ES2612351T3

ES2612351T3 - Gel co-reticulado de polisacáridos

Info

Publication number: ES2612351T3
Application number: ES08356103.5T
Authority: ES
Inventors: Piron Estelle
Original assignee: Laboratoires Vivacy SAS
Current assignee: Laboratoires Vivacy SAS
Priority date: 2007-07-05
Filing date: 2008-07-04
Publication date: 2017-05-16
Anticipated expiration: 2028-07-04
Also published as: PL2011816T4; EP2011816B1; PL2011816T3; FR2918377B1; EP2011816A1; PT2011816T; FR2918377A1

Abstract

Gel cohesivo co-reticulado inyectable, que comprende al menos un primer gel de polisacárido altamente reticulado que posee un índice de reticulación X1' comprendido entre 0,21 y 0,9 en forma de partículas distribuidas homogéneamente en al menos un segundo gel de polisacárido ligeramente reticulado, que posee un índice de reticulación X2 comprendido entre 0,03 y 0,3, uniéndose dicho al menos primer gel por medio de enlaces covalentes a dicho al menos segundo gel, siendo el índice de reticulación de dicho polisacárido altamente reticulado superior al índice de reticulación de dicho polisacárido ligeramente reticulado, en el que: - dicho polisacárido altamente reticulado y dicho polisacárido ligeramente reticulado se seleccionan entre el ácido hialurónico o una de sus sales, el condroitín sulfato o una de sus sales y la hidroxipropilmetilcelulosa y al menos uno de dichos polisacáridos es el ácido hialurónico o una de sus sales, - definiéndose los índices de reticulación X1' y X2 como igual a la relación:**Fórmula** - el primer gel altamente reticulado se encuentra en forma de partículas distribuidas homogéneamente en el segundo gel; - dichas partículas de polisacárido altamente reticulado se unen de manera covalente al polisacárido ligeramente reticulado; - la proporción en peso de dichas partículas de polisacárido altamente reticulado poseen un índice de reticulación X1' comprendido entre 0,21 y 0,9, se comprende entre 0,5 a 99 %; - el tamaño de dichas partículas está comprendido entre 10 μm y 5 mm.

Description

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•: inyecciones estéticas: relleno de arrugas, imperfecciones cutáneas o voluminizadores (pómulos, mentón, labios);

•: tratamiento de la artrosis, inyección en la articulación en sustitución o complemento del líquido sinovial deficiente;

•: inyección periuretral para el tratamiento de la incontinencia urinaria por insuficiencia del esfínter;

•: inyección post-quirúrgica para evitar adherencias peritoneales en particular;

•: inyección después de una cirugía de la presbicia por incisiones esclerales de láser. Más particularmente, en cirugía estética, y según el tamaño y la proporción de partículas en el seno del gel final co-reticulado, este último puede ser útil:

•: para el relleno de arrugas finas, moderadas o profundas, e inyectarse con agujas de diámetro pequeño (calibre de 27 Gauge, por ejemplo);

•: como voluminizador con una inyección con agujas de mayor diámetro, calibre de 22 a 26 Gauge; en este caso, su carácter cohesivo permitirá garantizar su mantenimiento en el lugar de la inyección.

Para las inyecciones en la articulación, resultan preferentes agujas de mayor diámetro, por ejemplo, agujas de calibre 18 a 22 Gauge. Por ejemplo, pueden inyectarse 1 a 5 ml de hidrogel, preferentemente alrededor de 2 ml. En cirugía urológica,el tamaño de partículas ysu proporciónse adaptarán a la aplicación ypermitirán garantizar una remanencia aumentada. La cohesión del producto permitirá un relleno eficaz del órgano. El gel co-reticulado según la invención encuentra igualmente una aplicación importante en la cirugía articular y en la cirugía dental,por ejemplo,para el relleno de las bolsas periodontales. Estos ejemplos de uso no son en absoluto limitantes, el gel co-reticulado según la presente invención se prevé en gran parte para:

•: rellenar volúmenes;

•: generar espacios en el seno de ciertos tejidos, favoreciendo asísu funcionamiento óptimo;

•: reemplazar los líquidos fisiológicos deficientes. El gel co-reticulado según la invención también puede encontrarunaaplicaciónmuyinteresante como una matrizde liberación de uno (omás)principios(s)activo(s)de antemano disperso(s)en su interior. Por principio activo, se entiende cualquier producto activo en el plano farmacológico: principio activo medicamentoso, antioxidante, antiséptico, etc. De manera práctica, el gel según la invención, preferentemente tras la purificación e hidratación en hidrogel, como se ha descrito anteriormente, puede acondicionarse, por ejemplo, en jeringas, y esterilizarse mediante cualquier medio conocido en sí (por ejemplo por autoclave) para la comercialización y/o uso directo. Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un estuche (o kit) para la inyección de un gel que comprende un gel co-reticulado según la invención, ventajosamente en forma de hidrogel listo para usar, acondicionado en una jeringa estéril, o con una solución tampón para la preparación extemporánea, así como una serie de inyecciones que comprende almenos una aguja de inyección. Se presentan a continuación ejemplos de realización de la presente invención, y estos se destinan a ilustrar la invención,sin proporcionar ninguna limitación.

Ejemplo 1:

Etapa a): Hidratación de fibras de hialuronato de sodio en forma de gel no reticulado Las fibras de hialuronato de sodio de calidad inyectable (1 g; masa molecular: aproximadamente 1,5 MDa; se pesan y se secan previamente en un recipiente. Se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio al 1 % (peso/peso) en el agua (6,2 g), todo el conjunto se homogeniza durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. Etapa b): Primera reticulación Se añade BDDE (150 mg) al gel de hialuronato de sodio (NaHA) no reticulado obtenido en la etapa precedente, todo el conjunto se homogeniza mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. El conjunto se pone entonces al baño maría a 50 ºC +/-2 ºC durante 2 h 15 min a 3 h, a fin de obtener un índice de reticulación X1 de aproximadamente 0,32. El gel de NaHA reticulado se coloca entonces en 3 baños sucesivos de ADI (agua desionizada) de 8 a 12 h cada uno, con el fin de hinchar y eliminar el reticulante residual que no ha reaccionado. Etapa c): Molienda del polisacárido altamente reticulado El gel reticulado hidratado se muele con un Ultra-Turrax con el fin de obtener partículas de gel de tamaño que varía entre 0,1 y 3 mm. Las partículas de gel se dejan escurrir durante 2 horas en un tamiz con una porosidad de 100 µm. Etapa d): Reticulación del segundo polisacárido y co-reticulación Las partículas hidratadas se pesan (5 g) en un recipiente en el que se añaden 0,8 g de fibras de NaAH secas (masa molecular: aproximadamente 1,5 MDa) y 2 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 1,5 % (peso/peso), el conjunto se homogeniza durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente.

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A la mezcla se le añade a continuación 30 mg de BDDE, después el conjunto se homogeniza mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos, antes de ponerse al baño maría a 50 ºC +/2 ºC durante 2 h a 2 h 30 min, con el fin de obtener un índice de reticulación X2 de aproximadamente 0,08. El gel final co-reticulado se neutraliza mediante la adición de HCl 1N, y se coloca en un baño de tampón fosfato para estabilizar el pH y permitir su hidratación, o hinchamiento. Se obtiene así un hidrogel co-reticulado de acuerdo con la invención. Al final, el hidrogel se coloca en bolsas de diálisis en varios baños de tampón fosfato con el fin de eliminar el agente reticulante excesivo, después se homogeniza antes de llenarse en jeringas que se esterilizan por autoclave. El hidrogel así obtenido es transparente, inyectable a través de agujas hipodérmicas de calibre de 22 Gauge, para la creación de volúmenes en los pómulos o el mentón. Su concentración final de NaHA se ajusta a 20 mg/g de gel.

Ejemplo 2:

Las etapas a) y b) del ejemplo 1 se reproducen en este segundo ejemplo. Etapa c): Molienda y secado del polisacárido altamente reticulado El gel reticulado hidratado se muele con un Ultra-Turrax con el fin de obtener partículas de gel de tamaño que varía entre 0,1 y 3 mm. Las partículas de gel se dejan escurrir durante 2 horas en un tamiz con una porosidad de 100 µm, después se seca durante una noche en un horno ventilado a 35 ºC. Etapa d): Reticulación del segundo polisacárido y co-reticulación Las partículas deshidratadas se pesan (600 mg) en un recipiente en el que se añaden 5 g de fibras de NaAH secas (masa molecular: aproximadamente 1,5 MDa) y 36 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 1 % (peso/peso), el conjunto se homogeniza durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le añade a continuación 300 mg de BDDE, después el conjunto se homogeniza mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos, antes de ponerse al baño maría a 50 ºC +/2 ºC durante 2 h a 2 h 30 min, con el fin de obtener un índice de reticulación X2 de aproximadamente 0,12. El gel final co-reticulado se neutraliza mediante la adición de HCl 1N, y se coloca en un baño de tampón fosfato para estabilizar el pH y permitir su hidratación, o hinchamiento. Se obtiene así un hidrogel co-reticulado de acuerdo con la invención. Como anteriormente, el hidrogelse coloca en bolsas de diálisis en varios baños de tampón fosfato con el fin de eliminar el agente reticulante excesivo, después se homogeniza antes de llenarse en jeringas que se esterilizan por autoclave. El hidrogel obtenido de este modo es transparente en el conjunto, con zonas de "velos" blancos, filamentos blanquecinos visibles en su interior, inyectable a través de agujas hipodérmicas de calibre de 22 a 27 Gauge para la creación de volúmenes en los pómulos o el mentón, o el relleno de arrugas profundas. Su concentración final de NaHA es de 20 mg/g de gel.

Ejemplo 3 (comparativo)

Se realiza la etapa a) del ejemplo 1. Etapa b): Se añade BDDE (70 mg) al gel de hialuronato de sodio (NaHA) no reticulado obtenido en la etapa precedente, todo el conjunto se homogeniza mecánicamente durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. El conjunto se pone al baño maría a 50 ºC +/-2 ºC durante 2 h 15 min a 3 h, con el fin de obtener un índice de reticulación X1 de aproximadamente 0,15. El gel final reticulado enseguida se neutraliza mediante la adición de HCl 1N, y se coloca en un baño de tampón fosfato para estabilizar el pH y permitir su hidratación, o hinchamiento. Se obtiene así un hidrogel de NaAH reticulado por la forma clásica utilizada. El hidrogel se coloca a continuación en bolsas de diálisis en varios baños de tampón fosfato con el fin de eliminar el agente reticulante excesivo y después se homogeniza antes de llenarse en jeringas esterilizadas por autoclave. La duración de la homogeneización final se establece de forma equivalente a la del gel realizado durante el ejemplo 2, con el fin de emplearse en situaciones comparables. Este gel final es transparente, su concentración final de NaHA es 20 mg/g de gel. La comparación de los geles obtenidos en el ejemplo 2 (según la invención, gel co-reticulado) y en el ejemplo 3 (gel reticulado simple) pone en evidencia una diferencia de aspecto: como en el caso del ejemplo 2, zonas veladas blanquecinas de filamentos blancos son visibles en el seno del gel transparente en el conjunto, mientras que el gel del ejemplo 3 es totalmente transparente. Los dos hidrogeles tienen una apariencia cohesiva mientras se extruyen de la jeringa. Además, el hidrogel del ejemplo 2 es más fácil de expulsar a través de una aguja de calibre 22 ½ Gauge que el hidrogel del ejemplo 3, los dos hidrogeles se envasan en jeringas de 2 ml idénticas. La relación de fuerzas de inyección obtenidas es la siguiente:

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Claims

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