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ES2618543T3 - Métodos y composiciones relacionados con ensayos de linfocitos B - Google Patents

Métodos y composiciones relacionados con ensayos de linfocitos B Download PDF

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ES2618543T3
ES2618543T3 ES06838235.7T ES06838235T ES2618543T3 ES 2618543 T3 ES2618543 T3 ES 2618543T3 ES 06838235 T ES06838235 T ES 06838235T ES 2618543 T3 ES2618543 T3 ES 2618543T3
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autoimmune
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Martin Flavius
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Genentech Inc
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Abstract

Un método de control de los niveles de linfocitos B en un sujeto durante el tratamiento con un agente de agotamiento de los linfocitos B, que comprende las etapas de: (a) determinar el nivel de BAFF en suero de una muestra obtenida del sujeto en un primer punto temporal; (b) determinar el nivel de BAFF en suero de una muestra obtenida del sujeto en un segundo punto temporal; y (c) comparar el nivel de BAFF en suero de las muestras tomadas en el primer punto temporal y en el segundo punto temporal, en donde un aumento en el nivel de BAFF en suero desde el primer punto temporal hasta el segundo punto temporal es indicativo de una reducción del nivel de los linfocitos B en el sujeto y una reducción del nivel de BAFF en suero desde el primer punto temporal hasta el segundo punto temporal es indicativo de un aumento en el nivel de los linfocitos B en el sujeto, y en donde el agente de agotamiento de los linfocitos B es un anticuerpo.

Description

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entre 15 nM, lo más preferentemente < 1 nM.
Los ejemplos de anticuerpos que se unen con el antígeno CD20 incluyen: "C2B8" que se denomina ahora "Rituximab" ("RITUXAN®") (patente de EE.UU. n.º 5.736.137, incorporada en el presente documento por referencia); 5 el anticuerpo murino 2B8 marcado con itrio[90] designado "Y2B8" o "Ibritumomab Tiuxetan" ZEVALIN® (patente de EE.UU. n.º 5.736.137); IgG2a murina "B1", también denominado "Tositumomab" (Beckman Coulter) opcionalmente marcado con 131I para generar el anticuerpo "131IB1" (yodo I131 tositumomab, BEXXAR™) patente de EE.UU. n.º 5.595.721); anticuerpo monoclonal murino "1F5" (Press et al. Blood 69(2): 584591 (1987) y variantes del mismo incluyendo anticuerpo "con parches marco conservado" o 1F5 humanizado (documento WO03/002607, Leung, S.); depósito de ATCC HB96450); anticuerpo 2H7 murino y 2H7 quimérico (patente de EE.UU. n.º 5.677.180); 2H7 humanizado; huMaxCD20 (Genmab, Dinamarca); AME133 (Applied Molecular Evolution); anticuerpo A20 o variantes del mismo tales como el anticuerpo A20 quimérico o humanizado (cA20, hA20, respectivamente) (documento US 2003/0219433, Immunomedics); y anticuerpos monoclonales L27, G282, 931B3, BC1 o NUB2 disponibles del International Leukocyte Typing Workshop (Valentine et al., en: “Leukocyte Typing III” (McMichael,
15 Ed., pág. 440, Oxford University Press (1987)).
Los términos "rituximab" o "RITUXAN®", en el presente documento, se refieren al anticuerpo monoclonal humano/murino quimérico obtenido por ingeniería genética dirigido contra el antígeno CD20 y designado "C2B8" en la patente de EE.UU. n.º 5.736.137, incluyendo fragmentos del mismo que conservan la capacidad para unirse con CD20.
En una realización específica, los anticuerpos antiCD20 se unen a CD20 humana y de primates. En realizaciones específicas, los anticuerpos que se unen a CD20 son humanizados o quiméricos. Los anticuerpos que se unen a CD20 incluyen rituximab (Rituxan®), m2H7 (2H7 murino), hu2H7 (2H7 humanizado) y todas sus variantes
25 funcionales, incluyendo, sin limitación, hu2H7.v16 (v representa la versión), v31, v73, v75, así como variantes deficientes en fucosa, y otras variantes de 2H7 descritas en el documento WO2004/056312. A menos que se indique, las secuencias desveladas en el presente documento de 2H7v.16 humanizado y sus variantes son del polipéptido maduro, es decir, sin la secuencia líder.
Las patentes y publicaciones de patentes relativas a los anticuerpos CD20 incluyen las patentes de EE.UU. n.º 5.776.456, 5.736.137, 5.843.439, 6.399.061 y 6.682.734, así como las solicitudes de patente de EE.UU. n.º US 2002/0197255A1, US 2003/0021781A1, US 2003/0082172 A1, US 2003/0095963 A1, US 2003/0147885 A1 (Anderson et al.); la patente de EE.UU. n.º 6.455.043B1 y WO00/09160 (GrilloLopez, A.); WO00/27428 (GrilloLopez y White); WO00/27433 (GrilloLopez y Leonard); WO00/44788 (Braslawsky et al.); WO01/10462 (Rastetter, 35 W.); WO01/10461 (Rastetter y White); WO01/10460 (White y GrilloLopez); US2001/0018041A1, US2003/0180292A1, WO01/34194 (Hanna y Hariharan); las solicitudes de patente de EE.UU. n.º US2002/0006404 y WO02/04021 (Hanna y Hariharan); las solicitudes de patente de EE.UU. n.º US2002/0012665 A1 y WO01/74388 (Hanna, N.); la solicitud de patente de EE.UU. n.º US 2002/0058029 A1 (Hanna, N.); la solicitud de patente de EE.UU. n.º US 2003/0103971 A1 (Hariharan y Hanna); la solicitud de patente de EE.UU. n.º US2002/0009444A1, y WO01/80884 (GrilloLopez, A.); WO01/97858 (White, C.); las solicitudes de patente de EE.UU. n.º US2002/0128488A1 y WO02/34790 (Reff, M.); WO02/060955 (Braslawsky et al.); WO2/096948 (Braslawsky et al.); WO02/079255 (Reff y Davies); la patente de EE.UU. n.º 6.171.586B1 y el documento WO98/56418 (Lam et al.); WO98/58964 (Raju, 55 S.); WO99/22764 (Raju, S.); WO99/51642, US la patente de EE.UU. n.º 6.194.551B1, la patente de EE.UU. n.º 6.242.195B1, la patente de EE.UU. n.º 6.528.624B1 y la patente de EE.UU. n.º 6.538.124 45 (Idusogie et al.); el documento WO00/42072 (Presta, L.); el documento WO00/67796 (Curd et al.); el documento WO01/03734 (GrilloLopez et al.); la solicitud de EE.UU. n.º US 2002/0004587A1 y el documento WO01/77342 (Miller y Presta); la solicitud de EE.UU. n.º US2002/0197256 (Grewal, I.); la solicitud de EE.UU. n.º US 2003/0157108 A1 (Presta, L.); las patentes de EE.UU. n.º 6.565.827B1, 6.090.365B1, 6.287.537B1, 6.015.542,
5.843.398 y 5.595.721, (Kaminski et al.); las patentes de EE.UU. n.º 5.500.362, 5.677.180, 5.721.108, 6.120.767, 6.652.852B1 (Robinson et al.); la patente de EE.UU. n.º 6.410.391B1 (Raubitschek et al.); la patente de EE.UU. n.º 6.224.866B1 y el documento WO00/20864 (BarberaGuillem, E.); el documento WO01/13945 (BarberaGuillem, E.); el documento WO00/67795 (Goldenberg); la solicitud de EE.UU. n.º US 2003/0133930 A1 y el documento WO00/74718 (Goldenberg y Hansen); el documento WO00/76542 (Golay et al.); el documento WO01/72333 (Wolin y Rosenblatt); patente de EE.UU. n.º 6.368.596B1 (Ghetie et al.); patente de EE.UU. n.º 6.306.393 y solicitud de
55 EE.UU. n.º US2002/0041847 A1, (Goldenberg, D.); solicitud de EE.UU. n.º US2003/0026801A1 (Weiner y Hartmann); documento WO02/102312 (Engleman, E.); solicitud de patente de EE.UU. n.º 2003/0068664 (Albitar et al.); documento WO03/002607 (Leung, S.); documento WO03/049694, documento US2002/0009427A1 y documento US 2003/0185796 A1 (Wolin et al.); documento WO03/061694 (Sing y Siegall); documento US 2003/0219818 A1 (Bohen et al.); documento US 2003/0219433 A1 y documento WO 03/068821 (Hansen et al.); documento US2003/0219818A1 (Bohen et al.); documento US2002/0136719A1 (Shenoy et al.); documento WO2004/032828 (Wahl et al.). Véase también la patente de EE.UU. n.º 5.849.898 y solicitud EP n.º 330,191 (Seed et al.); patente de EE.UU. n.º 4.861.579 y documento EP332,865A2 (Meyer y Weiss); documento USP 4.861.579 (Meyer et al.); documento WO95/03770 (Bhat et al.); documento US 2003/0219433 A1 (Hansen et al.).
65 Los anticuerpos CD20 pueden ser anticuerpos desnudos o conjugados con un compuesto citotóxico, tal como un radioisótopo o una toxina. Dichos anticuerpos incluyen el anticuerpo ZevalinTM que está enlazado al radioisótopo,
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facoantigénica, uveítis posterior o uveítis autoinmune, glomerulonefritis (GN) con y sin síndrome nefrótico tal como glomerulonefritis crónica o aguda tal como GN primaria, GN mediada por el sistema inmune, GN membranosa (nefropatía membranosa), GN idiopática membranosa o nefropatía membranosa idiopática, GN membranoo membranosa proliferativa (GNMP), incluyendo Tipo I y Tipo II, y GN rápidamente progresiva (GNRP), nefritis 5 proliferativa, insuficiencia endocrina poliglandular autoinmune, balanitis incluyendo balanitis circunscrita plasmacellularis, balanopostitis, eritema anular centrífugo, eritema discrómico perstans, eritema multiforme, granuloma anular, liquen nítido, liquen escleroso y atrófico, liquen simple crónico, liquen espinuloso, liquen plano, ictiosis lamelar, hiperqueratosis epidermolítica, queratosis premaligna, pioderma gangrenoso, afecciones alérgicas y respuestas, alergias alimentarias, alergias a fármacos, alergias a insectos, trastornos alérgicos raros tales como mastocitosis, reacciones alérgicas, eczema, incluyendo eczema alérgico o atópico, eczema asteatósico, eczema dishidrótico y eczema palmoplanar vesicular, asma tal como asma bronquial, asma bronquial y asma autoinmune, afecciones que implican la infiltración de linfocitos T y respuestas inflamatorias crónicas, reacciones inmunes contra los antígenos foráneos tales como grupos sanguíneos fetales ABO durante el embarazo, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, miocarditis autoinmune, deficiencia de adhesión de los leucocitos, lupus incluyendo nefritis por 15 lupus, lupus cerebritis, lupus pediátrica, lupus no renal, lupus extrarrenal, lupus discoide y lupus eritematoso discoide, lupus por alopecia, LES tal como LES cutáneo o LES cutáneo subagudo, síndrome de lupus neonatal (NLE) y lupus diseminado eritematoso, diabetes mellitas de inicio juvenil (Tipo I), incluyendo IDDM pediátrica, adulto diabetes mellitas de inicio en la edad adulta (diabetes de Tipo II), diabetes autoinmune, diabetes idiopática insípida, retinopatía diabética, nefropatía diabética, colitis diabética, trastorno diabético de arterias grandes, respuestas inmunes asociadas con la hipersensibilidad aguda y retardada mediada por citocinas y linfocitos T, tuberculosis, sarcoidosis, granulomatosis, incluyendo granulomatosis linfomatoide, granulomatosis de Wegener, agranulocitosis, vasculitis, incluyendo vasculitis, vasculitis de vasos grandes (incluyendo polimialgia reumática y arteritis de células gigantes (de Takayasu), vasculitis de vasos medianos (incluyendo la enfermedad de Kawasaki y la poliarteritis nodosa/periarteritis nodosa), poliarteritis microscópica, immunovasculitis, vasculitis del SNC, vasculitis cutánea, 25 vasculitis por hipersensibilidad, vasculitis necrotizante tal como vasculitis sistémica necrotizante y vasculitis asociada a ANCA, tal como vasculitis o síndrome de ChurgStrauss (CSS) y vasculitis de vasos pequeños asociada a ANCA, arteritis temporal, anemia aplásica, anemia aplásica autoinmune, anemia positiva de Coombs, anemia de Diamond Blackfan, anemia hemolítica o anemia hemolítica inmune incluyendo anemia hemolítica autoinmune (AIHA), anemia perniciosa, enfermedad de Addison, anemia de glóbulos rojos pura o aplasia (PRCA), deficiencia de factor VIII, hemofilia A, neutropenia/s autoinmune/s, citopenias tales como pancitopenia, leucopenia, enfermedades que implican diapedesis de leucocitos, trastornos inflamatorios del SNC, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome de lesión múltiple de órganos tal como los secundarios a la septicemia, traumatismo o hemorragia, enfermedades mediadas por complejos de antígenoanticuerpo, enfermedad antimembrana basal glomerular, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, motoneuritis, neuritis alérgica, enfermedad/síndrome de Behçet, 35 síndrome de Castleman, síndrome de Goodpasture, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjögren, síndrome de StevensJohnson, penfigoide tal como penfigoide ampolloso y penfigoide cutáneo, pénfigo (incluyendo pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo penfigoide mocomembrana y pénfigo eritematoso), poliendocrinopatías autoinmunes, enfermedad o síndrome de Reiter, lesión térmica debida a una afección autoinmune, preeclampsia, un trastorno complejo inmune tal como nefritis compleja inmune, nefritis mediada por anticuerpos, trastornos neuroinflamatorios, polineuropatías, neuropatía crónica tal como polineuropatías de IgM o neuropatía mediada por IgM, trombocitopenia (desarrollada por pacientes de infarto de miocardio, por ejemplo), incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), púrpura posttransfusión (PTP), trombocitopenia inducida por heparina, y trombocitopenia autoinmune o mediada por el sistema inmune incluyendo, por ejemplo, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), incluyendo ITP crónica o aguda, escleritis tal como ceratoescleritis idiopática, epiescleritis, 45 enfermedad autoinmune del testículo y el ovario incluyendo orquitis autoinmune y ooforitis, hipotiroidismo primario, hipoparatiroidismo, enfermedades endocrinas autoinmunes incluyendo tiroiditis tales como tiroiditis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis crónica (tiroiditis de Hashimoto) o tiroiditis subaguda, enfermedad tiroidea autoinmune, hipotiroidismo idiopático, enfermedad de Grave, síndromes poliglandulares tales como síndromes poliglandulares autoinmunes, por ejemplo, de tipo I (o síndromes de endocrinopatía oliglandular),síndromes paraneoplásicos, incluyendo síndromes paraneoplásicos neurológicos tales como el síndrome miasténico de LambertEaton o el síndrome de EatonLambert, síndrome del hombre rígido o de la persona rígida, encefalomielitis tales como encefalomielitis alérgica y encefalomielitis alérgica experimental (EAE), miastenia grave, tal como miastenia grave asociada con timoma, degeneración cerebelosa, neuromiotonía, opsoclono o síndrome de mioclonía opsoclono (OMS), y neuropatía sensorial, neuropatía motora multifocal, síndrome de Sheehan, hepatitis autoinmune, 55 hepatitis crónica, hepatitis lupoide, hepatitis de células gigantes, hepatitis activa crónica o hepatitis activa crónica autoinmune, neumonitis tales como neumonitis intersticial linfoide (LIP), bronquiolitis obliterante (no trasplantados) frente a NSIP, síndrome de GuillainBarré, enfermedad de Berger (nefropatía de IgA), nefropatía de IgA idiopática, dermatosis de IgA lineal, dermatosis neutrofílica febril aguda, dermatosis pustulosa subcórnea, dermatosis acantolítica transitoria, cirrosis tal como cirrosis biliar primaria y pneumonocirrosis, síndrome de enteropatía autoinmune, enfermedad celíaca o celiaquía, esprúe celíaco (enteropatía por gluten), esprúe refractario, esprúe idiopático, crioglobulinemia tal como crioglobulinemia mixta, esclerosis lateral amiotrófica (ELA; enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad del oído autoinmune tal como la enfermedad autoinmune del oído interno (AIED), pérdida de la audición autoinmune, policondritis tal como policondritis refractaria
o en recaída o recidivante, proteinosis alveolar pulmonar, síndrome de Cogan/queratitis intersticial no sifilítica,
65 parálisis de Bell, enfermedad/síndrome de Sweet, rosácea autoinmune, dolor asociado a zóster, amiloidosis, una linfocitosis no cancerosa, una linfocitosis primaria, que incluye linfocitosis de linfocitos B monoclonales (por ejemplo,
11
gammapatía monoclonal benigna y gammapatía monoclonal de significado incierto, MGUS), neuropatía periférica, síndrome paraneoplásico, canalopatías tales como epilepsia, migraña, arritmias, trastornos musculares, sordera, ceguera, parálisis periódica y canalopatías del SNC, autismo, miopatía inflamatoria, glomeruloesclerosis focal o segmentaria o focal y segmentaria (FSGS), oftalmopatía endocrina, uveorretinitis, coriorretinitis, trastorno de 5 hepatología autoinmune, fibromialgia, insuficiencia endocrina múltiple, síndrome de Schmidt, adrenalitis, atrofia gástrica, demencia presenil, enfermedades desmielinizantes tales como enfermedades autoinmunes desmielinizantes y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Dressler, alopecia areata, alopecia total, síndrome de CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, alteración de la motilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia), infertilidad autoinmune masculina y femenina, por ejemplo, debido a los anticuerpos antiespermatozoide, enfermedad del tejido conjuntivo mixto, enfermedad de Chagas, fiebre reumática, aborto recurrente, pulmón de granjero, eritema multiforme, síndrome de poscardiotomía, síndrome de Cushing, pulmón de cuidador de aves, angiítis granulomatosa alérgica, angiítis linfocítica benigna, síndrome de Alport, alveolitis tal como alveolitis alérgica y alveolitis fibrosante, enfermedad pulmonar intersticial, reacción a la transfusión, lepra, malaria, enfermedades parasitarias tales como la leishmaniosis, tripanosomiasis, esquistosomiasis , ascariasis, aspergilosis, 15 síndrome de Sampter, síndrome de Caplan, dengue, endocarditis, fibrosis endomiocárdica, fibrosis pulmonar intersticial difusa, fibrosis pulmonar intersticial, mediastinitis fibrosa, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, endoftalmitis, eritema elevatum et diutinum, eritroblastosis fetal, fascitis eosinofílica, síndrome de Shulman, síndrome de Felty, flariasis, ciclitis tal como ciclitis crónica, ciclitis heterocrónica, iridociclitis (aguda o crónica) o ciclitis de Fuch, púrpura de HenochSchonlein, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SCID, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infección por ecovirus, sepsis (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)), endotoxemia, pancreatitis, tiroxicosis, infección por parvovirus, infección por el virus de la rubéola, síndromes posteriores a la vacunación, infección de rubéola congénita, infección por el virus de EpsteinBarr, paperas, síndrome de Evan, insuficiencia gonadal autoinmune, corea de Sydenham, nefritis postestreptocócica, tromboangitis ubiterans, tirotoxicosis, tabes dorsal, corioiditis, polimialgia de células gigantes, neumonitis por 25 hipersensibilidad crónica, conjuntivitis tales como catarro primaveral, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis epidémica, síndrome nefrítico idiopático, nefropatía con cambios mínimos, lesión por isquemiareperfusión y familiar benigna, reperfusión de órganos transplantados, autoinmunidad de la retina, inflamación de las articulaciones, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias/pulmonar, silicosis, aftas, estomatitis aftosa, trastornos arterioscleróticos (insuficiencia vascular cerebral) tal como encefalopatía arteriosclerótica y retinopatía arteriosclerótica, aspermatogénesis, hemólisis autoinmune, enfermedad de Boeck, crioglobulinemia, contractura de Dupuytren, endoftalmia facoanafláctica, enteritis alérgica, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, enfermedad de HammanRich, pérdida auditiva sensoneuronal, hemoglobinuria paroxística, hipogonadismo, ileítis regional, leucopenia, mononucleosis infecciosa, mielitis transversal, mixedema idiomático primario, nefrosis, oftalmia simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, 35 polirradiculitis aguda, pioderma gangrenoso, tireoiditis de Quervain, atrofia escénica adquirida, timoma no maligna, timitis linfofolicular, vitíligo, síndrome de choque tóxico, envenenamiento alimentario, afecciones que implican infiltración de linfocitos T, deficiencia de adhesión leucocitaria, respuestas inmunes asociadas con hipersensibilidad aguda y retardada mediada por citocinas y linfocitos T, enfermedades que implican diapedesis leucocitaria, síndrome de lesión orgánica múltiple, enfermedades mediadas por complejos de antígenoanticuerpo, enfermedad de la membrana basal glomerular, poliendocrinopatías autoinmunes, ooforitis, mixedema primario, gastritis atrófica autoinmune, oftalmia simpatética, enfermedades reumáticas, enfermedad de tejido conjuntivo mixto, síndrome nefrótico, insulitas, insuficiencia poliendocrina, síndromes poliglandulares autoinmunes, incluyendo el síndrome poliglandular de tipo I, hipoparatiroidismo idiomático de aparición en la edad adulta (AOIH), cardiomiopatía tal como cardiomiopatía dilatada, epidermolisis bullosa adquirida (EBA), hemocromatosis, miocarditis, síndrome nefrótico, 45 colangitis esclerosante primaria, sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, sinusitis etmoidal, frontal maxilar o esferoide, sinusitis alérgica y un trastorno relacionado con los eosinófilos tal como eosinofilia, eosinofilia por infiltración pulmonar, síndrome de eosinofiliamialgia, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma o granulomas que contienen eosinófilos, anafilaxis, espondiloartropatías, espondiloartropatías seronegativas, enfermedad autoinmune poliendocrina, colangitis esclerosante, candidiasis monocutánea crónica, esclerótica o episcretótica, síndrome de Bruton, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, síndrome de WiskottAldrich, síndrome de ataxiatelangiectasia, angiectasia, trastornos autoinmunes asociados con la enfermedad del colágeno, reumatismo tal como artrorreumatismo crónico, linfadenitis, reducción de la respuestas de la presión sanguínea, disfunción vascular, lesión tisular, isquemia cardiovascular, hiperalgesia, isquemia renal, isquemia cerebral y enfermedad que acompaña
55 a la vascularización, trastornos de hipersensibilidad alérgica, glomerulonefritis, lesión por repercusión, trastorno de repercusión isquémica, lesión por repercusión de tejido miocárdico o de otros tejidos, traqueobronquitis linfomatosa, dermatosis inflamatorias, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, insuficiencia orgánica múltiple, enfermedades bullosas, necrosis cortical renal, meningitis purulenta aguda u otros trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios oculares y orbitales, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, toxicidad inducida por citocinas, narcolepsia, inflamación grave aguda, inflamación intratable crónica, pielitis, hiperplasia endoarterial, úlcera péptica, valvulitis y endometriosis.
Los ejemplos de trastornos del sistema inmune hiperproliferativos incluyen, pero sin limitación, linfoma no Hodgkin (NHL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica aguda (ALL), el linfoma de células del manto, tumores
65 relacionados con la zona marginal, linfoma folicular (FL), linfoma de células grandes, tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de Burkitt, trastornos de células plasmáticas tales como mieloma múltiple.
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15
25
35
45
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dominios de anticuerpos de VH y VL conectados en una sola cadena polipeptídica. Preferentemente, el polipéptido sFv comprende además un enlazador polipeptídico entre los dominios VH y VL que permite al sFv formar la estructura deseada para la unión al antígeno. Para una revisión de los sFv, véase Pluckthun en “The Pharmacology of Monoclonal Antibodies”, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., SpringerVerlag, Nueva York, pág. 269315 (1994); Borrebaeck 1995, infra.
El término "diacuerpos" se refiere a pequeños fragmentos de anticuerpos preparados mediante la construcción de fragmentos sFv (véase el párrafo anterior) con enlazadores cortos (aproximadamente 510 restos) entre los dominios VH y VL de modo que se consigue el apareamiento entre cadenas, pero no dentro de la cadena de los dominios V, dando lugar a un fragmento bivalente, es decir, fragmento que tiene dos sitios de unión al antígeno. Los diacuerpos biespecíficos son heterodímeros de dos fragmentos sFv “cruzados” en los que los dominios VH y VL de los dos anticuerpos están presentes en diferentes cadenas polipeptídicas. Los diacuerpos se describen de manera más completa en, por ejemplo, los documentos EP 404.097; WO 93/11161; y Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 90: 64446448 (1993).
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, de roedor) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada del anticuerpo no humano. En su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que se reemplazan restos de una región hipervariable del receptor por restos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como un ratón, rata, conejo o primate no humano, que tienen la especificidad por el antígeno, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los restos de región marco conservada (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por restos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que no se encuentran ni en el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se realizan para perfeccionar más el rendimiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá esencialmente todos de al menos uno, y normalmente dos, dominios variables, en los que todos o esencialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o esencialmente todas las regiones FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado opcionalmente también comprenderá al menos una parte de una región constante de inmunoglobulina (Fc), normalmente la de una inmunoglobulina humana. Para más detalles, véase Iones et al., Nature, 321: 522525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332: 323329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593596 (1992).
Un "anticuerpo dependiente de la especie" es un anticuerpo que tiene una afinidad de unión más fuerte hacia un antígeno de una primera especie de mamífero que la que tiene por un homólogo de ese antígeno de una segunda especie de mamífero. Normalmente, el anticuerpo dependiente de la especie "se une específicamente" a un antígeno humano (es decir, tiene un valor de afinidad de unión (Kd) no superior a aproximadamente 1 x 107 M, preferentemente no superior a aproximadamente 1 x 108 y lo más preferentemente no superior a aproximadamente 1 x 109 M), pero tiene una afinidad de unión por un homólogo del antígeno de una segunda especie de mamífero no humano que es al menos aproximadamente 50 veces o al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1.000 veces más débil que su afinidad de unión por el antígeno humano. El anticuerpo dependiente de la especie puede ser de cualquiera de los diversos tipos de anticuerpos definidos anteriormente, pero preferentemente es un anticuerpo humanizado o humano.
Un agente "que se une" a un antígeno de interés es aquel que se une al antígeno con una afinidad suficiente como para que un polipéptido, anticuerpo, antagonista o composición sea útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en la dirección de una célula o tejido que expresa el antígeno, y no reaccione significativamente de manera cruzada con otras proteínas (a menos que se especifique lo contrario). En dichas realizaciones, el grado de unión del agente a una proteína "no diana" será inferior al aproximadamente 10 % de la unión del polipéptido, anticuerpo, antagonista
o composición a su proteína diana particular, que se puede determinar mediante análisis de clasificación de células activada por fluorescencia (FACS) o radioinmunoprecipitación (RIA). Con respecto a la unión de un agente polipeptídico a una molécula diana, la expresión "unión específica" o que "se une específicamente a" o que es "específico de" un determinado polipéptido o epítopo en un polipéptido diana particular significa la unión que es mensurablemente diferente de una interacción inespecífica. La unión específica se puede medir, por ejemplo, mediante la determinación de la unión de una molécula en comparación con la unión de una molécula de control, que, en general, es una molécula de estructura similar que no tiene actividad de unión. Por ejemplo, la unión específica se puede determinar mediante competición con una molécula de control que es similar a la diana, por ejemplo, un exceso de diana no marcada. En este caso, la unión específica se indica si la unión de la diana marcada a una sonda es inhibida competitivamente por un exceso de diana no marcada. La expresión "unión específica" o "se une específicamente a" o es "específico de" un determinado polipéptido o un epítopo en un polipéptido diana particular, tal como se usa en la presente memoria se puede inhibir, por ejemplo, mediante una molécula que tiene una Kd para la diana de al menos aproximadamente 104 M, como alternativa, al menos aproximadamente 105 M, como alternativa, al menos aproximadamente 106 M, como alternativa, al menos aproximadamente 107 M, como alternativa, al menos aproximadamente 108 M, como alternativa, al menos aproximadamente 109 M, como alternativa, al menos aproximadamente 1010 M, como alternativa, al menos aproximadamente 1011 M, como alternativa, al menos aproximadamente 1012 M o superior. En una realización, la expresión "unión específica" se refiere a la unión en la que una molécula se une a un determinado polipéptido o epítopo en un polipéptido particular sin unirse esencialmente a ningún otro polipéptido o epítopo de polipéptido.
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de sitios de glicosilación.
Un método útil de identificación de ciertos restos o regiones que son localizaciones preferidas para la mutagénesis se denomina "mutagénesis de exploración con alanina" según lo descrito por Cunningham y Wells Science, 244: 5 10811085 (1989). En este caso, se identifica un resto o grupo de restos diana (por ejemplo, restos con carga tales como arg, asp, his, lys y glu) y se reemplazan por un aminoácido con carga negativa o neutro (lo más frecuentemente preferentemente alanina o polialanina) para afectar a la interacción de los aminoácidos con el antígeno. Las ubicaciones de los aminoácidos que demuestren sensibilidad funcional a las sustituciones se perfeccionan después introduciendo variantes adicionales u otras en, o para, los sitios de sustitución. Por lo tanto,
10 aunque el sitio para introducir una variación de secuencias de aminoácidos está predeterminado, no es necesario que la naturaleza de la mutación en sí esté predeterminada. Por ejemplo, para analizar el rendimiento de una mutación en un sitio dado, se realiza mutagénesis de exploración con ala o aleatoria en el codón o región diana, y las variantes expresadas se exploran en busca de la actividad deseada.
15 Las inserciones de secuencias de aminoácidos incluyen fusiones amino y/o carboxilo terminales que varían de longitud de un resto a polipéptidos que contienen cien o más restos, así como inserciones intrasecuencia de uno o varios restos de aminoácidos. Los ejemplos de inserciones terminales incluyen polipéptidos con un resto metionilo Nterminal o polipéptidos fusionados con un polipéptido citotóxico. Otras variantes de inserción incluyen la fusión de una enzima o un polipéptido que aumenta la semivida en suero de una molécula al extremo N o C terminal de la
20 molécula original.
Otro tipo de variante es una variante de sustitución de aminoácidos. Estas variantes tienen al menos un resto de aminoácido en la molécula original reemplazado por un resto diferente. Los sitios de mayor interés para la mutagénesis de sustitución de antagonistas de anticuerpos incluyen las regiones hipervariables, pero también se
25 contemplan alteraciones de FR. Se muestran sustituciones conservativas en la Tabla 1 bajo el encabezamiento de "sustituciones preferidas". Si dichas sustituciones producen un cambio en la actividad biológica, entonces pueden introducirse más cambios sustanciales, denominados "sustituciones ilustrativas" en la Tabla 1, o como se describe además más adelante en referencia a las clases de aminoácidos, y explorarse los productos.
30 Tabla 1
Resto original
Sustituciones ilustrativas Sustituciones preferidas
Ala (A)
Val; Leu; Ile Val
Arg (R)
Lys; Gln; Asn Lys
Asn(N)
Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
Asp (D)
Glu; Asn Glu
Cys (C)
Ser; Ala Ser
Gln (Q)
Asn; Glu Asn
Glu (E)
Asp; Gln Asp
Gly (G)
Ala Ala
His (H)
Asn; Gln; Lys; Arg Arg
Ile (I)
Leu; Val; Met; Ala; Phe; Norleucina Leu
Leu (L)
Norleucina; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile
Lys (K)
Arg; Gln; Asn Arg
Met (M)
Leu; Phe; Ile Leu
Phe (F)
Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
Pro (P)
Ala Ala
Ser (S)
Thr Thr
Thr (T)
Val; Ser Ser
Trp (W)
Tyr; Phe Tyr
24
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Hu9.159
3 (VL) 11 (VH)
Hu9.161
3 (VL) 12 (VH)
Hu9.1A
3 (VL) 13 (VH)
Hu9.1B
3 (VL) 14 (VH)
Hu9.1C
3 (VL) 15 (VH)
Hu9.166
3 (VL) 16 (VH)
Hu9.1RF
3 (VL) 17 (VH)
Hu9.148
3 (VL) 18 (VH)
Hu9.1RL
3 (VL) 19 (VH)
Hu9.191
3 (VL) 20 (VH)
Hu9.190
3 (VL) 21 (VH)
Hu9.175
3 (VL) 22 (VH)
Hu9.188
3 (VL) 23 (VH)
Hu9.1RL9
3 (VL) 24 (VH)
Hu9.1RL44
3 (VL) 25 (VH)
Hu9.1RL13
3 (VL) 26 (VH)
Hu9.1RL47
3 (VL) 27 (VH)
Hu9.1RL28
3 .(VL) 28 (VH)
Hu9.1RL43
3 (VL) 29 (VH)
Hu9.1RL16
3 (VL) 30 (VH)
Hu9.1RL70
3 (VL) 31 (VH)
Hu9.1RL30
3 (VL) 32 (VH)
Hu9.1RL32
3 (VL) 33 (VH)
Hu9.1RL37
3 (VL) 34 (VH)
Hu9.1RL29
3 (VL) 35 (VH)
Hu9.1RL10
3 (VL) 36 (VH)
Hu9.1RL24
3 (VL) 37 (VH)
Hu9.1RL39
3 (VL) 38 (VH)
Hu9.1RL31
3 (VL) 39 (VH)
Hu9.1RL18
3 (VL) 40 (VH)
Hu9.1RL23
3 (VL) 41 (VH)
Hu9.1RL41
3 (VL) 42 (VH)
Hu9.1RL95
3 (VL) 43 (VH)
Hu9.1RL14
3 (VL) 44 (VH)
Hu9.1RL57
3 (VL) 45 (VH)
Hu9.1RL15
3 (VL) 46 (VH)
Hu9.1RL54
3 (VL) 47 (VH)
Hu9.1RL12
3 (VL) 48 (VH)
Hu9.1RL34
3 (VL) 49 (VH)
28
Hu9.1RL25
3 (VL) 50 (VH)
Hu9.1RL71
3 (VL) 51 (VH)
Hu9.1RL5
3 (VL) 52 (VH)
Hu9.1RL79
3 (VL) 53 (VH)
Hu9.1RL66
3 (VL) 54 (VH)
Hu9.1RL69
3 (VL) 55 (VH)
9.1RFIgG
56(LC) 57 (HC)
V3Fab
58(LC) 59 (HC)
V24
58(LC) 60 (VH)
V44
58(LC) 61 (VH)
V89
58(LC) 62 (VH)
V96
58(LC) 63 (VH)
V46
58(LC) 64 (VH)
V51
58(LC) 65 (VH)
V75
58(LC) 66 (VH)
V58
58(LC) 67 (VH)
V60
58(LC) 68 (VH)
V31
69 (VL) 70 (VH)
V311
71 (VL) 72 (VH)
V312
73 (VL) 74 (VH)
V313
75 (VL) 76 (VH)
V33
77 (VL) 78 (VH)
V35
79 (VL) 80 (VH)
V39
81 (VL) 70 (VH)
V316
69 (VL) 81 (VH)
V319
69 (VL) 82 (VH)
V324
83 (VL) 84 (VH)
V327
85 (VL) 86 (VH)
V334
87 (VL) 88 (VH)
V335
89 (VL) 90 (VH)
V337
91 (VL) 92 (VH)
V341
93 (VL) 94 (VH)
V346
95 (VL) 96 (VH)
V346a
95 (VL) 97 (VH)
V346q
95 (VL) 98 (VH)
V346s
95 (VL) 99 (VH)
V346sFab
100(LC) 101 (HC)
V346s1
108(LC) 99 (VH)
V346s7
109(LC) 99 (VH)
29
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La región V del resto de variantes basadas en la versión 16 tendrá las secuencias de aminoácidos de v16 excepto en las posiciones de las sustituciones de aminoácidos que se indican en la siguiente Tabla 3. A menos que se indique lo contrario, las variantes de 2H7 tendrán la misma cadena L que la de v16. El anticuerpo humanizado 2H7v.16 también se conoce como rhuMAb2H7 u Ocrelizumab.
TABLA 3
Versión de 2H7
Cambios en la cadena ligera (VL) Cambios en la cadena pesada (VH) Cambios en Fc
16 para referencia
31
S298A, E333A, K334A
73
M32L N100A
75
M32L N100A S298A, E333A, K334A
96
S92A D56A, N100A
114
M32L, S92A D56A, N100A S298A, E333A, K334A
115
M32L, S92A D56A, N100A S298A, E333A, K334A, E356D, M358L
116
M32L, S92A D56A, N100A S298A, K334A, K322A
138
M32L, S92A D56A, N100A S298A, E333A, K334A, K326A
477
M32L, S92A D56A, N100A S298A, E333A, K334A, K326A, N434W
375
K334L
588
S298A, E333A, K334A, K326A
511
M32L, S92A D56A, N100Y, S100aR S298A, E333A, K334A, K326A
10 TABLA 4
Versión de 2H7
SEQ ID NO. de VL SEQ ID NO. de VH SEQ ID NO. de cadena L completa SEQ ID NO. de cadena H completa
16
136 137 138 139
114
144 145 140 141
138
144 145 140 142
511
144 146 140 143
La numeración de los restos es de acuerdo con Kabat et al., “Sequences of Immunological Interest”. 5ª edición. Servicio de Salud Pública, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Md. (1991), mostrándose las inserciones como a, b, c, d, y e, y los huecos mostrados como guiones en las cifras de las secuencias. En los anticuerpos de unión a 15 CD20 que comprenden la región Fc, se puede eliminar la lisina Cterminal (resto 447 de acuerdo con el sistema de numeración de la UE) de la región Fc, por ejemplo, durante la purificación del anticuerpo o por ingeniería recombinante del ácido nucleico que codifica el anticuerpo polipeptídico. Por consiguiente, una composición de anticuerpo de unión a CD20 útil en la presente invención puede comprender anticuerpo con K447, con todos los
32
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Claims (1)

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