[go: up one dir, main page]

ES2611995T3 - Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico - Google Patents

Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico Download PDF

Info

Publication number
ES2611995T3
ES2611995T3 ES08705994.5T ES08705994T ES2611995T3 ES 2611995 T3 ES2611995 T3 ES 2611995T3 ES 08705994 T ES08705994 T ES 08705994T ES 2611995 T3 ES2611995 T3 ES 2611995T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
therapeutic agent
administration
agents
hcl
polyethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08705994.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Sveinbjorn Gizurarson
James Arp
Raouf Ghaderi
Michael E. Lusty
Gregory G. Plucinski
Mehdi Yazdi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hananja ehf
University of Iceland
Ikano Therapeutics Inc
Original Assignee
Hananja ehf
University of Iceland
Ikano Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hananja ehf, University of Iceland, Ikano Therapeutics Inc filed Critical Hananja ehf
Application granted granted Critical
Publication of ES2611995T3 publication Critical patent/ES2611995T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica líquida formulada para la administración a través de una membrana mucosa nasal que comprende un agente terapéutico y un alcoxipolietilenglicol representado por la Fórmula I RO-(CH2CH2O)n-H (I), en la que R es metilo; y n es un número en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25, y en donde el agente terapéutico es una benzodiacepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Metodos y composiciones para el suministro de un agente terapeutico Solicitudes relacionadas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a composiciones para el suministro de un agente terapeutico y a metodos relacionados y, mas en particular, se refiere a composiciones que contienen uno o mas alcoxi- polietilenglicoles para el suministro de un agente terapeutico y a metodos relacionados.
Antecedentes
El documento US 2005/0244517 describe composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, uno o mas agentes tampon y un inductor del sueno.
El documento US 2006/0110415 se refiere a composiciones topicas que contienen esteres de hidroxiacidos y a su aplicacion en el suministro por penetracion profunda de agentes cosmeticos y farmaceuticos beneficiosos.
El documento US 2002/0037319 describe composiciones de suministro de farmacos de liberacion sostenida, semisolidas, a base de acido hialuronico y sus sales.
El documento WO 98/00152 se refiere a formulaciones proticos no acuosas estables.
El documento WO 01/12718 describe una composicion capaz de formar una micela en fluidos corporales o en un medio acuoso y que puede inyectarse en el cuerpo sin diluir o en forma de una solucion diluida en un medio acuoso.
El documento US 2005/0137164 desvela nuevas composiciones farmaceuticas de AINE y metodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos de la piel.
El documento WO 2008/063634 se refiere a formulaciones farmaceuticas de compuestos de benzodiacepina que son activos frente al virus respiratorio sincitial (VRS), adecuadas para la administracion parenteral.
La administracion de un agente terapeutico mediante inyeccion (por ejemplo, inyeccion intravenosa, intramuscular o subcutanea) normalmente se considera como la forma mas conveniente de administracion cuando el proposito es lograr un efecto sistemico rapido y fuerte, por ejemplo, a los 3-10 minutos, cuando el agente no es absorbido por el tracto gastrointestinal o cuando el agente se inactiva en el tracto gastrointestinal o mediante metabolismo hepatico de primer paso. Sin embargo, la administracion por inyeccion presenta una serie de desventajas. Por ejemplo, deben utilizarse jeringuillas esteriles y las inyecciones no pueden ser administradas por personal no entrenado. Ademas, este modo de administracion puede provocar dolor y/o irritacion, especialmente en el caso de inyecciones repetidas en el mismo sitio.
La administracion en la mucosa, tal como, la administracion intranasal, bucal, sublingual, rectal y pulmonar, esta recibiendo un interes particular ya que evita muchas de las desventajas de inyectar un agente terapeutico, mientras que, al mismo tiempo, sigue proporcionando un efecto sistemico fuerte y rapido. Con el fin de ser una alternativa atractiva a la inyeccion, la administracion en la mucosa, por ejemplo, la administracion intranasal, no debe provocar dolor, malestar o irritacion significativos ni provocar ningun dano irreversible a la superficie mucosa. Sin embargo, en el caso de las indicaciones agudas que amenazan la salud, puede ser aceptable una relativamente alta irritacion local de la mucosa.
En la administracion en la mucosa, tal como durante la administracion nasal, bucal o rectal, el agente terapeutico debe aplicarse a la mucosa en un vehfculo que le permita penetrar o absorberse a traves de la mucosa. Con el fin de penetrar el moco, el vehfculo debe ser biocompatible con el moco y por tanto tener un cierto grado de hidrofilia. Sin embargo, el vehfculo tambien debe, preferentemente, poseer propiedades lipofilas para disolver una cantidad clfnicamente pertinente del agente terapeutico de interes.
La extensa red de capilares sangufneos bajo la superficie mucosa, especialmente en la mucosa nasal, es muy adecuada para proporcionar una absorcion sistemica rapida y eficaz de farmacos, vacunas y productos biologicos. Ademas, la membrana epitelial nasal, en efecto, contiene una unica capa de celulas epiteliales (epitelio pseudoestratificado) y, por tanto, es mas adecuada para la administracion de farmacos que otras superficies mucosas que tienen capas epiteliales escamosas, tales como, la boca y la vagina.
Se ha planteado la hipotesis de que la utilidad de la administracion nasal puede ser limitada si el agente terapeutico tiene una solubilidad en agua limitada (Proctor, D. F. (1985) Nasal Physiology in Intranasal Drug Administrations, en Chien, Y. W. (Ed.) TRANSNASAL SYSTEMIC MEDICATIONS, FUNDAMENTALS, DEVELOPMENTAL CONCEPTS
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
AND BIOMEDICAL ASSESSMENTS, ELSEVIER Science Publishers, Amsterdam, pags. 101-105). Como resultado, esta hipotesis, si es correcta, puede limitar el suministro de ciertos agentes terapeuticos que son escasamente solubles en agua.
Para facilitar el suministro a la cavidad nasal, una cantidad eficaz del agente terapeutico debe disolverse en un pequeno volumen, por ejemplo, menos de aproximadamente 1000 pl, preferentemente menos de 300 pl y mas preferentemente menos de 1,50 pl. Los volumenes mas grandes drenan a la zona anterior a traves de las fosas nasales o a la zona posterior hacia la faringe, donde el exceso de lfquido se traga. Como resultado, si se administran grandes volumenes, una parte del agente terapeutico puede perderse del sitio de absorcion y puede ser diffcil, si no imposible, administrar de forma reproducible la dosis correcta del agente terapeutico.
Se han desarrollado diversos sistemas de suministro para la administracion nasal de agentes terapeuticos. Lau y Slattery estudiaron las caracterfsticas de absorcion del diazepam y el lorazepam despues de su administracion intranasal para el tratamiento del mal epileptico (Lau, S. W. J. y Slattery, J. T. (1989), Absorption of Diazepam and Lorazepam Following Intranasal Administration, INT. J. PHARM., 54, 171-174). Con el fin de solubilizar el agente terapeutico, se selecciono un tensioactivo no ionico - aceite de ricino polioxietilenado - como el disolvente menos irritante de varios disolventes estudiados, incluyendo el polietilenglicol 400 (PEG 400). La absorcion de diazepam fue del 84 % y el 72 %, respectivamente, en dos adultos medidos durante un perfodo de 60 horas. Sin embargo, la concentracion maxima no se observo hasta 1,4 horas despues de la administracion nasal y fue solo de aproximadamente el 27 % con referencia a la administracion intravenosa, lo que senala que la mayor parte de la absorcion habfa tenido lugar despues de que la sustancia de ensayo bajase por la faringe y se tragase. Se obtuvieron resultados similares para el lorazepam, pero con un tiempo aun mas largo hasta alcanzar el maximo (2,3 horas). Los autores concluyeron que la via de administracion intranasal tenia un potencial limitado para el tratamiento agudo de las crisis epilepticas.
Wilton et al. intentaron administrar midazolam a 45 ninos para conseguir la sedacion preanestesica (Wilton et al. (1988) Preanaesthetic Sedation of Preschool Children Using Intranasal Midazolam, ANESTHESIOLOGY, 69, 972975). Sin embargo, los volumenes utilizados eran poco practicos y superaban el volumen maximo necesario para la administracion eficiente. Esto dio como resultado tos y estornudos con expulsion de al menos parte de la dosis.
Morimoto et al. estudiaron una preparacion en gel para la aplicacion nasal en ratas de nifedipino que contenia el agente gelificante carbopol (acido poliacrilico) en PEG 400, para conseguir una accion prolongada y una alta biodisponibilidad del agente terapeutico (Morimoto et al. (1987) Nasal Absorption of Nifedipine from Gel Preparations in Rats, CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETINS, 35, n.° 7, 3041-3044). Se preferia una mezcla de cantidades iguales de carbopol y PEG 400. Se demostro que la aplicacion nasal proporciono una mayor biodisponibilidad del nifedipino que despues de la administracion por via oral, pero la concentracion plasmatica maxima no se observo hasta 30 minutos despues de la administracion.
La Solicitud de Patente Danesa N.° 2586/87 desvela una composicion farmaceutica que comprende un esteroide antinflamatorio, agua, propilenglicol del 2 al 10 % (v/v), PEG 400 del 10 al 25 % (v/v) y Tween 20 del 1 al 4 % (v/v).
La Patente de los EE.UU. N.° 4.153.689 desvela una solucion acuosa estable de insulina que tiene por objeto la administracion intranasal. Las soluciones tenfan un pH no mayor de 4,7 y contenfan del 0,1 al 20 % en peso de un agente estabilizante que inclufa (a) uno o mas agentes tensioactivos no ionicos cuyo valor de equilibrio hidrofilo- lipofilo estaba en el intervalo de 9-22 y/o (b) polietilenglicol cuyo peso molecular estaba en el intervalo de 200 a 7500. Los agentes tensioactivos no ionicos a modo de ejemplo inclufan ester de polioxietileno de acido graso, un eter de alcohol superior de polioxietileno, un alquilfenil eter de polioxietileno o un alquilfenil eter de polioxietileno o un aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado.
La Publicacion de Patente Internacional N.° DK-2075/90 desvela la administracion nasal de agentes terapeuticos, por ejemplo, benzodiacepinas, en composiciones que contienen n-glucofurol, un derivado de polietilenglicol, para la administracion en la mucosa. La solicitud desvela la administracion nasal de agentes terapeuticos, por ejemplo, benzodiacepinas, en formulaciones que contienen al menos el 30 % de n-etilenglicoles que varfan de 1-8 etilenglicol, por ejemplo, polietilenglicol 200 (PeG 200).
La Patente de los EE.UU. N.° 5.693.608 desvela un metodo de administracion de un agente terapeutico a traves de la mucosa nasal de un mamffero, en el que el agente se disuelve o se suspende en un n-etilenglicol que contiene vehfculo en el que el n-etilenglicol esta representado por la formula, H(OCH2CH2)pOH, en la que p es un numero de 1 a 8.
No obstante, todavfa existe una necesidad de composiciones que pueden suministrarse a traves de membranas mucosas que producen concentraciones plasmaticas terapeuticas del agente terapeutico tan rapido o casi tan rapido como por administracion intravenosa, pero sin provocar irritacion y/o dano inaceptable a la membrana mucosa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Sumario de la invencion
La invencion se basa, en parte, en el descubrimiento de que la inclusion de uno o mas alcoxi-polietilenglicoles en una formulacion proporciona ciertas ventajas cuando la composicion resultante se ha a aplicar, por ejemplo, a una superficie mucosa. Por ejemplo, se ha descubierto que cuando se utiliza alcoxi-polietilenglicol en dichas formulaciones, el agente terapeutico aun puede solubilizarse (lo que es especialmente util para agentes terapeuticos poco solubles), pero las formulaciones resultantes son menos viscosas y provocar menos irritacion a las membranas mucosas debido a que la cantidad de otros excipientes potencialmente viscosos e irritantes, por ejemplo, polietilenglicol o propilenglicol, puede reducirse o eliminarse por completo. Como resultado, las formulaciones de menos viscosidad, cuando se convierten en gotitas, por ejemplo, mediante un pulverizador nasal durante el suministro intranasal, pueden producir un patron de pulverizacion optimizado para suministrar el agente terapeutico a la membrana mucosa. Ademas, las formulaciones que contienen alcoxi-polietilenglicoles crean menos irritacion (sensacion de quemazon) cuando se aplican a una superficie mucosa, por ejemplo, una membrana nasal despues de la administracion nasal. Ademas, cuando se administran por via intranasal, las composiciones de la invencion minimizan el regusto indeseable (por ejemplo, un regusto similar al del petroleo) que puede asociarse a ciertos otros excipientes.
La invencion proporciona una composicion farmaceutica lfquida formulada para la administracion a traves de una membrana mucosa nasal
que comprende un agente terapeutico y un alcoxi-polietilenglicol representado por la Formula I:
RO-(CH2CH2O)n-H (I)
en la que,
R es metilo; y
n, que es el numero promedio de unidades de repeticion de oxietileno, es un numero en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25, en la que el agente terapeutico es una benzodiacepina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
En otro aspecto, la invencion proporciona metodos de suministro de un agente terapeutico de interes a un mamffero, por ejemplo, un ser humano, utilizando una composicion que contiene alcoxi-polietilenglicol descrita en el presente documento. La composicion es particularmente util cuando la composicion se aplica a una membrana mucosa, por ejemplo, una membrana nasal durante el suministro intranasal de farmacos.
Estos y otros aspectos y ventajas de la invencion resultaran evidentes tras el analisis de la siguiente descripcion detallada y reivindicaciones.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se basa, en parte, en el descubrimiento de que la inclusion de uno o mas alcoxi-polietilenglicoles en formulaciones proporciona ciertas ventajas sobre otros excipientes cuando se aplican las formulaciones, por ejemplo, a una superficie mucosa. Por ejemplo, se ha descubierto que cuando se utiliza un alcoxi-polietilenglicol en una formulacion de este tipo, el agente terapeutico (por ejemplo, un agente terapeutico poco soluble) puede solubilizarse mas facilmente y en cantidades mayores que cuando se utilizan otros excipientes, por ejemplo, polietilenglicol (mas en particular PEG 400). Sin embargo, las formulaciones resultantes son menos viscosas y provocan menos irritacion a las membranas mucosas ya que la cantidad de otros excipientes viscosos e irritantes puede reducirse o eliminarse por completo. Como resultado, las formulaciones de menos viscosidad, cuando se convierten en gotitas, por ejemplo, mediante un pulverizador nasal durante el suministro intranasal, producen un patron de pulverizacion optimizado para suministrar el agente terapeutico a la membrana mucosa. Ademas, las formulaciones que contienen uno o mas alcoxi-polietilenglicoles provocan menos irritacion (por ejemplo, sensacion de quemazon) cuando se aplican a una superficie mucosa, por ejemplo, una membrana nasal durante la administracion nasal. Ademas, cuando se administran por via intranasal, las composiciones de la invencion tienen menos regusto indeseable (por ejemplo, un regusto similar al del petroleo) que cuando se utilizan otros excipientes, por ejemplo, propilenglico.
En ciertas circunstancias, el grupo alcoxi tambien aumenta la bioadhesion de la composicion al sitio de administracion sobre la superficie de la mucosa prolongando de este modo la duracion de la composicion en el sitio de administracion. Esto puede aumentar la cantidad de agente terapeutico que se absorbe en ultima instancia.
I - Formulaciones
La invencion proporciona una composicion farmaceutica lfquida formulada para la administracion a traves de una membrana mucosa nasal que comprende un agente terapeutico y un alcoxi-polietilenglicol representado por la Formula I:
RO-(CH2CH2O)n-H (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en la que,
R es metilo; y
n es el numero promedio de unidades de repeticion de oxietileno y es un numero en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25, en la que el agente terapeutico es una benzodiacepina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
La expresion "agente terapeutico poco soluble" se refiere a un compuesto que tiene actividad biologica y una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg/ml a pH 7 y 20 °C. En ciertas realizaciones, el agente terapeutico poco soluble es un compuesto organico que tiene un peso molecular de menos de 1500 g/mol y preferentemente menos de 500 g/mol. En ciertas realizaciones, el agente terapeutico poco soluble es un compuesto, por ejemplo, un compuesto organico, que tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0,5 mg/ml, menos de aproximadamente 0,3 mg/ml o menos de aproximadamente 0,1 mg/ml, a pH 7 y 20 °C.
En ciertas realizaciones, el alcoxi-polietilenglicol puede comprender de aproximadamente el 0,1 % (v/v) a aproximadamente el 80 % (v/v) o de aproximadamente el 0,5 % (v/v) a aproximadamente el 70 % (v/v), de la composicion. En ciertas otras realizaciones, el alcoxi-polietilenglicol puede comprender de aproximadamente el 5 % (v/v) a aproximadamente el 80 % (v/v) o de aproximadamente el 30 % (v/v) a aproximadamente el 75 % (v/v) o de aproximadamente el 40 % (v/v) a aproximadamente el 70 % (v/v), de la composicion. Para ciertos farmacos hidrofilos, el alcoxi-polietilenglicol puede comprender de aproximadamente el 0,1 % (v/v) a aproximadamente el 80 % (v/v) o de aproximadamente el 0,5 % (v/v) a aproximadamente el 70 % (v/v) o de aproximadamente el 1 % (v/v) a aproximadamente el 60 % de la composicion. Para ciertos farmacos lipofilos, el alcoxi-polietilenglicol puede comprender de aproximadamente el 1 % (v/v) a aproximadamente el 80 % (v/v) o de aproximadamente el 2 % (v/v) a aproximadamente el 65 % (v/v) o de aproximadamente el 5 % (v/v) a aproximadamente el 50 % de la composicion. Ademas, el agente terapeutico puede comprender de aproximadamente el 0,001 % (p/v) a aproximadamente el 20 % (p/v) de la composicion o de aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 10 % (p/v) de la composicion.
La composicion farmaceutica puede tener un pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 8,5 o de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 o de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8,5 o de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8,5 o de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5.
Como se ha analizado, una de las ventajas de utilizar un alcoxi-polietilenglicol es que puede utilizarse en lugar de o puede utilizarse para reducir la cantidad de otros excipientes, por ejemplo, ciertos polietilenglicoles y propilenglicol, a fin de reducir la viscosidad de la formulacion resultante. Mediante la reduccion de la viscosidad de la formulacion resultante es posible crear pulverizaciones que tengan caracterfsticas de pulverizacion mas uniformes (por ejemplo, tamanos de gota y/o geometrfas del penacho mas uniformes) para la administracion intranasal del agente terapeutico. La composicion farmaceutica resultante a una temperatura de 20 °C tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1,5 cP a aproximadamente 60 cP o de aproximadamente 2 cP a aproximadamente 50 cP o de aproximadamente 3 cP a aproximadamente 40 cP o de aproximadamente 4 cP a aproximadamente 30 cP o de aproximadamente 5 cP a aproximadamente 25 cP.
Se describen alcoxi-polietilenglicoles de ejemplo, agentes terapeuticos y otros excipientes utiles en la creacion de composiciones de la invencion en los siguientes apartados.
A. Alcoxi-polietilenglicol
Se representan excipientes utiles de alcoxi-polietilenglicol, utiles en la practica de la invencion, por la Formula (I): RO-(CH2CH2O)n-H (I)
en la que, n, como el numero promedio de unidades de repeticion de oxietileno, es un numero en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25. En consecuencia, n puede ser un numero de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25. En ciertas realizaciones, n es un numero en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 13 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 11 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 14 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 13 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 11 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 10. R es metilo.
En una realizacion preferida, el alcoxi-polietilenglicol es metoxi-polietilenglicol, donde R es metilo y n es un numero de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 o de aproximadamente 3 a aproximadamente 10.
Los metoxi-polietilenglicoles utiles incluyen, por ejemplo, metoxi-dietilenglicol (m2EG), metoxi-trietilenglicol (m3EG), metoxi-tetraetilenglicol (m4EG), metoxi-pentaetilenglicol (m5EG), metoxi-hexaetilenglicol (m6EG), metoxi- heptaetilenglicol (m7EG), metoxi-octaetilenglicol (m8EG), metoxi-nonaetilenglicol (m9EG), metoxi-decaetilenglicol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(m10EG) metoxi-undecaetilenglicol (m11EG), metoxi-dodecaetilenglicol (m12EG), metoxi-tridecaetilenglicol (m13EG) y metoxi-tetradecaetilenglicol (m14EG). Los etilenglicoles pueden utilizarse en forma de los compuestos individuales o como una mezcla de dos o mas metoxi-n-etilenglicoles.
En ciertas realizaciones, el alcoxi-polietilenglicol es metoxi-polietilenglicol 350 (mPEG 350) o es metoxi- polietilenglicol 550 (mPEG 550) o es metoxi-polietilenglicol 750 (mPEG 750). Se entiende que la expresion "mPEG 350" significa metoxi polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 350 y en ciertas realizaciones "n", como se indica en la Formula I, es 7,2. Se entiende que la expresion "mPEG550" significa metoxi polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 550 y en ciertas realizaciones "n", como se indica en la Formula I, es 11,8. Se entiende que la expresion "mPEG750" significa metoxi polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 750 y en ciertas realizaciones "n", como se indica en la Formula I, es 16,3.
Ciertos alcoxi-polietilenglicoles preferidos incluyen mPEG 350 Carbowax™, mPEG 550 Carbowax™ o mPEG 750 Carbowax™, que estan disponibles en el mercado de Dow Chemical Company. Tanto mPEG350 como mPEG550 son lfquidos incoloros que son miscibles con agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, glicerol y diversos aceites en todas las proporciones, y tienen un punto de ebullicion de aproximadamente 155 °C. Se entiende que los alcoxi-polietilenglicoles son conocidos por otros nombres, donde, por ejemplo, el metoxi-polietilenglicol tambien es conocido como mono-metil polietilenglicol y poli(etilenglicol) metil eter.
Mediante el uso de uno o mas de los alcoxi-polietilenglicoles descritos en el presente documento, las composiciones farmaceuticas resultantes pueden optimizarse, por ejemplo, con respecto a la bioadhesion, la viscosidad y la capacidad de pulverizacion. Por ejemplo, mPEG 350, en una concentracion equivalente a la de PEG 200, todavfa puede solubilizar un agente terapeutico pero la composicion resultante tiene una viscosidad menor. Como resultado, esta sustitucion tiene un efecto sorprendentemente positivo sobre la capacidad de pulverizacion en comparacion con PEG 200 de menor peso molecular, que es importante cuando la formulacion ha de pulverizarse.
B. Agente terapeutico
La composicion farmaceutica de la invencion comprende uno o mas agentes terapeuticos (tambien denominados sustancias biologicamente activas)
en la que el agente terapeutico es una benzodiacepina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Los excipientes de alcoxi-polietilenglicol son sorprendentemente capaces de solubilizar y suministrar una amplia diversidad de agentes terapeuticos hidrofilos e hidrofobos. Los farmacos hidrofobos tienen poca o ninguna solubilidad en agua. Se entiende que los excipientes descritos en el presente documento pueden utilizarse para solubilizar agentes terapeuticos que tengan una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1,0 mg/ml, menos de aproximadamente 0,5 mg/ml, menos de aproximadamente 0,3 mg/ml o menos de aproximadamente 0,1 mg/ml o menos de aproximadamente 0,01 mg/ml, a pH 7 y 20 °C. Dichos agentes terapeuticos pueden ser cualesquier agentes que tengan valor terapeutico o de otro tipo cuando se administran a un mamffero, por ejemplo, un ser humano y pueden incluir moleculas organicas (por ejemplo, farmacos de molecula pequena que tienen un peso molecular de menos de 1.500 g/mol o menos de 500 g/mol), protefnas, peptidos, inmunogenos (por ejemplo, vacunas, citocinas, etc.), nutrientes y cosmeticos (productos cosmeceuticos).
En ciertas realizaciones, el agente terapeutico es un agente analgesico, un agente antinflamatorio, un agente antiarrftmico, un agente antiasmatico, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un anticoagulante, un antidepresivo, un antidiabetico, un antiepileptico, un agente antifungico, un agente antihipertensivo, un antimalarico, un agente antimigranoso, un agente antimuscarfnico, un agente antineoplasico, un inmunosupresor, un agente antiprotozoario, un agente antitiroideo, un agente ansiolftico, un sedante, un agente hipnotico, un agente neuroleptico, un betabloqueante, un agente inotropico cardfaco, un corticoesteroide, un agente diuretico, un agente antiparkinsoniano, un agente gastrointestinal, un antihistamfnico, un antagonista de receptores de histamina, un agente regulador de lfpidos, un relajante muscular, un nitrato y otro agente antianginoso, un agente nutricional, un analgesico opioide, hormona sexual, estimulante, citocina, peptidomimetico, peptido, protefna, toxoide, suero, anticuerpo, vacuna, nucleosido, nucleotido, acido nucleico y acido peptidil-nucleico.
Los ejemplos no limitantes especfficos de agentes terapeuticos hidrofobos que pueden utilizarse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen los siguientes compuestos representativos, asf como sus sales, isomeros, esteres, eteres y otros derivados farmaceuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo: (1) analgesicos y agentes antinflamatorios, tales como, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, capsaicina, celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, leflunomida, acido meclofenamico, acido mefenamico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, rofecoxib, sulindaco, tetrahidrocannabinol, tramadol y trometamina; (2) agentes antiarrftmicos, tales como, HCl de amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida y sulfato de quinidina; (3) agentes antiasmaticos, tales como, zileuton, zafirlukast, montelukast y salbutamol; (4) agentes antibacterianos, tales como, baclofeno, benzatina penicilina, cinoxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, diritromicina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, furazolidona,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
grepafloxacino, imipenem, levofloxacino, lorefloxacino, HCl de moxifloxacino, acido nalidfxico, nitrofurantofna, norfloxacino, ofloxacino, rifampicina, rifabutina, rifapentina, esparfloxacino, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim y trovafloxacino; (5) agentes antivirales, tales como, abacavir, amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, ritonavir, saquinavir y estavudina; (6) anticoagulantes, tales como, cilostazol, clopidogrel, dicumarol, dipiridamol, nincumalona, oprelvecina, fenindiona, ticlopidina y tirofiban; (7) antidepresivos, tales como amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, HCl de maprotilina, HCl de mianserina, HCl de nortriptilina, HCl de paroxetina, HCl de sertralina, HCl de trazodona, maleato de trimipramina y HCl de venlafaxina; (8) antidiabeticos, tales como, acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida, miglitol, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida y troglitazona; (9) antiepilepticos, tales como HCl, beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotofna, felbamato, fosfenitofna de sodio, lamotrigina, metofna, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbital, fenitofna, fensuximida, primidona, sultiama, tiagabina, topiramato, acido valproico y vigabatrina; (10) agentes antifungicos, tales como, anfotericina, HCl de butenafina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, oxiconazol, HCl de terbinafina, terconazol, tioconazol y acido undecenoico; (11) agentes antihipertensivos, tales como, amlodipino, benidipino, benazepril, candesartan, captopril, darodipino, HCl de dilitazem, diazoxido, HCl de doxazosina, enalapril, eprosartan, mesilato de losartan, felodipino, fenoldopam, fosenopril, acetato de guanabenz, irbesartan, isradipino, lisinopril, minoxidil, HCl de nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, HCl de fenoxibenzamina, HCl de prazosina, quinapril, reserpina, HCl de terazosina, telmisartan y valsartan; (12) antimalaricos, tales como, amodiaquina, cloroquina, HCl de clorproguanil, HCl de halofantrina, HCl de mefloquina, HCl de proguanil, pirimetamina y sulfato de quinina; (13) agentes antimigranosos, tales como, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, frovatriptan, maleato de metisergida, HCl de naratriptan, malato de pizotilina, benzoato de rizatriptan, succinato de sumatriptan, zolmitriptan y; (14) agentes antimuscarfnicos, tales como, atropina, HCl de benzhexol, biperideno, HCl de etopropazina, hiosciamina, HCl de oxifenciclimina y tropicamida; (15) agentes inmunosupresores y antineoplasicos, tales como, aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, bicalutamida, bisantreno, busulfan, camptotecina, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, elipticina, estramustina, etoposido, irinotecan, lomustina, melfalan, mercaptopurina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, micofenolato de mofetilo, nilutamida, paclitaxel, HCl de procarbazina, sirolimus, tacrolimus, citrato de tamoxifeno, teniposido, testolcatona, HCl de topotecan y citrato de toremifeno; (16) agentes antiprotozoarios, tales como, atovacuona, benznidazol, clioquinol, decoquinato, diiodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furazolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol y tinidazol; (17) agentes antitiroides, tales como, carbimazol, paracalcitol y propiltiouracilo; antitusivos, tales como, benzonatato; (18) ansiolfticos, sedantes, hipnoticos y neurolepticos, tales como, alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepoxido, clormetiazol, clorpromazina, clorprotixeno, clonazepam, clobazam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, triflupromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, gabapentina, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, mesoridazina, metacualona, metilfenidato, midazolam, molindona, nitrazepam, olanzapina, oxazepam, pentobarbital, pimozida perfenazina, proclorperazina, pseudoefedrina, quetiapina, risperidona, sertindol, sulpirida, temazepam, tioridazina, triazolam, zolpidem, zopiclona y; (19) betabloqueantes, tales como, acebutolol, alprenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol y propranolol; (20) agentes inotropicos cardfacos, tales como, amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosido C y medigoxina; (21) un corticoesteroide, tal como, beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, fluocortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona; (22) diureticos, tales como, la acetazolamida, amilorida, bendroflumetiazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, acido etacrfnico, furosemida, metolazona, espironolactona y triamtereno; (23) agentes antiparkinsonianos, tales como, mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, pramipexol, HCl de ropinirol y tolcapona; (24) agentes gastrointestinales, tales como bisacodilo, cimetidina, cisaprida, HCl de difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida, mesalazina, nizatidina, omeprazol, HCl de ondansetron, rabeprazol de sodio, HCl de ranitidina y sulfasalazina; (25) antihistamfnicos y antagonistas de receptores de histamina, tales como, acrivastina, astemizol, clorfeniramina, cinarizina, cetirizina, fumarato de clemastina, ciclizina, HCl de ciproheptadina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, fexofenadina, HCl de flunarizina, loratadina, HCl de meclizina, oxatomida y terfenadina; (26) agentes reguladores de lfpidos, tales como, atorvastatina, bezafibrato, cerivastatina, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato, fluvastatina, gemfibrozilo, pravastatina, probucol y simvastatina; (27) relajantes musculares, tales como, dantroleno de sodio y HCl de tizanidina; (28) nitratos y otros agentes antianginosos, tales como, nitrato de amilo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida y tetranitrato de pentaeritritol; (29) agentes nutricionales, tales como, calcitriol, carotenos, dihidrotaquisterol, acidos grasos esenciales, acidos grasos no esenciales, fitonadiol, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E y vitamina K; (30) analgesicos opioides, tales como, codefna, dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodefna, fentanilo, meptazinol, metadona, morfina, hidromorfona, nalbufina y pentazocina; (31) hormonas sexuales, tales como, el citrato de clomifeno, acetato de cortisona, danazol, deshidroepiandrosterona, etinilestradiol, finasterida, fludrocortisona, fluoximesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrogenos conjugados, progesterona, rimexolona, estanozolol, estilbestrol, testosterona y tibolona; y (32) estimulantes, tales como, anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina y mazindol; y otros, tales como, becaplermina, HCl de donepezilo, L-tiroxina, metoxaleno, verteporfina, fisostigmina, piridostigmina, HCl de raloxifeno, HCl de sibutramina, citrato de sildenafilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tacrina, HCl de tamsulosina y tolterodina.
Ciertos agentes terapeuticos hidrofobos de ejemplo incluyen citrato de sildenafilo, amlodipino, tramadol, celecoxib, rofecoxib, oxaprozina, nabumetona, ibuprofeno, terbinafina, itraconazol, zileuton, zafirlukast, cisaprida, fenofibrato, tizanidina, nizatidina, fexofenadina, loratadina, famotidina, paricalcitol, atovacuona, nabumetona, alprazolam, bromazepam, clorpromazina, clonazepam, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pseudoefedrina, temazepam, triazolam, zolpidem, zopiclona, el tetrahidrocannabinol, testosterona, acetato de megestrol, repaglinida, la progesterona, rimexolona, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, teniposido, paclitaxel, pseudoefedrina, troglitazona, rosiglitazona, finasterida, vitamina A, vitamina D, vitamina E y sales, isomeros y derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos. Se debe apreciar que la lista de agentes terapeuticos hidrofobos y sus clases terapeuticas es meramente ilustrativa. Se entiende, que tambien pueden utilizarse mezclas de agentes terapeuticos hidrofobos cuando se desee.
Una ventaja de utilizar alcoxi-polietilenglicol como excipiente en la composicion farmaceutica es que, por ejemplo, sustancias muy lipofilas, tales como, lorazepam, midazolam, clonazepam, alprazolam y otros compuestos que pertenecen a las benzodiacepinas, asf como sustancias hidrosolubles, por ejemplo, peptidos y protefnas, tales como, las hormonas pancreaticas, pueden solubilizarse en un volumen clfnicamente pertinente (por ejemplo, 25300 pl) para el suministro a un sujeto humano. A modo de comparacion, las dosis clfnicamente pertinentes de midazolam, lorazepam, alprazolam, diazepam y clonazepam tendrfan que disolverse en al menos 5 ml de agua.
Aunque los excipientes de alcoxi-polietilenglicol son particularmente utiles para el suministro de agentes hidrofobos, tambien puede utilizarse alcoxi-polietilenglicol para suministrar diversos agentes terapeuticos hidrofilos. Los alcoxi- polietilenglicoles, en ciertas circunstancias, pueden prolongar la duracion del agente terapeutico en el sitio de absorcion aumentando de este modo la cantidad de agente suministrado en ultima instancia. Los agentes terapeuticos hidrofilos ilustrativos incluyen farmacos hidrofilos (por ejemplo, farmacos no peptfdicos convencionales), macromoleculas hidrofilas, tales como, citocinas, peptidos, protefnas, peptidomimeticos, toxoides, sueros, anticuerpos, vacunas, nucleosidos, nucleotidos, acidos nucleicos y material genetico. El agente terapeutico hidrofilo puede administrarse solo o en combinacion con otros agentes, por ejemplo, un agente terapeutico hidrofobo analizado anteriormente en el presente documento o un segundo agente terapeutico hidrofilo diferente.
Sin limitacion, los agentes terapeuticos hidrofilos de ejemplo que pueden suministrarse utilizando las composiciones y metodos de la presente invencion, incluyen los siguientes compuestos, asf como sus sales, isomeros, esteres, eteres y otros derivados farmaceuticamente aceptables, por ejemplo: acarbosa; aciclovir; acetilcistefna; cloruro de acetilcolina; alatrofloxacino; alendronato; alglucerasa; clorhidrato de amantadina; ambenomio; amifostina; acido aminocaproico; factor antihemofflico (humano); factor antihemofflico (porcino); factor antihemofflico (recombinante); aprotinina; asparraginasa; atenolol; besilato de atracurio; azitromicina; aztreonam; vacuna BCG; bacitracina; becalermina; belladona; clorhidrato de bepridilo; sulfato de bleomicina; calcitonina humana; calcitonina de salmon; carboplatino; capecitabina; sulfato de capreomicina; nafato de cefamandol; cefazolina de sodio; clorhidrato de cefepima; cefixima; cefonicida de sodio; cefoperazona; cefotetan disodico; cefotoxima; cefoxitina de sodio; ceftizoxima; ceftriaxona; cefuroxima axetilo; cefalexina; cefapirina de sodio; vacuna del colera; gonadotropina corionica; cidofovir; cisplatino; cladribina; bromuro de clidinio; clindamicina y derivados de clindamicina; ciprofloxacino; clondronato; colistimetato de sodio; sulfato de colistina; corticotropina; cosintropin; cromalina de sodio; citarabina; daltaperin de sodio; danaproide; deforoxamina; denileukin diftitox; desmopresina; diatrizoato de megluamina y diatrizoato de sodio; diciclomina; didanosina; clorhidrato de dopamina; dornasa alfa; cloruro de doxacurio; doxorubicina; editronato disodico; elanaprilat; encefalina; enoxacina; enoxaprina de sodio; efedrina; epinefrina; alfa epoetina; clorhidrato de esmol; Factor IX; famiciclovir; fludarabina; fluoxetina; foscarnet de sodio; ganciclovir; factor estimulante de colonias de granulocitos; factor estimulante de granulocitos y macrofagos; hormonas de crecimiento (humana o bovina); gentamicina; glucagon; glicopirolato; hormona liberadora de gonadotropina y analogos sinteticos de la misma; GnRH; gonadorelina; grepafloxacino; vacuna conjugada de haemophilus B; vacuna contra el virus de la hepatitis A inactivada; vacuna contra el virus de la hepatitis B inactivada; heparina de sodio; sulfato de indinavir; vacuna contra el virus de la influenza; interleucina-2; interleucina-3; insulina humana; insulina porcina; insulina NPH; insulina aspart; insulina glargina; insulina detemir; interferon-a; interferon-p; bromuro de ipratropio; isofosfamida; vacuna contra el virus de la encefalitis japonesa; leucovorina de calcio; acetato de leuprolida; levofloxacino; lincomicina y derivados de la lincomicina; lobucavir; lomefloxacino; loracarbef; manitol; vacuna contra el virus del sarampion; la vacuna meningococica; menotropinas; bromuro de mefenzolato; mesalmina; metanamina; metotrexato; metescopolamina; clorhidrato de metformina; metoprolol; mezocilina de sodio; cloruro de mivacurio; vacuna contra el virus de las paperas; nedocromilo de sodio; bromuro de neostigmina; metil sulfato de neostigmina; neutontina; norfloxacino; acetato de octreotido; olpadronato; oxitocina; pamidronato disodico; bromuro de pancuronio; paroxetina; pefloxacina; isetionato de pentamidina; pentostatina; pentoxifilina; periciclovir; pentagastrina; mesilato de fentolamina; fenilalanina; salicilato de fisostigmina; vacuna contra la peste; piperacilina de sodio; factor de crecimiento humano derivado de plaquetas; vacuna neumococica polivalente; vacuna antipoliomielftica (viva o inactivada); sulfato de polimixina B; cloruro de pralidoxima; pramlintida; pregabalina; propofenona; bromuro de propantelina; bromuro de piridostigmina; vacuna contra la rabia; residronato; ribavirina; clorhidrato de rimantadina; vacuna contra el rotavirus; xinafoato de salmeterol; sincalida; vacuna contra la viruela; solatol; somatostatina; esparfloxacino; espectinomicina; estavudina; estreptoquinasa; estreptozocina; succinilcolina; clorhidrato de tacrina; sulfato de terbutalina; tiotepa; ticarcilina; tiludronato; timolol; activador del plasminogeno de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tipo tisular; TNFR:Fc; TNK-tPA; trandolapril; gluconato de trimetrexato; trospectinomicina; trovafloxacino; cloruro de tubocurarina; factor de necrosis tumoral; vacuna contra la fiebre tifoidea viva; urea; uroquinasa; vancomicina; valaciclovir; vacuna contra el virus de la varicela viva; vasopresina y derivados de vasopresina; bromuro de vecuronio; vinblastina; vincristina; vinorelbina; warfarina de sodio; vacuna contra la fiebre amarilla; zalcitabina; zanamivir; zolendronato; y zidovudina.
Otros agentes terapeuticos que pueden administrarse en esta formulacion pueden comprender hormonas suprarrenales, corticoesteroides y derivados, tales como, ACTH y analogos de la misma, teracosactrina, alsactida, cortisona, alcohol de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona, terbutato de prednisolona, 9-alfa-fluoroprednisolona, acetonido de triamcinolona, fosfato de dexametasona, flurisolida, pivalato de toxicorol; anorexfgenos, tales como HCl de benzfetamina, HCl de clorfentermina; antibioticos, tales como, HCl de tetraciclina, tirotricina, cefalosporina, aminoglucosidos, estreptomicina, gentamicina, leucomicina, penicilina y derivados; agentes antialergicos; anticuerpos, tales como, anticuerpos monoclonales o policlonales; agentes anticolinergicos; antidepresivos, tales como, HCl de amitriptilina, HCl de imipramina; antiemeticos, tales como, neurolepticos, por ejemplo, metopimazina, antiemeticos que tienen un efecto regulador sobre la motilidad intestinal, tales como, domperidona; agentes antihistamfnicos y agentes histamfnicos, tales como, HCl de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, histamina, maleato de profenpiridamina, maleato de clorprofenpiridamina, cromoglicato disodico, meclizina; agentes antihipertensivos, tales como HCl de clonidina; agentes antinflamatorios (enzimaticos), tales como, quimotripsina, bromelina serratiopeptidasa; agentes antiinflamatorios (no esteroideos), tales como, acetaminofeno, aspirina, aminopirina, fenilbutazona, colchicina, probenecid; agentes antiinflamatorios (esteroideos), tales como, fluticasona, prednisolona, acetonido de triamcinolona; agentes antineoplasicos, tales como, actinomicina C; antisepticos, tales como, HCl de clorhexidina, hexilresorcinol, cloruro de decualinio, etacridina; expectorantes antitusivos (agentes asmaticos), tales como, cromoglicato de sodio, HCl de isoprotereol; agentes antivirales y antineoplasicos, tales como interferones (tales como interferon alfa-2 para el tratamiento de resfriados comunes), benzoato de fenil-p-guanidino, enviroxima, etc.; agentes bloqueantes beta-adrenergicos, tales como, HCl de propanolol; factores sangufneos, tales como, el factor VII, el factor VIII; agentes controladores del metabolismo oseo, tales como, la vitamina D3; broncodilatadores, tales como, HCl de clenbuterol, mesilato de bitolterol; cardiotonicos como digitalis; hormonas, farmacos y derivados reguladoras cardiovasculares, tales como, antagonistas de bradicinina, peptido atrial natriuretico y derivados, tales como, hidralazina, antagonista de la angiotensina II, nitroglicerina, propranolol, rosilato de clorofilio; agentes quimioterapicos, tales como, sulfatiazol, nitrofurazona; estimulantes del SNC, tales como, lidocafna, cocafna; corticoesteroides, tales como, lacicortona, hidrocorticeona, acetonido de fluocinolona, triamcinolona; enzimas, tales como, cloruro de lisozima, dextranasa; hormonas y derivados gastrointestinales, tales como, secretina, sustancia P; hormonas hipotalamicas y derivados, tales como, LHRH y analogos (tales como nafarelina, buserelina, zolidex), TRH (hormona liberadora de tirotropina); hipotensivos; anestesicos locales, como por ejemplo, benzocafna; agentes para el tratamiento de la migrana, tales como, dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, pizotizina; hormonas pancreaticas y derivados, tales como, insulina (formas hexamericas/dimericas/monomericas); parasimpaticomimeticos, tales como, nicotina, metacolina; parasimpatolfticos, tales como, escopolamina, atropina, ipratropio; sustancias para la enfermedad de Parkinson, tales como, apomorfina; hormonas hipofisarias y derivados, tales como, la hormona del crecimiento (por ejemplo, humana), vasopresina y analogos (DDAVP, lipresina); prostaglandinas, tales como, PGA y sus de la misma, PGE1 y derivados de la misma, PGE2 y derivados de la misma, PGF1 y derivados de la misma, dinoprost trometamol; inhibidores de la proteasa, tales como, citrato o a1-antitripsina; hormonas sexuales, tales como, etinilestradiol, levonorgestrel, FSH, LH, LTH, estradiol-17-beta, noretindrona; simpaticomimeticos, tales como, fenilefrina, xilometazolina, tramazolina, dopamina, dobutamina; inductores del sueno, tales como granisetron y ramelteon, tranquilizantes, tales como, brotizolam, camazepam, acido clorazepico, Cloxazolam, deslorazepam, estazolam, loflazepato de etilo, fludiazepam, flutazolam, halazepam, haloxazolam, ketazolam, loprazolam, lormetazepam, nimetazepam, nitrazepam, nordiazepam, oxazepam, pinazepam, prazepam, temazepam, tetrazepam, tofisopam; vacunas, tales como, vacunas contra el SIDA, el virus de la parainfluenza, la polio, el rinovirus de tipo 13, el virus respiratorio sincitial; vasoconstrictores, tales como, HCl de fenilefrina, HCl de tetrahidrozolina, nitrato de nafazolina, HCl de oximetazolina, HCl de tramazolina; vasodilatadores, tales como, HCl de papaverina, sustancia P, peptido intestinal vasoactivo (VIP).
Ciertas formulaciones de ejemplo que comprenden alcoxi-polietilenglicol tambien comprenden uno o mas agentes terapeuticos seleccionados entre el grupo que consiste en farmacos peptfdicos, tales como, oxitocina, vasopresina (desmopresina), insulina, calcitonina, elcatonina, cianocobalamina B12 y en protefnas similares al glucagon 1 (GLP-1) y pequenas moleculas organicas, tales como, dinoprostona, misoprostol, apomorfina, fentanilo, metoclopramida, butorfanol y midazolam
C. Otros excipientes
Se entiende que las composiciones de la invencion, ademas del alcoxi-polietilenglicol y el agente terapeutico, pueden comprender una serie de otros excipientes conocidos por los expertos en la materia, incluyendo promotores de la absorcion, agentes tampon, polfmeros absorbentes de agua, alcoholes, lfpidos, agentes de control de la presion osmotica, agentes de control del pH, conservantes, propulsores, tensioactivos, inhibidores enzimaticos, excipientes para ajustar el equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB, por sus siglas en ingles) y estabilizantes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los tensioactivos de ejemplo incluyen, por ejemplo, nonoxinol, octoxinol, tweens, spans, lauril sulfato de sodio y monopalmitato de sorbitan. Los promotores de la absorcion de ejemplo incluyen, por ejemplo, sales biliares y derivados de las mismas, acido fusfdico y derivados del mismo, acido oleico, lecitina, lisolecitinas, dodecanoflo de fosfatidilcolina (DDPC), monododecanoato de sacarosa, n-dodecil-p-D-maltopiranosido, pectina, quitosano, a-, p- y Y-ciclodextrinas y derivados de los mismos, gliceridos caprflicos/capricos pegilados y derivados de los mismos, tales como, Softigen y Labrasol. Los polfmeros absorbentes de agua de ejemplo incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio que varfa de 200 a 7500, propilenglicol o mezclas de los mismos o etilenglicoles individuales tales como tetraetilenglicol y pentaetilenglicol. Los alcoholes de ejemplo incluyen, por ejemplo, etanol, alcohol isopropflico. Los lfpidos de ejemplo incluyen, por ejemplo, aceite vegetal, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de oliva, aceite de girasol, monogliceridos, digliceridos, mono/digliceridos, mono/di/trigliceridos. Los agentes de control de la presion osmotica de ejemplo incluyen, por ejemplo, glicerol, dextrosa, maltosa, sacarosa, manitol, xilitol, diversas sales (por ejemplo, cloruro de sodio). Los agentes de control del pH de ejemplo incluyen, por ejemplo, tampones, acidos (por ejemplo, acido nftrico, acido fosforico o acido acetico). Los conservantes de ejemplo incluyen, por ejemplo, paraoxibenzoato de metilo, alcohol fenil etflico o acido benzoico. Los propulsores de ejemplo, incluyen, por ejemplo, butano o el desplazamiento de aire, tal como con nitrogeno. Los excipientes de ajuste del HLB de la formulacion incluyen, por ejemplo, Tween 20, 25, 40, 45, 65, 85, Span 20-80, Brij 30 a 98, goma arabiga. Los inhibidores enzimaticos de ejemplo incluyen, por ejemplo aprotinina y otros inhibidores de la peptidasa, fluorofosfato de diisopropilo (DFP), carbopol. Los estabilizantes de ejemplo incluyen, por ejemplo, ciclodextrinas.
Aunque se entiende que los alcoxi-polietilenglicoles descritos en el presente documento, por ejemplo, metoxi- polietilenglicol, pueden solubilizar agentes terapeuticos poco solubles, en ciertas circunstancias, puede ser util incluir compuestos adicionales que mejoren la solubilidad del agente terapeutico. Los ejemplos de dichos solubilizantes incluyen, por ejemplo, alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencflico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles y los isomeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol, propilenglicol, gliceridos mono/di-caprflicos/capricos pegilados, alcohol polivinflico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas (por ejemplo, a-, p- o Y-ciclodextrinas) y derivados de ciclodextrina; eteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000 o de eter de PEG de alcohol tetrahidrofurfurflico (glucofurol, disponible en el mercado de BASF con el nombre comercial Tetraglycol); tensioactivos, tales como, lauril sulfato de sodio, acido oleico, acido linoleico, monoolefna, lecitina, lisolecitina, desoxicolato, taurodesoxicolato, glucoquenodesoxicolato, polioxietileno X- lauril eter, donde X es de 9 a 20, tauro-24,25-dihidrofusidato de sodio, eter de polioxietileno, esteres de polioxietilen sorbitano, p-t-octifenoxipolioxietileno, N-lauril-p-D-maltopiranosido, 1-dodecilazacicloheptan-2-azona; amidas, tales como, 2-pirrolidona, 2-piperidona, caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N- alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; esteres, tales como, propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, caprolactona e isomeros de la misma, valerolactona e isomeros de la misma, p-butirolactona e isomeros de la misma; y otros solubilizantes conocidos en la tecnica, tales como dimetil acetamida, dimetil isosorbida (Arlasolve DMI (ICI)), N-metil pirrolidonas (Pharmasolve (ISP)), monooctanoina y dietilenglicol monoetil eter (disponible de Gattefosse con el nombre comercial Transcutol).
Los solubilizantes adicionales preferidos incluyen triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-1000, PEG 300, PEG 400, Transcutol y dimetil isosorbida, sorbitol, glicerol, triacetina, glucofurol y propilenglicol. Normalmente, el agente solubilizante, si esta presente, esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 50 % (p/v), de aproximadamente el 1 % (p/v) a aproximadamente el 40 % (p/v) o de aproximadamente el 2 % (p/v) a aproximadamente el 25 % (p/v). Ademas, la composicion farmaceutica lfquida puede comprender agua, por ejemplo, de aproximadamente el 2 % (v/v) a aproximadamente el 99 % (v/v), de aproximadamente el 10 % (v/v) a aproximadamente el 95 % (v/v) o de aproximadamente el 20 % (v v) a aproximadamente el 90 % (v/v), de la composicion lfquida.
Como se ha analizado, la composicion puede comprender un conservante. Ademas o como alternativa, la composicion puede esterilizarse. La esterilizacion puede conseguirse mediante la esterilizacion por filtracion, la esterilizacion en autoclave, la exposicion a radiacion ionizante, por ejemplo, la radiacion gamma, la irradiacion UV y la esterilizacion qufmica. En una realizacion, la composicion esteril tiene un nivel de garantfa de esterilidad de al menos aproximadamente 103. Las composiciones lfquidas resultantes preferentemente son estables a temperatura ambiente, de manera que menos del 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 % o el 1 % en peso del agente terapeutico se degrada despues del almacenamiento durante 30 dfas o, mas preferentemente, 6 meses, a 20 °C.
Ademas, las formulaciones tambien pueden incluir un edulcorante o agente aromatizante. Los edulcorantes o agentes aromatizantes de ejemplo incluyen, por ejemplo, jarabe de goma arabiga, acesulfame de potasio, anetol, aceite de anfs, elixir aromatico, aspartamo, benzaldehfdo, elixir de benzaldehfdo, ciclodextrinas, alcaravea, aceite de alcaravea, aceite de cardamomo, semillas de cardamomo, licor de cardamomo, tintura de cardamomo, zumo de cereza, jarabe de cereza, canela, aceite de canela, agua de canela, acido cftrico, jarabe de acido cftrico, aceite de clavo, cacao, jarabe de cacao, aceite de cilantro, dextrosa, Eriodictyon, extracto fluido de Eriodictyon, jarabe de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Eriodictyon, extractos aromaticos, acetato de etilo, etil vainillina, aceite de hinojo, jengibre, extracto fluido de jengibre, oleorresina de jengibre, glucosa, azucar, maltodextrina, glicerina, regaliz, elixir de regaliz, extracto de regaliz, extracto de regaliz, extracto puro fluido de regaliz, jarabe de regaliz, miel, elixir isoalcoholico, aceite de lavanda, aceite de limon, tintura de limon, maltodextrina, maltosa, manitol, salicilato de metilo, mentol, aceite de nuez moscada, naranja amarga, elixir, naranja amarga, aceite, aceite de flor de naranja, agua de flor de naranja, aceite de naranja, piel de naranja, amarga, dulce de piel de naranja, tintura, licor de naranja, jarabe de naranja, menta, aceite de menta, alcohol de menta, agua de menta, alcohol feniletflico, zumo de frambuesa, jarabe de frambuesa, aceite de romero, aceite de rosas, agua de rosas, sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, jarabe de zarzaparrilla, compuesto de zarzaparrilla, solucion de sorbitol, hierbabuena, aceite de hierbabuena, sacarosa, sucralosa, jarabe, aceite de tomillo, balsamo de tolu, jarabe de balsamo de tolu, aceite de gaulteria, vainilla, tintura de vainilla, vainillina, jarabe de cereza silvestre, xilitol o combinaciones de los mismos.
Ademas, las formulaciones opcionalmente pueden contener agentes de enmascaramiento del sabor. Los agentes de enmascaramiento de ejemplo incluyen, por ejemplo, ciclodextrinas, emulsiones de ciclodextrina, partfculas de ciclodextrina, complejos de ciclodextrina o combinaciones de los mismos.
La lista anterior de excipientes y aditivos no esta de ninguna manera completa y se entiende que un experto habitual en la materia puede elegir otros excipientes y aditivos de la lista GRAS (generalmente reconocidos como seguros, por sus siglas en ingles) de productos qufmicos utilizados en las preparaciones farmaceuticas y los que se admiten actualmente en formulaciones topicas y parenterales.
Las composiciones lfquidas de ejemplo de la invencion contienen, por ejemplo, el principio activo (por ejemplo, midazolam), del 40 % (v/v) al 70 % (v/v) de metoxi-polietilenglicol (por ejemplo, mPEG 350), del 0 % (v/v) al 20 % (v/v) de polietilenglicol (por ejemplo, PeG 400), del 0 % (v/v) al 10 % (v/v) de propilenglicol y del 0 % (v/v) al 5 % (v/v) de etanol. Otras composiciones lfquidas de ejemplo de la invencion contienen, por ejemplo, el principio activo disuelto en del 50 % (v/v) al 70 % (v/v) de mPEG 350, del 1 % (v/v) al 4 % (v/v) de propilenglicol y del 1 % (v/v) al 4 % (v/v) de etanol.
Se entiende que la eleccion y las cantidades de cada uno de los agentes terapeuticos, alcoxi-polietilenglicol y otros excipientes combinados para producir las composiciones de la invencion dependeran del uso en ultima instancia de la composicion y de la terapia prevista y el modo de administracion. Cuando las composiciones lfquidas, en ultima instancia, se administran a un paciente, la cantidad de un excipiente dado, a menos que las circunstancias dicten lo contrario, preferentemente se limita a una cantidad bioaceptable, que se determina facilmente por un experto en la materia. Ademas, se entiende que las composiciones lfquidas de la invencion pueden formularse utilizando tecnicas conocidas para los expertos en la materia. Puede encontrarse un analisis a fondo de las formulaciones y la seleccion de vehfculos farmaceuticamente aceptables, estabilizantes, etc., por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences (18a ed.), Mack Publishing Company, Eaton, PA.
Aunque el agente terapeutico y el alcoxi-polietilenglicol se combinan en las formulaciones lfquidas de la invencion, no estan unidos covalentemente entre sf. En ciertas realizaciones, las formulaciones lfquidas de la invencion estan libres o estan sustancialmente libres de quitosano. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invencion pueden prepararse en forma de polvo.
II. Modos de administracion y farmacocinetica
Las composiciones de la invencion son particularmente utiles en el suministro de uno o mas agentes terapeuticos a una membrana mucosa o la piel de un mamffero, por ejemplo, un ser humano. La membrana mucosa a la que se administra la preparacion farmaceutica de la invencion puede ser cualquier membrana mucosa del mamffero a la que el agente terapeutico haya de aplicarse, por ejemplo, la nariz (por ejemplo, a traves de una membrana nasal), la vagina, el ojo (por ejemplo, a traves de una membrana ocular), el ofdo (por ejemplo, a traves de una membrana timpanica), la boca (por ejemplo, a traves de la membrana bucal), los pulmones (por ejemplo, a traves de la membrana pulmonar) o el recto (por ejemplo, a traves de la membrana rectal). Las composiciones son particularmente utiles en el suministro de un agente terapeutico a la mucosa de la nariz, la boca (bucal, lingual, sublingual o para el paladar duro) o la vagina.
Se entiende que las composiciones de la invencion son particularmente utiles en la administracion intranasal de un agente terapeutico. Cuando la composicion se aplica a la mucosa nasal, el volumen de la composicion farmaceutica aplicada normalmente esta en el intervalo de 1 a 1000 pl, preferentemente no mas de 700 pl, mas preferentemente 50-150 pl por orificio nasal y mucho mas preferentemente aproximadamente 100 pl/fosa nasal.
Se entiende que cuando se administra por via intranasal, las composiciones se suministran a traves de un dispositivo de pulverizacion que produce un penacho de gotitas de pulverizacion que entran en contacto la mucosa nasal. Se contempla que las composiciones puedan administrarse utilizando dispositivos de pulverizacion disponibles en el mercado disponibles de, por ejemplo, Pfeiffer of America, Princeton, NJ; Valois of America, Inc., Greenwich, CT; o Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nueva Jersey. Ademas, estos dispositivos son facilmente manejables por el paciente o el asistente y dejan poco o nada de formulacion residual en el dispositivo despues de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
su uso.
Dichos dispositivos pueden llenarse con cantidades de dosis individuales o multiples de la formulacion deseada. El recipiente que contiene la composicion farmaceutica y sus medios de estanqueidad son esterilizables. Al menos las partes del dispositivo que estan en contacto con la composicion farmaceutica deben fabricarse y ensamblarse en una configuracion que pueda esterilizarse. Se describen dispositivos de suministro de ejemplo con una o mas dosis unitarias, por ejemplo, en las Patentes de los EE.UU. N.° 4.946.069; 5.307.953; 6.948.492; y 6.446.839. Los dispositivos individuales pueden envasarse, esterilizarse y enviarse; como alternativa, la totalidad de los envases de transporte y almacenamiento pueden esterilizarse a la vez y los dispositivos pueden retirarse individualmente para la dispensacion, sin afectar a la esterilidad de las unidades restantes.
El epitelio de la mucosa en la cavidad nasal esta recubierto con muchos cilios similares a pelos que proporcionan un importante mecanismo de defensa contra el polvo, los alergenos y los microorganismos inhalados. La semivida normal para las sustancias no absorbidas administradas a la cavidad nasal es de unos 15 minutos debido al aclaramiento mucociliar que retira las partfculas extranas y el exceso de moco hacia la faringe. Por esta razon, se prefiere que la absorcion se produzca rapidamente y, preferentemente, a los 0,5 a 20 minutos. Sin embargo, en la presente invencion debido a las propiedades bioadhesivas de la invencion, la absorcion preferida puede producirse a los 0,5 a 300 minutos (por ejemplo, para las vacunas y productos biologicos), preferentemente entre los 0,5 a 60 minutos (por ejemplo, para moleculas de gran tamano) y mas preferentemente entre los 0,5 y 20 minutos, por ejemplo, a los 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20 minutos despues de la administracion. La composicion puede formularse de manera que tras la administracion a un sujeto, por ejemplo, a traves de la administracion intranasal al sujeto, el agente terapeutico tenga una concentracion maxima (Tmax) en la sangre del sujeto a los 30, 25, 20, 15, 10 8, 5, 3 o 2 minutos despues de la administracion del agente terapeutico.
Ademas de la administracion a los seres humanos, las composiciones de la invencion pueden utilizarse para suministrar el agente terapeutico a un animal, por ejemplo: animales domesticos, por ejemplo, perros, gatos, conejos y cobayas; y animales de granja, por ejemplo, caballos, ovejas, cerdos, vacas y pollos.
En toda la descripcion, cuando las composiciones se describen como que tienen, incluyen o comprenden componentes especfficos, se contempla que las composiciones tambien consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes citados. De forma similar, cuando los procesos se describen como que tienen, incluyen o comprenden etapas del proceso especfficas, los procesos tambien consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas del proceso citadas. Excepto cuando se indique lo contrario, el orden de las etapas u el orden para realizar ciertas acciones son irrelevantes siempre que la invencion siga siendo factible. Por otra parte, a menos que se indique lo contrario, pueden realizarse dos o mas etapas o acciones simultaneamente.
Ejemplos
La invencion se explica con mas detalle con referencia a los siguientes Ejemplos, que han de considerarse como ilustrativos y no han de interpretarse de manera que limiten el alcance de la invencion como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 - Formulacion de ejemplo que contiene lorazepam
En este Ejemplo, se disuelven 10 mg de lorazepam en 2 ml de mPEG 350 utilizando ultrasonidos para obtener una solucion que contiene 5 mg/ml de lorazepam. Se administran 50 pl de la composicion resultante en cada cavidad nasal de conejos machos blancos New Zealand mantenidos en posicion supina durante la aplicacion y despues de un minuto despues de la aplicacion. Se utiliza una pipeta Eppendorf para cada aplicacion. Despues de la administracion, se recogen entonces muestras de sangre de una vena marginal de la oreja a los 0, 2, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos y la concentracion de lorazepam se determina mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC). Despues, la farmacocinetica de el suministro de lorazepam traves de la administracion intranasal puede compararse con la farmacocinetica de el suministro de lorazepam por administracion intravenosa. Se contempla que la farmacocinetica del lorazepam administrado por via intranasal sera comparable a la del lorazepam administrado por via intravenosa.
Ejemplo 2 - Formulacion de ejemplo que contiene midazolam
En este Ejemplo, se disuelven 10 mg de midazolam en 2 ml de mPEG 350 utilizando ultrasonidos para obtener una solucion que contiene 5 mg/ml de midazolam. Se administran 50 pl de la composicion resultante en cada cavidad nasal de conejos machos blancos New Zealand mantenidos en posicion supina durante la aplicacion y despues de un minuto despues de la aplicacion. Despues de la administracion, se recogen entonces muestras de sangre de una vena marginal de la oreja a los 0, 2, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos y la concentracion de midazolam se determina mediante HPLC. Despues, la farmacocinetica de el suministro de midazolam traves de la administracion intranasal puede compararse con la farmacocinetica del suministro de midazolam por administracion intravenosa. Se contempla que la farmacocinetica del midazolam administrado por via intranasal sera comparable a la del midazolam administrado por via intravenosa.
Este ejemplo describe diversas formulaciones que contienen metoxi-polietilenglicol que muestran propiedades farmacocineticas comparables a las de una formulacion de control que contiene polietilenglicol y propilenglicol. 5 Ademas de tener propiedades farmacocineticas comparables, las formulaciones de metoxi-polietilenglicol tenfan una viscosidad menor que la formulacion de control.
La Tabla 1 enumera la composicion de una primera formulacion de ensayo, la Tabla 2 enumera la composicion de una segunda formulacion de ensayo y la Tabla 3 enumera la composicion de una formulacion de control.
10
TABLA 1 - Formulacion de ensayo 1 que contiene 50 mg/ml de midazolam base
Componente
Porcentaje de Final (% v/v)
mPEG 350
47
PEG 400
18
Propilenglicol
5
Etanol
7
Agua
21
TABLA 2 - Formulacion de ensayo 2 que contiene 50 mg/ml de midazolam base
Componente
Porcentaje de final
mPEG 350
47
PEG 400
18
Propilenglicol
10
Polisorbato 80
0,1
Agua
22
15 TABLA 3 - Control que contiene 50 mg/ml de midazolam base
Componente
Porcentaje de Final (% v/v)
PEG 400
18
Propilenglicol
78
Hidroxitolueno butilado
0,01
Cada una de las formulaciones de ensayo y de control contenfa 50 mg/ml de midazolam. Una vez hechas, se suministraron 5 mg de midazolam en 0,1 ml por via intranasal a la fosa nasal derecha de cada perro (3 perros por serie) para cada formulacion de forma cruzada. Se extrajo antes de la dosis de los perros y a las 0,03, 0,08, 0,16, 20 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2 y 4 horas despues de la administracion, y la concentracion de midazolam en la sangre se midio
por HPLC. Las propiedades farmacocineticas se resumen en la Tabla 4.
TABLA 4 - Propiedades farmacocineticas
Formulacion
T max (h) Cmax (ng/ ml) ABCultima (h*ng/ml) ABCinf (h*ng/ml)
Formulacion de Ensayo 1
0,11 ± 0,05 2,220 ± 289 506 ± 94 508 ± 95
Formulacion de Ensayo 2
0,05 ± 0,03 1,880 ± 682 399 ± 75 403 ± 76
Formulacion de control
0,07 ± 0,03 2,350 ± 796 506 ± 72 509 ± 71
25 En la Tabla 4, Cmax se refiere a la concentracion plasmatica maxima, Tmax se refiere al tiempo para alcanzar la Cmax,
ABCultima se refiere al area bajo la curva de concentracion desde el tiempo cero hasta la ultima concentracion
plasmatica medible y ABCinf se refiere al area bajo la curva de concentracion desde el tiempo cero hasta el infinito.
Los resultados demuestran que las formulaciones de ensayo, cuando se administran por via intranasal a los perros,
30 producen una farmacocinetica comparable a la de la formulacion de control. Las formulaciones de ensayo, sin
embargo, tenfan una viscosidad menor que las formulaciones de control. Una menor viscosidad se correlaciona con mejores caracterfsticas del patron de pulverizacion.
Ejemplo 4 - Formulaciones de ejemplo adicionales que contienen metoxi-polietilenglicol
35
Este ejemplo describe el beneficio de incorporar metoxi-polietilenglicol en ciertas formulaciones intranasales. La Tabla 5 describe una formulacion que contiene metoxi-polietilenglicol y PEG 400, la Tabla 6 describe una formulacion que contiene metoxi-polietilenglicol sin PEG 400, la Tabla 7 describe una formulacion que contiene metoxi-polietilenglicol sin PEG 400 (con etanol reducido) y la Tabla 8 describe una formulacion de control que 40 contiene PEG 400 pero no metoxi-polietilenglicol.
5
10
15
20
25
30
35
TABLA 5
Componente
Viscosidad (cP) %(p/p)
Propilenglicol
40 5
PEG 400
80 18
mPEG 350
29 47
Etanol
- 6
Agua
1 18
Midazolam
- 7
TABLA 6
Componente
Viscosidad (cP) %(p/p)
Propilenglicol
40 2
mPEG 350
29 64
Etanol
- 5
Agua
1 23
Midazolam
- 7
TABLA 7
Componente
75 mg de Midazolam/dosis (% p/p) 50 mg de midazolam/dosis (% p/p) 25 mg de midazolam/dosis (% p/p)
mPEG 350
64,8 64,8 64,8
Propilenglicol
2,0 2,0 2,0
Etanol
2,5 2,5 2,5
Agua
23,7 26,0 28,3
Alcohol fenetflico
0,025 0,025 0,025
Midazolam
6,9 4,6 2,3
TABLA 8 - Formulacion de control (sin metoxi-polietilenglicol)
Componente
Viscosidad (cP) %(p/p)
PEG 400
89 19
Propilenglicol
40 76
Hidroxitolueno butilado
- 0,01
Midazolam
- 5
La formulacion de la Tabla 5 se preparo mezclando el propilenglicol, PEG 400, mPEG 350 y etanol. El midazolam se anadio entonces a la mezcla y, entonces, despues de que el midazolam se hubiera disuelto tras la mezcla, se anadio el agua a la formulacion. Las formulaciones de las Tablas 6 y 7 se prepararon como se indica a continuacion. El midazolam se peso en un recipiente y se anadio el etanol para humedecer el principio activo. Despues de mezclar, se anadio aproximadamente el 65 % del mPEG 350 y la mezcla resultante se mezclo durante 2 minutos. A continuacion, se anadio la fase organica adicional. El 35 % restante del mPEG 350 se mezclo con agua y el mPEG 350 diluido despues se anadio gradualmente con agitacion a la solucion de midazolam hasta que se produjo una solucion transparente. Se ensayaron la viscosidad de las formulaciones resultantes y los patrones de pulverizacion.
La viscosidad de las formulaciones resultantes se ensayo a 25 °C utilizando un viscosfmetro (Brookfield DV-II PRO). Se descubrio que la viscosidad de la formulacion de control sin metoxi-polietilenglicol (Tabla 8) era de aproximadamente 42 cP, mientras que se descubrio que la viscosidad de la formulacion de ensayo de la Tabla 5 era de aproximadamente 30 cP y se descubrio que la viscosidad de la formulacion de ensayo de la Tabla 6 era de aproximadamente 23 cP. La viscosidad reducida de las formulaciones de ensayo en relacion con la formulacion de control permitio la creacion de patrones de pulverizacion mas reproducibles.
Los patrones de pulverizacion producidos por las dos formulaciones de ensayo de las Tablas 5 y 6 se ensayaron utilizando un instrumento de vision de la pulverizacion Proveris. Se descubrio que los parametros resultantes de los patrones de pulverizacion resultantes eran mas reproducibles a medida que la viscosidad de la formulacion se reducfa.
Ademas, se administraron 100 pl de formulaciones de placebo (sin midazolam) correspondientes a las formulaciones establecidas en las Tablas 7 y 8 por via intranasal a tres sujetos de ensayo sanos utilizando un dispositivo de pulverizacion disponible comercialmente de Pfeiffer. La formulacion placebo correspondiente a la Tabla 7 que contenfa metoxi-polietilenglicol tenia un sabor menos perceptible con relacion a la formulacion de placebo correspondiente a la Tabla 8.
Estos resultados en conjunto demuestran que el mPEG 350 es un excipiente adecuado para la administracion nasal, por ejemplo, con midazolam.
5
10
15
20
25
Este Ejemplo demuestra que las formulaciones a base de metoxi-polietilenglicol producen penachos de pulverizacion superiores con respecto al polietilenglicol. Se colocaron soluciones que conteman metoxi-polietilenglicol 350 (mPEG 350) al 100 % de Sigma-Aldrich Chemie GmbH (San Luis, MO, EE.UU.) y polietilenglicol 300 (PEG 300) al 100 % de Croda Chemicals Europe Ltd. (Goole, Reino Unido) en frascos Pfeiffer de 20 ml (Pfeiffer 34473) y se fijaron a ciertas bombas de Valois o Pfeiffer (vease la Tabla 8). Cada dispositivo de pulverizacion se coloco 25°cm por debajo de una hoja de papel absorbente y la capacidad de pulverizacion se midio como el diametro a traves del papel humedecido por la pulverizacion resultante. Los resultados se resumen en la Tabla 9.
TABLA 9
Tipo de bomba
Formulacion Diametro de pulverizacion (cm)
Pfeiffer 71514
PEG 300 2,0-3,2°cm
Pfeiffer 71514
mPEG 350 22-26°cm
Valois VP6/100
PEG 300 5,0-7,5°cm
Valois VP6/100
mPEG 350 15-21°cm
Los resultados muestran que existe una clara diferencia en la capacidad de pulverizacion de mPEG 350 en comparacion con la de PEG 300. El angulo de pulverizacion necesario no se consigue utilizando PEG 300, mientras que puede conseguirse un angulo de pulverizacion clmicamente pertinente utilizando mPEG 350.
EQUIVALENTES
La invencion que puede realizarse en otras formas espedficas sin apartarse del esprntu o las caractensticas esenciales de la misma. Las realizaciones anteriores, por tanto, han de considerarse, en todos los aspectos, ilustrativas mas que limitantes de la invencion descrita en el presente documento. El alcance de la invencion, por tanto, se indica mediante las reivindicaciones adjuntas mas que por la descripcion anterior y todos los cambios que entren dentro del significado y el intervalo de equivalencia de las reivindicaciones tienen por objeto estar incluidos en las mismas.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica liquida formulada para la administracion a traves de una membrana mucosa nasal que comprende un agente terapeutico y un alcoxipolietilenglicol representado por la Formula I
    RO-(CH2CH2O)n-H (I),
    en la que R es metilo; y
    n es un numero en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25, y
    en donde el agente terapeutico es una benzodiacepina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
  2. 2. La composicion farmaceutica liquida de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho agente terapeutico tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0,3 mg/ml a pH 7 y 20 °C.
  3. 3. La composicion farmaceutica liquida de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho agente terapeutico es midazolam o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. La composicion farmaceutica liquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que n es 3-15.
  5. 5. La composicion farmaceutica liquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho agente terapeutico comprende de aproximadamente el 0,001 % (p/v) a aproximadamente el 20 % (p/v) de la composicion.
  6. 6. La composicion farmaceutica liquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alcoxipolietilenglicol comprende de aproximadamente el 0,5 % (v/v) a aproximadamente el 70 % (v/v) de la composicion.
  7. 7. La composicion farmaceutica liquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente agua.
  8. 8. La composicion farmaceutica liquida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composicion esta formulada de manera que tras la administracion intranasal a un sujeto, el agente terapeutico tiene una concentracion maxima (Tmax) en la sangre del sujeto a los 30 minutos despues de la administracion del agente terapeutico.
  9. 9. La composicion farmaceutica liquida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composicion esta formulada de manera que tras la administracion intranasal a un sujeto, el agente terapeutico tiene una concentracion maxima (Tmax) en la sangre del sujeto a los 10 minutos despues de la administracion del agente terapeutico.
  10. 10. La composicion farmaceutica liquida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composicion tiene un pH en el intervalo de 4,5 a 8,5.
ES08705994.5T 2007-01-19 2008-01-18 Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico Active ES2611995T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IS8593 2007-01-19
IS8593 2007-01-19
PCT/US2008/051466 WO2008089426A2 (en) 2007-01-19 2008-01-18 Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2611995T3 true ES2611995T3 (es) 2017-05-11

Family

ID=39512543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08705994.5T Active ES2611995T3 (es) 2007-01-19 2008-01-18 Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico

Country Status (11)

Country Link
EP (2) EP3150230A1 (es)
JP (5) JP5877939B2 (es)
CN (3) CN106420614A (es)
AU (1) AU2008206105B2 (es)
CA (1) CA2676010C (es)
DK (1) DK2121025T3 (es)
ES (1) ES2611995T3 (es)
HU (1) HUE031463T2 (es)
IL (1) IL199904A (es)
PL (1) PL2121025T3 (es)
WO (1) WO2008089426A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
GB2481407B (en) * 2010-06-22 2012-05-23 Special Products Ltd A rapid onset liquid midazolam composition for buccal administration
SI2706982T1 (en) * 2011-05-13 2018-05-31 Euro-Celtique S.A. Intranasal pharmaceutical dosage forms containing naloxone
CN111278425B (zh) * 2017-09-11 2024-06-11 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发有限公司 用于向脑部经鼻给药药物和用于全身作用的组合物和方法
JP2019099557A (ja) * 2017-11-28 2019-06-24 日本化薬株式会社 ベンダムスチンを含有する溶液製剤
WO2019226753A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Ucb Biopharma Sprl Benzodiazepine formulations
CN111388481A (zh) * 2020-03-20 2020-07-10 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法
CN114588116B (zh) * 2020-12-04 2024-03-15 四川科瑞德制药股份有限公司 磷苯妥英钠固体组合物、冻干方法、及其用途
CN113274482B (zh) * 2021-06-07 2023-09-05 穆琳 缩宫素或其衍生物在制备治疗或改善贫乳的制剂中的用途以及组合物
WO2024142091A1 (en) * 2022-12-26 2024-07-04 Cipla Limited Stable aqueous injectable formulation of flucytosine

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4863720A (en) * 1986-03-10 1989-09-05 Walter Burghart Pharmaceutical preparation and methods for its production
US4782047A (en) 1986-05-22 1988-11-01 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Aqueous steroid formulations for nasal administration
DE3734306A1 (de) 1987-10-10 1989-04-27 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung fuer fliessfaehige medien
JP3219096B2 (ja) 1990-05-10 2001-10-15 ニコメド ファーマ エイエス ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤
US5338732A (en) * 1991-06-18 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Megestrol acetate formulation
GB9125699D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Glaxo Group Ltd Device
US5897880A (en) * 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
CN1231256C (zh) * 1996-07-03 2005-12-14 阿尔萨公司 肽的非水质子制剂
CA2379365C (en) * 1999-07-26 2009-11-17 Sk Corporation Transnasal anticonvulsive compositions and modulated process
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
KR100345214B1 (ko) * 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940236A1 (de) 1999-08-25 2001-03-08 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Spender mit manuell betätigbarer Ausbringeinrichtung
US20020037319A1 (en) * 1999-11-08 2002-03-28 Alan Drizen Drug preparations
US6610271B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
AU2001286518A1 (en) 2000-08-15 2002-02-25 University Of Kentucky Research Foundation Programmable multi-dose intranasal drug delivery device
CN100522245C (zh) * 2002-05-23 2009-08-05 Umd公司 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物
JP4542743B2 (ja) * 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
JP2007070225A (ja) * 2003-07-25 2007-03-22 Yukako Fujinaga クロストリジウム属菌由来成分を含む医薬製剤
US20050137164A1 (en) * 2003-09-22 2005-06-23 Moshe Arkin Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders
JP2007510733A (ja) * 2003-11-05 2007-04-26 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤および睡眠剤の併用
GB0400804D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
JP4746856B2 (ja) * 2004-08-12 2011-08-10 三笠製薬株式会社 ピラゾロン系製剤
US20060110415A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Bioderm Research Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents
WO2006075123A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
US20070021411A1 (en) * 2005-05-11 2007-01-25 Cloyd James C Supersaturated benzodiazepine solutions and their delivery
TW200824693A (en) * 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
CN101553258A (zh) * 2006-11-21 2009-10-07 诺瓦提斯公司 含有具有苯并二氮杂结构的rsv抑制剂的稳定肠胃外制剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008089426A2 (en) 2008-07-24
AU2008206105B2 (en) 2014-04-03
IL199904A0 (en) 2010-04-15
JP2017155060A (ja) 2017-09-07
CA2676010C (en) 2016-05-17
AU2008206105A1 (en) 2008-07-24
JP6084277B2 (ja) 2017-02-22
WO2008089426A3 (en) 2009-02-12
CA2676010A1 (en) 2008-07-24
CN106420614A (zh) 2017-02-22
IL199904A (en) 2014-07-31
EP3150230A1 (en) 2017-04-05
HUE031463T2 (en) 2017-07-28
EP2121025A2 (en) 2009-11-25
DK2121025T3 (en) 2017-01-30
JP5877939B2 (ja) 2016-03-08
JP6295314B2 (ja) 2018-03-14
JP2017048250A (ja) 2017-03-09
CN101678112A (zh) 2010-03-24
JP2016029117A (ja) 2016-03-03
PL2121025T3 (pl) 2017-09-29
CN101678112B (zh) 2016-08-31
JP2013231089A (ja) 2013-11-14
EP2121025B1 (en) 2016-11-02
JP2010516696A (ja) 2010-05-20
CN106389330A (zh) 2017-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10052333B2 (en) Methods and systems for the delivery of a therapeutic agent
ES2611995T3 (es) Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico
US5397771A (en) Pharmaceutical preparation
JP2017155060A5 (es)
JPH05507085A (ja) ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤
US20070196458A1 (en) Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
TW200824693A (en) Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
KR20150063567A (ko) 고형 제형
JP2011515485A (ja) ロフェキシジンを経粘膜送達するための組成物およびその方法
KR20090081381A (ko) 경비 항경련성 약학 조성물
AU2013203271B2 (en) Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent
AU2018202245A1 (en) Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent
Dugger III et al. Immediate-Immediate Release (I2R) Lingual or Buccal Spray Formulations for Transmucosal Delivery of Drug Substances