositivo para la administración rectal precargada de una composición farmacéutica descrita en el presente documento. En determinadas realizaciones, los kits contienen un dispositivo para la administración oral y una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones los kits incluyen botellas o sobres precargados para la administración oral, mientras que en otras realizaciones los kits incluyen bolsas precargadas para la administración de geles rectales. En determinadas realizaciones los kits incluyen jeringuillas precargadas para la administración de enemas orales, mientras que en otras realizaciones los kits incluyen jeringuillas precargadas para la administración de geles rectales. En determinadas realizaciones los kits incluye latas presurizadas precargadas para la administración de espumas rectales.

LIBERACIÓN EN EL ÍLEO DISTAL Y/O EL COLON En determinadas realizaciones, una forma de dosificación comprende una matriz (por ejemplo, una matriz que comprende hipermelosa) que permite la liberación controlada de un agente activo en el yeyuno distal, el ileo proximal, el íleo distal y/o el colon. En algunas realizaciones, una forma de dosificación comprende un polímero que es sensible al pH (por ejemplo, una matriz de MMX™ de Cosmo Pharmaceuticals ) y permite la liberación controlada de un agente activo en el ileo y/o el colon. Los ejemplos de tales polímeros sensibles al pH adecuados para la liberación controlada incluyen, y no se limitan a, polímeros poliacrílicos (por ejemplo, polímeros aniónicos de ácido metacrílico y/o ésteres de ácido metacrílico, por ejemplo, polímeros de Carbopol®) que comprenden grupos ácidos (por ejemplo, -COOH, -S03H) y se hinchan al pH básico del intestino (por ejemplo, pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8) . En algunas realizaciones, una forma de dosificación adecuada para la liberación controlada en el íleo distal comprende principio activo de micropartículas (por ejemplo, principio activo micronizado) . En algunas realizaciones, un núcleo de poli(dl-lactida-co-glicolida) (PLGA) que no se degrada enzimáticamente es adecuado para suministrar un ASBTI al íleo distal. En algunas realizaciones, una forma de dosificación que comprende un ASBTI está recubierta con un polímero entérico (por ejemplo, Eudragit® S-100, acetato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros aniónicos de ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico o similares) para el suministro específico al sitio en el íleo y/o el colon. En algunas realizaciones, los sistemas activados por bacterias son adecuados para el suministro dirigido al íleo. Los ejemplo de sistemas activados por la micro-flora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano, y/o azo-hidrogeles y/o conjugados de glicósido (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, D-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la micro-flora gastrointestinal incluyen glicosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, D-D-glucosidasa, D-L-arabinofuranosidasa, D-D-xilopiranosidasa o similares.

Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen opcionalmente un compuesto terapéutico adicional descrito en el presente documento y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un portador, aglutinante, agente de carga, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante compatibles o combinación de uno o más de los mismos. En algunos aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto de fórmula I-VI. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de una partícula y algunas o todas las partículas del compuesto están recubiertas. En determinadas realizaciones, algunas o todas las partículas de un compuesto descrito en el presente documento están microencapsuladas. En algunas realizaciones, las partículas del compuesto descrito en el presente documento no están microencapsuladas ni recubiertas .

Un inhibidor de ASBT (por ejemplo, un compuesto de fórmula I-VI) se usa en la preparación de medicamentos para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de colestasis o una enfermedad hepática colestásica. Un método para tratar cualquiera de las enfermedades o los estados descritos en el presente documento en un individuo que necesita tal tratamiento implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un inhibidor de ASBT descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente active, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces, a dicho individuo.

PROCEDIMIENTO DE SELECCIÓN En determinadas realizaciones en el presente documento se proporcionan procedimientos y kits para identificar compuestos adecuados para tratar colestasis o una enfermedad hepática colestásica. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan ensayos para identificar compuestos que inhiben selectivamente el ASBT mediante: a. proporcionar células que son un modelo de células intestinales; b. poner en contacto las células con un compuesto (por ejemplo, un compuesto tal como se describe en el presente documento) ; c. detectar o medir el efecto del compuesto sobre la inhibición de la actividad ASBT.

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan ensayos para identificar compuestos que son compuestos de absorción no sistémica mediante a. proporcionar células que son un modelo de permeabilidad intestinal (por ejemplo, células Caco-2); b. cultivar las células como monocapa sobre soportes de plástico semipermeables que están equipados en pocilios de placas de cultivo de múltiples pocilios; c. poner en contacto la superficie apical o basolateral de las células con un compuesto (por ejemplo, un compuesto tal como se describe en el presente documento) e incubar durante un periodo de tiempo adecuado; d. detectar o medir la concentración del compuesto a ambos lados de la monocapa mediante cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (CL-EM) y calcular la permeabilidad intestinal del compuesto.

En determinadas realizaciones, se identifican compuestos de absorción no sistémica mediante ensayos de permeabilidad de membrana artificial en paralelo (PAMPA) adecuados.

En determinadas realizaciones, se identifican compuestos de absorción no sistémica mediante el uso de preparaciones de intestino con perfusión vascular aisladas.

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan ensayos para identificar compuestos que inhiben la recirculación de sales de ácidos biliares mediante a. proporcionar células que son un modelo de células intestinales con transportadores de ácidos biliares apicales (por ejemplo, células BHK, células CHO) ; b. incubar las células con un compuesto (por ejemplo, un compuesto tal como se describe en el presente documento) y/o un ácido biliar radiomarcado (por ejemplo, 14C-taurocolato) durante un periodo de tiempo adecuado; c. lavar las células con un tampón adecuado (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato) ; d. detectar o medir la concentración residual del ácido biliar radiomarcado en las células. e .

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Síntesis de diamida 1-fenetil-l- ( (1, -diazabiciclo [2.2.2] octanil) pentil) imidodicarbonimídica, sal yoduro E apa 1 : Síntesis de 5- (1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octanil) -1-yodopentano, sal yoduro Se suspende 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2 ] octano en THF. Se añade diyodopentano gota a gota y se somete la mezcla a reflujo durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción.

Etapa 2j_ Síntesis de N-fenetil-5- (1, 4-diazabiciclo [2.2.2 ] octanil ) -1-yodopentano, sal yoduro.

Se suspende 5- ( 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2 ] octanil) -1-yodopentano, sal yoduro, en acetonitrilo . Se añade fenetilamina gota a gota y se somete la mezcla a reflujo durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción.

Etapa 3 : Síntesis de diamida 1-fenetil-l- ( (1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octanil) pentil) imidodicarbonimídica, sal yoduro .

Se calienta N-fenetil-5- ( 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octanil) -1-yodopentano, sal yoduro, con dicianodiamida en n-butanol durante 4 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida.

Se preparan los compuestos en la tabla 1 usando métodos tal como se describe en el presente documento y usando materiales de partida apropiados.

Tabla 1 Ejemplo 2 : Ensayo in vitro para determinar la inhibición de captación de ácidos biliares mediada por ASBT Se transfectan células de riñon de cria de hámster (BHK) con ADNc de ASBT humano. Se siembran las células en placas de cultivo tisular de 96 pocilios a 60.000 células/pocilio. Se realizan los ensayos en el plazo de 24 horas desde la siembra.

En el día del ensayo se lava la monocapa celular con 100 mi de tampón de ensayo. Se añade el compuesto de prueba a cada pocilio junto con [14C] taurocolato 6 mM en tampón de ensayo (concentración final de [ 14C] taurocolato 3 mM en cada pocilio) . Se incuban los cultivos celulares durante 2 h a 37°C. Se lavan los pocilios con PBS . Se añade fluido de recuento de centelleo a cada pocilio, se agitan las células durante 30 minutos antes de medir la cantidad de radiactividad en cada pocilio. Un compuesto de prueba que tiene actividad inhibidora de ASBT significativa proporciona un ensayo en el que se observan niveles bajos de radiactividad en las células.

Ejemplo 3: Ensayo in vitro para determinar la secreción de GLP-2 Se usan células NCI-H716 humanas como modelo para células L. Dos días antes de cada experimento de ensayo, se siembran células en placas de cultivo de 12 pocilios recubiertas con Matrigel® para inducir adhesión celular. En el dia del ensayo, se lavan las células con tampón. Se incuban las células durante 2 horas con medio solo o con compuesto de prueba. Se somete el medio extracelular a ensayo para determinar la presencia de GLP-2. Se recogen los péptidos en el medio mediante adsorción en fase inversa y se almacenan los extractos hasta el ensayo. Se somete a ensayo la presencia de GLP-2 usando ELISA. La detección de niveles aumentados de GLP-2 en un pocilio que contiene un compuesto de prueba identifica el compuesto de prueba como un compuesto que puede potenciar las secreciones de GLP-2 a partir de células L.

Ejemplo 4 : Ensayo de biodisponibilidad in vivo Se solubilizan Los compuestos de prueba en soluciones salinas. Se administran a ratas Sprague Dawley dosis de 2-10 mg/kg de peso corporal mediante dosificación i.v. y oral. Se extraen muestras de sangre periférica de la arteria femoral en periodos de tiempo seleccionados hasta 8 horas. Se determinan las concentraciones plasmáticas de los compuestos mediante HPLC cuantitativa y/o espectrometría de masas. Se determinan los valores de aclaramiento y AUC para los compuestos .

Para la dosificación oral, se calcula la biodisponibilidad extrayendo también muestras de plasma de la vena porta. Se insertan cánulas en la arteria femoral y la vena porta hepática para obtener estimaciones de la absorción total de fármaco sin aclaramiento de primer paso en el hígado. Se calcula la fracción absorbida (F) mediante F = AUCvo/AUCiv Ejemplo 5: Ensayo para determinar los niveles de ácidos biliares luminales e intraenterocíticos en el íleo Se determinan los niveles de ácidos biliares luminales en el íleo en ratas SD lavando una sección de 3 cm de íleo distal con PBS fría, estéril. Tras lavar con PBS adicional, se pesa la misma sección de íleo y después se homogeniza en PBS reciente para la determinación de los niveles de ácidos biliares intraenterocíticos . Se usa un sistema de CL/EM/E para evaluar los niveles de ácido cólico, DCA, LCA, ácido quenodesoxicólico y ácido ursodesoxicólico .

Ejemplo 6 : Animal para determinar el efecto de la terapia sobre la colestasis o una enfermedad hepática colestásica Se usa un modelo de ratón con desactivación de mdr2 o ratas con colestasis o una enfermedad hepática colestásica inducida (mediante tetracloruro de carbono/fenobarbital ) para someter a prueba composiciones descritas en el presente documento. A los animales se les administra por vía oral una composición que comprende un ASBTI tal como 100B, 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( 2-sulfoetil ) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi ) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil ] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutí1-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5- benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ ( R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; o 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -D-carboxi-4-hidroxibencil ) carbamoilmeto i] -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2,5-benzotiadiazepina .

Se cuantifica la colestasis o enfermedad hepática colestásica mediante bilirrubina y ácido biliar total en suero frente a los de ratones/ratas control a los que se les administra placebo. Se determinan las sales/ácidos biliares séricos mediante ELISA con anticuerpos específicos para ácido cólico y CCDCA. Se determinan los niveles de bilirrubina sérica mediante ensayos de rutina automatizados. Alternativamente, pueden extirparse hígados de los ratones y puede medirse la patología del daño hepatocelular.

Ejemplo 7: Investigación de LU 001 y metanosulfonato de 1- [4- [4- [ (4R, 5 ) -3, 3-dibutil-7- (dimetilamino) -2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-l, l-dióxido-l-benzotiepin-5-il] fenoxi] butil] 4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (compuesto 100B) administrados por vía oral sobre los niveles de GLP-2 plasmático en ratas normales Se someten ratas HSD macho de 12 semanas de edad a ayunas durante 16 h y se les administra una dosis oral de 0, 3, 30, 100 mg/kg de los ASBTI LUM001 o metanosulfonato de 1-[4- [4- [ (4R, 5R) -3, 3-dibutil-7- (dimetilamino) -2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-l, 1-dióxido-l-benzotiepin-5-il] fenoxi] butil] 4-aza-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (sintetizado por Nanosyn Inc., CA, EE.UU.) en una mezcla de valina-pirrolidina en agua (n = 5 por grupo) . Se extraen muestras de sangre de 0,6 mi de volumen para cada punto de tiempo de la vena caudal con un tubo capilar heparinizado 0, 1, 3 y 5 h tras la administración de compuestos y se determina el nivel de GLP-2 plasmático. Se usan aprotinina y 10 DI de inhibidor de DPP-IV por mi de sangre para la conservación de las muestras de sangre durante 10 min de centrifugación y para el almacenamiento a -70°C o menos. Se somete a prueba GLP-2 (activo, pM) mediante cualquier kit de ELISA disponible comercialmente .

Ejemplo 8: Formulación de comprimido En primer lugar se tamizan 10 kg de un compuesto de fórmula I-VI a través de un tamiz adecuado (por ejemplo de 500 micrómetros) . Entonces se añaden 25 kg de monohidrato de lactosa, 8 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, el compuesto de fórmula I-VI tamizado y 5 kg de hidrogenofosfato de calcio (anhidro) a una máquina mezcladora adecuada (por ejemplo una mezcladora de tambor) y se mezclan. Se tamiza la mezcla a través de un tamiz adecuado (por ejemplo de 500 micrómetros) y vuelve a mezclarse. Se tamiza aproximadamente el 50% del lubricante (2,5 kg, estearato de magnesio), se añade a la mezcla y se mezcla brevemente. Se tamiza el lubricante restante (2 kg, estearato de magnesio) , se añade a la mezcla y se mezcla brevemente. Se tamizan los gránulos (por ejemplo de 200 micrómetros ) para obtener partículas de granulación del tamaño deseado. En algunas realizaciones, opcionalmente se recubren los gránulos con un polímero de control de la liberación de fármaco tal como polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa o un copolímero de ácido metacrílico, para proporcionar una formulación de liberación prolongada. Se llenan los gránulos en cápsulas de gelatina.

Ejemplo 9: FORMULACIÓN PEDIÁTRICA Formulación de comprimido de disgregación. El siguiente ejemplo describe una preparación a gran escala (100 kg) de un compuesto ASBTI de fórmula I-VI (por ejemplo, LUM-001 o LUM-002) .

Se hacen pasar ASBTI (2,5 kg) , monohidrato de lactosa NF (47,5 kg) , almidón pregelatinizado NF (18 kg) , celulosa microcristalina NF (17 kg) , croscarmelosa sódica NF (6,5 kg) y povidona K29/32 USP (8,5 kg) a través de un tamiz de 10 de malla. Se añade el material tamizado a una mezcladora 600 Collette. Se mezcla durante 6 minutos a baja velocidad, sin cortadora. Se añade la mezcla combinada directa de la etapa anterior a una mezcladora PK de tambor en V de 20 pies cúbicos (modelo C266200) . Se hace pasar estearato de magnesio NF (de 0,5 a 1 kg) a través de un tamiz de 10 de malla al interior de un recipiente apropiadamente preparado. Se añade aproximadamente la mitad del estearato de magnesio a cada lado de la mezcladora PK y se mezcla durante 5 minutos. Se añade la mezcla combinada de la etapa anterior a una prensa de comprimidos Kikusui para su compresión para obtener comprimidos. El equipo de compresión puede estar equipado para estampar comprimidos de 50 mg, comprimidos de 75 mg y comprimidos de 100 mg.

Ejemplo 10: COMPRIMIDO EFERVESCENTE Se mezclan juntos el principio activo, citrato de monosodio anhidro, bicarbonato de sodio y aspartamo y se granulan mediante la adición de una disolución de la polivinilpirrolidona en el alcohol. Se secan los gránulos obtenidos tras el mezclado y se hacen pasar a través de un calibrador y entonces se mezclan los gránulos resultantes con el benzoato de sodio y aromatizantes. Se comprime el material granulado para dar comprimidos usando una máquina alternante equipada con punzones de 20 mm.

También puede usarse una máquina rotativa equipada con punzones de 20 mm para formar los comprimidos.

Ejemplo 11: COMPRIMIDO MAS ICABLE Se añade una disolución al 40% (p/p) de Eudragit E100 en etanol con mezclado al principio activo y se mezcla hasta que se forman gránulos. Se secaron los gránulos resultantes y después se tamizaron a través de un tamiz de 16 de malla.

Se pusieron los gránulos de principio activo y excipientes extragranulares en una mezcladora de cono y se mezclaron exhaustivamente. Se descargó la mezcla resultante de la mezcladora y se comprimió en una prensa de comprimidos rotatoria adecuada equipada con los punzones apropiados.

Ejemplo 12: COMPRIMIDO BUCODISPERSABLE Se introduce el principio activo en una instalación de lecho de aire fluido y se pulveriza sobre el mismo una disolución de etilcelulosa en etanol.

Se tamizan los excipientes y se homogeniza el principio activo recubierto con los excipientes en un aparato de mezclado en condiciones en seco.

Se llevan a cabo la distribución y la formación de comprimidos en una máquina de compresión equipada con punzones que tienen un diámetro igual a 16 mm y un radio de curvatura igual a 20 mm.

La presión es de 15 kNewtons ±1. La dureza de los comprimidos asi obtenidos es de 50 Newtons +5. El tiempo de disgregación en la boca es de desde 15 hasta 20 segundos.

Ejemplo 13; FORMULACIÓN EN POLVO Se granula una mezcla pulverulenta de principio activo y polividona (5 partes en peso) con el 7% de agua purificada (peso/peso) .

Se prepara una mezcla previa con los siguientes constituyentes: carbasalato de calcio (cantidad correspondiente a partes en peso de ácido acetilsalicilico) ; ácido cítrico anhidro (168 partes en peso) ; bicarbonato de sodio (232 partes en peso); lactosa (1500 partes en peso) ; citrato de magnesio (180 partes en peso); benzoato de potasio (250 partes en peso) . Entonces se compacta en seco la mezcla previa .

Se mezclan la mezcla de principio activo pulverulento y la mezcla previa compactada en seco y los siguientes compuestos: aspartamo y aromatizante de vainilla artificial, que están en forma de polvo.

La mezcla de polvos puede envasarse directamente en sobres .

Ejemplo 14: GOMINOLA Se mezclan aproximadamente 50 libras de agua caliente con aproximadamente 50 libras de gelatina en el tanque de mezclado para formar 100 libras de compuesto gelificante que tiene una combinación homogénea 50/50 de agua y gelatina. Se añaden aproximadamente del 0,1% al 10% de bisulfato de sodio en peso al compuesto gelificante para reducir el pH del compuesto gelificante hasta aproximadamente 3,5.

En el recipiente de pesado y mezclado, se mezcla el compuesto gelificante con aproximadamente 6 libras de agua, 38,3 libras de sacarosa y 50 libras de jarabe de maíz para formar la suspensión espesa de caramelo. Si el principio activo no es un fármaco sensible al calor, se añade el principio activo a la suspensión espesa de caramelo antes de la cocción. Se añade aproximadamente el 0,1% de citrato de sodio en peso a la suspensión espesa de caramelo para mantener el pH de la suspensión espesa a aproximadamente de 3,0 a 3,5.

A continuación, se calienta la suspensión espesa de caramelo hasta una temperatura de aproximadamente 180°F antes de hacerse pasar a través del tanque intermedio de almacenamiento hasta el calentador estático. En el calentador estático se calienta la suspensión espesa de caramelo hasta una temperatura de aproximadamente 240°F a 245°F, deshidratando la suspensión espesa hasta un brix de aproximadamente 78.

Tras cocerse el caramelo, se envía el caramelo cocido a la cámara de vacío, en la que se deshidrata adicionalmente el caramelo hasta un brix de aproximadamente 80. Tras abandonar el vacío, se coloca el caramelo cocido en la bandeja en la que se añaden aproximadamente el 1,5% de aromatizante de fresa en peso y aproximadamente el 1% de colorante rojo en peso al caramelo cocido. Para compensar el aromatizante, se añaden aproximadamente el 0,1% de ácido cítrico en peso y aproximadamente el 0,1% de ácido láctico en peso al caramelo cocinado .

Tras añadir el aromatizante y el colorante, se deposita el caramelo cocinado en la máquina Mogul y después se cura. Tras curarse los caramelos, se añaden a un tambor giratorio para desprender cualquier almidón que quede en los caramelos. A medida que se hace que den vueltas los caramelos, se vierten aproximadamente el 1% de aceite de coco fraccionado en peso y aproximadamente el 1% de cera de carnauba en peso en el tambor para recubrir los caramelos para evitar que se adhieran entre sí.

Ejemplo 15: FORMULACIONES LÍQUIDAS CON ENMASCARAMIENTO DEL SABOR Se formula una composición farmacéutica acuosa de la presente invención preparando una mezcla de hidroxietilcelulosa disuelta en 50 mililitros de agua purificada con 0,5 mi de agente aromatizante de naranja, añadiéndose fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio monobásico (a partir de una mezcla en agua caliente) . Entonces se añaden 4,0 mg de principio activo y se mezclan hasta disolverse. Se añade hidróxido de sodio para ajustar el pH a desde aproximadamente 6,7 hasta aproximadamente 6,9.

A continuación se proporcionan formulaciones orales liquidas alternativas. Para cada una de las siguientes formulaciones, puede añadirse un edulcorante a desde el 0,5% hasta el 2% tal como sucralosa, manitol, sacarosa y/o un agente aromatizante a desde el 0,5% hasta el 2% tal como uva, cereza, chicle, naranja, limón, fresa. Puede sustituirse polipropilenglicol por uno de los PEG.

Ejemplo 16: FORMULACIÓN EN SOBRE Se usa la siguiente formulación para producir un sobre para uso pediátrico. Puede añadirse un edulcorante a desde el 0,5% hasta el 2% tal como sucralosa, manitol, sacarosa y/o un agente aromatizante a desde el 0,5% hasta el 2% tal como uva, cereza, chicle, naranja, limón, fresa. Pueden intercambiarse azúcar y laurilsulfato de sodio por otros tensioactivos .

Ejemplo 17: ESTUDIO CON ANIMALES Preparación de animales . Se adquirieron ratas obesas diabéticas Zucker macho ( ZDF/GmiCrl-fa/fa) de Charles River (Raleigh, NC) y se alojaron en condiciones controladas (ciclo de luz-oscuridad 12:12, 24°C y humedad relativa del 50%) con acceso libre a alimentos para roedores (Purina 5008, Harían Teklad, Indianápolis , IN) . Todas las ratas llegaron con siete semanas de edad (± 3 días) . Tras un periodo de aclimatación de una semana, se anestesiaron las ratas con isoflurano (Abbott Laboratories, IL) y se extrajeron muestras de sangre de la vena de la cola a las 9 am sin ayunas. Se midieron los niveles de glucosa en sangre usando un glucómetro (Bayer, Leverkusen, Alemania) . Con el fin de garantizar grupos de tratamiento equilibrados, se asignaron ratas ZDF a seis grupos de tratamiento basándose en la glucosa en el nivel inicial: vehículo (el 0,5% de HPMC, el 0,1% de Tween80) y cinco dosis de 264W94 (0,001, 0,01, 0,1, 1, 10 mg/kg) . Todos los tratamientos se administraron mediante sonda oral dos veces al día y se realizó un seguimiento de los animales durante dos semanas con muestras de sangre extraídas de la vena de la cola al final de cada semana a las 9 am sin ayunas. Se recogieron muestras fecales durante 24 horas durante la segunda semana de tratamiento.

Medición de parámetros de química clínica. Se midieron ácidos grasos no esterificados (AGNE) , ácidos biliares y ácidos biliares en extracción fecal usando el analizador de química clínica Olympus AU640 (Beckman Coulter, Irving, TX) .

Cambios en la excreción de ácidos biliares fecales y concentraciones de ácidos biliares plasmáticos. La administración oral de 264W94 aumentó de manera dependiente de la dosis los ácidos biliares en las heces. Las concentraciones de ácidos biliares fecales se elevaron hasta 6,5 veces con una DE50 de 0,17 mg/kg, en comparación con ratas tratadas con vehículo. Los AGNE fecales también aumentaron ligeramente en ratas tratadas con 264W94. En cambio, las concentraciones de ácidos biliares plasmáticos disminuyeron de manera dependiente de la dosis en ratas tratadas con 264 94. Véase la figura 1.

Niveles de ácidos biliares plasmáticos de ratas ZDF tras la administración de dosis crecientes de SC-435 y LUM002. A ratas ZDF macho (n = 4) se les administraron vehículo, SC-435 (1, 10 ó 30 mg/kg) o LUM002 (0,3, 1, 3, 10 ó 30 mg/kg) mediante sonda oral dos veces al día durante 2 semanas. Se determinaron los niveles de ácidos biliares plasmáticos al final de la segunda semana. Los niveles de ácidos biliares plasmáticos aumentaron para todas las dosis de SC-435 y LUM002. Los datos se expresan como valores medios ± EEM. Véase la figura 2.

Ejemplo 18 Estudio con animales sobre la duración de la acción y el tiempo hasta la aparición de actividad ASBTI de una única dosis oral de LUM001 sobre ácidos biliares séricos totales postprandiales en perros Beagle Compuesto de prueba; LUM001 - forma I Preparación de dosificación y administración: Se disolvió LUM001 en agua a concentraciones que requirieron la administración de 0,2 ml/kg de disolución. Se colocaron las disoluciones en cápsulas de gelatina, Torpac Inc., tamaño 13, lote 594, East Hanover NJ y se administraron por vía oral.

Perros : Se obtuvieron perros Beagle macho de Covance Research Products, Cumberland VA o Marshall Farms USA, Inc., North Rose NY. Se usó un total de 20 perros, de 1 a 5 años de edad, de 6,8 a 15,6 kg de peso corporal, en estos experimentos. Se acondicionaron los perros a un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y se mantuvieron con restricción de la alimentación de 1 hora de acceso a alimentos al día (dieta canina certificada convencional de Richman n.° 5007, P I Nutrition, Inc., St Louis MO) desde las 7 hasta las 8 AM. Se entrenaron a comer una comida especial rápidamente en el plazo de 20 minutos cuando se les presentó (1 lata, 397 g, el 100% de ternera para perros de Evanger's, Evanger' s Dog and Cat Food Co., Inc., Wheeling IL, mezclado con 50 g de queso cheddar fuerte) .

Medición de los ácidos biliares séricos (ABS) totales : Se midieron los ABS mediante un ensayo enzimático. Se expresan los valores de ABS como µg de ácidos biliares totales/ml de suero.

Experimentos de control para estimar el alimento y la duración de la elevación en los ácidos biliares séricos sistémicos : Trabajos anteriores demostraron que los ABS de perros Beagle aumentan hasta un nivel máximo una hora tras la alimentación con la comida descrita anteriormente y permanecen en una meseta durante 4 horas y después disminuyen. Para estimar los detalles de esta meseta, a 6 perros se les administró una comida de prueba y se extrajeron muestras de sangre para la medición de ABS a -30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 1410 y 1440 minutos desde el momento de la alimentación. Se retiró cualquier alimento restante 20 min tras presentarse por primera vez a los perros. Para establecer un método para prolongar la meseta elevada de ABS, a 6 perros se les administró la comida a las 0 h y de nuevo una comida adicional de ½ del tamaño 4 h tras la primera comida. Se extrajeron muestras de sangre a 0, 1, 2, 3, 4, 4,5, 6, 7 y 8 h. Se usaron las curvas del nivel de ABS frente al tiempo obtenidas en estos experimentos como referencias para determinar los momentos de extracción de muestras de sangre en experimentos con LUM001. Siempre que fue posible, cuando lo permitió el diseño experimental, en experimentos con compuesto de prueba, cada perro sirvió como su propio control simultáneo y el valor de ABS a 1 h medio sirvió como la referencia con la que se compararon todos los demás valores medios .

Experimentos para medir el tiempo hasta la aparición de actividad de LUM001: Se administró LUM001 a 0, 0,01, 0,05, 0,2 y 1 mg/kg, v.o. a perros, n=6, 1 h tras la alimentación con una comida experimental convencional. Se extrajeron muestras de sangre para la medición de ABS a -30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120 y 180 minutos desde el momento de la alimentación. Cada perro sirvió como su propio control y se compararon los niveles de ABS medios con el nivel de ABS medio a los 60 minutos.

Tabla 1. Aparición de la actividad de LUMOOl sobre ac biliares séricos de perros Todos los animales se alimentaron a los 0 minutos y se les administraron dosis a los 60 minutos. * = p < 0,05 en comparación con el valor a los 60 minutos en la misma curva mediante prueba de la t de dos muestras emparejadas, bilateral.

Experimentos para medir la duración de la acción de LUMOOl : En perros una única comida experimental produce un aumento postprandial en los ABS que se elevan hasta un máximo a 1 hora tras la alimentación y permanecen constantes durante 3 horas adicionales. Experimentos anteriores (2) indican que LUM001 permanece activo durante más de 4,5 horas. Medir la duración de la acción de un inhibidor de ASBT usando los niveles de ABS postprandiales requiere que en la situación de control los niveles de ABS permanezcan elevados y constantes durante todo el periodo de acción del compuesto o que se administre el compuesto mucho antes de que se produzca el aumento postprandial y permanezca activo en el sistema digestivo vacio durante largos periodos antes de la alimentación. Por consiguiente, se usaron dos métodos alternativos para proporcionar un intervalo de elevación de ABS constante que podía usarse para medir la duración de la acción de inhibidores de ASBT.

Método 1 : Dos comidas para la elevación de ABS prolongad : Se administró LUM001 a 0,05 y 0,2 mg/kg, v.o. a 6 perros 1 h tras alimentarles con una comida. A las 4 horas tras ofrecerles la comida, se les ofreció una segunda comida de ½ del tamaño de la primera comida. Ésta también se consumió tan rápida y exhaustivamente como la primera comida y proporcionó una meseta de ABS constante, prolongada. Se extrajeron muestras de sangre para la medición de ABS a 0, 1, 1,5, 2, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 y 8 horas desde el momento de ofrecerles la primera comida. Se compararon niveles de ABS medios con el nivel de ABS medio a 1 hora, sirviendo cada perro como su propio control. Se consideró que se producía el final de la actividad en el punto de tiempo en el que 'el valor de ABS medio no es significativamente inferior al valor medio a 1 h.

Tabla 2. Duración de la acción de LUMOOl sobre los ácidos biliares séricos de perros I Todos los animales se alimentaron con una comida completa a las 0 horas, se les administró por vía oral el compuesto a 1 hora y después se alimentaron con media comida a las 4 horas. *= p<0,05 en comparación con el valor medio en la misma curva a 1 hora mediante prueba de la t de dos muestras emparejadas, bilateral.

Método 2 : Una comida e intervalo prolongado entre dosificación y alimentación : Alternativamente, a 6 perros se les administró agua o LUMOOl, a 0,05 mg/kg, v.o. a 1,5 horas antes de la alimentación o a 0,05 ó 0,2 mg/kg, a 2 horas antes de la alimentación. Esto desplazó la meseta de ABS elevada en el tiempo desde el punto de dosis. Se extrajeron muestras de sangre para la medición de ABS inmediatamente antes de la dosificación (0 ó 0,5 h) , con la alimentación (2 h) , 2,5, 3, 4 y 5 horas tras la alimentación. Esto permitió la detección de actividad hasta 5,5 y 6 horas tras la dosificación sin alimentar a los perros una segunda vez. Se compararon los niveles de ABS medios con los niveles de. ABS medios correspondientes en controles tratados con agua. Se considera que el final de la actividad se produce en el primer punto de tiempo en el que el valor de ABS medio no es significativamente inferior al valor medio de control correspondiente .

Tabla 3. Duración de. la acción de LUM001 sobre los ácidos biliares séricos de perros II *= p<0,05 frente al tratamiento con agua mediante prueba de la t de dos muestras, bilateral, sin suponer varianzas iguales .

Conclusión: En el modelo de ABS de perro, la dosis DE50 (0,2 mg/kg) de LUM001 administrada por via oral 1 hora tras la alimentación redujo significativamente los niveles de ácidos biliares séricos en el plazo de 30 minutos desde la dosificación y estos niveles permanecieron significativamente reducidos durante al menos 6 horas. En comparación, una dosis umbral de 0,05 mg/kg redujo significativamente los niveles de ABS en el plazo de aproximadamente 1 a 2 horas tras la dosificación pero la disminución significativa no se mantuvo más allá de 3 horas tras la dosificación. Aumentar la dosis por encima del nivel de DE50 hasta 1 mg/kg no acortó el tiempo de aparición hasta una reducción de ABS significativa y todavía mantuvo una supresión máxima durante 2 horas tras la dosificación. Cuando se administró LUM001 2 horas antes de la alimentación, se requirió una dosis de 0,2 mg/kg para producir un efecto significativo que se mantuvo durante al menos 2-3 horas tras la alimentación. Los resultados de estos estudios indican que la presencia de alimento en el tracto GI tiene un impacto significativo sobre la actividad farmacodinámica del inhibidor de ASBT, lo más probablemente alterando el tiempo de residencia del fármaco en el intestino delgado.

Ejemplo 19 Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de seguridad, tolerancia , farmacocinética y farmacodinamia , de múltiples dosis orales crecientes de LUM001 en sujetos adultos sanos Este estudio de fase 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de múltiples dosis orales crecientes de LUM001 en sujetos adultos, sanos. Este estudio se realizó en un único centro. Hubo 13 paneles de dosificación de LUM001: 10, 20, 60, 100 y 20 mg cada mañana (qAM) (2) (es decir, se sometió a prueba el régimen una segunda vez en el estudio), 5 mg cada noche (qPM) , ajuste de la dosis de 0,5, 1, 2,5, 5, 2,5 (2), 5 (2) y de 0,5 a 5 mg qAM. La mayoría de los paneles de dosificación incluyeron sujetos tratados con placebo correspondiente. En los gráficos se muestran datos de los grupos de dosificación de 0,5 (n=16), 1,0 (n=8), 2,5 (n=8), 5,0 (n=8) y 10 (n=8) mg.

Para los paneles de dosificación qAM, se administró LUM001 o placebo cada día del periodo de tratamiento (28 días) inmediatamente antes de la comida de la mañana aproximadamente a las 08:00 y tras extraer cualquier muestra para análisis de sangre necesaria.

Análisis de ácidos biliares séricos (ABS) : En el día -1, se extrajo sangre para determinar los ABS de nivel inicial aproximadamente 30 minutos antes y después del desayuno y 30 minutos después del almuerzo y la cena. Durante el periodo de tratamiento, se obtuvieron muestras en los días 2, 14 y 28 (los resultados a los 14 días se presentan en la figura 3) a -30, 30, 60 120 y 240 minutos tras cada una de las 3 comidas diarias para su análisis. Para cada muestra, se extrajeron aproximadamente 3 mi de sangre venosa mediante venopunción o vía intravenosa.

Se analizaron los ABS como parte del análisis clínico de rutina de las muestras de suero extraídas en cada punto de tiempo .

Análisis de ácidos biliares fecales : Se recogieron muestras fecales para todos los paneles excepto por el panel de ajuste de la dosis, 2,5 (2) y 5 mg (2), en los días 9 a 14 y 23 a 28 (datos mostrados en la figura 4). Se cuantificaron excreciones de ABF de veinticuatro horas por Pharmacia durante los días 9 a 14 y 23 a 28. Se recogieron heces en un recipiente de recogida de 24 horas comenzando a las 08:00 y terminando 24 horas después. Se siguió este procedimiento en los días 9 a 14 y 23 a 28, emitiéndose nuevos recipientes de recogida para cada periodo de 24 horas. Se registró el peso de cada recogida fecal de 24 horas en los CRD. Se almacenaron las muestras en recipientes de 24 horas, congeladas a aproximadamente -80°C antes del análisis.

Se combinó una alícuota para cada muestra fecal de 24 horas recogida en los días 23 a 28, se homogeneizó y se analizó para determinar las concentraciones de especies de ácidos biliares por ANAPHARM. Las especies de ácidos biliares fecales evaluadas incluyen ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, desoxicólico ácido y ácido litocólico.

Conclusión: Los resultados mostraron una reducción significativa en los ácidos biliares séricos y un aumento significativo en los ácidos biliares fecales.

Ejemplo 20 Estudio con seres humanos para someter a prueba la eficacia de ASBTI en la reducción de los ácidos biliares séricos Se administró LUMOOl a cuarenta pacientes de menos de 18 años de edad. La siguiente tabla muestra las características a modo de ejemplo de cinco pacientes que recibieron LUMOOl. Se administró el fármaco una vez al día (QD) por la mañana durante catorce días. Se midieron los niveles de exposición sistémica de LUMOOl en el día ocho y se confirmó que los pacientes absorbían mínimamente el fármaco. Estas dosis son similares a las usadas para tratar a pacientes con enfermedades colestásicas .

Tabla 4. Farmacocinética de LUM001 en sujetos (estudio NB-00-02-014) Se determinó la eficacia de LU 001 midiendo los ácidos biliares séricos totales tras ocho días de dosificación en niños y adolescentes de menos de dieciocho años de edad. Treinta minutos antes de la siguiente administración de fármaco, aproximadamente a las 8 am de la mañana, se midieron los niveles de ácidos biliares séricos. El niño se había abstenido de comer durante 12 horas antes de esta muestra, proporcionando así un nivel en ayunas de ácidos biliares séricos. Tras el desayuno, se midieron los ácidos biliares séricos durante hasta las siguientes 4 horas (desde las 8 am hasta el mediodía) y se indicó la concentración de ácidos biliares séricos máxima. Se mostró que LUM001 disminuía generalmente los niveles de ácidos biliares séricos tanto en ayunas como posprandiales máximos (véase la tabla) . En la siguiente tabla los pacientes con placebo tenían un nivel de ácidos biliares séricos en ayunas promedio de 8,6 Dmol/l y un nivel de ácidos biliares séricos posprandial máximo de 11,9 ?mol/1. Para los pacientes tratados con LUM001 los valores fueron de 6,5 Dmol/1 y 9,2, respectivamente, representando una disminución del 24% y del 23% (véase la figura 5) .

Tabla 5. ABS en ayunas y pico posprandial por la mañana en sujetos Ejemplo 21 Ensayo clínico para someter a prueba la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o el alivio de síntomas de colestasis o una enfermedad hepática colestásica Este estudio determinará la eficacia del tratamiento con ASBTI en pacientes afligidos por colestasis o una enfermedad hepática colestásica.

Se incluirán sujetos de 18 años de edad o más, con diagnóstico clínico de colestasis o una enfermedad hepática colestásica. A los sujetos se les puede haber diagnosticado por síntomas tales como ictericia, prurito crónico, elevación de bilirrubina/ácidos biliares séricos totales.

Se excluirán sujetos que tengan anomalías congénitas, enfermedad cardiovascular o enfermedad renal potencialmente mortales .

A los sujetos se les administrará una dosis oral diaria de compuesto 100B formulado para liberarse en el íleo distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto del ensayo clínico: 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- (2-sulfoetil ) carbamoil ] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; o 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -D-carboxi-4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina .

El criterio de valoración principal es la proporción de sujetos que muestran resolución o mejora de los signos y síntomas de nivel inicial, por ejemplo, ictericia, niveles séricos de sales/ácidos biliares y/o bilirrubina, prurito.

Ejemplo 22 Ensayo clínico para someter a prueba la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o el alivio de síntomas de colestasis intrahepática familiar progresiva 1 (CIFP-1) Este estudio determinará la eficacia de un ASBTI para el tratamiento en pacientes afligidos por CIFP.

Pacientes con diagnóstico genético de anomalías en el gen de ATP8B1, ABCB11 o ABCB4 y que presentan CIFP-1 son elegibles para su inclusión.

Los criterios de inclusión incluyen prurito intenso (de grado mayor que II); no responden a ursodiol; hígado nativo; hallazgos genéticos o inmunohistoquímicos que concuerdan con CIFP1 o síndrome de Alagille; consentimiento informado; 12 meses de edad o más.

Los criterios de exclusión incluyen diarrea crónica que requiere fluido i.v. o intervenciones nutricionales ; interrupción quirúrgica de la circulación enterohepática; o cirrosis descompensada (PT > 16 s, alb < 3,0 gr/dl, ascitis, terapia diurética, hemorragia de varices, encefalopatía) .

A los sujetos se les administrará una dosis oral diaria de LUM001 formulado para liberarse en el íleo distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto del ensayo clínico: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( 2-sulfoetil ) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi ) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; o 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -D-carboxi-4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina .

La fase 1 será un estudio de aumento de la dosis de 4 semanas para determinar la dosis mínima tolerada por el paciente. Dosis 1: 14 ug/kg/día durante 7 días; dosis 2: 35 ug/kg/día durante 7 días; dosis 3; 70 ug/kg/día durante 7 días; dosis 4: 140 ug/kg/día durante 7 días.

La fase 2 será un estudio cruzado, controlado por placebo, doble ciego. Se aleatorizarán los sujetos a la dosis máxima tolerada o a placebo durante 8 semanas, seguido por un periodo de descanso del fármaco de 2 semanas y cruce para recibir el régimen alternativo durante 8 semanas.

Ejemplo 23 Ensayo clínico para someter a prueba la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o el alivio de síntomas de colestasis intrahepática benigna recurrente o una enfermedad hepática colestásica (CIBR) El propósito de este estudio es determinar el efecto de una suspensión de ASBTI de absorción no sistémica en el tratamiento de CIBR. También puede administrarse una suspensión de liberación a pH de íleo entérica de un ASBTI a un sujeto una vez al día.

Se incluirán pacientes con diagnóstico genético de anomalías en el gen de ATP8B1, ABCB11 o ABCB4 y que presentan síntomas de colestasis no crónica, pero recurrente, o una enfermedad hepática colestásica.

A los sujetos se les administrará una dosis oral diaria de compuesto LUM001 formulado para liberarse en el íleo distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto del ensayo clínico: 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , , 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; o 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -D-carboxi-4-hidroxibencil ) carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina . El criterio de valoración principal es la proporción de sujetos que muestran resolución o mejora de los signos y síntomas de nivel inicial, por ejemplo, ictericia, niveles séricos de sales/ácidos biliares y/o bilirrubina, prurito .

Ejemplo 24 Ensayo clínico para someter a prueba la eficacia de ASBTI en el tratamiento y/o el alivio de síntomas de nutrición parenteral total asociada a colestasis o a una enfermedad hepática colestásica (TPN-AC) El propósito de este estudio es determinar el efecto de una suspensión de ASBTI de absorción no sistémica en el tratamiento de TPN-AC. También puede administrarse una suspensión de liberación a pH de ileo entérica de un ASBTI a un sujeto una vez al día Se incluirán pacientes pediátricos con diagnóstico clínico de TPN-AC y síntomas asociados.

A los sujetos se les administrará una dosis oral diaria de compuesto LUM001 formulado para liberarse en el íleo distal. Alternativamente, cualquiera de los siguientes compuestos pueden ser objeto del ensayo clínico: 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil ] carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil ] -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -?- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil ] carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -?- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4- hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; o 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -D-carboxi-4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi ] -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina . El criterio de valoración principal es la proporción de sujetos que muestran resolución o mejora de los signos y síntomas de nivel inicial, por ejemplo, ictericia, niveles séricos de sales/ácidos · biliares y/o bilirrubina, prurito.

Ejemplo 25 Ensayo clínico para someter a prueba la eficacia de LUM-001 en el tratamiento y/o el alivio de síntomas de enfermedad FIC1 y síndrome de Alagille Se someterán a prueba pacientes pediátricos que padecen enfermedad FIC1 (n=15) y síndrome de Alagille (n=20) de 12 meses de edad y más.

Los criterios de inclusión incluirán (1) prurito intenso (> grado II) que no responde a terapia farmacológica de rutina, (2) hígado nativo, (3) hallazgos genéticos o clínicos que concuerdan con enfermedad de FIC1 o hallazgos genéticos de síndrome de Alagille y (4) consentimiento informado y asentimiento según sea apropiado.

Los criterios de exclusión incluirán (1) diarrea crónica que requiere fluido intravenoso específico o intervención nutricional para la diarrea y/o sus secuelas o (2) interrupción quirúrgica de la circulación enterohepática, (3) cirrosis descompensada (PT > 16 s, alb < 3,0 gr/dl, ascitis, terapia diurética, hemorragia de varices, encefalopatía) .

Fase 1: aumento de la dosis de 4 semanas de LUM-001 (dosis basadas en dosis para adolescentes/adultos) para determinar la dosis máxima tolerada por el paciente. Dosis 1 - 14 Dg/kg/día durante siete días; dosis 2 - 35 Dg/kg/día durante siete días; dosis 3 - 70 Dg/kg/día durante siete días; dosis 4 - 140 Dg/kg/día durante siete días.

Fase 2: estudio cruzado, controlado por placebo, doble ciego. Se aleatorizan a la dosis máxima tolerada o a placebo durante 8 semanas, seguido por un periodo de lavado de 2 semanas y cruce para recibir el régimen alternativo durante 8 semanas.

Posible fase 3 con terapia abierta.

Criterio de valoración principal: seguridad y tolerancia de LUM-001.

Criterios de valoración secundarios: cambios en las puntuaciones de prurito, laboratorios clínicos, secreción de ácidos biliares fecales, ácidos biliares séricos y 7D-hidroxi-4-colesten-3-ona (7DC4) sérica.

La evaluación del nivel inicial incluirá: genotipado de FIC1 o Jagged 1, historia completa y examen físico, perfil de laboratorio clínico exhaustivo, recogida de ácidos biliares fecales de 72 horas, niveles séricos de ácidos biliares, marcador de síntesis de ácidos biliares (7DC4) .

Fase 1 - Se repetirán las evaluaciones del nivel inicial (excepto el genotipado, la historia y el examen físico) al final de cada periodo de tratamiento de 7 días. Los padres, el niño (si es posible) y el/los médico (s) evaluarán la puntuación de prurito al comienzo y al final de cada dosis.

Fase 2 - Se repetirán las evaluaciones del nivel inicial (excepto el genotipado, la historia y el examen físico) al final de cada periodo de tratamiento de 8 semanas.

Se mostró que LU -001 se toleraba bien en un estudio pediátrico de múltiples dosis: 2 semanas, diariamente hasta 5 mg q.d. (39 sujetos tratados con una edad de 10-17) .

Aunque en el presente documento se han mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invención, resultará obvio para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Ahora se les ocurrirán numerosas variaciones, cambios y sustituciones a los expertos en la técnica sin apartarse de la invención. Debe entenderse que en la práctica de la invención pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas en el presente documento. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y las estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes queden cubiertos por las mismas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica pediátrica que comprende la administración no sistémica a un paciente pediátrico de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición que comprende un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBTI) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, que trata el prurito en el paciente pediátrico.

3. Composición para su uso según la reivindicación 1, que trata la hipercolemia pediátrica en el paciente pediátrico .

4. Composición para su uso según la reivindicación 1, que disminuye el nivel de ácidos biliares séricos o ácidos biliares hepáticos en el paciente pediátrico.

5. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición disminuye al menos el 20% de los niveles de ácidos biliares séricos o ácidos biliares hepáticos en el paciente.

6. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición reduce xantoma, lipoproteina X sérica, enzimas hepáticas, bilirrubina, sales/ácidos biliares intraenterociticos o necrosis y/o el daño a la arquitectura hepatocelular .

7. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición es una forma de dosificación pediátrica .

8. Composición para su uso según la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación pediátrica se selecciona de una disolución, jarabe, suspensión, elixir, polvo para reconstitución como suspensión o disolución, comprimido dispersable/efervescente, comprimido masticable, gominola, piruleta, polos, trociscos, tiras delgadas orales, comprimido que se disgregan por via oral, sobre, cápsula de gelatina blanda y gránulos o polvo oral para espolvorear.

9. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la dosificación del ASBTI es de entre 10 Dg/kg/día y 300 Dg/kg/dia.

10. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la dosificación comprende entre 0,1 y 20 mg del ASBTI .

11. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad hepática colestásica pediátrica es colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) , CIFP tipo 1, CIFP tipo 2, CIFP tipo 3, síndrome de Alagille, síndrome de Dubin-Johnson, atresia biliar, atresia biliar tras procedimiento de Kasai, atresia biliar tras trasplante de hígado, colestasis tras trasplante de hígado, enfermedad hepática asociada con estado tras trasplante de hígado, enfermedad hepática asociada con insuficiencia intestinal, lesión hepática mediada por ácidos biliares, colangitis esclerosante primaria pediátrica, síndrome de deficiencia de MRP2, colangitis esclerosante neonatal, una colestasis obstructiva pediátrica, una colestasis no obstructiva pediátrica, una colestasis extrahepática pediátrica, una colestasis intrahepática pediátrica, una colestasis intrahepática primaria pediátrica, una colestasis intrahepática secundaria pediátrica, colestasis intrahepática benigna recurrente (CIBR) , CIBR tipo 1, CIBR tipo 2, CIBR tipo 3, colestasis asociada con nutrición parenteral total, colestasis paraneoplásica, síndrome de Stauffer, colestasis asociada con fármacos, colestasis asociada con infección o enfermedad de cálculos biliares.

12. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad hepática colestásica pediátrica es colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) , CIFP tipo 1, CIFP tipo 2 o CIFP tipo 3.

13. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad hepática colestásica pediátrica es síndrome de Alagille.

14. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad hepática colestásica pediátrica es colangitis esclerosante primaria pediátrica.

15. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad hepática colestásica pediátrica se caracteriza por uno o más síntomas seleccionados de ictericia, prurito, cirrosis, hipercolemia, síndrome de dificultad respiratoria neonatal, neumonía pulmonar, concentración sérica aumentada de ácidos biliares, concentración hepática aumentada de ácidos biliares, concentración sérica aumentada de bilirrubina, daño hepatocelular, cicatrización hepática, insuficiencia hepática, hepatomegalia, xantomas, mala absorción, esplenomegalia, diarrea, pancreatitis, necrosis hepatocelular, formación de células gigantes, carcinoma hepatocelular, hemorragia gastrointestinal, hipertensión portal, pérdida de audición, fatiga, pérdida de apetito, anorexia, olor extraño, orina oscura, heces claras, esteatorrea, retraso del crecimiento e insuficiencia renal.

16. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el paciente pediátrico tiene entre 6 meses y 12 años de edad.

17. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que menos del 10% del ASBTI se absorbe sistémicamente .

18. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el ASBTI es un compuesto de fórmula II: Fórmula II en la que: q es un número entero de desde 1 hasta 4; n es un número entero de desde 0 hasta 2; Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil) arilo y cicloalquilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil ) arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR9, NR9R10, N+R9R10RwA- , SR9, S+R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxilo, alcoxialquilo, (polialquil) arilo y cicloalquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, P+R9R10 A- o fenileno, en los que R9, RIO y Rw se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; o Rl y R2 tomados junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-C10; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxilo, arilo, heterociclo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9 y S03R9, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente; o R3 y R4 juntos =0, =N0R11, =S, =NNR11R12, =NR9 o =CR11R12, en los que Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9 y -Lz-Kz; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, R15, 0R13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02 , C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, CR13, P(0) 13 14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, en los que: A- es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR7, NR7R8, S(0)R7, S02R7, S03R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(O) (OR7) 0R8, y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7 , P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario y -G-T-V-W, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, poliol C2-C7, aminoácido, péptido o polipéptido, y G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -0-, -S-, -N(H)-, alquilo sustituido o no sustituido, -0-alquilo, -N (H) -alquilo, -C(0)N(H)-, -N(H)C(0)-, -N (H) C (0) N (H) -, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilalquilo sustituido o no sustituido, alquinilalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y W es heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, 0S(0)20M o S+R9R10A-, y R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S (0) R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C(0)0M, en los que R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R9 y M; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y uno o más Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxilo, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S(0)2R13, S03R13, S+R13R14A-, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)OM, C0R13, 0R18, S(0)n NR18, NR13R18, NR18R14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carboneen los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, aciloxilo, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar adicionalmente sustituidos con 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO (0R16) 0R17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A- o C(0)M, y en los que R18 se selecciona del grupo que consiste en acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, en los que acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C03R9, CN, halógeno, CONR9R10, S03R9, S020M, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17 y C(0)OM, en los que en Rx, uno o más carbonos están opcionalmente sustituidos por 0, NR13, N+R13R14A-, S, SO, S02, S+R13A-, PR13, P(0)R13, P+R13R14A-, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo, en los que en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbonos están opcionalmente sustituidos por 0, NR9, R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR9, P+R9R10A- o P(0)R9; en los que heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, O , S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)0M, C0R13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, con la condición de que ambos de R5 y R6 no pueden ser hidrógeno ni SH; con la condición de que cuando R5 o R6 es fenilo, sólo uno de Rl o R2 es H; con la condición de que cuando q=l y Rx es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R5 o R6 es alquilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Composición para su uso según la reivindicación 1,8, en la que: q es 1; n es 2; Rx es N(CH3)2; R7 y R8 son independientemente H; Rl y R2 es alquilo; R3 es H y R4 es OH; R5 es H y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R9, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9 y -Lz-Kz; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, R15, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02 , C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, CR13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, en los que A- es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR7, NR7R8, S(0)R7, S02R7, S03R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(O) (OR7) OR8 y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario y -G-T-V-W, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, poliol C2-C7, aminoácido, péptido o polipéptido, y G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -0-, -S-, -N(H)-, alquilo sustituido o no sustituido, -0-alquilo, -N (H) -alquilo, -C(0)N(H)-, -N(H)C(0)-, -N (H) C (0) N (H) -, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilalquilo sustituido o no sustituido, alquinilalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y es heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, 0S(0)20M o S+R9R10A-, y R9 y RIO se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S (O) R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO(OR16) OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C(0)OM, en los que R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R9 y M; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Composición para su uso según la reivindicación 1,8, en la que el compuesto de fórmula II es o una sal o un solvato alternativo farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Composición para su uso según la reivindicación 18, en la que el compuesto de fórmula II es o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .

Composición para su uso según la reivindicación 1,8, en la que el compuesto de fórmula II es o hidrato de etanolato de ( (2R, 3R, S, 5R, 6R) -4-benciloxi- 6-{ 3- [3- ( (3S, 4R, 5R) -3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi-1, l-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] tiepin-5-il) -fenil] -ureido } -3 , 5-dihidroxi-tetrahidropiran-2-ilmetil ) sulfato de potasio o una sal o un solvato alternativo farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el ASBTI es: (a) un compuesto de fórmula I: Fórmula I en la que: Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo 0R11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido o -Lz-Kz; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno, halógeno, ciano, R5-acetiluro, OR15, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, COR15, CH(OH)R15, S(0)nRl5, P(0) (0R15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH20R15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2 ) pC02Rl5 , (CH2)pNR12R13, C02R15, NHCOCF3, NHS02R15, OCH20R15, OCH=CHR15, O (CH2CH20) nR15, O (CH2) pS03Rl5, O (CH2 ) pNR12R13, O (CH2) pN+R12R13R14 y -W-R31, en los que W es O o NH y R31 se selecciona de en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3 y, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; o R6 y R7 están unidos para formar un grupo en el que R12 y R13 son tal como se definieron anteriormente y m es 1 ó 2; y R9 y RIO son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo Cl-6; o sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos; (b) un compuesto de fórmula III: Fórmula II en la que: cada Rl, R2 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o Rl y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros que está opcionalmente sustituido con R8 ; cada R3, R4 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; R5 es H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cada R6, R7 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o R6 y R7 tomados juntos forman un enlace; cada X es independientemente NH, S u 0; cada Y es independientemente NH, S u 0; R8 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; L es An, en el que cada A es independientemente NR1, S(0)m, 0, C(=X)Y, Y(C=X), alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; en los que cada ra es independientemente 0-2; n es 0-7; K es un resto que previene la absorción sistémica; con la condición de que al menos uno de Rl, R2, R3 o R4 es -L-K; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) un compuesto de fórmula IV: en la que Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo OR11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es piridilo o un fenilo opcionalmente sustituido; R5, R6 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de : hidrógeno, halógeno, ciano, R15-acetiluro, OR15, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, COR15, CH(OH)R15, S(0)nRl5, P(0) (OR15)2, 0C0R15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH20R15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2 ) pC02R15 , (CH2 ) pNR12R13, C02R15, NHCOCF3, NHS02R15, OCH20R15, OCH=CHR15, O (CH2CH20) nR15 , 0(CH2)pS03R15, O (CH2 ) pNR12R13 y O (CH2 ) pN+R12R13R14 en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3 y R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; R7 es un grupo de la fórmula en el que los grupos hidroxilo pueden estar sustituidos con acetilo, bencilo o -alquil (Cl-C6)-R17, en los que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; R16 es -COOH, -CH2-0H, -CH2-0-acetilo, -COOMe o -COOEt; R17 es H, -OH, -NH2, -COOH o COOR18; R18 es alquilo (C1-C4) o -NH-alquilo (C1-C4); X es -NH-o -O-; y R9 y RIO son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1-C6; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Composición para su uso según la reivindicación 23, en la que el compuesto de fórmula I es o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .

25. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el ASBTI es un compuesto de fórmula V: V en la que: Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6; uno de Rl y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro se selecciona de alquilo Cl-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo Cl-6, alcoxilo Cl-6, N-(alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; n es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (VA) : VA R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoílo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N-(alquil Cl-6) carbamoilo, ?,?- (alquil Cl-6) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N-(alquil Cl-6) sulfamollo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; en los que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R17; X es -O-, -N (Ra) -, -S(0)b- o -CH(Ra)-; en los que Ra es hidrógeno o alquilo Cl-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en los que el anillo A está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrógeno, alquilo Cl-6, carbociclilo o heterociclilo; en los que R7 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R8 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R9 es hidrógeno o alquilo Cl-6; RIO es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N, N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl- 10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-10) 2carbamoílo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoílo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10) p-R21- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R22- (alquilen Cl-10) s-; en los que RIO está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o RIO es un grupo de fórmula (VB) : VB en la que: Rll es hidrógeno o alquilo Cl-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoílo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoilo Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamollo, N, N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamollo, N- (alquil Cl- 10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en los que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R14 se selecciona de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoilo Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoílo, alquil Cl-10-S(0)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoílo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoílo, N- (alquil Cl- 10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10)p-R27- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R28- (alquilen Cl-10) s-; en los que R14 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (VC) : VC R15 es hidrógeno o alquilo Cl-6; y R16 es hidrógeno o alquilo Cl-6; en los que R16 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; en los que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R37; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R38; m es 1-3; en los que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl- 10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10)amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, ?,?- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamollo, N, - (alquil Cl-10) 2sulfamoilo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10)p-R32- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R33- (alquilen Cl-10) s-; en los que R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R34; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NR36-, -S(0)x-, -NR36C (O) NR36-, -NR36C (S) NR36-, -OC(0)N=C-, -NR36C(0)- o -C(0)NR36-; en los que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y x es 0-2; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2; R34 se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamollo, ?,?-dimetilsulfamollo, N-metilsulfamoilamino y ?,?-dimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30, R35 y R38 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alquilsulfonilo Cl-6, alcoxicarbonilo Cl-6, carbamoílo, N- (alquil Cl-6) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-6) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; y en los que un "heteroarilo" es un anillo mono o bicíclico, totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre y oxígeno, heteroarilo que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido en carbono o nitrógeno; en los que un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre y oxígeno, heterociclilo que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido en carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un grupo -C(O)- y un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar un S-óxido; y en los que un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un grupo - C(0) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o amida hidrolizable in vivo formado en un grupo carboxilo o hidroxilo disponible del mismo.

26. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el ASBTI es un compuesto de fórmula VI: en la que: Rv y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-6; uno de Rl y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro se selecciona de alquilo Cl-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-6 o uno de Rx y Ry es hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro es hidroxilo o alcoxilo Cl-6; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoílo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6 ) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; n es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (VIA) : VIA R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; en los que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcxonalmente sustituidos en carbono con uno o más R17; X es -0-, -N (Ra) -, -S(0)b- o -CH(Ra)-; en los que Ra es hidrógeno o alquilo Cl-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en los que el anillo A está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrógeno, alquilo Cl-6, carbociclilo o heterociclilo; en los que R7 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R8 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R9 es hidrógeno o alquilo Cl-6; RIO es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo,- hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10)amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, - (alquil Cl-10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N, - (alquil Cl-10) 2carbamoílo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10)p-R21-(alquilen Cl-10)q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R22-(alquilen Cl-10)s-; en los que RIO está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o RIO es un grupo de fórmula (VIB) : VIB en la que: Rll es hidrógeno o alquilo Cl-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10) 2amino, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en los que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R14 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N, N- (alquil Cl-10) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10 ) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10 ) p-R27- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10 ) r-R28- (alquilen Cl-10) s-; en los que R14 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (VIC) : VIC R15 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R16 es hidrógeno o alquilo Cl-6; en los que R16 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; n es 1-3; en los que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, amidino, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, (alquil Cl-10) 3sililo, N- (alquil Cl-10)amino, N,N- (alquil Cl-10) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10 ) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10) carbamoilo, N, - (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10 ) p-R32- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10 ) r-R33- (alquilen Cl-10)s-; en los que R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R34; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -0-, -NR36-, -S(0)x-, -NR36C (0) NR36-, -NR36C (S) NR36-, -0C(0)N=C-, -NR36C(0)- o -C(0)NR36-; en los que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y x es 0-2; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2; R34 se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamollo, N,N-dimetilsulfamollo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30 o R35 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alquilsulfonilo Cl-6, alcoxicarbonilo Cl-6, carbamoilo, N-(alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de tal sal o un éster hidrolizable in vivo formado en un carboxilo o hidroxilo disponible del mismo o una amida hidrolizable in vivo formada en un carboxilo disponible del mismo .

27. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un aglutinante o secuestrante de ácidos biliares.

28. Forma de dosificación pediátrica que comprende una dosificación pediátrica de un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBTI) no absorbido sistémicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que la forma de dosificación pediátrica se selecciona de una disolución, jarabe, suspensión, elixir, polvo para reconstitución como suspensión o disolución, comprimido dispersable/efervescente, comprimido masticable, gominola, piruleta, polos, trociscos, tiras delgadas orales, comprimido que se disgrega por vía oral, sobre, cápsula de gelatina blanda y gránulos o polvo oral para espolvorear

30. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que la dosificación del ASBTI es de entre 10 Dg/kg/dia y 300 Dg/kg/dia.

31. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que la dosificación comprende entre 0,1 y 20 mg del ASBTI.

32. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que menos del 10% del ASBTI se absorbe sistémicamente .

33. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que el ASBTI es un compuesto de fórmula II: Fórmula II en la que: q es un número entero de desde 1 hasta 4; n es un número entero de desde 0 hasta 2; Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil) arilo y cicloalquilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil ) arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 0R9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S+R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxilo, alcoxialquilo, (polialquil ) arilo y cicloalquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, P+R9R10 A- o fenileno, en los que R9, RIO y Rw se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; o Rl y R2 tomados junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-C10; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxilo, arilo, heterociclo, OR9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9 y S03R9, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente; o R3 y R4 juntos =0, =N0R11, =S, =NNR11R12, =NR9 o =CR11R12, en los que Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R9, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9 y - Lz-Kz ; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, R15, 0R13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)0M, CR13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(0R13)0R14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, en los que: A- es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 0R7, NR7R8, S(0)R7, S02R7, S03R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(0) (OR7)OR8, y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario y -G-T-V-W, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, poliol C2-C7, aminoácido, péptido o polipéptido, y G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -0-, -S-, -N(H)-, alquilo sustituido o no sustituido, -0-alquilo, -N(H) -alquilo, -C (0)N (H) -, -N(H)C(0)-, -N (H) C (0) N (H) - , alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilalquilo sustituido o no sustituido, alquinilalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y W es heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, 0S(0)20M o S+R9R10A-, y R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0) R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C(0)OM, en los que R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R9 y M; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y uno o más Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxilo, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S(0)2R13, S03R13, S+R13R14A-, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)0M, COR13, OR18, S(0)nNR18, NR13R18, NR18R14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carboneen los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, aciloxilo, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar adicionalmente sustituidos con 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO (OR16) 0R17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A- o C(0)M, y en los que R18 se selecciona del grupo que consiste en acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, en los que acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C03R9, CN, halógeno, CONR9R10, S03R9, S020M, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17 y C(0)OM, en los que en Rx, uno o más carbonos están opcionalmente sustituidos por 0, NR13, N+R13R14A-, S, SO, S02, S+R13A-, PR13, P(0)R13, P+R13R14A-, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo, en los que en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbonos están opcionalmente sustituidos por 0, NR9, R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR9, P+R9R10A- o P(0)R9; en los que heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, 0R13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, 0M, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)0M, C0R13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, con la condición de que ambos de R5 y R6 no pueden ser hidrógeno ni SH; con la condición de que cuando R5 o R6 es fenilo, sólo uno de Rl o R2 es H; con la condición de que cuando q=l y Rx es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R5 o R6 es alquilo; o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 33, en la que: q es 1; n es 2 ; Rx es N (CH3) 2; R7 y R8 son independientemente H; Rl y R2 es alquilo; R3 es H y R4 es OH; R5 es H y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9 y -Lz-Kz; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, R15, 0R13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(O)0M, CR13, P (O) R13R14 , P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, en los que A- es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 0R7, NR7R8, S(0)R7, S02R7, S03R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(O) (OR7)OR8, y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario y -G-T-V-W, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo tienen opcionalmente uno o más carbonos sustituidos por 0, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(0)R9, fenileno, hidrato de carbono, poliol C2-C7, aminoácido, péptido o polipéptido, y G, T y V son cada uno independientemente un enlace, -0-, -S-, -N(H)-, alquilo sustituido o no sustituido, -0-alquilo, -N(H) -alquilo, -C(0)N(H)-, -N(H)C(0)-, -N (H) C (0) N (H) -, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilalquilo sustituido o no sustituido, alquinilalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, carboxialquilo sustituido o no sustituido, carboalcoxialquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido, y es heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, OS(0)20M o S+R9R10A-, y R9 y RIO se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo; Rll y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, 0R9, NR9R10, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en los que R9 y RIO son tal como se definieron anteriormente, con la condición de que ambos de R3 y R4 no pueden ser OH, NH2 ni SH, o Rll y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico; R13, R14 y R15 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, 0R9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO (OR16) OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- y C(0)0M, en los que R16 y R17 se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R9 y M; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 33, en la que el compuesto de fórmula II es o una sal o un solvato alternativo farmacéuticamente aceptable del mismo.

36. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 33, en la que el compuesto de fórmula II es o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .

37. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 33, en la que el compuesto de fórmula II es o hidrato de etanolato de ( (2R, 3R, 4S, 5R, 6R) -4-benciloxi [3- ( (3S, R, 5R) -3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi- 1, l-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] tiepin-5-il) -fenil] -ureido}-3, 5-dihidroxi-tetrahidropiran-2-ilmetil) sulfato de potasio o una sal o un solvato alternativo farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que el ASBTI es: (a) un compuesto de fórmula I: Fórmula I en la que: Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo 0R11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido o -Lz-Kz; en los que z es 1, 2 ó 3; cada L es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un alcoxilo sustituido o no sustituido, un grupo aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; cada K es un resto que previene la absorción sistémica; R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno, halógeno, ciano, R5- acetiluro, ORI5, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, C0R15, CH(0H)R15, S(0)nRl5, P(0) (0R15)2, 0C0R15, 0CF3, OCN, SCN, NHCN, CH20R15, CHO, (CH2)pCN, C0NR12R13, (CH2) pC02R15, (CH2)pNR12R13, C02R15, NHCOCF3, NHS02R15, 0CH20R15, 0CH=CHR15, O (CH2CH20) nR15, O (CH2 ) pS03R15, O (CH2 ) pNR12Rl3, 0(CH2)pN+R12R13R14 y -W-R31, en los que es O o NH y R31 se selecciona de en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3 y, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; o R6 y R7 están unidos para formar un grupo en el que R12 y R13 son tal como se definieron anteriormente y m es 1 ó 2; y R9 y RIO son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo Cl-6; o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un compuesto de fórmula III: Fórmula en la que: cada Rl, R2 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o Rl y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros que está opcionalmente sustituido con R8; cada R3, R4 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; R5 es H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cada R6, R7 es independientemente H, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; o R6 y R7 tomados juntos forman un enlace; cada X es independientemente NH, S u 0; cada Y es independientemente NH, S u 0; R8 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquil-arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o -L-K; L es An, en el que cada A es independientemente NRl, S(0)m, 0, C(=X)Y, Y(C=X), alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; en los que cada m es independientemente 0-2; n es 0-7; K es un resto que previene la absorción sistémica; con la condición de que al menos uno de Rl, R2, R3 o R4 es -L-K; o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) un compuesto de fórmula IV: IV en la que Rl es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo Cl-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo OR11 en el que Rll es hidrógeno, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo Cl-6; R4 es piridilo o un fenilo opcionalmente sustituido; R5, R6 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de: hidrógeno, halógeno, ciano, R15-acetiluro, OR15, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, COR15, CH(OH)R15, S(0)nR15, P(O) (OR15)2, 0C0R15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH20R15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2 ) pC02R15, (CH2 ) pNR12R13 , C02R15, NHC0CF3, NHS02R15, OCH20R15, 0CH=CHR15, O (CH2CH20) nR15, 0(CH2)pS03R15, O (CH2 ) pNR12R13 y O (CH2 ) pN+Rl2R13R14 en los que p es un número entero de desde 1-4, n es un número entero de desde 0-3 y R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido; R7 es un grupo de la fórmula en los que los grupos hidroxilo pueden estar sustituidos con acetilo, bencilo o - (C1-C6) -alquil-R17 , en los que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; R16 es -C00H, -CH2-0H, -CH2-0-acetilo, -COOMe o -COOEt; R17 es H, -OH, -NH2, -COOH o COOR18; R18 es alquilo (C1-C4) o -NH-alquilo (C1-C4); X es -NH-o -0-; y R9 y RIO son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1-C6; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 38, en la que el compuesto de fórmula I es o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que el ASBTI es un compuesto de fórmula V: en la que: Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6; uno de Rl y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro se selecciona de alquilo Cl-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo Cl-6, alcoxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6) 2amino, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoílo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; n es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (VA) : VA R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6)2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoílo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) sulfamoilo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamoílo; en los que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R17; X es -O-, -N (Ra) -, -S(0)b- o -CH(Ra)-; en los que Ra es hidrógeno o alquilo Cl-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en los que el anillo A está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrógeno, alquilo Cl-6, carbociclilo o heterociclilo; en los que R7 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R8 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R9 es hidrógeno o alquilo Cl-6; RIO es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10)3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10) p-R21-(alquilen Cl-10)q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R22-(alquilen Cl-10)s-; en los que RIO está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o RIO es un grupo de fórmula (VB) : en la que: Rll es hidrógeno o alquilo Cl-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamollo, N, - (alquil Cl-10 ) 2sulfamollo, N- (alquil Cl- 10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en los que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R14 se selecciona de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(0)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamollo, N- (alquil Cl- 10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10) p-R27- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R28- (alquilen Cl-10) s-; en los que R14 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de fórmula (VC) : VC R15 es hidrógeno o alquilo Cl-6; y R16 es hidrógeno o alquilo Cl-6; en los que R16 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; en los que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R37; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R38; m es 1-3; en los que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N, N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10) p-R32-(alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R33-(alquilen Cl-10) s-; en los que R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R34; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -O-, -NR36-, -S(0)x-, -NR36C (O) NR36-, -NR36C (S) NR36-, -0C(0)N=C-, -NR36C(0)- o -C(0)NR36-; en los que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y x es 0-2; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2; R34 se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamollo, N,N-dimetilsulfamollo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30, R35 y R38 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alquilsulfonilo Cl-6, alcoxicarbonilo Cl-6, carbamoilo, N-(alquil Cl-6) carbamoilo, ?,?- (alquil Cl-6) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; y en los que un "heteroarilo" es un anillo mono o biciclico totalmente insaturado que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre y oxigeno, heteroarilo que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido en carbono o nitrógeno; en los que un "heterociclilo" es un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre y oxigeno, heterociclilo que, a menos que se especifique lo contrario, puede estar unido en carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un grupo -C(O)- y un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar un S-óxido; y en los que un "carbociclilo" es un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un grupo -C(0); o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable o éster o amida hidrolizable in vivo formado en un grupo carboxilo o hidroxilo disponible del mismo.

41. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, en la que el ASBTI es un compuesto de fórmula VI: en la que: Rv y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-6; uno de Rl y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro se selecciona de alquilo Cl-6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Cl-6, o uno de Rx y Ry es hidrógeno o alquilo Cl-6 y el otro es hidroxilo o alcoxilo Cl-6; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6) 2amino, alcanoilamino Cl-6, N- (alquil Cl-6 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) sulfamoilo y N, N- ( alquil Cl-6 ) 2sulfamollo; n es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (VIA) : R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo Cl-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxilo Cl-6, N- (alquil Cl-6) amino, N,N- (alquil Cl-6) 2amino, alcanoilamino Cl-6, N-(alquil Cl-6) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-6 ) 2carbamoilo, alquil Cl-6-S(0)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo Cl-6, N-(alquil Cl-6) sulfamoílo y N,N- (alquil Cl-6) 2sulfamollo; en los que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R17; X es -O-, -N (Ra) -, -S(0)b- o -CH(Ra)-; en los que Ra es hidrógeno o alquilo Cl-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en los que el anillo A está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrógeno, alquilo Cl-6, carbociclilo o heterociclilo; en los que R7 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R19; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R8 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R9 es hidrógeno o alquilo Cl-6; RIO es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N, - (alquil Cl-10) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10)p-R21- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R22- (alquilen Cl-10) s-; en los que RIO está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R23; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; o RIO es un grupo de fórmula (VIB) : VIB en la que: Rll es hidrógeno o alquilo Cl-6 R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10) 2amino, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamoílo, N, - (alquil Cl-10) 2sulfamoílo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N, - (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en los que R12 y R13 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R25; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R26; R14 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoilo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, N- (alquil Cl-10) amino, ?,?- (alquil Cl-10) 2amino, N, N, N- (alquil Cl-10 ) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoílo, N, N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10) sulfamollo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamollo, N- (alquil Cl-10) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10 ) p-R27- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10 ) r-R28- (alquilen Cl-10) s-; en los que R14 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R29; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R30 o R14 es un grupo de fórmula (VIC) : R15 es hidrógeno o alquilo Cl-6; R16 es hidrógeno o alquilo Cl-6; en los que R16 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más grupos seleccionados de R31; n es 1-3; en los que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, amidino, alquilo Cl-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxilo Cl-10, alcanoílo Cl-10, alcanoiloxilo Cl-10, (alquil Cl-10) 3sililo, N- (alquil Cl-10) amino, N,N- (alquil Cl-10) 2amino, N, , - (alquil Cl-10 ) 3amonio, alcanoilamino Cl-10, N- (alquil Cl-10 ) carbamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2carbamoilo, alquil Cl-10-S(O)a en el que a es de 0 a 2, N- (alquil Cl-10.) sulfamoilo, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilo, N- (alquil Cl-10 ) sulfamoilamino, N,N- (alquil Cl-10 ) 2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino Cl-10, carbociclilo, carbociclilalquilo Cl-10, heterociclilo, heterociclilalquilo Cl-10, carbociclil- (alquilen Cl-10 ) p-R32- (alquilen Cl-10) q- o heterociclil- (alquilen Cl-10) r-R33- (alquilen Cl-10) s-; en los que R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en carbono con uno o más R34; y en los que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente de -0-, -NR36-, -S(0)x-, -NR36C (0) NR36-, -NR36C (S) R36-, -0C(0)N=C-, -NR36C(0)- o -C(0)NR36-; en los que R36 se selecciona de hidrógeno o alquilo Cl-6, y x es 0-2; p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2; R34 se selecciona de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamollo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamollo, N,N-dimetilsulfamollo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30 o R35 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-6, alcanoílo Cl-6, alquilsulfonilo Cl-6, alcoxicarbonilo Cl-6, carbamoílo, N- (alquil Cl-6) carbamoílo, N,N- (alquil Cl-6) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal, un solvato o un solvato de tal sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo formado en un carboxilo o hidroxilo disponible del mismo o una amida hidrolizable in vivo formada en un carboxilo disponible del mismo.

42. Forma de dosificación pediátrica según la reivindicación 28, que comprende además un aglutinante o secuestrante de ácidos biliares.