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DE10041402A1 - Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren - Google Patents

Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren

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DE10041402A1
DE10041402A1 DE10041402A DE10041402A DE10041402A1 DE 10041402 A1 DE10041402 A1 DE 10041402A1 DE 10041402 A DE10041402 A DE 10041402A DE 10041402 A DE10041402 A DE 10041402A DE 10041402 A1 DE10041402 A1 DE 10041402A1
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DE
Germany
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group
groups
aralkyl
alkyl
heterocycloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10041402A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael W Cappi
Thilo Fuchs
Robert Eckl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Morphochem GmbH
Original Assignee
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie filed Critical Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
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Priority to AU9550701A priority patent/AU9550701A/xx
Priority to EP01976140A priority patent/EP1311473A2/de
Priority to HK03104407.6A priority patent/HK1052170A1/zh
Priority to NZ524262A priority patent/NZ524262A/en
Priority to IL15431901A priority patent/IL154319A0/xx
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel DOLLAR F1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung derselben. Diese Verbindungen können zur Hemmung von Faktor Xa und zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, die mit Tryptase-Aktivität im Zusammenhang stehen, verwendet werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit blutgerinnungshemmender Wirkung (sogenannte Antikoagulan­ tien) sowie ihre pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, Salze und Zusammensetzungen sowie de­ ren Verwendung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen. Diese Verbindungen, Salze und Zusammensetzungen stellen sehr wirksame Faktor Xa-Inhibitoren dar. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Pro-Drugs, optisch aktiven Formen, Racemate und Diastereo­ meren dieser Verbindungen und Salze.
Thromboemboyltische Erkrankungen beruhen auf einer erhöhten Blutgerinnungsneigung bei Personen mit Risikofaktoren, wie z. B. größeren Operationen, längerer Immobilisierung, Kno­ chenbrüchen der unteren Extremitäten, Fettleibigkeit, Blut­ fett-Stoffwechselstörungen, Infektionen mit gramnegativen Organismen, Krebs und höherem Alter.
Venöse Thrombosen können dazu führen, daß das von der be­ troffenen Vene entsorgte Gewebe ein Ödem oder eine Entzün­ dung entwickelt. Thrombose einer tieferliegenden Vene (so­ genannte "Deep Vein Thrombosis" kann zu schwerwiegenden Komplikationen wie z. B. Lungenembolie führen. Arterielle Thrombose kann zur ischämischen Nekrose des von der betrof­ fenen Arterie versorgten Gewebes führen, wie z. B. zu myoka­ dialem Infarkt im Falle einer betroffenen Herzkranzarterie. Weitere thromboembolytische Erkrankungen sind z. B. Arte­ riosklerose, Apoplexie (Schlaganfall), Angina pectoris, Claudicatio intermittens.
Unter normalen physiologischen Bedingungen schützt die na­ türliche Blutgerinnung vor größerem Blutverlust aus einem beschädigten Blutgefäß. Bei der Blutgerinnung erfolgt eine Umwandlung des flüssigen Blutes in den Blutkuchen, eine gallertartige Masse, die die Abdichtung verletzter Blut­ gefäße durch Pfropfbildung bewirkt. Dabei erfolgt die Um­ wandlung des im Plasma vorhandenen löslichen Fibrinogens in den faserig-gallertartigen Gerinnungsstoff, das Fibrin, in einem mehrstufigen Prozeß, der sogenannten Blutgerinnungs­ kaskade.
Man unterscheidet zwischen zwei verschiedenen Wegen der Ak­ tivierung der Blutgerinnung. Der intrinsische Blutgerin­ nungsweg wird eingeleitet, wenn Blut mit unphysiologischen Oberflächen in Berührung kommt. Der extrinsische Blutgerin­ nungsweg wird durch die Verletzung von Blutgefäßen einge­ leitet. Beide Blutgerinnungswege münden in einem gemeinsa­ men Weg, in dem der Blutgerinnungsfaktor X, eine Serin-Pro­ teinase, in seine aktive Form (Faktor Xa) überführt wird. Faktor Xa bewirkt zusammen mit Faktor Va und Ca2+ im sogenannten Prothrombinasekomplex, daß Prothrombin in Thrombin überführt wird, welches seinerseits durch Abspaltung von Peptiden aus Fibrinogen Fibrin-Monomere freisetzt, die in der Lage sind, zu Fibrinfasern zu koagulieren. Durch den Faktor XIII kommt es schließlich zur Quervernetzung und somit Stabilisierung der Fibrinfasern.
Antikoagulantien kommen sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen zum Ein­ satz. Man unterscheidet bei den Antikoagulantien im engeren Sinne das sofort wirksame Heparin, welches direkt bestimmte Faktoren der Blutgerinnung hemmt, von den Vitamin K-Antago­ nisten (z. B. Cumarin-Derivate). Letztere hemmen die von der Anwesenheit von Vitamin K abhängige Produktion bestimmter Gerinnungsfaktoren in der Leber und setzen mit ihrer Wir­ kung erst langsam ein. Weitere gerinnungshemmende Mittel sind die Fibrinolytika, die eine direkte oder indirekte Ak­ tivierung des fibrinolytischen Systems hervorrufen, und Thrombozyten-Aggregationshemmer wie z. B. Acetylsalicyl­ säure. Ein seltener eingesetztes Verfahren ist die Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut durch das Enzym Ancrod. Das Ziel der Anwendung gerinnungshemmender Mittel ist, die Ent­ stehung eines gefäßverschließenden Blutgerinnsels zu verhü­ ten oder auch es nach seiner Bildung wieder aufzulösen.
Die oben genannten Antikoagulantien im engeren Sinne, d. h. Heparin und Vitamin K-Antagonisten, weisen Nachteile auf. Beim Heparin unterscheidet man unfraktioniertes Heparin (UH) und Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH). Nachteilig bei UH ist die Tatsache, daß es in der Regel in­ travenös verabreicht werden muß, eine variierende blutge­ rinnungshemmende Wirkung aufweist und somit häufige Über­ wachungen des Patienten und Dosisanpassungen erforderlich macht. LMWH kann zwar in konstanter, unüberwachter Dosie­ rung subkutan zum Einsatz kommen, weist aber aufgrund sei­ ner geringen Kettenlänge eine gegenüber UH stark verrin­ gerte Wirkung auf.
Die Vitamin K-Antagonisten wie z. B. Wafarin zeigen - ver­ mutlich genetisch bedingt - eine von Patient zu Patient un­ terschiedliche Wirksamkeit. Neben dem oben erwähnten lang­ samen Einsetzen der Wirkung ist dies mit dem Nachteil ver­ bunden, daß die Patienten überwacht werden müssen und eine individuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
Weitere bekannte Antikoagulantien gehören der Gruppe der Thrombin-Inhibitoren an. Aktuelle Übersichten der ein­ schlägigen Forschungstätigkeiten auf diesem Gebiet finden sich z. B. bei Jules A. Shafer, Current Opinion in Chemical Biology, 1988, 2: 458-485, Joseph P. Vacca, Current Opinion in Chemical Biology, 2000, 4: 394-400 sowie Fahad Al-Obeidi und James A. Ostrem, DDT, Bd. 3, Nr. 5, Mai 1998.
Ein entscheidender Nachteil der Thrombin-Inhibitoren be­ steht darin, daß zur Erzielung der gewünschten Wirkung eine derartig starke Unterdrückung der Thrombin-Aktivität in vivo erforderlich ist, daß sich die Blutungsneigung erhöhen kann, was die Dosierung erschwert.
Demgegenüber bewirken Faktor Xa-Inhibitoren eine Unter­ drückung der Neubildung von Thrombin aus Prothrombin, wäh­ rend sie eine vorhandene Thrombin-Aktivität, die für eine primäre Hämostase erforderlich ist, nicht beeinträchtigen.
Neben den oben genannten Übersichtsartikeln können hier beispielhaft zitiert werden: DE-A-197 43 435, DE-A-197 55 268, DE-A-198 19 548, DE-A-198 39 499 sowie WO 00/31068.
Die Wirkungs- und Nebenwirkungsspektren dieser Faktor Xa- Inhibitoren sind zum Teil noch nicht vollständig unter­ sucht.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Be­ reitstellung neuer Verbindungen mit nützlichen Eigen­ schaften, insbesondere blutgerinnungshemmender Wirkung.
Genauer gesagt bestand die Aufgabe in der Bereitstellung neuer Faktor Xa-Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit verringerter Nebenwirkung und/oder erhöhter Selektivität. Zudem sollten geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden. Diese Verbindungen bzw. Zusammenset­ zungen sollten insbesondere oral verabreichbar sein.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Des weiteren sollten diese neuen Verbindungen zur Verwen­ dung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von thrombo­ embolytischen Erkrankungen geeignet sein.
Die vorliegende Erfindung beschreibt blutgerinnungshemmende Verbindungen, deren pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate und Formulierungen, die neu sind, eine hohe Aktivität und Selektivität aufweisen und die oral verabreicht werden können. Die vorliegende Erfindung be­ trifft des weiteren Pro-Drugs, optisch aktive Formen, Race­ mate und Diastereomeren dieser Verbindungen und Salze. Die besagten Verbindungen und Salze können auch ihrerseits Pro- Drugs sein, die erst durch Metabolisierung aktiviert wer­ den. Ebenfalls beschrieben werden pharmazeutische Zusammen­ setzungen, die die besagten Verbindungen bzw. Salze etc. als Wirkstoff enthalten. Außerdem wird eine direkte und einfache Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, Pro- Drugs, Salze und Zusammensetzungen wie auch von Zwi­ schenprodukten beschrieben, die in einer solchen Synthese nützlich sind, sowie die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
worin
X gleich H2N-C(=NH)- oder R1-N=C(-NH2)- ist, worin
R1 gleich -OH, -C(=O)OR2, Alkyl, Aralkyl, Aralkyloxy oder eine Heteroalkyl-Gruppe wie z. B. Alkyloxy, Acyl oder Acyloxy ist, worin
R2 gleich Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl ist;
Ar gleich Arylen, Heteroarylen, oder Aralkylen ist, wobei X direkt an das aromatische Ringsystem gebunden ist;
R3 gleich H, Alkyl, Heteroalkyl or Aralkyl ist;
die Gruppen R4 unabhängig voneinander Alkyl-Gruppen, die mit einer oder mehreren -OH or -NH2-Gruppen substituiert sein können, Heteroalkyl-Gruppen mit Ausnahme der Acyl-Gruppe, carbocyclische Gruppen, Heterocycloalkyl-Gruppen, Aryl-Gruppen, Heteroaryl- Gruppen oder Aralkyl-Gruppen sind, wobei diese Gruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl wie z. B. Alkyloxy, Acyl oder Acyloxy, einer carbocyclischen Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl, substituiert sein können, oder Hydroxylgruppen oder Glycosyloxy-Gruppen;
n eine ganze Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 ist;
R5 gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl or Aralkyl ist;
R6 and R7 unabhängig voneinander H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl wie z. B. Aryl-heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl sind, wobei diese Gruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl wie z. B. Alkoxy, Acyl oder Acyloxy, einer carbocyclischen Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, -OH or -NH2, substituiert sein können,
oder Glieder eines Heterocycloalkyl-Ringsystems, insbesondere eines Arylheterocycloalkyl-Ringsystems, oder eines Heteroaryl-Ringsystems sind, wobei diese Systeme mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl wie z. B. Alkoxy, Acyl oder Acyloxy, einer carbocyclischen Gruppe, Heterocyclo­ alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, -OH or -NH2, substituiert sein können; und
R8 H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl ist;
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formu­ lierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Koh- lenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Isopro­ pyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hexa-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl- Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch min­ destens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwe­ felatom ersetzt sind, z. B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z. B. Kethoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Cyano- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe und kann beispielsweise für Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z. B. Methylcarboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy stehen.
Der Ausdruck carbocyclische Gruppe bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische oder ver­ zweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe auf­ weist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 12 Kohlenstoff­ atome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 8 Kohlenstoffatome en­ thält, z. B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine carbo­ cyclische Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwe­ felatom ersetzt sind. Ferner kann eine Heterocycloalkyl- Gruppe durch eine Alkyl-, Heteroalkyl- oder Aryl-Gruppe substituiert sein, und kann beispielsweise für die- Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenyl­ piperazin-Gruppe stehen.
Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf eine aromatische cyc­ lische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder me­ hrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 8 Koh­ lenstoffatome enthält. Außerdem kann eine Aryl-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen substituiert sein und kann z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe sein.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauer­ stoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z. B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroarylalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder carbocyclische Gruppen und/oder He­ terocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z. B. die Tetrahydro­ isochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Aralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasser­ stoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Aralkyl- oder Aralkyloxy-Gruppen substituiert sind.
Die Ausdrücke Arylen, Heteroarylen und Aralkylen beziehen sich auf zweifach substituierte Aryl-, Heteroaryl- und Aralkyl-Gruppen, d. h. auf Gruppen, die mindestens zwei an­ dere Substituenten als H tragen.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Aus­ druck "Glycosyloxy-Gruppe" auf ein über eine α- oder β­ glycosylische Bindung gebundenes Saccharid, insbesondere ein Monosaccharid, vorzugsweise Glucose oder Fructose.
Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen definiert.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbin­ dungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzep­ tablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phos­ phorsäure; oder Salze von organischen Säuren wie Methan­ sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der For­ mel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann während des Herstellungsver­ fahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der an­ fänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftre­ ten. Die Verbindungen der Formel (I) enthalten entweder kein, ein oder zwei asymmetrische C-Atome und können entwe­ der als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbin­ dungen vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegen­ den Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der For­ mel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z. B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z. B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.
In einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wird
  • a) eine Verbindung der Formel (I), in der X eine Cyano- Gruppe ist, in eine Verbindung der Formel (I), in der X gleich R1-N=C(NH2)- oder -C(=NH)NH2 ist, umgewandelt und
  • b) diese Verbindung fakultativ in ein physiologisch ak­ zeptables Salz, Solvat oder Hydrat umgewandelt.
Die Verbindungen der Formel (I) können darüber hinaus z. B. durch Umwandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der X eine Cyano-Gruppe (CN) ist, in eine Verbindung der Formel (I), in der X eine Amidino-Gruppe -C(=NH)NH2 oder das jeweilige N-Oxid einer Amidino-Gruppe -C(=N-OH)NH2 ist, synthetisiert werden.
Zur Umwandlung von -CN in -C(=NH)NH2 kann man das Ausgangs­ nitril in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol oder einem Lösungsmittelgemisch wie Chloroform und Methanol oder Chloroform und Ethanol auflösen und diese Lösung einem wasserfreien Chlorwasserstoffstrom bei einer Temperatur unter 10°C aussetzen. Das Zwischenprodukt wird nach einer Reaktionszeit von mehreren Stunden bis Tagen mit Ether aus­ gefällt und abfiltriert. Man kann dieses Zwischenprodukt in Wasser auflösen und es mit einem Lösungsmittel wie Dichlor­ methan, Chloroform oder Essigsäureester nach Neutrali­ sierung mit einer Base wie Natriumcarbonat oder -hydroxid extrahieren. Das erhaltene Material wird danach mit wasserfreiem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz wie Ammo­ niumchlorid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Etha­ nol vorzugsweise bei einer Temperatur bis 80°C umgesetzt. Alternativ kann man das filtrierte Zwischenprodukt sofort mit wasserfreiem Ammoniak oder einem Amoniumsalz wie Ammo­ niumchlorid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Etha­ nol umsetzen.
Zur Umwandlung von -CN in -C(=N-OH)NH2 kann man das Ausgangsnitril in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Ethanol auflösen und die Lösung zu einem Reaktionsgemisch einer Base wie Natrium, Natriumhydrid oder Triethylamin und Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz wie Hydroxylamin-hydrochlorid in einem Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Ethanol, vorzugsweise bei einer Temperatur unter 5°C geben.
Zur Umwandlung von -CN in -C(=NH)NH2 kann man zuerst nach dem obigen Verfahren in eine Verbindung (I), in der X gleich -C(=N-OH)NH2 ist, umwandeln. In einem zweiten Schritt wird diese Verbindung dann durch Auflösen in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Essigsäure mit einem Katalysator, z. B. Palladium oder Palladium auf Kohle oder Platin oder Raney-Nickel in einer Wasserstoffatomsphäre hydriert.
Verbindungen der Formel (I), in der R1-C(=O)OR2 ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), in der R1 H ist, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dichlormethan mit einem Chlorameisensäureester der Formel ClC(=O)OR2 synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel (I), in der X gleich -CN oder -C(=NH)NH2 und R8 H ist, können erfindungsgemäß auch in einem Schritt synthetisiert werden, indem ein Amin der Formel (II), ein Aldehyd der Formel (III) und ein Isonitril der Formel (IV) in einem Lösungsmittel wie Methanol, Iso­ propanol, Ethanol, Dichlormethan oder einem Lösungsmittel­ gemisch, z. B. Methanol und Wasser oder Isopropanol und Wasser umgesetzt werden.
Die beschriebene Reaktion kann durch Zusetzen von Brönsted- Säuren wie p-Toluolsulfonsäure oder 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure oder Lewis-Säuren wie Zinkdichlorid, Eisentrichlo­ rid, Bortrifluoretherat oder Ytterbiumtriflat katalysiert werden.
Wie oben beschrieben wurde, dienen Verbindungen der Formel (I), in denen X eine Cyano-Gruppe ist, als Ausgangsmateri­ alien für die Synthese der besagten biologisch aktiven Ver­ bindungen. Die Verbindungen der Formel (I), in denen X eine Cyano-Gruppe ist, können nach Verfahren synthetisiert werden, die allgemein zur Bildung von Amid-Bindungen be­ kannt sind. So können eine Säure-Verbindung der Formel (V) und eine Amin-Verbindung der Formel (VI)
in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einem Kup­ plungsreagens wie Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcar­ bodiimid und 1-Hydroxybenztriazol verknüpft werden.
Verbindungen der Formel (IV) können synthetisiert werden, indem ein Isonitril der Formel (VII) mit einem Amin der Formel (VIII)
in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dichlormethan oder Di­ methylformamid oder auch ohne Lösungsmittel bei Raumtempe­ ratur oder einer Temperatur bis zu 80°C umgesetzt wird (vgl. K. Matsumoto et al., Synthesis, 1997, 249-250).
Verbindungen der Formel (V), in denen X eine Cyano-Gruppe ist, können synthetisiert werden, indem ein Amin der Formel (IX), in der X eine Cyano-Gruppe ist, mit einer α-Ketosäure der Formel (X)
in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol unter Ver­ wendung von Natriumcyanoborhydrid und katalytischen Mengen Essigsäure umgesetzt wird.
Alternativ können Verbindungen der Formel (V) synthetisiert werden, indem eine α-Bromsäure mit einer Base wie Natriumhydroxid umgesetzt wird, das Lösungsmittel verdampft wird und ein Überschuß eines Amins der Formel (IX) zugesetzt wird und das resultierende Gemisch bei einer bevorzugten Temperatur von 80 bis 120°C über einen Zeitraum von mehre­ ren Stunden erwärmt wird.
Verbindungen der Formel (V) können alternativ auch durch Umsetzung eines Aldehyds wie 4-Cyanobenzaldehyd mit einer Aminosäure in einer wäßrigen Lösung einer Base wie Natrium­ hydroxid und Zusetzen von Natriumcyanoborhydrid vorzugs­ weise bei einer Temperatur unter 5°C synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel (VI) können synthetisiert werden, indem eine N-Boc-geschützte Aminosäure mit einem Amin der Formel (VIII) unter Anwendung von Standardverknüpfungsme­ thoden mit einem Kupplungsreagens wie Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenztriazol syn­ thetisiert werden. Verbindungen der Formel (VI) können auch synthetisiert werden, indem die gemischten Anhydride oder 4-Nitrophenylester der entsprechenden N-Boc-geschützten Aminosäuren verwendet werden. Eine Entfernung der Schutz­ gruppe an der Amin-Gruppe durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure in Wasser oder Dichlormethan führt zu den Endverbindungen der Formel (VI).
Die oben genannten Ausgangsverbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formeln (II), (III), (VIII), (IX) und (X) sind kommerziell erhältlich oder können mittels literatur­ bekannter Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VII) können nach dem bekannten Verfahren nach I. Ugi synthetisiert werden (Hrsg. I. Ugi, Isonitrile Che­ mistry in Organic Chemistry, Band 20, Academic Press, 1971, New York und London).
Eine Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Hemmung von Faktor Xa-Aktivität, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembo­ lytischen Erkrankungen und insbesondere von venösen Thrombosen, Ödemen oder Entzündungen, von "Deep Vein Throm­ bosis", Lungenembolien, thromboembolytischen Komplikationen nach größeren Operationen, längerer Immobilisierung, Kno­ chenbrüchen der unteren Extremitäten etc., von arteriellen Thrombosen, insbesondere der Herzkranzgefäße bei myokardialem Infarkt sowie Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Claudicatio intermittens verwendet werden, um nur einige Indikationen zu nennen.
Allgemein sollen, wie eingangs erwähnt wurde, die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe eine möglichst hohe Inhibierungs­ wirkung gegenüber Faktor Xa bei möglichst hoher Selektivi­ tät aufweisen. Die Selektivität wurde im vorliegenden Fall durch Vergleich der Inhibierungswirkung gegenüber Faktor Xa und Tryptase, einer anderen Serin-Proteinase, abgeschätzt.
Um die Inhibierungswirkung gegenüber der Faktor Xa- Aktivität zu zeigen, wurden chromogene Peptid-Substrate verwendet. Die Hemmung der amidolytischen Aktivität von Faktor Xa durch die oben beschriebenen Verbindungen wurde wie folgt gezeigt. Die Messungen wurden bei Raumtemperatur in Mikrotiterplatten durchgeführt. Die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und 5 µl dieser Lösung wurden zu einer 100 nM Lösung von humanem rekombinantem Faktor Xa in einem Puffer (pH: 8,0 und unter Verwendung von 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0,1% PEG 6000 und 0,05% Tween 80) Schließlich wurden 200 µM N-Methoxycarbonyl-D-norleucyl­ glycyl-L-arginin-4-nitranilidacetat in Puffer zugesetzt und die Hydrolyse des Substrats mit einem Spektralphotometer verfolgt. Die Hemmkonstanten Ki wurden nach dem Verfahren, das in Biochem. J. 55, 1955, 170-171 beschrieben ist, be­ stimmt. Dasselbe Verfahren aber unter Verwendung von Tosyl­ glycyl-prolyl-lysin-4-nitranilidacetat als Substrat in Hepes-Puffer, wurde zur Bestimmung der Hemmung der proteolytischen Aktivität von Tryptase durch die besagten Verbindungen verwendet.
Einige Beispiele von Verbindungen, die Faktor Xa mit einem Ki-Wert von wniger als 90 nmolar hemmen, sind nachfolgend aufgeführt:
Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß Verbindungen gemäß den Beispielen 1 and 4 eine hohe Selektivität gegenüber der Serin-Proteinase Thrombin aufwiesen:
Wie oben erwähnt, liegt die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzep­ tablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen im Rahmen der vor­ liegenden Erfindung.
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen ist Gegenstand der vorliegen­ den Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der For­ mel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, die auf diesem Gebiet bekannt sind, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z. B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halb­ feststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z. B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z. B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intra­ nasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfest­ stoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatine­ kapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z. B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthe­ tische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittel­ trägerstoffe wie z. B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol- Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabi­ lisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszu­ satzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen eingesetzt werden, z. B. Warfarin etc.
Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der biologisch aktiven Ver­ bindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 0,1 µg bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 0,5 bis 4 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutli­ chen.
BEISPIEL 1
Eine 0,05 molare Lösung von 2-(3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxy­ methyl-tetrahydropyran-2-yloxy)-benzaldehyd, eine 0,05 mo­ lare Lösung von 3-Aminobenzamidin-dihydrochlorid und eine 0,05 molare Lösung von 2-Isocyano-1-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl]-ethanon in Methanol wurden 24 h lang bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Gefäß umgesetzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt einer Flüssigkeitschromatographie und der Massenspektroskopie unterzogen, um die Struktur des Endproduktes zu beweisen. Das Produkt, 2-[(3-[Amino(imino)methyl)-phenylamino]-N-{2- [4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-[2- (3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid kann durch Flüssig­ keitschromatographie und unter Verwendung eines Wasser-Ace­ tonitril-Gradienten als Elutionsmittel an einer Reversed Phase-Chromatographiesäule gereinigt werden.
Molekularformel: C34H42N6O9 . HCl
Errechnetes Molekulargewicht: 679,7486 [M + H]+;
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 679,3 [M + H]+.
BEISPIEL 2
In Analogie zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entspre­ chenden geeigneten Ausgangsmaterialien wurde 2-[(3-[Amino- (imino)methyl)-phenylamino]-N-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-pi­ perazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-hy­ droxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid­ hydrochlorid erhalten.
Molekularformel: C34H42N6O9 . HCl.
Errechnetes Molekulargewicht: 679,7486 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 679,3 [M + H]+.
BEISPIEL 3
In Analogie zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entspre­ chenden geeigneten Ausgangsmaterialien wurde (4-(2-(3-[Ami­ no(imino)methyl]-phenylamino)-2-[2-(3,4, 5-trihydroxy-6-hy­ droxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetyl-ami­ no}-cyclohexyl)-carbaminsäure-tert.-butylester-hydrochlorid erhalten.
Errechnetes Molekulargewicht: 644,75 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 644,35 [M + H]+.
BEISPIEL 4
Das Produkt von Beispiel 3 wurde fünf Stunden lang mit kon­ zentrierter Trifluoressigsäure unter Eiskühlung behandelt und nach Eindampfung bis zur Trockene in Analogie zu Bei­ spiel 1 mit Flüssigkeitschromatographie gereinigt. Man er­ hielt N-(4-Amino-cyclohexyl)-2-(3-(amino(imino)methyl]- phenylamino)-2-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetra­ hydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid in Form seines Bis­ trifluoracetat-Salzes.
Molekularformel: C27H37N5O7 . 2C2H1F3O2.
Errechnetes Molekulargewicht: 544,64 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 544,4 [M + H]+.
BEISPIEL 5
In Analogie zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entspre­ chenden geeigneten Ausgangsmaterialien wurde 2-Biphenyl-4- yl-2-(3-[amino(imino)methyl]-phenylamino)-N-{2-[4-(2-meth­ oxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-acetamid­ hydrochlorid erhalten.
Molekularformel: C34H36N6O3 . HCl.
Errechnetes Molekulargewicht: 577,720 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 577,34 [M + H]+.
BEISPIEL 6
In Analogie zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entspre­ chenden geeigneten Ausgangsmaterialien wurde 2-Biphenyl-4- yl-2-(3-[amino(imino)methyl]-phenylamino)-N-{2-[4-(4-meth­ oxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-acetamid­ hydrochlorid erhalten.
Molekularformel: C34H36N6O3 . HCl.
Errechnetes Molekulargewicht: 577,720 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 577,34 [M + H]+.
BEISPIEL 7
In Analogie zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entspre­ chenden geeigneten Ausgangsmaterialien wurde 2-(3-[amino- (imino)methyl]-phenylamino)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-N-{2- [4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-acet­ amid-hydrochlorid erhalten.
Molekularformel: C30H36N6O5 . HCl.
Errechnetes Molekulargewicht: 561,66 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 561,44 [M + H]+.
BEISPIEL 8
In Analogie zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entspre­ chenden geeigneten Ausgangsmaterialien wurde 2-(3-[Amino- (imino)methyl]-phenylamino)-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-N-{2- [4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-acet­ amid-hydrochlorid erhalten.
Molekularformel: C30H36N6O5 . HCl.
Errechnetes Molekulargewicht: 561,66 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 561,44 [M + H]+.
BEISPIEL 9
In Analogie zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entspre­ chenden geeigneten Ausgangsmaterialien wurde 2-[(3-Cyano­ phenylamino]-N-{2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethyl}-2-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahy­ dro-pyran-2-yloxy)-phenyl-acetamid erhalten.
Molekularformel: C34H39N5O9.
Errechnetes Molekulargewicht: 662,72 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 662,3 [M + H]+.
BEISPIEL 10
0,8 mmol des Produktes von Beispiel 9 wurde zu einer Methanol-Lösung zugegeben, welche äquimolare Mengen an Hydroxylamin-hydrochlorid und eine geeignete Base wie Triethylamin oder Natriummethoxid enthielt, und wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Verdampfung aller flüchtigen Komponenten wurde die Verbindung durch Flüssigkeitschromatographie in Analogie zu Beispiel 1 gereinigt. Man erhielt 2-[(3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)- phenylamino]-N-{2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethyl}-2-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl­ tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid als leicht gelbliches Pulver.
Molekularformel: C34H42N6O10.
Errechnetes Molekulargewicht: 695,74 [M + H]+.
Gefunden durch ESI-TOF-MS: 695,3 [M + H]+.
Eine Verbindung der Formel (I), ihr Solvat oder Salz kann zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Mittel wie z. B. Tabletten oder Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung verwendet werden:
Beispiel A
pro Tablette
Biologisch aktive Verbindung 150 mg
Mikrokristalline Cellulose 150 mg
Stärke 25 mg
Talk 25 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
370 mg
Example B
pro Kapsel
Biologisch aktive Verbindung 100 mg
Stärke 30 mg
Laktose 100 mg
Talk 5 mg
Magnesiumstearat 1 mg
236 mg

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel:
worin
X gleich H2N-C(=NH)- oder R1-N=C(-NH2)- ist, worin
R1 gleich -OH, -C(=O)OR2, Alkyl, Aralkyl, Aralkyloxy oder eine Heteroalkyl-Gruppe wie z. B. Alkyloxy, Acyl oder Acyloxy ist, worin
R2 gleich Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aral­ kyl ist;
Ar gleich Arylen, Heteroarylen, oder Aralkylen ist, wobei X direkt an das aromatische Ringsystem gebunden ist;
R3 gleich H, Alkyl, Heteroalkyl or Aralkyl ist;
die Gruppen R4 unabhängig voneinander Alkyl-Gruppen, die mit einer oder mehreren -OH or -NH2 -Gruppen sub­ stituiert sein können, Heteroalkyl-Gruppen mit Aus­ nahme der Acyl-Gruppe, carbocyclische Gruppen, Heterocycloalkyl-Gruppen, Aryl-Gruppen, Heteroaryl-Grup­ pen oder Aralkyl-Gruppen sind, wobei diese Gruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, He­ teroalkyl wie z. B. Alkyloxy, Acyl oder Acyloxy, einer carbocyclischen Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, He­ teroaryl oder Aralkyl, substituiert sein können, oder Hydroxylgruppen oder Glycosyloxy-Gruppen sind;
n eine ganze Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 ist;
R5 gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl or Aralkyl ist;
R6 and R7 unabhängig voneinander H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl wie z. B. Aryl-heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl sind, wobei diese Gruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Heteroal­ kyl wie z. B. Alkoxy, Acyl oder Acyloxy, einer carbo­ cyclischen Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, -OH or -NH2, substituiert sein können, oder Glieder eines Heterocycloalkyl-Ringsystems, ins­ besondere eines Arylheterocycloalkyl-Ringsystems, oder eines Heteroaryl-Ringsystems sind, wobei diese Systeme mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl wie z. B. Alkoxy, Acyl oder Acyloxy, einer carbocyclischen Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, He­ teroaryl, Aralkyl, -OH or -NH2, substituiert sein kön­ nen; und
R8 H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl ist;
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hy­ drat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X H2N-C(=NH)- oder HO-N=C(-NH2)- oder R2OC(=O)-N=C(-NH2)- ist; R3 H ist;
Ar meta-Phenylen ist; R5 eine kleine Alkyl- oder eine Aralkyl-Gruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X H2N-C(= NH)- oder HO-N=C(-NH2)- oder
R2OC(=O)-N=C(-NH2)- ist; R3 H ist; R4 Methyl, Hydroxy­ methyl, Isopropyl, 2-Imidazolyl, 3-Pyrazolyl ist; Ar meta-Phenylen ist; R5 eine kleine Alkyl- oder eine Aralkyl-Gruppe ist.
4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin X H2N-C(=NH)- oder HO-N=C(-NH2)- oder R2OC(=O)-N=C(-NH2)- ist; R3 H ist; die Gruppen R4 un­ abhängig voneinander Methyl, Hydroxymethyl, 2-, 3- oder 4-Methoxy oder -Ethoxy, 2-, 3- oder 4-Glucosyl, 1,2-Dihydroxyethyl, Ethoxycarbonyl, Isopropyl, Cyclo­ proyl, 2-Imidazolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Pyri­ dyl, 2-, 3- oder 4-Phenyl, -Phenoxy, oder -Benzyloxy;
Ar meta-Phenylen ist; R5 eine kleine Alkyl- oder eine Aralkyl-Gruppe ist; R6 H ist und R7 3-Ethylenindol, 4- Hydroxyphenylethyl, Cyclohexyl, N-(2-Methoxy­ phenyl)piperazinyl, 1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl, Ben­ zyl, Phenethyl, 3,4-Dimethoxyphenyl-1-ylmethyl, 2- Methoxyphenyl-1-ylmethyl, 2-(4-Morpholinyl)ethyl, 2- Pyridinylethyl, 2-Pyridinylpropyl, 3-Pyridinylmethyl ist oder R6 und R7 Teil eines Tetrahydroisochinolin- Rings, eines 4-Thiomorpholin-Rings, eines N-(2- Methoxyphenyl)piperazin-Rings oder eines N-(4-Methoxy­ phenyl)piperazin-Rings sind; und R8 H ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X H2N-C(=NH)- oder HO-N=C(-NH2)- oder R2OC(=O)-N=C(-NH2)- ist; R3 H ist;
Ar eine para-Phenylmethylen-Gruppe ist; R5 eine kleine Alkyl- oder eine Aralkyl-Gruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 und Anspruch 5, worin X H2N-C(=NH)- oder HO-N=C(-NH2)- oder
R2OC(=O)-N=C(-NH2)- ist; R3 H ist; R4 Methyl, Hydroxy­ methyl, Isopropyl, 2-Imidazolyl, 3-Pyrazolyl ist; Ar eine para-Phenylmethylen-Gruppe ist; R5 eine kleine Alkyl- oder eine Aralkyl-Gruppe ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, 5 und 6, worin X H2N-C(=NH)- oder HO-N=C(-NH2)- oder R2OC(=O)-N=C(-NH2)- ist; R3 H ist; R4 Methyl, Hydroxy­ methyl, 1,2-Dihydroxyethyl, Ethoxycarbonyl, Isopropyl, Cyclopropyl, 2-Imidazolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 3- oder 4-Phenoxyphenyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2-Pyridyl, 4-Methoxycarbonylphenyl ist; Ar eine para-Phenylmethy­ len-Gruppe ist; R5 eine kleine Alkyl- oder eine Aral­ kyl-Gruppe ist; R6 H ist und R7 3-Ethylenindol, 4-Hydroxyphenethyl, Cyclohexyl, N-(2-Methoxyphenyl)pi­ peräzinyl, 1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl, Benzyl, Phene­ thyl, 3,4-Dimethoxyphenyl-1-ylmethyl, 2-Methoxyphenyl- 1-ylmethyl, 2-4-Morpholinyl)ethyl, 2-Pyridinylethyl, 2-Pyridinylpropyl, 3-Pyridinylmethyl ist oder R6 und R7 Teil eines Tetrahydroisochinolin-Rings sind oder R6 und R7 Teil eines Thiomorpholin-Rings sind.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff und fakulta­ tiv Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
  • a) eine Verbindung der Formel (I), worin X eine Cyano-Gruppe ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin X eine Verbindung der Formel R1-N=C(-NH2)- oder oder -C(=NH)NH2 ist, umgewandelt wird, und
  • b) diese Verbindung fakultativ in ein phy­ siologisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat umge­ wandelt wird.
10. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeuti­ schen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Hemmung von Faktor Xa.
11. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeuti­ schen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von thromboemboly­ tischen oder sonstigen Erkrankungen, die durch Faktor Xa-Aktivität vermittelt werden.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19939910A1 (de) * 1999-08-23 2001-03-01 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen
ATE327221T1 (de) * 2001-02-23 2006-06-15 Morphochem Ag Komb Chemie Diamide, die tryptase und faktor-xa-aktivität hemmen
ATE384713T1 (de) 2001-07-26 2008-02-15 Lilly Co Eli 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten
DE10300049A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren
JP2005525325A (ja) * 2002-01-31 2005-08-25 モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー Ｘａ因子活性を阻害する化合物
US20050095243A1 (en) 2003-06-05 2005-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
JP6088723B2 (ja) 2005-11-23 2017-03-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｂ細胞アッセイに関する組成物及び方法。
US7615556B2 (en) 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8956611B2 (en) 2007-10-16 2015-02-17 Zymogenetics, Inc. Combination of BLyS inhibition and anti-CD 20 agents for treatment of autoimmune disease
CA2720682A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Zymogenetics, Inc. Levels of bcma protein expression on b cells and use in diagnostic methods
US8003335B2 (en) 2008-04-30 2011-08-23 Universite Paris-SUD11 Levels of APRIL in serum and use in diagnostic methods
WO2009134633A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Zymogenetics, Inc. Levels of blys/april heterotrimers in serum and use in diagnostic methods
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
RU2539112C2 (ru) 2009-09-03 2015-01-10 Дженентек, Инк. Способы лечения, диагностики и мониторинга ревматоидного артрита
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
MX353143B (es) 2011-02-28 2017-12-20 Genentech Inc Marcadores biologicos y metodos para pronosticar respuesta a antagonistas de celulas b.
US9775890B2 (en) 2012-01-25 2017-10-03 Université Catholique de Louvain Factor Xa inhibitor used with liver-derived progenitor cells
EP3078378B1 (de) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Verwendung von faktor-xa-inhibitoren zur regulierung von glykämie

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19653036A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2301559A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Norihiko Kikuchi 3-amidinoaniline derivatives, activated blood coagulation factor x inhibitors, and intermediates for producing both
EP0921116B1 (de) 1997-12-04 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag N-(4-carbamimido-phenyl)-glycinamidderivate
DE19939910A1 (de) * 1999-08-23 2001-03-01 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19653036A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren

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