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DE60214569T2 - Harnstoffverbindungen mit antiproteolytischer wirkung - Google Patents

Harnstoffverbindungen mit antiproteolytischer wirkung Download PDF

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DE60214569T2
DE60214569T2 DE60214569T DE60214569T DE60214569T2 DE 60214569 T2 DE60214569 T2 DE 60214569T2 DE 60214569 T DE60214569 T DE 60214569T DE 60214569 T DE60214569 T DE 60214569T DE 60214569 T2 DE60214569 T2 DE 60214569T2
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DE
Germany
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alkyl
aryl
unsubstituted
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DE60214569T
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Manfred Schudok
Otmar Klingler
Hans-Peter Nestler
Hans Matter
Herman Schreuder
Hauke Szillat
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin R1, R2, R4, R5, D1, D2, X1, X2, X3, A und B die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle pharmakologisch wirksame Verbindungen. Sie wirken als Serinproteaseinhibitoren und zeigen insbesondere eine starke antithrombotische Wirkung und sind beispielsweise für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und anderen Erkrankungen, bei denen Serinproteaseaktivität für die Erkrankung verantwortlich ist, geeignet. Die bevorzugten Ziele sind die Blutgerinnungsenzyme, insbesondere Faktor VIIa. Erfindungsgemäße Verbindungen können im allgemeinen bei Zuständen, bei denen eine unerwünschte Aktivität von Faktor VIIa vorliegt, oder für die Heilung oder Prävention der Erkrankung, für die eine Inhibierung von Faktor VIIa vorgesehen ist, angewandt werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung, insbesondere als Wirkstoffe in Pharmazeutika, und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Die normale Hämostase ist das Ergebnis eines komplexen Gleichgewichts zwischen den Prozessen Gerinnselinitiierung, Gerinnselbildung und Gerinnselauflösung. Die komplexen Wechselwirkungen zwischen Blutzellen, speziellen Plasmaproteinen und der Gefäßoberfläche halten das Blut fließfähig, sofern keine Verletzung und Blutverlust auftritt. Zahlreiche signifikante Krankheitszustände stehen mit abnormaler Hämostase in Zusammenhang. Beispielsweise ist die lokale Thrombusbildung auf Grund des Aufbrechens von atherosklerotischer Plaque eine Hauptursache für akuten Myokardinfarkt und instabile Angina. Die Behandlung eines okklusiven koronaren Thrombus entweder durch thrombolytische Therapie oder durch perkutane Angioplastie kann von einem akuten thrombolytischen Wiederverschluß der betroffenen Gefäßes begleitet sein.
  • Es besteht nach wie vor Bedarf an sicheren und effektiven therapeutischen Antikoagulantien zur Einschränkung oder Verhinderung von Thrombusbildung.
  • Die breite Anwendung findenden Blutgerinnungsinhibitoren wie Heparin und verwandte sulfatierte Polysaccharide wie LMWH und Heparinsulfat entfalten ihre gerinnungshemmenden Wirkungen durch Förderung der Bindung eines natürlichen Reglers des Gerinnungsprozesses, Antithrombin III, an Thrombin und Faktor Xa. Die Hemmwirkung von Heparin richtet sich hauptsächlich gegen Thrombin, das ungefähr 100 mal schneller deaktiviert wird als Faktor Xa. Zwei weitere thrombinspezifische Antikoagulantien sind Hirudin und Hirulog, die sich gegenwärtig in klinischen Versuchen befinden. Diese thrombininhibierenden Antikoagulantien sind jedoch mit Blutungskomplikationen- verbunden. Vorklinische Studien an Pavianen und Hunden haben gezeigt, daß durch Anzielen auf Enzyme, die an früheren Stufen der Gerinnungskaskade beteiligt sind, wie Faktor Xa oder Faktor VIIa, die Gerinnselbildung ohne die mit direkten Thrombininhibitoren beobachteten Blutungsnebenwirkungen verhindert wird (L. A. Harker et al., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464).
  • Die spezifische Inhibierung des katalytischen Komplexes aus Faktor VIIa und Gewebefaktor mit monoklonalen Antikörpern (WO-A-92/06711) oder einem Protein wie mit Chlormethylketon deaktiviertem Faktor VIIa (WO-A-96/12800 und WO-A-97/47651) ist ein äußerst wirksames Mittel zur Bekämpfung der durch akute Arterienverletzung oder die mit bakterieller Septikämie verbundenen thrombotischen Komplikationen verursachten Thrombusbildung. Es gibt auch experimentelle Belege, die darauf hinweisen, daß die Inhibierung der Faktor-XIIa/Gewebefaktor-Aktivität die Restenose nach Ballonangioplastie inhibiert (L. A. Harker et al., Haemostasis 26 (1996) S1: 76). An Pavianen durchgeführte Blutungsstudien deuten daruf hin, daß die Inhibierung des Faktor-XIIa/Gewebefaktor-Komplexes von allen geprüften Antikoagulanzmethoden einschließlich Thrombin-, Thrombozyten- und Faktor-Xa-Inhibierung das größte Sicherheitsfenster in Bezug auf therapeutische Wirksamkeit und Blutungsrisiko aufweist (L. A. Harker et al., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464).
  • Ein spezifischer Inhibitor von Faktor-XIIa mit günstigem Eigenschaftsprofil wäre in der medizinischen Praxis von erheblichem praktischen Wert. Insbesondere wäre ein Faktor-XIIa-Inhibitor unter Unständen wirksam, unter denen die gegenwärtigen Arzneistoffe der Wahl, wie Heparin und verwandte sulfatierte Polysaccharide, keine oder nur eine geringe Wirkung zeigen. Bestimmte Inhibitoren von Faktor VIIa sind bereits beschrieben worden. So werden beispielsweise in der EP-A-987274 Verbindungen mit einer Tripeptideinheit beschrieben, die Faktor VIIa inhibieren. Das Eigenschaftsprofil dieser Verbindungen ist jedoch noch nicht ideal, und es besteht Bedarf an weiteren niedermolekularen Faktor-VIIa-spezifischen Blutgerinnungsinhibitoren, die effektiv sind und keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
  • Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf durch Bereitstellung neuer Harnstoffderivate der Formel I mit Faktor-VII-Wirkung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Verbindung der Formel I
    Figure 00040001
    worin D1 und D2 unabhängig voneinander für
    • 1. ein Wasserstoffatom,
    • 2. -C(O)-(C1-C6)-Alkyl,
    • 3. -C(O)-Aryl,
    • 4. -C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl,
    • 5. -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl,
    • 6. -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl-aryl,
    • 7. -C(O)-O-(C1-C6)-Aryl oder
    • 8. -NH2 stehen oder
    D1 für ein Wasserstoffatom steht, wenn D2 für
    • 1. -OH,
    • 2. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl,
    • 3. -O-C(O)-Aryl,
    • 4. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl oder
    • 5. -NH2 steht oder
    D2 für ein Wasserstoffatom steht, wenn D1 für
    • 1. -OH,
    • 2. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl,
    • 3. -O-C(O)-Aryl,
    • 4. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl oder
    • 5. -NH2 steht oder
    D1 und D2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring der Formel VIII
    Figure 00040002
    bilden oder D1 und R4 oder D2 und R4 zusammen einen Ring der Formeln VIIIa bis VIIId
    Figure 00050001
    bilden, worin X1 und X2 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus einem durch R4 substituierten Kohlenstoffatom, worin R4 die unten angegebene Bedeutung besitzt, und einem Stickstoffatom ausgewählt sind, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für
    • 1. ein Wasserstoffatom,
    • 2. -(C1-C6)-Alkyl
    • 3. -OH,
    • 4. -O-(C1-C6)-Alkyl,
    • 5. Halogen,
    • 6. -NH2 oder
    • 7. -NO2 stehen,
    worin X3 für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NH steht,
    worin A für
    • 1. -X4- steht, worin -X4- 1.1 eine kovalente Bindung, 1.2 -CH2-, 1.3 -CH(OH)-, 1.4 -CH(NH2)-, 1.5 -CH(COOH)-, 1.6 -CH(CONH2)-, 1.7 -CH(CH2-OH)-, 1.8 -CH(-CH2-NH2)-, 1.9 -CH(-CH2-COOH)- oder 1.10 -CH(-CH2-CONH2)- bedeutet,
    • 2. -N(R3)-X4- steht, worin -X4- die oben angegebene Bedeutung besitzt und R3 a) ein Wasserstoffatom, b) -OH oder c) -NH2 bedeutet, oder
    • 3. -O-X4- steht, worin -X4- die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    R1 und R2 zusammen mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
    • 1. -Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 substituiert ist,
    • 2. -Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 substituiert ist,
    • 3. eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe, worin die cyclische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt und unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 oder =O substituiert ist, oder
    • 4. eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe mit bis zu 1, 2, 3 oder 4 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählten Heteroatomen, worin die cyclische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt und unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 oder =O substituiert ist, bilden, worin R6
    • 1. Halogen,
    • 2. -(CH2)n-, worin n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
    • 3. -(CH2)n-O-R10, worin R10 für -(C1-C6)-Alkyl oder -(C1-C6)-Alkyl-aryl steht und n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
    • 4. -(CH2)n-COOR11, worin R11 für ein Wasserstoffatom, -(C1-C6)-Alkyl oder -(C1-C6)-Alkyl-aryl steht und n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
    • 5. -(CH2)n-C(O)N(H)R12, worin R12 für ein Wasserstoffatom oder -(C1-C6)-Alkyl steht und n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
    • 6. -NO2,
    • 7. -N(H)R12, worin R12 für ein Wasserstoffatom, Formyl, Acetyl, Sulfonylmethyl, Amidosulfonyl oder -(C1-C6)-Alkyl steht,
    • 8. -CF3,
    • 9. -SO2R13, worin R13 für Methyl, Ethyl oder -NH2 steht,
    • 10. -CN,
    • 11. -(C1-C6)-Alkyl,
    • 12. -(C1-C6)-Alkyl-aryl,
    • 13. -Heteroaryl,
    • 14. -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl oder
    • 15. -Heterocycloalkyl bedeutet, B für
    • 1. -N(R7)-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch
    • 1.1 -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch =O, =S, -O-R10, Halogen, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist,
    • 1.2 -(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch =O, =S, -O-R10, Halogen, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist,
    • 1.3 -CF3,
    • 1.4 -CN,
    • 1.5 -NO2,
    • 1.6 Halogen,
    • 1.7 -C(O)-O-R14, worin R14 für ein Wasserstoffatom steht oder die oben für R6 angegebene Bedeutung besitzt,
    • 1.8 -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.9 -O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.10 -O-(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • 1.11 -O-(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • 1.12 -O-C(O)-S-(C1-C6)-Alkyl,
    • 1.13 -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • 1.14 -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.15 -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • 1.16 -O-C(O)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.17 -O-C(O)-Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.18 -O-C(O)-NH-(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • 1.19 -O-C(O)-NH-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.20 -O-C(O)-NH-(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • 1.21 -O-C(O)-NH-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.22 -O-C(O)-NH-Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.23 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.24 -O-Aryl, worin -O-Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.25 Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.26 -O-Heteroaryl, worin -O-Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • 1.27 -(CH2)r-S(O)s-R15 worin -R15
    • a) -OH, mit der Maßgabe, daß s nur für 2 steht,
    • b) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • c) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • d) -(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • e) -N(R16)2, worin R16 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom stehen oder wie für R15 a) bis R15 d) definiert sind, mit der Maßgabe, daß n nur für 2 steht, bedeutet und
    • r für die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 steht und
    • s für die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 steht, oder
    • 1.28 -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander
    • 1.28.1 ein Wasserstoffatom,
    • 1.28.2 -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert substituiert ist,
    • 1.28.3 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert substituiert ist oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Arylrests einen Dioxolanrest bilden,
    • 1.28.4 -(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert substituiert sind oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Arylrests einen Dioxolanrest bilden,
    • 1.28.5 Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert oder =O substituiert ist,
    • 1.28.6 -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert oder =O substituiert sind,
    • 1.28.7 -C-(O)-R18, worin R18
    • a) ein Wasserstoffatom,
    • b) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • c) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • d) -(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind,
    • e) Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist,
    • f) -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, bedeutet,
    • 1.28.8 -C-(S)-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    • 1.28.9 -C(O)-O-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    • 1.28.10 -C(O)-N(R18)2, worin R18 unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    • 1.28.11 -S(O)-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    • 1.28.12 -S(O)2-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    • 1.28.13 -S(O)-N(R18)2, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    • 1.28.14 -S(O)2-N(R18)2, worin R18 unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder
    • 1.28.15 -(C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet oder
    • 1.28.16 beide Reste R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe mit bis zu 1, 2, 3 oder 4 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählten Heteroatomen, worin die cyclische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt und unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, bilden oder
    • 1.29 -C(O)-N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander die für R17 oben angegebene Bedeutung besitzt, substituiert ist,
    • 2. -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander die für R17 oben angegebene Bedeutung besitzt,
    • 3. -O-(CH-(R8))p-Aryl, worin R8, p und Aryl unabhängig voneinander die für R8, p und Aryl oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn zwischen A und B eine Einfachbindung vorliegt, A und B in cis-Konformation zueinander stehen, p für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, R7 für
    • 1.1 ein Wasserstoffatom,
    • 1.2 -(C1-C6)-Alkyl oder
    • 1.3 -OH steht, R8 für
    • 1.1 ein Wasserstoffatom,
    • 1.2 -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach bis vollständig durch Fluor substituiert ist,
    • 1.3 -(C2-C6)-Alkenyl, worin Alkenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach durch Fluor substituiert ist,
    • 1.4 -(C2-C6)-Alkinyl, worin Alkinyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach durch Fluor substituiert ist,
    • 1.5 -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach bis vollständig durch Fluor substituiert ist,
    • 1.6 -CN,
    • 1.7 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander wie unter 1.1 bis 1.28 für Aryl oben definiert substituiert ist,
    • 1.8 Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach wie unter 1.1 bis 1.28 für Aryl oben definiert substituiert ist,
    • 1.9 -(C0-C2)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl,
    • 2. -O-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl, R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
    • 3. -N(R7)-(CH-(R8))p-Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach wie unter 1.1 bis 1.28 für Aryl oben definiert substituiert ist und R7, R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
    • 4. -S-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl, R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemischen davon in beliebigem Verhältnis und physiologisch verträgliche Salze davon.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
    D1 und D2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder D1 für ein Wasserstoffatom steht und D2 für -OH steht oder D1 für -OH steht und D2 für ein Wasserstoffatom steht;
    X1 und X2 unabhängig voneinander für einen -CH-Rest oder ein Stickstoffatom stehen,
    R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Halogen stehen,
    X3 für ein Sauerstoffatom steht,
    A für -NH- oder -NH-CH2- steht,
    R1 und R2 zusammen mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen,
    an die sie gebunden sind,
    • 1. Phenyl, das unsubstituiert oder durch Halogen, -CF3, -(CH2)-OH, -(CH2)-C(O)-O-CH3 oder -(CH2)-COOH substituiert ist,
    • 2. Thiophenyl, das unsubstituiert oder durch -(CH2)-OH oder -(CH2)-COOH substituiert ist, oder
    • 3. Naphthyl, das unsubstituiert oder durch -(CH2)-OH oder -(CH2)-COOH substituiert ist, bilden,
    B für
    • 1. -N(R7)-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl Indanyl, Phenyl, Tetralinyl oder Naphthalinyl bedeutet, welche unsubstituiert oder einfach bis zweifach unabhängig voneinander durch
    • 1.1 -C(O)-N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander
    • 1.1.1 ein Wasserstoffatom,
    • 1.1.2 Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch
    • 1.1.2.1 -(C1-C6-Alkyl), worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen substituiert ist,
    • 1.1.2.2 Halogen aus der Gruppe Cl, F und J,
    • 1.1.2.3 -C(O)-O-R14, worin R14 ein Wasserstoffatom oder Methyl oder Ethyl bedeutet,
    • 1.1.2.4 -O-(C1-C3)-Alkyl, worin jeder Alkylrest unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert ist,
    • 1.1.2.5 -O-(C1-C3)-Alkyl-phenyl, Phenyl und Alkyl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert sind,
    • 1.1.2.6 Phenyl, worin Phenyl einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert ist,
    • 1.1.2.7 -O-Phenyl, worin Phenyl einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert ist,
    • 1.1.2.8 -(CH2)r-S(O)s-R15, worin -R15 Methyl, Ethyl oder -N(R16)2, worin R16 für Methyl oder Ethyl steht, bedeutet und r für die ganze Zahl Null oder 1 steht und s für die ganze Zahl 1 oder 2 steht, substituiert ist oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrests einen Dioxolanring bilden,
    • 1.1.3 -(C1-C6)-Alkyl-phenyl, worin Alkyl und Phenyl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert substituiert sind oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrests einen Dioxolanring bilden,
    • 1.1.4 Heteroaryl, worin Heteroaryl aus der Gruppe Imidazolyl, Benzimidazolyl, Morpholinyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isobenzofuran, Thiazolyl, Thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indolinyl oder Pyridinyl stammt und unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Phenyl oder wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert oder =O substituiert ist,
    • 1.1.5 -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Heteroaryl aus der Gruppe Imidazolyl, Isobenzofuran, Benzimidazolyl, Morpholinyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indolinyl oder Pyridinyl stammt und worin Alkyl und Heteroalkyl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Phenyl oder wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert oder =O substituiert sind,
    • 1.1.6 beide Reste R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe aus der Gruppe Morpholinyl, Indazolyl, Indolyl, Indolinyl, Aziridinyl, Pyrazolyl, Pyrazinolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinolidinyl, Pyridazinolinyl, Isoindolyl bilden und worin die cyclische Gruppe unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Phenyl oder wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert oder =O substituiert ist,
    • 1.1.7 -(C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    • 1.2 Cl,
    • 1.3 F,
    • 1.4 Br,
    • 1.5 -CF3,
    • 1.6 -NO2,
    • 1.7 Phenyl,
    • 1.8 Phenyloxy,
    • 1.9 Benzyloxy,
    • 1.10 Methyl,
    • 1.11 Methoxy,
    • 1.12 Carboxyl,
    • 1.13 Carboxylalkyl oder
    • 1.14 Carboxyalkylphenyl substituiert sein können, p für die ganze Zahl Null oder 1 steht, R7 für ein Wasserstoffatom steht, R8 für
    • 1.1 ein Wasserstoffatom,
    • 1.2 -(C1-C2)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder worin alle Wasserstoffatome durch Fluor substituiert sind,
    • 1.3 -CN,
    • 1.4 Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach oder zweifach durch Methoxy oder Halogen substituiert ist,
    • 1.5 -(C0-C2)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl,
    • 1.6 Cyclopropylmethyl oder
    • 1.7 Ethinyl steht,
    • 2. -O-(CH-(R8))p-Phenyl, worin R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
    • 3. -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Heteroarylrest aus der Gruppe Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine und Pyridopyrimidine, welcher unsubstituiert oder einfach durch Br, CL, F, -CF3, =O, -NO2, Phenyl, Phenoxy, Methyl, Benzyl, Benzyloxy, Methyl, Methoxy, Carboxy, Carboxyalkyl oder Carboxyalkylaryl substituiert ist, steht, steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
    D1 und D2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
    X1 und X2 unabhängig voneinander für einen -CH-Rest stehen,
    R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
    X3 für ein Sauerstoffatom steht,
    A für -NH- oder -NH-CH2- steht,
    R1 und R2 zusammen mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen,
    an die sie gebunden sind,
    • 1. Phenyl, das unsubstituiert oder durch Halogen, -CF3 oder -(CH2)-C(O)-O-CH3 substituiert ist,
    • 2. Thiophenyl, das unsubstituiert oder durch -(CH2)-C(O)-O-CH3 oder -(CH2)-COOH substituiert ist, oder
    • 3. Naphthyl bilden,
    B für
    • 1. -N(R7)-(CH-(R8))p-Phenyl, worin Phenyl unsubstitiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch
    • 1.1 -C(O)-N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander
    • 1.1.1 ein Wasserstoffatom,
    • 1.1.2 Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch
    • 1.1.2.1 -(CH2)r-S(O)s-R15, worin -R15 Methyl oder -N(R16)2, worin R16 für Methyl steht, bedeutet und r für die ganze Zahl Null oder 1 steht und s für die ganze Zahl 1 oder 2 steht, substituiert ist, oder
    • 1.1.3 -(C1-C2)-Alkyl-phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach wie für den Substituenten 1.1.2.1 für Phenyl oben definiert substituiert ist,
    • 1.1.4 Heteroaryl, worin Heteroaryl für Benzoxazolyl, Morpholinyl, Isobenzofuranyl, Thiophenyl oder Pyridinyl steht und unsubstituiert oder einfach durch Phenyl oder =O substituiert ist, oder
    • 1.1.5 -(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, p für die ganze Zahl Null oder 1 steht, R7 für ein Wasserstoffatom steht, R8 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht,
    • 2. -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Pyridinyl, das unsubstituiert oder einfach durch Benzyl substituiert ist, steht, steht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl, Isobutyl 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Isohexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 5-Hexenyl, 1,3-Pentadienyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl-2-butinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopropylethyl, 1-Cyclobutylethyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 3-Cyclopropylpropyl oder 3-Cyclobutylpropyl.
  • Der Begriff "(C0-C6)-Alkyl" steht für eine Alkylgruppe mit 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; im Fall "(C0)-Alkyl" wird eine kovalente Bindung gebildet.
  • Eine Arylgruppe ist Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Tetralinyl, Biphenylyl, Fluorenyl oder Anthracenyl. Bevorzugte (C6-C10)-Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl. Arylgruppen können über jede gewünschte Position gebunden sein, und in substituierten Arylgruppen können sich die Substituenten in jeder gewünschten Position befinden.
  • Der Begriff "Heteroaryl" umfaßt Aziridin, Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzofuran Benzo[1,4]-dioxin, 1,3-Benzodioxol, 4H-Benzo[1,4]-oxazin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Chroman, Cinnolin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,4-Dioxin, Furan, Dioxol, Imidazol, Indazol, Indol, Isochroman, Isoindol, Isochinolin, Isothiazol, Isoxazol, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, Oxazol, 1,3-Oxazolyl, Oxiran Piperazinyl, Piperidinyl, Phthalazin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine, Pyridopyrimidine, Pyrrol, Pyrrolidinyl, Chinazolin, Chinolin, Chinoxalin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Thiadiazol, Thiazol, 1,3-Thiazolyl, Thiophen, Thiopyran, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin oder 1,3,5-Triazin.
  • Die Heteroarylgruppe und jede andere heterocyclische Gruppe kann über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom und im Fall von Stickstoffheterocyclen über ein beliebiges geeignetes Stickstoffatom, sofern zutreffend, gebunden sein. So kann es sich beispielsweise bei einer Pyrrolylgruppe um Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, bei einer Pyrrolidinylgruppe um Pyrrolidin-1-yl (=Pyrrolidino), Pyrrolidin-2-yl oder Pyrrolidin-3-yl, bei einer Pyridinylgruppe um Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, bei einer Piperidinylgruppe um Piperidin-1-yl (=Piperidino), Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-3-yl handeln. Bei Furyl kann es sich um Furan-2-yl oder Fur-3-yl, bei Thienyl um Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, bei Imidazolyl um Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl oder Imidazol-5-yl, bei 1,3-Oxazolyl um 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl oder 1,3-Oxazol-5-yl, bei 1,3-Thiazolyl um 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl oder 1,3-Thiazol-5-yl, bei Pyrimidinyl um Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl (=Pyrimidin-6-yl) oder Pyrimidin-5-yl, bei Piperazinyl um Piperazin-1-yl (=Piperazin-4-yl = Piperazino) oder Piperazin-2-yl handeln. Bei Indolyl kann es sich um Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl oder Indol-7-yl handeln. Ganz analog können Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl- und Benzothiazolgruppen über die 2-Position und über eine der Positionen 4, 5, 6 und 7 gebunden sein. Bei Chinolinyl kann es sich um Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl oder Chinolin-8-yl, bei Isochinolinyl um Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl oder Isochinolin-8-yl handeln. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl können über jede der für Chinolinyl und Isochinolinyl angegebenen Positionen, aber auch über die Stickstoffatome in 1-Position bzw. 2-Position gebunden sein.
  • Der Begriff "3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe, worin die cyclische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt ist" bezieht sich auf cyclische Alkylgruppen wie Cycloalkylgruppen mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Ringkohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die auch substituiert und/oder ungesättigt sein können. Ungesättigte cyclische Alkylgruppen und ungesättigte Cycloalkylgruppen sind beispielsweise Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl.
  • Der Begriff "3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe mit bis zu 1, 2, 3 oder 4 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählten Heteroatomen, worin die cycli sche Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt ist" bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe, die gesättigt oder teilweise gesättigt ist und somit nicht nur von den oben aufgeführten Heterocyclen selbst, sondern auch von allen ihren teil- oder vollhydrierten Analogen und auch von ihren höher ungesättigten Analogen, sofern zutreffend, abgeleitet werden kann. Als Beispiele für voll- oder teilhydrierte Analoge der oben aufgeführten Heterocyclen seien die folgenden erwähnt: Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, 2-Imidazolin, Imidazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-oxazol, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Perhydro-1,4-dioxan, Piperazin, Perhydro-1,4-oxazin (=Morpholin), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Perhydro-1,4-thiazin (= Thiomorpholin), Perhydroazepin, Indolin, Isoindolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin usw.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Optisch aktive Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, können unabhängig voneinander R-Konfiguration oder S-Konfiguration aufweisen. Die Verbindungen der Formel I können in Form von reinen Enantiomeren oder reinen Diastereomeren oder in Form von Gemischen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, beispielsweise in Form von Racematen, vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft reine Enantiomere und Enantiomerengemische sowie reine Diastereomere und Diastereomerengemische. Die Erfindung umfaßt Gemische aus zwei oder mehr als zwei Stereoisomeren der Formel I und alle Verhältnisse der Stereoisomere in den Gemischen. Wenn die Verbindungen der Formel I als E-Isomere oder Z-Isomere (bzw. cis-isomere oder trans-Isomere) vorliegen können, betrifft die Erfindung sowohl die reinen E-Isomere als auch die reinen Z-Isomere sowie E/Z-Gemi sche in allen Verhältnissen. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
  • Diastereomere, einschließlich E/Z-Isomere können beispielsweise chromatographisch in einzelne Isomere getrennt werden. Racemate können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder Racematspaltung, beispielsweise durch Kristallisation von mit optisch aktiven Säuren oder Basen erhaltenen diastereomeren Salzen, in die beiden Enantiomere getrennt werden. Stereochemisch einheitliche Verbindungen der Formel I sind auch durch Einsatz von stereochemisch einheitlichen Ausgangsstoffen oder durch Anwendung von stereoselektiven Reaktionen erhältlich.
  • Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind nichttoxische Salze, die physiologisch annehmbar sind, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze. Derartige Salze von Säuregruppen, beispielsweise eine Carboxylgruppe COOH, enthaltenden Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze und Calciumsalze, sowie Salze mit physiologisch verträglichen quaternären Ammoniumionen, wie Tetramethylammonium oder Tetraethylammonium, und Säureadditionssalze mit Ammoniak und physiologisch tolerierbaren organischen Aminen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin. In den Verbindungen der Formel I enthaltene basische Gruppen, beispielsweise Aminogruppen oder Amidinogruppen, bilden Säureadditionssalze, beispielsweise mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, die beispielsweise zwei basische Gruppen enthalten, mit einem oder zwei Säureäquivalenten.
  • Salze von Verbindungen der Formel I sind nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erhältlich, beispielsweise durch Vereinigen einer Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, oder aus anderen Salzen durch Kationenaustausch oder Anionenaustausch. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die wegen ihrer geringen physiologischen Verträglichkeit nicht direkt für die Verwendung in Pharmazeutika geeignet sind, aber beispielsweise als Zwischenprodukte zur Durchführung weiterer chemischer Modifizierungen der Verbindungen der Formel I oder als Ausgangsstoffe für die Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen geeignet sind.
  • Die Anionen der erwähnten Säuren, die in Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I vorliegen können, sind auch Beispiele für Anionen, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen können, wenn sie eine oder mehrere positiv geladene Gruppen wie Trialkylammonio-Substituenten, d. h. über das positiv geladene Stickstoffatom gebundene Gruppen der Formel (Alkyl)3N+, oder quaternisierte Ringstickstoffatome in heterocyclischen Gruppen enthalten. Im allgemeinen enthält eine Verbindung der Formel I ein oder mehrere physiologisch verträgliche Anionen oder Anionenäquivalente als Gegenionen, wenn sie eine oder mehrere permanent positiv geladene Gruppen, wie Trialkylammonio enthält. Verbindungen der Formel I, die gleichzeitig eine basische Gruppe oder eine positiv geladene Gruppe und eine Säuregruppe, beispielsweise eine Amidinogruppe und eine Carboxylgruppe, enthalten, können auch als Zwitterionen (Betaine) vorliegen, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Herstellungsverfahren, nach denen die Verbindungen der Formel I erhältlich sind. Die Verbindungen der Formel I können im allgemeinen durch Verknüpfung von zwei oder mehr Fragmenten (oder Bausteinen), die retrosynthetisch von der Formel I abgeleitet werden können, hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann es im allgemeinen vorteilhaft oder notwendig sein, funktionelle Gruppen, die zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen in einem Syntheseschritt führen könnten, in Form von Vorläufern einzuführen, die später in die gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden. Als Beispiele für Vorläufergruppen seien Cyanogruppen, die später in Amidinogruppen umgewandelt werden können, oder Nitrogruppen, die in Aminogruppen umgewandelt werden können, erwähnt. Schutzgruppen (oder Blockierungsgruppen), die an funktionellen Gruppen vorliegen können, sind u. a. Allyl, tert-Butyl, Benzyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) als Schutzgruppen für Hydroxy-, Carbonsäure-, Amino- und Amidinogruppen.
  • Insbesondere können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I Bausteine durch Durchführung einer oder mehrerer Kondensationsreaktionen und/oder Alkylierungen und/oder Additionsreaktionen, wie Amidkupplungen, d. h. durch Bildung einer Amidbindung zwischen einer Carbonsäuregruppe eines Bausteins und einer Aminogruppe eines anderen Bausteins, oder Bildung eines Harnstoffs, z. B. durch Umsetzung eines Isocyanats/Isothiocyanats und einer Aminoverbindung jeder Seite der Carbonylgruppe, verbunden werden.
  • So können Verbindungen der Formel I beispielsweise hergestellt werden, indem man die Bausteine der Formeln VI, VII und IX
    Figure 00280001
    mit Z1 in der Bedeutung
    Figure 00280002
    oder CN,
    worin R21 für -OH, -NR7, F oder -SH, ein Säure-chlorid, einen Ester, wie einen -(C1-C4)-Alkylester, oder einen aktivierten Ester oder ein gemischtes Anhydrid oder ein Isocyanat oder eine andere aktivierte Spezies, die aus der Reaktion der Carbonsäure mit Kupplungsmitteln oder von Aminen mit Carbonylierungsmitteln hervorgeht, steht, Y für ein Wasserstoffatom steht, R20 für -OH, -NR7, F oder -SH steht und Z2 für ein Wasserstoffatom, einen Teil eines Isocyanats oder einen Teil einer Chlorcarbonyl- oder Imidazolidspezies oder einer verwandten aktivierten Spezies steht und R1, R2, R4, R5, R7, D1, D2, X1, X2, X3, A und B die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, verknüpft, indem man auf an sich bekannte Art und Weise eine Bindung zwischen dem in Formel VI dargestellten Z2-Derivat und der in Formel VII dargestellten Gruppe R21 und eine Bindung zwischen dem in Formel IX dargestellten Y-Derivat und der in Formel VII dargestellten Gruppe R20 bildet.
  • Es kann nützlich sein, die Synthese mit einem sogenannten zentralen Gerüst, z. B. wie durch die Formeln II bis V gezeigt,
    Figure 00280003
    worin X für NH2, NO2 oder NHR steht, zu beginnen.
  • Die zentralen Gerüste werden beispielsweise durch Diamino- oder Hydroxyaminoaryle repräsentiert, bei denen die funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt oder so modifiziert sind, daß bei der Synthese eine leichte Umwandlung in Amino- oder Alkoholgruppen möglich ist. Somit können anstelle von Aminogruppen auch Nitrovorläufer, z. B. gemäß Formel III oder geschützte/modifizierte Diaminoformen gemäß Formel V, die ihrerseits vorzugsweise aus Verbindungen der Formel III hergestellt werden, als Ausgangsstoffe verwendet werden. Natürlich ist es auch möglich, von einer der Hydroxyverbindungen gemäß Formel V auszugehen. Anstelle von Phenylverbindungen der gezeigten Art kommen beliebige andere analoge Aryl- oder Heteroarylverbindungen in Betracht.
  • Eines dieser oder verwandter zentraler Gerüste wird dann entweder zuerst mit einem geeigneten Derivat der Seitenkette B (in Formel I), beispielsweise die jeweiligen Halogenverbidnungen, d. h. die Bromide, Chloride, oder aktivierten Alkohole, wie Tosylate, Mesylate oder Trifluormethansulfonate, umgesetzt, was die Alkylierungsprodukte der Amin- oder Alkoholgruppierung ergibt. Ein einzelnes repräsentatives Beispiel ist nachstehend gezeigt. Anstelle von Alkylierungsreaktionen oder der Williamson-Synthese kommt die Mitsunobu-Reaktion in Betracht, insbesondere zur Bildung einer Etherbindung zwischen dem Phenol und einem die Seitenkette B oder einen Teil davon tragenden aliphatischen, sekundären Alkohol/Thiol.
  • Figure 00290001
  • Dann wird die Bildung z. B. des Harnstoffs, Thioharnstoffs oder Amids bewerkstelligt, gegebenenfalls nach Schutzgruppenabspaltung oder Umwandlung der zweiten funktionellen Gruppe des zentralen Gerüsts. Wenn z. B. das einfache Harnstoffderivat gewünscht ist, wird es sich um das 4-Cyanophenylisocyanat handeln. Statt des gezeigten Phenylderivats kommen beliebige andere modifizierte Diamine oder Hydroxyamine oder analog geschützte oder umwandelbare Vorläufer in Betracht.
  • Figure 00300001
  • Zuweilen kann es zweckmäßiger oder effizienter sein, zunächst durch Umsetzung des zentralen Gerüsts, z. B. mit dem 4-Cyanophenylisocyanat oder -thioisocyanat, den Harnstoff, den Thioharnstoff oder das Amid herzustellen und dann nach einem geeignten Verfahren zu alkylieren oder zu verestern.
  • Natürlich können beliebige andere Methoden zur Synthese der N- oder O-alkylierten Zwischenprodukte verwendet werden. Für die Synthese der Harnstoffe, Thioharnstoffe, Amide oder Carbamate können ebenfalls beliebige andere, dem Fachmann bekannte Methoden angewandt werden: so kann man beispielsweise eine der beiden Aminkomponenten (wenn der Harnstoff gewünscht ist) mit Phosgen, Thiophosgen, Diphosgen, Triphosgen, aktivierten Chlorameisensäureestern, Carbonyldiimidazol (oder dem Thio-Analog) oder verwandten Reagentien voraktivieren und dann, in der Regel in einer Eintopfreaktion, das zweite Amin zugeben oder den jeweiligen Alkohol mit einem geeigneten Reagens wie Phosgen oder CDI voraktivieren und dann z. B. mit 4-Cyanoanilin oder mit einem geschützten Amidinoanilinderivat umsetzen.
  • Die resultierenden Nitrilvorläufer (vorzugsweise nach Anknüpfung von sowohl Teil A als auch Teil B an das zentrale Gerüst) müssen in die Amidine, Hydroxyamidine, Amidrazone oder verwandte funktionelle Gruppen umgewandelt werden. Für die Amidin-Synthese ist die Pinner-Reaktion recht brauchbar; zunächst stellt man mit alkoholischer HCl einen Iminoester her; dann wird durch nukleophile Substitution mit NH3 oder einem beliebigen geeigneten Amin-Nukleophil das Amidin erhalten; bei Verwendung von Hydrazin handelt es sich bei dem Produkt um ein Amidrazon. Alternativ dazu kann man Hydroxylamin zu dem Nitril geben (In-situ-Freisetzung z. B. aus dem Hydrochlorid mit Base, z. B. Triethylamin). Das resultierende Hydroxyamidin kann als Prodrug verwendet oder mit z. B. Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle hydriert werden, was auch das Amidin ergibt. Amidine oder Hydroxyamidine können nach dem Fachmann bekannten Methoden modifiziert werden (z. B. Prodrug-Synthese oder Einführung von Schutzgruppen).
  • Bei der Herstelung der Verbindungen der Formel I können verschiedenste zentrale Gerüste verwendet werden; für den Fall, daß weitere Substituenten/Seitenketten gebunden sind oder zusätzliche reaktive Zentren (N, NH, O, OH, COOH usw.) Teil des Moleküls sind, ist es notwendig, die richtige Strategie in Bezug auf Schutzgruppen und Reihenfolge der Syntheseschritte und Transformationen von funktionellen Gruppen zu wählen.
  • Die Aktivierungs- und Kupplungsreaktionen werden in der Regel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (oder Verdünnungsmittels) durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eiens aprotischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan (DCM), N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), 1,2-Dimethoxyethan (DME), Dioxan oder anderen, oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Je nach dem speziel len Verfahrn kann die Reaktionstemperatur über einen weiten Bereich variiert werden und beispielsweise etwa –20°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels betragen. Ebenfalls je nach dem speziellen Verfahren kann es notwendig oder vorteilhaft sein, eine geeignete Menge eines oder mehrerer Hilfsstoffe, beispielsweise eine Base wie ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert-butoxid, zur Einstellung des pH-Werts oder Neutralisierung einer gebildeten Säure oder zur Freisetzung der freien Base aus einer Aminoverbindung, die in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, oder ein N-Hydroxyazol wie 1-Hydroxybenzotriazol, oder einen Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin, zuzugeben. Einzelheiten zu Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten und zur Bildung von Amid- und Esterbindungen sowie Quellenliteratur finden sich in verschiedenen Standardwerken, wie beispielsweise J. March, Advanced Organic Chemistry, vierte Auflage, John Wiley & Sons, 1992; oder Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag. Bezüglich der Mitsunobu-Reaktion siehe Organic Reactions, Band 42, Wiley, 1992.
  • Dann werden Schutzgruppen, die noch in den bei der Kupplungsreaktion erhaltenen Produkten vorhanden sein können, nach Standardmethoden abgespalten. So kann) man beispielsweise tert-Butyl-Schutzgruppen, insbesondere eine tert-Butoxycarbonylgruppe, bei der es sich um eine geschützte Form einer Amidinogruppe handelt, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entschützen, d. h. in die Amidinogruppe umwandeln. Wie bereits erklärt, können nach der Kupplungsreaktion auch funktionelle Gruppen aus geeigneten Vorläufergruppen gebildet werden. Außerdem kann dann eine Umwandlung in ein physiologisch verträgliches Salz oder ein Prodrug einer Verbindung der Formel I nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Im allgemeinen wird eine eine Endverbindung der Formel I oder ein Zwischenprodukt enthaltende Reaktionsmischung aufgearbeitet, wonach das Produkt gewünschtenfalls nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren gereinigt wird. So kann man beispielsweise eine synthetisierte Verbindung nach gut bekannten Methoden, wie Kristallisation, Chromatographie oder Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) oder andere, beispielsweise auf der Größe, Ladung oder Hydrophobie der Verbindung beruhende Trennmethoden reinigen.
  • Ganz analog können zur Charakterisierung einer erfindungsgemäßen Verbindung gut bekannte Methoden, wie Aminosäuresequenzanalyse, NMR, IR und Massenspektrometrie (MS) verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die auf Grund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftreten, können dann, wenn enantiomerenreine Ausgangsstoffe nicht verwendet werden können, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen stationären Phasen oder Derivatisierung mit Hilfe von chiralen enantiomerenreinen Verbindungen, wie Aminosäuren, Trennung der so erhaltenen Diastereomere und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomere getrennt werden. Andererseits kommt als weitere Möglichkeit zur Herstellung von enantiomerenreinen Verbindungen die enantioselektive Synthese in Betracht.
  • Die Verbindungen der Formel I können entweder in freier Form isoliert oder im Fall des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden. Die Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel I, die zur Salzbildung befähigt sind, einschließlich ihrer stereoisomeren Formen, wird auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt. Mit basischen Reagentien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoxiden sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin, oder alternativ dazu basischen Aminosäuren, beispielsweise Lysin, Ornithin oder Arginin, bilden die Carbonsäuren stabile Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Wenn die Verbindungen der Formel I basische Gruppen enthalten, können auch mit starken Säuren stabile Säureadditionssalze hergestellt werden. Hierfür eignen sich sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, Cyclohexylamidosulfonsäure, Trifluormethylsulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Trifluoressigsäure.
  • Die Erfidnung betrifft auch Pharmazeutika, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindungen der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger, Additiv und/oder anderen Wirkstoffen und Hilfsstoffen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Aktivität des Blutgerinnungsenzyms Faktor VIIa entweder direkt, im Prothrombinase-Komplex oder als lösliche Untereinheit oder indirekt durch Inhibierung der Einbindung von Faktor VIIa in den Prothrombinase-Komplex.
  • Aufgrund ihrer Hemmwirkung gegenüber Faktor VIIa handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um nützliche pharmakologisch wirksame Verbindungen, die beispielsweise zur Beeinflussung der Blutkoagulation (oder Blutgerinnung) und Fibrinolyse und zur Behand lung, einschließlich Therapie und Prophylaxe, von Erkrankungen wie beispielsweise Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen geeignet sind. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können Tieren, vorzugsweise Säugetieren und insbesondere Menschen als Pharmazeutika für die Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden. Sie können für sich alleine oder in Mischungen miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichen und als Wirkbestandteil eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder physiologisch verträglicher Salze davon und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten, verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträgliche Salze davon zur Verwendung als Pharmazeutika (oder Arzneimittel), die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung von Pharmazeutika zur Inhibierung von Faktor VIIa oder zur Beeinflussung von Blutgerinnung oder Fibrinolyse oder zur Behandlung, einschließlich Therapie oder Prophylaxe, der vor- oder nachstehend aufgeführten Erkrankungen, beispielsweise zur Herstellung von Pharmazeutika für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Inhibierung von Faktor VIIa oder zur Beeinflussung der Blutgerinnung oder Fibrinolyse oder zur Behandlung der vor- oder nachstehend erwähnten Erkrankungen, beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung, einschließlich Therapie oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen, und Verfahren zur Behandlung für derartige Zwecke einschließlich Methoden für die Therapien und Prophylaxen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salzen davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, d. h. eine oder mehrer pharmazeutisch unbedenkliche Trägersubstanzen (oder Vehikel) und/oder Additive (oder Exzipienten), enthalten.
  • Die Pharmazeutika können oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosolgemischen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Mikrokapseln, Implantaten oder Stäben, oder perkutan oder topisch, beispielsweise in Form von Salben, Lösungen oder Tinkturen, oder auf anderen Wegen, beispielsweise in Form von Aerosolen oder Nasensprays durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden auf an sich bekannte und dem Fachmann geläufige Art und Weise hergestellt, wobei neben der Verbindung bzw. den Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salzen davon pharmazeutisch unbedenkliche inerte anorganische und/oder organische Trägersubstanzen und/oder Additive verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, beschichteten Tabletten und Hartgelatinekapseln kann man beispielsweise Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze davon usw. verwenden. Trägersubstanzen für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle usw. Geeignete Trägersubstanzen für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise Injek tionslösungen, oder für Emulsionen oder Sirupe sind beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Alkohole, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Pflanzenöle usw. Geeignte Trägersubstanzen für Mikrokapseln, Implantate oder Stäbe sind beispielsweise Copolymere von Glycolsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salze davon. Die Menge des Wirkstoffs der Formel I und/oder physiologisch verträglicher Salze davon in den pharmazeutischen Zubereitungen beträgt normalerweise etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 500 mg.
  • In den Wirkstoffen der Formel I und/oder physiologisch unbedenklichen Salzen davon und Trägersubstanzen können die pharmazeutischen Zubereitungen ein oder mehrere Additive, wie beispielsweise Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdicker, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Solubilisatoren, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Änderung, des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien, enthalten. Sie können auch zwei oder mehr Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträgliche Salze davon enthalten. Wenn eine pharmazeutische Zubereitung zwei oder mehr Verbindungen der Formel I enthält, kann die Wahl der einzelnen Verbindungen auf ein spezielles pharmaklogisches Gesamtprofil der pharmazeutischen Zubereitung gerichtet sein. Beispielsweise kann eine hochwirksame Verbindung mit kürzerer Wirkdauer mit einer lange wirkenden Verbindung mit geringerer Wirksamkeit kombiniert werden. Die hinsichtlich der Wahl von Substituenten in den Verbindungen der Formel I erlaubte Flexibilität ermöglicht eine sehr gute Kontrolle der biologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen und somit die Wahl derartiger gewünschter Verbindungen. Weiterhin können die pharmazeutischen Zubereitungen neben mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salzen davon auch einen oder mehrere therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Bestandteile enthalten.
  • Als Inhibitoren von Faktor VIIa eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze im allgemeinen für die Therapie und Prophylaxe von Zuständen, bei denen die Aktivität von Faktor VIIa eine Rolle spielt oder ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder die durch Inhibierung oder Senkung der Aktivität von Faktor VIIa günstig beeinflußt werden können, oder für die Prävention, Linderung oder Heilung, für die der Arzt eine Inhibierung oder Senkung der Aktivität von Faktor VIIa wünscht. Da die Inhibierung von Faktor VIIa die Blutgerinnung und Fibrinolyse beeinflußt, eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze im allgemeinen zur Verringerung der Blutgerinnung oder zur Therapie und Prophylaxe von Zuständen, bei denen die Aktivität des Blutgerinnungssystems eine Rolle spielt oder ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder die durch Verringerung der Blutgerinnung günstig beeinflußt werden können, oder zur Prävention, Linderung oder Heilung, für die der Arzt eine verringerte Aktivität des Blutgerinnungssystems wünscht. Einen speziellen Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet somit die Verringerung oder Inhibierung von unerwünschter Blutgerinnung, insbesondere bei einem Individuum, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon sowie pharmazeutische Zubereitungen dafür.
  • Zustände, bei denen eine Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon günstig verwendet werden kann, sind beispielsweise Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolische Erkrankungen oder beispielsweise mit Infektion oder Chirurgie verbundene Komplikationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verringerung einer Entzündungsreaktion verwendet werden. Beispiele für spezielle Erkrankungen, für deren Behandlung, einschließlich Therapie und Prophylaxe, die Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Gefäßrestenose, beispielsweise Restenose nach Angioplastie wie PTCA, Schocklunge, multiples Organversagen, Schlaganfall und disseminierte intravasale Gerinnung. Beispiele für verwandte Komplikationen, die mit Chirurgie assoziiert sind, sind Thrombosen, wie tiefe und proximale Venenthrombose, die nach Chirurgie auftreten können. Angesichts ihrer pharmakologischen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen andere Antikoagulantien wie Heparin ersetzen. Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung kann beispielsweise eine Kostenersparnis im Vergleich zu anderen Antikoagulantien ergeben.
  • Bei Verwendung der Verbindungen der Formel I kann die Dosis innerhalb weißer Grenzen variieren und ist, wie üblich und dem Arzt bekannt, dem jeweiligen Zustand in jedem einzelnen Fall anzupassen. Sie hängt beispielsweise von der speziellen verwendeten Verbindung, der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, der Verabreichungsart und dem Verabreichungsprogramm, oder davon, ob ein akuter oder chronischer Zustand behandelt wird oder ob Prophylaxe durchgeführt wird, ab. Eine geeignete Dosierung kann mithilfe von klinischen Methoden, die in der Medizin gut bekannt sind, ermittelt werden. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von etwa 75 kg, etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg, insbesondere etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg (in jedem Fall in mg pro kg Körpergewicht). Die Tagesdosis kann insbesondere im Fall der Verabreichung von relativ großen Mengen in mehrere, beispielsweise zwei, drei oder vier Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Wie üblich, kann es je nach dem individuellen Verhalten erforderlich sein, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
  • Eine Verbindung der Formel I kann auch vorteilhafterweise als Antikoagulans außerhalb eines Individuums verwendet werden. So kann man beispielsweise eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer frisch entnommenen Blutprobe in Berührung bringen, um die Gerinnung der Blutprobe zu verhindern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I und ihre Salze für diagnostische Zwecke, beispielsweise In-vitro-Diagnosen, und als Auxiliar oder Werkzeug bei biochemischen Untersuchungen verwenden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I in einem Assay zum Nachweis von Faktor VIIa oder zur Isolierung von Faktor VIIa in weitgehend gereinigter Form verwenden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise mit einem Radioisotop markiert werden, und die an Faktor VIIa gebundene markierte Verbindung wird dann nach einer zur Detektion der jeweiligen Markierung geeigneten Routinemethode nachgewiesen. Somit kann man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon vorteilhafterweise als Sonde zur Orts- oder Mengenbestimmung der Aktivität von Faktor VIIa in vivo, in vitro oder ex vivo verwenden.
  • Des weiteren können die Verbindungen der Formel I als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen, insbesondere anderer pharmazeutischer Wirkstoffe, die aus den Verbindungen der Formel I erhältlich sind, beispielsweise durch Einführung von Substituenten oder Modifizierung von funktionellen Gruppen, verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, aber nicht einschränken.
  • Beispiele
  • Abkürzungen:
    • Boc
      tert-Butyloxycarbonyl
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMS
      O Dimethylsulfoxid
      NEM
      N-Ethylmorpholin
      RT
      Raumtemperatur
      THF
      Tetrahydrofuran
      T
      OTU O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methyliden)amino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
      Z
      Benzyloxycarbonyl
  • Wenn im letzten Schritt der Synthese einer Verbindung ein Säure wie Trifluoressigsäure oder Essigsäure verwendet wurde, beispielsweise bei Verwendung von Trifluoressigsäure zur Abspaltung einer tert-Butylgruppe, oder wenn eine Verbindung unter Verwendung eines eine derartige Säure enthaltenden Elutionsmittels chromatographisch gereinigt wurde, wurde die Verbindung je nach der Aufarbeitungsmethode, beispielsweise den Einzelheiten eines Gefriertrockenverfahrens, in einigen Fällen teilweise oder ganz in Form eines Salzes der verwendeten Säure erhalten, beispielsweise in Form des Essigsäuresalzes oder Trifluoressigsäuresalzes.
  • Herstellungsbeispiel 1:
  • 1-(4-Cyanophenyl)-3-[-(1-phenylethylamino)phenyl]harnstoff
  • 1,16 g (10,8 mmol) 1,2-Phenylendiamin wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 2,1 g (15 mmol) Kaliumcarbonat und 1,47 ml (10,8 mmol) 1-Brom-1-phenylethan versetzt. Nach 8 Stunden (h) bei RT war der größte Teil der Ausgangsstoffe verbraucht. Dann wurde Kaliumbromid abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und die Mischung in 20 ml THF gelöst und dann langsam mit 1,15 g (8 mmol) 4-Cyanophenylisocyanat versetzt und noch 50 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung filtriert, bis zur Trockne eingedampft, in Essigsäureethylester gelöst und mit verdünnter HCl, Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen.
    Ausbeute: 2,8 g (98 %)
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1,5; 1,65 (2d, 3H, CH3); 4,6 (m, 1H, CH); 6,4-7,8 (mm, 14H, ar, NH); 8,4; 9,6 (2s, 2H, ar-NH)
    MS (M+H): 357,1
  • Beispiel 2: 4-{3-[2-(1-Phenylethylamin)phenyl]ureido}benzamidin
  • Das Nitril aus Beispiel 1 (1,0 g, 2,8 mmol) wurde in einem geschlossenen Gefäß bei RT 10 h in 35 ml wasserfreiem MeOH·HCl (bei –20°C gesättigt) gelöst. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Iminoester wieder in wasserfreiem MeOH gelöst. Nach Zugabe von Ammoniumacetat (2,15 g) wurde die Mischung 16 h gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Zugabe von Ethanol und Filtration gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1,5; 1,8 (2d, 3H, CH3); 4,6 (m, 1H, CH); 5,7-7,8 (mm, ar, NH)
    MS (M+H): 375,2
  • Herstellungsbeispiel 3:
  • 4-[3-(2-{1-[4-Carboxyphenyl]ethylamino}phenyl)ureido]benzonitril
  • 12,8 g (88,8 mmol) 4-Cyanophenylisocyanat wurden bei RT in 500 ml Diethylether gelöst. Dann wurden unter Rühren 9,6 g (88,8 mmol) o-Phenylendiamin zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff mit Diethylether gewaschen. Das so hergestellte Monoharnstoffderivat war rein genug für weitere Reaktionen. 3,78 (15 mmol) wurden in 30 ml wasserfreiem trockenem DMF gelöst, mit 3,44 g (15 mmol) 4-(1-Bromethyl)benzoesäure und 2 g Kaliumcarbonat versetzt und drei Tage bei RT gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
    Ausbeute: 26 g (73 %)
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1,32; 1,5; (2d, 3H, CH3); 4,53,; 4,80 (2m, 1H, CH); 5,30-8,05 (mm, 14H, ar, NH), 9,4 (s, 1H, NH), 12,80 (s, 1H, COOH)
    MS (M+H): 401,22
  • Herstellungsbeispiel 4:
  • 4-[3-(2-{1-[4-(Morpholin-4-carbonyl)phenyl]ethylamino}phenyl)ureido]benzonitril
  • Die Carbonsäure gemäß Beispiel 3 (94 mg 0,235 mmol) wurde in 4 ml wasser- und aminfreiem DMF gelöst. Nach Zugabe von 85 mg (0,265 mmol) TOTU und 34 μl (0,265 mmol) NEM bei RT wurde die Mischung 30 Minuten (min) gerührt. Dann wurde die gleiche Menge NEM und Morpholin (24 mg, 0,265 mmol) in 1 ml DMF zugegeben. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Extraktion mit Natriumhydrogencarbonat (zweimal), Wasser, 1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt.
    Ausbeute: 84 mg (76 %)
    MS (M+H): 470,25
  • Beispiel 5: 4-[3-(2-{1-[4-(Morpholin-4-carbonyl)phenyl]ethylamino}phenyl)ureido]benzamidin-acetat
  • 47 mg (0,1 mmol) der Cyanoverbindung aus Beispiel 4 wurden bei –20°C in 10 ml gesättigtem HCl in trockenem MeOH gelöst. Nach 16 h bei RT wurde das Lösungsmittel abgedampft, verbliebenes HCl durch Codestillation mit Toluol entfernt und der Rückstand in einer 2 M Lösung von Ammoniumacetat in trockenem Methanol (4 ml) gelöst. Nach zwei Tagen bei RT wurde das Lösungsmittel entfernt und das verbleibende Gemisch aus überschüssigem Ammoniumacetat und Produkt mit Wasser (2 ml) versetzt, wonach das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet wurde.
    Ausbeute: 31 mg (64 % der Theorie)
    MS (M+H): 487, 32
  • In Analogie zu den obigen Beispielen wurden die folgenden Beispielverbindungen hergestellt. Die Beispiele in Tabelle 1 zeigen die Strukturen der hergestellten Verbindungen. Tabelle 1
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
  • Pharmakologische Prüfung
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Inhibierung von Faktor VIIa oder anderen Enzymen wie Faktor Xa, Thrombin, Plasmin oder Trypsin kann durch Bestimmung der Konzentration der Verbindung der Formel I, die die Enzymaktivität um 50% inhibiert, d. h. des IC50-Werts, der mit der Inhibierungskonstante Ki in Relation steht, abgeschätzt werden. Gereinigte Enzyme werden in chromogenen Assays verwendet. Die Inhibitorkonzentration, die eine 50%ige Verringerung der Substrathydrolysegeschwindigkeit verursacht, wird nach Auftragung der relativen Hydrolysegeschwindigkeiten (im Vergleich zu der nichtinhibierten Kontrolle) gegen den log der Konzentration der Verbindung der Formel I durch lineare Regression bestimmt. Zur Berechnung der Inhibierungskonstante Ki wird der IC50-Wert anhand der Formel Ki = IC50/{1 + (Substratkonzentration/Km)} worin Km für die Michaelis-Menten-Konstante (Chen und Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108: I. H. Segal), Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125) steht, auf Konkurrenz mit Substrat korrigiert.
  • a) Faktor-VIIa-Assay (FVIIa-Assay)
  • Die Hemmwirkung (ausgedrückt als Inhibierungskonstante Ki(FVIIa)) der Verbindungen der Formel I gegenüber Faktor VIIa/Gewebefaktor-Aktivität wurde mithilfe eines chromogenen Assays im wesentlichen wie vorbeschrieben (J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059) bestimmt. Kinetische Assays wurden bei 25°C in Half-Area-Mikrotiterplatten (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) unter Verwendung eines kinetischen Plattenlesegeräts (Molecular Devices Spectramax 250) durchgeführt. Ein typischer Assay bestand aus 25 μl humanem Faktor VIIa und TF (Endkonzentration 5 nM bzw. 10 nM) in Kombination mit 40 μl Inhibitorverdünnungen in 10% DMSO/TBS-PEG-Puffer (50 mM Tris, 15 mM NaCl; 5 mM CaCl2, 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Nach 15 Minuten Vorinkubation wurde der Assay durch Zugabe von 35 μl des chromogenen Substrats S-2288 (D-IIe-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., Endkonzentration 500 μM) gestartet.
  • Dabei wurden die folgenden Testergebnisse (Inhibierungskonstanten Ki(FVIIa)) erhalten:
    Figure 00510001
    Figure 00520001

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00530001
    worin D1 und D2 unabhängig voneinander für 1. ein Wasserstoffatom, 2. -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, 3. -C(O)-Aryl, 4. -C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl, 5. -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, 6. -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl-aryl, 7. -C(O)-O-(C1-C6)-Aryl oder 8. -NH2 stehen oder D1 für ein Wasserstoffatom steht, wenn D2 für 1. -OH, 2. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, 3. -O-C(O)-Aryl, 4. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl oder 5. -NH2 steht oder D2 für ein Wasserstoffatom steht, wenn D1 für 1. -OH, 2. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, 3. -O-C(O)-Aryl, 4. -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl oder 5. -NH2 steht oder D1 und D2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring der Formel VIII
    Figure 00530002
    bilden oder D1 und R4 oder D2 und R4 zusammen einen Ring der Formeln VIIIa bis VIIId
    Figure 00540001
    bilden, worin X1 und X2 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus einem durch R4 substituierten Kohlenstoffatom, worin R4 die unten angegebene Bedeutung besitzt, und einem Stickstoffatom ausgewählt sind, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für 1. ein Wasserstoffatom, 2. -(C1-C6)-Alkyl 3. -OH, 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, 5. Halogen, 6. -NH2 oder 7. -NO2 stehen, worin X3 für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NH steht, worin A für 1. -X4- steht, worin -X4-
  2. 1.1 eine kovalente Bindung, 1.2 -CH2-, 1.3 -CH(OH)-, 1.4 -CH(NH2)-, 1.5 -CH(COOH)-, 1.6 -CH(CONH2)-, 1.7 -CH(CH2-OH)-, 1.8 -CH(-CH2-NH2)-, 1.9 -CH(-CH2-COOH)- oder 1.10 -CH(-CH2-CONH2)- bedeutet, 2. -N(R3)-X4- steht, worin -X4- die oben angegebene Bedeutung besitzt und R3 a) ein Wasserstoffatom, b) -OH oder c) -NH2 bedeutet, oder 3. -O-X4- steht, worin -X4- die oben angegebene Bedeutung besitzt, R1 und R2 zusammen mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, 1. -Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 substituiert ist, 2. -Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 substituiert ist, 3. eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe, worin die cyclische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt und unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 oder =O substituiert ist, oder 4. eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe mit bis zu 1, 2, 3 oder 4 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählten Heteroatomen, worin die cyclische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt und unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch R6 oder =O substituiert ist, bilden, worin R6 1. Halogen, 2. -(CH2)n-, worin n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, 3. -(CH2)n-O-R10, worin R10 für -(C1-C6)-Alkyl oder -(C1-C6)-Alkyl-aryl steht und n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, 4. -(CH2)n-COOR11, worin R11 für ein Wasserstoffatom, -(C1-C6)-Alkyl oder -(C1-C6)-Alkyl-aryl steht und n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, 5. -(CH2)n-C(O)N(H)R12, worin R12 für ein Wasserstoffatom oder -(C1-C6)-Alkyl steht und n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, 6. -NO2, 7. -N(H)R12, worin R12 für ein Wasserstoffatom, Formyl, Acetyl, Sulfonylmethyl, Amidosulfonyl oder -(C1-C6)-Alkyl steht, 8. -CF3, 9. -SO2R13, worin R13 für Methyl, Ethyl oder -NH2 steht, 10. -CN, 11. -(C1-C6)-Alkyl, 12. -(C1-C6)-Alkyl-aryl, 13. -Heteroaryl, 14. -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl oder 15. -Heterocycloalkyl bedeutet, B für 1. -N(R7)-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch 1.1 -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch =O, =S, -O-R10, Halogen, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, 1.2 -(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch =O, =S, -O-R10, Halogen, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, 1.3 -CF3, 1.4 -CN, 1.5 -NO2, 1.6 Halogen, 1.7 -C(O)-O-R14, worin R14 für ein Wasserstoffatom steht oder die oben für R6 angegebene Bedeutung besitzt, 1.8 -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.9 -O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.10 -O-(Cl-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, 1.11 -O-(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, 1.12 -O-C(O)-S-(C1-C6)-Alkyl, 1.13 -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, 1.14 -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.15 -O-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, 1.16 -O-C(O)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.17 -O-C(O)-Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.18 -O-C(O)-NH-(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, 1.19 -O-C(O)-NH-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.20 -O-C(O)-NH-(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, 1.21 -O-C(O)-NH-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.22 -O-C(O)-NH-Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.23 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.24 -O-Aryl, worin -O-Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.25 Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.26 -O-Heteroaryl, worin -O-Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, 1.27 -(CH2)r-S(O)s-R15, worin -R15 a) -OH, mit der Maßgabe, daß s nur für 2 steht, b) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, c) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, d) -(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, e) -N(R16)2, worin R16 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom stehen oder wie für R15 a) bis R15 d) definiert sind, mit der Maßgabe, daß n nur für 2 steht, bedeutet und r für die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 steht und s für die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 steht, oder 1.28 -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander 1.28.1 ein Wasserstoffatom, 1.28.2 -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert substituiert ist, 1.28.3 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert substituiert ist oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Arylrests einen Dioxolanrest bilden; 1.28.4 -(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert substituiert sind oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Arylrests einen Dioxolanrest bilden, 1.28.5 Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert oder =O substituiert ist, 1.28.6 -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1 bis 1.27 für Aryl oben definiert oder =O substituiert sind, 1.28.7 -C-(O)-R18, worin R18 a) ein Wasserstoffatom, b) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, c) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, d) -(C1-C6)-Alkyl-aryl, worin Alkyl und Aryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, e) Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, f) -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl und Heteroaryl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert sind, bedeutet, 1.28.8 -C-(S)-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt, 1.28.9 -C(O)-O-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt, 1.28.10 -C(O)-N(R18)2, worin R18 unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung besitzt, 1.28.11 -S(O)-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt, 1.28.12 -S(O)2-R18, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt, 1.28.13 -S(O)-N(R18)2, worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt, 1.28.14 -S(O)2-N(R18)2, worin R18 unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder 1.28.15 -(C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet oder 1.28.16 beide Reste R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe mit bis zu 1, 2, 3 oder 4 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählten Heteroatomen, worin die cyclische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt und unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für R6 oben definiert substituiert ist, bilden oder 1.29 -C(O)-N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander die für R17 oben angegebene Bedeutung besitzt, substituiert ist, 2. -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander die für R17 oben angegebene Bedeutung besitzt, 3. -O-(CH-(R8))p-Aryl, worin R8, p und Aryl unabhängig voneinander die für R8, p und Aryl oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn zwischen A und B eine Einfachbindung vorliegt, A und B in cis-Konformation zueinander stehen, p für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, R7 für 1.1 ein Wasserstoffatom, 1.2 -(C1-C6)-Alkyl oder 1.3 -OH steht, R8 für 1.1 ein Wasserstoffatom, 1.2 -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach bis vollständig durch Fluor substituiert ist, 1.3 -(C2-C6)-Alkenyl, worin Alkenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach durch Fluor substituiert ist, 1.4 -(C2-C6)-Alkinyl, worin Alkinyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach durch Fluor substituiert ist, 1.5 -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder einfach bis vollständig durch Fluor substituiert ist, 1.6 -CN, 1.7 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander wie unter 1.1 bis 1.28 für Aryl oben definiert substituiert ist, 1.8 Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach wie unter 1.1 bis 1.28 für Aryl oben definiert substituiert ist, 1.9 -(C0-C2)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, 2. -O-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl, R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder 3. -N(R7)-(CH-(R8))p-Heteroaryl, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach oder zweifach wie unter 1.1 bis 1.28 für Aryl oben definiert substituiert ist und R7, R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder 4. -S-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl, R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, worin Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Isohexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 5-Hexenyl, 1,3-Pentadienyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopropylethyl, 1-Cyclobutylethyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 3-Cyclopropylpropyl oder 3-Cyclobutylpropyl steht, worin Aryl für Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Tetralinyl, Biphenylyl, Fluorenyl oder Anthracenyl steht, worin Heteroaryl für Aziridin, Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzo[1,4]dioxin, 1,3-Benzodioxol, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Benzoxazol, Benzothiazol, Bnezothiophen, Chroman, Cinnolin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,4-Dioxin, Furan, Dioxol, Imidazol, Indazol, Indol, Isochroman, Isoindol, Isochinolin, Isothiazol, Isoxazol, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, Oxazol, 1,3-Oxazolyl, Oxiran, Piperazinyl, Piperidinyl, Phthalazin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine, Pyridopyrimidine, Pyrrol, Pyrrolidinyl, Chinazolin, Chinolin, Chinoxalin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Thiadiazol, Thiazol, 1,3-Thiazolyl, Thiophen, Thiopyran, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin oder 1,3,5-Triazin steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemischen davon in beliebigem Verhältnis und physiologisch verträgliche Salze davon.
  3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin D1 und D2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder D1 für ein Wasserstoffatom steht und D2 für -OH steht oder D1 für -OH steht und D2 für ein Wasserstoffatom steht; X1 und X2 unabhängig voneinander für einen -CH-Rest oder ein Stickstoffatom stehen, R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Halogen stehen, X3 für ein Sauerstoffatom steht, A für -NH- oder -NH-CH2- steht, R1 und R2 zusammen mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, 1. Phenyl, das unsubstituiert oder durch Halogen, -CF3, -(CH2)-OH, -(CH2)-C(O)-O-CH3 oder -(CH2)-COOH substituiert ist, 2. Thiophenyl, das unsubstituiert oder durch -(CH2)-OH oder -(CH2)-COOH substituiert ist, oder 3. Naphthyl, das unsubstituiert oder durch -(CH2)-OH oder -(CH2)-COOH substituiert ist, bilden, B für 1. -N(R7)-(CH-(R8))p-Aryl, worin Aryl Indanyl, Phenyl, Tetralinyl oder Naphthalinyl bedeutet, welche unsubstituiert oder einfach bis zweifach unabhängig voneinander durch 1.1 -C(O)-N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander 1.1.1 ein Wasserstoffatom, 1.1.2 Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch 1.2.1 -(Cl-C6-Alkyl), worin Alkyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen substituiert ist, 1.1.2.2 Halogen aus der Gruppe Cl, F und J, 1.1.2.3 -C(O)-O-R14, worin R14 ein Wasserstoffatom oder Methyl oder Ethyl bedeutet, 1.1.2.4 -O-(C1-C3)-Alkyl, worin jeder Alkylrest unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert ist, 1.1.2.5 -O-(C1-C3)-Alkyl-phenyl, Phenyl und Alkyl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert sind, 1.1.2.6 Phenyl, worin Phenyl einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert ist, 1.1.2.7 -O-Phenyl, worin Phenyl einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Cl, F und J substituiert ist, 1.1.2.8 -(CH2)r-S(O)s-R15, worin -R15 Methyl, Ethyl oder -N(R16)2, worin R16 für Methyl oder Ethyl steht, bedeutet und r für die ganze Zahl Null oder 1 steht und s für die ganze Zahl 1 oder 2 steht, substituiert ist oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrests einen Dioxolanring bilden, 1.1.3 -(C1-C6)-Alkyl-phenyl, worin Alkyl und Phenyl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert substituiert sind oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrests einen Dioxolanring bilden, 1.1.4 Heteroaryl, worin Heteroaryl aus der Gruppe Imidazolyl, Benzimidazolyl, Morpholinyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isobenzofuran, Thiazolyl, Thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indolinyl oder Pyridinyl stammt und unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Phenyl oder wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert oder =O substituiert ist, 1.1.5 -(C1-C6)-Alkyl-heteroaryl, worin Heteroaryl aus der Gruppe Imidazolyl, Isobenzofuran, Benzimidazolyl, Morpholinyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indolinyl oder Pyridinyl stammt und worin Alkyl und Heteroalkyl unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Phenyl oder wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert oder =O substituiert sind, 1.1.6 beide Reste R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe aus der Gruppe Morpholinyl, Indazolyl, Indolyl, Indolinyl, Aziridinyl, Pyrazolyl, Pyrazinolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinolidinyl, Pyridazinolinyl, Isoindolyl bilden und worin die cyclische Gruppe unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch Phenyl oder wie für die Substituenten 1.1.2.1 bis 1.1.2.8 für Phenyl oben definiert oder =O substituiert ist, 1.1.7 -(C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, 1.2 Cl, 1.3 F, 1.4 Br, 1.5 -CF3, 1.6 -NO2, 1.7 Phenyl, 1.8 Phenyloxy, 1.9 Benzyloxy, 1.10 Methyl, 1.11 Methoxy, 1.12 Carboxyl, 1.13 Carboxylalkyl oder 1.14 Carboxyalkylphenyl substituiert sein können, p für die ganze Zahl Null oder 1 steht, R7 für ein Wasserstoffatom steht, R8 für 1.1 ein Wasserstoffatom, 1.2 -(C1-C2)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder worin alle Wasserstoffatome durch Fluor substituiert sind, 1.3 -CN, 1.4 Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach oder zweifach durch Methoxy oder Halogen substituiert ist, 1.5 -(C0-C2)-Alkyl-O-(C1-C4)-alkyl, 1.6 Cyclopropylmethyl oder 1.7 Ethinyl steht, 2. -O-(CH-(R8))p-Phenyl, worin R8 und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder 3. -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Heteroarylrest aus der Gruppe Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine und Pyridopyrimidine, welcher unsubstituiert oder einfach durch Br, CL, F, -CF3, =O, -NO2, Phenyl, Phenoxy, Methyl, Benzyl, Benzyloxy, Methyl, Methoxy, Carboxy, Carboxyalkyl oder Carboxyalkylaryl substituiert ist, steht, steht.
  4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin D1 und D2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, X1 und X2 unabhängig voneinander für einen -CH-Rest stehen, R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, X3 für ein Sauerstoffatom steht, A für -NH- oder -NH-CH2- steht, R1 und R2 zusammen mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, 1. Phenyl, das unsubstituiert oder durch Halogen, -CF3 oder -(CH2)-C(O)-O-CH3 substituiert ist, 2. Thiophenyl, das unsubstituiert oder durch -(CH2)-C(O)-O-CH3 oder -(CH2)-COOH substituiert ist, oder 3. Naphthyl bilden, B für 1. -N(R7)-(CH-(R8))p-Phenyl, worin Phenyl unsubstitiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch 1.1 -C(O)-N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander 1.1.1 ein Wasserstoffatom, 1.1.2 Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch 1.1.2.1 -(CH2)r-S(O)s-R15, worin -R15 Methyl oder -N(R16)2, worin R16 für Methyl steht, bedeutet und r für die ganze Zahl Null oder 1 steht und s für die ganze Zahl 1 oder 2 steht, substituiert ist, oder 1.1.3 -(C1-C2)-Alkyl-phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder einfach wie für den Substituenten 1.1.2.1 für Phenyl oben definiert substituiert ist, 1.1.4 Heteroaryl, worin Heteroaryl für Benzoxazolyl, Morpholinyl, Isobenzofuranyl, Thiophenyl oder Pyridinyl steht und unsubstituiert oder einfach durch Phenyl oder =O substituiert ist, oder 1.1.5 -(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, p für die ganze Zahl Null oder 1 steht, R7 für ein Wasserstoffatom steht, R8 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, 2. -N(R17)2, worin R17 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Pyridinyl, das unsubstituiert oder einfach durch Benzyl substituiert ist, steht, steht.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, bei dem man Bausteine der Formeln VI, VII und IX
    Figure 00710001
    mit Z1 in der Bedeutung
    Figure 00710002
    oder CN, worin R21 für -OH, -NR7, F oder -SH, ein Säurechlorid, einen Ester, wie einen -(C1-C4)-Alkylester, oder einen aktivierten Ester oder ein gemischtes Anhydrid oder ein Isocyanat oder eine andere aktivierte Spezies, die aus der Reaktion der Carbonsäure mit Kupplungsmitteln oder von Aminen mit Carbonylierungsmitteln hervorgeht, steht, Y für ein Wasserstoffatom steht, R20 für -OH, -NR7, F oder -SH steht und Z2 für ein Wasserstoffatom, einen Teil eines Isocyanats oder einen Teil einer Chlorcarbonyl- oder Imidazolidspezies oder einer verwandten aktivierten Spezies steht und R1, R2, R4, R5, R7, D1, D2, X1, X2, X3, A und B die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, verknüpft, indem man auf an sich bekannte Art und Weise eine Bindung zwischen dem in Formel VI dargestellten Z2-Derivat und der in Formel VII dargestellten Gruppe R21 und eine Bindung zwischen dem in Formel IX dargestellten Y-Derivat und der in Formel VII dargestellten Gruppe R20 bildet.
  6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  7. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Inhibitor von Faktor VIIa.
  8. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Inhibierung oder Verringerung der Blutgerinnung oder Entzündungsreaktion oder zur Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung von Pharmazeutika zur Inhibierung von Faktor VIIa.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung von Pharmazeutika zur Inhibierung oder Verringerung der Blutgerinnung oder Entzündungsreaktion oder bei der Behandlung von Herz-Kreis lauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen.
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