EA017714B1 - Модуляторы tgr5 и способы их применения - Google Patents

Abstract

Изобретение связано с соединениями формулы Аили их фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом или пролекарством. Соединения формулы А представляют собой модуляторы TGR5, применимые в лечении различных заболеваний, включая ожирение, чувствительность к инсулину, воспаление, холестаз и десатурация желчи.

Description

Задачи изобретения связаны с соединениями, которые модулируют ТСР5, и композициями, применимыми в способах лечения и/или профилактики различных заболеваний.

Уровень техники изобретения

ТСР5 рецептор представляет собой С-протеинсвязанный рецептор, который был идентифицирован как рецептор на поверхности клетки, который чувствителен к желчным кислотам. Первичная структура ТСК.5 и ее способность к взаимодействию с желчными кислотами, как было установлено, высококонсервативна для ТСР5 человека, крупного рогатого скота, кролика, крысы и мыши, что указывает на важные физиологические функции ТСК.5. ТСР5, как было установлено, широко распространен не только в лимфоидных тканях, но также и в других тканях. Высокие уровни содержания ТСР5 мРНК обнаружены в плаценте, селезенке и моноцитах/макрофагах. Желчные кислоты, как было показано, вызывают поглощение клеткой ТСР5 связанного белка из клеточной мембраны в цитоплазму; Кагата1а с1 а1. 2003, 1. Βίο. Сйст.. 278, 9435. ТСР5. как было установлено, является идентичным по отношению к ЙСРСК.19, как опубликовано в Такеба е! а1. 2002, ΡΕΒ8 Ьей. 520, 97-101.

Желчные кислоты представляют собой метаболиты холестерина, которые образуются в печени и секретируются в двенадцатиперстную кишку кишечного тракта. Желчные кислоты представляют собой соединения, которые играют жизненно важные роли в абсорбции поступающих с пищей липидов и в регуляции желчно-кислотного синтеза. Например, фарнезоидный X рецептор и прегнановый X рецептор в последнее время идентифицированы как специфические ядерные рецепторы желчных кислот. Посредством активации ЕХР. желчные кислоты подавляют экспрессию фермента, лимитирующего скорость желчно-кислотного синтеза, холестерин-7а-гидроксилазы (Сур7а). Активация РХР желчными кислотами в результате приводит как к репрессии Сур7а, так и к транскрипционной индукции фермента, метаболизирующего желчные кислоты, цитохром Р450 3а. При высоких концентрациях желчные кислоты, что также известно, проявляют иммуносупрессорные воздействия на клеточно-опосредованный иммунитет и функции макрофагов. Желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту (ОСА), хенодезоксихолевую кислоту (СОСА), как было показано, обладают ингибирующей активностью по отношению к липополисахарид (ЬР8)-индуцированной стимуляции цитокинов макрофагов, включая интерлейкин (1Ь)-1, 1Ь-б и фактор некроза опухоли альфа (ТИЕа).

Желчно-кислотные соединения, которые модулируют ТСР5, применяются для лечения различных заболеваний, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой, а также и воспалительные заболевания (XVО 01/77325 и XVО 02/84286). А именно, желчно-кислотные соединения, алкилированные по 6 положению холановой кислоты, раскрыты в патентах ΧνΟ 02/072598, ΧνΟ 2004/0007521 и ЕР 1568706 в качестве ЕХР агонистов. Желчно-кислотное соединение, 23-метилурсодезоксихолевая (3-а,7Р-дигидрокси-5-р-холан-24-овая кислота), также раскрыто (Нера1о1о§у, 1988, 8(6), 1571-1576) для лечения холестатических заболеваний печени.

Модуляторы ТСР5 обеспечивают способы регуляции гомеостаза желчных кислот и холестерина, абсорбции жирных кислот, усвоения белков и углеводов. Существует потребность в разработке ТСР5 модуляторов для лечения и/или профилактики различных заболеваний. Настоящее изобретение выявляет соединения, которые модулируют ТСР5, а также и способы применения этих соединений для лечения заболеваний, таких как заболевания, связанные с центральной нервной системой, воспалительные заболевания и метаболические заболевания, такие как ожирение и чувствительность к инсулину.

Способы применения соединений изобретения также включают профилактику заболеваний, таких как заболевания, связанные с центральной нервной системой, воспалительные заболевания и метаболические заболевания, например метаболический синдром, диабет II типа, ожирение и др.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение связано с ТСР5 модуляторами и их применением для лечения и/или профилактики различных заболеваний.

В одном аспекте изобретение связано с соединением формулы А

- 1 017714 или его фармацевтически приемлемой солью, где Из представляет собой гидроксигруппу, ХН(СН₂)_т8О₃Н или ΝΗ(ΟΗ₂)_ηΟΘ₂Η;

И₄ представляет собой незамещенный С1-С₆-алкил;

И₅ представляет собой незамещенный С₁-С₆-алкил;

т представляет собой целое число 1, 2 или 3 и η представляет собой целое число 1, 2 или 3.

В другом аспекте изобретения И₄ представляет собой метил или этил.

В другом аспекте изобретения И₅ представляет собой метил или этил.

В другом аспекте изобретения И₃ представляет собой гидроксигруппу.

В другом аспекте изобретения И₅ представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения И₅ представлен в 8-конфигурации.

В другом аспекте изобретения И₄ представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения И₄ представляет собой этил.

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы А и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, где заболевание выбирается из ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А

или его фармацевтически приемлемой соли, где И₃ представляет собой гидроксигруппу, ΝΗ^Η^^Θ^ или ΝΗ^Η₂)^Θ₂Η;

И₄ представляет собой незамещенный С₁-С₆-алкил;

И₅ представляет собой незамещенный С₁-С₆-алкил; т представляет собой целое число 1, 2 или 3 и η представляет собой целое число 1, 2 или 3, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А или его соли для лечения и/или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, у которого заболевание выбирается из ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А

или его фармацевтически приемлемой соли, где И₃ представляет собой гидроксигруппу, ΝΗ^Η^^Θ^ или ΝΗ^Η₂)^Θ₂Η;

И₄ представляет собой незамещенный С₁-С₆-алкил;

И₅ представляет собой незамещенный С₁-С₆-алкил;

т представляет собой целое число 1, 2 или 3 и η представляет собой целое число 1, 2 или 3, для лечения или профилактики ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом.

Настоящее изобретение относится к композиции или к лекарственному препарату соединения формулы А. Настоящее изобретение включает применение соединения формулы А в производстве композиции для лекарственного препарата для лечения и/или профилактики болезненного состояния, включающих модуляцию ТСК.5.

Вышеприведенное описание определяет далее достаточно широко наиболее важные характерные черты настоящего изобретения, оформленные надлежащим образом так, что подробное описание их, которое приведено ниже, может дать их понимание, и оформленные надлежащим образом так, что настоящие вклады в развитие уровня техники могут быть лучше поняты в полной мере. Другие цели и характерные черты настоящего изобретения станут более наглядными из нижеприведенного подробного опи

- 2 017714 сания, рассматриваемого в связи с примерами.

Описание изобретения

Особенности одного или нескольких примеров осуществления изобретения определены далее в сопутствующем описании, приведенном ниже. Несмотря на то что какие-либо способы и вещества аналогичны или эквиваленты тем, которые описаны в этом документе, могут применяться при практическом использовании или тестировании настоящего изобретения, способы и вещества представляют собой здесь описанные. Другие характерные черты, цели и преимущества изобретения станут более наглядными из описания. В описании изобретения формы единственного числа также включают и множественное число, за исключением контекста, явно предписывающего противоположное. За исключением определенных иных случаев, все технические и научные термины, используемые в этом документе, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистом среднего уровня в области техники, к которой относится это изобретение. В случае конфликта настоящее описание изобретения будет обеспечивать контроль.

Определения.

Для удобства определенные термины, использованные в описании изобретения, примерах и прилагаемой формуле изобретения, собраны в этом документе.

Термин лечение, как он употребляется в этом документе, обозначает облегчение, ослабление, уменьшение, устранение, модулирование или улучшение, т.е. добиваться регресса болезненного состояния или патологического состояния.

Термин профилактика, как он употребляется в этом документе, обозначает полное или почти полное прекращение болезненного состояния или патологического состояния, исходя из происходящего с пациентом или субъектом, в особенности, когда пациент или субъект предрасположен к этому или в случае опасности контактирования с болезненным состоянием или патологическим состоянием. Профилактика может также включать подавление, т.е. сдерживание развития болезненного состояния или патологического состояния, и облегчение или улучшение, т. е. возможность добиваться регресса болезненного состояния или патологического состояния, например, когда болезненное состояние или патологическое состояние могут уже присутствовать.

Алкил включает насыщенные алифатические группы, включающие алкильные группы с прямой цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), алкильные группы с разветвленной цепью (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), циклоалкильные (например, алициклические) группы (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкил, замещенный циклоалкильными группами, и циклоалкил, замещенный алкильными группами. В определенных примерах осуществления изобретения алкил с прямой цепью или с разветвленной цепью имеет шесть или меньше атомов углерода в основе его структуры (например, С₁ -С₆ для прямой цепи, С₃-С₆ для разветвленной цепи). В некоторых примерах алкил с прямой цепью или с разветвленной цепью имеет четыре или меньше атомов углерода в основе его структуры. Кроме того, циклоалкилы имеют от трех до восьми атомов углерода в их кольцевой структуре.

Термин замещенный алкил относится к алкильным фрагментам, имеющим заместитель вместо одного или нескольких атомов водорода по крайней мере у одного или нескольких углеродов углеводородного остова. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический, или гетероароматический фрагмент.

Арил включает группы, характеризующиеся ароматичностью, включающие 5- и 6-членное неконъюгированное или одиночное кольцо, ароматические группы, которые необязательно включают до четырех гетероатомов, а также конъюгированные или полициклические системы по крайней мере с одним ароматическим кольцом. Примеры арильных групп включают бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, триазол, изотриазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и им подобные. Кроме того, термин арил включает полициклические арильные группы, например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или индолизин. Те арильные группы, которые имеют гетероатомы в циклической структуре, также могут быть отнесены к арильным гетероциклам, гетероциклам гетероарилам или гетероароматике. Ароматическое кольцо может быть замещено по крайней мере в одном кольцевом положении такими заместителями, как описано выше, как, например, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкенилами

- 3 017714 нокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический, или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, так что образуется полициклическая система (например, тетралин, метилендиоксифенил).

За исключением иных случаев, когда точно указано количество углеродов, низший алкил включает алкильную группу, как определено выше, но имеет от одного до десяти, например от одного до шести, атомов углерода в основе структуры.

Термин алкокси или алкоксил включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп (или алкоксильных радикалов) включают метокси-, этокси-, изопропилокси-, пропокси-, бутокси- и пентоксигруппы.

Термин простой эфир включает соединения или фрагменты, которые содержат кислород, связанный с двумя различными атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает алкоксиалкил, который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой.

Термин сложный эфир включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с углеродом карбонильной группы. Термин сложный эфир включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и др. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы представляют собой такие, как определено выше.

Термин гидрокси или гидроксил включает группы с -ОН или -О^-.

Термин галоген включает фтор, бром, хлор, иод и др. Термин пергалоидированный обычно относится к фрагменту, в котором все водороды замещены атомами галогена.

Анионная группа, как употребляется в этом документе, относится к группе, которая является отрицательно заряженной при физиологическом рН. Анионные группы включают карбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфинат, сульфамат, тетразолил, фосфат, фосфонат, фосфинат или фосфоротиоат либо их функциональные эквиваленты. Функциональные эквиваленты анионных групп, как подразумевается, включают биоизостеры, например биоизостеры карбоксилатной группы. Биоизостеры охватывают как классические биоизостерические эквиваленты, так и неклассические биоизостерические эквиваленты. Классические и неклассические биоизостеры известны из уровня техники (см., например, 8йуегшап, КВ. Т11С Огдаше Сйешщйу οί Эгид Эеыдп апб Эгид АсИоп, Асабепйс Рге§8, 1пс.: 8ап О1едо, Сай!., 1992, р. 1923). Другая анионная группа представляет собой карбоксилат.

Термин нестабильная функциональная группа относится к типу замещения, которое содержит лабильную связь, например функциональная группа или связь, которая подвержена гидролизу или расщеплению при физиологических условиях (например, водные растворы в диапазоне нейтральных рН). Примеры нестабильных функциональных групп включают ацетали и кетали.

Термины кристаллические полиморфные модификации или полиморфные модификации относятся к существованию более чем одной кристаллической формы для соединения, его соли или сольвата. Кристаллические полиморфные модификации соединений-аналогов желчных кислот получают путем кристаллизации при различных условиях.

Кроме того, соединения настоящего изобретения, например соли соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и др. Неограничивающие примеры сольватов включают этанольные сольваты, ацетоновые сольваты и др.

Сольваты обозначают формы с присоединенным растворителем, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения обладают склонностью захватывать постоянное молярное соотношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, таким образом формируя сольват. Если растворитель представляет собой воду, то образованный сольват является гидратом, если растворитель представляет собой спирт, то образованный сольват является алкоголятом. Гидраты образуются комбинацией одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет ее молекулярное состояние в виде Н2О, такая комбинация обеспечивает возможность образования одного или нескольких гидратов.

Следует отметить, что структура некоторых соединений изобретения включает ассиметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что изомеры, возникающие из-за такой ассиметрии (например, все энантиомеры и диастериомеры), включены в объем притязаний изобретения, за исключением специально отмеченных случаев. Такие изомеры могут быть получены в практически чистом виде классическими методиками разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Энантиомеры (К- и 8-конфигураций) называются в соответствии с систематической номенклатурой, разрабо

- 4 017714 танной К.8. Сайп, С. 1пдо1б и V. Рге1од.

Кроме того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в этой заявке на изобретение, включают все их атропные изомеры. Атропные изомеры представляют собой тип стереоизомера, в котором атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Атропные изомеры представляют собой структуры с заслоненной конформацией за счет вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропные изомеры обычно существуют в виде смеси, хотя в результате достигнутых в последнее время успехов в хроматографических методиках стало возможным разделять смеси двух атропных изомеров в некоторых избранных случаях.

Стабильное соединение и стабильная структура подразумевают обозначение соединения, которое достаточно устойчиво выдерживает выделение, до получения пригодной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление композиции эффективного терапевтического средства.

Как он употребляется в этом документе, термин аналог относится к химическому соединению, которое структурно похоже на другое соединение, но немного отличается по составу (как, например, замещением одного атома на атом другого элемента, или наличием специфической функциональной группы, или заменой одной функциональной группы на другую функциональную группу). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое аналогично или сравнимо по функциям и признакам с базовым соединением.

Как определено в этом документе, термин производное, например в термине желчно-кислотные производные, относится к соединениям, которые имеют обязательный основ 4-членной циклической структуры и которые замещены различными группами, как описано в этом документе.

Термин биоизостера относится к соединению, полученному в результате замены атома или группы атомов на другие, приблизительно аналогичные атом или группу атомов.

Биоизистерическая замена может быть обоснована физикохимически или топологически. Примеры биоизистер карбоновой кислоты включают ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты; см., например, Ра1аш и Ьа^1е, Сйет. Реу.. 96, 3147-3176 (1996).

Комбинированная терапия включает введение соединения изобретения и, по крайней мере, второго средства в качестве составной части определенной схемы лечения, предназначенной обеспечить положительное лечебное воздействие от совместного действия этих терапевтических средств (т.е. соединения изобретения и, по крайней мере, второго средства).

Положительный лечебный эффект комбинации включает, но не ограничивается только этим, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное воздействие, происходящее в результате комбинации терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации, как правило, осуществляется в течение определенного периода времени (обычно минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранной комбинации). Комбинированная терапия может предполагать, но обычно это не так, осуществление введения двух или более этих терапевтических средств в качестве составной части отдельных монотерапевтических схем, которые случайно и произвольно получаются в результате в комбинациях настоящего изобретения.

Комбинированная терапия предназначена включать введение этих терапевтических средств последовательным способом, таким, в котором каждое терапевтическое средство вводится в различный момент времени, а также и введение этих терапевтических средств или по крайней мере двух терапевтических средств практически одновременным способом. Практически одновременное введение может быть выполнено, например, введением пациенту единственной капсулы, имеющей определенное соотношение каждого терапевтического средства, или множественных единичных капсул с каждым из терапевтических средств. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического средства может осуществляться каким-либо подходящим способом введения, включая, но не ограничиваясь только ими, пероральные способы введения, внутривенные способы введения, внутримышечные способы введения, и прямой абсорбцией через мембрану клеток ткани слизистой оболочки. Терапевтические средства могут быть введены путем одинакового способа введения или путем разных способов введения. Например, первое выбранное терапевтическое средство комбинации может вводиться внутривенной инъекцией, в то время как другие терапевтические средства комбинации могут вводиться перорально. Альтернативно, например, все терапевтические средства могут вводиться перорально или все терапевтические средства могут вводиться внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, не является узко нормируемой.

Комбинированная терапия также включает введение терапевтических средств, как описано выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и в сочетании с немедикаментозными терапиями (например, хирургическим или механическим лечениями). В случае, когда комбинированная терапия дополнительно включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение может проводиться в любое удобное время и настолько долго, чтобы положительный лечебный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозного лечения достигался. Например, в адекватных случаях положительный лечебный эффект достигается еще и тогда, когда немедикаментозное лечение отсрочено во времени от введения терапевтических средств, возможно на несколько дней или даже недель.

- 5 017714

Термины парентеральное введение и введенное парентерально, как они употребляются в этом документе, относятся к методам введения, отличающимся от энтерального и топического введения, обычно инъекцией, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитониальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.

Термин пульмональные, как он употребляется в этом документе, относится к какой-либо части, ткани или органу, чья первостепенная функция представляет собой газообмен с внешней средой, например О₂/СО₂ обмен, у пациента. Пульмональные обычно относится к тканям дыхательных путей. Таким образом, словосочетание пульмональное введение относится к введению описанных в этом документе лекарственных форм в какую-либо часть, ткань или орган, чья первостепенная функция представляет собой газообмен с внешней средой (например, рот, нос, глотка, ротовая часть глотки, гортанная часть глотки, гортань, трахея, киль, бронхи, бронхиола, альвеолы). Для целей настоящего изобретения пульмональные также включает ткань или полость, которая находится в зависимости от дыхательных путей, в частности носовые пазухи.

Термин эффективное количество обозначает терапевтически эффективное количество и/или профилактически эффективное количество.

Терапевтически эффективное количество соединения изобретения или комбинации соединений представляет собой количество (количественный параметр или концентрация) соединения или соединений. В одном примере осуществления изобретения, когда терапевтически эффективное количество соединения вводится пациенту, нуждающемуся в лечении, симптомы, возникающие из-за заболевания, улучшаются сразу же или после введения соединения один или несколько раз. Количество соединения, которое следует ввести пациенту, будет зависеть от особенности заболевания, способа введения, совместно вводимых соединений, если это имеет место, и от характеристик пациента, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, возраст, пол, генотип, масса тела и толерантность к лекарствам. Специалист в данной области техники способен определить подходящие дозы в зависимости от этих и других факторов.

Термин профилактически эффективное количество обозначает количество (количественный параметр или концентрация) соединения настоящего изобретения или комбинации соединений, которое вводится для предотвращения или уменьшения риска заболевания - иными словами, количество, необходимое для обеспечения эффекта предотвращения или профилактики. Количество настоящего соединения, которое следует ввести пациенту, будет зависеть от особенности заболевания, метода введения, совместно вводимых соединений, если это имеет место, и от характеристик пациента, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, возраст, пол, генотип, масса тела и толерантность к лекарствам. Специалист в данной области техники способен определить подходящие дозы в зависимости от этих и других факторов.

Термин уменьшение риска, как он употребляется в этом документе, обозначает снижение вероятности или возможности заболевания центральной нервной системы, воспалительного заболевания и/или метаболического заболевания, возникающих у пациента, в особенности, если пациент или субъект предрасположены к такому возникновению.

Фармацевтически приемлемая соль или соль соединения изобретения представляет собой продукт соединения, который содержит ионную связь и обычно получается реакцией соединения либо с кислотой, либо с основанием, пригодный для введения пациенту.

Композиция представляет собой лекарственную форму, содержащую соединение изобретения в форме, удобной для введения пациенту. В другом примере осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой определенную массу или дозированную лекарственную форму. Дозированная лекарственная форма представляет собой какую-либо из множества форм, включая, например, капсулу, контейнер для внутривенного введения, таблетку, одноразовый насос-дозатор на аэрозольном ингаляторе или ампулу. Количество активного ингредиента (например, лекарственной формы соединения изобретения или его соли) в одноразовой дозе композиции представляет собой эффективное количество и меняется в соответствии с предусмотренным индивидуальным лечением. Специалист в данной области техники примет во внимание, что иногда необходимо сделать положенные изменения дозы в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза также будет зависеть от способа введения. Многообразие способов введения предполагается, включая пероральный, пульмональный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитониальный, интраназальный и им подобные. Лекарственные формы для топического или трансдермального введения соединения этого изобретения включают порошки, распыляемые растворы, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляции. В другом примере осуществления изобретения активное соединение смешивается при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с какими-либо консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые требуются.

Термин экспресс-доза относится к лекарственным формам соединения, которые представляют со

- 6 017714 бой быстро высвобождающиеся лекарственные формы.

Термин с быстрым высвобождением дает характеристику, что высвобождение соединения из лекарственной формы происходит за относительно короткий период времени, обычно не более приблизительно 60 мин. Термин модифицированное высвобождение характеризуется как охватывающий отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение и прерывистое высвобождение. Термин прерывистое высвобождение характеризуется как серия высвобождений лекарства из лекарственной формы. Термин замедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение характеризуется как непрерывное высвобождение соединения из лекарственной формы в течение продолжительного периода.

Субъект включает млекопитающих, например людей, домашних животных (например, собаки, кошки, птицы и им подобные), сельскохозяйственных животных (например, коровы, овцы, свиньи, лошади, домашняя птица и им подобные) и лабораторных животных (например, крысы, мыши, морские свинки, птицы и им подобные). Обычно субъект представляет собой человека.

Соединения изобретения также включают пролекарства или физиологически эквивалентные производные. Пролекарство или физиологически эквивалентное производное включает предшествующую форму лекарства, которая метаболически превращается ίη νίνο, давая активное лекарство. Изобретение далее рассматривает применение пролекарств, которые превращаются ίη νίνο в ТОК5 модулирующие соединения, применяемые в способах изобретения (см., например, К.В. δίΐνοηηαη. 1992, ТПе Огдашс СйспщЦу о£ Игид Эс5щп апб Эгид Ас1юп, Асабешю Рге§8, Сйр. 8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, чтобы дать возможность соединениям, которые обычно не преодолевают гематоэнцефалический барьер, преодолеть гематоэнцефалический барьер) или фармакокинетики ТОК5 модулирующего соединения.

Например, анионная группа, например карбоксилат, сульфат или сульфонат, может быть этерифицирована, например, алкильной группой (например, метильной группой) или фенильной группой, с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводится пациенту, сложный эфир расщепляется, ферментативно или неферментативно, восстановительно или гидролитически, с обнаружением анионной группы. Такой сложный эфир может быть циклическим, например циклический сульфат или сульфон, или два, или больше анионных фрагментов могут быть этерифицированы посредством связывающей группы. Анионная группа может быть этерифицирована фрагментами (например, ацилоксиметиловые эфиры), которые расщепляются с обнаружением интермедиата ТОК.5 модулирующего соединения, который впоследствии разлагается с образованием активного ТОК5 модулирующего соединения. В одном примере осуществления изобретения пролекарство представляет собой восстановленную форму карбоксилата, сульфата или сульфоната, например спирт или тиол, который окисляется ίη νίνο до ТОК5 модулирующего соединения. Кроме того, анионный фрагмент может быть этерифицирован до образования группы, которая активно транспортируется ίη νίνο, или которая селективно поглощается органамимишенями.

Как он употребляется в этом документе, термин аминокислотные конъюгаты относится к конъюгатам соединений формул (I), (1А) и А с какой-либо подходящей аминокислотой. Таурин (ΝΗ(ΟΗ₂)₂δΟ₃Η) и глицин (ПНСН₂СО₂Н) представляют собой примеры аминокислотных конъюгатов. Подходящие аминокислотные конъюгаты соединений формул (I), (1А) и А имеют дополнительное преимущество по повышенной сохранности в желчи или в желудочном соке. Подходящие аминокислоты не ограничиваются таурином и глицином. Настоящее изобретение охватывает аминокислотные конъюгаты соединений формул (I), (1А) и А.

Термин ТОК5 модулятор обозначает какое-либо соединение, которое взаимодействует с ТОК5 рецептором. Взаимодействие не ограничивается соединением, действующим как антагонист, агонист, частичный агонист или обратный агонист ТОК5 рецептора. В одном аспекте соединения настоящего изобретения действуют как антагонист ТОК5 рецептора. В другом аспекте соединения настоящего изобретения действуют как агонист ТОК5 рецептора. В другом аспекте соединения настоящего изобретения действуют как частичный агонист ТОК5 рецептора. В другом аспекте соединения настоящего изобретения действуют как обратный агонист ТОК5 рецептора. График для лиганда, обычно эндогенного или синтетического, характеризуется его характеристической эффективностью действия е, первоначально описанной Ειιιό1ι§οΙΙ в 1966. Она используется, чтобы выразить меру интенсивности, с которой различные лиганды вызывают различные биологические отклики при расположении у одинакового количества рецепторов. В общем смысле термин агонист обозначает соединение, которое усиливает активность другой молекулы или рецепторного сайта. Агонист согласно классическому определению, будь то ортостерический, аллостерический, обратный или коагонист, обладает свойством связываться с рецептором, изменяет свойства этого рецептора и в результате приводит к биологическому действию. Следовательно, агонизм характеризуется как свойство агониста или лиганда вызывать биологическое действие. В противоположность этому антагонист представляет собой, по существу, агониста с высоким сродством к той же самой рецепторной макромолекуле, но с существенно менее интенсивной или незначительной свойственной эффективностью действия, и таким образом стерически предотвращающего биологические действия агониста. Как свойство антагонизм может быть функциональным или физиологическим в случаях, когда агонист характеризуется направленной конкуренцией за место связывания с рецептором в

- 7 017714 вышеупомянутом и противоположном воздействиях, посредством различной системы, передающей сигнал рецептора далее. Более конкретно, ТСК5 агонист представляет собой рецепторный лиганд или соединение, которое связывается с ТСК5 и повышает концентрацию циклического аденозинмонофосфата (сусйс абепощпе тоиорйо8рйа1е (сАМР)) по крайней мере на 20% в клетках, экспрессирующих рецептор.

С другой стороны, ТСК5 антагонистом будет соединение, которое противодействует агонисту или блокирует активность агониста, таким образом вызывая понижение концентрации сАМР.

Термин метаболические заболевания включает, но не ограничивается только ими, дислипидемию, атеросклероз, ожирение, коронарную болезнь сердца, инсульт, устойчивость/чувствительность к инсулину и диабет.

Термин воспалительное заболевание обозначает воспалительную ответную реакцию, которая вызывает поражение аутологических тканей. Воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, шейный спондилез, вызванное комулятивной травмой заболевание, аллергию, эндометриоз, воспалительное заболевание тазовых органов, адгезивный перитонит, аппендицит, перикардит и плеврит.

Настоящее изобретение связано с соединениями, обладающими ТСК5 рецептор модулирующей активностью, и с их применением для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включающих заболевания центральной нервной системы, воспалительные заболевания и метаболические заболевания, такие как ожирение и чувствительность к инсулину. Кроме того, настоящее изобретение связано с соединениями формул А, (I), (1А) и (II). В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, где К₁ представляет собой водород, гидроксигруппу или галоген; К₂ представляет собой водород или α-гидроксигруппу; К₃ представляет собой гидроксигруппу, ИН(СН₂)_т8О₃Н или ИН(СН₂)_ПСО₂Н; Кд представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или галоген; К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; представляет собой водород или К₅ и К₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл, размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; т представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном аспекте К₅ представляет собой метил, К₁ представляет собой гидроксил и К₃ представляет собой гидроксил или ЫНСН₂СН₂8О₃Н, при условии, что К₄ не представляет собой водород.

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых К₁ представляет собой водород или гидроксигруппу. К1 представляет собой гидроксигруппу. К1 представляет собой водород. К₁ представляет собой α-гидроксигруппу. К₁ представляет собой β-гидроксигруппу.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых К₁ представляет собой галоген. К₁ представляет собой фтор. К₁ представляет собой α-фтор. К₁ представляет собой β-фтор. Стереохимия К₁ в α- и β-конфигурациях показана ниже

Κι альфа (α-) конфигурация Κι бета (β-) конфигурация

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых К2 представляет собой α-гидроксигруппу. К₂ представляет собой водород. К₁ представляет собой β-гидроксигруппу и К₂ представляет собой α-гидроксигруппу. К₁ представляет собой β-гидроксигруппу и К₂ представляет собой Н. К₁ представляет собой α-гидроксигруппу и К₂ представляет собой Н.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых по крайней мере один из К1 или К2 представляет собой гидроксигруппу. В другом аспекте по крайней мере один из К1 или К2 представляет собой водород. К1 и К2 представляют собой одинаковые группы. К1 и К2, каждый, представляют собой α-гидроксигруппу. К₁ и К₂, каждый, представляют собой водород.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых К₃ представляет собой водород, гидроксил, ИН(СН₂)_т8О₃Н или ИН(СН₂)_ПСО₂Н. К₃ представляет собой гидроксил. К₃ не представляет собой гидроксил. К₃ представляет собой ИН(СН₂)_т8О₃Н. В другом аспекте К₃ представляет собой ИН(СН₂)_т8О₃Н и т представляет собой 2. К₃ представляет собой ИН(СН₂)_ПСО₂Н. В другом аспекте К₃ представляет собой ЫН(СН₂)_ПСО₂Н и η представляет собой 1.

В другом аспекте Кд представляет собой водород или алкил. К₄ представляет собой водород. К₄

- 8 017714 представляет собой низший алкил. К₄ представляет собой низший алкил и низшая алкильная группа находится в α-конфигурации. Н₄ представлен в α-конфигурации, это означает, что Κ·ι имеет стереохимию, показанную на нижеприведенной структуре.

Κι

Κι альфа (а-) конфигурация

В другом аспекте Н₄ представляет собой галоген. Н₄ представляет собой фтор. Н₄ представляет собой галоген и галоген представлен в а-конфигурации. Н₄ представляет собой а-фтор.

В другом аспекте Н₄ представляет собой метил или этил. К₄ представляет собой метил. Н₄ представляет собой этил. Н₄ представляет собой а-метил. Н₄ представляет собой а-этил. Н₃ и К₄ представляют собой одинаковые группы. Н₃ и Н₄ представляют собой различные группы. Н₃ и П₄, каждый, представляет собой водород. Н₃ представляет собой ИН(СН₂)_т8О₃Н и Н₄ представляет собой водород. Н₃ представляет собой гидроксил и Н₄ представляет собой водород. В другом аспекте Н₃ представляет собой ЫН(СН₂)_т8О₃Н, Н₄ представляет собой водород и т представляет собой 2. Н₃ представляет собой ЫН(СН₂)_ПСО₂Н и Н₄ представляет собой водород. В другом аспекте Н₃ представляет собой ЫН(СН₂)_ПСО₂Н, Н₄ представляет собой водород и η представляет собой 1.

В другом аспекте Н₃ представляет собой ОН и Н₄ представляет собой алкил. Н₃ представляет собой ОН и Н₄ представляет собой низший алкил. Низший алкил представлен в а-конфигурации. Н₃ представляет собой ОН и Н₄ представляет собой метил. Н₃ представляет собой ОН и Κ·ι представляет собой этил. Н₃ представляет собой ОН и Н₄ представляет собой а-метил. Н₃ представляет собой ОН и Н₄ представляет собой а-этил.

В другом аспекте Н₅ не представляет собой водород. Н₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил. Н₅ представляет собой незамещенный или замещенный низший алкил. Н₅ представлен в 8-конфигурации. Н₅ представлен в ^-конфигурации. Н₅ представляет собой метил или этил. Н₅ представляет собой 8-метил. Н₅ представляет собой Κ-метил. Н₅ представляет собой 8-этил. Н₅ представляет собой Κ-этил. Н₅ представляет собой алкил, замещенный фенилом. Н₅ представляет собой низший алкил, замещенный фенилом. Н₅ представляет собой бензил. представляет собой 8-бензил. Н₅ представляет собой Н-бензил.

В другом аспекте представляет собой арил. представляет собой фенил.

В другом аспекте Н₄ и Н₅, каждый, представляют собой незамещенный алкил. Н₄ и Н₅, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил. Н₄ и Н₅, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил и представлен в 8-конфигурации. Н₄ и Н₅, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил и Н₄ представлен в а-конфигурации. В другом аспекте Н₄ и не представляют собой водород.

В другом аспекте Н₄ и Н₅, каждый, представляют собой незамещенный алкил и Н₁ представляет собой а-гидроксигруппу. Н₄ и Н₅, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил и Н₂ представляет собой водород. Н₄ и Н₅, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил, Н₁ представляет собой а-гидроксигруппу и Н₂ представляет собой водород.

В другом аспекте и Н₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов. и Н₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 3-членный цикл. 3-членный цикл имеет нижеприведенную стереохимию

3-членный цикл имеет нижеприведенную стериохимию

В другом аспекте Н₁, Н₂, Н₃ и Н₄ представляют собой водород. Н₂, Н₃ и Н₄ представляют собой водород. и Н₃ представляют собой водород. В другом аспекте Н₁, Н₂ и Н₄ представляют собой водород и Н₃ представляет собой ОН. Н₂ и Н₄ представляют собой водород и Н₃ представляет собой ОН. Н₂ представляет собой водород и Н₃ представляет собой ОН.

В другом аспекте по крайней мере один из Н₁, Н₂, Н₃, Н₄ или представляет собой водород.

В другом аспекте по крайней мере два из Н₁, Н₂, Н₃, Н₄ или представляют собой водород.

В другом аспекте по крайней мере три из Н₁, Н₂, Н₃. Н₄ или представляют собой водород.

В другом аспекте по крайней мере четыре из Κι, Κ₂, Н₃, Н₄ или Н₅ представляют собой водород.

В другом аспекте по крайней мере один из Κ₁, Κ₂, Н₄ или Н₅ представляют собой водород и Н₃ пред

- 9 017714 ставляет собой ОН.

В другом аспекте по крайней мере два из Κι, К₂, К₄ или К₅ представляют собой водород и К₃ представляет собой ОН.

В другом аспекте по крайней мере три из К_ь К₂, К₄ или К₅ представляют собой водород и К₃ представляет собой ОН.

В другом аспекте все из Κι, Κ₂, Κ₄ или Κ₅ представляют собой водород и К₃ представляет собой ОН.

В другом аспекте настоящее изобретение не включает случай, когда К₅ представляет собой метил, Κ4 представляет собой водород и Κ2 представляет собой Н или ОН.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение выбирается из соединений 1а, 1Ь, 1с, 1д, Ιίί. Ιί, Ιο, Ιρ, Ιφ 1а1, 1Ь1, 1с1, 1д1, Ι11, Ιί1, Ι11, 1т1, Ιη1, Ιοί, Ιρ1, ^1, 1а2, 1Ь2, 1с2, И2, 1е2, И2,1д2, Ιί2, Ιί2, Ι12, 1т2, Ιη2, Ιο2, Ιρ2, Ις2, Н3, ГЬ3, к3, ИЗ, к3, ИЗ, Ι§3, Ιί3, Ιί3, Ι13, Μ, Ιη3, Н4, ГЬ4, Κ4, ΙΗ4, К4, И4, Ι§4, Ιί4, Ιί4, Ι14, Ιμ4, Ιη4, Η5, !Ь5, Κ5, Ιά5, К5, И5, Ι§5, Ι15, Ιί5, Ι15, ]т5 и Ιη5.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение не выбирается из соединений И, к, И, И1, Ι1, Тт и Ιη. В другом аспекте соединение не выбирается из ^1 и И1.

В другом аспекте настоящего изобретения соединения модулируют активность ΤΟΚ5 рецептора. Настоящее изобретение включает соединения, которые представляют собой агонисты ΤΟΚ5 рецептора. В одном аспекте настоящее изобретение включает соединения, которые высокоселективны в отношении ΤΟΚ5 рецептора через посредство ΡΧΚ рецептора.

Другой аспект настоящего изобретения включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (Ι)

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где Κ₁ представляет собой водород, гидроксигруппу или галоген; К₂ представляет собой водород или α-гидроксигруппу; К₃ представляет собой гидроксигруппу, НН(СН₂)_т§О₃Н или ΝΗ(0Η₂)_η0Ο₂Η; Κ₄ представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или галоген; Κ5 представляет собой незамещенный или замещенный низший алкил или арил; Кб представляет собой водород или К₅ и Κ₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; т представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В другом аспекте настоящее изобретение включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (Ι), с условием, что когда Κ5 представляет собой метил, Κ1 представляет собой гидроксил и Κ3 представляет собой гидроксигруппу или NΗСΗ₂СΗ₂§Ο₃Η, при этом К₄ не представляет собой водород.

Другой аспект изобретения включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения формулы (Ι) пациенту, нуждающемуся в этом

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, где Κ1 представляет собой водород, гидроксил или галоген; К₂ представляет собой водород или α-гидроксигруппу; К₃ представляет собой гидроксигруппу, Ν^^^δΟ^ или N^№^,£0^; К₄ представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или галоген; Κ₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; К₆ представляет собой водород или К₅ и К₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; т представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Настоящее изобретение включает способ лечения и/или профилактики заболевания или патологического состояния, который включает модулирование ΤΟΚ5 рецептора.

Настоящее изобретение включает способ, включающий введение соединения формулы (Ι). Настоящее изобретение включает способ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι). Настоящее изобретение включает способ, включающий введение профилактически эффективного количества соединения формулы (Ι).

В одном аспекте настоящего изобретения соединение представляет собой регулятор физиологической функции, в которой ΤΟΚ5 задействован, или агент для профилактики или лечения патологии или

- 10 017714 заболевания, в которых ТОК5 задействован. В другом аспекте соединение представляет собой супрессор выработки цитокина. В другом аспекте соединение представляет собой активатор секреции ОЬР-Ι или стимулятор секреции инсулина. В другом аспекте соединение представляет собой анорексигенное средство, регенеративное средство для поджелудочной железы, активатор дифференциации β-клеток поджелудочной железы, активатор роста β-клеток поджелудочной железы или стимулятор секреции инсулина. В другом аспекте соединение представляет собой средство для профилактики или лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, острой почечной недостаточности, стенокардии, аритмии, бронхиальной астмы, хронического обструктивного заболевания легких, артериосклероза, ревматоидного артрита, диабета, ожирения, пониженной секреции инсулина, истощения поджелудочной железы, язвенной болезни желудка, язвенного колита, аллергии, остеоартрита, эритематоза, повышенной иммунной реакции после трансплантации или воспалительного заболевания, или иммунодепрессивное средство.

Настоящее изобретение включает способ лечения пациента, страдающего заболеванием, в котором затронут ТСИ5 рецептор, этот способ включает введение пациенту соединения формулы (I).

В другом аспекте изобретение включает способ лечения или профилактики метаболического заболевания введением соединения изобретения. В одном аспекте метаболическое заболевание представляет собой ожирение. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой чувствительность к инсулину. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой диабет. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой пониженную секрецию инсулина. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой истощение поджелудочной железы.

Настоящее изобретение включает способ лечения и/или профилактики воспалительного заболевания введением соединения изобретения. В одном аспекте воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В другом аспекте воспалительное заболевание представляет собой аллергию.

Настоящее изобретение включает в качестве пациента человека.

Настоящее изобретение включает применение соединений изобретения в случаях обычных известных применений желчных кислот. Обычные применения желчных кислот включают лечение желчнокаменной болезни, десатурации желчи, метаболизма холестерина и применение в качестве антиоксиданта, акцептора радикалов, антихолестатического средства, энуретического средства, антидислипидемического средства и гепатоциклопротектора.

В другом аспекте способ включает введение соединения формулы (I), где в случае, когда К₅ представляет собой метил; И₁ представляет собой гидроксигруппу; И₃ представляет собой гидроксил или ΝΗΟΗ^Η₂8Θ₃Η, при этом К₄ не представляет собой водород.

В другом аспекте способ включает введение соединения, выбранного из соединений 1а, 1Ь, 1с, И, 1е, Ιί, 1д, ΙΗ, Ιί, II, 1т, Ιη, Ιο, Ιρ, К[, 1а1, 1Ь1, 1с1, Ιά1, 1е1, Ιί1, 1д1, ΙΗ1, Ιι1, Ι11, 1т1, Ιη1, Ιο1, Ιρ1, К[1, 1а2, 1Ь2, 1с2, Ιά2, к2, Ιί2, Ι§2, ΙΗ2, Ιί2, Ι12, ^, Ιη2, Ιο2, Ιρ2, Κ[2, Ы, Ь3, Β3, Ιά3, Κ3, Ιί3, Ι§3, ΙΗ3, Ιί3, Ι13, Μ, Ιη3, Ь4, Ь4, Κ4, Ιά4, Κ4, Ιί4, Ι§4, ΙΗ4, Ιί4, Ι14, Ιμ4, Ιη4, Ь5, Ь5, Κ5, Ιά5, Κ5, Ιί5, Ι§5, ΙΗ5, Ι15, Ι15, ^5 и Ιη5.

В другом аспекте способ включает введение соединения, выбранного из соединений Ια, а, В, Ιβ. ΙΗ, Ιί, Ιο, Ιρ, Ια, Ια1, ΙΜ, Β1, Ι§1, ΙΗ1, Ιί1, Ι11, ^1, Ιη1, Ιο1, Ιρ1, Ις1, Ь2, Ь2, Κ2, Ιά2, Β2, Ιί2, Ι§2, ΙΗ2, Ιί2, Ι12, ^2, Ιη2, Ιο2, Ιρ2, Ις2, Ь3, Ь3, Β3, Ιά3, Β3, Ιί3, Ι§3, ΙΗ3, Ιί3, Ι13, Μ, Ιη3, Ια4, й>4, Β4, Ιά4, Β4, Ιί4, Ι§4, ΙΗ4, Ιί4, Ι14, Ιμ4, Ιη4, Ια5, й>5, Β5, Ιά5, Β5, Ιί5, Ι§5, ΙΗ5, Ιί5, Ι15, ^5 и Ιη5.

В одном аспекте способ настоящего изобретения не включает введение соединения, выбранного из соединений Ιά, Β, Ιί, Ιά1, Ι1, и Ιη. В другом аспекте способ настоящего изобретения не включает введение Ш1 и Ιί1.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (Ι)

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, где Κι представляет собой водород, гидроксигруппу или галоген; И₂ представляет собой водород или α-гидроксигруппу; И₃ представляет собой гидроксигруппу, ΝΗ(ΟΗ₂^8Θ₃Η или ΝΗ(ί.Ή2)_ιιί.Ό₂Η; К₄ представляет собой водород, алкил или галоген; К₅ представляет собой ненасыщенный или насыщенный низший алкил или арил; К.₆ представляет собой водород или и Кб, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; т представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 с целью изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, при котором необходимо модулирование ТСИ5. В другом аспекте настоящее изобретение включает применение с целью изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, при котором необходимо модулирование ТОК5, включающее соединение формулы (Ι), с

- 11 017714 условием, что в случае, когда К₅ представляет собой метил, Я₁ представляет собой гидроксил и К₃ представляет собой гидроксигруппу или ХНСН₂СН₂8О₃Н, при этом Кд не представляет собой водород.

Настоящее изобретение также предоставляет радиоактивно меченные соединения формулы (I).

Радиоактивно меченные соединения формулы (I) могут быть получены с использованием обычных методик. Например, радиоактивно меченные соединения формулы (I) могут быть получены при реакции соединения формулы (I) с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, приводящей к образованию радиоактивно меченных соединений формулы (I). В одном примере осуществления изобретения соединения формулы (I) представляют собой меченные тритием.

Другой аспект изобретения включает соединения формулы (!Л)

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, где К₁ представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₂ представляет собой водород или α-гидроксигруппу; К₃ представляет собой гидроксигруппу, водород, ХН(СН₂)_т8О₃Н или ХН(СН₂)_ПСО₂Н; К₄ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; К₆ представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или К₅ и К₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; К₇ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; т представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном аспекте в случае, когда К₅ представляет собой метил, К₁ представляет собой гидроксил и К₃ представляет собой гидроксигруппу или ХНСН₂СН₂8О₃Н, тогда при этом К₄ не представляет собой водород.

В одном аспекте К₁ представляет собой водород или гидроксигруппу. К₁ представляет собой гидроксигруппу. К₁ представляет собой водород. К₁ представляет собой гидроксигруппу и К₂ представляет собой α-гидроксигруппу. К₁ представляет собой гидроксигруппу и К₂ представляет собой Н. К₁ представляет собой гидроксигруппу и К₂ представляет собой Н. По крайней мере один из К₁ или К₂ представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из К₁ или К₂ представляет собой водород. К₁ и К₂ представляют собой одинаковые группы. К₁ представляет собой гидроксил и К₂ представляет собой αгидроксигруппу. К₁ и К₂, каждый, представляют собой водород.

В одном аспекте К₃ представляет собой водород, гидроксигруппу, ХН(СН₂)_т8О₃Н или ЫН(СН₂)_ПСО₂Н. К₃ представляет собой гидроксигруппу. К₃ не представляет собой гидроксигруппу. К₃ представляет собой ХН(СН₂)_т8О₃Н. К₃ представляет собой ЫН(СН₂)_т8О₃Н и т представляет собой 2. К₃ представляет собой ЫН(СН₂)_ПСО₂Н. К₃ представляет собой ХН(СН₂)_ПСО₂Н и η представляет собой 1.

В другом аспекте К₄ представляет собой водород или незамещенный алкил. К₄ представляет собой водород. Кд представляет собой незамещенный алкил. К₄ представляет собой незамещенный алкил. К₄ представляет собой метил или этил. Кд представляет собой метил. К₄ представляет собой этил. К₃ и К₄ представляют собой одинаковые группы. К₃ и К₄ представляют собой различные группы. К₃ и К₄, каждый, представляют собой водород. К3 представляет собой ОН и К4 представляет собой водород.

В другом аспекте К₃ представляет собой ХН(СН₂)_т8О₃Н, и К₄ представляет собой водород. К₃ представляет собой ЫН(СН₂)_т8О₃Н, К₄ представляет собой водород и т представляет собой 2. К₃ представляет собой ХН(СН₂)_ПСО₂Н и К₄ представляет собой водород. К₃ представляет собой ХН(СН₂)_ПСО₂Н, К₄ представляет собой водород и η представляет собой 1. К3 представляет собой ОН и К4 представляет собой незамещенный алкил. К₃ представляет собой ОН и К₄ представляет собой незамещенный алкил. К₃ представляет собой ОН и К₄ представляет собой метил. К₃ представляет собой ОН и К₄ представляет собой этил. К3 представляет собой ОН и К4 представляет собой метил.

В одном аспекте К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил. К₅ представлен в 8конфигурации. К5 представлен в К-конфигурации. К5 представляет собой метил или этил. К5 представляет собой 8-метил. К₅ представляет собой К-метил. К₅ представляет собой 8-этил. К₅ представляет собой К-этил. К5 представляет собой замещенный фенилом. К5 представляет собой бензил. К5 представляет собой 8-бензил. К5 представляет собой К-бензил. В другом аспекте К5 представляет собой арил. Например, К5 представляет собой фенил.

К4 и К5, каждый, представляют собой незамещенный алкил. К4 и К5, каждый, представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, К₅ представлен в 8-конфигурации. К₄ и К₅, каждый, представляют собой незамещенный алкил. К₄ и К₅, каждый, представляют собой незамещенный алкил и К! представляет собой гидроксигруппу. К₄ и К₅, каждый, представляют собой незамещенный алкил и К₂ представляет собой водород. К4 и К5, каждый, представляют собой незамещенный алкил, К1 представляет собой гидрокси и К2 представляет собой водород.

- 12 017714

В одном аспекте Κι, Κ₂, Κ₃ и Κ₄ представляют собой водород. Κ₂, Κ₃ и Κ₄ представляют собой водород. Κ₂ и К₃ представляют собой водород. По крайней мере один из К_ь Κ₂, Κ₃, Κ₄ или Κ₅ представляет собой водород. По крайней мере два из Κι, Κ₂, Κ₃, Κ₄ или Κ₅ представляют собой водород. По крайней мере три из Κ_μ Κ₂, Κ₃, Κ₄ или Κ₅ представляют собой водород. По крайней мере четыре из Κ_μ Κ₂, Κ₃, Κ₄ или Κ5 представляют собой водород.

В одном аспекте Κ1, Κ2 и Κ4 представляют собой водород и Κ3 представляет собой ОН. Κ2 и Κ4 представляют собой водород и Κ3 представляет собой ОН. Κ2 представляет собой водород и Κ3 представляет собой ОН. По крайней мере один из Κ1, Κ2, Κ4 или Κ5 представляет собой водород и Κ3 представляет собой ОН. По крайней мере два из Κ1, Κ2, Κ4 или Κ5 представляют собой водород и Κ3 представляет собой ОН. По крайней мере три из Κ1, Κ2, Κ4 или Κ5 представляют собой водород и Κ3 представляет собой ОН. Все Κ1, Κ2, Κ4 и Κ5 представляют собой водород и Κ3 представляет собой ОН.

В другом аспекте по крайней мере один из Κ1 или Κ7 представляет собой незамещенный алкил. По крайней мере один из Κ₁ или Κ₇ представляет собой метил. По крайней мере один из Κ₁ или Κ₇ представляет собой этил. По крайней мере один из Κ₁ или Κ₇ представляет собой пропил. Как Κ₁, так и Κ₇ представляют собой незамещенный алкил. Как Κ₁, так и Κ₇ представляют собой метил. Как Κ₁, так и Κ₇ представляют собой этил. Κ1 и Κ7 представляют собой одинаковые группы. Κ1 и Κ7 представляют собой различные группы. Κ₇ представляет собой водород. Κ₇ представляет собой гидроксигруппу. Один из Κι или Κ₇ представляет собой незамещенный алкил и оставшийся Κι или Κ₇ представляет собой водород. Один из Κ1 или Κ7 представляет собой незамещенный алкил и оставшийся Κ1 или Κ7 представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из Κι или Κ₇ представляет собой незамещенный алкил и Κ₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил. По крайней мере один из Κ1 или Κ7 представляет собой метил и Κ5 представляет собой метил.

Как Κ1, так и Κ5 представляют собой незамещенный алкил, и Κ7 представляет собой гидроксигруппу. Как Κ7, так и Κ5 представляют собой незамещенный алкил, и Κ1 представляет собой гидроксигруппу. Κ! или Κ₇ представляет собой незамещенный алкил и Κ₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором, кроме того, Κ₅ представлен в 8-конфигурации. Κ! или Κ₇ представляет собой незамещенный алкил и Κ₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором, кроме того, Κ₅ представлен в Κ-конфигурации.

В другом аспекте Κ1 представляет собой гидроксигруппу и Κ7 представляет собой метил. Κ1 представляет собой метил и Κ₇ представляет собой гидроксигруппу. Κ₆ представляет собой незамещенный алкил. Κ6 представляет собой метил. Κ6 представляет собой этил. Κ2, Κ6 и Κ5, каждый, представляют собой водород. Κ2 и Κ6 представляют собой водород и Κ5 представляет собой незамещенный алкил. Κ2 и Κ6 представляют собой водород, Κ5 представляет собой незамещенный алкил и по крайней мере один из Κ1 или Κ7 представляет собой незамещенный алкил.

В одном аспекте соединение выбирается из соединений 1а6, ГЬ6, 1с6, 1д6, Ш6, 116, Ιο6, 1р6, Ις6, 1а7, 1Ь7, Гс7, Гд7, Ш7, Ιί7, Ι17, Гт7, Ιη7, Ιο7, Гр7, ^7, Га8, ГЬ8, Гс8, И8, Ге8, Ιί8, Гд8, ΙΗ8, Ιί8, Ι18, Гт8, Ιη8, Ιο8, Гр8, Ιη8, Ь9, Κ>9, К9, И9, Κ9, Ι£9, Ι§9, Ш9, Ιί9, Ι19, ^9, Ιη9, Ιη10, ΙΜ0, Κ10, И10, ^10, ΙΓ10, Ι§10, ΙΜ0, Ιί10, Ι110, Μ), Ιη10, Ιη11, ΙΜ1, Κ11, И11, кН, ΙΓ11, Ι§11, ΙΗ11, Ιί11, Ι111, Ιιη11 и Ιη11.

В другом аспекте настоящего изобретения в случае, когда Κ2, Κ4, Κ5 и Κ6, каждый, представляют собой водород, Κ3 представляет собой гидроксил и один из Κ1 и Κ7 представляет собой водород или гидроксил, при этом другой Κ1 или Κ7 не представляет собой метил. В другом аспекте в случае, когда Κ2 представляет собой α-ОН; Κ₃ представляет собой гидроксил; Κ^, Κ₅ и Κ₆, каждый, представляют собой водород и один из Κι и Κ₇ представляет собой водород или гидроксил, при этом Κι или Κ₇ не представляет собой метил. В другом аспекте настоящее изобретение не включает нижеприведенные соединения: 3а,7а-дигидрокси-73-метил-53-холановая кислота, 3а,7а-дигидрокси-7а-метил-53-холановая кислота, 3а-гидрокси-7е-метил-53-холановая кислота, 3а,73,12а-тригидрокси-7а-метил-53-холан-24-овая кислота; 3а,7а,12а-тригидрокси-73-метил-53-холан-24-овая кислота и 3а,12а-дигидрокси-7е-метил-53-холан24-овая кислота.

В другом аспекте настоящего изобретения в случае, когда Κ3 представляет собой гидроксил и один из Κ1 и Κ7 представляет собой метил и другой Κ1 и Κ7 представляет собой водород или гидроксил, при этом Κ2, Κ4, Κ5 и Κ6 все не представляют собой водород. В другом аспекте в случае, когда Κ2 представляет собой а-ОН, Κ₃ представляет собой гидроксил и один из Κι и Κ₇ представляет собой метил и другой Κι и Κ7 представляет собой водород или гидроксил, при этом Κ4, Κ5 и Κ6 все не представляют собой водород.

- 13 017714

Другой аспект изобретения включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (ΙΑ)

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где Κι представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₂ представляет собой водород или агидроксигруппу; К₃ представляет собой гидроксигруппу, ХН(СН₂)_т80₃Н или МН(СН₂)_ПСО₂Н; К₄ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или галоген; К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; К₆ представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или К₅ и Κ₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; К₇ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; и т представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В одном аспекте изобретения в случае, когда К₅ представляет собой метил, Κ₁ представляет собой гидроксил и К₃ представляет собой гидроксил или ННСН₂СН₂§О₃Н, при этом К₄ не представляет собой водород.

Другой аспект изобретения включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение соединения формулы (ΙΑ) пациенту, нуждающемуся в этом

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, где Κ₁ представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₂ представляет собой водород или а-гидроксигруппу; К₃ представляет собой гидроксигруппу, НН(СН₂)_т§О₃Н или ΝΗ^Η₂)^Ο₂Η; Κ·ι представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или галоген; К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; К₆ представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или К₅ и Κ₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; К₇ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; т представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном аспекте лечение и/или профилактика заболевания подразумевает модулирование ТСК5 рецептора у пациента. Заболевание представляет собой ожирение. Заболевание представляет собой чувствительность к инсулину. Заболевание представляет собой воспаление. Пациентом является человек.

В одном аспекте в случае, когда К₅ представляет собой метил; Κ₁ представляет собой гидроксигруппу; К₃ представляет собой водород или ННСН₂СН₂§О₃Н, при этом К₄ не представляет собой водород. В другом аспекте способ связан с введением соединения, выбираемого из соединений 1а6, ГЬ6, 1с6, Ш6, 1е6, ΙΙ6, Ι§6, ΙΦ6, Ιί6, Ι16, Гт6, Ιη6, Ιο6, Ιρ6, Гц6, Га7, ГЬ7, Гс7, Ш7, 1е7, И7,1д7, ΙΦ7, Ιί7, Ι17, Гт7, Ιη7, Ιο7, Ιρ7, ^7, Ь8, Κ>8, Κ8, Ш8, Κ8, И8, Ι§8, ΙΦ8, Ιί8, Ι18, Ιμ8, Ιη8, Ιο8, Ιρ8, Κ[8, Π9, Κ>9, Κ9, Ш9, Κ9, Ιί9, Ι§9, ΙΦ9, Ιί9, Ι19, ^9, Ιη9, Ш0, ΙΜ0, Κ10, Ш10, Κ10, ΙΙ10, Ι§10, ΙΦ10, Ιί10, Ιμ10, Ιη10, Π11, ΙΜ1, Κ11, Ш11, Κ11, ΙΙ11, Ι§11, ΙΦ11, Ι111, Ι111, Ιμ11 и Ιη11.

В другом аспекте способ связан с введением соединения, выбираемого из соединений П6, ^6, К6, Ι§6, ΙΦ6, Ιί6, Ιο6, Ιρ6, ^6, Ь7, Κ>7, Κ7, Ι§7, ΙΦ7, Ιί7, Ι17, ^7, Ιη7, Ιο7, Ιρ7, ^7, Π8, Κ>8, Κ8, Ш8, Κ8, ΙΙ8, Ι§8, ΙΦ8, Ιί8, Ι18, Ιμ8, Ιη8, Ιο8, Ιρ8, Κ[8, Π9, Κ>9, Κ9, Ш9, Κ9, Ιί9, Ι§9, ΙΦ9, Ι19, Ι19, ^9, Ιη9, Ы0, ΙΜ0, Κ10, Ш10, Κ10, ΙΙ10, Ι§10, ΙΦ10, Ιί10, Ι110, Ьп10, Ιη10, Π11, ΙΜ1, Κ11, Ш11, Κ11, ΙΙ11, Ι§11, ΙΦ11, Ιί11, Ι111, Ιμ11 и Ιη11.

В другом аспекте способ связан с введением соединения формулы (ΙΑ) при условии, что в случае, когда Κ₅ представляет собой метил, Κι представляет собой гидроксил и К₃ представляет собой гидроксил или МНСН₂СН₂§О₃Н, при этом К₄ не представляет собой водород.

Настоящее изобретение включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение соединения формулы (ΙΑ) пациенту, нуждающемуся в этом. Заболевание выбирается из холестаза или десатурации желчи. Настоящее изобретение связано с применением соединения

- 14 017714 формулы (ΙΑ) в приготовлении или производстве лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, которые затрагивают модулирование ТОК5 рецептора у субъекта, включающие введение указанного соединения пациенту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также предоставляет радиоактивно меченные соединения формулы (ΙΑ).

Радиоактивно меченные соединения формулы (ΙΑ) могут быть получены с использованием обычных методик. Например, радиоактивно меченные соединения формулы (ΙΑ) могут быть получены при реакции соединения формулы (ΙΑ) с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, приводящей к образованию радиоактивно меченных соединений формулы (ΙΑ). В одном примере осуществления изобретения соединения формулы (ΙΑ) представляют собой меченные тритием.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, где К₁ представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₂ представляет собой водород или α-гидроксигруппу; К₄ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; К₆ представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или К₅ и К<5, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; К₇ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу и К₈ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил. В одном аспекте в случае, когда представляет собой метил, и К₁ представляет собой гидроксил, при этом К₄ не представляет собой водород.

В одном аспекте К₁ представляет собой водород или гидроксигруппу. К₁ представляет собой гидроксигруппу. К₁ представляет собой водород. К₁ представляет собой β-гидроксигруппу. К₂ представляет собой α-гидроксигруппу. К₁ представляет собой гидроксигруппу и К₂ представляет собой агидроксигруппу. К₁ представляет собой гидроксигруппу и К₂ представляет собой Н. По крайней мере один из К_| или К₂ представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из К₁ или К₂ представляет собой водород. К_| и К₂ представляют собой одинаковые группы. К₁ представляет собой гидроксил и К₂ представляет собой α-гидроксигруппу. К₁ и К₂, каждый, представляют собой водород.

В другом аспекте К₄ представляет собой водород или незамещенный алкил. К₄ представляет собой водород. представляет собой незамещенный алкил. К₄ представляет собой метил или этил. представляет собой метил. К₄ представляет собой этил.

В одном аспекте представляет собой незамещенный или замещенный алкил. представлен в 8конфигурации. К₅ представлен в К-конфигурации. К₅ представляет собой метил или этил. представляет собой 8-метил. представляет собой К-метил. представляет собой 8-этил. представляет собой К-этил. К₅ представляет собой замещенный фенилом. К₅ представляет собой бензил. К₅ представляет собой 8-бензил. К₅ представляет собой К-бензил. К₅ представляет собой арил. К₅ представляет собой фенил. К₄ и К₅ каждый представляют собой незамещенный алкил. К₄ и К₅, каждый, представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, К5 представлен в 8-конфигурации. К4 и К5, каждый, представляют собой незамещенный алкил и К₁ представляет собой гидроксигруппу. К₄ и К₅, каждый, представляют собой незамещенный алкил и К2 представляет собой водород. К4 и К5, каждый, представляют собой незамещенный алкил, К1 представляет собой гидроксигруппу и К2 представляет собой водород.

В одном аспекте К₁, К₂ и К₄ представляют собой водород. К₂ и К₄ представляют собой водород. К₂ представляет собой водород. По крайней мере один из К1, К2, К4 или К5 представляет собой водород. По крайней мере два из К1, К2, К4 или К5 представляют собой водород. По крайней мере три из К1, К2, К4 или К5 представляют собой водород. По крайней мере четыре из К1, К2, К4 или К5 представляют собой водород.

В одном аспекте К₁ или К₇ представляет собой незамещенный алкил. К₁ или К₇ представляет собой метил. К1 или К7 представляет собой этил. К1 или К7 представляет собой пропил. Как К1, так и К7 представляют собой незамещенный алкил. К7 представляет собой водород. К7 представляет собой гидроксигруппу.

Один из К₁ или К₇ представляет собой незамещенный алкил и оставшийся К₁ или К₇ представляет собой водород. Один из К₁ или К₇ представляет собой незамещенный алкил и оставшийся К₁ или К₇ представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из К1 или К7 представляет собой незамещенный алкил и К5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил. По крайней мере один из К1 или К7 представляет собой метил и К5 представляет собой метил. К7 представляет собой гидроксигруппу, и как К_ь так и К₅ представляют собой незамещенный алкил. К₁ представляет собой гидроксигруппу, и

- 15 017714 как К₇, так и К₅ представляют собой незамещенный алкил. По крайней мере один из К₁. или К₇ представляет собой незамещенный алкил и К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором, кроме того, К₅ представлен в 8-конфигурации. По крайней мере один из К₁ или К₇ представляет собой незамещенный алкил и К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором, кроме того, К₆ представлен в К-конфигурации. К₇ представляет собой гидроксигруппу, и как К₁, так и К₅ представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, К₅ представлен в 8-конфигурации. К₇ представляет собой гидроксигруппу, и как К1, так и К5 представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, К5 представлен в К-конфигурации. К1 представляет собой гидроксигруппу, и как К7, так и К₅ представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, К₅ представлен в 8-конфигурации. К₁ представляет собой гидроксигруппу, и как К₇, так и К₅ представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, К₅ представлен в К-конфигурации. К₁ представляет собой гидроксигруппу и К₇ представляет собой метил. К1 представляет собой метил и К7 представляет собой гидроксигруппу.

В другом аспекте К₆ представляет собой незамещенный алкил. К₆ представляет собой метил. Кб представляет собой этил. К₈ представляет собой водород. К₈ представляет собой незамещенный алкил. К₈ представляет собой метил. К₈ представляет собой этил. К₂ представляет собой α-гидроксигруппу и К₈ представляет собой незамещенный алкил.

В другом аспекте изобретения, соединение выбирается из соединений 1а12, 1Ы2, 1с12, 1д12, Ш12, И12, Ιο12, 1р12, К[12, 1а13, ΙΜ3, 1с13, 1д13, Ш13, Ι113, 1113, 1т13, 1п13, Ιο13, 1р13, К[13, 1а14, 1Ы4, 1с14, Ι614, 1е14, Ιί14, 1д14, Ш14, Ι114, Ι114, 1т14, 1п14, Ιο14, 1р14, К[14, 1а15, ΙΜ5, 1с15, И15, 1е15, ΙΠ5, 1д15, ΙΜ5, Ιί15, Ι115, Ьп15, Ш15, Ы6, ΙΒ16, Ιο16, И16, Тс16, Ιί16, Тд16, Ш16, Ιί16, Ι116, Ьп16, Ш16, Ш7, ΙΒ17, Ιο17, Ι617, Тс17, Ιί17, Тд17, Ш17, Ιί17, Ι117, ]т17 и Ш17.

Другой аспект изобретения включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (ΙΙ)

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где К представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₂ представляет собой водород или агидроксигруппу; представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К₅ представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; К6 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или К5 и К6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; К₇ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; и К₈ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В одном аспекте в случае, когда К₅ представляет собой метил, К представляет собой гидроксил и К₃ представляет собой гидроксил или МНСН₂СН₂8О₃Н, при этом К не представляет собой водород.

В одном аспекте изобретение включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение соединения формулы (ΙΙ) пациенту, нуждающемуся в этом

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, где К2 представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К2 представляет собой водород или а-гидроксигруппу; К4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген; К5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; К6 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или К₅ и К₆, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; К₇ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу и К8 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил.

Изобретение включает способ лечения заболевания, который предполагает модулирование ТСК5 рецептора. Изобретение включает способ профилактики заболевания, который предполагает модулирование ТСК5 рецептора. Заболевание представляет собой ожирение. Заболевание представляет собой чувствительность к инсулину. Заболевание представляет собой воспаление. Пациентом является человек. В

- 16 017714 одном аспекте в случае, когда К5 представляет собой метил; К1 представляет собой гидроксигруппу; К3 представляет собой гидроксил или ИНСН₂СН₂8О₃Н, при этом К₄ не представляет собой водород.

Один аспект изобретения связан со способом введения соединения, выбираемого из соединений ¢12, ¢12, ¢12, И12, ¢12, И12, ¢12, ¢12, Ш2, П12, Ю12, ¢12, ¢12, ¢12, ¢12, ¢13, ¢13, ¢13,И13, ¢13, И13, ¢13, ¢13, Ш3, П13, ^13, ¢13, ¢13, ¢13, ¢13, ¢14, ¢14, ¢14, И14, ¢14, И14, ¢14,¢14,

Ш4, П14, ^14, ¢14, ¢14, ¢14, ¢14, ¢15, 1Ь5, ¢15, И15, ¢15, И15, ¢15, ¢15, Ш5, П15, ^15,¢15, ¢16, ¢16, ¢16, И16, ¢16, К16, ¢16, ¢16, Ш6, ^16, ¢16, ¢17, ¢17, ¢17, И17, ¢17, И17, ¢17,¢17,

Ш7, П17, ^17 и ¢17.

Другой аспект изобретения связан со способом введения соединения, выбранного из соединений ¢12, ¢12, ¢12, ¢12, ¢12, Ш2, ¢12, ¢12, ¢12, ¢13, ¢13, ¢13, ¢13, ¢13, Ш3, П13, ^13, ¢13, ¢13, ¢13, ¢13, ¢14, ¢4, ¢14, И14, ¢14, И14, ¢14, ¢14, Ш4, П14, ^14, ¢14, ¢14, ¢14, ¢14, ¢15, ¢15, ¢15, И15, ¢15, И15, ¢15, ¢15, Ш5, П15, ^15, ¢15, ¢16, ¢16, ¢16, И16, ¢16, Ш6, ¢16, ¢16, П16, П16, ^16, ¢16, ¢17, ¢17, ¢17, И17, ¢17, И17, ¢17, ¢17, Ш7, 117, ^17 и ¢17.

Другой аспект изобретения включает способ, связанный с введением соединения формулы (II), при условии, что в случае, когда К₅ представляет собой метил и К₁ представляет собой гидроксил, при этом К4 не представляет собой водород.

Настоящее изобретение включает способ лечения заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) пациенту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение включает способ профилактики заболевания у пациента, включающий введение профилактически эффективного количества соединения формулы (II) пациенту, нуждающемуся в этом. Заболевание выбирается из холестаза или десатурации желчи. Настоящее изобретение связано с применением соединения формулы (II) в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, затрагивающих модулирование ТСК5 рецептора у субъекта, включающий введение эффективного количества, т. е. терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества указанного соединения пациенту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к радиоактивно меченным соединениям формулы (II).

Радиоактивно меченные соединения формулы (II) могут быть получены с использованием обычных методик. Например, радиоактивно меченные соединения формулы (II) могут быть получены при реакции соединения формулы (II) с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, приводящей к образованию радиоактивно меченных соединений формулы (II). В одном примере осуществления изобретения соединения формулы (II) представляют собой меченные тритием.

Некоторые характерные соединения изобретения показаны ниже.

- 17 017714

Нижеприведенные соединения Ιη-Ιη5 имеют отношение, по крайней мере, к формуле (I)

1а:	Йх=а-ОН,	Й2=Н,	И2=ОН,	Н4=Н,	К5= (3,Я)Ме	, к6=н
1Ъ:	К^а-ОН,	Я2=Н,	Кз=ОН,	к4=н,	К5= (3)Ме,	не=н
1С;	Ηι=α-ΟΗ,	Х2=Н,	Кз=ОН,	К4=н,	К5 = (Я)ме,	и6=н
Ιά:	Ε^-β-ΟΗ,	к2=н,	Р-з=ОН,	к4=н,	К5= (3,й)Ме	, я6=н
Те:	Κν=β-ΟΗ,	н2=н,	К-з=ОН,	я4=н,	Κί= (5)Ме,	кб=н
1£:	Β!=β-ΟΗ,	н2=н,	к3=он,	н4=н,	К5= (В)Ме,	кб=н

1СГ;	Κι=α-ΟΗ,	к2=а-он,	Кз=ОН
111:	Вг=а-он,	К2=а-ОН,	Нз=ОН
Т1 :	Н!=а-ОН,	К2=а-ОН,	Й.з=ОН.
11:	Η!=β-ΟΗ,	Ка=а-ОН,	Кз=ОН
1т:	Κι-βΌΗ,	К2=а-ОН,	к3=он,
Ιη:	Η!=β-ΟΗ,	Н2=а-ОН,	Пз=ОН,
1О:	Н1=Н/ Н3	=н, к3=он,	е4=н,
1Р:	Кг=Н, К2	=н, к3=он,	к4=н,
1д:	н1=н,	=Н, К3=ОН,	ЕЦ=Н,

1а1:	К!=а-ОН,	н2=н3	, К3=ИНСН2СН25О3Н,	в4=н.	н.5=(з,ЯМе, к6=н
1Ь1:	Ει=α-ΟΗ,	к2=н,	. К3=КНСН2СН250зН,	к4=н,	К5=(5)Ме,	в6=н
1С1;	Κι=α-ΟΗ,	н2=н3	. ВзвПНСНгСНгЗОзН,	к4=н,	к.5= (вг)ме.	к6=н
Ιάΐ:	Π^β-ΟΗ,	Н2=Н,	, К3=ИНСН2СН28О3Н,	н4^н,	К3=(5,Я)Ме, Р.6=Н
1е1:	Η1=β-ΟΗ/	К2=Н,	. 1?з=1ШСП2СН25ОзН,		К3=(5) Ме,	Е6=Н
ΙΕ1:	Κχ=β-ΟΗ,	Η2Ϊ=Η3	, Нз-ИНСН2СН250зН,	н4=н.	К5=(К) Ме,	кб=н
1д1:	Κι=α-ΟΗΓ	К2=	а - ОН, Из =ИНСН2СН2ЗО3Н,	В4=н, к5-	=(5ЛЯ}М

к₆=н

1111 :	К^а-ОН, Н2=к-ОН, В3=ИНСН2СН2ЗО3Н, К4=Н, К5=(3)Ме, Р.5=И
111:	В!=а-ОН, Н2=а-ОН, К3=ННСН2СН2ЗО3Н, К,=Н, й.5=(К)Ме, К5=Н
111;	Κι=β-ΟΗ, К2=«-ОН, Кз=МНСН2СН2ЗО3Н, К4=Н, К5=(52Л)Ме,

К₆=н

1щ1: Β₂=β-ΟΗ, Κ₂-α-ΟΗ, К₃=ЫНСН₂СН₂ЗО₃Н, Н₄=Н, й₅=(3)Ме, В.,=-Н

Ιηΐ: Κχ=β-ΟΗ, Κ₂=α-ΟΗ, К₃=ЫНСН₂СН₂ЗО₃Н, К₄=Н, Н₅=(К)Ме, к_е=н

Ιοί: Н₄=Н, К₂=Н, Вз=ИНСН₂СН₂30зН, К4=Н, К₅=(3,Я)Ме, В₆=Н

Ιρί: К1= Н, К₂= И. Кз= ИНСНгСНгЗОзН, Р-₄ = Н, К₅= (3)Ме, К₆=Н

Ιςί:	Κχ=Ηγ К2 =	=Н, Ку	=ЫНСН2СН25О3Н, К4=Н, К5=(Я)Ме, К6=н
1а2 :	Κι=α-ΟΗ,	к2=н.	Кз=ННСН2СО2Н, Н4=Н, Яе= (5,К) Ме, Н6=Н
1Ь2 :	Ηι=α-ΟΗ;	к2=н,	К3=ЫНСН2СО2Н, Н4=Н, Н5=(5)Ме, П5=Н
1С2 :	Η.ι=α-ΟΗ,	к2=н,	К3=ЫНСН2СО2Н, К4=Н, Н5=*(Й)Ме, КЙ=Н
1(12:	Ηχ=β-ΟΗ,	к2=н,	И3=МНСНгСО2Н, Н4=Н, &5=(5,Й)Ме, Н6=К

- 18 017714

Кч=КНСН₂СО₂Н,

Е₃ «КНСНэСУЕоОзН

Е₃=ЫНСН₂СН₂ЗО₃Н, В₄=а-Ме, Е==(В}Ме, Е_€=Н

В₃ =ШСН₂ СН₂ 5 Оз Н,

Ει=Β-ΟΗ, К₂~Н, Р₃-ЫНСН₂СН₂ЗОзН, В₄=а-Ме, Е₅=(3}Ме, Е₆=Н

Е₃=КНСН₂СН₂ЗОзН, Е₄=а-Ме, В₅=(В]Ме, Е₆=Н

МНСНэСНэЗОзН,

Е₃=ЯНСН₃СН₂ЗО₃Н

Е₃=ЫНСН₂СН₂50₅Н,

В₃=ЫНСН₂СН₂ЗО₃Н

Н₃=ИНСН₂СН230зН

Е₃=ЫНСН₂СН₂ЗОзН

Ез=ИНСН₂СО2Н

К^ННСНэСОгН, к₂=а - ОН, Е₃ =ЫНСН₂ ССь Н,

Κ₂=α-ΌΗ, Вз=ННСН₂СО₂Н

1е2 :	Κ!=β-ΟΗ, К2=Н, Е3=МНСН2СО2Н, К4=Н, Е5=(3)Ме, Ее=Н
ΐ£2 :	Κ^β-ΟΗ, Е2=Н, Нз =	=ЫНСН2СО2Н, К4=	=Н, В5 =	(Е)Ме, Е6=	н
1д2:	Κι=α-ΟΗ, В2=а-ОН,	Ез-ЫНСНзСОзН,	к4=н,	В5= (3,В)Ме	Е6=н
1Ь2:	Ех=а-ОН, К2=а-ОН,	Е3=ЫНСН2СО2Н,	е4=н,	В5=(5)ме,	В6=Н
112;	К1=’а-ОН, К2=а-ОН,	В3=МНСН2СО2Н,	в4=н,	Е5=(Е) Ме,	н6=н
112:	Κι=β-ΟΗ, В2=а-ОН,	В3=ЯНСН2СО2Н,	в4=н,	Е5= (5лК)Ме, В6=Н
1т2 :	Εχ-β-ΟΗ, В2=а-ОН,	β3=νηοη2οο2η,	к4=н,	Н5= (3) Ме,	К6=Н
1п2:	Κι=β-ΟΗ, К2=а-ОН,	Йз=ЯНСН2СО2Н,	е4=н,	К5= (ЮМе,	В6=н

Кз^ЫНСН₂СО₂Н,

1аЗ :	&ι=α-ΟΗ,	Κ2=Η, Β3=ΟΗ, Β4=α-ΓΦ=,	Н5=(3,Л)Ме, Κε=Η
1ЬЗ;	Κι=α-ΟΗ,	β2==η, β3	=ΟΗ, ε4=	=а-Ме,	ΚΕ“	(3)Ме, Е6=Н
1сЗ :	В1=а-ОН,	Β2*=Η, Ε3	«ОН, Η4=	=а~Ме,	κ5=	(Е)Ме, Н6=Н
газ;	Ε^β-ΟΗ,	ε2=η, ε3	=ΟΗ, ε4=	-Οί-Ме,	κ5=	(3,Н)Ме, Е6=К
1еЗ :	Βχ-β-ΟΗ,	Β2=Η, Β3·	=ΟΗ,	=с*-Ме,	κ5=	(3)Ме, Н6=Н
1£3:	Βχ=β-ΟΗ,	Κ2=Η, Κ3:	«он, κ4=	=а~Ме,	κ5=	(ЮМе, Н6=Н
1дз:	Ει=α-ΟΗ,	Κ2=α-ΟΗ,	Ε3=ΟΗ,	Β4=α-	Ме,	К5=(5,В)Ме, Р-6-И
1113 :	Βχ-α-ΟΗ,	Β2=α-ΟΗ,	Ε3=ΟΗ,	Β4^α-	Ме,	В5=(3)Ме, Е6=Н
113 :	Вх=ст-ОН,	Κ2=σ-ΟΗ,	Ε3=ΟΗ,	В4=с(“	Ме,	К5=(Я)Ме, Ее=Н
113 :	Κ1=β-0Η,	Β2=α-ΟΗ,	Β35=ΟΗ,		Ме,	Е5=(3,Е)Ме, Е6=Н
ТтЗ :	Ηι=β-ΟΗ,	Β2=α~ΟΗ,	Κ3=ΟΗ,	Ε4=α-	Ме,	К5=(3)Ме, Е6=Н
1пЗ :	Β1=β-ΟΗ,	Κ2=α-ΟΗ,	Β3=ΟΚ,	Β4=α-	ме,	Е5=(Д)Ме, Е6=Н
1а4 :	Ει=α-ΟΗ,	Κ2=Η,	В3=ЫНСН2СН2ЗО3Н,	К4=й-Ме, Е5=(3,Й)Ме

1а5 :	Κχ=α-ΟΗ,	Β2=Η, е3=ынсн2со2н,	В4=а-Ме ,	К5=(3,Л)Ме, Р-6=Н
1Ь5 :	К1=а-ОН,	Β2=Η, Ез=ЫНСН2СО2Н/	Е4=сс-Ме,	В5=(3) Ме,	К6=н
1с5 :	Βχ=α-0Η,	ε2=η, В3=ИНСН3СО2Н,	В4=С(-Ме,	В5= (К)Ме,	Е6=Н
Й5:	Βχ=β-ΟΗ,	β2=η, η3=νηοη2οο2η.	В4=а-Ме,	Н5=(3,Я)Ме, Е6=Н
1<э5 :	Βχ=β-ΟΗ,	е2=и, В3=ЫНСН2СО2Н,	К4=с<-Ме,	КвИ5)Ме,	к6=н
Т£5:	Ει=β-ΟΚ,	Β2=Η, В3=ЫНСН2СО2Н,	Н4=о(-Ме,	В5=ИВ)Ме,	к6=н
1д5:	Βχ=α-ΟΗ,	. Н2=СС-ОН, Β3=ΝΗΟΗ2002Η, Β9	=а-Ме, В5>	= (5,К) Ме

- 19 017714

Нижеприведенные соединения Ιη6-Ιη11 имеют отношение, по крайней мере, к формуле (ΙΑ)

1а6:	К.1=0Н,	в2=н, к3	=0Η,	Κ4=Η, Е5=(5,й)Ме, Ε6=Η, Е,=Ме
1Ь6:	К1=0Н,	К2=н, к3	=0Η,	Η4=Η, Ев=(5)Ме, Κ6=Η, К7=Ме
1сб :	ϋ1=ΟΗ,	в2=н, к3	=0Η,	Ε4=Η, К5=(Я)Ме, Ε6=Η, К7=Ме
116 :	ЕхвМе,	Н2=Н, Е3	=0Η,	Κ4=Η, К5=(£/Я)Ме, Ε6=Η, Η7=ΟΗ
1еб;	Κι-Ме,	К2=Н, Кз	=0Η,	Κ4=Η, К5=(5)Ме, Ег=Н, К7=0Н
1£6:	Кх-Ме	Е2=Н, Ез='	ОН,	Ε4=Η, Н5=(Я)Ме, Η6=Η, Е7=ОН
1д6:	К1=ОН,	Κ2=α-ΟΗ,		ЮН, К4=Н, К5=(3,й)Ме, К6=Н, К7=Ме
1116 :	Р^ОН,	Κ2=α-0Η,	Ρ.· =	ЮН, Щ=Н, К5=(5)Ме, Р.е=Н, Н7=Ме
116:	Κι=ΟΗ,	Κ2=α-ΟΗ,	Κ3 =	•ОН, К4=Н, К3=(Е)Ме, К6=Н, К7=Ме
116:	кг=ме ,	Κ2=α-ΟΗ,	Ε3=	-ОН, К4=Н, Е5=(5,й)Ме, К6=Н, К7=ОН
1ш6:	Кг=Ме,	Κ2=α-ΟΗ,	Κ3=	ЮН, Н4=Н, Е5=(5)ме, К6=Н, Е7=ОН
1п6 :		Κ2=α-ΟΗ,	Κ3=	ЮН, К4=Н, К5=(К)Ме, К6=Н, Е,=ОН
1об:	Κ1=Η,	Η2=Η, К3=ОИ,	Н4=Н, к5=(5,л)Ме, к6=н, в7=Ме

Хрб: К1=Н, Е₂=Н, Н₃»ОН, Е₄=Н, К₅=(3)Ме, К₅=Н, Е₇=Ме

1дб: К1=Н, К₂=Н, К₃=ОН, К₄=Н, Н₅=(Д)Мё, Е₆=Н, Е₇=Ме

1а7: Е₁₌ОН, Е₂=Н, Е₃=ЫНСН₂СН₂ЗО₃Н, Н₄=Н, К₅=(3,В)Ме, К₆=Н, й₇-Ме

ХЬ7; К1=ОН, К₂=Н, Е₃=МНСН₂СН₂ЗО₃Н, К₄=н, Е₅=(3)Ме, Н₆=Н,

К₇=Ме

1с7 : Е1=ОН, Е₂=Н, й₃=ИНСН₂СН₂ЗО₅Н, Е₄=Н, Е₅=(К)Ме, Е₆=Н, а₇=Ме

1Й7: Е1=ме, К₂=Н, Е₃=ННСН₂СН₂ЗО₃Н, Р.₄=Н, Е₅=(5,К) Не, Е₆=Н, к₇=он

1е7: Е1=ме, Е₂=Н, К₃=ИНСН₂СН₂ЗО₃Н, К₄=Н, Е₅=(5)Ме, К₆=Н, к₇=он

1£7: Е1=Ме, Е₂=Н, Н₃=ИНСН₂СН₂ЗО₃Н, К₄=Н, Е₅=(В)Ме, Е₆=Н, к₇=он

1д7: Н₄=ОН, К₂=а-он, Е₃=ИНСН₂СН₂ЗО₃Н, Н₄=Н, К₅=(3,Я}Ме, Н₆=Н,

Е,=Ме

1117: Ει=ΟΗ, Е₂=а-ОН, Е₃=ИНСН₂СН₂ЗО₃Н, Н₄=Н, Н₅=(3)Ме, Е₄=Н,

К₇=Ме

И7: Ε!=ΟΗ, Е₂=и-ОН, К₃=МНСН₂СН₂ЗО₃Н, Н₄=Н, Е₅=(Д)Ме, Е_Й=Н,

Е,=Ме

117: Е₃=Ме, Κ₂=α-0Η, Е₃=ИНСН₂СН_аЗО₃Н, К₄=Н, К₅=(З.К)Ме, Е₄=Н,

К₇=ОН

1ш7: Ει=Μβ, К₂=а-ОН, К₃=ИНСН₂СН₂ЗО₃Н, Е₄=Н, К₅=(5)Ме, Е₆=Н,

К₇=0Н

Ш7: Ει=Μβ, К₂~а-ОН, К₃=ЯНСН₂СН₂ЗО₃Н, К₄=Н, В₅=(В)Ме, Е_€=Н, н₇=он

107: Ει=Η, е₂=н, е₃=ынсн₂сн₂зо₃н, К₄=Н, Е₅=(3,Е)Ме, Е₆=Н,

К₇=Ме

1р7: Е₂=Н, К₂=Н, К₃=КНСН₂СН₂ЗО₃Н, В₄=Н, К₅=(3)Ме, К₆=Н, К₇=Ме

1д7: Е1=Н, К₂=Н, Н₃=ЫНСН₂СН₂ЗО₃Н, Щ=Н, Е₃=(5,В)Ме, Е₆=Н,

Н₇=Ме

Хав: К_Х=ОН, Е₂=Н, К₃=1ШСН₂СО₂Н, Е₄=Н, Е_в=(3,Е)Ме, Е₆-Н, В ,=

Ме

1Ь8: Е₃=0Н, Е₂=Н, К₃=МНСН₂СО₂Н, Рч₄~Н, К_в=(5)Ме, Е₆=Н, К₇=Ме

1св: Н1=0Н, Р.-2=Н, Е₃=ИНСН₂СО₂Н, Н₄=Н, Е_в=(В)Ме, К₆=Н, Е₇=Ме

И8: Е1=Ме, Й₇Н, Е₃=ИНСН₂СО₅Н, Е₄=Н, Е_в=(3,В)Ме, К₆=Н, Е,=ОН

- 20 017714

1е8:	К!=Ме,	В2=Н, К3=ЫНСН2СО2Н, К4=Н, В5=(3)	Ме, Κ^=Η, Я,	,=он
1£8;	К1=Ме,	К2=Н, К3=ЫНСН2СО2Н, В4=Н, К5=(й)	ме, кб=н, е7	-=он
1д8:	Кд=ОН,	к2=а-ОН,	е3=ынсн2со2н, к4=н,	ЕЦ=^5<Я}Ме,	Еб=Н,
Е7=Ме
1118 :	Κι=ΟΗ,	к2=«-он,	, Кз=^НСН2СО2Н, е4=н,	Нз^(5)Ме,	Е6=*Н,
к7=ме
1x8;	Е^ОН,	Е2=а-ОН,	, Е3=ЫНСН2СО2Н, е4=н,	й5=(№,	Е5=Н,
Е7₽Ме
118:	К1=ме,	Е2=а-ОН,	К3=ИНСН2СО2Н, н4=н,	Е5«(5лЕ)Ме,	Е^Н,
к7₽он
1т8 :	Ег=Ме,	Е2=а-ОН4	, е3=ынсн2со2н, е4=н,	Е&=(8)Ме,	Е6=Н,
К7=ОН
Тп8 :	Е1=Ме,	Ε2=α-ΟΗ,	, Е3=ЫНСН2СО2Н, Е^Н,	ЕБ= (Н)Ме,	е5=н,

к₇=он

Ιο8 :

Ε_λ=Η, Я₂=Н,

Κ₃=:ΝΗ£Η₂0·0₂Η, я₄=н,

Е_Б=(5,Я)Ме, Е_б=Н, Е,=Ме

Ιρ8 ΐ

Κι«Η, Я₂=Н,

Ез=КНСН₂СО₂Н.

Κ₄=Η,

Е₅=(5)Ме, Е_б=Н, Я₇=Ме ε₃=νηοη₂οο₂η,

1^8:

Е^Н

К₅=(Я)Ме, Е_б=Н, к₇=Ме

Е₁=Н_/ Е₂=Н,

1а9:	Κι=ΟΗ,	К2=Н,	К3=ОН, Н4=а-Ме,	Е5=(£,Е)Ме, Кб^Н, Е7=Ме
1Ь9:	Й1=ОН,	к2=н,	Е3=ОН, н4=а-Ме,	Е5=(5)Ме, Еб=Н, К7=Ме
1С9 :	Е!=ОН,	н2=н,	Е3=ОН, Н4=й-Ме,	К5=(Я)Ме, Е6=Н, К7=Ме
10.9:	Е^Ме,	к2=н,	Е3=ОН, Е4=а-Ме,	К5=(5лЕ)Ме, Ев=Н, Е7=ОН
1е9;	Ех^Ме,	н2^н,	Е3«ОН, Е4=а-Ме,	В5=(5)ме, Е«=Н, К7=0Н
1£9:	Е1=Ме,	я2=н,	К3=ОН, Е4=а-Ме,	Е5=(й)Ме, Еб=Н, К7=ОН

1д9 :	Ει=ΟΗ,	Е2=а-ОН, Е3=ОН, Е4=а-Ме,	Е5«(5<Е)Ме, Еб«Н, Е7«ме
1Ь9 :	Ει=ΟΗ,	Е2=а-ОН, Е3=ОН, Е4=а-Ме,	Е&= (5)Ме,	Ее«Н, Е7₽Мё
ΙΪ9:	Е^ОН,	Я2=а-ОН, Е3=ОН, Е4=а-Ме,	Е5= (Е)Ме,	Е6=Н, К7=Ме
119:	Е1=Ме,	Е2=сг-0Н, Е3=ОН, Н4=а-Ме,	Е5=(5,й)Ме, К5=Н, Е7=ОН
1та9 :	Е1=Ме,	Е3=а-ОН, Е3=ОН, Е4=а-Ме,	Е5^ (5)Ме,	Ее=Н, К7=0Н
1п9 :	Ез=Ме,	Ег=а-ОН, Е3=ОН, Е4=а-Ме,	Е5= (Е)Ме,	кб«н, я7=он

Е₅=Н, Е₇=Ме

1Ы0: К!=ОН, Е₂»Н, Е₃=ЮНСН₂СН₂ЗО₃Н, К₄=а-Ме, Е₅=(5)Ме, Е₆=Н,

Е₇=Ме

1с10: Е₃=ОН, Е₂=Н, К₃=МНСН₂СН₂ЗО₃Н, Е₄=а~Ме, Е₅=(Е)Ме, К₆=Н,

Е₇= Ме

ΣάΙΟ: Н₂=Ме, К₂=Н, Е₃=ЫНСН₂СН₂ЗО₃Н, Е₄-а-Ме, Е₅=(£,Л)Ме,

- 21 017714 к_й=н_г к₇=он

1еХ0: К_г=Ме, К₂=Н, Кз=ГШСН₂СН₂ЗО_эН, Κ^σ-Ме, Н₅=(3)Ме, Е₆=Н, к₇=он

Х£Ю: Е1=Ме, Е₂»Н, К₃=ЭТНСН₂СН₂5О₃Н, К₄=а-Ме, К₅=(К)Ме, К₆=Н,

К₇=0Н

	1д10:	к2=он,	К2=а-ОН, К3=ЫНСН2СН2ЗО3Н, К4=«-Ме, К5=(3,Е)Ме
к5=н,	К7=Ме
	ΙΪ110:	К1=ОН,	Н2=И-ОН, Н3«МНСН2СН2ЗОзН, К4=а-Ме, В5=(3)Ме
Кб=Н,	Н7=Ме
	И10:	Κχ=ΟΗ,	Н2=а-ОН, НЭ=ЫНСН2СН2ЗО3Н, К4=а-Ме, В5=(В)Ме
Е6=Н,	Н7=Ме
	1110 :	К1=Ме,	К2=а-ОН, Нз=ННСН2СН2ЗО3Н, Н,=а-Ме, К5=(3,К)Ме
к6=н,	К7=ОН
	ΙΠ110 :	К1=Меу	К2=а-ОН, Н3=МНСН2СН2ЗО3Н, К4=а-Ме, Е5=(5)Ме
Вб=Н,	е7=он
	Ш10 :	Кх=Ме,	К2 ОН, Н3=ИНСН2СНгЗО3Н, К4=а-Ме, Е5=(Я)Ме
к6=н,	к7=он
	1а11:	Κχ=ΟΗ,	Е2=Н, К3=ЫНСНгСО2Н, Е4=а-Ме, К5=(3,Я)Ме, Е6=Н
Е7=ме
	1Ы1:	Ηχ=ΟΗ,	К2=Н, К2=ННСН2СО2Н, К4=и-Ме, К5=(5)Ме, К6=Н
К7=Ме
	1С11:	Кх=ОН,	К2=Н, К3=ЫНСНгСО2Н, Н4=ог-Ме, Е5=(Е)Ме, в6=н
К7=Ме
	1(3.11:	Н1=Ме<	н2=н, к3=ынсн2со2н, к4=а-ме, к5=(52Е)ме, к6=н
К7=0Н
	1е11:	К1=Ме,	К2=Н, Е3=ПНСН2СО2Н, Е4»а-Ме, а5=(5)ме, к6=н
к7=он
	Т£11:	Нх=Мег	Е2=Н, КЭ=ННСН2СО2Н, Н4=а-Ме, к5=(я)ме, к5=н
К7=0Н
	1д11:	Кх=ОН,	К2=а-ОН, Ез=ННСН,СОзН, Е4=а-Ме, Н5=(5,Д)Ме,

Е_б=Н, К₇=Ме

11111: Й1=0Н, Κ₂=α-0Η, ^КНСНгСОгН, К₄=*сб-Ме, Н₅=(5}Ме, Е_б=Н,

К₇=Ме

1111: Κχ^ΟΗ, Κ₂=α-ΟΗ, Κ.₃=ΝΗ€Η₂€Ο₂Η_/ К₄=а-Ме, К₅=(Й)Ме_г Е_е=Н, к₇=*ме

1111: Е1=Ме_? Κ₂=α-ΟΗ, Н₃=ЙНСН₂СО₂Ч, Н₄-а-Ме, Κ₅=(5_ζλ)Μβ,

К_б=Н, К₇=0Н

1т11: Ех=Ме, Ε₂=α-ΟΗ, Η₃=ΝΗΟΗ₂ΟΟ₂Η, К₄=а-Ме, К₃=(5)Ме, К_б=Н,

В₇=ОН

1п11: Е1=Ме, К₂=«“ОН_/ К₃=ЫНСН₂СО₂Н, Е^а-Ме, И₅^(Л)Ме_л Е_б*Н_л

К₇=ОН

- 22 017714

Нижеприведенные соединения Ιη12-Ιη17 имеют отношение, по крайней мере, к формуле (ΙΙ)

1а12 :	Ηι=ΟΗ	, В2=Н, К4«Н, К5:
1Ы2:	Κι=ΟΗ	, К2=Н, ИЕ:
1012:	Я^ОН	, Н2 = Н, К4=Н, К5:
Ιά12:		, Н2 = Н, Я4=НГ И5;
1е12:	К1=Ме	, К3=Н, Н4=Н, К5=
1£12:	Й!=Ме.	, К2=Н, и4=н, к5=
1д12 ;	к1=он,	, К2=а-ОН, К.4=Н,
11112:	Κι=ΟΗ,	, Н2«сг-ОН, к4=н,
П12 :	Й! = ОН,	, К2=а-ОН, Й4=НГ
1112 ;	К1=Ме,	, к2=а-он, к4=н,
ЗЛП12:	Р.1=Ме,	, η2=α-ΌΗ, Η4=ΗΖ
1п12 г	Н1=Ме,	, Κ2=α-0Η, н4=н,
1012 :	Η1=Η,	к2=н, к4=н, κ5=·
1р12:	Н1 ==Н,	Н.2=Н, Ε4=Ή, Κε=ι
1С[12:	К1=Н,	К2=Н, К4=Н, К5=1
1а13 :	В1=ОН/	. κ2=η7 к4=н, кб=
1ЫЗ :	Κτ=ΟΗ,	К3=Н, &4=Н, к5=
1С13 :	н1=он;	Р.2=Н, н4=н, к5=
Ιά13 ;	Р.Х=Ме,	К2=Н, К4=Н, к5=
1е13 :	Ий=Ме?	К2=Н, к4=н, к5=
1£13 :	К1=Ме/	к2=н, к4=н, КБ=
1д-13:	Κι=ΟΗ,	К2=оОН, К4=Н,
11113 :	Κχχ=ΟΗ,	К3=а-0Н, н4«н,
1113 ;	Κχ=ΟΗ,	&2=СГ-ОН, К4=НГ
1113 :	Н1=Ме,	К2^а-ОН, К4=Н,
1Ш13 :	К1=Ме,	П2=а-ОН, Й4=И;
ΙΠ13 ;	К1=Ме,	х2^а-он, К4=Н,
1013;	К1=Н,	К2=н, 1к=н, н5«(
1р13:	Ηι=Η,	К2=н, Н4=Н, К5=(

- 23 017714

1413:		К2=н,	к4=н,	Еб=(Я)Ме, К6=Н, К7=Ме,	к8=н
1а14:	ΚΣ=ΟΗ,	е2=н,	К4=Н,	К8=(3,В)Ме, К6=Н, К7=Ме, Е8=Н
»14:	Й1=ОН/	е2=н,	Р4=Н,	К5=(3)Ме, Е6=Н, К7=Ме,	к8=н
1С14:	нх=онг	к2=н,	к4=н,	К5=(В)Ме, Р..,=Н, К7=Ме,	е8=н
Ιά14 :	К^Ме,	к2=н,	н4=н.	Е5=(6,Д)Ме, Й€=Н, Е7=0Н, Е8=Н
1е14 :	Я1=Ме,	к2=н,	е^н.	Е5»(3)Ме, Е6«Н, К7=0Н,	е8=н
Х£14:	Н1=Ме,	к2=н,	к4=н.	К5=(К)Ме, В6=Н, Я7=0Н,	е8=н

1д14:		К2=а-ОН,	К4-Н,
1Ъ14 :	ΗΖ=ΟΗ,	Р2=а-0Н,	*4=Н,
ΙΪ.14 :	кх=он.	Кз^а-ОН,	н4=н,
1114 ;	йх=Ме,	К2=а-ОН,	К^Н,
1т14 :	В.1=Ме,	К2=а-ОН,	н4^н,
Ш14 :	В1=Ме,	й2=а-ОН,	н4=н,

Е₈=(5,Д)Ме, К₆=Н, Е₇=Ме, Й₈=Н

Е₅=(3)Ме, К₆=Н, К₇=Ме, Е₈=Н

Е₅=(К)Ме, Н₆=Н, К₇=Ме, К₈=Н

К₅=(3,Я)Ме, К₆=Н, Е₇=ОН, К₈=Н

Е₅=(5)Ме, Е₆=Н, Н₇=ОН, К₈=Н

К₅=(Я)Ме, К₆=Н, Е₇=0Н, Е_е=Н

1014: Κ₁₌Η, К₂=Н, Н₈«Н, К₅=(3,К)Ме, К₈=Н, Е₇=Ме, Н₈=Н

1р14: Й!=Н, К_АН, Н₄=Н, К₅=(3)Ме, Н₆=Н, К₇=Ме, Й₅=Н

1д14: К_Х=Н, Е₂=Н, К₄=Н, Й₅=(Я)Ме, К₅=Н, В₇=Ме, К₈=Н

1а15 :	КХ=ОН,	е2=н.	Я4=а-Ме,
1Ы5 ;	К1-ОН,	к2=н,	Н4=а-Ме,
1с15 :		к2=н,	Й4=С*-Ме,
Ιά15:	Ех=Ме,	е2=н,	К4=а-Ме,
1615:	Я2«=Ме/	Е2=Н,	Й4=а-Ме,
1£15 :		е2=н,	Р.4=(У-Ме,

К₅=(3,Е)Ме, Н₆=Н, Н₇=Ме, К₈=Н

Е_в=(3)Ме, Кб=Н, й₇=Ме, К_В=Н

Е₅»(8)Ме, К.₆=Н, К₇=Ме, К₈=Н

К₅=(3,Л)Ме, Е₆=Н, е₇=он, к₈=н

К₅=(3)Ме, К₅=Н, Й₇=0Н, Й₈=Н

Е₅=(Е)Ме, к₆=н, й₇=он, к₈=н

1д15:	Κι«0Η, Н2=а-	•он, й4=*а-	•Ме,	Е5= (5,.8)Ме, К8=Н, К7=Ме,
к5=н
11115 :	КХ =ОН, йг^й··	ОН, й4 = й“	Ме,	К5=(3)Ме, Е6=Н, Е7=ме, е8=н
1115 :	Е1=0Н, й2^сх_	ОН, Й4=с<-	Ме,	Е5=(Е)Ме, К8=И, Е7=Ме, К8=Н
1115:	К1=Ме, К2=й-	ОН, В4=а~	Ме,	Е5=(3,8)Ме, Е8=Н, К7=0Н, Ее=
1Ш15 :	Е1=Ме, К2=се-	ОН, В4=а-	Ме,	Е8=(3)Ме, к8=н, к7=он, к8=н
1П15 :	Βι-Ме, К2-а-	ОН, В4=а-	Ме,	а5=(Я)Ме, Е6=Н, е7=он, в,ан
13.16:	Κι=ΟΗ, В2=Н,	Й4=с«“Ме,	к5=	(5,Е)Ме, Е6=Н, Е7=ме, к8=Н
1Ы6 :	в1=он, в2=н,	В4=а-Ме,	*5 =	(5)Ме, Εί=Η, Р.7=Ме, Й8=Н
1С16:	Кх=ОН, Кз^Н,	й4-а-Ме,	К5₽	(Е)Ме, К6=Н, Е7=Ме, ЕВ=Н
Χά.16 :	К1=Ме, Н2=Н,	К4=сс-Ме,	к5=	(5,Л)Ме, Е6=Н, Е7=ОН, Н8=Н
1е16:	Кг-Ме, Й2=Н,	Й4=а-Ме,	^5=	(5)Ме, Е6=Н, К7=ОН, К8=Н

1£16 Е₁₌Ме, К₂=Н, к₈=«-ме, Н₅=(В)Ме, Я₈=Н, К,=0Н, К₈=Н

1д16: К!=0Н, К₂=а-0Н, Е^а-Ме, Е₅=(5,В)Ме, Е₆=Н, К₇=Ме, К₈=И

1Ы6:	Й!=;ОН,	Н2=й-ОН,	Й4=а-Ме
Σ116:	н^он,	К2=й-ОН,	К4=а-Ме
1116 :	Р.|/=Ме,	Й2-Й-0Н,	Р.4—а-Ме
1т16:	В1=Ме,	&2=й’0Н,	К4=сс-Ме
1x116 :	К^Ме,	К2=а-ОН,	К4=сс-Ме

Н₅=(3)Ме, К₆=Н, Н₇=Ме, Е_а=Н

К₅=(Д)Ме, Н₆=Н, К₇=Ме, К₈=Н

Е₅=(3,К)Ме, Е₆=Н, К₇=0Н, Нэ—Н

К₅=(3)Ме, Е₆=Н, К₇=0Н, Е₈=Н

Е₅=(Е)Ме, Р.<_;=Н, Е,=0Н, К₈=Н

1а17 :	Й!=ОН, Й2^Н,	К4=сс-Ме,
1Ы7;	Е1=0Н, Я2=»Н,	Й4=с(-Ме,
1С17 :	кх=он,	К2=н,	Ρ.ζ-Ώ-Ме,
Ιά17:	К1=Ме,	к2=н,	К4=а-Ме,
1е17:	К1=Ме,	к2=н,	К4=а-Ме,
1£17 :	Е1«Ме,	н2=н,	Н4=сх-Ме,

(3,К)Ме, Е₆=Н, К₇=Ме, Р.₈=Н Й₅= (5}Ме, Е₆=Н, Н₇=Ме, Е_в=Н Е5=(й)Ме, Е₆=Н, К₇=Ме, Р.₃=Н К₅=(3,«)Ме, Е₆=Н, Е₇=0Н, Е_В=>Н К₅-(3)Ме, Е₆=Н, К₇=0Н, Р.₃=Н К₅=(В)Ме, К₆=Н, К₇=0Н, К_В=Н

1д17 :	К1=0Н,	р2=0!-0Н, К4=й-Ме,
11117 :	Ει=ΟΗ,	К2-й-ОН,	К4=а-Ме,
1117 :	К^ОН,	К-^сс-ОН,	К4=а-Ме,
1117 :	К1=Ме,	К2=а-ОН,	й4=а-Ме,
1т17 :	К1=Ме,	К2=«-ОН, Е«=в-Ме,
1п17 :	Вх^Ме,	К2=а-ОН,	Н4=а-Ме,

В₅=(3,К)Ме, Е₆=Н, Е₇=Ме, Н₈=Н

К₅=(3)Ме, Е₈=Н, Ь₇=Ме, Е_В=Н Е₅=(К)Ме, Е₆=Н, К₇=Ме, К₈=Н К₅= (5,й) Ме, К₆=Н, Н₇=0Н, Е₈=Н

Е₅=(3)Ме, Н₆=Н, Н₇=0Н, Е_В»Н Е₅=(Е)Ме, Е₆=Н, Н₇=0Н, К₈=Н

Все публикации и патентные документы, цитированные в этом документе, включены в этот документ ссылкой, как если бы каждая такая публикация или документ были конкретно и каждый в отдель- 24 017714 ности обозначены в качестве включенных в этот документ ссылкой. Цитирование публикаций и патентных документов не предназначено для использования в качестве признания, что какой-либо из них непосредственно связан с известным уровнем техники, также не представляет собой какое-либо признание наличия одинакового содержания или данных. Изобретение теперь описано в виде письменного описания, тот, кто является специалистом среднего уровня в данной области техники, обнаружит, что изобретение может быть практически осуществлено в виде множества примеров осуществления изобретения и что вышеизложенное описание и нижеприведенные примеры служат для целей иллюстрирования и не для ограничения формулы изобретения, которая приведена в завершение.

Пример 1. Синтез ТОК5 модуляторов.

Соединения изобретения и связанные с ними производные могут быть синтезированы способами, известными среднему специалисту в данной области техники. Подробные способы синтеза этих соединений описаны ниже; см. также XV О 02/072598, XVО 2004/0007521, ЕР 1568706 и ЕР 135782. В случае соединения, в котором К₁ представляет собой водород, К₂ и К₃ представляют собой гидроксигруппу и К₄ представляет собой низшую алкильную группу, соединение формулы (Ι) может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой

Схема: (ί) 3,4-ОНР, р-Т8А, диоксан, комнатная температура, (ίί) а) ЬОА, СНЦ, -78°С, Ь) НС1, СН₃ОН, комнатная температура, ίίί) ЫаОН, СН₃ОН, кипячение с обратным холодильником.

Метилхенодезоксихоланоат (1) был защищен в 3- и 7-положениях обработкой 3,4-дигидро-2Нпираном в диоксане в присутствии каталитического количества п-толуолсульфокислоты (р-Т8А) с получением соответствующего 3а,7а-тетрагидропиранилокси аналога (2). Реакция 2 с метилиодидом (или с соответствующим алкилгалогенидом), при -78°С с использованием литийдиизопропиламида в качестве основания и тетрагидрофурана (ТНЕ) в качестве растворителя, с последующей обработкой НС1 в метаноле позволяла получить соответствующий метил-23-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-оат (3). Гидролиз с помощью щелочи метилового эфира 3 и очистка флэш-хроматографией приводили к получению требуемого 23(8)-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овой кислоты ЦЬ) и 23(К)-метил-3а,7адигидрокси-53-холан-24-овой кислоты Цс).

Получение 23(К) - и 23(8)-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овой кислоты ЦЬ, Ιο).

a. Метил-3а,7а-дитетрагидропиранилокси-53-холан-24-оат (2).

п-Толуолсульфокислоту (78 мг, 0,41 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пиран (20,1 мл, 0,098 моль) добавляли к раствору метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-оата (1) (2,0 г, 4,9 ммоль) в диоксане (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Н2О (50 мл) затем добавляли, смесь немного концентрировали под вакуумом и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили (Ыа₂8О₄) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Элюирование смесью растворителей низкокипящий петролейный эфир/этилацетат, 80/20, позволяло получить 2,5 г чистого соединения 2 (90% выход).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,64 (с, 3Н, СН₃-18), 0,89 (с, 3Н, СН₃-19), 0,92 (д, 3Н, СН₃-21), 3,31-3,67 (м, 4Н, -СН₂ОСН-), 3,65 (с, 3Н, СО₂СН₃), 3,67 (м, 1Н, СН-3), 3,88 (ушир.с, 1Н, СН-7), 4,67 (ушир.с, 1Н, -О-СН-О-), 4,73 (ушир.с, 1Н, -О-СН-О-).

b. Метил-23 (К/8)-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-оат (3).

п-Бутиллитий (4,3 мл, 2,2 М раствор в гексане) добавляли по каплям при -78°С к раствору диизопропиламина (1,4 мл, 10,1 ммоль) в сухом ТНЕ (50 мл). Систему выдерживали при -78°С еще дополнительно в течение 30 мин и затем метил-3а,7а,12а-тетрагидропиранилокси-53-холан-24-оат (2) (1,8 г, 3,2 ммоль), растворенный в сухом ТНЕ (14 мл), добавляли по каплям к смеси. Спустя 20 мин метилиодид (1,4 мл, 22,0 ммоль), растворенный в сухом ТНЕ (7 мл), медленно добавляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на ночь. Растворители удаляли под вакуумом, подкисляли с помощью 10% НС1 и экстрагировали ЕЮАс (5x50 мл), промывали 5% раствором Ыа₂8₂О₃ (2x50 мл), сушили (над безводным Ыа₂8О₄), фильтровали и упаривали под вакуумом. Неочищенный остаток затем обрабатывали раствором 2н. НС1 в МеОН (50 мл) в течение 12 ч. Остаток упаривали под вакуумом, приливали к нему ЕЮАс (100 мл), промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ (2x50 мл), сушили (Ыа₂8О₄) и упаривали

- 25 017714 под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле. Элюирование смесью растворителей низкокипящий петролейный эфир/этилацетат, 70/30, позволяло получить 1,1 г (2,7 ммоль) чистого соединения 3 (84% выход).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,62 (с, 3Н, СН₃-18), 0,87 (с, 3Н, СН₃-19), 0,92 (д, 3Н, СН₃-21), 2,38 (м, 1Н, СН23), 3,27-3,40 (м, 1Н, СН-3), 3,55 (ушир.с, 1Н, СН-7), 3,63 (с, 3Н, СО₂СН₃).

с. 23(К)-Метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овая кислота (1Ь) и 23(8)-метил-3а,7а-дигидрокси53-холан-24-овая кислота (1с).

Метил-23-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-оат 0,97 г (2,3 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и добавляли 10% ЫаОН в МеОН (5,7 мл, 14,2 ммоль). Смесь кипятили в течение 16 ч. Смесь подкисляли 3н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили (Ыа₂8О₄) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле. Элюирование смесью растворителей СНС1₃:МеОН (95/5) позволяло получить 1,5 г (65%) 23(8)-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овой кислоты и 330 мг 23(К)-метил3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овой кислоты.

23(8)-Метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овая кислота (1Ь).

Т.пл.: 125-126°С. Ή-ЯМР (С1)С1_;-С1)_;О1)) δ: 0,44 (с, 3Н, СН₃-18), 0,69 (с, 3Н, СН₃-19), 0,73-0,76 (д, 3Н СН₃-21), 0,93-0,97 (д, 3Н, -СН₃), 2,36 (м, 1Н, СН-23), 3,15-3,38 (м, 1Н, СН-3), 3,62 (ушир.с, 1Н, СН-7). ¹³С-ЯМР (С1)С1-С1)_;О1)) δ: 11,55, 18,43, 18,87, 20,49, 22,69, 28,15, 28,57, 30,14, 32,65, 34,43, 34,61, 34,94, 35,23, 37,06, 39,17, 39,60, 40,81, 41,40, 42,57, 46,54, 50,29, 56,63, 68,24, 71,62, 179,99.

23(К.)-Метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овая кислота (1с).

Т.пл.: 163-164°С. Ή-ЯМР (С1)С1._;-С1)_;О1)) δ: 0,43 (с, 3Н, СН₃-18), 0,65 (с, 3Н, СН₃-19), 0,65-0,69 (д, 3Н СН₃-21), 0,83-0,86 (д, 3Н, -СН₃), 2,20 (м, 1Н, СН-23), 3,09-3,15 (м, 1Н, СН-3), 3,58 (ушир.с, 1Н, СН-7). ¹³С-ЯМР (ССС1_; СС_;ОО) δ: 11,94, 16,40, 18,30, 20,93, 23,06, 23,89, 28,85, 30,52, 33,08, 34,16, 34,91, 35,38, 35,68, 37,14, 39,49, 39,64, 40,04, 40,17, 41,92, 43,05, 50,69, 57,10, 68,51, 72,01, 181,09.

Пример 2. Получение 23(8)- и 23(К.)-метил-6а-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овой кислоты (1Ь3, 1с3).

Нижеприведенные соединения получали алкилированием 6а-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24овой кислоты в соответствии с методикой примера 1.

23(8)-Метил-6а-метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овая кислота (1Ь3).

Т.пл.: 98-100°С. Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 0,63 (с, 3Н, СН₃-18), 0,89 (с, 3Н, СН₃-19), 0,92-1,00 (м, 6Н, СН₃21 и СН₃-6), 1,15-1,19 (д, 3Н, -СН₃), 2,45-2,73 (м, 1Н, СН-23), 3,31-3,52 (м, 1Н, СН-3), 3,58 (ушир.с, 1Н, СН-7). ¹³С-ЯМР (СПС1₃) δ: 11,76, 15,72, 18,58, 18,88, 20,63, 23,11, 23,65, 28,19, 30,21, 30,47, 32,64, 33,79, 33,97, 34,61, 35,42, 35,66, 37,03, 39,60, 40,01, 40,71, 42,71, 47,35, 50,44, 56,60, 72,34, 72,87, 182,37.

23(К.)-Метил-3а,7а-дигидрокси-53-холан-24-овая кислота (1с3).

Т.пл.: 89-90°С. Ή-ЯМР (С1)С1_;-С1)_;О1)) δ: 0,65 (с, 3Н, СН₃-18), 0,88 (с, 3Н, СН₃-19), 0,88-0,92 (м, 3Н, СН₃-6), 0,95-0,99 (д, 3Н, СН₃-21), 1,08-1,14 (д, 3Н, -СН₃), 2,35 (м, 1Н, СН-23), 3,29-3,48 (м, 1Н, СН-3), 3,57 (ушир.с, 1Н, СН-7). ¹³С-ЯМР (С1)С1_;-С1)_;О1)) δ: 11,70, 15,66, 16,02, 18,00, 20,61, 23,09, 23,60, 28,51, 30,39, 32,61, 33,72, 33,92, 35,38, 35,65, 36,33, 39,57, 39,94, 42,77, 47,30, 50,39, 56,53, 72,22, 72,83, 180,50.

Пример 3. Получение 23(К)- и 23(8)-метил-3а,7а,12а-тригидрокси-53-холан-24-овой кислоты (Пг II).

Нижеприведенные соединения получали алкилированием 3а,7а,12а-тригидрокси-53-холан-24-овой кислоты в соответствии с методикой примера 1.

23(8)-Метил-3а,7а,12а-тригидрокси-53-холан-24-овая кислота (Ш). Т.пл.: 237-239°С. Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,63 (с, 3Н, СН₃-18), 0,87 (с, 3Н, СН₃-19), 0,96-0,98 (м, 3Н, СН₃-21), 1,07-1,11 (д, 3Н, -СН₃), 2,44-2,73 (м, 1Н, СН-23), 3,35-3,50 (м, 1Н, СН-3), 3,82 (ушир.с, 1Н, СН-7), 3,95 (ушир.с, 1Н, СН-12). ¹³СЯМР (ДМСО) δ: 12,72, 17,60, 19,24, 19,24, 23,00, 23,19, 26,59, 27,78, 28,88, 30,72, 34,77, 35,22, 35,66, 37,19, 41,84, 46,19, 47,27, 49,01, 66,69, 70,88, 71,45, 178,25.

23(К.)-Метил-3а,7а,12а-тригидрокси-53-холан-24-овая кислота.

(И). Т.пл.: 221-223°С. Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,63 (с, 3Н, СН₃-18), 0,87 (с, 3Н, СН₃-19), 0,96-0,98 (м, 3Н, СН₃-21), 1,07-1,11 (д, 3Н, -СН₃), 2,44-2,73 (м, 1Н, СН-23), 3,35-3,50 (м, 1Н, СН-3), 3,82 (ущир.с, 1Н, СН7), 3,95 (ушир.с, 1Н, СН-12). ¹³С-ЯМР (ДМСО) δ: 12,76, 16,88, 17,31, 23,04, 23,24, 26,62, 28,12, 28,94, 30,81, 33,97, 34,80, 35,28, 35,71, 37,20, 41,85, 46,29, 47,44, 66,67, 70,86, 71,45, 178,77.

Пример 4. Получение 23(К)- и 23(8)-метил-6а-метил-3а,7а,12а-тригидрокси-53-холан-24-овая кислота (ΙΠ3, 113).

Нижеприведенные соединения получали алкилированием 6а-метил-3а,7а,12а-тригидрокси-53холан-24-овой кислоты в соответствии с методикой примера 1.

23(8)-Метил-6а-метил-3а,7а,12а-тригидрокси-53-холан-24-овая кислота (Ι113).

Т.пл.: 131-134°С. Ή-ЯМР (С1)С1_;-С1)_;О1)) δ: 0,65 (с, 3Н, СН₃-18), 0,87 (с, 3Н, СН₃-19), 0,97-1,00 (м, 3Н, СН₃-21), 1,14-1,18 (д, 3Н, -СН₃), 1,23 (м, 1Н, СН-6), 2,52 (м, 1Н, СН-23), 3,32-3,50 (м, 1Н, СН-3), 3,55

- 26 017714 (ушир.с, 1Н, СН-7) 3,94 (ушир.с, 1Н, СН-12). ¹³С-ЯМР (СЭС1_;-СЭ_;ОЭ) δ: 12,43, 145,66, 17,62, 18,92, 22,70, 23,14, 26,21, 27,45, 28,01, 30,03, 33,44, 34,11, 34,42, 35,30, 36,71, 39,97, 40,45, 41,73, 46,45, 47,25,

72.13, 72,76, 73,01, 180,53.

23(К)-Метил-бα-метил-3α,7α,12α-тригидрокси-5β-холан-24-овая кислота (Р3).

Т.пл.: 109-110°С. 'ίί-ЯМР (СИ₃ОИ) δ: 0,72 (с, 3Н, СН3-18), 0,91 (с, 3Н, СН3-19), 1,07-1,11 (м, 6Н, СН₃ и СН₃-21), 2,37-2,53 (м, 1Н, СН-23), 3,15-3,42 (м, 1Н, СН-3), 3,53 (ушир.с, 1Н, СН-7) 3,97 (ушир.с,

IH, СН-12). ¹³С-ЯМР (СИ₃ОИ) δ: 11,61, 15,04, 15,32, 16,15, 22,04, 22,75, 26,27, 27,62, 28,18, 29,61, 32,91, 33,74, 34,31, 35,06, 35,18, 36,56, 39,70, 40,25, 41,68, 46,19, 46,31, 71,76, 71,77, 72,62, 180,11.

Пример 5. Получение 23(К)- и 23(8)-метил-3α-гидрокси-5β-холан-24-овой кислоты (Зр. к|).

Нижеприведенные соединения получали алкилированием 3α-гидрокси-5β-холан-24-овой кислоты в соответствии с методикой примера 1.

23(8)-Метил-3α-гидрокси-5β-холан-24-овая кислота Др).

Т.пл.: 161-162°С. 'ίί-ЯМР (СРС1_;-СР_;ОР) δ: 0,60 (с, 3Н, СН₃-18), 0,88 (с, 3Н, СН₃-19), 0,92-1,01 (м, 3Н, СН₃-21), 1,13-1,16 (д, 3Н, -СН₃), 2,55 (м, 1Н, СН-23), 3,60 (м, 1Н, СН-3). ¹³С-ЯМР (СРС1_;-СР_;ОР) δ:

II, 97, 18,52, 18,87, 20,73, 23,30, 24,14, 26,34, 27,10, 28,15, 30,18, 34,48, 34,50, 35,23, 35,74, 36,06, 37,01,

40.13, 40,34, 40,74, 41,99, 42,68, 56,43, 56,75, 71,70, 181,42.

23(К)-Метил-3α-гидрокси-5β-холан-24-овая кислота (!ц).

Т.пл.: 152-153°С. 'ίί-ЯМР (СРС1_;-СР_;ОР) δ: 0,63 (с, 3Н, СН₃-18), 0,89 (с, 3Н, СН₃-19), 0,94-1,03 (м, 3Н, СН₃-21), 2,45 (м, 1Н, СН-23), 3,59 (м, 1Н, СН-3). ¹³С-ЯМР (СИ₃ОИ) δ: 11,98, 15,97, 18,00, 20,75, 23,31,

24.14, 26,34, 27,11, 28,48, 30,26, 33,68, 34,50, 35,26, 35,77, 36,15, 36,46, 39,59, 40,13, 40,36, 42,01, 42,79, 56,45, 56,76, 71,71, 181,02.

Пример 6. Биологическая активность.

Активность и эффективность соединений изобретения по отношению к ТСК5 рецептору определяли, осуществляя испытания ίη νίΙΐΌ (см. Ка^ата!а, 1. Бю1. СНет. 2003, уо1. 278, Ыо. 11, р. 9435-9440). Активность в отношении РХК количественно анализировали посредством резонансного переноса энергии флуоресценции (Диогезсепсе гезопапсе епегду (гапзГег (РКЕТ)) для набора 8КСЛ пептидов к человеческому РХК, используя метод твердофазного иммуноферментного анализа ЕЫ8А в бесклеточной системе; см. В1апсйагб е! а1. \¥О 00/37077.

ЕС₅₀ (мкМ) соединений примеров в отношении РХК и ТСК5 рецептора

Соединение	Структуре	Результаты для РХК	Результаты для ТСК5
СДСА (С1гепоОеохуСНо11сАс1й) (ХемоДеэоксихолеваяКислота)		ЕС50: 8, 6 мкН Эффективность: 100%	ЕС«>: 4,0 мкМ Эффективность: 100%
εα-меСОСА	'он	ЕС5с: 0,21 мкМ Эффективность: 148%	ЕС«:0,37 мкМ Эффективность: 11Э%
23 £К+£1Ме-€МеСОСА (13а)	Г / \-ΌΟζΗ НСУ ''он	ЕС50: 15,62 мкН Эффективность: 60%	ЕС50: 0,11 мкН Эффективность: 123%

Соединения изобретения представляют собой активные и селективные ТСК5 модуляторы. Введение алкильной группы в С-23 положение желчной кислоты обеспечивает селективность по отношению к ТСК5 рецептору относительно РХК. Это очевидно из результатов биологических исследований, полученных для СЭСА, 6-МеСЭСА и 6,23-диМе-СТ)СА (смесь 23-К,8 изомеров) по отношению к РХК и ТСК5, как показано в таблице. 6,23-диМе-СПСА является в 100 раз более активным по отношению к ТСК5, относительно РХК рецептора.

Другие примеры осуществления изобретения.

Тогда как изобретение описано в связи с его подробным описанием, вышеизложенное описание предназначено для иллюстрирования и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом в завершение прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации попадают в объем нижеприведенной формулы изобретения. Специалисту среднего уровня в данной области техники понятно, что различные изменения в форме изложения и подробностях описания могут быть сделаны тут без отступления от объема изобретения, содержащего в завершение прилагаемую формулу изобретения.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы А

   - 27 017714 или его фармацевтически приемлемая соль, где К₃ представляет собой гидроксигруппу, НН(СН₂)_т8О₃Н или НН(СН₂)_пСО₂Н;

   К₄ представляет собой незамещенный С1-С₆-алкил;

   К₅ представляет собой незамещенный С1-С₆-алкил;

   т представляет собой целое число 1, 2 или 3 и η представляет собой целое число 1, 2 или 3.
2. 2. Соединение по п.1, в котором К₄ представляет собой метил или этил.
3. 3. Соединение по любому одному из пп.1, 2, в котором К₅ представляет собой метил или этил.
4. 4. Соединение по любому одному из пп.1-3, в котором К₃ представляет собой гидроксигруппу.
5. 5. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором К₅ представляет собой метил.
6. 6. Соединение по любому одному из пп.1-5, в котором К₅ представлен в 8-конфигурации.
7. 7. Соединение по любому одному из пп.1-6, в котором К4 представляет собой метил.
8. 8. Соединение по любому одному из пп.1-6, в котором К₄ представляет собой этил.
9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пп.1-8 или его соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
10. 10. Применение соединения по любому одному из пп.1-8 или его соли для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, где заболевание выбирается из диабета, ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи.
11. 11. Применение соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли, где К₃ представляет собой гидроксигруппу, НН(СН₂)_т8О₃Н или НН(СН₂)_пСО₂Н;

    К₄ представляет собой незамещенный С1-С₆-алкил;

    К₅ представляет собой незамещенный С1-С₆-алкил;

    т представляет собой целое число 1, 2 или 3 и η представляет собой целое число 1, 2 или 3, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом.
12. 12. Применение соединения по любому одному из пп.1-8 или его соли для лечения и/или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, у которого заболевание выбирается из диабета, ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи.
13. 13. Применение соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли, где К₃ представляет собой гидроксигруппу, НН(СН₂)_т8О₃Н или НН(СН₂)_пСО₂Н;

    К₄ представляет собой незамещенный С1-С₆-алкил;

    К₅ представляет собой незамещенный С1-С₆-алкил;

    т представляет собой целое число 1, 2 или 3 и η представляет собой целое число 1, 2 или 3, для лечения или профилактики диабета, ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом.